JP4419078B2 - ピラゾール誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は薬理活性を有するピラゾール化合物、それらの製造法、およびそれらを含有する医薬組成物に関する。
２種類のシクロオキシゲナーゼイソ酵素、シクロオキシゲナーゼ−Ｉ（ＣＯＸ−Ｉ）およびシクロオキシゲナーゼ−II（ＣＯＸ−II）の存在が知られている（Proc. Nat. Acad. Sci. USA 88, 2692-2696 (1991)）。
伝統的な非ステロイド抗炎症性化合物（ＮＳＡＩＤ）はＣＯＸ−ＩおよびＣＯＸ−II両方の阻害活性を有する（J. Biol. Chem., 268, 6610-6614 (1993)など）。その治療での使用は胃腸管での不所望の作用、例えば、出血、糜爛、胃腸の潰瘍などを伴う。
ＣＯＸ−IIの選択的阻害が常套のＮＳＡＩＤに匹敵する抗炎症性鎮痛活性を示し、しかも一部の胃腸管での不所望な作用の発生が少ないことが報告された（Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 91, 3228-3232 (1994)）。それ故、様々な選択的ＣＯＸ−IIインヒビターが調製されている。しかし、これらの“選択的ＣＯＸ−IIインヒビター”は腎臓にある種の副作用を示すこと、および／または急性の疼痛に対し、効力が不十分であることが報告された。
さらに、ＳＣ−５６０、モフェゾラックなどの一部化合物はＣＯＸ−Ｉに対して一定の選択的阻害活性を有する。国際特許出願ＷＯ９８／５７９１０号公報はある種の化合物がかかる活性をもつことを示す。しかし、ＣＯＸ−Ｉを阻害するこれらの選択性は、その胃腸管障害の故に、臨床的に受け入れ可能な申し分のない鎮痛剤としてそれらを使用するには十分であるとは思えない。
国際特許出願ＷＯ０２／０５５５０２号公報は、シクロオキシゲナーゼ阻害活性、取分けシクロオキシゲナーゼ−Ｉ阻害活性をもつある種ピリジン誘導体を示す。さらに、国際特許出願ＷＯ０３／０４０１１０号公報はシクロオキシゲナーゼ阻害活性、取分けシクロオキシゲナーゼ−Ｉ阻害活性をもつある種のトリアゾール誘導体を示す。また、国際特許出願ＷＯ９９／５１５８０号公報はサイトカイン産生の阻害活性をもつある種のトリアゾール誘導体を示す。
国際特許出願ＷＯ９８／５７９１０号公報 国際特許出願ＷＯ０２／０５５５０２号公報 国際特許出願ＷＯ０３／０４０１１０号公報 国際特許出願ＷＯ９９／５１５８０号公報 Proc. Nat. Acad. Sci. USA 88, 2692-2696 (1991) J. Biol. Chem., 268, 6610-6614 (1993) Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 91, 3228-3232 (1994)
本発明は、シクロオキシゲナーゼ（以下、ＣＯＸと記載する）阻害活性などの薬理活性を有するピラゾール化合物、その製造法、それを含む医薬組成物、およびその使用に関する。
従って、本発明の一つの目的は、ＣＯＸ阻害活性を有するピラゾール化合物を提供することである。
本発明のもう一つの目的は、ピラゾール化合物の製造法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、該ピラゾール化合物を有効成分として含有する医薬組成物を提供することである。
本発明のなおさらなる目的は、種々の疾患を処置または予防するための医薬を製造するためのピラゾール化合物の使用を提供することである。
本発明の新規ピラゾール化合物は以下の一般式（Ｉ）：
Figure 0004419078
［ここで、式中、
Ｒ１は水素または低級アルキルである；
Ｒ２はハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシイミノもしくは低級アルコキシが任意に置換する低級アルキル；低級アルケニル；シクロアルキル；シアノ；低級アルカノイル；シクロアルキルカルボニル；Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルカルバモイル；カルバモイル；Ｎ−低級アルコキシ−Ｎ−低級アルキルカルバモイル；アミノ；ジ（低級）アルキルアミノ；低級アルコキシカルボニルアミノ；Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルカルバモイルアミノ；Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルカルバモイル）−Ｎ−低級アルキルアミノ；ハロゲン；ヒドロキシ；カルボキシ；低級アルコキシカルボニル；アロイル；ヘテロ環状カルボニル；ヘテロ環状基；低級アルキルスルホニル；低級アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルカルバモイルもしくはハロゲンが任意に置換する低級アルコキシ；シクロアルキルオキシ；低級アルキルチオ；または低級アルキルスルフィニルである;
Ｒ３はアミノ、カルバモイルアミノもしくは低級アルキルスルホニルアミノが任意に置換する低級アルキル；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；低級アルカノイルオキシ；低級アルキレンジオキシ；アリール、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルスルホニルアミノもしくはカルバモイルアミノが任意に置換する低級アルコキシ；ニトロ；アミノ；ヘテロ環状基；低級アルキルチオ；低級アルキルスルフィニル；または低級アルキルスルホニルである；
Ｒ４は水素；シアノ；フタロイルもしくは低級アルキルが任意に置換するアミノ；アリール；ヘテロ環状基；低級アルコキシ；ヒドロキシ；低級アルキルスルホニルオキシ；低級アルカノイルオキシ；トリチルアミノおよび低級アルコキシカルボニル、アミノおよび低級アルコキシカルボニル、アミノおよびカルボキシ、アミノおよびカルバモイル、もしくはアミノおよびヒドロキシが置換する低級アルキル；Ｎ−低級アルコキシカルボニル−Ｎ−低級アルキルアミノ；ハロゲンが任意に置換する低級アルカノイル；カルボキシ；低級アルキルスルホニル；スルホ；低級アルキルシリルオキシ；低級アルコキシカルボニル；低級アルキルが任意に置換するスルファモイル；低級アルキルが任意に置換するカルバモイル；低級アルキルチオ；低級アルキルスルフィニル；カルバモイルオキシ；チオウレイド；または
式：
Ｒ５−Ｇ−Ｊ−
（式中、Ｇは−ＣＯ−または−ＳＯ２−である；Ｊは−Ｎ（Ｒ６）−（式中、Ｒ６は水素または低級アルキルである）；またＲ５は低級アルコキシカルボニルもしくは低級アルキルが任意に置換するアミノ；ヒドロキシ、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルカノイルオキシ、アミノもしくはハロゲンが任意に置換する低級アルキル；低級アルコキシ；水素；ヘテロ環状基；またはアリールである）で示される基である；
ＸはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２である；
ＹはＣＨまたはＮである；
Ｚは低級アルキレンまたは低級アルケニレンである；および
ｍは０または１である；
ただし、Ｒ４が水素の場合、Ｒ３はアミノ、カルバモイルアミノもしくは低級アルキルスルホニルアミノが置換する低級アルキル；またはアリール、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルスルホニルアミノもしくはカルバモイルアミノが置換する低級アルコキシである］
で示され、またはその塩を含む。
本発明の目的化合物（Ｉ）は以下の製造法により調製することができる。
製造法（１）：
Figure 0004419078
 (ＩＩ)又はその塩 （ＩＩＩ）又はその塩
Figure 0004419078
（Ｉａ）又はその塩
製造法（２）：
Figure 0004419078
 （ＩＶ）又はその塩 （Ｖ）又はその塩
Figure 0004419078
（Ｉｂ）又はその塩
（上記製造法において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｍはそれぞれ上記定義のとおりである；ＸａはＯまたはＳである；またＱはヒドロキシまたは酸残基である）
式（Ｉ）の化合物は１個以上の不斉中心を有し、従って、エナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在し得る。本発明はその混合物および分離した個々の異性体の両方を包含する。
式（Ｉ）の化合物は互変異性体の形状でも存在可能であり、本発明はその混合物および分離した個々の互変異性体の両方を包含する。
式（Ｉ）の化合物およびその塩は溶媒和物の形状で存在可能であり、それらも本発明の範囲内に含まれる。溶媒和物は好ましくは水和物およびエタノール付加物である。
また本発明範囲に含まれるのは、生物学的研究に適する式（Ｉ）の化合物の放射標識誘導体である。
本明細書の上記の、また以下の記載において、本発明の範囲内に含めるべき種々の定義の適切な例につき、以下に詳細に説明する。
用語“低級”とは、特に断りのない限り、１〜６個の炭素原子を有する基を意味するものとする。
従って、“低級アルキルチオ”、“低級アルキルスルフィニル”、“低級アルキルスルホニル”および“低級アルキルスルホニルアミノ”という用語における“低級アルキル”および低級アルキル部分は、直鎖または分枝鎖の脂肪族炭化水素、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどであり、好ましくは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、より好ましくは、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、最も好ましくはメチルである。
“ハロゲン”とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を含み、好ましくは、フッ素原子または塩素原子であり、より好ましくは、塩素原子である。
“ハロゲンが置換する低級アルキル”とは一価の基であって、上記の低級アルキルに１個以上の（より好ましくは１〜５個の、最も好ましくは１〜３個の）上記ハロゲン原子が置換している基、例えば、フルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、フルオロエチル、クロロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、２,２,２−トリクロロエチル、２,２,３,３,３−ペンタフルオロエチル、フルオロプロピル、フルオロブチル、フルオロヘキシルなどであり、好ましくはハロゲンが置換している（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、より好ましくはハロゲンが置換している（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、より好ましくはフッ素が置換している（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、より好ましくはフッ素が置換しているメチル、最も好ましくは、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである。
“ヒドロキシが置換する低級アルキル”とは一価の基であって、上記の低級アルキルにＯＨ基が置換している基、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシイソプロピル、２−ヒドロキシイソプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシイソブチル、ヒドロキシ−tert−ブチル、ヒドロキシヘキシルなどであり、好ましくはヒドロキシが置換している（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、より好ましくはヒドロキシが置換している（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
“低級アルケニル”とは、２個の炭素原子間に１個を超える二重結合を有する直鎖または分枝鎖の脂肪族炭化水素であり、例えば、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどであり、好ましくは（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、より好ましくは（Ｃ２−Ｃ３）アルケニルである。
“低級アルコキシ”とは、直鎖または分枝鎖の脂肪族炭化水素オキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシなどであり、好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、より好ましくは（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、最も好ましいのはメトキシである。
“シクロアルキルカルボニル”および“シクロアルキルオキシ”という用語における“シクロアルキル”およびシクロアルキル部分とは、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダマンチルなどであり、好ましくはＣ３−Ｃ６シクロアルキル、より好ましくはＣ３−Ｃ５シクロアルキル、最も好ましいのはシクロプロピルまたはシクロペンチルである。
“ジ（低級）アルキルアミノ”とは、同一または異なる上記の（低級）アルキル基が置換しているアミノ基を意味し、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、エチルメチルアミノ、メチルプロピルアミノ、ブチルメチルアミノ、エチルプロピルアミノ、ブチルエチルアミノなどであり、好ましくは［ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］アミノ、より好ましくは［ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］アミノ、最も好ましいのはジメチルアミノである。
“低級アルコキシカルボニルアミノ”という用語における“低級アルコキシカルボニル”および低級アルコキシカルボニル部分は、−ＣＯ２−[(低級)アルキル]基を意味し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、ヘキソキシカルボニルなどであり、好ましくは[（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ]カルボニル、より好ましくはエトキシカルボニルまたはtert−ブトキシカルボニルである。
“低級アルカノイル”は、水素または上記の（低級）アルキル基が置換するカルボニル基を意味し、例えば、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、２,２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイルなどであり、好ましくは（Ｃ１−Ｃ５）アルカノイル、より好ましくは（Ｃ２−Ｃ３）アルカノイル、最も好ましいのはアセチルである。
“シクロアルキルカルボニル”は、上記のシクロアルキル基が置換するカルボニル基を意味し、例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘプチルカルボニル、ノルボルニルカルボニル、アダマンチルカルボニルなどであり、好ましくは［(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル］カルボニルであり、より好ましくは［(Ｃ３−Ｃ５)シクロアルキル］カルボニル、最も好ましいのはシクロプロピルカルボニルである。
“Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルカルボバモイルアミノ”という用語における“Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルカルバモイル”およびＮ，Ｎ−ジ（低級）アルキルカルバモイル部分は、同一または異なる上記の低級アルキルが置換しているカルバモイルを意味し、例えば、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル、ジイソプロピルカルバモイル、ジブチルカルバモイル、ジイソブチルカルバモイル、ジペンチルカルバモイル、ジヘキシルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル、メチルプロピルカルバモイル、ブチルメチルカルバモイル、エチルプロピルカルバモイル、ブチルエチルカルバモイルなどであり、好ましくは、［ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］カルバモイル、より好ましくは［ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル］カルバモイル、最も好ましいのはジメチルカルバモイルまたはエチルメチルカルバモイルである。
“ハロゲンが置換している低級アルコキシ”とは一価の基であって、上記の低級アルコキシに１個以上の（より好ましくは１〜５個の、最も好ましくは１〜３個の）上記ハロゲン原子が置換している基であり、例えば、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジクロロメトキシ、ジブロモメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、フルオロエトキシ、クロロエトキシ、２,２−ジフルオロエトキシ、２,２−ジクロロエトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、２,２,２−トリクロロエトキシ、２,２,３,３,３−ペンタフルオロエトキシ、フルオロプロポキシ、フルオロブトキシ、フルオロヘキシルオキシなどであり、好ましくはハロゲンが置換している（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、より好ましくはハロゲンが置換している（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、より好ましくはフッ素が置換している（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、より好ましくはフッ素が置換しているエトキシ、最も好ましいのは２,２−ジフルオロエトキシである。
“アミノが置換する低級アルキル”とは、上記の低級アルキルにアミノ基が置換している一価の基を意味し、例えば、アミノメチル、２−アミノエチル、アミノプロピル、１−アミノイソプロピル、２−アミノイソプロピル、アミノブチル、アミノイソブチル、アミノ−tert−ブチル、アミノヘキシルなどであり、好ましくはアミノが置換する（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、より好ましくはアミノが置換する（Ｃ１−Ｃ２）アルキルである。
“カルバモイルアミノが置換する低級アルキル”とは、上記の（低級）アルキルにカルバモイルアミノ基（尿素基）が置換している一価の基を意味し、例えば、カルバモイルアミノメチル、２−(カルバモイルアミノ)エチル、カルバモイルアミノプロピル、１−(カルバモイルアミノ)イソプロピル、２−(カルバモイルアミノ)イソプロピル、カルバモイルアミノブチル、カルバモイルアミノイソブチル、カルバモイルアミノ−tert−ブチル、カルバモイルアミノヘキシルなどであり、好ましくはカルバモイルアミノが置換する（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、より好ましくはカルバモイルアミノが置換する（Ｃ１−Ｃ２）アルキルである。
“アロイル”という用語における“アリール”およびアリール部分は、芳香族炭化水素基を意味し、例えば、フェニル、ナフチル、インデニルなどであり、好ましくは（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、より好ましくはフェニルである。
“アロイル”とは上記のアリールが置換するカルボニル基を意味し、例えば、ベンゾイル、ナフトイルなどであり、好ましくはベンゾイルである。
“低級アルカノイルオキシ”とは酸素原子に上記の低級アルカノイル基が置換する一価の基を意味し、例えば、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、２,２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイルなどであり、好ましくは［（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル］オキシ、より好ましくは［（Ｃ１−Ｃ２）アルカノイル］オキシ、最も好ましいのはアセトキシである。
“低級アルキレン”とは直鎖または分枝鎖の脂肪族炭化水素の二価基を意味し、例えば、メチレン、エチレン、１−メチルエチレン、２−メチルエチレン、プロピレン、メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレンなどであり、好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン、より好ましくは（Ｃ１−Ｃ２）アルキレンである。
“低級アルキレンジオキシ”は−Ｏ−[（低級）アルキレン]−Ｏ−基を意味する。すなわち、この場合には、Ｒ３が二価基であり、また、隣接炭素原子に置換される。この基の例としては、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、メチルエチレンジオキシ、プロピレンジオキシなどであり、好ましくは[（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン]ジオキシ、より好ましくは[（Ｃ１−Ｃ２）アルキレン]ジオキシ、最も好ましいのはメチレンジオキシである。
“アリールが置換する低級アルコキシ”とは、上記低級アルコキシに上記のアリール基が置換する一価の基を意味する。
“ヒドロキシが置換する低級アルコキシ”とは、上記低級アルコキシにヒドロキシが置換する一価の基を意味する。
“シアノが置換する低級アルコキシ”とは、上記の（低級）アルコキシにシアノ基が置換している一価の基、例えば、シアノメトキシ、シアノエトキシ、シアノプロポキシ、シアノブトキシなどを意味し、好ましくはシアノが置換する（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、より好ましくはシアノが置換する（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、最も好ましいのはシアノメトキシである。
“アミノが置換する低級アルコキシ”とは、上記の低級アルコキシにアミノ基が置換する一価の基を意味する。
“低級アルコキシカルボニルアミノが置換する低級アルコキシ”とは、上記の低級アルコキシカルボニル基が置換した上記のアミノ基の置換する低級アルコキシを意味する。
“低級アルキルスルホニルアミノが置換する低級アルコキシ”とは、上記の低級アルコキシに上記の低級アルキルスルホニルアミノ基が置換する一価の基を意味する。
“カルバモイルアミノが置換する低級アルコキシ”とは、上記の低級アルコキシに（カルバモイル）アミノ（尿素）基が置換する一価の基、例えば、[(カルバモイル)アミノ]メトキシ、[(カルバモイル)アミノ]エトキシ、[(カルバモイル)アミノ]プロポキシ、[(カルバモイル)アミノ]シアノブトキシなどであり、好ましくは[(カルバモイル)アミノ]が置換する（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、より好ましくは[(カルバモイル)アミノ]が置換する（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、最も好ましいのはカルバモイルアミノメトキシである。
“低級アルコキシカルボニルアミノ”とは上記の低級アルコキシカルボニル基が置換しているアミノ基を意味する。
“低級アルキルスルホニルアミノ”とは上記の低級アルキル基が置換するスルホニルアミノ基を意味する。
適切な“ヘテロ環状基”は、窒素、イオウおよび酸素原子から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む基であり、飽和または不飽和の単環系または多環系へテロ環状基を含み得るもので、好適なヘテロ環状基はＮ−含有へテロ環状基であり、１〜４個の窒素原子を含む３員ないし６員の不飽和ヘテロモノ環状基、例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、［例；４Ｈ−１,２,４−トリアゾリル、１Ｈ−１,２,３−トリアゾリル、２Ｈ−１,２,３−トリアゾリルなど］、テトラゾリル［例：１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど］など；
１〜４個の窒素原子を含む３員ないし７員の飽和ヘテロモノ環状基［例：ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ホモピペラジニルなど］：
１〜５個の窒素原子を含む不飽和縮合へテロ環状基、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、イミダゾピリジル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル［例：テトラゾロ［１,５−ｂ］ピリダジニルなど］、キノキサリニルなど；
酸素原子を含む不飽和３員ないし６員のヘテロモノ環状基、例えば、ピラニル、フリルなど；
酸素原子を含む飽和の３員ないし６員のヘテロモノ環状基、例えば、１Ｈ−テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルなど；
１〜２個のイオウ原子を含む不飽和３員ないし６員のヘテロモノ環状基、例えば、チエニルなど；
１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和３員ないし６員のヘテロモノ環状基、例えば、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル［例：１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリルなど］、オキサゾリニル［例：２−オキサゾリニルなど］など；
１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む飽和３員ないし６員のヘテロモノ環状基［例：モルホリニルなど］；
１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和縮合へテロ環状基［例：ベンゾフラザニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリルなど］；
１〜２個のイオウ原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和３員ないし６員のへテロモノ環状基、例えば、チアゾリル、チアジアゾリル［例：１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリルなど］など；
１〜２個のイオウ原子および１〜３個の窒素原子を含む飽和３員ないし６員のへテロモノ環状基［例：チアゾリジニルなど］；
１〜２個のイオウ原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和縮合へテロ環状基［例：ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど］；
１〜２個の酸素原子を含む不飽和縮合へテロ環状基［例：ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、クロマニルなど］などである。
当該“へテロ環状基”には上記例示の低級アルキルまたはオキソが置換していてもよく、好適なものは、ピエリジル、ピロリル、３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル、イソインドール−１,３−ジオン−２−イルまたは１−メチル−１Ｈ−イミダゾリルである。
用語“ヘテロ環状カルボニル”におけるヘテロ環状部分は、上記のヘテロ環状基を意味し、好ましくはピペリジルである。
“低級アルキルスルホニルオキシ”は上記の低級アルキル基が置換するスルホニルオキシ基を意味する。
“ハロゲンが置換する低級アルカノイル”とは、上記のハロゲンが置換する上記の低級アルカノイル基、例えば、トリフルオロアセチルなどを意味する。
“低級アルキルシリルオキシ”は同一または異なる上記の（低級）アルキル基が置換するシリルオキシ基を意味し、例えば、トリメチルシリルオキシ、トリエチルシリルオキシ、tert−ブチルジメチルシリルオキシなどであり、好ましくはtert−ブチルジメチルシリルオキシである。
“酸残基”とはハロゲン（例：フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）、アレンスルホニルオキシ（例：ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシなど）、アルカンスルホニルオキシ（例：メシルオキシ、エタンスルホニルオキシなど）などである。
好適な化合物（Ｉ）はＲ１として水素；Ｒ２としてハロゲンが任意に置換する低級アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、またはハロゲンが任意に置換する低級アルコキシ；Ｒ３として低級アルコキシ；Ｒ４としてＲ５−Ｇ−Ｊ−（式中、Ｇは−ＣＯ−または−ＳＯ２−、Ｊは−ＮＨ−、Ｒ５はアミノまたは低級アルキル）；ＸとしてＯ；ＹとしてＣＨまたはＮ；Ｚとして低級アルキレン；またｍとして０または１；を有する化合物である。
化合物（Ｉ）の適切な塩は医薬的に許容し得る常套の非毒性塩であって、アルカリ金属塩（例：ナトリウム塩、カリウム塩など）およびアルカリ土類金属塩（例：カルシウム塩、マグネシウム塩など）などの金属塩、アンモニウム塩、有機塩基塩（例：トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩など）、有機酸塩（例：酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩など）、無機酸塩（例：塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など）、アミノ酸（例：アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸など）との塩などを包含する。
目的化合物の製造法につき、以下に詳細に説明する。
製造法（１）
目的化合物（Ｉａ）またはその塩は、化合物（II）またはその塩と化合物（III）またはその塩とを、酸性条件下、例えば、酢酸を使用して反応させることにより製造し得る。
化合物（Ｉａ）および（III）の適切な塩は、化合物（Ｉ）について例示したものと同様である。
化合物（II）の適切な塩は、化合物（Ｉ）について例示した酸付加塩でよい。
反応は常套の溶媒、例えば、水、アルコール（例：メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなど）、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど、またはその混合物中にて実施する。
反応温度は決定的なものではなく、反応は通常、冷却下ないし加熱下に実施する。
出発原料によっては、ヘテロ環状環は形成されるが、ピラゾール環は形成されない。この場合、ピラゾール環を形成するためには、脱水工程が必要である。
脱水工程は高温度下に実施する。
製造法（２）
目的化合物（Ｉｂ）またはその塩は化合物（IＶ）またはその塩と化合物（Ｖ）またはその塩とを反応させることにより製造し得る。
化合物（Ｉｂ）、（IＶ）および（Ｖ）の適切な塩は、化合物（Ｉ）について例示したものと同様でよい。
Ｑとしてハロゲンを有する化合物（Ｖ）をこの反応に使用する場合、反応は、好ましくは、アルカリ金属（例：ナトリウム、カリウムなど）、アルカリ土類金属（例：マグネシウム、カルシウムなど）、その水素化物または水酸化物または炭酸塩または重炭酸塩などの塩基の存在下に実施する。
Ｑとしてヒドロキシを有する化合物（Ｖ）をこの反応に使用する場合、反応は、好ましくは、アゾジカルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホスフィンの存在下に実施する。
反応は通常反応に悪影響を及ぼさない常套の溶媒、例えば、水、ジオキサン、アルコール（例：メタノール、エタノールなど）、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはその混合物中にて実施する。
反応温度は決定的なものではなく、反応は、冷却下ないし加熱下に実施し得る。
目的化合物（Ｉ）の有用性を説明するために、化合物（Ｉ）の薬理試験データを以下に示す。
［Ａ］鎮痛活性：
ラットのアジュバント関節炎に対する作用
（ｉ）試験方法：
関節炎ラットにおける薬剤の単回投与量での鎮痛活性を検討した。
７週令のルイスラットの右後肢足蹠に流動パラフィン５０μｌ中のヒト型結核菌（ディフコ・ラボラトリーズ、デトロイト、ミシガン）０.５ｍｇを注射することにより関節炎を誘発した。関節炎ラットは無作為に選択し、左後肢足の疼痛閾値および２２日目の体重に基づき薬物処置用にグループ分けした（ｎ＝１０）。
薬物（試験化合物）を投与し、薬物投与の２時間後に疼痛閾値を測定した。痛覚過敏の強度はランドール−セリトー（Randall-Selitto）法により評価した。左後肢足（未注射後肢足）の機械的疼痛閾値をバランス圧装置（ウゴ・バシル（Ugo Basile Co., Ltd.）、ヴァレセ（Varese）、イタリア）により、足首関節を圧迫することにより判定した。悲鳴を挙げるか、または暴れるラットの閾値圧をグラムで表した。薬物処理したラット閾値圧を非処理ラットの閾値圧と比較した。１.５の比を示す用量を有効投与量と見なした。
（ii）試験結果：
Figure 0004419078
［Ｂ］ＣＯＸ−ＩおよびＣＯＸ−IIに対する阻害活性（全血アッセイ）
（ｉ）試験方法：
ＣＯＸ−Ｉについての全血アッセイ
承諾を得たボランティアから新鮮血を抗凝固剤を容れずにシリンジにより採取した。被験者には目立った炎症症状がなく、また採血の少なくとも７日前、何らの投薬も受けていなかった。
ヒト全血５００μｌ部分を、媒体としてのジメチルスルホキシドまたは最終濃度の試験化合物２μｌと共に、３７℃で１時間直ちにインキュベートし、血液を凝固させた。適切な処理物（インキュベーションなし）をブランクとして用いた。インキュベーションの終末で２５０ｍＭのインドメタシン５μｌを加え、反応を停止させた。血液は４℃で５分間、６０００×ｇで遠沈し、血清を得た。血清１００μｌ部分を４００μｌのメタノールと混合し、タンパク質を沈殿させた。４℃で５分間、６０００×ｇの遠心分離により上清を得て、酵素免疫アッセイキットを用い、製造業者の手法に従い、ＴＸＢ２をアッセイした。試験化合物について、結果はジメチルスルホキシド媒体を含む対照のインキュベーションに対して、トロンボキサンＢ２（ＴＸＢ２）産生のパーセント阻害で表した。
提示した濃度での試験化合物濃度をｌｏｇ値に変化させ、単直線回帰に適合したことによりデータを分析した。ＩＣ５０値は最小二乗法により計算した。
ＣＯＸ−IIについての全血アッセイ
承諾を得たボランティアから新鮮血をヘパリン添加チューブにシリンジにより採取した。被験者には目立った炎症症状がなく、また採血の少なくとも７日前、何らの投薬も受けていなかった。
ヒト全血５００μｌ部分を、媒体としてのジメチルスルホキシド２μｌまたは最終濃度の試験化合物２μｌと共に、３７℃で１５分間直ちにインキュベートした。引き続き、ＣＯＸ−IIを誘導するために、血液を１０μｌの５ｍｇ／ｍｌリポ多糖と３７℃で２４時間インキュベートした。適切なＰＢＳ処理物(ＬＰＳなし)をブランクとして用いた。インキュベーションの終末に血液を６０００×ｇで、４℃、５分間遠心分離し、血漿を得た。血漿１００μｌ部分をメタノール４００μｌと混合して、タンパク質を沈殿させた。４℃で５分間、６０００×ｇの遠心分離により上清を得て、製造業者の手法に従い、ＰＧＥ２をそのメチルオキシメート誘導体に変化した後、放射免疫アッセイキットを用い、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）についてアッセイした。
試験化合物について、結果はジメチルスルホキシド媒体を含む対照のインキュベーションに対して、ＰＧＥ２産生のパーセント阻害で表した。提示した濃度での試験化合物濃度をｌｏｇ値に変化させ、単直線回帰に適合したことによりデータを分析した。ＩＣ５０値は最小二乗法により計算した。

（ii）試験結果：
Figure 0004419078
上記の試験結果から明らかなことは、本発明の化合物（Ｉ）またはその医薬的に許容し得る塩は、ＣＯＸに対して阻害活性を有すること、特に、ＣＯＸ−Ｉに対して選択的阻害活性を有することである。
［Ｃ］血小板凝集に対する阻害活性
（ｉ）方法
血小板濃厚血漿の調製
３.８%クエン酸ナトリウム（１／１０容量）を容れたプラスティック容器に、健常ヒトボランティアからの血液を採取した。被験者は採血に先立つ少なくとも７日間いずれの化合物も摂取していなかった。血小板濃厚血漿は血液の上清フラクションから、１２００ｒｐｍで１０分間の遠心分離により得た。血小板低濃度血漿は残りの血液を３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離することにより得た。
血小板凝集の測定
血小板凝集は比濁分析法に従って、血小板凝集計（ヘマ・トレーサー）により測定した。キュベット中、血小板濃厚血漿に化合物または媒体を添加した後に、３７℃で２分間事前インキュベートした。各化合物の阻害作用を定量するために、光透過の最大上昇を、アゴニスト添加後の７分間の凝集曲線から定量した。我々は本研究に血小板凝集のアゴニストとしてコラーゲンを使用した。コラーゲンの最終濃度は０.５μｇ／ｍＬとした。各化合物の作用は媒体処理と比較したアゴニスト誘発血小板凝集のパーセント阻害として示した。データは６回の実験で、平均±Ｓ.Ｅ.Ｍ．として表した。ＩＣ５０値は直線回帰により得られ、また媒体処理と比較して、アゴニスト誘発血小板凝集の５０％阻害を生ずるために必要な化合物濃度として表した。
上記の試験結果から明らかなことは、本発明の化合物（Ｉ）またはその医薬的に許容し得る塩が、血小板凝集に対して阻害活性を有することである。従って、化合物（Ｉ）またはその医薬的に許容し得る塩は、血栓症など、血小板凝集が誘発する障害の予防または治療に有用なことである。
さらに、本発明の化合物（Ｉ）は非選択的ＮＳＡＩＤの望ましくない副作用、例えば、胃腸障害、出血、腎毒性、心臓血管系への影響などを持たないことが確認された。
上述のように、本発明の目的化合物（Ｉ）またはその医薬的に許容し得る塩は、ＣＯＸ阻害活性を有し、強力な抗炎症性、解熱、鎮痛、抗血栓、抗癌活性などを有する。
従って、目的化合物（Ｉ）およびその医薬的に許容し得る塩は、ヒトまたは動物において、全身的に、または局所的に投与することによって、ＣＯＸ介在疾患、炎症性症状、種々の疼痛、膠原病、自己免疫疾患、種々の免疫性疾患、血栓症、癌または神経変性疾患の治療および／または予防に有用である。
より詳しくは、本発明の目的化合物（Ｉ）またはその医薬的に許容し得る塩は、関節と筋肉における炎症および急性もしくは慢性の疼痛［例：リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節炎、痛風性関節炎、若年性関節炎、肩関節周囲炎、頚肋骨症候群など］；腰痛症；炎症性皮膚症状［例：日焼け、火傷、湿疹、皮膚炎など］；炎症性眼症状［例：結膜炎など］；炎症が関与する肺障害［例：喘息、気管支炎、ハト飼育者病、農夫肺など］；炎症と関連する胃腸管の症状［例：アフタ性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎、仮痘胃炎、潰瘍性大腸炎、小児脂肪便症、局所的回腸炎、過敏性腸症候群など］；歯肉炎；月経痛；術後または傷害後の炎症、疼痛および腫脹［抜歯後の疼痛など］；炎症と関連する発熱、疼痛およびその他の症状、特に、リポキシゲナーゼおよびシクロオキシゲナーゼ産物がファクターである症状、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、腱炎、滑液包嚢炎、結節性動脈周囲炎、リウマチ熱、シェーングレン症候群、ベーチェット病、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、再生不良性貧血、重症筋無力症、ブドウ膜炎接触性皮膚炎、乾癬、川崎病、サルコイドーシス、ホジキン病、アルツハイマー病などの治療および／または予防に有用である。
さらに、目的化合物（Ｉ）またはその塩は、高血糖症および高脂血症が原因となる心臓血管系または脳血管系疾患用の治療薬および／または予防薬として有用であることが期待される。
目的化合物（Ｉ）およびその塩は、動脈血栓症、動脈硬化症、虚血性心疾患［例：狭心症（例：安定狭心症、切迫性梗塞を含む不安定狭心症など）、心筋梗塞（例：急性心筋梗塞など）、冠状動脈血栓など］、虚血性脳疾患［例：脳梗塞（例：急性脳血栓症など）、脳血栓症（例：脳塞栓症など），一過性脳虚血（例：一過性虚血発作など）、脳出血後の脳血管痙縮（例：くも膜下出血後の脳血管痙縮など）など］、肺血管疾患（例：肺血栓症、肺塞栓症など）、末梢循環障害［例：閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓性脈管炎（例：バージャー病）、レイノー病、糖尿病合併症（例：糖尿病性血管障害、糖尿病性神経障害など）、静脈血栓症（例：深部血管血栓症など）など］、腫瘍合併症（例：圧迫性血栓症）、流産［例：胎盤血栓症など］、再狭窄と再閉鎖［例：経皮的経管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の再狭窄および／または再閉鎖、血栓溶解剤（例：組織プラスミノーゲン活性因子（ＴＰＡ）など）投与後の再狭窄と再閉鎖］、血管外科処置、弁置換、体外循環［例：外科処置（例：開放心臓外科、ポンプ式酸素供給装置など）、血液透析など］または移植の場合の血栓形成、播種性血管内凝固（ＤＩＣ）、血栓性血小板減少症、本態性血小板増加症、炎症（例：腎炎など）、免疫疾患、血液渋滞性血栓症、移行性血栓症、静脈拡張性血栓症、跳躍性血栓症、壁在血栓症など；の予防的および治療的処置に使用し得る。
目的化合物（Ｉ）およびその塩は、血栓溶解剤（例えば、ＴＰＡなど）または抗凝固剤（例えば、ヘパリンなど）によるアジュバント療法に使用し得る。
また、化合物（Ｉ）は透析などの体外循環に際しての血栓症の阻害にも有用である。
特に、以下の疾患が例示される：リウマチ様関節炎、変形性関節炎、腰椎リウマチ、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、または若年性関節炎を原因とするか、またはそれと関連する疼痛；腰痛症；頚肩腕症候群；肩甲上腕骨関節周囲炎；手術もくは傷害後の疼痛および腫脹。
また、上記の医薬組成物を含んでなる商品用パッケージに関して、上記の作用を叙述する内容を書面としてもよい。
治療目的には、本発明の化合物（Ｉ）およびその医薬的に許容し得る塩は、有効成分としての当該化合物と、医薬的に許容し得る担体、例えば、経口、非経口もしくは体外投与に適する有機もしくは無機固体または液体とを混合して含有する医薬製剤の形状で使用することが可能である。医薬製剤はカプセル、錠剤、糖衣錠、顆粒剤、吸入剤、座剤、溶液剤、ローション、懸濁液、エマルジョン、軟膏、ゲル剤、クリームなどとし得る。所望により、これらの製剤には、補助物質、安定化剤、湿潤もしくは乳化剤、緩衝剤およびその他の一般に使用される添加物を含有させてもよい。
治療目的には、本発明の鎮痛剤は経口、非経口もしくは体外投与に適する医薬製剤の形状で使用し得る。該医薬製剤はカプセル、錠剤、糖衣錠、顆粒剤、吸入剤、座剤、溶液剤、ローション、懸濁液、エマルジョン、軟膏、ゲル剤などでよい。
特に、本発明の鎮痛剤は、ヒトまたは動物における急性または慢性の炎症と関連する急性または慢性の疼痛を処置または予防するために有用であり、全身的にまたは局所的に投与して使用する。
化合物（Ｉ）の治療有効量の投与単位は個々の患者の年齢と症状により変わるが、平均的な単回用量は、化合物（Ｉ）として約０.０１ｍｇ、０.１ｍｇ、１ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇおよび１０００ｍｇが上記疾患の処置に有効である。一般に、０.０１ｍｇ／個体ないし約１，０００ｍｇ／個体を１日あたりに投与することができる。
本明細書のこれまでの記載および以下の記載において、以下の略号および頭字語は下記表に示す意味を有する。
Figure 0004419078
以下の実施例および製造例は本発明をより詳細に説明することを目的としてのみ提供されるものである。
実施例１−１
（１Ｅ）−１−[４−（メトキシメトキシ）フェニル]−４−メチル−１−ペンテン−３−オン
４−メトキシメトキシベンズアルデヒド（４.５２ｇ）、３−メチル−２−ブタノン（４.６９ｇ）およびエタノール（２７ｍｌ）からなる溶液に、１Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液（５.４ｍｌ）を加え、混合物を一夜室温で撹拌した。
混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、１０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサンを溶出液として精製し、標題化合物（４.０３ｇ、６３.２％）を油として得た。
1H NMR (CDCl3) : δ 1.18(6H, d, J=6.7Hz), 2.92(1H, m), 3.48(3H, s), 5.21(2H, s), 6.71(1H, d, J=16.0Hz), 7.05(2H, d, J=8.8Hz), 7.51(2H, d, J=8.8Hz), 7.58(1H, d, J=16.0Hz)。MS (ESI+) : m/z 257 (M+Na)。
実施例１−２
（１Ｓ，２Ｒ）−および（１Ｒ，２Ｓ）−１,２−エポキシ−１−[４−（メトキシメトキシ）フェニル]−４−メチル−３−ペンタノン
実施例１−１で得られた（１Ｅ）−１−[４−（メトキシメトキシ）フェニル]−４−メチル−１−ペンテン−３−オン（２.００ｇ）とエタノール：アセトン（３：１）（３４ｍｌ）との溶液に、３０％Ｈ２Ｏ２（１.７ｍｌ）および３Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１.７ｍｌ）を加えた。この混合物を一夜室温で撹拌した。
混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルと水に分配した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮し、目標の化合物（２.０３ｇ、９５％）を油として得た。
1H NMR (DMSO-d6) : δ 1.05(6H, d, J=6.9Hz), 2.85(1H, m), 3.36(3H, s), 3.93(1H, d, J=1.9Hz), 4.00(1H, d, J=1.9Hz), 5.20(2H, s), 7.03(2H, d, J=8.6Hz), 7.30(2H, d, J=8.6Hz)。MS (ESI) : m/z 273 (M+Na)。
実施例１−３
４−[３−イソプロピル−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノール
実施例１−２で得られた（１Ｓ，２Ｒ）−および（１Ｒ，２Ｓ）−１,２−エポキシ−１−[４−（メトキシメトキシ）フェニル]−４−メチル−３−ペンタノン（２.１０ｇ）と４−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（１.７６ｇ）およびエタノール：酢酸（２０：１）（２０ｍｌ）からなる混合物を６０℃で３時間撹拌した。
この混合物を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルと１Ｍ塩酸を加えた。全混合物を活性炭で処理し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を分配した。有機層を１Ｍ塩酸、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次に洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣の固体を集め、酢酸エチルで洗い、目標の化合物（３２２.２ｍｇ、１２.５％）を白色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3) : δ 1.33(6H, d, J=7.0Hz), 3.07(1H, m), 3.80(3H, s), 5.18(1H, s), 6.26(1H, s), 6.72(2H, d, J=8.8Hz), 6.83(2H, d, J=9.0Hz), 7.08(2H, d, J=8.8Hz), 7.20(2H, d, J=9.0Hz)。MS (ESI+) : m/z 309 (M+H)。
実施例２
２−{４−[３−イソプロピル−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−フェノキシ}エチルカルバミン酸tert−ブチル
実施例１−３で得られた４−[３−イソプロピル−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノール（３０５ｍｇ）、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエタノール（４７９ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（３９０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３ｍｌ）からなる混合物に、アゾジカルボン酸ジエチル（２５９ｍｇ）を加えた。室温で７時間撹拌した後、アゾジカルボン酸ジエチル（１７ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（２６ｍｇ）を反応混合物に加えた。
室温で１時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、３０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサンを溶出液として精製し、目標の化合物（３９６ｍｇ、８８.５％）を固体として得た。
1H NMR (CDCl3) : δ 1.34(6H, d, J=7.0Hz), 1.45(9H, s), 3.07(1H, m), 3.48-3.57(2H, m), 3.80(3H, s), 3.97-4.03(2H, m), 4.97(1H, br-s), 6.26(1H, s), 6.76-6.87(4H, m), 7.14(2H, d, J=8.9Hz), 7.20(2H, d, J=9.0 Hz)。
実施例３
２−{４−[３−イソプロピル−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−フェノキシ}エタナミン塩酸塩
実施例２で得られた２−{４−[３−イソプロピル−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−フェノキシ}エチルカルバミン酸tert−ブチル（３８２ｍｇ）とジクロロメタン（３ｍｌ）との溶液に、４Ｍ塩酸／ジオキサン（２ｍｌ）を０℃で添加した。
室温で１時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をイソプロパノールと酢酸エチルとの混合物から結晶化し、目標の化合物（３１１ｍｇ、９４.７％）を粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6) : δ 1.27(6H, d, J=6.9Hz), 2.95(1H, m), 3.14-3.22(2H, m), 3.76(3H, s), 4.14-4.20(2H, m), 6.41(1H, s), 6.93(4H, d, J=8.9Hz), 7.16(4H, d, J=8.9Hz), 8.22(2H, br-s)。MS (ESI+) : m/z 352 (M+H)。
実施例４
Ｎ−(２−{４−[３−イソプロピル−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−フェノキシ}エチル)メタンスルホンアミド
実施例３で得られた２−{４−[３−イソプロピル−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−フェノキシ}エタナミン塩酸塩（９０.９ｍｇ）、トリエチルアミン（７１.１ｍｇ）およびジクロロメタン（２ｍｌ）からなる溶液に、塩化メタンスルホニル（３２.２ｍｇ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。
混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび１Ｍ塩酸と食塩水との混合物に分配した。水層を酢酸エチルで再抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルとイソプロピルエーテルとの混合物から結晶化し、目標の化合物（７８.０ｍｇ、７７.５％）を白色粉末として得た。
MP : 162-163℃。1H NMR (DMSO-d6) : δ 1.26(6H, d, J=6.9Hz), 2.94(3H, s), 2.94(1H, m), 3.25-3.39(2H, m), 3.76(3H, s), 3.98-4.04(2H, m), 6.40(1H, s), 6.90(2H, d, J=8.8Hz), 6.93(2H, d, J=8.9Hz), 7.13(2H, d, J=8.8Hz), 7.15(2H, d, J=8.9Hz), 7.27(1H, s)。
IR (KBr) : 3122, 2966, 2897, 2871, 1614, 1514cm-1。
実施例５
Ｎ−(２−{４−[３−イソプロピル−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−フェノキシ}エチル)尿素
実施例３で得た２−{４−[３−イソプロピル−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−フェノキシ}エタナミン塩酸塩（９３.０ｍｇ）、トリエチルアミン（７２.８ｍｇ）およびジクロロメタン（３ｍｌ）からなる溶液に、イソシアン酸トリメチルシリル（４１.４ｍｇ）を加え、この混合物を室温で３時間撹拌した。イソシアン酸トリメチルシリル（８.３ｍｇ）を加え、この混合物を室温で１.５時間撹拌した。イソシアン酸トリメチルシリル（１３.８ｍｇ）およびトリエチルアミン（１２.１ｍｇ）を加え、この混合物を室温で１.５時間撹拌した。
この混合物を減圧濃縮し、残渣をクロロホルムおよび１Ｍ塩酸と食塩水との混合物に分配した。水層をクロロホルムで抽出した。併合した有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を調製用薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより、１０％メタノール／クロロホルムで展開して精製した。分離したシリカゲルを１０％メタノール／クロロホルムで抽出し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣を酢酸エチルとイソプロピルエーテルとの混合物から結晶化し、目標の化合物（８５.７ｍｇ，９０.６％）を白色粉末として得た。
MP : 100-104℃。
1H NMR (DMSO-d6) : δ 1.26(6H, d, J=6.9Hz), 2.94(1H, m), 3.27-3.36(2H, m), 3.76(3H, s), 3.89-3.96(2H, m), 5.52(2H, s), 6.14(1H, t, J=5.6Hz), 6.39(1H, s), 6.89(2H, d, J=8.7Hz), 6.93(2H, d, J=8.9Hz), 7.12(2H, d, J=8.7Hz), 7.15(2H, d, J=8.9Hz)。IR (KBr) : 3371, 3190, 2964, 2873, 1738, 1684, 1639, 1614, 1543, 1512cm-1。
MS (ESI+) : m/z 395 (M+H)。
実施例６
２−{４−[３−(１−ヒドロキシ−１−メチルエチル)−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エチルカルバミン酸tert−ブチル
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中、２−{４−[３−エトキシカルボニル−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エチルカルバミン酸tert−ブチル（１.３７ｇ）を、臭化メチルマグネシウムとテトラヒドロフランとの０.９３Ｍの溶液（１６ｍｌ）に、水浴中冷却しながら２４〜２７℃で滴下した。
室温で１時間撹拌した後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液と氷の混合物に注入した。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、７０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサンを溶出液として精製し、目標の化合物（１.１７ｇ、８８％）を無定形粉末として得た。
MS (ESI+) : m/z 468(M+H)。1H NMR (CDCl3) : δ 1.45(9H, s), 1.65(6H, s), 2.78(1H, s), 3.48-3.57(2H, m), 3.81(3H, s), 3.97-4.03(2H, m), 4.97(1H, br), 6.36(1H, s), 6.78-6.89(4H, m), 7.13(2H, d, J=8.7Hz), 7.21(2H, d, J=8.9Hz)。
実施例７
２−{４−[３−イソプロペニル−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エチルカルバミン酸tert−ブチル
実施例６にて得られた２−{４−[３−(１−ヒドロキシ−１−メチルエチル)−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エチルカルバミン酸tert−ブチル（１.０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９１.５ｍｇ）およびジクロロメタン（１０ｍｌ）からなる溶液に、塩化メタンスルホニル（３６７ｍｇ）およびトリエチルアミン（６４９ｍｇ）を順次に加え、この混合物を室温で２時間撹拌した。同じ温度で撹拌しながら、出発原料がすべて消費されるまで、追加の塩化メタンスルホニルおよびトリエチルアミンを加えた。
反応混合物を酢酸エチルと１Ｍ塩酸に分配し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、３０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサンを溶出液として精製し、目標の化合物（９００ｍｇ、９３.６％）を無定形粉末として得た。
1H NMR (CDCl3) : δ 1.45(9H, s), 2.21(3H, s), 3.48-3.57(2H, m), 3.81(3H, s), 3.97-4.03(2H, m), 4.98(1H, br-s), 5.12(1H, br-s), 5.59(1H, br-s), 6.56(1H, s), 6.77-6.87(4H, m), 7.14(2H, d, J=8.7Hz), 7.22(2H, d, J=8.9Hz)。MS (ESI+) : m/z 450 (M+H)。
実施例８
２−{４−[３−イソプロピル−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エチルカルバミン酸tert−ブチル
テトラヒドロフラン（２ｍｌ）とメタノール（４ｍｌ）中、１０％Ｐｄ−Ｃ（５０％湿潤）（６５ｍｇ）および実施例７にて得られた２−{４−[３−イソプロペニル−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エチルカルバミン酸tert−ブチル（６４５ｍｇ）の混合物を１気圧のＨ２下に、室温で３時間水素化した。
触媒を濾去した。濾液と洗浄液とを併合し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルとイソプロピルエーテルの混液から結晶化し、目標の化合物（３７０ｍｇ、５７.１％）を白色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3) : δ 1.34(6H, d, J=7.0Hz), 1.45(9H, s), 3.07(1H, m), 3.48-3.57(2H, m), 3.80(3H, s), 3.97-4.03(2H, m), 4.97(1H, br-s), 6.26(1H, s), 6.76-6.87(4H, m), 7.14(2H, d, J=8.9Hz), 7.20(2H, d, J=9.0Hz)。MS (ESI+) : m/z 452 (M+H)。
実施例９
２−{４−[３−(１−ヒドロキシ−１−メチルエチル)−１−(６−メトキシ−３−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エチルカルバミン酸tert−ブチル
標題化合物（６２４.４ｍｇ、４２.９％）は、実施例６と同様の方法で、２−{４−[３−(１−ヒドロキシ−１−メチルエチル)−１−(６−メトキシ−３−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エチルカルバミン酸tert−ブチルから無定形粉末として調製した。
1H NMR (CDCl3) : δ 1.45(9H, s), 1.65(6H, s), 3.49-3.57(3H, m), 3.93(3H, s), 3.98-4.04(2H, m), 4.98(1H, br), 6.39(1H, s), 6.72(1H, d, J=8.8Hz), 6.83(2H, d, J=8.8Hz), 7.15(2H, d, J=8.8Hz), 7.54(1H, dd, J=2.8, 8.8Hz), 8.07(1H, d, J=2.8Hz)。
MS(ESI+) : 469 (M+H)。
実施例１０
２−{４−[３−イソプロペニル−１−(６−メトキシ−３−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エチルカルバミン酸tert−ブチル
標題化合物（４９５ｍｇ、８５.７％）は、実施例７と同様の方法で、実施例９で得た２−{４−[３−(１−ヒドロキシ−１−メチルエチル)−１−(６−メトキシ−３−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エチルカルバミン酸tert−ブチルから油として得た。
1H NMR (CDCl3) : δ 1.45(9H, s), 2.20(3H, s), 3.49-3.57(2H, m), 3.92(3H, s), 3.98-4.04(2H, m), 4.99(1H, br-s), 5.15(1H, br-s), 5.60(1H, br-s), 6.58(1H, s), 6.72(1H, d, J=8.8Hz), 6.83(2H, d, J=8.7Hz), 7.15(2H, d, J=8.7Hz), 7.55(1H, dd, J=2.6, 8.8Hz), 8.09(1H, d, J=2.6Hz)。 MS (ESI+) : m/z 451 (M+H)。
実施例１１
２−{４−[３−イソプロピル−１−(６−メトキシ−３−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エチルカルバミン酸tert−ブチル
標題化合物（２２０ｍｇ、定量的）は、実施例８と同様の方法で、実施例１０で得た２−{４−[３−イソプロペニル−１−(６−メトキシ−３−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エチルカルバミン酸tert−ブチルから無定形粉末として得た。
1H NMR (CDCl3) : δ 1.34(6H, d, J=6.8Hz), 1.45(9H, s), 3.07(1H, m), 3.48-3.57(2H, m), 3.92(3H, s), 3.98-4.04(2H, m), 4.98(1H, br), 6.28(1H, s), 6.71(1H, d, J=8.9Hz), 6.82(2H, d, J=8.9Hz), 7.14(2H, d, J=8.9Hz), 7.56(1H, dd, J=2.6, 8.9Hz), 8.05(1H, d, J=2.6Hz)。MS (ESI+) : m/z 453 (M+H)。
実施例１２
２−{４−[３−イソプロピル−１−(６−メトキシ−３−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エタナミン・二塩酸塩
標題化合物（２５７ｍｇ、定量的）は、実施例３と同様の方法で、実施例１１で得た２−{４−[３−イソプロピル−１−(６−メトキシ−３−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エチルカルバミン酸tert−ブチルから無定形粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6) : δ 1.27(6H, d, J=6.9Hz), 2.96(1H, m), 3.15-3.23(2H, m), 3.85(3H, s), 4.15-4.21(2H, m), 6.47(1H, s), 6.86(1H, d, J=8.8Hz), 6.97(2H, d, J=8.8Hz), 7.20(2H, d, J=8.8Hz), 7.62(1H, dd, J=2.7, 8.8Hz), 8.01(1H, d, J=2.7Hz), 8.19(2H, s)。
MS (ESI+) : m/z 353 (M+H)。
実施例１３
Ｎ−(２−{４−[３−イソプロピル−１−(６−メトキシ−３−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エチル)尿素
標題化合物（４９.９ｍｇ、５１.６％）は、実施例５と同様の方法で、実施例１２で得た２−{４−[３−イソプロピル−１−(６−メトキシ−３−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エタナミンから白色粉末として得た。
MP : 106-107℃。
1H NMR (DMSO-d6) : δ 1.27(6H, d, J=6.9Hz), 2.96(1H, m), 3.27-3.36 (2H, m), 3.85(3H, s), 3.94(2H, t, J=5.5Hz), 5.52(2H, s), 6.15(1H, t, J=5.6Hz), 6.45(1H, s), 6.85(1H, d, J=8.8Hz), 6.93(2H, d, J=8.7Hz), 7.16(2H, d, J=8.7Hz), 7.60(1H, dd, J=2.6, 8.8Hz), 8.02(1H, d, J=2.6Hz)。
IR (KBr) : 3400, 3390, 3379, 3352, 2960, 1657, 1608, 1547, 1512, 1500cm-1。
MS (ESI+) : m/z 396 (M+H)。
実施例１４−１
５−[４−(ベンジルオキシ)フェニル]−１−(４−メトキシフェニル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
ナトリウム（３.１９ｇ）を分割してエタノール（１６０ｍｌ）に加えた。ナトリウムがすべて溶解した後、この溶液に４−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（１４.５ｇ）を一度に加えた。この混合物を室温で１０分撹拌した。この混合物に３−(４−ベンジルオキシフェニル)アクリロニトリル（１６.３ｇ）を一度に加え、混合物を３日間還流した。
不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルと水を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。沈殿を採取し、水、酢酸エチルで順次洗浄し、風乾して目標の化合物（１２.５７ｇ、４８.６％）を粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6) : δ 2.49(1H, dd, J=8.3, 16.1Hz), 3.29(1H, dd, J=10.2, 16.1Hz), 3.60(3H, s), 4.69(1H, dd, J=8.3, 10.2Hz), 5.06(2H, s), 5.62(2H, s), 6.65(4H, s), 6.97(2H, d, J=8.6Hz), 7.25(2H, d, J=8.6Hz), 7.31-7.48(5H, m)。
MS : (ESI+) : m/z 374 (M+H)。
実施例１４−２
５−[４−(ベンジルオキシ)フェニル]−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
実施例１４−１で得た５−[４−(ベンジルオキシ)フェニル]−１−(４−メトキシフェニル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１２.５４ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６５ｍｌ）に溶かした溶液に、ＭｎＯ２(３.５ｇ)を加え、その混合物を６０℃で２時間撹拌した。ＭｎＯ２(５.３ｇ)を加え、混合物を６０℃で１時間撹拌した。
混合物はセライトパッドを通して濾過し、パッドをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで洗った。濾液に酢酸エチルと水を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。沈殿物を集め、水洗し、風乾した。得られた粉末を熱時イソプロピルエーテルに懸濁し、撹拌しながら冷却し、これを集めてイソプロピルエーテルで洗い、目標化合物（１１.７０ｇ、９３.８％）を粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6) : δ 3.74(3H, s), 4.84(2H, s), 5.08(2H, s), 5.73(1H, s), 6.87(2H, d, J=9.0Hz), 6.96(2H, d, J=9.0Hz), 7.03-7.13(4H, m), 7.34-7.47(5H, m)。
MS (ESI+) : m/z 372 (M+H)。
実施例１５
５−[４−(ベンジルオキシ)フェニル]−１−(４−メトキシフェニル)−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
実施例１４−２で得た５−[４−(ベンジルオキシ)フェニル]−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２.７５ｇ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶かした溶液に、３７％ホルムアミド水溶液（６ｍｌ）および水素化シアノホウ素（１.３９ｇ）を順次加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌し、時折、すべての出発原料を消費するのに適切な量の３７％ホルムアミド水溶液と水素化シアノホウ素を加えた。
反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、２０％酢酸エチル／クロロホルムを溶出液として精製し、目標の化合物（０.８８ｇ、２９.８％）を油として得た。
1H NMR (DMSO-d6) : δ 2.81(6H, s), 3.75(3H, s), 5.08(2H, s), 6.03(1H, s), 6.90(2H, d, J=8.9Hz), 6.97(2H, d, J=8.8Hz), 7.06-7.16(4H, m), 7.32-7.46(5H, m)。
MS (ESI+) : m/z 400 (M+H)。
実施例１６
４−[３−(ジメチルアミノ)−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノール
酢酸（８ｍｌ）中、実施例１５にて得られた５−[４−(ベンジルオキシ)フェニル]−１−(４−メトキシフェニル)−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０.８３ｇ）および１０％Ｐｄ−Ｃ（５０％湿潤）（１６０ｍｇ）からなる混合物を１気圧のＨ２下に、室温で１０時間水素化した。
触媒を濾去した。濾液と洗浄液とを併合し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、２０％酢酸エチル／クロロホルムを溶出液として精製し、イソプロピルエーテルと酢酸エチルの混液から結晶化して、目標の化合物（４５５ｍｇ、７０.８％）を白色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6) : δ 2.80(6H, s), 3.74(3H, s), 5.96(1H, s), 6.69(2H, d, J=8.5Hz), 6.89(2H, d, J=9.0Hz), 7.01(2H, d, J=8.5Hz), 7.09(2H, d, J=9.0Hz), 9.64(1H, s)。
MS (ESI+) : m/z 310 (M+H)。
実施例１７
２−{４−[３−(ジメチルアミノ)−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エチルカルバミン酸tert−ブチル
標題化合物（４７７.１ｍｇ、９９.７％）は、実施例２と同様の方法で、実施例１６で得た４−[３−(ジメチルアミノ)−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノールから油として得た。
1H NMR (CDCl3) : δ 1.45(9H, s), 2.93(6H, s), 3.48-3.54(2H, m), 3.79(3H, s), 3.97-4.03(2H, m), 4.97(1H, br), 5.85(1H, s), 6.79(2H, d, J=8.7Hz), 6.81(2H, d, J=9.0Hz), 7.10-7.27(4H, m)。
実施例１８
５−[４−(２−アミノエトキシ)フェニル]−１−(４−メトキシフェニル)−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン塩酸塩
標題化合物（４５４ｍｇ、定量的）は、実施例３と同様の方法で、実施例１７で得た２−{４−[３−(ジメチルアミノ)−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エチルカルバミン酸tert−ブチルから無定形物として得た。
1H NMR (DMSO-d6) : δ 2.83(6H, s), 3.16-3.25(2H, m), 3.75(3H, s), 4.13-4.18(2H, m), 6.06(1H, s), 6.91(2H, d, J=9.0Hz), 6.94(2H, d, J=8.8Hz), 7.12(2H, d, J=9.0Hz), 7.17(2H, d, J=8.8Hz), 8.05(2H, br-s)。
MS (ESI+) : m/z 353 (M+H)。
実施例１９
Ｎ−(２−{４−[３−(ジメチルアミノ)−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エチル)尿素
標題化合物（１１６ｍｇ、５５.７％）は、後記の実施例７５と同様の方法で、実施例１８で得た５−[４−(２−アミノエトキシ)フェニル]−１−(４−メトキシフェニル)−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン塩酸塩から無定形物として得た。
1H NMR (DMSO-d6) : δ 2.81(6H, s), 3.29-3.34(2H, m), 3.74(3H, s), 3.92(2H, t, J=5.6Hz), 5.53(2H, s), 6.03(1H, s), 6.15(1H, t, J=5.6Hz), 6.88-6.92(4H, m), 7.04-7.14(4H, m)。IR (neat) : 3344, 3330, 3321, 1658, 1651, 1643, 1612, 1579, 1564, 1554, 1529, 1514cm-1。
MS (ESI+) : m/z 396 (M+H)。
実施例２０−１
５−[４−(メトキシメトキシ)フェニル]−１−(４−メトキシフェニル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
標題化合物（４.０ｇ、５７.８％）は、実施例１４−１と同様の方法で、３−(４−メトキシメトキシフェニル)アクリロニトリルから粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6) : δ 2.49(1H, dd, J=8.3, 16.1Hz), 3.30(1H, dd, J=10.3, 16.1Hz), 3.36(3H, s), 3.59(3H, s), 4.70(1H, dd, J=8.3, 10.3Hz), 5.16(2H, s), 5.62(2H, s), 6.65(4H, s), 6.97(2H, d, J=8.6Hz), 7.25(2H, d, J=8.6Hz)。
MS (ESI+) : m/z 328 (M+H)。
実施例２０−２
５−[４−(メトキシメトキシ)フェニル]−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
標題化合物（４.８０ｇ、定量的）は、実施例１４−２と同様の方法で、実施例２０−１で得た５−[４−(メトキシメトキシ)フェニル]−１−(４−メトキシフェニル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンから油として得た。
1H NMR (DMSO-d6) : δ 3.36(3H, s), 3.74(3H, s), 4.85(2H, s), 5.18(2H, s), 5.74(1H, s), 6.88(2H, d, J=9.0Hz), 6.96(2H, d, J=8.8Hz), 7.02-7.13(4H, m)。
MS (ESI+) : m/z 326 (M+H)。
実施例２１
３−クロロ−５−[４−(メトキシメトキシ)フェニル]−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール
実施例２０−２で得た５−[４−(メトキシメトキシ)フェニル]−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（３.７９ｇ）、塩化リチウム（２.４７ｇ）、塩化銅（II）（３.１３ｇ）およびアセトニトリル（６０ｍｌ）からなる混合物を室温で１０分撹拌した。この混合物に亜硝酸イソアミル（２.７３ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。
混合物を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液に分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、３０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサンを溶出液として精製した。溶媒を減圧蒸発させた。残渣をイソプロピルエーテルと酢酸エチルの混液から結晶化して、目標の化合物（２.３８ｇ、５９.３％）を白色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3) : δ 3.48(3H, s), 3.82(3H, s), 5.17(2H, s), 6.36(1H, s), 6.85(2H, d, J=9.0Hz), 6.95(2H, d, J=8.9Hz), 7.12(2H, d, J=8.9Hz), 7.20(2H, d, J=9.0Hz)。MS (ESI+) : m/z 345(M+H)。
実施例２２
４−[３−クロロ−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノール
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）とメタノール（１０ｍｌ）中、実施例２１で得た３−クロロ−５−[４−(メトキシメトキシ)フェニル]−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール（２.３５ｇ）の溶液に、３６％塩酸（０.３４ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間、５０℃で１.５時間、次いで６０℃で１.５時間撹拌した。
混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣の固体を集め、イソプロピルエーテルとｎ−へキサンの混液で洗い、目標の化合物（１.９９ｇ、９７.１％）を白色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6) : δ 3.78(3H, s), 6.62(1H, s), 6.71(2H, d, J=8.7Hz), 6.96(2H, d, J=9.0Hz), 7.03(2H, d, J=8.7Hz), 7.19(2H, d, J=9.0Hz), 9.80(1H, s)。200MHz 1H NMR (CDCl3) : δ 3.82(3H, s), 5.24(1H, s), 6.35(1H, s), 6.75(2H, d, J=8.6Hz), 6.84(2H, d, J=9.0Hz), 7.07(2H, d, J=8.6Hz), 7.18(2H, d, J=9.0Hz)。
MS (ESI+) : m/z 301 (M+H)。
実施例２３
２−{４−[３−クロロ−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エタノール
実施例２２で得た４−[３−クロロ−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノール（１８０ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）との溶液に、氷浴中冷却下、６０％水素化ナトリウム含有鉱油分散液（３１.１ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物に２−ブロモエチルtert−ブチル（ジメチル）シリルエーテル（２５８ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）との溶液を加えた。
室温で一夜撹拌した後、混合物を氷水に注入した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をエタノール（３.６ｍｌ）に溶解した。この溶液に３６％塩酸水（０.３ｍｌ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、混合物を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を調製用薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより、７０%酢酸エチル／ｎ−へキサンで展開し、精製した。分離したシリカゲルを１０％メタノール／クロロホルムで抽出し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をイソプロピルエーテルと酢酸エチルとの混液から結晶化し、目標の化合物（１３６.４ｍｇ、６６.１％）を白色粉末として得た。
MP : 114.7-115.5℃。
1H NMR (DMSO-d6) : δ 3.64-3.73(2H, m), 3.77(3H, s), 3.97(2H, t, J=4.9Hz), 4.86(1H, t, J=5.4Hz), 6.68(1H, s), 6.91(2H, d, J=8.9Hz), 6.96(2H, d, J=8.9Hz), 7.15(2H, d, J=8.9Hz), 7.20(2H, d, J=8.9Hz)。
IR(KBr) : 3521, 1610, 1518cm-1。
MS (ESI+) : m/z 345 (M+H)。
実施例２４
２−{４−[３−クロロ−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エチルカルバミン酸tert−ブチル
標題化合物（３２９.５ｍｇ、２２.３％）は、後記実施例７３と同様の方法で、実施例２２で得た４−[３−クロロ−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノールから無定形物として得た。
1H NMR (CDCl3) : δ 1.45(9H, s), 3.48-3.57(2H, m), 3.81(3H, s), 4.00(2H, t, J=5.1Hz), 4.96(1H, br), 6.35(1H, s), 6.81(2H, d, J=8.8Hz), 6.84(2H, d, J=8.9Hz), 7.12(2H, d, J=8.8Hz), 7.18(2H, d, J=8.9Hz)。
MS (ESI+) : m/z 444 (M+H)。
実施例２５
２−{４−[３−クロロ−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エチルカルバミン酸tert−ブチル
標題化合物（１.３１ｇ、９７.８％）は、実施例２と同様の方法で、実施例２２で得た４−[３−クロロ−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノールから得た。
MS (ESI+) : m/z 444 (M+H)。
実施例２６
２−{４−[３−クロロ−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エタナミン塩酸塩
標題化合物（６０５.２ｍｇ、８５.４％）は、実施例３と同様の方法で、実施例２５で得た２−{４−[３−クロロ−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エチルカルバミン酸tert−ブチルから白色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6) : δ 3.14-3.23(2H, m), 3.78(3H, s), 4.14-4.20(2H, m), 6.70(1H, s), 6.96(2H, d, J=8.8Hz), 6.97(2H, d, J=8.9Hz), 7.19(2H, d, J=8.8Hz), 7.21(2H, d, J=8.9Hz), 8.19(2H, br-s)。MS (ESI+) : m/z 344 (M+H)。
実施例２７
Ｎ−(２−{４−[３−クロロ−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エチル)メタンスルホンアミド
標題化合物（１３７.８ｍｇ、８２.８％）は、実施例４と同様の方法で、実施例２６で得た２−{４−[３−クロロ−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エタナミン塩酸塩から白色粉末として得た。
MP : 117-119℃。
1H NMR (DMSO-d6) : δ 2.94(3H, s), 3.27-3.34(2H, m), 3.76(3H, s), 4.02(2H, t, J=5.5Hz), 6.69(1H, s), 6.90-7.01(4H, m), 7.14-7.25(4H, m), 7.28(1H, t, J=5.7Hz)。
IR (KBr) : 1612, 1516cm-1。
MS (ESI+) : m/z 422(M+H)。
実施例２８
Ｎ−(２−{４−[３−クロロ−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エチル)尿素
標題化合物（１７４.６ｍｇ、８５.８％）は、後記実施例７５と同様の方法で、実施例２６で得た２−{４−[３−クロロ−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エタナミン塩酸塩から白色粉末として得た。
MP : 144.8-145.4℃。
1H NMR (DMSO-d6) : δ 3.27-3.34(2H, m), 3.77(3H, s), 3.93(2H, t, J=5.5Hz), 5.52(2H, s), 6.15(1H, t, J=5.7Hz), 6.68(1H, s), 6.92(2H, d, J=9.0Hz), 6.97(2H, d, J=9.0Hz), 7.15(2H, d, J=9.0Hz), 7.20(2H, d, J=9.0Hz)。
IR (ATR) : 3423, 3402, 3203, 3143, 3010, 2976, 2943, 2885, 1651, 1610, 1583, 1516cm-1。
MS (ESI+) : m/z 387 (M+H)。
実施例２９−１
５−[４−(メトキシメトキシ)フェニル]−１−(６−メトキシ−３−ピリジニル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
標題化合物（１.６３ｇ、４１.２％）は、実施例１４−１と同様の方法で、３−(４−メトキシメトキシフェニル)アクリロニトリルおよび２−メトキシ−５−ピリジニルヒドラジン・二塩酸塩から粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6) : δ 2.48-2.60(1H, dd, overlapping), 3.23-3.34(1H, dd, overlapping), 3.36(3H, s), 3.68(3H, s), 4.75(1H, dd, J=8.6, 10.0Hz), 5.16(2H, s), 5.77(2H, s), 6.56(1H, d, J=8.8Hz), 6.98(2H, d, J=8.6Hz), 7.15(1H, dd, J=2.8, 8.8Hz), 7.27(2H, d, J=8.6Hz), 7.49(1H, d, J=2.8Hz)。
MS (ESI+) : m/z 329 (M+H)。
実施例２９−２
５−[４−(メトキシメトキシ)フェニル]−１−(６−メトキシ−３−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
標題化合物（１.７７ｇ、定量的）は、実施例１４−２と同様の方法で、実施例２９−１で得た５−[４−(メトキシメトキシ)フェニル]−１−(６−メトキシ−３−ピリジニル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンから油として得た。
1H NMR (DMSO-d6) : δ 3.37(3H, s), 3.83(3H, s), 4.97(2H, s), 5.19(2H, s), 5.78(1H, s), 6.81(1H, d, J=8.9Hz), 6.99(2H, d, J=8.8Hz), 7.15(2H, d, J=8.8Hz), 7.51(1H, dd, J=2.7, 8.9Hz), 7.92(1H, d, J=2.7Hz)。
MS (ESI+) : m/z 327 (M+H)。
実施例３０
５−{３−クロロ−５−[４−(メトキシメトキシ)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−１−イル}−２−メトキシピリジン
標題化合物（９８１.７ｍｇ、５７.９％）は、実施例２１と同様の方法で、実施例２９−２で得た５−[４−(メトキシメトキシ)フェニル]−１−(６−メトキシ−３−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンから粉末として得た。
1H NMR (CDCl3) : δ 3.48(3H, s), 3.93(3H, s), 5.18(2H, s), 6.39(1H, s), 6.74(1H, d, J=8.8Hz), 6.99(2H, d, J=8.8Hz), 7.13(2H, d, J=8.8Hz), 7.55(1H, dd, J=2.7, 8.8Hz), 8.05(1H, d, J=2.7Hz)。
MS (ESI+) : m/z 346 (M+H)。
実施例３１
４−[３−クロロ−１−(６−メトキシ−３−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノール
標題化合物（２.１５ｇ、８０.５％）は、実施例２２と同様の方法で、実施例３０で得た５−{３−クロロ−５−[４−(メトキシメトキシ)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−１−イル}−２−メトキシピリジンから白色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6) : δ 3.87(3H, s), 6.68(1H, s), 6.74(2H, d, J=8.6Hz), 6.89(1H, d, J=8.8Hz), 7.07(2H, d, J=8.6Hz), 7.65(1H, dd, J=2.7, 8.8Hz), 8.09(1H, d, J=2.7Hz), 9.86(1H, br-s)。
MS (ESI+) : m/z 302 (M+H)。
実施例３２
２−{４−[３−クロロ−１−(６−メトキシ−３−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エタノール
標題化合物（１４０.９ｍｇ、８６％）は、実施例２３と同様の方法で、実施例３１で得た４−[３−クロロ−１−(６−メトキシ−３−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノールから白色粉末として得た。
MP : 136.5-138.2℃。
1H NMR (DMSO-d6) : δ 3.65-3.74(2H, m), 3.87(3H, s), 3.98(2H, t, J=4.9Hz), 4.87(1H, t, J=5.5Hz), 6.74(1H, s), 6.86-6.98(3H, m), 7.19(2H, d, J=8.8Hz), 7.67(1H, dd, J=2.8, 8.8Hz), 8.10(1H, d, J=2.8Hz)。
IR (KBr) : 3369, 2960, 1610, 1502cm-1。
MS (ESI+) : m/z 346 (M+H)。
実施例３３
２−{４−[３−クロロ−１−(６−メトキシ−３−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エチルカルバミン酸tert−ブチル
標題化合物（９６４ｍｇ、９３.４％）は、実施例２と同様の方法で、実施例３１で得た４−[３−クロロ−１−(６−メトキシ−３−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノールから白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) : δ 1.37(9H, s), 3.22-3.33(2H, m), 3.87(3H, s), 3.95(2H, t, J=5.7Hz), 6.74(1H, s), 6.86-7.04(4H, m), 7.19(2H, d, J=8.7Hz), 7.67(1H, dd, J=2.7, 8.8Hz), 8.11(1H, d, J=2.7Hz)。
MS (ESI+) : m/z 445 (M+H)。
実施例３４
２−{４−[３−クロロ−１−(６−メトキシ−３−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エタナミン・二塩酸塩
標題化合物（８４２ｍｇ、９８.６％）は、実施例３と同様の方法で、実施例３３で得た２−{４−[３−クロロ−１−(６−メトキシ−３−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エチルカルバミン酸tert−ブチルから無定形物として得た。
1H NMR (DMSO-d6) : δ 3.15-3.24(2H, m), 3.87(3H, s), 4.19(2H, t, J=4.9Hz), 6.76(1H, s), 6.90(1H, d, J=8.8Hz), 6.99(2H, d, J=8.8Hz), 7.23(2H, d, J=8.8Hz), 7.68(1H, d, J=2.7, 8.8Hz), 8.10(1H, d, J=2.7Hz), 8.20(2H, br-s)。
MS (ESI+) : m/z 345 (M+H)。
実施例３５
Ｎ−(２−{４−[３−クロロ−１−(６−メトキシ−３−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エチル)尿素
標題化合物（１１９.５ｍｇ、６２.４％）は、後記の実施例７５と同様の方法で、実施例３４で得た２−{４−[３−クロロ−１−(６−メトキシ−３−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エタナミン・二塩酸塩から白色粉末として得た。
MP : 155.6-157.9℃。
1H NMR (DMSO-d6) : δ 3.27-3.34(2H, m), 3.87(3H, s), 3.94(2H, t, J=5.5Hz), 5.53(2H, s), 6.15(1H, t, J=5.5Hz), 6.75(1H, s), 6.89(1H, d, J=8.8Hz), 6.95(2H, d, J=8.8Hz), 7.19(2H, d, J=8.8Hz), 7.66(1H, dd, J=2.7, 8.8Hz), 8.11(1H, d, J=2.7Hz)。IR (KBr) : 3425, 3415, 3319, 1657, 1610, 1591, 1581, 1574, 1500cm-1。
実施例３６
５−[４−(ベンジルオキシ)フェニル]−３−イソプロポキシ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
５−[４−(ベンジルオキシ)フェニル]−３−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（２.４ｇ）、２−ヨードプロパン（５.４８ｇ）、炭酸カリウム（２.６７ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）からなる混合物を１００℃で３時間撹拌した。
反応混合物を氷水に注ぎ、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、２０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサンを溶出液として精製し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣を酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混液から再結晶し、目標の化合物（２.１４ｇ、８０.１％）を白色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6) : δ 1.31(6H, d, J=6.1Hz), 3.76(3H, s), 4.75(1H, m), 5.08(2H, s), 6.00(1H, s), 6.92(2H, d, J=9.0Hz), 6.97(2H, d, J=8.9Hz), 7.10-7.16(4H, m), 7.34-7.43(5H, m)。
MS (ESI+) : m/z 415 (M+H)。
実施例３７
４−[３−イソプロポキシ−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノール
ギ酸アンモニウム（９５４ｍｇ）と水（２ｍｌ）との溶液に、エタノール（１０ｍｌ）、実施例３６で得た５−[４−(ベンジルオキシ)フェニル]−３−イソプロポキシ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（２.０９ｇ）とテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）との溶液、および１０％パラジウム−炭素（５０％湿潤）（２００ｍｇ）を順次加えた。この混合物を１時間還流した。
触媒を濾去し、酢酸エチルで洗った。濾液と併合した洗液とを減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルと水を加えた。沈殿物を集め、水と酢酸エチルで洗い、目標化合物の最初の収量（４１９ｍｇ）を白色粉末として得た。濾液を分配し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣の結晶を集め、イソプロピルエーテルで洗い、目標化合物の第二収量（１.１９ｇ、７２.５％）を白色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6) : δ 1.31(6H, d, J=6.2Hz), 3.75(3H, s), 4.75(1H, m), 5.93(1H, s), 6.70(2H, d, J=8.6Hz), 6.91(2H, d, J=9.0Hz), 7.01(2H, d, J=8.6Hz), 7.11(2H, d, J=9.0Hz), 9.70(1H, s)。
MS (ESI+) : m/z 325(M+H)。
実施例３８
２−{４−[３−イソプロポキシ−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エタノール
標題化合物（１４７.３ｍｇ、８８.２％）は、実施例２３と同様の方法で、実施例３７で得た４−[３−イソプロポキシ−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノールから油として得た。
1H NMR (CDCl3) : δ 1.40(6H, d, J=6.2Hz), 2.02(1H, t, J=5.8Hz), 3.79(3H, s), 3.94-4.00(2H, m), 4.04-4.10(2H, m), 4.87(1H, m), 5.85(1H, s), 6.81(2H, d, J=9.0Hz), 6.82(2H, d, J=8.9Hz), 7.10-7.21(4H, m)。
IR (neat) : 3400, 3369, 2974, 2933, 1612, 1514cm-1。
MS (ESI+) : m/z 369 (M+H)。
実施例３９
２−{４−[３−イソプロポキシ−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エチルカルバミン酸tert−ブチル
標題化合物（５２０ｍｇ、７２.２％）は、実施例２と同様の方法で、実施例３７で得た４−[３−イソプロポキシ−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノールから白色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6) : δ 1.31(6H, d, J=6.2Hz), 1.37(9H, s), 3.22-3.31(2H, m), 3.75(3H, s), 3.90-3.97(2H, m), 4.76(1H, m), 5.99(1H, s), 6.86-6.96(4H, m), 7.01(1H, t, J=5.6Hz), 7.09-7.15(4H, m)。
MS (ESI+) : m/z 467 (M+H)。
実施例４０
２−{４−[３−イソプロポキシ−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エタナミン塩酸塩
標題化合物（５５７ｍｇ、定量的）は、実施例３と同様の方法で、実施例３９で得た２−{４−[３−イソプロポキシ−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エチルカルバミン酸tert−ブチルから無定形物として得た。
1H NMR (DMSO-d6) : δ 1.31(6H, d, J=6.1Hz), 3.12-3.28(2H, m), 3.76(3H, s), 4.00-4.18(2H, m), 4.76(1H, m), 6.01(1H, s), 6.92(2H, d, J=9.0Hz), 6.94(2H, d, J=8.7Hz), 7.10-7.19(4H, m), 8.06(2H, br-s)。
MS (ESI+) : m/z 368 (M+H)。
実施例４１
Ｎ−{２−{４−[３−イソプロポキシ−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エチル}メタンスルホンアミド
標題化合物（１２５ｍｇ、７９.８％）は、実施例４と同様の方法で、実施例４０で得た２−{４−[３−イソプロポキシ−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エタナミン塩酸塩から白色粉末として得た。
MP : 167.9-168.0℃。
1H NMR (DMSO-d6) : δ 1.31(6H, d, J=6.1Hz), 2.94(3H, s), 3.27-3.36 (2H, m), 3.75(3H, s), 3.98-4.05(2H, m), 4.76(1H, m), 6.00(1H, s), 6.88-6.94(4H, m), 7.12(2H, d, J=9.0Hz), 7.14(2H, d, J=8.9Hz), 7.29(1H, t, J=5.8Hz)。IR (KBr) : 3132, 2979, 2939, 1612, 1556, 1518cm-1。
MS (ESI+) : m/z 446 (M+H)。
実施例４２
Ｎ−{２−{４−[３−イソプロポキシ−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エチル}尿素
標題化合物（７６.３ｍｇ、５０.１％）は、後記の実施例７５と同様の方法で、実施例４０で得た２−{４−[３−イソプロポキシ−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エタナミン塩酸塩から白色粉末として得た。
MP : 139-140℃。1H NMR (DMSO-d6) : δ 1.31(6H, d, J=6.1Hz), 3.27-3.35(2H, m), 3.75(3H, s), 3.89-3.96(2H, m), 4.76(1H, m), 5.53(2H, s), 6.00(1H, s), 6.15(1H, t, J=5.7Hz), 6.90(2H, d, J=8.9Hz), 6.92(2H, d, J=9.0Hz), 7.08-7.15(4H, m)。
IR (KBr) : 3388, 3350, 3332, 1658, 1612, 1579, 1562, 1554, 1518cm-1。
MS (ESI+) : m/z 411 (M+H)。
実施例４３
５−[４−(ベンジルオキシ)フェニル]−１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール
Ｎ−メチルピロリドン（１０ｍｌ）中、３−(４−ベンジルオキシフェニル)プロピオル酸（１ｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６４３ｍｇ）の溶液に、ＷＳＣＤ・ＨＣｌ（９１２ｍｇ）を加え、混合物を室温で１０分撹拌した。別のフラスコに、ジイソプロピルエチルアミン（２.３１ｇ）を５−ヒドラジノ−２−メトキシピリジン・二塩酸塩（１.２６ｇ）とＮ−メチルピロリドン（４ｍｌ）との懸濁液に加え、すべての５−ヒドラジノ−２−メトキシピリジン・二塩酸塩が溶解するまで、室温で撹拌した。このようにして得られたヒドラジン溶液を反応フラスコに加え、その混合物を室温で１.５時間撹拌した。
混合物を酢酸エチルと０.１Ｍ塩酸に分配し、その水層を酢酸エチルで再抽出した。併合した有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶かし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４５.８ｍｇ）を加えた。この混合物を１時間還流し、次いで減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルから結晶化し、目標化合物（７３９ｍｇ、４９.９％）を粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6) : δ 3.84(3H, s), 5.10(2H, s), 5.87(1H, s), 6.83(1H, d, J=8.7Hz), 7.00(2H, d, J=8.7Hz), 7.16(2H, d, J=8.7Hz), 7.29-7.48(5H, m), 7.54(1H, dd, J=2.6, 8.7Hz), 7.97(1H, d, J=2.6Hz), 10.13(1H, s)。
MS (ESI+) : m/z (M+H)。
実施例４４
５−{５−[４−(ベンジルオキシ)フェニル]−３−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル}−２−メトキシピリジン
標題化合物（１.３３ｇ、定量的）は、実施例３６と同様の方法で、実施例４３で得た５−[４−(ベンジルオキシ)フェニル]−１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オールから粉末として調製した。
1H NMR (CDCl3) : δ 1.40(6H, d, J=6.2Hz), 3.92(3H, s), 4.86(1H, m), 5.05(2H, s), 5.87(1H, s), 6.69(1H, d, J=8.8Hz), 6.91(2H, d, J=8.8Hz), 7.15(2H, d, J=8.8Hz), 7.35-7.43(5H, m), 7.51(1H, dd, J=2.7, 8.8Hz), 8.04(1H, d, J=2.7Hz)。
MS (ESI+) : m/z 416 (M+H)。
実施例４５
４−[３−イソプロポキシ−１−(６−メトキシ−３−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノール
標題化合物（４４２.５ｍｇ、５４.９％）は、実施例３７と同様の方法で、実施例４４で得た５−{５−[４−(ベンジルオキシ)フェニル]−３−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル}−２−メトキシピリジンから粉末として調製した。
1H NMR (CDCl3) : δ 1.40(6H, d, J=6.2Hz), 3.91(3H, s), 4.84(1H, m), 5.80(1H, s), 5.87(1H, s), 6.71(1H, d, J=8.8Hz), 6.75(2H, d, J=8.6Hz), 7.08(2H, d, J=8.6Hz), 7.55(1H, dd, J=2.7, 8.8Hz), 8.00(1H, d, J=2.7Hz)。
MS (ESI+) : m/z 326 (M+H)。
実施例４６
２−{４−[３−イソプロポキシ−１−(６−メトキシ−３−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エタノール
標題化合物（９４.６ｍｇ、５２.２％）は、実施例２３と同様の方法で、実施例４５で得た４−[３−イソプロポキシ−１−(６−メトキシ−３−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノールから白色粉末として調製した。
MP : 74-75℃。
1H NMR (CDCl3) : δ 1.40(6H, d, J=6.1Hz), 1.99(1H, t, J=6.1Hz), 3.91(3H, s), 3.94-4.00(2H, m), 4.05-4.11(2H, m), 4.86(1H, m), 5.88(1H, s), 6.69(1H, d, J=8.7Hz), 6.85(2H, d, J=8.7Hz), 7.15(2H, d, J=8.7Hz), 7.51(1H, dd, J=2.7, 8.7Hz), 8.03(1H, d, J=2.7Hz)。
IR (KBr) : 3350, 1612, 1512, 1500cm-1。
MS (ESI+) : m/z 370 (M+H)。
実施例４７
２−{４−[３−イソプロポキシ−１−(６−メトキシ−３−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エチルカルバミン酸tert−ブチル
標題化合物（５１５.３ｍｇ、８７.６％）は、実施例２と同様の方法で、実施例４５で得た４−[３−イソプロピル−１−(６−メトキシ−３−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノールから粉末として調製した。
1H NMR (DMSO-d6) : δ 1.32(6H, d, J=6.2Hz), 1.37(9H, s), 3.22-3.34(2H, m), 3.84(3H, s), 3.92(2H, t, J=5.7Hz), 4.77(1H, m), 6.06(1H, s), 6.84(1H, d, J=8.8Hz), 6.91(2H, d, J=8.8Hz), 7.01(1H, t, J=5.5Hz), 7.16(2H, d, J=8.8Hz), 7.58(1H, dd, J=2.7, 8.8Hz), 7.99(1H, d, J=2.7Hz)。
実施例４８
２−{４−[３−イソプロポキシ−１−(６−メトキシ−３−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エタナミン・二塩酸塩
標題化合物（５３１ｍｇ、定量的）は、実施例３と同様の方法で、実施例４７で得た２−{４−[３−イソプロポキシ−１−(６−メトキシ−３−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エチルカルバミン酸tert−ブチルから、無定形物として調製した。
1H NMR (DMSO-d6) : δ 1.32(6H, d, J=6.1Hz), 3.15-3.24(2H, m), 3.84(3H, s), 4.19(2H, t, J=4.9Hz), 4.77(1H, m), 6.07(1H, s), 6.85(1H, d, J=8.8Hz), 6.97(2H, d, J=8.8Hz), 7.21(2H, d, J=8.8Hz), 7.60(1H, dd, J=2.7, 8.8Hz), 7.99(1H, d, J=2.7Hz), 8.22(2H, br-s)。MS (ESI+) : m/z 369 (M+H)。
実施例４９
Ｎ−(２−{４−[３−イソプロポキシ−１−(６−メトキシ−３−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エチル)尿素
標題化合物（８１.４ｍｇ、６０.２％）は、後記の実施例７５と同様の方法で、実施例４８で得た２−{４−[３−イソプロポキシ−１−(６−メトキシ−３−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エタナミン・二塩酸塩から、白色粉末として調製した。
MP : 120℃。
1H NMR (DMSO-d6) : δ 1.32(6H, d, J=6.2Hz), 3.27-3.36(2H, m), 3.84(3H, s), 3.94(2H, t, J=5.5Hz), 4.77(1H, m), 5.52(2H, s), 6.06(1H, s), 6.15(1H, t, J=5.6Hz), 6.84(1H, d, J=8.8Hz), 6.93(2H, d, J=8.8Hz), 7.17(2H, d, J=8.8Hz), 7.58(1H, dd, J=2.7, 8.8Hz), 7.99(1H, d, J=2.7Hz)。
IR (KBr) : 3400, 3330, 1658, 1612, 1514, 1500cm-1。
MS (ESI+) : m/z 412 (M+H)。
実施例５０
Ｎ−(２−{４−[３−イソプロポキシ−１−(６−メトキシ−３−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エチル)メタンスルホンアミド
標題化合物（９４.４ｍｇ、５８.４％）は、実施例４と同様の方法で、実施例４８で得た２−{４−[３−イソプロポキシ−１−(６−メトキシ−３−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エタナミン・二塩酸塩から調製した。
MP : 121.0-121.6℃。
1H NMR (DMSO-d6) : δ 1.32(6H, d, J=6.1Hz), 2.94(3H, s), 3.29-3.34(2H, m), 3.84(3H, s), 4.00-4.06(2H, m), 4.77(1H, m), 6.06(1H, s), 6.85(1H, d, J=8.7Hz), 6.94(2H, d, J=8.8Hz), 7.18(2H, d, J=8.8Hz), 7.28(1H, br-s), 7.58(1H, dd, J=2.7, 8.7Hz), 7.99(1H, d, J=2.7Hz)。
IR (KBr) : 3242, 1612, 1514, 1502cm-1。
MS (ESI+) : m/z 447 (M+H)。
実施例５１
２−{４−[１−(４−クロロフェニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェニル}エチルメタンスルホネート
ジクロロメタン（３０ｍｌ）中、２−{４−[１−(４−クロロフェニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェニル}エタノール（２.７２ｇ）およびトリエチルアミン（１.５５ｍｌ）の溶液に、氷冷下、塩化メタンスルホニル（０.８６ｍｌ）を滴下した。反応混合物を室温とし、１時間撹拌した。
反応混合物に水を加え、反応停止させた。有機層を分離し、１Ｎ塩酸と水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧蒸発させて目標化合物（３.２５ｇ、９８.５％）を得た。
1 HNMR (CDCl3) : δ 2.929( 3H, s), 3.072(2H, t, J=6.7Hz), 4.427(2H, t, J=6.7Hz), 6.739(1H, ), 7.175(2H, d, J=8.4Hz), 7.234(2H, d, J=8.4Hz), 7.253(2H, d, J=8.9Hz), 7.344(2H, d, J=8.8Hz)。
MS (ESI+): m/z 467 (M+Na)。
実施例５２
２−(２−{４−[１−(４−クロロフェニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェニル}エチル)−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン
実施例５１で得た２−{４−[１−(４−クロロフェニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェニル}エチルメタンスルホネート（３.２ｇ）とカリウム・フタルイミド（１.６ｇ）との混合物を８０℃で５時間撹拌した。
冷後、混合物を水と酢酸エチルで希釈した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した（２回）。併合した有機層を水（２回）と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧蒸発させて目標化合物（１.５５ｇ、４３.５％）を粉末として得た。
1H NMR (CDCl3) : δ 1.59(3H, s ), 3.02(2H, t, J=7.3Hz), 3.94(2H, t, J=7.3Hz), 6.71(1H, s), 7.11(2H, d, J=8.2Hz), 7.21(2H, d, J=7.6Hz), 7.24(2H, d, J=8.4Hz), 7.32(2H, d, J=8.9Hz), 7.70-7.86(4H, m)。
MS (ESI+) : m/z 518 (M+Na)。
実施例５３
２−{４−[１−(４−クロロフェニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェニル}エタナミン
アセトニトリル（３０ｍｌ）中、実施例５２で得た２−(２−{４−[１−(４−クロロフェニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェニル}エチル)−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン（１.５ｇ）およびヒドラジン（２.９３ｍｌ）の混合物を６０℃で５時間撹拌した。
冷後、混合物を濾過し、アセトニトリルで洗った。濾液を減圧下に蒸発させ、目標化合物（１.１ｇ，定量的）を油として得た。
1H NMR (CDCl3): δ 3.09(2H, dd, J=5.6Hz, 9.3Hz), 3.24(2H, dd, J=5.6Hz, 8.6Hz), 5.47(2H, s), 6.69(1H, s), 7.12(1H, d, J=8.2Hz), 7.21(1H, d, J=8.2Hz), 7.22(1H, d, J=8.9Hz), 7.32(1H, d, J=8.9Hz)。
MS (ESI+) : m/z 366 (M+1)。
実施例５４
Ｎ−(２−{４−[１−(４−クロロフェニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェニル}エチル)メタンスルホンアミド
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中、実施例５３で得た２−{４−[１−(４−クロロフェニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェニル}エタナミン（４００ｍｇ）およびトリエチルアミン（０.４６ｍｌ）の溶液に、室温で塩化メタンスルホニル（０.２５ｍｌ）を滴下した。
１時間の撹拌後、反応混合物に１Ｎ塩酸を加え、反応停止させた。水層を分離し、クロロホルムで２回抽出した。併合した有機層を１Ｎ塩酸、炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧下に蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付し（クロロホルム／メタノール＝４：１）、目標化合物（１６６ｍｇ、３４.２％）を油として得た。
1H NMR (CDCl3): δ 2.899(3H, s), 2.904(2H, t, J=6.9Hz), 3.417(2H, dt, J=6.7 ,6.8Hz), 4.272(1H, t, J=6.1Hz), 6.737(1H, s), 7.178(2H, d, J=8.4Hz), 7.21(2H, d, J=8.4Hz), 7.255(2H, d, J=8.8Hz), 7.35(2H, d, J=8.8Hz)。
IR (Film) : 3346, 1657, 1597, 1552, 1496, 1471, 1236, 1163, 1136, 1092, 978, 835, 756 cm-1。
MS (ESI-) : 442 (M-1)。
実施例５５
Ｎ−(２−{４−[１−(４−クロロフェニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェニル}エチル)尿素
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中、実施例５３で得られた２−{４−[１−(４−クロロフェニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェニル}エタナミン（３００ｍｇ）およびトリエチルアミン（０.５７ｍｌ）の溶液に、イソシアン酸トリメチルシリル（０.５５５ｍｌ）を室温で滴下した。
一夜撹拌した後、反応混合物に１Ｎ塩酸を加えて反応を停止させた。水層を分離し、クロロホルムで２回抽出した。併合した有機層を１Ｎ塩酸、炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧下に蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付し（クロロホルム／メタノール＝４：１）、目標化合物（２０５ｍｇ、６１.１％）を無定形物として得た。
1H NMR (CDCl3): δ 2.83(2H, t, J=7Hz), 3.43(2H, dt, J=6.6Hz, 6.8Hz), 4.41(2H, s), 4.61(1H, t, J=5.4Hz), 6.72(1H, s), 7.16(4H, s), 7.25(2H, d, J=8.8Hz), 7.34(2H, d, J=8.8Hz)。
IR (Film): 3346, 1657, 1597, 1552, 1496, 1471, 1448, 1375, 1271, 1236, 1163, 1136, 1092, 978, 835, 756 cm-1。
MS (ESI+) : m/z 431 (M+Na)。
実施例５６
４−[１−(４−メトキシフェニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]ベンゾニトリル
４−(４,４,４−トリフルオロ−３−オキソブタノイル)ベンゾニトリル（１.０ｇ）、４−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（７６０ｍｇ）、酢酸ナトリウム（３５７ｍｇ）および酢酸（１０ｍｌ）からなる混合物を８０℃で４時間撹拌した。
冷後、反応混合物を水と酢酸エチルに注入した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。併合した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２回）、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発させ、粗製産物を得た。粗製産物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（５０ｍｌ、ｎ−へキサン：酢酸エチル＝５：１〜４：１）に付し、石油エーテル中粉砕して目標化合物（５５３ｍｇ、３８.８％）を得た。
1H NMR (CDCl3) : δ 3.84(3H, s), 6.82(1H, s), 6.9(2H, d, J=9Hz), 7.2(2H, d, J=9Hz), 7.33(2H, d, J=8.6Hz), 7.62(2H, d, J=8.6Hz)。
IR (Film) : 2229, 1610, 1512, 1468, 1240, 1161, 1132, 839 cm-1。
MS (ESI+) : m/z 366 (M+Na)。
実施例５７
４−[１−(４−メトキシフェニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]ベンジルアミン塩酸塩
実施例５６で得られた４−[１−(４−メトキシフェニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]ベンゾニトリル（４３０ｍｇ）、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）、１Ｎ塩酸（１.３ｍｌ）およびメタノール（４３ｍｌ）からなる混合物を水素気流下に５時間撹拌した。
反応混合物を濾紙にて濾過し、濾液を蒸発させた。メタノールに溶解後、溶液をメンブランフィルターにて濾過した。濾液を蒸発させ、目標の化合物（４５０ｍｇ、９３.６％）を結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) : δ 3.79(3H, s), 4.04(2H, br-s), 6.69(1H, s), 6.85(2H, d, J=8.9Hz), 7.13(2H, d, J=8.9Hz), 7.24(2H, d, J=9Hz), 7.42(2H, d, J=9Hz)。
IR (Film) : 2964, 1512, 1468, 1238, 1161, 1130, 976, 837cm-1。
MS (ESI+) : m/z 331 (M-Cl-NH3)。
実施例５８
Ｎ−{４−[１−(４−メトキシフェニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]ベンジル}メタンスルホンアミド
クロロホルム（１０ｍｌ）中、実施例５７で得た４−[１−(４−メトキシフェニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]ベンジルアミン塩酸塩（１００ｍｇ）およびトリエチルアミン（０.０７３ｍｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（０.０４ｍｌ）を室温で滴下した。
１時間撹拌した後、反応混合物をクロロホルムと水に分配した。有機層を水、重炭酸ナトリウム溶液、食塩水にて洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧下で蒸発させて目標の化合物（９０ｍｇ、８１.２％）を油として得た。
1H NMR (CDCl3) : δ 2.93(3H, s), 3.82(3H, s), 4.32(2H, d, J=6.2Hz), 4.71(1H, t, J=6.2Hz), 6.73(1H, s), 6.86(2H, d, J=9Hz), 7.21(2H, d, J=9Hz), 7.21(2H, d, J=8.3Hz), 7.31(2H, d, J=8.3Hz)。
IR (Film) : 3282, 1514, 1321, 1240, 1151, 974, 837cm-1。
MASS (ESI+) : m/z 426 (M+1)。
実施例５９
４−[３−(ジフルオロメチル)−１−(４−メトキシフェニル) −１Ｈ−ピラゾール−５−イル]ベンゾニトリル
標題化合物（４.５ｇ、２０.６％）は、実施例５６と同様の方法で、４−(４,４−ジフルオロ−３−オキソブタノイル)ベンゾニトリルから調製した。
1H NMR (CDCl3) : δ 3.84(3H, s), 6.77(1H, t, J=54.9Hz), 6.8(1H, s), 6.9(2H, d, J=9Hz), 7.19(2H, d, J=9Hz), 7.33(2H, d, J=8.6Hz), 7.61(2H, d, J=8.6Hz)。
MS (ESI+) : m/z 348 (M+Na)。
実施例６０
１−{４−[３−(ジフルオロメチル)−１−(４−メトキシフェニル) −１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェニル}メタナミン塩酸塩
標題化合物（５１０ｍｇ、４５.４％）は、実施例５７と同様の方法で、実施例５９で得た４−[３−(ジフルオロメチル)−１−(４−メトキシフェニル) −１Ｈ−ピラゾール−５−イル]ベンゾニトリルから調製した。
1H NMR (DMSO-d6) : δ 3.35(3H, s), 3.79(2H, s), 7.1(1H, t, J=54.5Hz), 6.95(1H, s), 6.99(2H, d, J=8.8Hz), 7.26(2H, d, J=8.8Hz), 7.3(2H, d, J=8.3Hz), 7.49(2H, d, J=8.3Hz)。
MS (ESI-): m/z 365 (M-HCl)。
実施例６１
Ｎ−{４−[３−(ジフルオロメチル)−１−(４−メトキシフェニル) −１Ｈ−ピラゾール−５−イル]ベンジル}メタンスルホンアミド
標題化合物（１４６ｍｇ、６５.５％）は、実施例５８と同様の方法で、実施例６０で得た１−{４−[３−(ジフルオロメチル)−１−(４−メトキシフェニル) −１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェニル}メタナミン塩酸塩から調製した。
1H NMR (CDCl3) : δ 2.90(3H, s), 3.82(3H, s), 4.31(2H, d, J=6.2Hz), 4.73(1H, t, J=6.2Hz), 6.72(1H, s), 6.77(1H, t, J=55Hz), 6.86(2H, d, J=9Hz), 7.19(2H, d, J=9Hz), 7.22(2H, d, J=8.4Hz), 7.30(2H, d, J=8.4Hz)。
IR (film) : 3143, 1518, 1508, 1452, 1325, 1244, 1151, 1074, 1022, 972, 843, 793 cm-1。
MS (ESI-) : m/z 406 (M-1)。
実施例６２
Ｎ−{４−[３−(ジフルオロメチル)−１−(４−メトキシフェニル) −１Ｈ−ピラゾール−５−イル]ベンジル}尿素
ジクロロメタン（１ｍｌ）中、実施例６０で得た１−{４−[３−(ジフルオロメチル)−１−(４−メトキシフェニル) −１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェニル}メタナミン塩酸塩（１００ｍｇ）の溶液に、トリエチルアミン（０.１６３ｍｌ）およびイソシアン酸トリメチルシリル（０.１１ｍｌ）を室温で滴下した。
混合物を一夜室温で撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（０.５ｍｌ）を加えて反応を停止させた。混合物をケミリュート（Chemelute）により濾過した。溶出液を蒸発させ、調製用薄層クロマトグラフィー（０.５ｍｍ、１０％メタノール／クロロホルム）により精製し、固体を得た。この固体に酢酸エチルとｎ−へキサンとを加え、沈殿を濾取し、目標の化合物（１６０ｍｇ、６２.９％）を得た。
1H NMR (CDCl3) : δ 3.82(3H, s), 4.35(2H, d, J=6Hz), 4.46( 2H, br-s), 4.99(1H, t, J=6Hz), 6.69(1H, s), 6.76(1H, t, J=55.1Hz), 6.86(2H, d, J=9Hz), 7.14-7.21(6H, m)。
MS (ESI+) : m/z 395 (M+Na)。
IR (film) : 1657, 1608, 1593, 1550, 15120, 1510, 1467, 1338, 1252, 1171, 1088, 1030, 837, 796cm-1。
実施例６３
４−[１−(４−メチルフェニル) −３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]ベンゾニトリル
標題化合物（９４２ｍｇ、８６.８％）は、実施例５６と同様の方法で、４−(４,４,４−トリフルオロ−３−オキソブタノイル)ベンゾニトリルから調製した。
1H NMR (CDCl3) : δ 2.39(3H, s), 6.82(1H, s), 7.15(2H, d, J=8.9Hz), 7.21(2H, d, J=8.8Hz), 7.33(2H, d, J=8.3Hz), 7.62(2H, d, J=8.3Hz)。
MS (ESI+): m/z 328 (M+1)。
実施例６４
１−{４−[１−(４−メチルフェニル) −３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェニル}メタナミン塩酸塩
標題化合物（４１４ｍｇ、９２.１％）は、実施例５７と同様の方法で、実施例６３で得た４−[１−(４−メチルフェニル) −３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]ベンゾニトリルから調製した。
1H NMR (DMSO-d6) : δ 2.35(3H, d, J=4.2Hz), 3.35(2H, s), 7.17(1H, s), 7.17-7.29(4H, m), 7.32(2H, d, J=8.1Hz), 7.51(2H, d, J=8.2Hz)。
MS (ESI+): m/z 332 (M+1)。
実施例６５
Ｎ−{４−[１−(４−メチルフェニル) −３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]ベンジル}尿素
標題化合物（８１ｍｇ、３１.８％）は、実施例６２と同様の方法で、実施例６４で得た１−{４−[１−(４−メチルフェニル) −３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェニル}メタナミン塩酸塩から調製した。
1H NMR (CDCl3) : δ 2.36(3H, s), 4.35(2H, d, J=5.9Hz), 4.50(2H, br-s), 5.02(1H, t, J=5.5Hz), 6.71(1H, s), 7.16(4H, s), 7.20(4H, d, J=5.7Hz)。
IR (film) : 3344, 1658, 1600, 1552, 1518, 1236, 1159, 1134cm-1。
MS (ESI+) : m/z 397 (M+Na)。
実施例６６
４−[５−(４−メチルフェニル) −３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゾニトリル
標題化合物（１.０５ｇ、７３.８％）は、後記の実施例６９と同様の方法で、４−メチル−１−(４,４,４−トリフルオロ−３−オキソブタノイル)ベンゼンから調製した。
MP : 125.0-125.5℃。
1H NMR (CDCl3) : δ 2.39(3H, s), 6.74( 1H, s), 7.10(2H, d, J=8.1Hz), 7.19(2H, d, J=8.2Hz), 7.45(2H, d, J=8.7Hz), 7.65(2H, d, J=8.7Hz)。
MASS (ESI+) : m/z 350 (M+Na)。
実施例６７
１−{４−[５−(４−メチルフェニル) −３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]フェニル}メタナミン塩酸塩
標題化合物（８３０ｍｇ、９２.３％）は、実施例７０と同様の方法で、実施例６６で得た４−[５−(４−メチルフェニル) −３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゾニトリルから調製した。
1H NMR (DMSO-d6) : δ 2.30(3H, d, J=2.3Hz), 4.07(2H, s), 7.15(1H, s), 7.15(2H, d, J=9.0Hz), 7.21(2H, d, J=8.9Hz), 7.39(2H, d, J=8.5Hz), 7.58(2H, d, J=8.5Hz)。
MS (ESI+) : m/z 332 (M+1)。
実施例６８
Ｎ−{４−[５−(４−メチルフェニル) −３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンジル}尿素
標題化合物（６５ｍｇ、３１.９％）は、後記の実施例７２と同様の方法で、実施例６７で得た１−{４−[５−(４−メチルフェニル) −３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]フェニル}メタナミン塩酸塩から調製した。
1H NMR (CDCl3) : δ 2.34(3H, s), 4.34(2H, d, J=5.8Hz), 4.56(2H, br-s), 5.23(1H, t, J=5.8Hz), 6.71(1H, s), 7.07(2H, d, J=8.7Hz), 7.13(2H, d, J=8.7Hz), 7.24(4H, s)。
IR (film) : 3344, 1658, 1604, 1552, 1234, 1159, 1134cm-1。
MS (ESI+) : 397 (M+Na)。
実施例６９
４−[５−(４−メトキシフェニル) −３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゾニトリル
４−メトキシ−１−(４,４,４−トリフルオロ−３−オキソブタノイル)ベンゼン（１.０ｇ）、４−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（７５８ｍｇ）、酢酸ナトリウム（３６７ｍｇ）および酢酸（５ｍｌ）からなる混合物を室温で一夜撹拌した。
次いで、反応混合物を水と酢酸エチルに注入した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。併合した有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２回）および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発させ、粗製産物を得た。粗製産物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（５０ｍｌ、ｎ−へキサン：酢酸エチル＝１０：１〜５：１）に付し、目標の化合物（９３０ｍｇ、６６.７％）を得た。
1H NMR (CDCl3) : δ 3.84(3H, s), 6.72(1H, s), 6.9(2H, d, J=8.9Hz), 7.14(2H, d, J=8.9Hz), 7.46(2H, d, J=8.7Hz), 7.66(2H, d, J=8.7Hz)。
MS (ESI+) : m/z 366 (M+Na)。
実施例７０
４−[５−(４−メトキシフェニル) −３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンジルアミン塩酸塩
実施例６９で得た４−[５−(４−メトキシフェニル) −３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゾニトリル（４００ｍｇ）、５０％湿潤Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）、エタノール（１０ｍｌ）および１Ｎ塩酸（１.２ｍｌ）からなる混合物を水素気流下に８時間撹拌した。
混合物を濾過し、濾液を減圧蒸発させた。残渣をイソプロピルエーテルで洗い、目標の化合物（４００ｍｇ、８９.４％）を粉末として得た。
1H NMR (CDCl3) : δ 3.36(s, 3H), 3.76(d, J=2.4, 2Hz), 6.94(d, J=8.7, 2Hz), 7.12(s, 1H), 7.23(d, J=8.7, 2Hz), 7.39(d, J=8.4, 2Hz), 7.59(d, J=8.4, 2Hz)。
MS (ESI+) : m/z 348 (M+1)。
実施例７１
Ｎ−{４−[５−(４−メトキシフェニル) −３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンジル}メタンスルホンアミド
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中、実施例７０で得た４−[５−(４−メトキシフェニル) −３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンジルアミン塩酸塩（１５０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０.１ｍｌ）の溶液に、氷冷下、塩化メタンスルホニル（０.０６ｍｌ）を滴下した。
１時間撹拌した後、反応混合物は反応を停止させ、クロロホルムと水に分配した。水層をクロロホルムで抽出した。併合した有機層を水、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧蒸発させた。残渣を高速薄層クロマトグラフィーによりクロマトグラフし、目標の化合物（６７ｍｇ、４０.３％）を得た。
1H NMR (CDCl3) : δ 2.91(3H, s), 3.82(s, 3H), 4.35(2H, d, J=6.1Hz), 4.69(1H, t, J=6.1Hz), 6.69(1H, s), 6.84(2H, d, J=8.6Hz), 7.13(2H, d, J=8.6Hz), 7.32(2H, d, J=9Hz), 7.37(2H, d, J=9Hz)。
IR (film) : 3207, 1479, 1456, 1323, 1252, 1234, 1146, 1122, 984, 968, 962, 841, 802cm-1。
MS (ESI+) : m/z 448 (M+Na)。
実施例７２
Ｎ−{４−[５−(４−メトキシフェニル) −３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンジル}尿素
実施例７０で得た４−[５−(４−メトキシフェニル) −３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンジルアミン塩酸塩、水（８ｍｌ）およびエタノール（４ｍｌ）からなる溶液に、氷冷下、シアン酸ナトリウム（１００ｍｇ）を加えた。
３時間撹拌した後、反応混合物をクロロホルムと水に分配した。水層をクロロホルムで抽出した。併合した有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧蒸発させた。残渣を高速薄層クロマトグラフィーによってクロマトグラフを行い、目標の化合物（１０５ｍｇ、６９％）を得た。
1H NMR (CDCl3) : δ 3.80(3H, s), 4.35(2H, d, J=5.9Hz), 4.53(2H, br-s), 5.171(1H, t, J=5.7Hz), 6.68(1H, s), 6.84(2H, d, J=8.7Hz), 7.12(2H, d, J=8.7Hz), 7.25(4H, s)。
MS (ESI+) : m/z 413 (M+Na)。
実施例７３
２−{４−[１−(４−メトキシフェニル)−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エチルカルバミン酸tert−ブチル
４−[１−(４−メトキシフェニル)−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノール（５００ｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１.５Ｌ）との溶液に氷冷下、２５分にわたり、水素化ナトリウム（鉱油分散液、７７.８ｇ）を加えた。混合物を１０分で室温に戻し、次いで室温で３０分撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）中、臭化２−tert−ブトキシカルボニルアミノエチル（４６９ｇ）（二炭酸ジ−tert−ブチルと２−ブロモエチルアミン臭化水素酸塩との反応により調製）反応物の溶液を、２５〜２８℃で１０分で加え、全混合物を６０℃で６時間撹拌した。
一夜放置した後、この混合物を水（４.５Ｌ）とトルエン（３Ｌ）の混液に注ぎ込んだ。有機層を分離し、水層をトルエン（１.５Ｌ）で抽出した。併合した有機層を水（１.５Ｌ×３）および食塩水（１.５Ｌ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、蒸発させて油（１.０２ｋｇ）を得た。この油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［５Ｌ、ｎ−へキサン（１０Ｌ）、５０％酢酸エチル／ｎ−へキサン（３０Ｌ）］により精製して、目標の化合物（６８０ｇ、９５％）を淡黄色油として得た。
MP : 104.7-105.1℃。
1HNMR (CDCl3) : δ 1.45(3H, s), 3.53(2H, dt, J=4Hz), 3.82(3H, s), 4.01(2H, t, J=4Hz), 6.67(1H, s), 6.83(2H, d, J=8Hz), 6.87(2H, d, J=8Hz), 7.13(2H, d, J=8Hz), 7.23(2H, d, J=8Hz)。
実施例７４
２−{４−[１−(４−メトキシフェニル)−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エタナミン塩酸塩
塩化水素含有酢酸エチル溶液（４Ｎ、１.０Ｌ）に、実施例７３で得られた粉末とした２−{４−[１−(４−メトキシフェニル)−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エチルカルバミン酸tert−ブチル（５００ｇ）を５℃、２０分で加えた。
同じ温度で３０分、次いで室温で１時間撹拌した後、混合物を蒸発させて油（５４３.１２ｇ）を得た。この油をトルエン（１.５Ｌ）に溶解した。次いで、ｎ−へキサン（２００ｍｌ）および目標化合物（結晶化用種）をこの溶液に加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、沈殿を濾取し、トルエン（５００ｍｌ×２）とイソプロピルエーテル（６５０ｍｌ）で洗い、乾燥して目標化合物（４２０.５ｇ、９７％）を白色粉末として得た。
MP : 166.8-168.0℃。
1HNMR (DMSO-d6) : δ 3.185(2H, t, J=5Hz), 3.8(3H, s), 4.215(2H, t, J=5Hz), 6.96-7.05(4H, m), 7.1(1H, s), 7.22-7.33(4H, m)。
実施例７５
Ｎ−(２−{４−[１−(４−メトキシフェニル)−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エチル)尿素
実施例７４で得た２−{４−[１−(４−メトキシフェニル)−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エタナミン塩酸塩（４００ｇ）および酢酸ナトリウム（１５９ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１.４Ｌ）と水（０.５２Ｌ）との混液に５０℃で溶解した。この溶液にシアン酸カリウム（１５７ｇ）と水（５２０ｍｌ）の溶液を３８〜４０℃、１５分で滴下した。全溶液を５０℃で２時間撹拌した。
この溶液を濾過し、同じ温度でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０.６８Ｌ）で洗浄した。濾液を室温まで冷やし、次いで水（０.４Ｌ）と目標の化合物（Ａ０４型結晶）を結晶化用の種として濾液に加え、混合物を室温で３０分撹拌した。次いで、水（２.７６Ｌ）を３０分かけて混合物に滴下し、室温で３０分撹拌した。沈殿を濾過し、水（０.８Ｌ×３）で洗い、減圧下４５℃で一夜乾燥して目標化合物（Ａ０４型結晶、４４２.０１ｇ）を白色粉末として得た。
1HNMR (CDCl3) : δ 3.555(2H, dt, J=5, 6Hz), 3.81(3H, s), 3.995(2H, t, J=5Hz), 4.67(2H, s), 5.37(1H, t, J=6Hz), 6.66(1H, br-s), 6.79(2H, d, J=8Hz), 6.845(2H, d, J=6Hz), 7.11(2H, d, J=8Hz), 7.19(2H, d, J=8Hz)。1HNMR (DMSO-d6) : δ 3.28-3.36(2H, m), 3.79(3H, s), 3.945(2H, t, J=5Hz), 5.54(2H, br-s), 6.165(1H, t, J=5Hz), 6.92-7.08(5H, m), 7.2(2H, d, J=8Hz), 7.28(2H, d, J=8Hz)。
実施例７６
２−ヒドロキシ−Ｎ−{４−[１−(４−メトキシフェニル)−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]ベンジル}アセトアミド
実施例５７で得た４−[１−(４−メトキシフェニル)−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]ベンジルアミン塩酸塩（４６.５ｍｇ）とジクロロメタン（１.５ｍｌ）との溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１３５μＬ）および塩化アセトキシアセチル（４１.６μＬ）を０℃で加えた。
室温で３時間撹拌した後、混合物に水を加え、反応停止した。全混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、蒸発させて油（６７ｍｇ）を得た。この油をメタノール（１.５ｍｌ）に溶かした。この溶液に炭酸カリウム（５５ｍｇ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、混合物を濾過し、蒸発させて油を得、これを調製用薄層クロマトグラフィー（０.５ｍｍ×２、１０％メタノール／クロロホルム）により精製して無色油（４２.５ｍｇ）を得た。この油を酢酸エチル、ジイソプロピルエーテルおよびｎ−ヘキサンの混液から、室温で撹拌して結晶化した。沈殿を濾取し、乾燥して目標の化合物（３３.９ｍｇ、６４.８％）を白色粉末として得た。
1HNMR (CDCl3) : δ 2.32(1H, t, J=5.2Hz), 3.83(3H, s), 4.20(2H, d, J=5.2Hz), 4.51(2H, d, J=6.1Hz), 6.72(1H, s), 6.87(2H, d, J=8.9Hz), 7.16-7.24(6H, m)。
MS (ESI+) : 428.2(M+Na)。
実施例７７
２−ヒドロキシ−Ｎ−(２−{４−[１−(４−メトキシフェニル)−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェニル}エチル)エタンスルホンアミド
２−{４−[１−(４−メトキシフェニル)−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェニル}エタナミン塩酸塩、トリエチルアミンおよびクロロホルムからなる溶液に、塩化メタンスルホニルを室温で加えた。
１時間撹拌した後、反応混合物を水とクロロホルムに注いだ。水層を分離し、クロロホルムで抽出した。併合した有機層を水と食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付し、結晶化して目標の化合物（２７.７ｍｇ、２３.５％）を得た。
1HNMR (CDCl3) : δ 2.78-2.91(2H, m), 3.16(2H, t, J=5.1Hz), 3.32-3.43(2H, m), 3.82(3H, s), 3.96(2H, t, J=5.1Hz), 4.65(1H, t, J=6.2Hz), 6.72(1H, s), 6.87(2H, d, J=9.0Hz), 7.12-7.27(6H, m)。
MS(LC, ESI+), 470.21(MH+), 511.17(MHMeCN)。
実施例７８−１
２−（４−アセチルフェノキシ）エチルカルバミン酸tert−ブチル
４−ヒドロキシアセトフェノン（１０ｇ）、臭化２−tert−ブトキシカルボニルアミノエチル（２４.７ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）からなる溶液に、ヨウ化カリウム（１２.２ｇ）および炭酸カリウム（１５.２ｇ）を加えた。
５０℃で一夜撹拌した後、混合物に水を加えて反応停止し、酢酸エチルで抽出した（３回）。併合した有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２回）および食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて油を得た。この油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［５００ｍｌ、２０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１０００ｍｌ）、３０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１０００ｍｌ）］により精製し、目標の化合物（１９.８９ｇ、９６.９％）を白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3) : δ 1.46(9H, s), 2.56(3H, s), 3.52-3.60(2H, m), 4.09(2H, t, J=5.1Hz), 6.93(2H, d, J=8.9Hz), 7.93(2H, d, J=8.9Hz)。
MS (ESI+) : 280.09(MH+)。
実施例７８−２
２−［４−（４,４,４−トリフルオロ−３−オキソブタノイル）フェノキシ］エチルカルバミン酸tert−ブチル
実施例７８−１にて得た２−（４−アセチルフェノキシ）エチルカルバミン酸tert−ブチル（１５ｇ）、トリフルオロ酢酸（８.９５ｍｌ）、ナトリウムエトキシド（８.７７ｇ）およびエタノール（４５ｍｌ）からなる混合物を７０℃で２.５時間撹拌した。
この混合物を塩化水素水溶液（１Ｎ）および酢酸エチルの混液に注いだ。全混合物を酢酸エチルで抽出した（２回）。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて油（２５ｇ）を得た。この油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［５００ｍｌ、３０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１０００ｍｌ）］により精製し、油を得た。この油を水浴上加熱しながら酢酸エチル（５ｍｌ）に溶かした。この溶液にｎ−ヘキサン（１００ｍｌ）を加え、撹拌しながら３０分で室温まで冷やした。この混合物にｎ−ヘキサン（１００ｍｌ）を加えた。沈殿物を濾取し、乾燥して目標の化合物（１５.９５６ｇ、７９.２％）を橙色粉末として得た。
1HNMR (CDCl3) : δ 3.40-3.70(2H, m), 4.00-4.20(2H, m), 5.00(1H, br-s), 6.50(1H, s), 6.98(2H, d, J=8.6Hz), 7.93(2H, d, J=8.6Hz)。
実施例７８−３
２−{４−［１−(４−メトキシフェニル)−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エチルカルバミン酸tert−ブチル
酢酸（２ｍｌ）および濃塩酸（０.４ｍｌ）の混液中、４−メトキシアニリン（１００ｍｇ）の懸濁液に、亜硝酸ナトリウム（６１.６ｍｇ）と水（０.１ｍｌ）との溶液を５分を要して３℃で滴下し、その混合物を３℃で１時間撹拌した。この混合物に、濃塩酸（０.３ｍｌ）中の塩化スズ（６４１ｍｇ）の溶液を０℃で１０分を要して滴下し、その混合物を０℃で１時間撹拌した。この混合物に−２０ないし−１０℃で酢酸（５ｍｌ）を２分で滴下し、次いで、水酸化ナトリウム（３３６ｍｇ）と水（２.２４ｍｌ）との溶液を−１０℃、２分で加えて反応停止させ、室温に戻して、４−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩含有溶液を得た。
実施例７８−２にて得た２−［４−（４,４,４−トリフルオロ−３−オキソブタノイル）フェノキシ］エチルカルバミン酸tert−ブチル（３０５ｍｇ）の溶液を前記溶液に−１０℃で加え、その混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）との混液に注ぎ込み、炭酸水素ナトリウムの粉末でｐＨを塩基性に調整した。
有機層を分離し、水層を酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出した。併合した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、蒸発させて油（４５０ｍｇ）を得た。この油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［３５ｍｌ、１５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（８００ｍｌ）］により精製し、油（３４３.２ｍｇ、８８.５％）を得た。この油をイソプロピルエーテル（２ｍｌ）に溶かし、その溶液にｎ−ヘキサン（６ｍｌ）を加えた。全混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、沈殿を濾取し、ｎ−へキサン（１０ｍｌ）で洗い、減圧下で２時間乾燥し、目標の化合物（２８０.６ｍｇ、７２.４％）を白色粉末として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）のデータは標品サンプルに一致した。
1HNMR (CDCl3) : δ 1.45(3H, s), 3.53(2H, dt, J=4.4Hz), 3.82(3H, s), 4.01(2H, t, J=4Hz), 6.67(1H, s), 6.83(2H, d, J=8Hz), 6.87(2H, d, J=8Hz), 7.13(2H, d, J=8Hz), 7.23(2H, d, J=8Hz)。
実施例７９−１
１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ヒドラジン塩酸塩
濃塩酸（１００ｍｌ）中、４−ベンジルオキシアニリン（１０ｇ）の懸濁液に、亜硝酸ナトリウム（３.２ｇ）と水（１０ｍｌ）との溶液を、−１５ないし−１０℃で１０分を要して滴下し、次いで、混合物を３℃で１時間撹拌した。この混合物に濃塩酸（８０ｍｌ）中の塩化スズ（３３.５ｇ）溶液を−２０ないし−１０℃で３０分を要して滴下し、混合物を０℃で１時間撹拌した。
−２０℃に冷却した後、沈殿を濾取し、水（２５ｍｌ）、エタノール（２５ｍｌ）およびエーテル（５０ｍｌ）で洗い、乾燥して目標化合物（１０.６３７ｇ、１００％）を淡褐色粉末として得た。
NMR(DMSO-d6) : δ 5.05(2H, s), 6.93-7.03(4H, m), 7.46-7.28(4H, m)。
実施例７９−２
２−{４−[１−(４−ベンジルオキシフェニル)−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エタナミン塩酸塩
標題化合物（１２.９ｇ、８７.５％）は、実施例７８−３と同様の方法で、実施例７９−１で得た１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ヒドラジン塩酸塩および実施例７８−２で得た２−［４−（４,４,４−トリフルオロ−３−オキソブタノイル）フェノキシ］エチルカルバミン酸tert−ブチルから調製した。
1HNMR (DMSO-d6) : δ 3.10-3.30(2H, m), 4.19(2H, t, J=6.3Hz), 5.14(2H, s), 6.98(2H, d, J=8.7Hz), 7.09(1H, s), 7.09(2H, d, J=8.9Hz), 7.49-7.22(9H, m)。
実施例８０
Ｎ−(２−{４−[１−(４−ベンジルオキシ)フェニル]−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エチル)尿素
標題化合物（１０.５７ｇ、８４.３％）は、実施例７５と同様の方法で、実施例７９−２で得た２−{４−[１−(４−ベンジルオキシフェニル)−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エタナミン塩酸塩から調製した。
1HNMR (CDCl3) : δ 3.57(2H, td, J=5.7, 5.0Hz), 4.01(2H, t, J=5.0Hz), 4.57(1H, br-s), 5.06(2H, s), 5.20(1H, t, J=5.7Hz), 6.66(1H, s), 6.80(2H, d, J=8.7Hz), 6.93(2H, d, J=9.0Hz), 7.12(2H, d, J=8.7Hz), 7.21(2H, d, J=9.0Hz), 7.35-7.42(5H, m)。
実施例８１
Ｎ−(２−{４−[１−(４−ヒドロキシフェニル)−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エチル）尿素
実施例８０で得たＮ−（２−{４−[１−(４−ベンジルオキシ)フェニル]−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エチル）尿素（１０.３３ｇ）とメタノール（１００ｍｌ）との溶液に、パラジウム−炭素（１０％湿潤、２ｇ）を加え、その混合物を水素気流中、室温で３時間、激しく撹拌した。全混合物を濾過し、蒸発させて油（８.２３ｇ）を得た。この油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［２５０ｍｌ、３％メタノール／クロロホルム（５００ｍｌ）、５％メタノール／クロロホルム（５００ｍｌ）、および１０％メタノール／クロロホルム（５００ｍｌ）］により精製し、目標の化合物（８.０７ｇ、９５.４％）を油として得た。
1HNMR (DMSO-d6) : δ 3.28-3.33(2H, m), 3.94(2H, t, J=5.5Hz), 5.52(2H, br-s), 6.14(1H, br-t, J=5.7Hz), 6.80(2H, d, J=8.7Hz), 6.93(2H, d, J=8.9Hz), 7.05(1H, s), 7.14(2H, d, J=8.7Hz), 7.19(2H, d, J=8.9Hz)。
MS (ESI+) : 407.10(MH+)。
実施例８２
酢酸４−[５−(４−{２−[(アミノカルボニル)アミノ]エトキシ}フェニル)−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]フェニル
実施例８１で得たＮ−(２−{４−[１−(４−ヒドロキシフェニル)−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エチル）尿素（１４８.５ｍｇ）とジクロロメタン（１.５ｍｌ）との混合物に、ピリジン（１６３μＬ）および無水酢酸（４５μＬ）を加え、混合物を室温で１時間、還流下に３時間撹拌した。
蒸発後、混合物を調製用薄層クロマトグラフィー（１.０ｍｍ、１０％メタノール／クロロホルム）により精製し、油を得た。この油をジクロロメタンとイソプロピルエーテルの混液から室温で結晶化し、目標化合物（１３８.６ｍｇ、８４.６％）を白色粉末として得た。
1HNMR (CDCl3) : δ 2.30(3H, s), 3.59(2H, td, J=5.5, 4.9Hz), 4.04(2H, t, J=4.9Hz), 4.51(2H, br-s), 5.22(1H, br-t, J=5.5Hz), 6.69(1H, s), 6.84(2H, d, J=8.7Hz), 7.10(2H, d, J=8.8Hz), 7.14(2H, d, J=8.7Hz), 7.31(2H, d, J=8.9Hz)。
MS(LC, ESI+) : 449.24(MH+), (ESI-) 492.5(M-H+HCO2 -)。
実施例８３−１
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）ヒドラジン塩酸塩
標題化合物（１.８１１ｇ、定量的）は、実施例７９−１と同様の方法で、３,４−(メチレンジオキシ)アニリンから調製した。
1HNMR (DMSO-d6) : δ 5.94(2H, s), 6.53(1H, dd, J=2.2 8.2Hz), 6.80(1H, s), 6.83(1H, d, J=8.2Hz)。
MS(LS, ESI+): 153.9(MH+) 193.99(MH+CH3CN)。
実施例８３−２
２−{４−［１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エチルカルバミン酸tert−ブチル
標題化合物（３７１.３ｍｇ、５６.７％）は、実施例７８−３と同様の方法で、実施例７８−２で得た２−［４−（４,４,４−トリフルオロ−３−オキソブタノイル）フェノキシ］エチルカルバミン酸tert−ブチルおよび実施例８３−１で得た１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）ヒドラジン塩酸塩から調製した。
NMR (CDCl3) MA12.048 : δ 1.75(9H, s), 3.45-3.60(2H, m), 4.02(2H, t, J=5.1Hz), 6.02(2H, s), 6.66-6.88(1H, m), 7.16(2H, d, J=8.8Hz)。
MS(LC, ESI+) : 492.22 (MH+), 533.26 (MHMeCN+)。
実施例８４
２−{４−［１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エタナミン
標題化合物（１８１.２ｍｇ、６１.５％）は、実施例７４と同様の方法で、実施例８３−２で得た２−{４−［１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エチルカルバミン酸tert−ブチルから調製した。
1HNMR (CDCl3) : δ 1.75(9H, s), 3.45-3.60(2H, m), 4.02(2H, t, J=5.1Hz), 6.02(2H, s), 6.66-6.88(1H, m), 7.16(2H, d, J=8.8Hz)。
MS (LC, ESI+) : 392.09(MH+), 433.16(MHMeCN+)。
実施例８５
Ｎ−（２−{４−［１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エチル）尿素
標題化合物（１８１.２ｍｇ、９０.１％）は、実施例７５と同様の方法で、実施例８４で得た２−{４−［１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エタナミンから調製した。
1HNMR (CDCl3) : δ 3.6(2H, td, J=5.0, 5.0Hz), 4.045(2H, t, J=5Hz), 4.5(2H, br-s), 5.095(1H, br-t, J=5Hz), 6.01(2H, s), 6.66(1H, s), 6.75-6.86(3H, m), 6.84(2H, d, J=8Hz), 7.16(2H, d, J=8Hz)。
MS (LC, ESI+) : 435.08(MH+)。
実施例８６
２−（{４−［１−(４−メトキシフェニル)−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]ベンジル}アミノ］−２−オキソエチルカルバミン酸tert−ブチル
実施例５７で得た４−[１−(４−メトキシフェニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]ベンジルアミン塩酸塩、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−グリシン、ＷＳＣＤ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、トリエチルアミンおよびジクロロメタンからなる混合物を室温で撹拌した。
１５時間撹拌した後、反応混合物を水およびクロロホルムに注入した。水層を分離し、クロロホルムで抽出した。併合した有機層を水と食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付し、目標の化合物（９３.５ｍｇ、８８.９％）を得た。
1HNMR (CDCl3) : δ 1.43(9H, s), 3.82(3H, s), 3.82-3.85(2H, m), 4.475(2H, d, J=6Hz), 6.71(1H, s), 6.87(2H, d, J=8Hz), 7.14-7.26(6H, m)。
MS (ESI+) : 505(MH+)。
実施例８７
２−アミノ−Ｎ−{４−[１−(４−メトキシフェニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]ベンジル}アセトアミド塩酸塩
標題化合物（６２.３ｍｇ、８２.８％）は、実施例７４と同様の方法で、実施例８６で得た２−（{４−［１−(４−メトキシフェニル)−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]ベンジル}アミノ］−２−オキソエチルカルバミン酸tert−ブチルから調製した。
1HNMR (DMSO-d6) : δ 3.61(2H, s), 3.79(3H, s), 4.345(2H, d, J=6Hz), 7.005(2H, d, J=10Hz), 7.15(1H, s), 7.22-7.32(6H, m), 8.09(2H, br-s), 8.93(1H, br-t, J=6Hz)。MS (ESI+) : 405.33 (free, MH+)。
実施例８８
Ｎ−{４−[１−(４−メトキシフェニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]ベンジル}アセトアミド
実施例５７で得た４−[１−(４−メトキシフェニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]ベンジルアミン塩酸塩、トリエチルアミンおよびジクロロメタンからなる溶液に、０℃で塩化アセチルを滴下した。
室温で１時間撹拌した後、混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応停止し、酢酸エチルで抽出した（３回）。併合した有機層を１Ｎ塩酸、水および食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて油を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサンにて溶出）により精製して油を得た。この油を酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混液から５０℃で結晶化して目標の化合物（５２.２ｍｇ、６９.３％）を固体として得た。
1HNMR (CDCl3) : δ 2.04(3H, s), 3.83(3H, s), 4.435(2H, d, J=6Hz), 6.71(1H, s), 6.87(2H, d, J=8Hz), 7.15-7.26(6H, m)。IR (KBr) : 1647cm-1。
MS (ESI+) : 412.1(M+Na)。
実施例８９
Ｎ−(２−{４−[１−(４−メトキシフェニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェニル}エチル)−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
標題化合物（７２ｍｇ、７０.８％）は、実施例７７と同様の方法で、２−（{４−［１−(４−メトキシフェニル)−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェニル}エタナミン塩酸塩から調製した。
1HNMR (CDCl3) : δ 2.83(2H, t, J=8Hz), 3.26(2H, dt, J=6Hz), 3.75(3H, s), 3.83(3H, s), 5.005(1H, t, J=6Hz), 6.7(1H, s), 6.88(2H, d, J=8Hz), 7.13(4H, s), 7.22(2H, d, J=8Hz), 7.45-7.47(2H, m)。
MS (ESI+) : 528.1 (MNa+)。
実施例９０
Ｎ−(（１Ｒ）−２−{４−［１−(４−メトキシフェニル)−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}−１−メチルエチル)尿素
（１Ｒ）−２−{４−［１−(４−メトキシフェニル)−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}−１−メチルエタナミン塩酸塩とジクロロメタンとの溶液に、トリエチルアミンおよびイソシアン酸トリメチルシリルを０℃で加えた。
５時間撹拌した後、混合物に水を加えて反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した。併合した有機層を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて油を得た；これを調製用の薄層クロマトグラフィー（１ｍｍ、酢酸エチル）により精製して油を得た。この油をイソプロピルエーテル、酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンの混液から結晶化して目標の化合物（２２.８ｍｇ、８８.１％）を白色固体として得た。
1HNMR (CDCl3) : δ 1.29(3H, d, J=8Hz), 3.82(3H, s), 3.87-3.94(2H, m), 4.07-4.19(1H, m), 4.51(2H, s), 4.87(1H, d, J=8Hz), 6.67(1H, s), 6.8-6.89(4H, m), 7.12(2H, d, J=8Hz), 7.215(2H, d, J=10Hz)。
MS (ESI+) : 435.3 (MH+), 476.3(MH+MeCN)。
実施例９１
Ｎ−(２−{４−［１−(６−メトキシ−３−ピリジニル)−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エチル］メタンスルホンアミド
標題化合物（１３０ｍｇ、７１.８％）は、実施例７７と同様の方法で、２−{４−［１−(６−メトキシ−３−ピリジニル)−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エタナミン・二塩酸塩から調製した。
1HNMR (CDCl3) : δ 3.03(3H, s), 3.555(2H, dt, J=5, 5Hz), 3.94(3H, s), 4.115(2H, t, J=5Hz), 4.785(1H, br-t, J=5Hz), 6.71(1H, s), 6.76(1H, d, J=8Hz), 6.85(2H, d, J=8Hz), 7.16(2H, d, J=8Hz), 7.555(2H, dd, J=8, 2Hz), 8.085(1H, d, J=2Hz)。
MS (ESI+) : 479.1 (M+Na)+。
実施例９２
４−［５−(４−メトキシフェニル)−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]フェノール
４−メトキシ−１−（４,４,４−トリフルオロ−３−オキソブタノイル）ベンゼン（５.０ｇ）、ｐ−ヒドロキシフェニルヒドラジン塩酸塩（３.５９ｇ）および酢酸（３０ｍｌ）からなる混合物を室温で撹拌した。
１５時間撹拌した後、トルエンと水を加えた。水層を分離し、トルエンで２回抽出した。併合した有機層を水（２回）および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付し、目標の化合物（４.８８ｇ、７１.９％）を結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) : δ 3.80(3H, s), 6.68(1H, s), 6.72(2H, d, J=8.8Hz), 6.83(2H, d, J=8.8Hz), 7.12(2H, d, J=8.8Hz), 7.13(2H, d, J=8.8Hz)。
MS (ESI+) : m/z 357 (M+Na)。
実施例９３
２−{４−［５−(４−メトキシフェニル)−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]フェノキシ}エタノール
実施例９２で得た４−［５−(４−メトキシフェニル)−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]フェノール（５００ｍｇ）、炭酸カリウム（１.２４ｇ）、ヨウ化カリウム（１.４９ｇ）および２−クロロ−１−エタノール（０.６０ｍｌ）からなる懸濁液を８０℃で５時間撹拌した。
冷後、反応混合物を水中に注ぎ込んだ。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、水と食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付し、目標の化合物（５４５ｍｇ、９６.４％）を得た。
1H NMR (CDCl3) : δ 2.03(1H, t, J=5.8Hz), 3.81(3H, s), 3.94-4.01(2H, m), 4.09(2H, dd, J=3.5 ,4.6Hz), 4.52(3H, s), 6.68(1H, s), 6.84(2H, d, J=8.9Hz), 6.89(2H, d, J=9Hz), 7.13(2H, d, J=8.9Hz), 7.24(2H, d, J=9Hz)。
MASS (ESI+) : m/z 401 (M+Na)。
実施例９４
｛４−［５−(４−メトキシフェニル)−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]フェノキシ｝アセトニトリル
実施例９２で得られた４−［５−(４−メトキシフェニル)−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]フェノール（２.０ｇ）、炭酸カリウム（９９２ｍｇ）、ヨウ化カリウム（９９３ｍｇ）、およびクロロアセトニトリル（０.５７ｍｌ）からなる懸濁液を８０℃で４時間撹拌した。
冷後、反応混合物を水に注ぎ込んだ。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、水と食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付し、目標の化合物（１.７５ｇ、７８.３％）を油として得た。
1H NMR (CDCl3) : δ 3.81(3H, s), 4.79(2H, s), 6.69(1H, s), 6.86(2H, d, J=8.8Hz), 6.96(2H, d, J=9Hz), 7.14(2H, d, J=8.8Hz), 7.31(2H, d, J=9Hz)。
MS (APCI+) : m/z 374 (M+1)。
実施例９５
２−｛４−［５−(４−メトキシフェニル)−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]フェノキシ｝エチルカルバミン酸tert−ブチル
標題化合物（４２０ｍｇ、２１％）は、実施例７３と同様の方法で、実施例９２で得た４−［５−(４−メトキシフェニル)−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]フェノールから調製した。
1H NMR (CDCl3) : δ 1.46(9H, s), 3.501-3.58(2H, m), 4.02(2H, t, J=5.1Hz), 4.99(1H, br-s), 6.67(1H, s), 6.84(2H, d, J=8.9Hz), 6.85(2H, d, J=9Hz), 7.13(2H, d, J=8.9Hz), 7.23(2H, d, J=9Hz)。
MS (ESI+) : m/z 500 (M+Na)。
実施例９６
２−｛４−［５−(４−メトキシフェニル)−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]フェノキシ｝エタナミン塩酸塩
標題化合物（０.３５ｇ、９６.２％）は、実施例７４と同様の方法で、実施例９５で得た２−｛４−［５−(４−メトキシフェニル)−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]フェノキシ｝エチルカルバミン酸tert−ブチルから調製した。
1H NMR (CDCl3+CD3OD) : δ 3.2-3.5(4H, m), 3.81(3H, s), 4.2-4.35(2H, m), 6.70(1H, s), 6.84(2H, d, J=8.6Hz), 6.95(2H, d, J=8.6Hz), 7.13(2H, d, J=8.6Hz), 7.25(2H, d, J=8.6Hz)。
MS (ESI+) : m/z 378 (M-Cl)。
実施例９７
Ｎ−(２−｛４−［５−(４−メトキシフェニル)−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]フェノキシ｝エチル)メタンスルホンアミド
実施例９６で得られた２−｛４−［５−(４−メトキシフェニル)−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]フェノキシ｝エタナミン塩酸塩（１００ｍｇ）、ジクロロメタン（５ｍｌ）およびトリエチルアミン（０.１ｍｌ）からなる溶液に、塩化メタンスルホニル（３８μｌ）を室温で滴下した。
２時間撹拌した後、反応混合物をクロロホルムと水に分配した。水層をクロロホルムで抽出した。併合した有機層を水と食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧蒸発させた。残渣を高速薄層クロマトグラフィーにより精製して、目標の化合物（３５ｍｇ、３１.８％）を結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) : δ 3.03(3H, s), 3.56(2H, dt, J=5 ,5.7Hz), 3.81(3H, s), 4.11(2H, t, J=5Hz), 4.82(1H, t, J=5.7Hz), 6.68(1H, s), 6.85(2H, d, J=7.9Hz), 6.85(2H, d, J=8.7Hz), 7.13(2H, d, J=8.7Hz), 7.24(2H, d, J=7.9Hz)。
MS (ESI+) : m/z 478 (M+Na)。
実施例９８
Ｎ−(２−｛４−［５−(４−メトキシフェニル)−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]フェノキシ｝エチル)尿素
実施例９６で得た２−｛４−［５−(４−メトキシフェニル)−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]フェノキシ｝エタナミン塩酸塩（２００ｍｇ）、水（１０ｍｌ）およびエタノール（５ｍｌ）からなる溶液に、シアン酸ナトリウム（３１４ｍｇ）を室温で加えた。
１５時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。併合した有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧蒸発させた。残渣を高速薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝８：１）によってカラムクロマトグラフを行い、目標の化合物（０.１４８ｇ、７２.８％）を得た。
1H NMR (CDCl3) : δ 3.60(2H, dt, J=5.6, 5.0Hz), 3.81(3H, s), 4.04(2H, t, J=5.0Hz), 4.50(2H, br-s), 5.12(1H, t, J=5.6Hz), 6.68(1H, s), 6.84(2H, d, J=8.8Hz), 6.85(2H, d, J=8.9Hz), 7.13(2H, d, J=8.8Hz), 7.22(2H, d, J=8.9Hz)。
MS (ESI+) : m/z 443 (M+Na)。
実施例９９
Ｎ−(２−｛４−［３−(ジフルオロメチル)−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェニル｝エチル)−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド
２−(２−｛４−［１−(４−メトキシフェニル) −３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェニル｝エチル)−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオンとアセトニトリルの溶液に、ヒドラジン一水和物を加えた。
６０℃で一夜撹拌した後、混合物を濾過した。濾液を蒸発させ２−｛４−［１−(４−メトキシフェニル)−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェニル｝エタナミンを橙色油として得た。
この油とトリエチルアミンのクロロホルム溶液に、塩化２−ヒドロキシエタンスルホニルを室温で加えた。
１時間撹拌した後、反応混合物を水とクロロホルムに注入した。水層を分離し、クロロホルムで抽出した。併合した有機層を水と食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付し、結晶化し、目標の化合物（２２０ｍｇ、７６.１％）を得た。
1H NMR (CDCl3) : δ 2.875(2H, t, J=7Hz), 2.91-3.19(2H, m), 3.395(2H, dt, J=6Hz), 3.83(3H, s), 3.985(2H, t, J=5Hz), 4.44(1H, br-t, J=6Hz), 6.7(1H, s), 6.765(1H, t, J=55Hz), 6.875(2H, d, J=10Hz), 7.12(6H, s)。
MS (ESI+) : 452.19(MH+)。
製造例１
Figure 0004419078
ＡｌＣｌ３（４５.９ｇ）の懸濁液に塩化アセチル（１３.４ｍｌ）を滴下し（約５℃）、次いで上記のＩ（２５.７ｇ）を氷冷下（５〜１０℃）に添加した。反応混合物を８時間撹拌した後、氷水に注入した。有機層を分離し、水（２回）、１Ｎ−ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、減圧下に蒸発させて粗製産物を得た。この産物を減圧蒸留し、以下の化合物（Ｐ０００１）１０５.８ｇ（８４％）を得た。
Figure 0004419078
 （Ｐ０００１）
ＴＬＣチェック：ニンヒドリン／ＵＶ
b.p. 1> 91-117 ℃ /0.7mmHg. E111271-1 12.6g
2> 117 ℃ /0.7mmHg. E111271-2 105.8g
製造例２
Figure 0004419078
 （Ｐ０００２）
上記化合物Ｐ０００２をＰ０００１と同様の方法で製造した。
Mass (API-ES ポジティブ) : 243 (M+Na)+
200MHz 1H NMR (CDCl3, d) : 1.91-2.05(2H, m), 2.06(3H, s), 2.59(3H, s), 2.76(2H, t, J=7.7 Hz), 4.09(2H, t, J=6.5 Hz), 7.28(2H, d, J=8.2 Hz), 7.90(2H, d, J=8.2 Hz)
製造例３
Figure 0004419078
 （Ｐ０００３）
ＤＭＦ１０ｍｌ中、化合物Ｐ０００１（２ｇ）およびトリフルオロ酢酸エチル２.６ｍｌの溶液に、６０％水素化ナトリウム（４２７ｍｇ）を氷浴冷却下で分割（３回に分け）添加した。反応混合物を同温度で４５分間撹拌した。次いで、氷浴を水浴に取り替えた。反応混合物の温度を２４.５℃に上昇させ、次いでゆっくりと１時間を要して２２℃に降下させた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、１２ｍｌの１Ｍ−ＨＣｌと氷４０ｍｌの混合物に注入した。全混合物をＡｃＯＥｔ２０ｍｌで抽出した。有機層を３０ｍｌのＨ２Ｏ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりトルエンを溶出液として精製した。得られた結晶を冷却ｎ−ヘキサン１０ｍｌと石油エーテル５ｍｌで傾斜法により洗浄し、化合物Ｐ０００３を白色結晶として得た。
mp. 87-88℃
Mass (API-ES ネガティブ) : 301(M-H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 3.00(2H, t, J=6.7 Hz), 4.27(2H, t, J=6.7 Hz), 6.99(1H, s), 7.48(2H, d, J=8.3 Hz), 8.08(2H, d, J=8.3 Hz)
製造例４
Figure 0004419078
 （Ｐ０００４）
Ｐ０００４は製造例３に示したＰ０００３と同様の方法で製造した。
Mass (API-ES ネガティブ) : 315 (M-H)+。
NMR JA24.112
200MHz 1H NMR (CDCl3, d) : 1.92-2.06(2H, m), 2.06(3H, s), 2.74-2.82(2H, m), 4.10(2H, t, J=6.5 Hz), 6.55(1H, s), 7.33(2H, d, J=8.3 Hz), 7.89(2H, d, J=8.3 Hz)
製造例５
Figure 0004419078
 （Ｐ０００５）
Ｐ０００５は製造例３に示したＰ０００３と同様の方法で製造した。
黄色結晶
Mass (API-ES ポジティブ) : 259 (M+Na)+。
400MHz 1H NMR (CDCl3, d) : 1.41(3H, t, J=7.1 Hz), 4.40(2H, q, J=7.1 Hz), 6.93(2H, d, J=8.9 Hz), 7.02(1H, s), 7.96(2H, d, J=8.9 Hz)
製造例６
Figure 0004419078
 （Ｐ０００６）
Ｐ０００６はＰ０００３と同様の方法に従い入手した。（製造例３）
製造例７
Figure 0004419078
 （Ｐ０００７）
Ｐ０００１（１ｇ）とペンタフルオロプロピオン酸エチル（０.９３ｍｌ）との溶液に氷浴冷却下、６０％水素化ナトリウム（２３３ｍｇ）を３回に分けて添加した。反応混合物を水浴で冷やしながら２４〜２７℃で数時間撹拌し、次いで、氷と１Ｍ−ＨＣｌ（５０ｍｌ）の混合物に注入した。全混合物をＡｃＯＥｔで２回抽出した。併合した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮してＰ０００７（１.９４ｇ）を油として得た。
Mass (API-ES negative) : 309 (M-H)+
200MHz 1H NMR (CDCl3, d) : 2.90-3.05(2H, m), 3.85-4.00(2H, m), 6.62(1H, s), 7.39(2H, d, J=8.3 Hz), 7.92(2H, d, J=8.3 Hz)
製造例８
Figure 0004419078
 （Ｐ０００８）
Ｐ０００１（４.００ｇ）、シュウ酸ジエチル５.９５ｇおよびＤＭＦ１２ｍｌからなる溶液に、２０％ナトリウムエトキシド／ＥｔＯＨ（１８ｍｌ）溶液を４〜６℃で滴下した。同温度で１時間撹拌した後、反応混合物を氷水（１００ｍｌ）と濃.ＨＣｌ（５ｍｌ）の混合物に注入し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を１Ｍ−ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、活性炭で処理し、次いでＳｉＯ２（２０ｍｌ）パッドで濾過した。パッドをＡｃＯＥｔで洗った。濾液と併合した洗浄液を減圧濃縮し、Ｐ０００８（６.０５ｇ）を油として得た。
Mass (API-ES positive) : 287(M+Na)+。 (API-ES negative) 263(M-H)+。
200MHz 1H NMR (CDCl3, d) : 1.42(3H, t, J=7.1Hz), 2.96(2H, t, J=6.5 Hz), 3.93(2H, t, J=6.5 Hz), 4.40(2H, q, J=7.1Hz), 7.06(1H, s), 7.38(2H, d, J=8.3 Hz), 7.96(2H, d, J=8.3Hz)。
製造例９
Figure 0004419078
 （Ｐ０００９）
４−ヒドロキシベンゾフェノン（１６０ｇ）、トリフルオロ酢酸エチル（１８２ｍｌ）、エタノール（１１ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６７０ｍｌ）からなる溶液に、０〜３５℃で１５分を要して水素化ナトリウム（鉱油懸濁液、１０３ｇ）を分割添加した。この混合物を室温で２時間、次いで、３５〜４０℃で３時間撹拌した。この混合物を氷と濃塩酸（３２０ｍｌ）の混合物（水層合計４Ｌ）およびジイソプロピルエーテル（２Ｌ）に注入した。水層を分離し、ジイソプロピルエーテル（５００ｍｌ×２）で抽出した。併合した有機層を水（５００ｍｌ×４）および食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発させて４１５ｇの固体を得た。この固体を６５℃でジイソプロピルエーテル（２００ｍｌ）で溶解した。この溶液を室温撹拌下にヘキサン（１.５Ｌ）に滴下した。室温で１時間撹拌した後、懸濁液を濾過し、減圧乾燥して固体を得た（第一収量：１０９.５３ｇ、４０％）。母液を蒸発させ、同様にジイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）とヘキサン（２５０ｍｌ）で処理し、第二収量を得た（７１.１１ｇ、２６％）。Ｐ０００９（第一および第二収率合計：６６.２％）。
NMR(CDCl3); 5.65(1H, brs), 6.50(1H, s), 6.94(2H, d, J=8.8 Hz), 7.91(2H, d, J=8.8 Hz)。
MS(ESI+), 255.1(M+Na)+。
製造例１０
Figure 0004419078
 （Ｐ００１０）
本化合物はＰ０００９（Ｓ０２０３７４４）と同様の方法に従い、粉末（５６.１９５ｇ、１０２％）として得た。
NMR(CDCl3); 6.01(1H, t, J=54 Hz), 6.49(1H, s), 6.92(2H, d, J=8.8 Hz), 7.90(2H, d, J=8.8 Hz)。
MS(ESI-), 213.3(M-H)+
製造例１１
Figure 0004419078
 （Ｐ００１１）
Ｐ０００９（１００ｇ）、４−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（８２.４ｇ）、酢酸ナトリウム（４２.６ｇ）および酢酸（５５０ｍｌ）からなる混合物を７０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水（４Ｌ）に注ぎ、室温で１時間撹拌した。沈殿を濾取し、水（２５０ｍｌ×３）およびＨｅｘ（５００ｍｌ×２）で洗い、室温で一夜乾燥して粉末（１５７.８６ｇ）を得た。この粉末を酢酸エチルとヘキサンからの再結晶により精製して、Ｐ００１１を１２１.３４Ｇ（７７％）の粉末として得た。
NMR(CDCl3); 3.82(3H, s), 5.08(1H, brs), 6.67(1H, s), 6.77(2H, d, J=8.6 Hz), 6.87(2H, d, J=9.0 Hz), 7.09(2H, d, J=8.6 Hz), 7.23(2H, d, J=9.0 Hz)。
MS(ESI+); 357.1(M+Na)+。
製造例１２
Figure 0004419078
 （Ｐ００１２）
本化合物はＰ００１１と同様の方法に従い、固体（３.２０２８ｇ、７２％）として得た。
NMR(DMSO-d6); 3.88(3H, s), 6.74(2H, d, J=8.6 Hz), 6.82(1H, s), 6.90(1H, d, J=8.6 Hz), 7.10(2H, d, J=8.6 Hz), 7.09(1H, t, J=55 Hz), 7.68(1H, dd, J=8.6, 2.7 Hz)。8.12(1H, d, J=2.7 Hz)。
MS(ESI+); 316.1(M-H)+, 633.3(2M-H)。
製造例１３
Figure 0004419078
 （Ｐ００１３）
本化合物はＰ００１１と同様の方法に従い取得した。
製造例１４
Figure 0004419078
 （Ｐ００１４）
４−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（３.４３ｇ）と水（７.７ｍｌ）との溶液に、Ｐ０００９の酢酸（５０ｍｌ）溶液を加えた。次いで、この混合物を室温で一夜放置した。混合物を水（５００ｍｌ）に注ぎ込み、室温で１時間撹拌した。沈殿を濾取し、水洗（１００ｍｌ）し、室温で乾燥して、Ｐ００１４を褐色固体（３.２６ｇ、９０％）として得た。
NMR(DMSO-d6); 3.88(3H, s), 6.75(2H, d, J=8.6 Hz), 6.92(1H, d, J=8.5 Hz), 7.06-7.15(3H, m), 7.73(1H, dd, J=8.5, 2.8 Hz), 8.16(1H, d, J=2.8 Hz), 9.86(1H, s, OH)。
MS(ESI-); 334.1(M-H)+, 669.2(2M-1)+。
製造例１５
Figure 0004419078
 （Ｐ００１５）
本化合物はＰ００１４と同様の方法に従い、淡褐色粉末（１３.５８ｇ、９１.７％）として得た。
NMR(DMSO-d6); 3.94(3H, s), 6.67(1H, s), 6.75(1H, t, J=55 Hz), 6.73-6.80(3H, m), 7.09(2H, d, J=8.6 Hz), 7.57(1H, dd, J=8.6, 2.6 Hz), 8.07(1H, d, J=2.6 Hz)。
MS(ESI-); 316.1(M-H), 633.3(2M-H)。
製造例１６
Figure 0004419078
（Ｐ００１６） （Ｐ００１６−１）
Ｐ００１６−１１.３１ｇ（ＷＯ９４２７９７３に報告あり）とＥｔＯＨ５ｍｌとの溶液に、１Ｍ−ＮａＯＨ１ｍｌを加え、この混合物を外気温で一夜撹拌した。混合物をＡｃＯＥｔとＨ２Ｏに分配した。有機層をＨ２Ｏおよび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、ＡｃＯＥｔ／ｎ−ヘキサンで溶出して精製し、Ｐ００１６（９００ｍｇ）を油として得た。
Mass (ESI+) : 331 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : -0.05(6H, s), 0.82(9H, s), 0.94(4H, d, J=6.0 Hz), 2.38-2.52(1H, m), 2.78(2H, t, J=6.6 Hz), 3.79(2H, t, J=6.6 Hz), 7.01(1H, d, J=16.2 Hz), 7.29(2H, d, J=8.1 Hz), 7.65(2H, d, J=8.1 Hz), 7.65(1H, d, J=16.2 Hz)。
製造例１７
Figure 0004419078
 （Ｐ００１７）
Ｐ００１６と同様の方法でＰ００１７（６.４１ｇ）を得た。
Mass (API-ES positive) : 255 (M+Na)+
200MHz 1H NMR (CDCl3, d) : 0.90-1.01(2H, m), 1.11-1.20(2H, m), 2.22(1H, m), 3.49(3H, s), 5.21(2H, s), 6.78(1H, d, J=16.0 Hz), 7.05(2H, d, J=8.7 Hz), 7.52(2H, d, J=8.7 Hz), 7.58(1H, d, J=16.0 Hz)
製造例１８
Figure 0004419078
 （Ｐ００１８）
ＥｔＯＨ：アセトン（３：１）中、Ｐ００１６（１.０３ｇ）の０.２５Ｍ溶液に、３０％Ｈ２Ｏ２（０.６４ｍｌ）および３Ｍ−ＮａＯＨ（０.６４ｍｌ）を加えた。混合物を外気温で一夜撹拌した。この混合物を減圧濃縮し、ＡｃＯＥｔとＨ２Ｏに分配した。有機層をＨ２Ｏと飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮してＰ００１８（７９２ｍｇ）を油として得た。
Mass (ESI+) : 347 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : -0.05(6H, s), 0.82(9H, s), 0.92-1.04(4H, m), 2.24(1H, m), 2.75(2H, t, J=6.7 Hz), 3.76(2H, t, J=6.7 Hz), 3.86(1H, d, J=1.9 Hz), 4.19(1H, d, J=1.9 Hz), 7.24(2H, d, J=8.4 Hz), 7.30(2H, d, J=8.4 Hz)
製造例１９
Figure 0004419078
 （Ｐ００１９）
Ｐ００１８と同様の方法でＰ００１７ １.０ｇからＰ００１９ １.０８２ｇを得た。
Mass (API-ES positive) : 271(M+Na)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 0.90-1.04(4H, m), 2.24(1H, m), 3.37(3H, s), 3.88(1H, d, J=1.9 Hz), 4.17(1H, d, J=1.9 Hz), 5.20(2H, s), 7.03(2H, d, J=8.7 Hz), 7.32(2H, d, J=8.7 Hz)
200MHz 1H NMR (CDCl3, d) : 0.90-1.07(2H, m), 1.12-1.26(2H, m), 2.18(1H, m), 3.48(3H, s), 3.58(1H, d, J=1.9 Hz), 4.05(1H, d, J=1.9 Hz), 5.18(2H, s), 7.04(2H, d, J=8.7 Hz), 7.23(2H, d, J=8.7 Hz)
製造例２０
Figure 0004419078
 （Ｐ００２０）
Ｐ０００５ １７.００ｇを７０℃に加温したＥｔＯＨ ６８ｍｌとＡｃＯＨ１７０ｍｌに溶解した。この溶液にＰ０００５を加え、Ｈ２Ｏ２０ｍｌに一度に懸濁した。この混合物を７０℃で１.５時間撹拌し、氷 ５００ｍｌと濃ＨＣｌ １０ｍｌの混合物に注入した。ジイソプロピルエーテル １００ｍｌを加え、混合物を外気温で２０分間撹拌した。沈殿を集め、１Ｍ−ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、およびジイソプロピルエーテルで順次洗浄した。これを一夜風乾し、Ｐ００２０（２１.２８ｇ）を淡黄色粉末として得た。
Mass (ESI+) : 339 (M+H)+
400MHz 1H NMR (CDCl3, d) : 1.41(3H, t, J=7.1 Hz), 3.82(3H, s), 4.44(2H, q, J=7.1 Hz), 6.76(2H, d, J=8.7 Hz), 6.85(2H, d, J=9.0 Hz), 6.96(1H, s), 7.08(2H, d, J=8.7 Hz), 7.24(2H, d, J=9.0 Hz)
製造例２１
Figure 0004419078
 （Ｐ００２１）
Ｐ００２０と同様の方法でＰ０００５からＰ００２１を調製した。
白色粉末
Mass (ESI+) : 340 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.31(3H, t, J=7.1 Hz), 3.88(3H, s), 4.32(2H, q, J=7.1 Hz), 6.74(2H, d, J=8.6 Hz), 6.92(1H, d, J=8.8 Hz), 7.00(1H, s), 7.09(2H, d, J=8.6 Hz), 7.71(1H, dd, J=8.8,2.7 Hz), 8.13(1H, d, J=2.7 Hz), 9.82(1H, s)
製造例２２
Figure 0004419078
 （Ｐ００２２）
ＴＨＦ ５ｍｌ中、Ｅ０１１８ ５２１.８ｍｇおよび四臭化炭素 １.１５ｇからなる溶液に、トリフェニルホスフィン ８３１ｍｇとＴＨＦ ５ｍｌとの溶液を外気温で滴下した。反応混合物を外気温で１時間撹拌した。四臭化炭素 ５７３ｍｇとトリフェニルホスフィン ４１５ｍｇを一度に加え、さらに１時間撹拌した。不溶物を濾去し、ＴＨＦで洗った。濾液と併合した洗浄液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、ＡｃＯＥｔ／ｎ−ヘキサン ＝５％、次いで２５％で溶出して精製し、Ｐ００２２ ６４７.２ｍｇを淡黄色ワックスとして得た。
mp.60-70℃
Mass (API-ES ポジティブ) : 425,427 (M+H)+ , 447,449(M+Na)+
200MHz 1H NMR (CDCl3, d) : 3.12-3.19(2H, m), 3.52-3.60(2H, m), 3.82(3H, s), 6.72(1H, s), 6.87(2H, d, J=9.0 Hz), 7.16-7.30(6H, m)
製造例２３
Figure 0004419078
 （Ｐ００２３）
Ｐ００２３はＰ００２２と同様の方法で調製した。
無色油
Mass (API-ES ポジティブ) : 448,450 (M+Na)+
400MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 3.14(2H, t, J=7.2 Hz), 3.74(2H, t, J=7.2 Hz), 3.88(3H, s), 6.92(1H, d, J=8.8 Hz), 7.20(1H, s), 7.27(2H, d, J=8.4 Hz), 7.32(2H, d, J=8.4 Hz), 7.76(1H, dd, J=2.7,8.8 Hz), 8.19(1H, d, J=2.7 Hz)
製造例２４
Figure 0004419078
（Ｐ００２４−０）（Ｐ００２４）

ＤＭＦ（２００ｍｌ）中、Ｐ０００１（２０.０ｇ）とＰ００２４−０（５３.４ｇ）との溶液に、氷冷下、ＮａＨ（４.２７ｇ）を分割添加した。反応混合物を室温まで加温し、その温度を４０℃未満に維持した。５時間撹拌した後、反応混合物を氷冷希釈ＨＣｌに注入し、酢酸エチルで２回抽出した。併合した有機層を水（２回）と食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、減圧下に蒸発させた。残渣をシリカゲル（５００ｍｌ、Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）上のカラムクロマトグラフィーに付し、１２.１２ｇのＰ００２４を結晶として得た。
mp: 52.6-53.6℃
実施例１００
Figure 0004419078
 （Ｅ０１００）
４−ヒドロキシベンゾフェノン（４.１６ｇ）、クロロメチルメチルエーテル（２.４６ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５ｍｌ）からなる溶液に、水素化ナトリウム（鉱油懸濁液（６０％）、１.２２ｇ）を０℃で１５分を要して分割添加した。この混合物を外気温で３０分間撹拌した。反応混合物に、２−プロパノール（０.５ｍｌ）、二硫化炭素（２.５６ｇ）を添加し、さらに水素化ナトリウム（鉱油懸濁液（６０％）、２.５０ｇ）を分割して２５℃で１５分を要して添加した。混合物を外気温で１.５時間撹拌し、トルエン（２０ｍｌ）で希釈し、氷と濃塩酸（８ｍｌ）の混合物（水層合計６８ｍｌ）に注いだ。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発させた。得られた残渣と炭酸水素ナトリウム（１３ｇ）、酢酸エチル（３０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）の混合物に、ヨウ素（３.８８ｇ）、ヨウ化ナトリウム（８.０ｇ）および水からなる溶液を０℃で分割添加した。この混合物に窒素気流下０℃で４−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（３.８０ｇ）を分割添加した。混合物を外気温で３時間撹拌し、有機層を分離し、水と食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣と酢酸エチル（３０ｍｌ）との溶液に、ヨウ化メチル（４.０ｍｌ）とトリエチルアミン（１０ｍｌ）を０℃で加えた。混合物を外気温で３０分間撹拌し、水と炭酸カリウム水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲル（８０ｇ）のカラムクロマトグラフィーに付し、ＡｃＯＥｔ／トルエン（１：２０）の混合物で溶出して、７.５６ｇの５−[４−（メトキシメトキシ）フェニル]−１−（４−メトキシフェニル）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾールを得た。
メチルスルフィド（７.５６ｇ）とジクロロメタン（３０ｍｌ）との溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（８０％、４.４ｇ）とジクロロメタン（１５ｍｌ）との溶液を０℃で添加し、この混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を炭酸カリウム水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲル（８０ｇ）のカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出して精製し、５.４３ｇの５−[４−（メトキシメトキシ）フェニル]−１−（４−メトキシフェニル）−３−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｅ０１００）を得た。
mp.136.9-137.3℃
Mass;373(M+1)
IR(KBr);1054cm-1
NMR(CDCl3,δ)；3.00(H, s), 3.48(H, s), 3.83(H, s), 5.17(H, s), 6.88(H, d, J=9.0 Hz), 6.92(H, s), 6.97(H, d, J=8.8 Hz), 7.14(H, d, J=8.8 Hz), 7.22(H, d, J=9.0 Hz)
実施例１０１
Figure 0004419078
 （Ｅ０１０１）
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中、５−[４−（メトキシメトキシ）フェニル]−１−（４−メトキシフェニル）−３−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−ピラゾール(７.５６ｇ)の溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（６０％、３.７６ｇ）を０℃で加え、その混合物を０℃で３時間撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をトルエンで再結晶して精製し、５.０７ｇの５−[４−（メトキシメトキシ）フェニル]−１−（４−メトキシフェニル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｅ０１０１）を得た。
mp.128.0-128.1℃
Mass;389(M+1)
IR(KBr);1300cm-1
NMR(CDCl3,δ)；3.29(3H, s), 3.48(3H, s), 3.83(3H, s), 5.17(2H, s), 6.88(2H, d, J=9.0 Hz), 6.93(1H, s), 6.98(2H, d, J=8.8 Hz), 7.13(2H, d, J=8.8 Hz), 7.24(2H, d, J=9.0 Hz)
製造例２５
Figure 0004419078
 （Ｐ００２４）
５−[４−（メトキシメトキシ）フェニル]−１−（４−メトキシフェニル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール（０.９３ｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）とイソプロピルアルコール（５ｍｌ）との混液からなる溶液に、塩化水素水溶液（２０％、８ｍｌ）を外気温で加えた。この溶液を３時間撹拌し、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、０.８２ｇの４−[１−（４−メトキシフェニル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノール（Ｐ００２５）を得た。
Mass;345(M+1)
NMR(DMSO-d6,δ);3.32(3H, s), 3.79(3H, s), 6.73(2H, d, J=8.6 Hz), 7.01(2H, d, J=8.9 Hz), 7.05(1H, s), 7.08(2H, d, J=8.6 Hz), 7.27(2H, d, J=8.9 Hz), 9.84(1H, s)
製造例２６
Figure 0004419078
 (Ｐ００２６−０) （Ｐ００２６）
ＤＭＦ（４０ｍｌ）中、Ｐ００２６−０（５.０ｇ）とイミダゾール（３.３ｇ）の溶液に、ＴＢＤＭＳＣｌ（６.６９ｇ）を室温で分割添加した。一夜撹拌後、水とヘキサンを加えた。水層を分離し、ヘキサンで２回抽出した。併合した有機層を水（２回）および食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、減圧下に蒸発させて９.４９ｇ（９８.３％）のＰ００２６を得た。
IR (film): 2952.5, 2935.1, 1467.6, 1255.4, 1124.3, 1097.3, 838.9, 777.2 cm-1。
製造例２７
Figure 0004419078
 （Ｐ００２７−０） （Ｐ００２７）
ＤＭＦ中、Ｐ００２７−０（１０ｇ）と炭酸ジメチル ５.９７ｇの溶液に、ナトリウムメトキシド ４.７７ｇを加えた。混合物を外気温で２時間撹拌した。混合物を８ｍｌの濃ＨＣｌを含む水に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、橙色の固体を得た。これをＭｅＯＨから再結晶し、Ｐ００２７を白色結晶として得た。
NMR (200 MHz, CDCl3) 3.75(3H, s), 3.96(2H, s), 5.14(2H, s), 7.02(2H, d, J=8.9 Hz), 7.34-7.45(5H, m), 7.93(2H, d, J=8.9 Hz)
Mass ESI 285(M+H)+ (file platform 7366-1)
製造例２８
Figure 0004419078
 （Ｐ００２８）
トリフェニルホスフィンオキシド ２９４ｍｇと１,２−ジクロロエタン ３ｍｌとの溶液に、氷浴冷却下に無水トリフルオロメタンスルホン酸 １９８ｍｇを滴下した。混合物は白色の沈殿が現れるまで、同温度で１５分間撹拌した。この混合物に、１,２−ジクロロエタン ２ｍｌ中のＰ００２７（３００ｍｇ）を滴下し、次いで、Ｅｔ３Ｎ ２１４ｍｇを加えた。混合物を２時間還流した。混合物を外気温に放冷し、Ｈ２Ｏ、飽和aq.ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、ＡｃＯＥｔ／ｎ−ヘキサン＝５％および１０％で溶出して精製した。残渣をＩＰＥから結晶化してＰ００２８（１６６ｍｇ）を白色粉末として得た。
Mass (ESI+) : 289 (M+Na)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 3.76(3H, s), 5.18(2H, s), 7.11(2H, d, J=8.8 Hz), 7.33-7.48(5H, m), 7.62(2H, d, J=8.8 Hz)
製造例２９
Figure 0004419078
 （Ｐ００２９）
固体ＫＯＨ １２４ｍｇをＥｔＯＨ ５ｍｌに５０℃で溶かした。この溶液にＰ００２８（１９６ｍｇ）を加えた。同温度で２時間撹拌した後、反応混合物を外気温に放冷した。混合物を１Ｍ−ＨＣｌとＣＨＣｌ３に分配した。水層をＣＨＣｌ３で再抽出した。併合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧蒸発させた。残留結晶を集め、ＩＰＥで洗い、Ｐ００２９の第一収量（８７ｍｇ）を白色粉末として得た。母液を減圧濃縮し、残留結晶を集め、ｎ−ヘキサンで洗って、Ｐ００２９の第二収量（３９ｍｇ）を淡赤色粉末として得た。
Mass (ESI-) : 251 (M-H)+
200MHz 1H NMR (CDCl3, d) : 5.10(3H, s), 6.97(2H, d, J=8.9 Hz), 7.34-7.43(5H, m), 7.56(2H, d, J=8.9 Hz)
製造例３０
Figure 0004419078
 （Ｐ００３０−０） （Ｐ００３０）
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中、Ｐ００３０−０（２ｇ）とホスホノ酢酸トリエチル ２.３２ｇの溶液に、氷浴冷却下、６０％ＮａＨ ４９０ｍｇを２回に分けて加えた。混合物を同温度で１時間撹拌し、次いで、ＮＨ４Ｃｌを含む氷水に注入した。混合物をしばらく撹拌し、白色沈殿を集め、水および１０％水性ＩＰＡで洗い、Ｐ００３０を得た。
200MHz 1H NMR (CDCl3, d) : 1.33(3H, t, J=7.2 Hz), 4.25(2H, q, J=7.2 Hz), 5.10(2H, s), 6.31(1H, d, J=16.0 Hz), 6.97(2H, d, J=8.7 Hz), 7.32-7.50(7H, m), 7.64(1H, d, J=16.0 Hz)
製造例３１
Figure 0004419078
 （Ｐ００３１）
Ｐ００３０（２.７９ｇ）とＣＨ２Ｃｌ２ ２８ｍｌとの溶液に、氷浴冷却下、臭素 １.６６ｇを滴下した。混合物を同温度で３０分間撹拌した。反応混合物を５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液に注ぎ、分配した。有機層を飽和aq.ＮａＨＣＯ３、飽和aq.ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残留結晶を集め、ｎ−へキサンで洗い、Ｐ００３１（３.０７ｇ）を淡黄色粉末として得た。
200MHz 1H NMR (CDCl3, d) : 1.38(3H, t, J=7.2 Hz), 4.35(2H, q, J=7.2 Hz), 4.81(1H, d, J=11.8 Hz), 5.07(2H, s), 5.35(1H, d, J=11.8 Hz), 6.98(2H, d, J=8.7 Hz), 7.34(2H, d, J=8.7 Hz), 7.32-7.45(5H, m)
製造例３２
Figure 0004419078
 （Ｐ００３２）
８５％固体ＫＯＨ １.７３ｇを９５％水性ＥｔＯＨ ２０ｍｌに５０℃で溶解させた。Ｐ００３１（３.０５ｇ）を一度に加え、混合物を９時間還流した。この混合物に９５％水性ＥｔＯＨ １０ｍｌに溶かした８５％ＫＯＨ ０.３２ｇの溶液を加え、５時間還流した。混合物を氷浴で冷却し、沈殿を集め、ＥｔＯＨで洗った。結晶をＡｃＯＥｔおよびＨ２Ｏに懸濁させ、氷浴で冷却し、３Ｍ−ＨＣｌと１Ｍ−ＨＣｌにより酸性とした。混合物を分配し、有機層をＨ２Ｏで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥、減圧濃縮した。残留固体を集め、ＩＰＥ／ｎ−ヘキサンで洗い、Ｐ００３２（０.６７ｇ）を白色粉末として得た。
200MHz 1H NMR (CDCl3, d) : 5.10(3H, s), 6.97(2H, d, J=8.9 Hz), 7.34-7.43(5H, m), 7.56(2H, d, J=8.9 Hz)
実施例１０２
Figure 0004419078
 （Ｅ０１０２−０） （Ｅ０１０２）
Ｎ−メチルピロリドン １ｍｌ中、Ｐ００３２（９９.９ｍｇ）とＨＯＢＴ ６４.２ｍｇの溶液に、ＷＳＣＤ・ＨＣｌ ９１.１ｍｇを加え、混合物を外気温で２０分間撹拌した。別のフラスコにて、Ｎ−メチルピロリドン １ｍｌ中、Ｅ０１０２−０（８３.０ｍｇ）の懸濁液にジイソプロピルエチルアミン（７６.８ｍｇ）を加え、すべてのＥ０１０２−０が溶解するまで外気温で撹拌した。このＥ０１０２−０の溶液を反応フラスコに加え、混合物を外気温で１時間撹拌した。混合物をＡｃＯＥｔとＨ２Ｏに分配し、飽和aq.ＮａＨＣＯ３、飽和aq.ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２ ３ｍｌに溶かし、外気温で２４時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残留結晶を熱ＡｃＯＥｔに懸濁し、撹拌しながら冷却し、これを集めてＡｃＯＥｔで洗い、Ｅ０１０２（９０.９ｍｇ）を白色粉末として得た。
Mass (ESI+) : 373 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 3.75(3H, s), 5.08(2H, s), 5.81(1H, s), 6.90(2H, d, J=9.0 Hz), 6.96(2H, d, J=9.0 Hz), 7.10(2H, d, J=9.0 Hz), 7.12(2H, d, J=9.0 Hz), 7.32-7.47(5H, m), 10.00(1H, s)
実施例１０３
Figure 0004419078
 （Ｅ０１０３）
ＤＭＳＯ ０.５ｍｌ中、Ｅ０１０２（２０.９ｍｇ）とＫ２ＣＯ３ ２３.３ｍｇの懸濁液に、硫酸ジメチル １０.６ｍｇを加え、混合物を外気温で１時間撹拌した。混合物をＡｃＯＥｔとＨ２Ｏに分配し、有機層を飽和aq.ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣を調製用薄層クロマトグラフィーにより、ＡｃＯＥｔ／ｎ−ヘキサン ＝２５％で展開精製した。得られる結晶をＩＰＥから結晶化し、Ｅ０１０３（１２.０ｍｇ）を白色結晶として得た。
Mass (ESI+) : 387 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 3.76(3H, s), 3.83(3H, s), 5.08(2H, s), 6.04(1H, s), 6.92(2H, d, J=9.0 Hz), 6.97(2H, d, J=9.0 Hz), 7.11-7.17(4H, m), 7.30-7.50(5H, m)
200MHz 1H NMR (CDCl3, d) : 3.80(3H, s), 3.97(3H, s), 5.04(2H, s), 5.88(1H, s), 6.82(2H, d, J=9.0 Hz), 6.88(2H, d, J=8.9 Hz), 7.11-7.21(4H, m), 7.34-7.43(5H, m)
実施例１０４
Figure 0004419078
 （Ｅ０１０４）
ＤＭＦ（６ｍｌ）中、Ｅ０１０２（８１８ｍｇ）とＫ２ＣＯ３ ９１１ｍｇの懸濁液に、炭酸ジメチル（０.５６ｍｌ）を加えた。混合物を１２０℃で２時間撹拌した。追加の炭酸ジメチル １ｍｌを加え、１２０℃で８時間撹拌した。混合物をＡｃＯＥｔとＨ２Ｏに分配し、水層をＡｃＯＥｔで再抽出した。併合した有機層を飽和aq.ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、ＡｃＯＥｔ／ｎ−ヘキサン ＝３０％で溶出して精製した。残渣をＡｃＯＥｔ ２.５ｍｌとｎ−ヘキサン ５ｍｌから結晶化し、Ｅ０１０４（５８３ｍｇ）を白色結晶として得た。
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 3.76(3H, s), 3.83(3H, s), 5.08(2H, s), 6.04(1H, s), 6.92(2H, d, J=9.0 Hz), 6.97(2H, d, J=9.0 Hz), 7.11-7.17(4H, m), 7.30-7.50(5H, m)
200MHz 1H NMR (CDCl3, d) : 3.80(3H, s), 3.97(3H, s), 5.04(2H, s), 5.88(1H, s), 6.82(2H, d, J=9.0 Hz), 6.88(2H, d, J=8.9 Hz), 7.11-7.21(4H, m), 7.34-7.43(5H, m)
製造例３３
Figure 0004419078
 （Ｐ００３３）
ＡｃＯＥｔ ２ｍｌおよびＭｅＯＨ ２ｍｌ中、１０％Ｐｄ−Ｃ（５０%湿潤、５０ｍｇ）およびＥ０１０４（２６１ｍｇ）の混合物を、１気圧のＨ２下に外気温で１日水素化した。追加の１０％Ｐｄ−Ｃ（５０%湿潤、５０ｍｇ）を加え、３.５気圧のＨ２下に外気温で３時間水素化した。触媒を濾去し、濾液と併合した洗浄液を減圧濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔに溶かし、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ−ｎ−ヘキサンから結晶化し、Ｐ００３３（１４６ｍｇ）を白色粉末として得た。
Mass (ESI+) : 297 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 3.75(3H, s), 3.83(3H, s), 5.98(1H, s), 6.70(2H, d, J=8.6 Hz), 6.91(2H, d, J=8.9 Hz), 7.01(2H, d, J=8.6 Hz), 7.12(2H, d, J=8.9 Hz), 9.69(1H, s)
製造例３４
Figure 0004419078
 （Ｐ００３４）
ギ酸アンモニウム ４５５ｍｇとＨ２Ｏ １ｍｌとの溶液に、ＥｔＯＨ ６ｍｌ、Ｅ０１０４（５５８ｍｇ）、ＴＨＦ １ｍｌ、および１０％Ｐｄ−Ｃ ５０%湿潤、６０ｍｇを順次加えた。混合物を１時間還流した。触媒を濾去した。濾液と併合した洗浄液を減圧濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔとＨ２Ｏに配分し、有機層を飽和aqＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残留結晶をＡｃＯＥｔ ３ｍｌとｎ−ヘキサン ３ｍｌから再結晶し、白色結晶としてＰ００３４（３３５ｍｇ）を得た。
Mass (ESI+) : 297 (M+H)+
実施例１０５
Figure 0004419078
 （Ｅ０１０５）
酢酸（３０ｍｌ）中、Ｐ０００３（２.９ｇ）および４−メトキシフェニルヒドラジン（１.６８ｇ）の混合物を室温で１５時間撹拌した。水を加えた後、混合物をトルエンで２回抽出した。併合した有機層を水(２回)、飽和ＮａＨＣＯ３、水および食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、減圧蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝８：１〜４：１）に付し、Ｅ０１０５（２.２ｇ、５７％）を油として得た。
IR (film): 1737.6, 1511.9, 1240.0, 1159.0, 1130.1 cm-1。
実施例１０６
Figure 0004419078
 （Ｅ０１０６）
Ｅ０１０６は、Ｅ０１０５と同様の方法でＰ０００４から調製した。
Mass (ESI+) : 420 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.79-1.94(2H, m), 1.98(3H, s), 2.60-2.68(2H, m), 3.88(3H, s), 3.98(2H, t, J=6.5 Hz), 6.92(1H, d, J=8.9 Hz), 7.18(1H, s), 7.24(4H, s), 7.75(1H, dd, J=2.7,8.9 Hz), 8.48(1H, d, J=2.7 Hz)
実施例１０７
Figure 0004419078
 （Ｅ０１０７）
Ｅ０１０７（１７５.７ｍｇ）は、Ｅ０１０５と同様の方法でＰ０００７（５９０ｍｇ）および４−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（３３２ｍｇ）から調製した。
Mass (ESI+) : 455 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.96(3H, s), 2.88(2H, t, J=6.8 Hz), 3.79(3H, s), 4.20(2H, t, J=6.8 Hz), 6.99(2H, d, J=8.9 Hz), 7.15(1H, s), 7.17-7.30(6H, m)
実施例１０８
Figure 0004419078
 （Ｅ０１０８）
Ｅ０１０８は、Ｅ０１０５と同様の方法でＰ０００７から調製した。
Mass (API-ES positive) : 456 (M+H)+ , 478 (M+Na)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.96(3H, s), 2.89(2H, t, J=6.8 Hz), 3.88(3H, s), 4.21(2H, t, J=6.8 Hz), 6.92(1H, d, J=8.8 Hz), 7.15-7.35(4H, m), 7.21(1H, s), 7.76(1H, dd, J=2.7,8.8 Hz), 8.17(1H, d, J=2.7 Hz)
実施例１０９
Figure 0004419078
 （Ｅ０１０９）
Ｅ０１０９は、Ｅ０１０５と同様の方法で調製した。
Mass (ESI+) 409(M+H)+, 431(M+Na)+
NMR: SE20.059 200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.31(3H, t, J=7.1 Hz), 1.96(3H, s), 2.87(2H, t, J=6.8 Hz), 3.79(3H, s), 4.20(2H, t, J=6.8 Hz), 4.32(2H, q, J=7.1 Hz), 6.99(2H, d, J=9.0 Hz), 7.08(1H, s), 7.16-7.28(6H, m)
実施例１１０
Figure 0004419078
 （Ｅ０１１０）
Ｅ０１１０は、Ｅ０１０５と同様の方法で調製した。
Mass (ESI+) : 410 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.32(3H, t, J=7.1 Hz), 1.96(3H, s), 2.89(2H, t, J=6.8 Hz), 3.88(3H, s), 4.21(2H, t, J=6.8 Hz), 4.33(2H, q, J=7.1 Hz), 6.92(1H, d, J=8.8 Hz), 7.12(1H, s), 7.19-7.32(4H, m), 7.73(1H, dd, J=2.7,8.8 Hz), 8.14(1H, d, J=2.7 Hz)
実施例１１１
Figure 0004419078
 （Ｅ０１１１）
Ｅ０１１１は、Ｅ０１０５と同様の方法で調製した。
Mass (API-ES positive) : 406(M+H)+ , 428(M+Na)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.96(3H, s), 2.89(2H, t, J=6.7 Hz), 3.88(3H, s), 4.21(2H, t, J=6.7 Hz), 6.92(1H, d, J=8.8 Hz), 7.20(1H, s), 7.24(2H, d, J=8.7 Hz), 7.30(2H, d, J=8.7 Hz), 7.76(1H, dd, J=2.7, 8.8 Hz), 8.18(1H, d, J=2.7 Hz)
実施例１１２
Figure 0004419078
 （Ｅ０１１２）
Ｅ０１１２は、Ｅ０１０５と同様の方法で取得した。
実施例１１３
Figure 0004419078
 （Ｅ０１１３）
Ｅ０１１３は、Ｅ０１０５と同様の方法で取得した。
実施例１１４
Figure 0004419078
 （Ｅ０１１４）
Ｅ０１１４は、Ｅ０１０５と同様の方法で取得した。
実施例１１５
Figure 0004419078
 （Ｅ０１１５）
Ｅ０１１５は、Ｅ０１０５と同様の方法で取得した。
実施例１１６
Figure 0004419078
 （Ｅ０１１６）
Ｅ０１１６は、Ｅ０１０５と同様の方法で取得した。
実施例１１７
Figure 0004419078
 （Ｅ０１１７）
Ｅ０１１７は、Ｅ０１０５と同様の方法で取得した。
実施例１１８
Figure 0004419078
 （Ｅ０１１８）
ＴＨＦ（４０ｍｌ）中、Ｅ０１０５（２.０ｇ）と１Ｎ−ＮａＯＨ（１５ｍｌ）の混合物を室温で５時間撹拌した。反応終了後、混合物を１Ｎ−ＨＣｌ（１５ｍｌ）で中和し、酢酸エチルで２回抽出し、１Ｎ−ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過し、減圧で蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（Ｈ／ＥＡ＝２：１〜１：１）に付し、Ｅ０１１８（１.１４ｇ、６４％）を結晶として得た。
mp: 103-104℃
IR (film): 3396.0, 1513.9, 1467.6, 1238.1, 1160.9, 1132.0 cm-1。
実施例１１９
Figure 0004419078
 （Ｅ０１１９）
Ｅ０１１９は、Ｅ０１１８と同様の方法でＥ０２１７から調製した。
IR (neat) : 3359, 3332, 3325, 1658, 1651, 1624, 1614, 1545, 1533, 1500cm-1
Mass (ESI+) : 421 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.71-2.79(2H, m), 3.28-3.39(2H, m), 3.76(2H, brs), 3.88(3H, s), 5.47(1H, br), 6.92(1H, d, J=8.9 Hz), 7.18(1H, s), 7.24(4H, s), 7.74(1H, dd, J=2.7, 8.9 Hz), 7.80(1H, t, J=5.9 Hz), 8.19(1H, d, J=2.7 Hz)
実施例１２０
Figure 0004419078
 （Ｅ０１２０）
Ｅ０１２０は、Ｅ０１１８と同様の方法でＥ０００２から調製した。
IR (neat) : 3433, 3423, 3398, 3367, 2945, 1612, 1500cm-1
Mass (ESI+) : 378 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.62-1.77(2H, m), 2.57-3.65(2H, m), 3.34-3.44(2H, m), 3.88(3H, s), 4.48(1H, t, J=5.1 Hz), 6.92(1H, d, J=8.9 Hz), 7.17(1H, s), 7.23(4H, s), 7.76(1H, dd, J=8.9,2.8 Hz), 8.18(1H, d, J=2.8 Hz)
実施例１２１
Figure 0004419078
 （Ｅ０１２１）
Ｅ０１２１は、Ｅ０１１８と同様の方法でＥ０２６８から調製した。
白色粉末
mp. 91-92℃
IR (KBr) : 3491, 3471, 3437, 2941, 2239, 1610, 1508cm-1
Mass (ESI+) : 336 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 3.65-3.73(2H, m), 3.79(3H, s), 3.95-4.05(2H, m), 4.87(1H, t, J=5.4 Hz), 6.93(2H, d, J=8.8 Hz), 7.00(2H, d, J=9.0 Hz), 7.16(2H, d, J=8.8 Hz), 7.28(2H, d, J=9.0 Hz), 7.32(1H, s)
実施例１２２
Figure 0004419078
 （Ｅ０１２２）
Ｅ０１２２は、Ｅ０１１８と同様の方法でＥ０３５３から調製した。
白色粉末
mp. 158-159℃
IR (KBr) : 3399, 2955, 1707, 1693, 1647, 1614, 1566, 1547, 1529, 1512cm-1
Mass (ESI+) : 393 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.44(3H, s), 3.66-3.74(2H, m), 3.80(3H, s), 3.96-4.02(2H, m), 4.88(1H, t, J=5.4 Hz), 6.94(2H, d, J=8.7 Hz), 7.02(2H, d, J=8.9 Hz), 7.22(2H, d, J=8.7 Hz), 7.26(1H, s), 7.31(2H, d, J=8.9 Hz)
実施例１２３
Figure 0004419078
 （Ｅ０１２３）
Ｅ０１２３は、Ｅ０１１８と同様の方法でＥ０３５８から調製した。
白色粉末
mp. 105-107℃
IR (KBr) : 3529, 3437, 2956, 1610, 1570, 1547, 1529cm-1
Mass (ESI+) : 337 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 3.65-3.73(2H, m), 3.88(3H, s), 3.96-4.02(2H, m), 4.87(1H, t, J=5.3 Hz), 6.93(1H, d, J=8.8 Hz), 6.96(2H, d, J=8.7 Hz), 7.21(2H, d, J=8.7 Hz), 7.35(1H, s), 7.73(1H, dd, J=2.7,8.8 Hz), 8.20(1H, d, J=2.7 Hz)
実施例１２４
Figure 0004419078
 （Ｅ０１２４）
Ｅ０１２４は、Ｅ０１１８と同様の方法でＥ０１０７から調製した。
白色粉末
mp. 97-98℃
IR (KBr) : 3427, 2960, 1608, 1516cm-1
Mass (ESI+) : 413 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.71(2H, t, J=6.9 Hz), 3.54-3.65(2H, m), 3.79(3H, s), 4.64(1H, t, J=5.1 Hz), 7.00(2H, d, J=9.0 Hz), 7.12(1H, s), 7.15-7.33(4H, m), 7.29(2H, d, J=9.0 Hz)
実施例１２５
Figure 0004419078
 （Ｅ０１２５）
Ｅ０１２５は、Ｅ０１１８と同様の方法で調製した。
IR (neat) : 3435, 3425, 3406, 3398, 3367, 1691, 1658, 1647, 1614, 1547, 1512cm-1
Mass (ESI+) : 320 (M+H)+ , 361(M+CH3CN+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.71(2H, t, J=6.8 Hz), 3.54-3.64(2H, m), 3.79(3H, s), 4.64(1H, t, J=5.2 Hz), 7.00(2H, d, J=8.9 Hz), 7.15(2H, d, J=8.3 Hz), 7.23(2H, d, J=8.3 Hz), 7.29(2H, d, J=8.9 Hz), 7.34(1H, s)
実施例１２６
Figure 0004419078
 （Ｅ０１２６）
Ｅ０１２６は、Ｅ０１１８と同様の方法でＥ０１１１から調製した。
白色粉末
mp. 89-92℃
IR (KBr) : 3481, 2947, 1608, 1496cm-1
Mass (ESI+) : 364 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.72(2H, t, J=6.8 Hz), 3.55-3.65(2H, m), 3.88(3H, s), 4.65(1H, t, J=5.2 Hz), 6.92(1H, d, J=8.8 Hz), 7.16(1H, s), 7.19-7.28(4H, m), 7.77(1H, dd, J=2.6,8.8 Hz), 8.19(1H, d, J=2.6 Hz)
実施例１２７
Figure 0004419078
 （Ｅ０１２７）
Ｅ０１２７は、Ｅ０１１８と同様の方法でＥ０１０８から調製した。
IR (neat) : 3400, 2951, 1610, 1502cm-1
Mass (API-ES positive) : 414 (M+H)+ , 436 (M+Na)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.72(2H, t, J=6.9 Hz), 3.51-3.65(2H, m), 3.88(3H, s), 4.65(1H, t, J=5.1 Hz), 6.93(1H, d, J=8.8 Hz), 7.15-7.35(4H, m), 7.18(1H, s), 7.77(1H, dd, J=2.7,8.8 Hz), 8.18(1H, d, J=2.7 Hz)
実施例１２８
Figure 0004419078
 （Ｅ０１２８）
Ｅ０１２８（１０４.４ｍｇ）は、Ｅ０１１８と同様の方法で調製した。
IR (neat) : 3433, 3423, 3398, 2947, 2873, 2243, 1608cm-1
Mass (ESI+) : 321 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.72(2H, t, J=6.8 Hz), 3.55-3.65(2H, m), 3.88(3H, s), 4.65(1H, t, J=5.1 Hz), 6.93(1H, d, J=8.8 Hz), 7.19(2H, d, J=8.4 Hz), 7.26(2H, d, J=8.4 Hz), 7.38(1H, s), 7.76(1H, dd, J=2.7,8.8 Hz), 8.21(1H, d, J=2.7 Hz)
実施例１２９
Figure 0004419078
 （Ｅ０１２９）
Ｅ０１２９は、Ｅ０１１８と同様の方法で取得した。
実施例１３０
Figure 0004419078
 （Ｅ０１３０）
Ｅ０１３０は、Ｅ０１１８と同様の方法で取得した。
実施例１３１
Figure 0004419078
 （Ｅ０１３１）
Ｅ０１３１は、Ｅ０１１８と同様の方法で取得した。
実施例１３２
Figure 0004419078
 （Ｅ０１３２）
Ｅ０１３２は、Ｅ０１１８と同様の方法で取得した。
IR (film): 3392.2, 1494.6, 1236.2, 1160.9, 1133.9, 1095.4, 975.8, 833.1 cm-1。
実施例１３３
Figure 0004419078
 （Ｅ０１３３）
Ｅ０１３３は、Ｅ０１１８と同様の方法で取得した。
IR (film): 3374.8, 1511.9, 1471.4, 1274.7, 1232.3, 1160.9, 1133.9, 977.7, 842.7, 811.9 cm-1。
mp: 82-83 ℃
実施例１３４
Figure 0004419078
 （Ｅ０１３４）
Ｅ０１３４は、Ｅ０１１８と同様の方法で取得した。
IR (film): 3386.4, 1511.9, 1471.4, 1236.2, 1159.0, 1132.0, 1047.2, 975.8, 817.7 cm-1。
実施例１３５
Figure 0004419078
 （Ｅ０１３５）
Ｅ０１３５は、Ｅ０１１８と同様の方法で取得した。
IR (film): 3399.9, 1610.3, 1513.9, 1459.9, 1251.6, 1172.5, 1083.8, 1033.7, 836.9, 802.2 cm-1. (FS7081)
実施例１３６
Figure 0004419078
 （Ｅ０１３６）
Ｐ００１８（２７７ｍｇ）および４−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（２０９ｍｇ）をＥｔＯＨ：ＡｃＯＨ＝２０：１ ６ｍｌ中で２時間還流した。この混合物をＡｃＯＥｔとＨ２Ｏに分配した。有機層を１Ｍ−ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、ＡｃＯＥｔ／ｎ−ヘキサン＝３０％、４０％、５０％で溶出精製した。純フラクションを集め、減圧濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ／ｎ−ヘキサンから結晶化し、Ｅ０１３６（９５.６ｍｇ）を白色粉末として得た。
mp. 111-112℃
IR (KBr) : 3325, 2931, 1707, 1693, 1685, 1658, 1647, 1564, 1549, 1514cm-1
Mass (ESI+) : 335 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 0.69-0.77(2H, m), 0.86-0.96(2H, m), 1.93(1H, m), 2.69(2H, t, J=6.9 Hz), 3.53-3.64(2H, m), 3.76(3H, s), 4.64(1H, t, J=5.2 Hz), 6.28(1H, s), 6.92(2H, d, J=9.0 Hz), 7.05-7.19(6H, m)
実施例１３７
Figure 0004419078
 （Ｅ０１３７）
Ｅ０１３７は、Ｅ０１３６と同様の方法で、Ｐ００１８ ４９８.５ｍｇから調製した。
製造例３４
Figure 0004419078
 （Ｐ００３４）
Ｐ００３４はＥ０１３７と同様の方法で調製した。
白色粉末
Mass (ESI+) : 306 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 0.67-0.76(2H, m), 0.84-0.94(2H, m), 1.91(1H, m), 3.76(3H, s), 6.18(1H, s), 6.68(2H, d, J=8.7 Hz), 6.91(2H, d, J=9.0 Hz), 6.98(2H, d, J=8.7 Hz), 7.12(2H, d, J=9.0 Hz), 9.63(1H, s)
実施例１３８
Figure 0004419078
 （Ｅ０１３８）
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中、Ｅ０１１８（１.０ｇ）とＥｔ３Ｎ（０.６ｍｌ）の溶液に、氷冷下、塩化メタンスルホニル（０.２６ｍｌ）を滴下した。１時間撹拌した後、反応混合物に水を加えて反応を停止させ、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機層を水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、蒸発させて粗製のＥ０１３８ １.２ｇ（９９％）を淡灰白色固体として得た。
IR (film): 1513.9, 1469.5, 1351.9, 1240.0, 1166.7, 1130.1, 971.9, 835.0, 804.2 cm-1。
実施例１３９
Figure 0004419078
 （Ｅ０１３９）
Ｅ０１３９は、Ｅ０１３８と同様の方法で調製した。
Mass (ESI+) : 459 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) 1.09-1.23(3H, m), 2.98,3.29(3H, s), 3.01(2H, t, J=6.6 Hz), 3.09(3H, s), 3.43-3.77(2H, m), 3.87(3H, s), 4.42(2H, t, J=6.6 Hz), 6.88-6.92(2H, m), 7.25(2H, d, J=8.3 Hz), 7.33(2H, d, J=8.3 Hz), 7.65-7.73(1H, m), 8.15(1H, d, J=2.6 Hz)
実施例１４０
Figure 0004419078
 （Ｅ０１４０）
Ｅ０１４０は、Ｅ０１３８と同様の方法で調製した。
Mass (APCI+) : 458 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.05-1.25(3H, m), 2.96-3.03(2H, m), 2.98,3.29(3H, s), 3.08(3H, s), 3.40-3.85(2H, m), 3.78(3H, s), 4.42(2H, t, J=6.6 Hz), 6.86,6.88(1H, s), 6.98(2H, d, J=8.9 Hz), 7.18-7.32(6H, m)
実施例１４１
Figure 0004419078
 （Ｅ０１４１）
Ｅ０１４１は、Ｅ０１３８と同様の方法で調製した。
Mass (ESI+) : 456 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.89-2.04(2H, m), 2.52-2.73(2H, m), 3.16(3H, s), 3.88(3H, s), 4.19(2H, t, J=6.3 Hz), 6.92(1H, d, J=8.9 Hz), 7.18(1H, s), 7.21-7.31(4H, m), 7.76(1H, dd, J=2.6,8.9 Hz), 8.19(1H, d, J=2.6 Hz)
実施例１４２
Figure 0004419078
 （Ｅ０１４２）
Ｅ０１４２は、Ｅ０１３８と同様の方法で取得した。
実施例１４３
Figure 0004419078
 （Ｅ０１４３）
Ｅ０１４３は、Ｅ０１３８と同様の方法で取得した。
実施例１４４
Figure 0004419078
 （Ｅ０１４４）
本化合物は、Ｅ０１３８と同様の方法で取得した。
実施例１４５
Figure 0004419078
 （Ｅ０１４５）
本化合物は、Ｅ０１３８と同様の方法で取得した。
実施例１４６
Figure 0004419078
 （Ｅ０１４６）
本化合物は、Ｅ０１３８と同様の方法で取得した。
実施例１４７
Figure 0004419078
 （Ｅ０１４７）
本化合物は、Ｅ０１３８と同様の方法で取得した。
実施例１４８
Figure 0004419078
 （Ｅ０１４８）
ＤＭＦ（１８ｍｌ）中、Ｅ０１３８（９００ｍｇ）とカリウムフタリミド（４５４ｍｇ）の混合物を６０℃で３.０時間撹拌した。水を添加した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水で２回、次いで食塩水で洗った。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、減圧下に蒸発させた。残渣をシリカゲル（５０ｍｌ）上のカラムクロマトグラフィーに付し、９３０ｍｇ（９３％）のＥ０１４８を粉末として得た。
IR (film): 1772.3, 1712.5, 1240.0, 1160.9, 1130.1cm-1。
実施例１４９
Figure 0004419078
 （Ｅ０１４９）
Ｅ０１４９は、Ｅ０１４８と同様の方法で、Ｅ０１３９から調製した。
無定形粉末
Mass (ESI+) : 510 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.08-1.22(3H, m), 2.89-2.98(2H, m), 2.98,3.27(3H, s), 3.48,3.70(2H, q, J=7.1,6.9 Hz), 3.82(2H, t, J=7.3 Hz), 3.88(3H, s), 6.83-6.88(2H, m), 7.23(2H, d, J=8.7 Hz), 7.18(2H, d, J=8.7 Hz), 7.53-7.63(1H, m), 7.79-7.89(4H, m), 8.15(1H, d, J=2.6 Hz)
実施例１５０
Figure 0004419078
 （Ｅ０１５０）
Ｅ０１５０は、Ｅ０１４８と同様の方法で、Ｅ０１４０から調製した。
無定形粉末
Mass (ESI+) : 509 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.12,1.18(3H, t, J=7.0,7.1 Hz), 2.92(2H, t, J=7.0 Hz), 2.97,3.28(3H, s), 3.47,3.71(2H, q, J=7.1,7.0 Hz), 3.78(3H, s), 3.81(2H, t, J=7.0 Hz), 6.82,6.84(1H, s), 6.94(2H, d, J=9.0 Hz), 7.11-7.20(6H, m), 7.79-7.89(4H, m)
実施例１５１
Figure 0004419078
 （Ｅ０１５１）
Ｅ０１５１は、Ｅ０１４８と同様の方法で、Ｅ００３８から調製した。
Mass (ESI+) : 507 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.82-1.97(2H, m), 2.59-2.67(2H, m), 3.60(2H, t, J=7.0 Hz), 3.88(3H, s), 6.91(1H, d, J=8.8 Hz), 7.14(1H, s), 7.20(2H, d, J=8.5 Hz), 7.26(2H, d, J=8.5 Hz), 7.73(1H, dd, J=8.8,2.8 Hz), 7.78-7.89(4H, m), 8.17(1H, d, J=2.8 Hz)
実施例１５２
Figure 0004419078
 （Ｅ０１５２）
本化合物は、Ｅ０１４８と同様の方法で取得した。
実施例１５３
Figure 0004419078
 （Ｅ０１５３）
本化合物は、Ｅ０１４８と同様の方法で取得した。
実施例１５４
Figure 0004419078
 （Ｅ０１５４）
本化合物は、Ｅ０１４８と同様の方法で取得した。
実施例１５５
Figure 0004419078
 （Ｅ０１５５）
本化合物は、Ｅ０１４８と同様の方法で取得した。
実施例１５６
Figure 0004419078
 （Ｅ０１５６）
本化合物は、Ｅ０１４８と同様の方法で取得した。
実施例１５７
Figure 0004419078
 （Ｅ０１５７）
本化合物は、Ｅ０１４８と同様の方法で取得した。
実施例１５８
Figure 0004419078
 （Ｅ０１５８）
Ｅ０１４８（８００ｍｇ）とＣＨ３ＣＮ（１０ｍｌ）との溶液に、ヒドラジン水酸化物（８７μｌ）を室温で加えた。１時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、蒸発させた。ジクロロメタンを添加した後、混合物を１時間撹拌し、濾過、蒸発させた。残渣を４Ｎ−ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃで処理して５１８ｍｇ（８０％）のＥ０１５８を得た。
IR (Film); 3403.74, 1610.27, 1511.92, 1467.56, 1238.08, 1160.94, 1130.08, 1027.87, 975.80, 836.96, 806.10cm-1。
実施例１５９
Figure 0004419078
 （Ｅ０１５９）
本化合物は、Ｅ０１５８と同様の方法で取得した。
実施例１６０
Figure 0004419078
 （Ｅ０１６０）
本化合物は、Ｅ０１５８と同様の方法で取得した。
実施例１６１
Figure 0004419078
 （Ｅ０１６１）
本化合物は、Ｅ０１５８と同様の方法で取得した。
IR (film): 3428.8, 1511.9, 1467.6, 1238.1, 1160.9, 1132.0cm-1。
実施例１６２
Figure 0004419078
 （Ｅ０１６２）
本化合物は、Ｅ０１５８と同様の方法で取得した。
IR (film): 3371.0, 1511.9, 1471.4, 1272.8, 1230.4, 1160.9, 1133.9, 975.8, 842.7, 810.0cm-1。
実施例１６３
Figure 0004419078
 （Ｅ０１６３）
本化合物は、Ｅ０１５８と同様の方法で取得した。
mp: 163.1-165.1℃
IR (film): 2973.7, 1511.9, 1471.4, 1236.2, 1159.0, 1133.9cm-1。
実施例１６４
Figure 0004419078
 （Ｅ０１６４）
本化合物は、Ｅ０１５８と同様の方法で取得した。
IR(film): 3369.0, 1604.5, 1513.9, 1459.9, 1251.6, 1172.5, 1083.8, 1029.8,837.0, 800.3 cm-1。
実施例１６５
Figure 0004419078
 （Ｅ０１６５）
Ｅ０３９５（１.０８ｇ）とアセトニトリル（１５ｍｌ）との溶液に、ヒドラジン一水和物（０.５３ｍｌ）を加えた。６０℃で一夜撹拌した後、混合物を濾過した。濾液を蒸発させ、Ｅ０１６５（８１４ｍｇ、１０２％）を橙色油として得た。
NMR(CDCl3), 2.76(2H, t, J=6.5 Hz), 2.98(2H, t, J=6.5 Hz), 3.94(3H, s), 6.73(1H, s), 6.76(1H, d, J=8.9 Hz), 7.22-7.12(4H, m), 7.57(1H, dd, J=8.9, 2.7 Hz), 8.09(1H, d, J=2.7 Hz)。
MS(ESI+);363.3(MH+)。
実施例１６６
Figure 0004419078
 （Ｅ０１６６）
Ｅ０１６６は、Ｅ０１６５と同様の方法で、Ｅ００４６から調製した。
Mass (ESI+) : 380 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.91-1.23(3H, m), 2.59-2.79(4H, m), 2.98,3.28(3H, s), 3.48,3.71(2H, q, J=7.2,7.0 Hz), 3.87(3H, s), 6.86-6.93(2H, m), 7.16-7.26(4H, m), 7.64-7.73(1H, m), 8.15(1H, d, J=2.5 Hz)
実施例１６７
Figure 0004419078
 （Ｅ０１６７）
Ｅ０１６７は、Ｅ０１６５と同様の方法で、Ｅ０１５０から調製した。
Mass (ESI+) : 379 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.08-1.22(3H, m), 2.57-2.78(4H, m), 2.97,3.29(3H, s), 3.48,3.72(2H, q, J=7.2,7.0 Hz), 3.78(3H, s), 6.83,6.85(1H, s), 6.98(2H, d, J=8.9 Hz), 7.06-7.26(6H, m)
実施例１６８
Figure 0004419078
 （Ｅ０１６８）
Ｅ０１６８は、Ｅ０１６５と同様の方法で、Ｅ００４８から調製した。
Mass (ESI+) : 377 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.54-1.69(2H, m), 2.49-2.64(4H, m), 3.88(3H, s), 6.92(1H, d, J=8.7 Hz), 7.17(1H, s), 7.22(4H, s), 7.75(1H, dd, J=8.7,2.6 Hz), 8.18(1H, d, J=2.6 Hz)
実施例１６９
Figure 0004419078
 （Ｅ０１６９）
Ｅ０１６５（１８０ｍｇ）とテトラヒドロフラン（２ｍｌ）との溶液に、トリエチルアミン（０.２４２ｍｌ）およびｔ−ブトキシカルボニル無水物（３２５ｍｇ）を室温で加えた。室温で一夜撹拌した後、混合物に水を加えて反応停止させ、酢酸エチル（×３）で抽出した。有機層を塩化水素水溶液（１Ｎ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて油を得た；これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２５ｍｌ、２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、Ｅ０１６９（２２４ｍｇ、９７.５％）を油として得た。
NMR(CDCl3); 1.35(9H, s), 2.69(2H, t, J=7.7 Hz), 3.09-3.19(2H, m), 3.88(3H, s), 6.91(1H, d, J=8.8 Hz), 7.17(1H, s), 7.18-7.27(4H, m), 7.75(1H, dd, J=8.8, 2.7 Hz), 8.19(1H, d, J=2.7 Hz)。
MS(ESI+); 485.2(M+Na)。
実施例１７０
Figure 0004419078
 （Ｅ０１７０）
本化合物はＥ０１６９と同様の方法に従って取得した。
NMR(CDCl3), 1.45(9H, s), 3.49-3.57(2H, m), 3.82(3H, s), 4.01(2H, t, J=5.1 Hz), 6.67(1H, s), 6.82(2H, d, J=8.7 Hz), 6.87(2H, d, J=9.0 Hz), 7.13(2H, d, J=8.7 Hz), 7.22(2H, d, J=9.0 Hz)。
MS(ESI+), 500.2(M+Na)。
実施例１７１
Figure 0004419078
 （Ｅ０１７１）
Ｅ０１５８（６５０ｍｇ）、Ｂｏｃ２Ｏ（４２８ｍｇ）、１Ｎ−ＮａＯＨ（３.３ｍｌ）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）からなる混合物を室温で１５時間撹拌した。水とＥｔＯＡｃを加え、水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。併合した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、水および食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、減圧蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）に付し、７００ｍｇ（９３％）のＥ０１７１を油として得た。
実施例１７２
Figure 0004419078
 （Ｅ０１７２）
本化合物はＥ０１７１と同様の方法に従って取得した。
実施例１７３
Figure 0004419078
 （Ｅ０１７３）
本化合物はＥ０１７１と同様の方法に従って取得した。
実施例１７４
Figure 0004419078
 （Ｅ０１７４）
本化合物はＥ０１７１と同様の方法に従って取得した。
IR (film): 1702.8, 1513.9, 1241.9, 1164.8, 1132.0cm-1。
実施例１７５
Figure 0004419078
 （Ｅ０１７５）
Ｅ０１７１（２００ｍｇ）、ＭｅＩ（０.１４ｍｌ）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）からなる溶液に、ＮａＨ（３５ｍｇ）を室温で分割添加した。次いで、反応混合物を７０℃で１時間加熱した。反応は殆ど起こらなかった。
ＭｅＩ（０.３ｍｌ）およびＮａＨ（４０ｍｇ）を加え、次いでＤＭＦを加えた。
この混合物を７０℃で１２時間撹拌し、次いで冷却し、水で反応停止させた。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。併合した有機層を水と食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付し、１５１ｍｇ（７３％）のＥ０１７５を油として得た。
実施例１７６
Figure 0004419078
 （Ｅ０１７６）
本化合物はＥ０１７５と同様の方法に従って取得した。
実施例１７７
Figure 0004419078
 （Ｅ０１７７）
Ｅ０１５８（１５０ｍｇ）、ＨＣＨＯ（４６μｌ）、Ｅｔ３Ｎ（５３μｌ）およびＣＨ３ＣＮ（５ｍｌ）からなる混合物に、室温でＮａＢＨ（ＯＡｃ）２（２４０ｍｇ）を分割添加した。１５時間撹拌した後、混合物に水を加えて反応停止し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。併合した有機層を水と食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、減圧蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）に付し、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサンで処理し、１０８ｍｇ（７０％）のＥ０１７７を得た。
実施例１７８
Figure 0004419078
 （Ｅ０１７８）
Ｅ０１６５（１９９.３ｍｇ）、トリエチルアミン ４８.６ｍｇおよびＣＨ２Ｃｌ２ ２ｍｌからなる溶液に、イソシアン酸メチル ３６.２ｍｇを氷浴冷却下に加えた。反応混合物を同温度で１時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔおよび１Ｍ−ＨＣｌに分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ−ｎ−ヘキサンから再結晶した。得られた粉末をＣＨＣｌ３に溶かし、さらに調製用薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３＝１０％で展開して精製した。分離したシリカゲルを１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で抽出し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣の固体を集め、ジイソプロピルエーテルで洗い、Ｅ０１７８（１０１.３ｍｇ）を白色粉末として得た。
mp. 149℃
IR (KBr) : 3348, 2947, 2885, 1626, 1583, 1529, 1500cm-1
Mass (ESI+) : 420 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.49-2.53(3H, overlapping), 2.64-2.72(2H, m), 3.15-3.26(2H, m), 3.88(3H, s), 5.72(1H, q, J=4.5 Hz), 5.89(1H, t, J=5.7 Hz), 6.92(1H, d, J=8.8 Hz), 7.17(1H, s), 7.24(4H, s), 7.76(1H, dd, J=2.7, 8.8 Hz), 8.19(1H, d, J=2.7 Hz)
実施例１７９
Figure 0004419078
 （Ｅ０１７９）
Ｅ０１７９ ８０.７ｍｇは、Ｅ０１７８と同様の方法に従って、Ｅ０１６６から調製した。
無定形粉末
IR (neat) : 3350, 2950, 2930, 1707, 1691, 1674, 1645, 1641, 1622, 1614, 1566, 1549, 1533, 1510cm-1
Mass (ESI+) : 437 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.09-1.23(3H, m), 2.49-2.54(3H, overlapping), 2.67(2H, t, J=7.2 Hz), 2.98,3.28(3H, s), 3.15-3.28(2H, m), 3.48,3.71(2H, q, J=6.8,6.9 Hz), 3.88(3H, s), 5.73(1H, q, J=4.6 Hz), 5.90(1H, t, J=5.6 Hz), 6.86-6.93(2H, m), 7.22(4H, s), 7.64-7.73(1H, m), 8.15(1H, d, J=2.6 Hz)
実施例１８０
Figure 0004419078
 （Ｅ０１８０）
Ｅ０１８０はＥ０１７８と同様の方法に従って、Ｅ０２９４から調製した。
白色粉末
mp. 155-157℃
IR (KBr) : 3336, 2968, 1707, 1693, 1674, 1621, 1576, 1533cm-1
Mass (ESI+) : (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 0.96(3H, t, J=7.1 Hz), 2.64-2.72(2H, m), 2.91-3.05(2H, m), 3.15-3.26(2H, m), 3.88(3H, s), 5.76-5.84(2H, m), 6.92(1H, d, J=8.8 Hz), 7.17(1H, s), 7.24(4H, s), 7.76(1H, dd, J=8.8,2.7 Hz), 8.19(1H, d, J=2.7 Hz)
実施例１８１
Figure 0004419078
 （Ｅ０１８１）
本化合物はＥ０１７８と同様の方法に従って取得した。
IR (film): 3343.9, 1658.5, 1608.3, 1513.9, 1457.9, 1249.6, 1029.8, 836.9 cm-1。
実施例１８２
Figure 0004419078
 （Ｅ０１８２）
本化合物はＥ０１７８と同様の方法に従って取得した。
IR (Film): 1659.0, 1608.8, 1554.8, 1485.4, 1470.0, 1240.4, 1165.1, 1134.3, 1097.6, 835.3cm-1。
実施例１８３
Figure 0004419078
 （Ｅ０１８３）
本化合物はＥ０１７８と同様の方法に従って取得した。
IR (film): 3249.8, 1658.5, 1608.3, 1554.3, 1469.5, 1240.0, 1164.8, 1133.9, 1097.3, 975.8, 835.0 cm-1。
実施例１８４
Figure 0004419078
 （Ｅ０１８４）
ＣＨ２Ｃｌ２ ２ｍｌ中、Ｅ０１５８（１０７.４ｍｇ）およびトリエチルアミン ６８.３ｍｇに、ＡｃＣｌ（２３.３ｍｇ）を氷浴冷却下に加えた。同温度で１時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔと１Ｍ−ＨＣｌに分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留固体を集め、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、Ｅ０１８４（８４ｍｇ）を白色粉末として得た。
mp. 79-80℃
IR (KBr) : 3307, 3221, 3093, 2964, 1689, 1639, 1554, 1514cm-1
Mass (ESI+) : 404 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.76(3H, s), 2.65-2.73(2H, m), 3.18-3.31(2H, m), 3.79(3H, s), 6.99(2H, d, J=8.9 Hz), 7.12(1H, s), 7.20(4H, s), 7.28(2H, d, J=8.9 Hz), 7.92(1H, t, J=5.4 Hz)
実施例１８５
Figure 0004419078
 （Ｅ０１８５）
Ｅ０１８４と同様の方法で、Ｅ０２３２（１５５.３ｍｇ）、クロロギ酸メチル ３５.８ｍｇおよびトリエチルアミン １０５ｍｇから、Ｅ０１８５（１４３.４ｍｇ）を調製した。
無定形粉末
IR (neat) : 3319, 2954, 1718, 1711, 1668, 1660, 1612, 1545, 1533, 1500cm-1
Mass (ESI+) : 178 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.67-2.75(2H, m), 3.22-3.33(2H, m), 3.50-3.60(2H, overlapping), 3.53(3H, s), 3.88(3H, s), 6.92(1H, d, J=8.8 Hz), 7.18(1H, s), 7.24(4H, s), 7.28(1H, t, J=6 Hz), 7.75(1H, dd, J=2.7,8.8 Hz), 7.94(1H, t, J=5.6 Hz), 8.19(1H, d, J=2.7 Hz)
実施例１８６
Figure 0004419078
 （Ｅ０１８６）
Ｅ０１８４と同様の方法で、Ｅ０１５８（９６.２ｍｇ）、クロロギ酸メチル ２５.１ｍｇおよびトリエチルアミン ６１.２ｍｇから、Ｅ０１８６（５９.３ｍｇ）を調製した。
mp. 78-80℃
IR (KBr) : 3352, 1739, 1695, 1658, 1647, 1549, 1514cm-1
Mass (ESI+) : 420 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.66-2.74(2H, m), 3.14-3.25(2H, m), 3.49(3H, s), 3.79(3H, s), 6.99(2H, d, J=8.9 Hz), 7.12(1H, s), 7.12-7.32(1H, m), 7.20(4H, s), 7.28(2H, d, J=8.9 Hz)
実施例１８７
Figure 0004419078
 （Ｅ０１８７）
Ｅ０１８４と同様の方法で、Ｅ０１６５（１１３.６ｍｇ）、塩化アセチル ２９.５ｍｇおよびトリエチルアミン ４１.２ｍｇから、Ｅ０１８７（６３.４ｍｇ）を調製した。
白色粉末
mp.97-98℃
IR (KBr) : 3311, 2956, 1674, 1641, 1543, 1500cm-1
Mass (ESI+) : 405 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.76(3H, s), 2.66-2.74(2H, m), 3.19-3.30(2H, m), 3.88(3H, s), 6.92(1H, d, J=8.8 Hz), 7.18(1H, s), 7.24(4H, s), 7.75(1H, dd, J=8.8,2.6 Hz), 7.92(1H, t, J=5.3 Hz), 8.19(1H, d, J=2.6 Hz)
実施例１８８
Figure 0004419078
 （Ｅ０１８８）
Ｅ０１８８は、Ｅ０１８４と同様の方法で、Ｅ０１６５から調製した。
IR (neat) : 3338, 3020, 2951, 1716, 1610, 1527, 1500cm-1
Mass (ESI+) : 421 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.67-2.75(2H, m), 3.14-3.25(2H, m), 3.49(3H, s), 3.88(3H, s), 6.92(1H, d, J=8.9 Hz), 7.15-7.35(5H, m), 7.18(1H, s), 7.75(1H, dd, J=2.7,8.9 Hz), 8.19(1H, d, J=2.7 Hz)
実施例１８９
Figure 0004419078
 （Ｅ０１８９）
Ｅ０１８９は、Ｅ０１８４と同様の方法で、Ｅ０２９４から調製した。
IR (neat) : 3352, 2939, 1691, 1639, 1533, 1500cm-1
Mass (ESI+) : 434 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.67-2.74(2H, m), 2.74(6H, s), 3.15-3.26(2H, m), 3.88(3H, s), 6.34(1H, t, J=5.4 Hz), 6.92(1H, d, J=8.9 Hz), 7.17(1H, s), 7.23(4H, s), 7.75(1H, dd, J=8.9,2.7 Hz), 8.19(1H, d, J=2.7 Hz)
実施例１９０
Figure 0004419078
 （Ｅ０１９０）
本化合物は、Ｅ０１８９と同様の方法で、取得した。
NMR(CDCl3); 2.78(3H, d, J=5.0 Hz), 3.56-3.64(2H, m), 3.82(3H, s), 4.03(2H, t, J=5.1 Hz), 4.2-4.4(1H, m, NH), 4.6-4.9(1H, m, NH), 6.67(1H, s), 6.80-6.91(4H, m), 7.13(2H, d, J=8.8 Hz), 7.22(2H, d, J=9.0 Hz).
MS(ESI+).457.1(M+Na)。
IR(NBr), 1627.6cm-1
実施例１９１
Figure 0004419078
 （Ｅ０１９１）
本化合物は、Ｅ０１８４と同様の方法で、取得した。
IR (film): 3299.6, 1658.5, 1550.5, 1515.8, 1467.6, 1240.0, 1164.8, 1132.0, 975.8, 829.2, 755.9 cm-1。
実施例１９２
Figure 0004419078
 （Ｅ０１９２）
Ｅ０１５８（２５０ｍｇ）をＡｃＯＥｔ ５ｍｌに懸濁し、ＡｃＯＥｔと飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をジメトキシエタン ５ｍｌに溶解し、スルファミド １８１ｍｇを加え、２日間還流した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３＝１％、２％、次いで３％で溶出精製した。得られた無定形粉末をＥｔＯＨ−ジイソプロピルエーテルから結晶化し、Ｅ０１９２（１５３ｍｇ）を白色粉末として得た。
mp. 127-128℃
IR (KBr) : 3357, 1707, 1693, 1647, 1564, 1549, 1529, 1514cm-1
Mass (ESI+) : 441 (M+H)+
400MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.76-2.80(2H, m), 3.06-3.11(2H, m), 3.79(3H, s), 6.53(2H, s), 6.53-6.61(1H, broad), 7.00(2H, d, J=8.9 Hz), 7.12(1H, s), 7.21(2H, d, J=8.5 Hz), 7.24(2H, d, J=8.5 Hz), 7.29(2H, d, J=8.9 Hz)
実施例１９３
Figure 0004419078
 （Ｅ０１９３）
Ｅ０１９３は、Ｅ０１９２と同様の方法で、Ｅ０２９４から調製した。
白色粉末
mp.114-115℃
IR (KBr) : 3489, 3469, 3458, 3435, 3425, 3398, 3363, 3280, 1647, 1500cm-1
Mass (ESI+) : 442 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.75-2.83(2H, m), 3.00-3.20(2H, m), 3.88(3H, s), 6.45-6.67(3H, m), 6.92(1H, d, J=8.7 Hz), 7.18(1H, s), 7.21-7.31(4H, m), 7.76(1H, dd, J=2.6,8.7 Hz), 8.19(1H, d, J=2.6 Hz)
実施例１９４
Figure 0004419078
 （Ｅ０１９４）
Ｅ０１９４は、Ｅ０１９２と同様の方法で、Ｅ０３２２から調製した。
白色粉末
mp. 142-143℃
IR (KBr) : 3415, 3323, 3111, 3093, 3010, 2962, 1614, 1516cm-1
Mass (ESI+) : 429 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 0.68-0.76(2H, m), 0.85-0.95(2H, m), 1.92(1H, m), 3.15-3.31(2H, m), 3.76(3H, s), 4.00-4.07(2H, m), 6.25(1H, 1), 6.60(2H, brs), 6.72(1H, brs), 6.86-6.96(4H, m), 7.10(2H, d, J=8.7 Hz), 7.13(2H, d, J=8.9 Hz)
実施例１９５
Figure 0004419078
 （Ｅ０１９５）
本化合物は、Ｅ０１９２と同様の方法で取得した。
NMR(CDCl3), 3.50-3.59(2H, m), 3.82(3H, s), 4.14(2H, t, J=4.9 Hz), 6.68(1H, s), 6.80-6.90(4H, m), 7.15(2H, d, J=8.8 Hz), 7.22(2H, d, J=9.0 Hz)。
IR(KBr); 1612, 1552cm-1。
MS(ESI+), 479.1(M+Na)。
実施例１９６
Figure 0004419078
 （Ｅ０１９６）
ＣＨＣｌ３（１０ｍｌ）中、Ｅ０１５８（１００ｍｇ）とＥｔ３Ｎ（５３μｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（２９μｌ）を室温で添加した。１時間撹拌した後、反応混合物を水とＣＨＣｌ３に注いだ。水層を分離し、ＣＨＣｌ３で抽出した。併合した有機層を水と食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、減圧下に蒸発させた。残渣をシリカゲル（５０ｍｌ）上のカラムクロマトグラフィーに付し、Ｅ０１９６ ７５ｍｇ（６８％）を粉末として得た。
IR (film): 3284.2, 1513.9, 1319.1, 1240.0, 1151.3, 973.9cm-1。
実施例１９７
Figure 0004419078
 （Ｅ０１９７）
Ｅ０１９７は、Ｅ０１９６と同様の方法で、Ｅ０１６６から調製した。
mp.137-138℃
IR (KBr) : 3222, 1691, 1684, 1658, 1645, 1610, 1566, 1547, 1531cm-1
Mass (ESI+) : 458 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) 1.09-1.22(3H, m), 2.73-2.81(2H, m), 2.80(3H, s), 2.98,3.28(3H, s), 3.09-3.30(2H, m), 3.48,3.71(2H, q, J=7.0,6.8 Hz), 3.87(3H, s), 6.88-6.93(2H, m), 7.10(1H, brs), 7.22(2H, d, J=8.5 Hz), 7.28(2H, d, J=8.5 Hz), 7.64-7.73(1H, m), 8.15(1H, d, J=2.5 Hz)
実施例１９８
Figure 0004419078
 （Ｅ０１９８）
Ｅ０１９８は、Ｅ０１９６と同様の方法で、Ｅ０１６７から調製した。
mp.162-163℃
IR (KBr) : 3224, 1610, 1547, 1512cm-1
Mass (ESI+) : 457 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.08-1.22(3H, m), 2.76(2H, t, J=7.2 Hz), 2.80(3H, s), 2.98,3.29(3H, s), 3.12-3.23(2H, m), 3.48,3.73(2H, q, J=7.2,6.9 Hz), 3.78(3H, s), 6.84,6.87(1H, s), 6.98(2H, d, J=9.0 Hz), 7.09(1H, t, J=5.7 Hz), 7.16-7.26(6H, m)
実施例１９９
Figure 0004419078
 （Ｅ０１９９）
Ｅ０１９９は、Ｅ０１９６と同様の方法で、Ｅ０２３４から調製した。
白色粉末
mp. 155℃
IR (KBr) : 3265, 2974, 2937, 1682, 1612, 1512cm-1
Mass (ESI+) : 458 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.15(6H, d, J=6.8 Hz), 2.94(3H, s), 3.27-3.36(2H, m), 3.68(1H, m), 3.79(3H, s), 4.03(2H, t, J=5.5 Hz), 6.93(2H, d, J=8.8 Hz), 6.98(1H, s), 7.00(2H, d, J=8.9 Hz), 7.19(2H, d, J=8.8 Hz), 7.28(2H, d, J=8.9 Hz), 7.17-7.30(1H, overlapping)
実施例２００
Figure 0004419078
 （Ｅ０２００）
Ｅ０２００は、Ｅ０１９６と同様の方法で、Ｅ０２３５から調製した。
白色粉末
mp. 149-153℃
IR (KBr) : 3321, 1693, 1658, 1647, 1610, 1547, 1510cm-1
Mass (ESI+) : 413 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.93(3H, s), 3.27-3.35(2H, m), 3.79(3H, s), 4.03(2H, t, J=5.5 Hz), 6.95(2H, d, J=8.7 Hz), 7.01(2H, d, J=9.0 Hz), 7.18(2H, d, J=8.7 Hz), 7.28(2H, d, J=9.0 Hz), 7.31(1H, s), 7.15-7.31(1H, overlapping)
実施例２０１
Figure 0004419078
 （Ｅ０２０１）
Ｅ０２０１は、Ｅ０１９６と同様の方法で、Ｅ０２９４から調製した。
IR (neat) : 3298, 2952, 2885, 1612, 1566, 1547, 1529cm-1
Mass (ESI+) : 470 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.56(6H, s), 2.71-2.79(2H, m), 3.07-3.17(2H, m), 3.88(3H, s), 6.92(1H, d, J=8.7 Hz), 7.18(1H, s), 7.19-7.30(5H, m), 7.77(1H, dd, J=8.7,2.6 Hz), 8.18(1H, d, J=2.6 Hz)
実施例２０２
Figure 0004419078
 （Ｅ０２０２）
Ｅ０２０２は、Ｅ０１９６と同様の方法で、Ｅ０３２２から調製した。
白色粉末
mp. 166-168℃
IR (KBr) : 3093, 2964, 2873, 2854, 1614, 1516cm-1
Mass (ESI+) : 428 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 0.68-0.76(2H, m), 0.85-0.95(2H, m), 1.92(1H, m), 2.93(3H, s), 3.27-3.36(2H, m), 3.76(3H, s), 3.98-4.04(2H, m), 6.25(1H, s), 6.90(2H, d, J=8.7 Hz), 6.92(2H, d, J=8.9 Hz), 7.11(2H, d, J=8.7 Hz), 7.13(2H, d, J=8.9 Hz), 7.27(1H, t, J=5.8 Hz)
実施例２０３
Figure 0004419078
 （Ｅ０２０３）
本化合物は、Ｅ０１９６と同様の方法で取得した。
MS(ESI+); 454.1(MH+)。
IR(KBr); 1612.2, 1515.8cm-1。
NMR(CDCl3), 3.03(3H, s), 3.51-3.59(2H, m), 3.82(3H, s), 4.10(2H, t, J=4.9 Hz), 6.68(1H, s), 6.82(1H, d, J=8.7 Hz), 6.88(1H, d, J=8.9 Hz), 7.15(1H, d, J=8.7 Hz), 7.22(1H, d, J=8.9 Hz)。
実施例２０４
Figure 0004419078
 （Ｅ０２０４）
本化合物は、Ｅ０１９６と同様の方法で取得した。
NMR(DMSO-d6); 2.80(3H, s), 2.73-2.84(2H, m), 3.13-3.22(2H, m), 3.88(3H, s), 6.92(1H, d, J=9.0 Hz), 7.08-7.13(1H, m), 7.19(1H, s), 7.22-7.33(4H, m), 7.76(1H, dd, J=9.0, 2.6 Hz), 8.19(1H, d, J=2.6 Hz)。
MS(ESI+),463.1(M+Na)。
IR(KBr), 3136, 1614, 1554, 1144cm-1。
実施例２０５
Figure 0004419078
 （Ｅ０２０５）
本化合物は、Ｅ０１９６と同様の方法で取得した。
実施例２０６
Figure 0004419078
 （Ｅ０２０６）
本化合物は、Ｅ０１９６と同様の方法で取得した。
mp: 134.2-134.5℃
IR (film): 3284.2, 1610.3, 1513.9, 1457.9, 1321.0, 1251.6, 1151.3, 1083.8, 1031.7, 838.9, 802.2, 757.9 cm-1。
実施例２０７
Figure 0004419078
 （Ｅ０２０７）
本化合物は、Ｅ００１９６と同様の方法で取得した。
IR (film): 3286.11, 1606.41, 1513.85, 1457.92, 1319.07, 1251.58, 1153.22, 1081.87, 1029.80, 836.955 cm-1。
実施例２０８
Figure 0004419078
 （Ｅ０２０８）
本化合物は、Ｅ０１９６と同様の方法で取得した。
IR(film): 3284.2, 1513.9, 1317.1, 1240.0, 1153.2cm-1。
実施例２０９
Figure 0004419078
 （Ｅ０２０９）
本化合物は、Ｅ０１９６と同様の方法で取得した。
IR (film): 3286.1, 1511.9, 1321.0, 1230.4, 1155.2, 975.8, 842.7, 756.0cm-1。
実施例２１０
Figure 0004419078
 （Ｅ０２１０）
本化合物は、Ｅ０１９６と同様の方法で取得した。
IR (film): 3284.2, 1511.9, 1469.5, 1321.0, 1236.2, 1153.2, 975.8, 821.5, 756.0cm-1。
実施例２１１
Figure 0004419078
 （Ｅ０２１１）
本化合物は、Ｅ０１９６と同様の方法で取得した。
IR (film): 3289.9, 1612.2, 1513.9, 1322.9, 1251.6, 1155.1, 1085.7, 1029.8, 975.8, 836.9, 796.4 cm-1。
実施例２１２
Figure 0004419078
 （Ｅ０２１２）
本化合物は、Ｅ０１９６と同様の方法で取得した。
IR (film): 3266.8, 1612.2, 1469.5, 1321.0, 1240.0, 1153.2, 1097.3, 975.8, 835.0 cm-1。
実施例２１３
Figure 0004419078
 （Ｅ０２１３）
本化合物は、Ｅ０１９６と同様の方法で取得した。
IR (film): 3288.0, 1612.2, 1322.9, 1240.0, 1153.2, 975.8, 946.9 cm-1。
実施例２１４
Figure 0004419078
 （Ｅ０２１４）
Ｅ０１５８（１８０ｍｇ）、ギ酸（３８μｌ）、ＷＳＣＤ（１５５ｍｇ）、Ｅｔ３Ｎ（０.３ｍｌ）およびＴＨＦ（５ｍｌ）からなる混合物を室温で１時間撹拌した。水とＥｔＯＡｃを加えた後、水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。併合した有機層を１Ｎ−ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、減圧蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝２：１）に付し、１３６ｍｇ（７０％）のＥ０２１４を粉末として得た。
IR (film): 1670.1, 1513.9, 1238.1, 1160.9, 1130.1cm-1。
実施例２１５
Figure 0004419078
 （Ｅ０２１５）
Ｅ０１５８（２５０ｍｇ）、ＢｏｃＧｌｙ（１３２ｍｇ）、ＷＳＣＤ（１２７ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１１０ｍｇ）、Ｅｔ３Ｎ（１１４μｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）からなる混合物を室温で撹拌した。１５時間撹拌した後、反応混合物を水とＣＨＣｌ３に注入した。水層を分離し、ＣＨＣｌ３で抽出した。併合した有機層を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、減圧蒸発させた。残渣をシリカゲル（５０ｍｌ）上のカラムクロマトグラフィーに付し、結晶化して３２５ｍｇ（９９％）のＥ０２１５を油として得た。
実施例２１６
Figure 0004419078
 （Ｅ０２１６）
Ｅ０２１６は、Ｅ０２１５と同様の方法で調製した。
油
IR (neat) : 3431, 3421, 3404, 3400, 2939, 1614, 1570, 1547cm-1
Mass (ESI+) : 381(M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.09-1.23(3H, m), 2.72(2H, t, J=6.9 Hz), 2.98,3.29(3H, s), 3.42-3.77(4H, m), 3.88(3H, s), 6.86-6.93(2H, m), 7.19(2H, d, J=8.5 Hz), 7.24(2H, d, J=8.5 Hz), 7.65-7.74(1H, m), 8.15(1H, d, J=2.6 Hz)
実施例２１７
Figure 0004419078
 （Ｅ０２１７）
Ｅ０２１７は、Ｅ０２１５と同様の方法で、Ｅ０２９４およびアセトキシ酢酸から調製した。
油
Mass (ESI+) : 463(M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.07(3H, s), 2.69-2.77(2H, m), 3.24-3.33(2H, m), 3.88(3H, s), 4.40(2H, s), 6.92(1H, d, J=8.7 Hz), 7.18(1H, s), 7.24(4H, s), 7.75(1H, dd, J=2.7,8.7 Hz), 8.10(1H, t, J=5.6 Hz), 8.19(1H, d, J=2.7 Hz)
実施例２１８
Figure 0004419078
 （Ｅ０２１８）
Ｅ０２１８は、Ｅ０２１５と同様の方法で、Ｅ０２９４およびＮ−tert−ブトキシカルボニルグリシンから、トリエチルアミンの代わりにＮ−メチルモルホリン ５５.８ｍｇを用いて調製した。
無定形粉末
IR (neat) : 3315, 1707, 1693, 1684, 1676, 1658, 1649, 1624, 1614, 1564, 1547, 1533, 1510, 1500cm-1
Mass (ESI+) : 520 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.37(9H, s), 2.67-2.75(2H, m), 3.22-3.33(2H, m), 3.47(2H, d, J=6.0 Hz), 3.88(3H, s), 6.80-7.00(1H, overlapping), 6.92(1H, d, J=8.8 Hz), 7.17(1H, s), 7.24(4H, s), 7.75(1H, dd, J=8.8,2.7 Hz), 7.86(1H, t, J=5.6 Hz), 8.19(1H, d, J=2.7 Hz)
実施例２１９
Figure 0004419078
 （Ｅ０２１９）
Ｅ０２１９は、Ｅ０２１５と同様の方法で調製した。
油
IR (KBr) : 3329, 3313, 3303, 1620, 1564, 1547, 1512 cm-1
Mass (ESI+) : 380 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d): 1.08-1.22(3H, m), 2.71(2H, t, J=6.9 Hz), 2.97,3.29(3H, s), 3.42-3.78(4H, m), 3.78(3H, s), 4.65(1H, t, J=5.1 Hz), 6.82,6.85(1H, s), 6.98(2H, d, J=8.9 Hz), 7.12-7.27(6H, m)
実施例２２０
Figure 0004419078
 （Ｅ０２２０）
Ｅ０２２０は、Ｅ０２１５と同様の方法で調製した。
実施例２２１
Figure 0004419078
 （Ｅ０２２１）
Ｅ０２２１は、Ｅ０２１５と同様の方法で調製した。
白色粉末
mp. 95-101℃
IR (KBr) : 3421, 1693, 1647, 1603, 1566, 1549, 1516cm-1
Mass (ESI+) : 396 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.08-1.22(3H, m), 2.97,3.29(3H, s), 3.42-3.74(4H, m), 3.78(3H, s), 3.95-4.00(2H, m), 4.86(1H, t, J=5.4 Hz), 6.78,6.81(1H, s), 6.91(2H, d, J=8.8 Hz), 6.98(2H, d, J=8.8 Hz), 7.16(2H, d, J=8.8 Hz), 7.23(2H, d, J=8.8 Hz)
実施例２２２
Figure 0004419078
 （Ｅ０２２２）
Ｅ０２２２は、Ｅ０２１５と同様の方法で調製した。
白色粉末
Mass (ESI+) : 398 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 3.38(3H, s), 3.65-3.74(2H, m), 3.77(3H, s), 3.78(3H, s), 3.95-4.01(2H, m), 4.87(1H, t, J=5.4 Hz), 6.89(1H, s), 6.92(2H, d, J=8.8 Hz), 6.99(2H, s, J=8.9 Hz), 7.17(2H, d, J=8.8 Hz), 7.24(2H, d, J=8.9 Hz)
実施例２２３
Figure 0004419078
 （Ｅ０２２３）
Ｅ０２２３は、Ｅ０２１５と同様の方法で調製した。
白色粉末
mp. 110-111℃
IR (KBr) : 3425, 2979, 2945, 1606, 1570, 1549cm-1
Mass (ESI+) : 397 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.09-1.23(3H, m), 2.98,3.28(3H, s), 3.42-3.73(4H, m), 3.87(3H, s), 3.96-4.02(2H, m), 4.87(1H, t, J=5.3 Hz), 6.82-6.97(4H, m), 7.21(2H, d, J=8.7 Hz), 7.63-7.72(1H, m), 8.14(1H, d, J=2.6 Hz)
実施例２２４
Figure 0004419078
 （Ｅ０２２４）
Ｅ０２２４は、Ｅ０２１５と同様の方法で調製した。
白色粉末
Mass (ESI+) : 399 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 3.37(3H, s), 3.66-3.74(2H, m), 3.77(3H, s), 3.88(3H, s), 3.96-4.02(2H, m), 4.87(1H, t, J=5.5 Hz), 6.88-6.97(4H, m), 7.21(2H, d, J=8.7 Hz), 7.69(1H, dd, J=2.7,8.8 Hz), 8.16(1H, d, J=2.7 Hz)
実施例２２５
Figure 0004419078
 （Ｅ０２２５）
Ｅ０２２５は、Ｅ０２１５と同様の方法で調製した。
白色粉末
Mass (ESI+) : 495(M+H)+
400MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.12,1.18(3H, t, J=7.0 Hz), 1.37(9H, s), 2.97,3.29(3H, s), 3.24-3.28(2H, m), 3.48,3.45(2H, q, J=7.0 Hz), 3.78(3H, s), 3.95(2H, t, J=5.7 Hz), 6.78,6.81(1H, s), 6.91(2H, d, J=8.8 Hz), 6.98(2H, d, J=8.8 Hz), 7.00(1H, overlapping), 7.16(2H, d, J=8.8 Hz), 7.23(2H, d, J=8.9 Hz)
実施例２２６
Figure 0004419078
 （Ｅ０２２６）
Ｅ０２２６は、Ｅ０２１５と同様の方法で調製した。
白色粉末
Mass (ESI+) : 497 (M+H)+
400MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.37(9H, s), 3.25-3.29(2H, m), 3.37(3H, brs), 3.76(3H, s), 3.78(3H, s), 3.95(2H, t, J=5.7 Hz), 6.88(1H, s), 6.91(2H, d, J=8.8 Hz), 6.99(2H, d, J=8.9 Hz), 6.97-7.00(1H, br), 7.17(2H, d, J=8.8 Hz), 7.24(2H, d, J=8.9 Hz)
実施例２２７
Figure 0004419078
 （Ｅ０２２７）
Ｅ０２２７は、Ｅ０２１５と同様の方法で調製した。
白色粉末
Mass (ESI+) : 498 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.37(9H, s), 3.22-3.33(2H, m), 3.37(3H, s), 3.77(3H, s), 3.88(3H, s), 3.93-3.99(2H, m), 6.88-7.05(5H, m), 7.22(2H, d, J=8.6 Hz), 7.69(1H, dd, J=2.7,8.8 Hz), 8.16(1H, d, J=2.7 Hz)
実施例２２８
Figure 0004419078
 （Ｅ０２２８）
本化合物は、Ｅ０２１５と同様の方法で、油（３７１.９ｍｇ、９６％）として取得した。
NMR(CDCl3); 1.43(9H, s), 3.65-3.73(2H, m), 3.79-3.82(2H, m), 3.82(3H, s), 4.03(2H, t, J=5.2 Hz), 6.67(1H, s), 6.79-6.89(4H, m), 7.14(2H, d, J=8.7 Hz), 7.22(2H, d, J=9.0 Hz)。
MS(ESI+); 557.2(M+Na)。
実施例２２９
Figure 0004419078
 （Ｅ０２２９）
本化合物は、Ｅ０２８９と同様の方法で、白色粉末として取得した。
NMR(DMSO-d6),3.49-3.63(4H, m), 3.79(3H, s), 4.03(2H, t, J=4.8 Hz), 6.92-7.08(5H, m), 7.21(2H, d, J=8.7 Hz), 7.28(2H, d, J=8.9 Hz)。
MS(ESI-), 433.2(M-H)。
IR(KBr); 1683cm-1。
実施例２３０
Figure 0004419078
 （Ｅ０２３０）
本化合物は、Ｅ０２１５と同様の方法で取得した。
IR (film): 3320.82, 1706.69, 1668.12, 1515.77, 1249.65, 1168.65, 1031.73 cm-1。
実施例２３１
Figure 0004419078
 （Ｅ０２３１）
４ＮＨＣｌ含有ジオキサン（５.８ｍｌ）中、Ｅ０２１５（３００ｍｇ）の混合物を室温で１.０時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下に蒸発させ、２６０ｍｇ（９９％）のＥ０２３１を無定形物として得た。
IR(film): 3226.3, 1679.7, 1513.9, 1251.6, 1083.8, 1029.8, 837.0cm-1。
実施例２３２
Figure 0004419078
 （Ｅ０２３２）
Ｅ０２３２は、Ｅ０２３１と同様の方法で調製した。
白色粉末
IR (KBr) : 3458, 3435, 3404, 3244, 3078, 3026, 1671, 1614, 1579, 1566, 1554, 1500cm-1
Mass (ESI+) : 420 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.71-2.79(2H, m), 3.30-3.41(2H, m), 3.44-3.54(2H, m), 3.88(3H, s), 6.93(1H, d, J=8.7 Hz), 7.22(1H, s), 7.22-7.33(4H, m), 7.77(1H, dd, J=2.7,8.7 Hz), 8.10(2H, br), 8.19(1H, d, J=2.7 Hz), 8.55(1H, t, J=5.4 Hz)
実施例２３３
Figure 0004419078
 （Ｅ０２３３）
Ｅ０２３３は、Ｅ０２３１と同様の方法で調製した。
白色粉末
mp. 207-209℃
IR (KBr) : 2966, 2933, 2871, 2750, 1606, 1566, 1549, 1512cm-1
Mass (ESI+) : 395 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.08-1.22(3H, m), 2.97,3.29(3H, s), 3.17-3.22(2H, m), 3.40-3.80(2H, m), 3.78(3H, s), 4.14-4.20(2H, m), 6.80,6.83(1H, s), 6.94-7.01(4H, m), 7.18-7.26(4H, m), 8.13(2H, brs)
実施例２３４
Figure 0004419078
 （Ｅ０２３４）
Ｅ０２３４は、Ｅ０２３１と同様の方法で調製した。
白色粉末
mp. 129-142℃
IR (KBr) : 3471, 3437, 2968, 2933, 1674, 1639, 1631, 1612, 1545, 1512cm-1
Mass (ESI+) : 380 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.15(6H, d, J=6.9 Hz), 3.16-3.22(2H, m), 3.68(1H, m), 3.79(3H, s), 4.15-4.20(2H, m), 6.94-7.05(5H, m), 7.22(2H, d, J=8.8 Hz), 7.29(2H, d, J=8.9 Hz), 8.15(2H, brs)
実施例２３５
Figure 0004419078
 （Ｅ０２３５）
Ｅ０２３５は、Ｅ０２３１と同様の方法で調製した。
白色粉末
mp. 186-189℃
IR (KBr) : 3209, 3136, 2968, 2873, 1647, 1610, 1547, 1512cm-1
Mass (ESI+) : 335 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 3.19(2H, t, J=4.9 Hz), 3.79(3H, s), 4.18(2H, t, J=4.9 Hz), 6.96-7.05(4H, m), 7.21(2H, d, J=8.8 Hz), 7.29(2H, d, J=9.0 Hz), 7.32(1H, s), 8.16(2H, brs)
実施例２３６
Figure 0004419078
 （Ｅ０２３６）
Ｅ０２３６は、Ｅ０２３１と同様の方法で調製した。
白色粉末
Mass (ESI+) : 378 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.04(4H, d, J=6.1 Hz), 3.04(1H, m), 3.14-3.22(2H, m), 3.80(3H, s), 4.15-4.21(2H, m), 6.93-7.05(5H, m), 7.23(2H, d, J=8.6 Hz), 7.31(2H, d, J=8.9 Hz), 8.15(2H, brs)
実施例２３７
Figure 0004419078
 （Ｅ０２３７）
Ｅ０２３７は、Ｅ０２３１と同様の方法で調製した。
無定形粉末
IR (KBr) : 3433, 3425, 3404, 3043, 3028, 3022, 2962, 1658, 1612cm-1
Mass (ESI+) : 336 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 3.15-3.24(2H, m), 3.88(3H, s), 4.16-4.22(2H, m), 6.94(1H, d, J=8.8 Hz), 7.01(2H, d, J=8.7 Hz), 7.25(2H, d, J=8.7 Hz), 7.36(1H, s), 7.75(1H, dd, J=2.6,8.8 Hz), 8.10-8.30(2H, br), 8.20(1H, d, J=2.6 Hz)
実施例２３８
Figure 0004419078
 （Ｅ０２３８）
Ｅ０２３８は、Ｅ０２３１と同様の方法で調製した。
白色粉末
mp. 156-161℃
IR (KBr) : 2970, 1676, 1647, 1612, 1550, 1500cm-1
Mass (ESI+) : 381 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.16(6H, d, J=6.9 Hz), 3.15-3.24(2H, m), 3.68(1H, m), 3.88(3H, s), 4.16-4.22(2H, m), 6.91-7.06(4H, m), 7.26(2H, d, J=8.7 Hz), 7.75(1H, dd, J=2.7,8.9 Hz), 8.18(1H, d, J=2.7 Hz), 8.22(2H, brs)
実施例２３９
Figure 0004419078
 （Ｅ０２３９）
本化合物は、Ｅ０２３１と同様の方法で取得した。
IR (film): 3220.5, 1679.7, 1513.9, 1461.8, 1251.6, 1081.9, 1029.8, 837.0, 800.3 cm-1。
実施例２４０
Figure 0004419078
 （Ｅ０２４０）
Ｅ０２６７（７５.２ｍｇ）とジクロロメタン（１ｍｌ）との溶液に、トリエチルアミン（３０.４ｍｌ）およびイソシアン酸トリメチルシリル（３６.９ｍｌ）を０℃で加えた。５時間撹拌した後、混合物に水を加えて反応停止させ、ジクロロメタンで抽出した。併合した有機層を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧蒸発させて油を得た。これを調製用ＴＬＣ（１ｍｍ、酢酸エチル）により精製し、油を得た。この油をイソプロピルエーテル、酢酸エチルおよびヘキサンの混液から結晶化し、Ｅ０２４０（３９.１ｍｇ、５１.２％）を白色固体として得た。
NMR(DMSO-d6); 3.27-3.32(2H, m), 3.79(3H, s), 3.94(2H, t, J=5.6 Hz), 5.52(2H, brs, NH2), 6.15(1H, t, J=5.6 Hz, NH), 6.94(2H, d, J=8.8 Hz), 7.00(2H, d, J=8.9 Hz), 7.07(1H, s), 7.20(2H, d, J=8.8 Hz), 7.28(2H, d, J=8.9 Hz)。
MS(ESI+); 443.2(M+Na)。
IR(KBr), 1685.5, 1656.6cm-1。
実施例２４１
Figure 0004419078
 （Ｅ０２４１）
Ｅ０２４１は、Ｅ０２４０と同様の方法でＥ０１９４から調製した。
白色粉末
mp. 139-140℃
IR (KBr) : 3458, 3342, 1691, 1647, 1604, 1572, 1529cm-1
Mass (ESI+) : 404 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 3.28-3.36(2H, m), 3.87(3H, s), 3.92-3.98(2H, m), 5.52(2H, brs), 6.15(1H, t, J=5.5 Hz), 6.88-6.98(4H, m), 7.10(1H, t, J=54.4 Hz), 7.22(2H, d, J=8.7 Hz), 7.69(1H, dd, J=2.7,8.8 Hz), 8.14(1H, d, J=2.7 Hz)
実施例２４２
Figure 0004419078
 （Ｅ０２４２）
Ｅ０２４２は、Ｅ０２４０と同様の方法で調製した。
白色粉末
mp. 108-113℃
IR (KBr) : 3492, 3435, 3425, 3359, 3298, 1647, 1614, 1564, 1549, 1512cm-1
Mass (ESI+) : 438 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.08-1.22(3H, m), 2.97,3.29(3H, s), 3.20-3.85(4H, m), 3.78(3H, s), 3.94(2H, t, J=5.5 Hz), 5.53(2H, s), 6.15(1H, t, J=5.6 Hz), 6.79,6.81(1H, s), 6.92(2H, d, J=8.8 Hz), 6.99(2H, d, J=8.9 Hz), 7.17(2H, d, J=8.8 Hz), 7.23(2H, d, J=8.9 Hz)
実施例２４３
Figure 0004419078
 （Ｅ０２４３）
Ｅ０２４３は、Ｅ０２４０と同様の方法でＥ０２３４から調製した。
白色粉末
mp. 144-145℃
IR (KBr) : 3435, 3369, 3176, 2970, 1674, 1612, 1547, 1514cm-1
Mass (ESI+) : 423 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.15(6H, d, J=6.9 Hz), 3.27-3.36(2H, m), 3.68(1H, m), 3.79(3H, s), 3.90-3.97(2H, m), 5.53(2H, s), 6.15(1H, t, J=5.6 Hz), 6.92(2H, d, J=8.7 Hz), 6.98(1H, s), 7.00(2H, d, J=8.9 Hz), 7.18(2H, d, J=8.7 Hz), 7.28(2H, d, J=8.9 Hz)
実施例２４４
Figure 0004419078
 （Ｅ０２４４）
Ｅ０２４４は、Ｅ０２４０と同様の方法でＥ０２３５から調製した。
白色粉末
mp. 187-190℃
IR (KBr) : 3379, 3201, 1649, 1614, 1579, 1527, 1506cm-1
Mass (ESI+) : 378 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 3.27-3.34(2H, m), 3.79(3H, s), 3.94(2H, t, J=5.5 Hz), 5.52(2H, brs), 6.14(1H, t, J=5.6 Hz), 6.94(2H, d, J=8.8 Hz), 7.00(2H, d, J=9.0 Hz), 7.17(2H, d, J=8.8 Hz), 7.24-7.31(3H, m)
実施例２４５
Figure 0004419078
 （Ｅ０２４５）
Ｅ０２４５は、Ｅ０２４０と同様の方法で調製した。
白色粉末
mp. 136-137℃
IR (KBr) : 3433, 3342, 3221, 1658, 1612, 1581, 1549, 1512cm-1
Mass (ESI+) : 421 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.04(4H, d, J=6.2 Hz), 3.03(1H, m), 3.27-3.36(2H, m), 3.80(3H, s), 3.90-3.97(2H, m), 5.52(2H, s), 6.14(1H, t, J=5.6 Hz), 6.93(2H, d, J=8.8 Hz), 6.97(1H, s), 7.01(2H, d, J=8.9 Hz), 7.19(2H, d, J=8.8 Hz), 7.30(2H, d, J=8.9 Hz)
実施例２４６
Figure 0004419078
 （Ｅ０２４６）
Ｅ０２４６は、Ｅ０２４０と同様の方法で調製した。
白色粉末
mp. 173-176℃
IR (KBr) : 3473, 3334, 1630, 1624, 1601, 1583cm-1
Mass (ESI+) : 379 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 3.27-3.36(2H, m), 3.88(3H, s), 3.92-3.98(2H, m), 5.52(2H, s), 6.14(1H, t, J=5.7 Hz), 6.93(1H, d, J=8.8 Hz), 6.97(2H, d, J=8.8 Hz), 7.21(2H, d, J=8.8 Hz), 7.35(1H, s), 7.73(1H, dd, J=2.7,8.8 Hz), 8.20(1H, d, J=2.7 Hz)
実施例２４７
Figure 0004419078
 （Ｅ０２４７）
Ｅ０２４７は、Ｅ０２４０と同様の方法で調製した。
白色粉末
mp. 145-147℃
IR (KBr) : 3367, 3174, 2972, 1689, 1674, 1610, 1566, 1502cm-1
Mass (ESI+) : 424 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.16(6H, d, J=6.9 Hz), 3.28-3.37(2H, m), 3.68(1H, m), 3.88(3H, s), 3.92-3.98(2H, m), 5.52(2H, s), 6.15(1H, t, J=5.6 Hz), 6.93(1H, d, J=8.7 Hz), 6.95(2H, d, J=8.8 Hz), 7.02(1H, s), 7.22(2H, d, J=8.8 Hz), 7.73(1H, dd, J=2.7,8.7 Hz), 8.19(1H, d, J=2.7 Hz) ]
実施例２４８
Figure 0004419078
 （Ｅ０２４８）
Ｅ０２４８は、Ｅ０２４０と同様の方法で調製した。
白色粉末
mp. 150.8-151.0℃
IR (KBr) : 3496, 3361, 3294, 1705, 1674, 1647, 1603, 1581, 1568, 1554, 1516cm-1
Mass (ESI+) : 393 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 0.71-0.77(2H, m), 0.85-0.92(2H, m), 1.92(1H, m), 3.27-3.37(2H, m), 3.76(3H, s), 3.92(2H, t, J=5.5 Hz), 5.51(2H, s), 6.14(1H, t, J=5.5 Hz), 6.24(1H, s), 6.86-6.96(4H, m), 7.07-7.15(4H, m)
実施例２４９
Figure 0004419078
 （Ｅ０２４９）
本化合物は、Ｅ０２４０と同様の方法で無定形物として取得した。
NMR(CDCl3), 3.56-3.64(2H, m), 3.94(3H, s), 4.04(2H, t, J=4.9 Hz), 4.50(2H, brs, NH2), 6.69(1H, s), 6.76(1H, d, J=8.8 Hz), 6.84(2H, d, J=8.8 Hz), 7.12(2H, d, J=8.8 Hz), 7.58(1H, dd, J=8.8, 2.8 Hz), 8.05(1H, d, J=2.8 Hz)。
MS(ESI+), 444.1 (M+Na)+. IR(KBr); 1650.8, 1608.3cm-1。
LCMS(ESI+), 422.27(MH+)。
実施例２５０
Figure 0004419078
 （Ｅ０２５０）
本化合物は、Ｅ０２４０と同様の方法で白色粉末として取得した。
NMR(CDCl3), 3.55-3.63(2H, m), 3.93(3H, s), 4.04(2H, t, J=5.1 Hz), 4.55(2H, brs, NH2), 5.23(1H, brt, J=5.4 Hz, NH), 6.67(1H, s), 6.75(1H, t, J=55 Hz), 6.75(1H, d, J=8.4 Hz), 6.88(2H, d, J=8.8 Hz), 7.13(2H, d, J=8.8 Hz), 7.56(1H, d, J=8.4, 2.9 Hz), 8.04(1H, d, J=2.9 Hz)。
LCMS(ESI+), 404.39(MH+)。
IR(KBr) 1649cm-1
MP, 141.5 - 142.1℃。
実施例２５１
Figure 0004419078
 （Ｅ０２５１）
本化合物は、Ｅ０２４０と同様の方法で粉末として取得した。
NMR(CDCl3), 3.56-3.64(2H, m), 3.82(3H, s), 4.03(2H, t, J=5.0 Hz), 4.42(2H, brs), 6.65(1H, s), 6.76(1H, t, J=55 Hz), 6.79-6.89(4H, m), 7.14(2H, d, J=8.7 Hz), 7.20(2H, d, J=9.0 Hz)。
MS(ESI+), 425(M+Na)+。
実施例２５２
Figure 0004419078
 （Ｅ０２５２）
Ｅ０２６７（１５.３ｇ）、エタノール（７５ｍｌ）および塩化水素水溶液（１Ｎ、２２０ｍｌ）からなる溶液に、シアン化ナトリウム（１４.４ｇ）と水（３００ｍｌ）からなる溶液を４５℃で５分間掛けて滴下した。４５℃で４時間撹拌した後、混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応停止し、酢酸エチルで抽出した。併合した有機層を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて粉末を得た。この粉末を酢酸エチルとヘキサンから室温〜７０℃で結晶化し、Ｅ０２５２を粉末（１２.６２８ｇ、８１.２％）として得た。
本化合物の物理データは以前に取得した標準試料に一致した。
実施例２５３
Figure 0004419078
 （Ｅ０２５３）
Ｅ０２６７（２００ｍｇ）とメタノール（１ｍｌ）の溶液に、室温でナトリウムメトキシドメタノール溶液(５.２Ｍ、０.１ｍｌ)を加えた。２０分間攪拌後、混合物を蒸発させ、残渣を得た。この残渣にテトラヒドロフランを加え、混合物を濾過し、蒸発させて油を得た。この油をギ酸エチル（２ｍｌ）に溶かし、室温で一夜撹拌した。混合物を蒸発させ、調製用ＴＬＣ（１ｍｍ、５０酢酸エチル／ヘキサン）で精製して油を得、これをイソプロピルエーテル、酢酸エチル、およびヘキサンから結晶化し、Ｅ０２５３（１６２.８ｍｇ、８３％）を白色粉末として得た。
NMR(CDCl3), 3.68-3.76(2H, m), 3.82(3H, s), 4.06(2H, t, J=5.0 Hz), 6.68(1H, s), 6.80-6.89(4H, m), 7.14(2H, d, J=8.7 Hz), 7.22(2H, d, J=9.0 Hz), 8.22(1H, s)。
MS(ESI+), 428.2(M+Na)。
IR(KBr), 1660.4, 1614.1cm-1。
実施例２５４
Figure 0004419078
 （Ｅ０２５４）
ジクロロメタン（９ｍｌ）中、Ｅ０２６７（８００ｍｇ）とトリエチルアミン（０.７ｍｌ）の溶液に、０℃で塩化アセチル（０.１８ｍｌ）を滴下した。室温で１時間撹拌した後、混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応停止し、酢酸エチルで抽出した（×３）。併合した有機層を塩化水素水溶液（１Ｎ）、水および食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて油を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：１００ｍｌ；５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、油を得た。その油を酢酸エチルとヘキサンの混液から５０℃で結晶化してＥ０２５４（７６８.６ｍｇ、９４.８％）を固体として得た。
NMR(CDCl3). 2.01(3H, s), 3.62-3.70(2H, m), 3.82(3H, s), 4.03(2H, t, J=5.0 Hz), 6.67(1H, s), 6.80-6.91(4H, m), 7.14(2H, d, J=8.7 Hz), 7.22(2H, d, J=9.0 Hz)。
MP; 109.8 - 110.2℃
IR(KBr), 1649cm-1。
MS(ESI+).442.1(M+Na)。
実施例２５５
Figure 0004419078
 （Ｅ０２５５）
本化合物は、Ｅ０２５４と同様の方法で油として取得した。
NMR(CDCl3), 3.69(3H, s), 3.65-3.73(2H, m), 3.82(3H, s), 3.86(2H, d, J=5.9 Hz), 4.04(2H, t, J=5.1 Hz), 6.67(1H, s), 6.80-6.89(4H, m), 7.14(2H, d, J=8.5 Hz), 7.22(2H, d, J=8.9 Hz)。
MS(ESI+).515.2(M+Na)。
IR(KBr, 20727-10), 1722.1, 1710.6, 1673.9cm-1。
実施例２５６
Figure 0004419078
 （Ｅ０２５６）
本化合物は、Ｅ０２５４と同様の方法で油（８２ｍｇ、７８％）として取得した。
MS(ESI+).458.2(M+Na)。
IR(Neat), 1699cm-1。
NMR(CDCl3); 3.54-3.62(2H, m), 3.69(3H, s), 3.82(3H, s), 4.02(2H, t), 6.67(1H, s), 6.80-6.89(4H, m), 7.13(2H, d, J=8.9 Hz), 7.22(2H, d, J=9.0 Hz)。
実施例２５７
Figure 0004419078
 （Ｅ０２５７）
ジクロロメタン（１ｍｌ）中、Ｅ０２７５（９７.５ｍｇ）およびピリジン（０.１４ｍｌ）の溶液に、無水トリフルオロ酢酸（６０.６ｍｌ）を０℃で加えた。室温で一夜撹拌した後、混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（０.５ｍｌ）を加えて反応を停止させ、ケミリュート（Chemelute）１００１（バリアン）により濾過、調製用ＴＬＣ（１ｍｍ、５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、Ｅ０２５７（９２.５ｍｇ、７６％）を固体として得た。
MS(ESI+), 496.1(M+Na)。
IR(KBr), 1705cm-1。
NMR(CDCl3),3.75-3.87(2H, m), 3.82(3H, s), 4.10(4.8H, t), 6.68(1H, s), 6.83(2H, d, J=8.8 Hz), 6.88(2H, d, J=8.9 Hz), 7.16(2H, d, J=8.8 Hz), 7.22(2H, d, J=8.9 Hz)
実施例２５８
Figure 0004419078
 （Ｅ０２５８）
Ｅ０３２７（４００ｍｇ）とＴＨＦ（５ｍｌ）との溶液に、１Ｎ−ＮａＯＨ（２.５ｍｌ）を室温で滴下した。混合物を一夜撹拌し、次いで、１Ｎ−ＨＣｌおよびＣＨＣｌ３で反応停止した。有機層を分離し、水層をＣＨＣｌ３で２回抽出した。併合した有機層を水と食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をＩＰＥで洗い、２７３ｍｇ（７０.７％）のＥ０２５８を得た。
IR (film): 2971.8, 1683.6, 1629.6, 1515.8, 1315.2, 1230.4, 1159.0, 1132.0, 977.7, 835.0cm-1。
実施例２５９
Figure 0004419078
 （Ｅ０２５９）
Ｅ０２５９は、Ｅ０２５８と同様の方法で調製した。
白色粉末
Mass (ESI+) : 355 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 3.63-3.78(2H, m), 3.79(3H, s), 3.95-4.00(2H, m), 4.86(1H, brs), 6.91(2H, d, J=8.7 Hz), 6.95(1H, s), 6.99(2H, d, J=8.9 Hz), 7.16(2H, d, J=8.7 Hz), 7.24(2H, d, J=8.9 Hz), 12.88(1H, brs)
実施例２６０
Figure 0004419078
 （Ｅ０２６０）
Ｅ０２６０は、Ｅ０２５８と同様の方法で調製した。
白色粉末
Mass (ESI+) : 356 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 3.69-3.79(2H, m), 3.88(3H, s), 3.96-4.02(2H, m), 4.87(1H, br), 6.89-7.00(4H, m), 7.20(2H, d, J=8.8 Hz), 7.70(1H, dd, J=2.6,8.8 Hz), 8.14(1H, d, J=2.6 Hz), 12.97(1H, br)
実施例２６１
Figure 0004419078
 （Ｅ０２６１）
Ｅ０２６１は、Ｅ０２５８と同様の方法でＥ０１０９から調製した。
白色粉末
Mass (ESI+) : 339(M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.70(2H, t, J=6.9 Hz), 3.59(2H, t, J=6.9 Hz), 3.79(3H, s), 4.64(1H, brs), 6.96-7.03(3H, m), 7.12-7.28(6H, m), 12.90(1H, br)
実施例２６２
Figure 0004419078
 （Ｅ０２６２）
Ｅ０２６２は、Ｅ０２５８と同様の方法で調製した。
白色粉末
Mass (ESI+) : 454 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.37(9H, s), 3.22-3.32(2H, m), 3.79(3H, s), 3.91-3.98(2H, m), 6.90(2H, d, J=8.7 Hz), 6.90-7.03(1H, overlapping), 6.95(1H, s), 6.99(2H, d, J=8.9 Hz), 7.16(2H, d, J=8.7 Hz), 7.24(2H, d, J=8.9 Hz)
実施例２６３
Figure 0004419078
 （Ｅ０２６３）
Ｅ０２６３は、Ｅ０２５８と同様の方法で調製した。
無定形粉末
Mass (ESI+) : 455 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.37(9H, s), 3.22-3.32(2H, m), 3.88(3H, s), 3.93-3.98(2H, m), 6.89-7.05(5H, m), 7.20(2H, d, J=8.7 Hz), 7.70(1H, dd, J=2.7,8.8 Hz), 8.14(1H, d, J=2.7 Hz), 12.98(1H, br)
実施例２６４
Figure 0004419078
 （Ｅ０２６４）
Ｅ０２６４は、Ｅ０２５８と同様の方法でＥ０００６から調製した。
白色粉末
Mass (ESI+) : 340 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.71(2H, t, J=6.9 Hz), 3.56-3.64(2H, m), 3.88(3H, s), 4.64(1H, br), 6.92(1H, d, J=8.8 Hz), 7.03(1H, s), 7.16-7.28(4H, m), 7.72(1H, dd, J=8.8,2.7 Hz), 8.15(1H, d, J=2.7 Hz), 12.94(1H, br)
実施例２６５
Figure 0004419078
 （Ｅ０２６５）
Ｅ０３７８（７３ｍｇ）とＡｃＯＥｔ １ｍｌとの溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／ＡｃＯＥｔ ０.４ｍｌを加えた。混合物を濃縮し、減圧乾燥してＥ０２６５（６８.４ｍｇ）を無定形粉末として得た。
IR (neat) : 3440, 2960, 1739, 1707, 1691, 1674, 1647, 1624, 1614, 1566, 1549, 1533, 1500cm-1
Mass (ESI+) : 400 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.73(2H, t, J=6.9 Hz), 3.62(2H, t, J=6.9 Hz), 3.89(3H, s), 6.94(1H, d, J=8.8 Hz), 7.19-7.32(5H, m), 7.52-7.70(3H, m), 7.80(1H, dd, J=8.8,2.7 Hz), 8.22-8.28(3H, m)
実施例２６６
Figure 0004419078
 （Ｅ０２６６）
Ｅ０２６６は、Ｅ０２６５と同様の方法で調製した。
油
IR (neat) : 3435, 2966, 2935, 1678, 1662, 1649, 1612, 1581, 1566, 1547, 1533, 1500cm-1
Mass (ESI+) : 366 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.16(6H, d, J=6.9 Hz), 2.72(2H, t, J=6.9 Hz), 3.54-3.75(3H, m), 3.89(3H, s), 6.93(1H, d, J=8.8 Hz), 7.05(1H, s), 7.13-7.35(4H, m), 7.76(1H, dd, J=2.7,8.8 Hz), 8.19(1H, d, J=2.7 Hz)
実施例２６７
Figure 0004419078
 （Ｅ０２６７）
Ｅ０２７５（７６５ｍｇ）と酢酸エチル（１.９ｍｌ）との溶液に、塩化水素含有酢酸エチル溶液（４Ｎ、０.５６ｍｌ）を加えた。混合物を蒸発させて油を得、これをジイソプロピルエーテルと酢酸エチルから６５℃で結晶化し、Ｅ０２６７（７６６.８ｍｇ、９１.４％）を固体として得た。
NMR(CDCl3), 3.30(2H, t, J=5.0 Hz), 3.79(3H, s), 4.18(2H, t, J=5.0 Hz), 6.62(1H, s), 6.83-6.88(4H, m), 7.10(2H, d, J=8.8 Hz), 7.18(2H, d, J=8.8 Hz)。
NMR(DMSO-d6), 3.19(2H, brs), 3.79(3H, s), 4.18(2H, t, J=5.0 Hz), 6.96-7.01(4H, m), 7.08(1H, s), 7.23-7.29(4H, m)。
MS(ESI+), 378.3(MH+, free)。
IR(KBr, 20727-2), 1612.2, 1513.9cm-1。
実施例２６８
Figure 0004419078
 （Ｅ０２６８）
アセトン（１５０ｍｌ）中、Ｐ００１１（３０ｇ）、クロロアセトニトリル（８.５２ｍｌ）、ヨウ化カリウム（４.４７ｇ）および炭酸カリウム（１４.９ｇ）の混合物を８０℃で２.５時間還流下に撹拌した。室温に冷却した後、混合物に水（６００ｍｌ）を加えて反応停止し、酢酸エチル（３００ｍｌ×２、１５０ｍｌ）で抽出した。併合した有機層を食塩水（３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて固体（３６.３４ｇ）を得た。この固体をジイソプロピルエーテル（６０ｍｌ）とヘキサン（２００ｍｌ）から室温で再結晶し、Ｅ０２６８（３１.５ｇ、９４％）を粉末として得た。
NMR(CDCl3), 3.83(3H, s), 4.78(2H, s), 6.70(1H, s), 6.86-6.97(4H, m), 7.18-7.24(4H, m).
IR(KBr), 2051.9cm-1。
実施例２６９
Figure 0004419078
 （Ｅ０２６９）
Ｅ０２６９は、Ｅ０２６８と同様の方法で取得した。
白色粉末
Mass (ESI+) : 346(M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 0.69-0.77(2H, m), 0.86-0.96(2H, m), 1.92(1H, m), 3.76(3H, s), 5.16(2H, s), 6.30(1H, s), 6.93(2H, d, J=9.0 Hz), 7.02(2H, d, J=8.8 Hz), 7.10-7.21(4H, m)
実施例２７０
Figure 0004419078
 （Ｅ０２７０）
本化合物は、Ｅ０２６８と同様の方法で粉末として取得した。
NMR(CDCl3), 3.95(3H, s), 4.78(2H, s), 6.71(1H, s), 6.76(1H, t, J=55 Hz), 6.76(1H, d, J=8.4 Hz), 6.96(2H, d, J=8.9 Hz), 7.23(2H, d, J=8.9 Hz), 7.53(1H, dd, J=8.4, 2.6 Hz), 8.08(1H, d, J=2.6 Hz)。
MS(ESI+),379(M+Na)。
実施例２７１
Figure 0004419078
 （Ｅ０２７１）
本化合物は、Ｅ０２６８と同様の方法で取得した。
実施例２７２
Figure 0004419078
 （Ｅ０２７２）
本化合物は、Ｅ０２６８と同様の方法で取得した。
IR (film): 1612.2, 1482.9, 1234.2, 1162.8, 1132.0, 1095.3, 973.8, 835.0 cm-1。
実施例２７３
Figure 0004419078
 （Ｅ０２７３）
本化合物は、Ｅ０２６８と同様の方法で取得した。
実施例２７４
Figure 0004419078
 （Ｅ０２７４）
本化合物は、Ｅ０２６８と同様の方法で取得した。
mp.96-99℃
Mass;389(M+1)
NMR(CDCl3,δ); 1.98(1H, t, J=6.1 Hz), 3.29(3H, s), 3.83(3H, s), 3.93-4.01(2H, m), 4.06-4.11(2H, m), 6.86(2H, d, J=8.8 Hz), 6.88(2H, d, J=9.0 Hz), 6.93(1H, s), 7.14(2H, d, J=8.8 Hz), 7.23(2H, d, J=9.0 Hz)
実施例２７５
Figure 0004419078
 （Ｅ０２７５）
エーテル（１４ｍｌ）中、水素化アルミニウムリチウム（２５０ｍｇ）の懸濁液に、エーテル（５ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１ｍｌ）中のＥ０２６８（１.３８ｇ）を氷浴上で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物に水素化アルミニウムリチウム（５０ｍｇ）を氷浴上で加え、次いで、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物に水（０.３ｍｌ）を加えて反応停止し、水酸化ナトリウム水溶液（１５％、０.３ｍｌ）および水（０.９ｍｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。硫酸マグネシウムおよびセライトを混合物に加え、次いで、この懸濁液を濾過し、エーテルで洗った。濾液を蒸発させ、１.３０７ｇの油を得た。この油をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１００ｍｌ、２０％メタノール／クロロホルム（５００ｍｌ）にて溶出）により精製し、Ｅ０２７５（１.１５６ｇ、８２.９％）を油として得た。
NMR(CDCl3), 3.09(2H, t, J=5.1 Hz), 3.82(3H, s), 3.99(2H, t, J=5.1 Hz), 6.67(1H, s), 6.82-6.89(4H, m), 7.14(2H, d, J=8.9 Hz), 7.23(2H, d, J=9.0 Hz)。
MS(ESI+), 378(MH+)。
実施例２７６
Figure 0004419078
 （Ｅ０２７６）
Ｅ０２６８（２７.４３ｇ）とテトラヒドロフラン（２７０ｍｌ）の溶液に、ボラン・メチルスルフィド複合体（１０Ｍ、１５ｍｌ）を室温で加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。ボラン・メチルスルフィド複合体（７.５ｍｌ）を混合物に加えた。室温で一夜撹拌した後、混合物にメタノール（１００ｍｌ）を加えて反応停止させ、減圧下に蒸発させて油を得た。この油をテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）と塩酸（６Ｎ、１００ｍｌ）との混液に溶かし、４０〜５０℃で１時間撹拌した。この混合物に水酸化ナトリウム水溶液（３０％、８０ｍｌ）を滴下し、次いで炭酸水素ナトリウムおよび塩化ナトリウムを加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した（×４）。有機層を蒸発させて油（３１.８６ｇ）を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１Ｌ、２０％メタノール／ジクロロメタンおよび濃アンモニア／メタノール／クロロホルム（０.０２５：１：４）にて溶出）により精製して、油を得た。この油の酢酸エチル（５０ｍｌ）溶液に、塩化水素含有酢酸エチル（４Ｎ、２２ｍｌ）溶液を加え、混合物を蒸発させてＥ０２７６（２２.８７ｇ、６９.４％）を無定形物として得た。
実施例２７７
Figure 0004419078
 （Ｅ０２７７）
Ｅ０２７７は、Ｅ０２７６と同様の方法で調製した。
白色粉末
mp. 229-231℃
IR (KBr) : 3084, 2960, 2885, 2800, 2731, 2563, 2519, 2482, 1606, 1576, 1516cm-1
Mass (ESI+) : 350 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 0.69-0.77(2H, m), 0.84-0.96(2H, m), 1.93(1H, m), 3.14-3.22(2H, m), 3.76(3H, s), 4.14-4.20(2H, m), 6.26(1H, s), 6.94(4H, d, J=8.8 Hz), 7.14(4H, d, J=8.8 Hz), 8.21(2H, brs)
実施例２７８
Figure 0004419078
 （Ｅ０２７８）
本化合物はＥ０２７６と同様の方法で得られたが、塩酸塩は形成しなかった（油）。
NMR(CDCl3), 3.09(2H, t, J=5.2 Hz), 3.94(3H, s), 3.99(2H, t, J=5.2 Hz), 6.77(1H, t, J=54.9 Hz), 6.67(1H, s), 6.74(2H, d, J=7.5 Hz), 6.87(2H, d, J=8.9 Hz), 7.15(2H, d, J=8.7 Hz), 7.55(1H, dd, J=8.9, 2.8 Hz), 8.09(1H, d, J=2.8 Hz)。
MS(ESI+), 361(MH+)。
実施例２７９
Figure 0004419078
 （Ｅ０２７９）
本化合物は、Ｅ０２７６と同様の方法で取得した。
実施例２８０
Figure 0004419078
 （Ｅ０２８０）
本化合物は、Ｅ０２７６と同様の方法で取得した。
IR (film): 3423.0, 1612.2, 1469.5, 1240.0, 1164.8, 1132.0, 1095.4, 975.8, 836.9 cm-1。
実施例２８１
Figure 0004419078
 （Ｅ０２８１）
本化合物は、Ｅ０２７６と同様の方法で取得した。
mp.104-106℃
Mass;388(M+1)
IR(KBr);1310cm-1
NMR(CDCl3,δ);3.09(2H, t, J=5.1 Hz), 3.29(3H, s), 3.83(3H, s), 3.99(2H, t, J=5.1 Hz), 6.83(2H, d, J=8.8 Hz), 6.88(2H, d, J=8.9 Hz), 6.93(1H, s), 7.13(2H, d, J=8.8 Hz), 7.24(2H, d, J=8.9 Hz)
実施例２８２
Figure 0004419078
 （Ｅ０２８２） （Ｐ００１５−１）
ＴＨＦ ２ｍｌ中、Ｐ００１５（１００ｍｇ）、Ｐ００１５−１（１５２ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン １２４ｍｇの溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル ８２.３ｍｇを加えた。外気温で５時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ＡｃＯＥｔ／ＣＨＣｌ３ ＝５％で溶出、精製し、Ｅ０２８２を粘稠油として得た。
Mass (ESI+) : 461 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.37(9H, s), 3.22-3.33(2H, m), 3.87(3H, s), 3.93-3.99(2H, m), 6.88-7.04(5H, m), 7.10(1H, t, J=54.4 Hz), 7.21(2H, d, J=8.7 Hz), 7.69(1H, dd, J=2.7,8.8 Hz), 8.14(1H, d, J=2.7 Hz)
実施例２８３
Figure 0004419078
 （Ｅ０２８３）
Ｅ０２８３は、Ｅ０２８２と同様の方法でＰ００２０から調製した。
白色粉末
Mass (ESI+) : 482 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.31(3H, t, J=7.1 Hz), 1.37(9H, s), 3.22-3.32(2H, m), 3.79(3H, s), 3.91-3.98(2H, m), 4.32(2H, q, J=7.1 Hz), 6.90(2H, d, J=8.7 Hz),6.95-7.06(1H, overlapping), 6.99(2H, d, J=8.9 Hz), 7.01(1H, s), 7.17(2H, d, J=8.7 Hz), 7.25(2H, d, J=8.9 Hz)
実施例２８４
Figure 0004419078
 （Ｅ０２８４）
Ｅ０２８４は、Ｅ０２８２と同様の方法で調製した。
白色粉末
Mass (ESI+) : 483 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.31(3H, t, J=7.1 Hz), 1.37(9H, s), 3.22-3.33(2H, m), 3.88(3H, s), 3.96(2H, t, J=5.7 Hz), 4.33(2H, q, J=7.1 Hz), 6.89-7.05(1H, overlapping), 6.92(1H, d, J=8.9 Hz), 6.93(2H, d, J=8.7 Hz), 7.05(1H, s), 7.21(2H, d, J=8.7 Hz), 7.72(1H, dd, J=2.7,8.9 Hz), 8.15(1H, d, J=2.7 Hz)
実施例２８５
Figure 0004419078
 （Ｅ０２８５）
本化合物は、Ｅ０２８２と同様の方法で油として取得した。
NMR(CDCl3), 1.45(9H, s), 3.50-3.58(2H, m), 3.94(3H, s), 4.02(2H, t, J=5.1 Hz), 6.70(1H, s), 6.75(1H, d, J=8.4 Hz), 6.85(2H, d, J=8.9 Hz), 7.15(2H, d, J=8.9 Hz), 7.56(1H, dd, J=8.4, 2.9 Hz), 8.08(1H, d, J=2.9 Hz)。
MS(ESI+), 501.2(M+Na)。
実施例２８６
Figure 0004419078
 （Ｅ０２８６）
本化合物は、Ｅ０２８２と同様の方法で粉末として取得した。
NMR(CDCl3), 2.89(1H, d, J=10.4 Hz, NH), 3.23(3H, s), 3.67-3.78(1H, m), 3.81(3H, s), 3.99(1H, dd, J=9.2, 6.4 Hz), 4.22(1H, dd, J=9.2, 5.0 Hz), 6.67(1H, s), 6.81(2H, d, J=8.9 Hz), 6.86(2H, d, J=6.0 Hz), 7.10-7.29(13H, m), 7.49-7.54(6H, m)。
MS(ESI+), 678.4(MH+)。
実施例２８７
Figure 0004419078
 （Ｅ０２８７）
本化合物は、Ｅ０２８２と同様の方法で油として取得した。
NMR(CDCl3), 1.28(3H, d, J=6.6 Hz), 1.45(9H, s), 3.82(3H, s), 3.92(2H, d, J=4.1 Hz), 3.90-4.14(1H, m), 6.67(1H, s), 6.84(2H, d, J=8.9 Hz), 6.86(2H, d, J=9.0 Hz), 7.13(2H, d, J=8.9 Hz), 7.23(2H, d, J=9.0 Hz)。
MS(ESI+), 514.2(M+Na)。
実施例２８８
Figure 0004419078
 （Ｅ０２８８）
本化合物は、Ｅ０２８２と同様の方法で油として取得した。
NMR(CDCl3), 1.28(3H, d, J=6.6 Hz), 1.45(9H, s), 3.82(3H, s), 3.92(2H, d, J=4.1 Hz), 3.90-4.14(1H, m), 6.67(1H, s), 6.84(2H, d, J=8.9 Hz), 6.86(2H, d, J=9.0 Hz), 7.13(2H, d, J=8.9 Hz), 7.23(2H, d, J=9.0 Hz)。
MS(ESI+), 514.2(M+Na)。
実施例２８９
Figure 0004419078
 （Ｅ０２８９）
Ｅ０２８２（１２９ｍｇ）とＡｃＯＥｔ １ｍｌとの溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／ＡｃＯＥｔ１ｍｌを加え、混合物を外気温で１時間撹拌した。上清を傾斜法により除いた。残留する油状固体をＡｃＯＥｔ １ｍｌで傾斜法により洗浄した。残渣にアセトン ２ｍｌを加え撹拌すると、油状残留固体が白色粉末となった。これを外気温で２０分間撹拌した。沈殿を集め、アセトンで洗い、Ｅ０２８９（９１.４ｍｇ）を白色粉末として得た。
IR (neat) : 2964, 1705, 1668, 1660, 1614, 1581, 1566, 1531, 1512cm-1
Mass (ESI+) : 361 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 3.11-3.23(2H, m), 3.87(3H, s), 4.12-4.28(2H, m), 6.90-7.02(4H, m), 7.11(1H, t, J=54.3 Hz), 7.26(2H, d, J=8.6 Hz), 7.71(1H, dd, J=2.7,8.8 Hz), 8.14(1H, d, J=2.7 Hz), 8.24(2H, brs)
実施例２９０
Figure 0004419078
 （Ｅ０２９０）
本化合物は、Ｅ０２８９と同様の方法で白色粉末として取得した。
NMR(DMSO-d6), 3.17-3.21(2H, m), 3.95(3H, s), 4.19(2H, t, J=5.0 Hz), 6.93(1H, d, J=8.8 Hz), 7.00(2H, d, J=8.8 Hz), 7.15(1H, s), 7.28(2H, d, J=8.8 Hz), 7.76(1H, dd, J=8.8, 2.6 Hz), 8.18(1H, d, J=2.6 Hz)。
MS(ESI+), 379.1(MH+)。
IR(KBr), 1612.2cm-1。
実施例２９１
Figure 0004419078
 （Ｅ０２９１）
本化合物は、Ｅ０２８９と同様の方法で白色粉末として取得した。
NMR(DMSO-d6), 2.60(3H, s), 3.28-3.33(2H, m), 3.79(3H, s), 4.25(2H, t, J=4.7 Hz), 7.04-6.96(4H, m), 7.09(1H, s), 7.22-7.31(4H, m)。
MS(ESI-), 426.2 (M+Cl)+・
IR(KBr); 1610.2, 1515.8cm-1。
MP; 189 - 189.2℃。
実施例２９２
Figure 0004419078
 （Ｅ０２９２）
本化合物は、Ｅ０２８９と同様の方法で白色無定形物として取得した。
NMR(DEMSO-d6),1.04(3H, d, J=6.0 Hz), 3.5-3.7(1H, m), 3.79(3H, s), 3.98(1H, dd, J=10.1, 6.9 Hz), 4.11(1H, dd, J=10.1, 6.5 Hz), 6.96-7.04(4H, m), 7.09(1H, s), 7.22-7.31(4H, m)。
MS(ESI+), 392.2(MH+)。
実施例２９３
Figure 0004419078
 （Ｅ０２９３）
本化合物は、Ｅ０２８９と同様の方法で白色無定形物として取得した。
NMR(DEMSO-d6),1.04(3H, d, J=6.0 Hz), 3.5-3.7(1H, m), 3.79(3H, s), 3.98(1H, dd, J=10.1, 6.9 Hz), 4.11(1H, dd, J=10.1, 6.5 Hz), 6.96-7.04(4H, m), 7.09(1H, s), 7.22-7.31(4H, m)。
MS(ESI+), 392.2(MH+). IR(Neat) 1612.2cm-1。
実施例２９４
Figure 0004419078
 （Ｅ０２９４）
本化合物は、Ｅ０２８９と同様の方法で白色粉末として取得した。
NMR(DMSO-d6); 2.84-3.20(4H, m), 3.88(3H, s), 6.93(1H, d, J=8.9 Hz), 7.19(1H, s), 7.30-7.36(4H, m), 7.86(1H, dd, J=8.9, 2.7 Hz), 8.19(1H, d, J=2.7 Hz)。
MS(ESI+); 363.3(MH+)。
IR(KBr); 1612.2, 1500.3cm-1。
実施例２９５
Figure 0004419078
 （Ｅ０２９５）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）中、Ｐ００１２（０.５ｇ）、クロロアセトニトリル（０.２ｍｌ）、ヨウ化カリウム（５２５ｍｇ）および炭酸カリウム（４３７ｍｇ）の混合物を７５℃で６時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物に水を加えて反応停止し、酢酸エチルで抽出した（×３）。併合した有機層を水（×３）と食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させてＥ０２９５（６３１.６ｍｇ、１１２％）を固体として得た。
NMR(CDCl3), 3.83(3H, s), 4.77(2H, s), 6.69(1H, s), 6.76(1H, t, J=55 Hz), 6.96-6.86(4H, m), 7.18-7.24(4H, m)。
MS(ESI+), 378.1(M+Na)。
実施例２９６
Figure 0004419078
 （Ｅ０２９６）
本化合物は、Ｅ０２９５と同様の方法で油として取得した。
NMR(CDCl3); 1.63(1H, t, J=5.2 Hz), 1.99-2.11(2H, m), 3.82(3H, s), 3.82-3.91(2H, m), 4.12(2H, t, J=6.0 Hz), 6.67(1H, s), 6.84(2H, d, J=8.8 Hz), 6.87(2H, d, J=8.9 Hz), 7.13(2H, d, J=8.8 Hz), 7.32(2H, d, J=8.9 Hz)。
IR(Neat); 1612, 1514cm-1。
MS(ESI+); 393.1(MH+), 415.1(M+Na)。
実施例２９７
Figure 0004419078
 （Ｅ０２９７）
本化合物は、Ｅ０２０５と同様の方法で油として取得した。
NMR(CDCl3);3.03(3H, s), 3.83(3H, s), 4.97(2H, s), 6.70(1H, s), 6.88(2H, d, J=9.0 Hz), 7.01(2H, d, J=8.8 Hz), 7.17-7.26(4H, m)。
IR(KBr); 1612.2, 1513.9 cm-1。
MS(ESI+),449.1(M+Na)。
実施例２９８
Figure 0004419078
 （Ｅ０２９８）
本化合物は、Ｅ０２９５と同様の方法で白色固体として取得した。
NMR(DMSO-d6), 3.65-3.73(2H, m), 3.79(3H, s), 3.98(2H, t, J=4.7 Hz), 4.87(1H, t, J=5.4 Hz), 6.93(2H, d, J=8.7 Hz), 7.00(2H, d, J=8.9 Hz), 7.07(1H, s), 7.19(2H, d, J=8.7 Hz), 7.28(2H, d, J=8.9 Hz)。
MS(ESI+), 401.2(M+Na)。
IR(KBr); 1610.3, 1511.9cm-1。
実施例２９９
Figure 0004419078
 （Ｅ０２９９）
本化合物は、Ｅ０２９５と同様の方法で白色固体として取得した。
NMR(CDCl3), 2.01(1H, t, J=6.1 Hz), 3.82(3H, s), 3.93-4.10(4H, m), 6.66(1H, s), 6.76(1H, t, J=55.1 Hz), 6.85(2H, d, J=8.7 Hz), 6.87(2H, d, J=9.0 Hz), 7.15(2H, d, J=8.7 Hz), 7.21(2H, d, J=9.0 Hz)。
MS(ESI+); 383.2(M+Na)。
IR(KBr); 1610.3, 1513.9, 1454.1cm-1。
実施例３００
Figure 0004419078
 （Ｅ０３００）
本化合物は、Ｅ０２９５と同様の方法で白色固体として取得した。
NMR(DMSO-d6); 3.78(3H, s), 4.43(2H, s), 6.80-7.53(12H, m, NH2),
MS(ESI+);396.3(M+Na)+。
IR(KBr); 1681.6, 1606.4cm-1。
実施例３０１
Figure 0004419078
 （Ｅ０３０１）
本化合物のアルキル化はＥ０２９５と同様の方法で実施し、塩遊離の化合物を油として得た。塩酸塩の形成は引続きＥ０１７２と同様の方法で実施し、Ｅ０３０１（４９８.７ｍｇ、４９.６％）を白色粉末として得た。
NMR(DMSO-d6), 3.69(2H, t, J=5.0 Hz), 3.88(3H, s), 3.99(2H, t, J=5.0 Hz), 6.92(1H, d, J=8.7 Hz), 6.96(2H, d, J=8.8 Hz), 7.13(1H, s), 7.23(2H, d, J=8.8 Hz), 7.53(1H, dd, J=8.7, 2.9 Hz), 8.18(1H, d, J=2.9 Hz)。
MS(ESI+), 402.1(M+Na)+, (Free)。
IR(Neat), 1614, 1552cm-1。
実施例３０２
Figure 0004419078
 （Ｅ０３０２）
本化合物は、Ｅ０２９５と同様の方法で白色固体として取得した。
NMR(CDCl3); 3.88(3H, s), 4.45(2H, s), 6.92(1H, d, J=8.9 Hz), 6.96(2H, d, J=8.8 Hz), 7.14(1H, s), 7.26(2H, d, J=8.8 Hz), 7.41(1H, brs, NH2), 7.56(1H, brs, NH2), 7.76(1H, dd, J=8.9, 2.5 Hz), 8.18(1H, d, J=2.5 Hz)。
MS(ESI+); 415.1(M+Na)。
IR(KBr); 1693.2, 1608.3cm-1。
実施例３０３
Figure 0004419078
 （Ｅ０３０３）
本化合物は、Ｅ０２９５と同様の方法で油として取得した。
NMR(CDCl3); 3.94(3H, s), 3.94-4.14(4H, m), 6.68(1H, s), 6.74(1H, d, J=8.7 Hz), 6.86(1H, t, J=55.0 Hz), 6.88(2H, d, J=8.9 Hz), 7.16(2H, d, J=8.9 Hz), 7.53(1H, dd, J=2.6, 8.7 Hz), 8.08(1H, d, J=2.6 Hz)。
MS(ESI+); 384.2(M+Na)。
IR(KBr), 1805.1, 1612.2cm-1。
実施例３０４
Figure 0004419078
 （Ｅ０３０４）
本化合物は、Ｅ０２９５と同様の方法で白色粉末として取得した。
NMR(DMSO-d6); 3.88(3H, s), 4.44(2H, s), 6.98-9.89(4H, m), 7.10(1H, t, J=54.3 Hz), 7.24(2H, d, J=8.8 Hz), 7.39(1H, brs, NH2), 7.54(1H, brs, NH2), 7.70(1H, dd, J=8.9, 2.8 Hz), 8.14(1H, d, J=2.8 Hz)。
MS(ESI-); 373 (M-H)+。
IR(KBr); 1662.3, 1610.3cm-1。
実施例３０５
Figure 0004419078
 （Ｅ０３０５）
本化合物は、Ｅ０２９８と同様の方法で取得した。
IR (film): 3388.3, 1494.6, 1236.2, 1160.9, 1133.9, 1095.4, 975.8, 833.1 cm-1。
実施例３０６
Figure 0004419078
 （Ｅ０３０６）
本化合物は、Ｅ０２９５と同様の方法で取得した。
Mass;384(M+1)
実施例３０７
Figure 0004419078
 （Ｅ０３０７）
水素化アルミニウムリチウム（２５０ｍｇ）とエーテル（５ｍｌ）との懸濁液に、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中のＥ０２９５（６３０ｍｇ）を氷浴上で加えた。室温で１時間撹拌した後、混合物に水（０．１２５ｍｌ）を加えて反応停止させ、水酸化ナトリウム水溶液（１５％、０.１２５ｍｌ）および水（０.３７５ｍｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。硫酸マグネシウムとセライトを混合物に加え、その懸濁液を濾過し、エーテルで洗った。濾液を蒸発させ、０.５ｇの油を得た。この油をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０ｍｌ、メタノール／ジクロロメタン／濃アンモニア水（１／１０／０.０５））で精製し、油（３００ｍｇ）を得た。この油を酢酸エチルに溶かし、塩化水素含有酢酸エチルの溶液（４Ｎ、１.６ｍｌ）を加えた。この混合物を蒸発させて油を得、これをメタノールとジイソプロピルエーテルから結晶化し、Ｅ０３０７（３００ｍｇ、４２.７％）を粉末として得た。
NMR(DMSO-d6), 3.20(2H, t, J=4.9 Hz), 3.78(3H, s), 4.16(2H, t, J=4.9 Hz), 6.85(1H, s), 6.94-7.01(4H, m), 7.08(1H, t, J=54.6 Hz), 7.20-7.26(4H, m)。
MS(ESI+), 360.3(MH+, free)。
IR(KBr, 20727-7), 1612, 1513.9 cm-1。
実施例３０８
Figure 0004419078
 （Ｅ０３０８）
本化合物は、Ｅ０３０７と同様の方法で取得した。
IR (film): 3401.8, 1610.3, 1511.9, 1469.5, 1240.0, 1162.9, 1130.1, 975.8, 827.3 cm-1。
実施例３０９
Figure 0004419078
 （Ｅ０３０９）
Ｐ００１１（２００ｍｇ）、クロロメチルスルホン酸ナトリウム塩（２７４ｍｇ）、ヨウ化カリウム（２９８ｍｇ）、炭酸カリウム（２４８ｍｇ）および１−メチル−２−ピロリジノン（２ｍｌ）からなる混合物を１５０℃で一夜撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を塩化水素水溶液（１Ｎ）、食塩水および酢酸エチルの混液に注いだ。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した（×３）。併合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発させて油を得た。この油をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１００ｍｌ、１５％メタノール／ジクロロメタンで溶出）により精製し、Ｅ０３０９（１５４.３ｍｇ、６０％）を褐色無定形物として得た。
MS(ESI-); 427.1(M-H)。
NMR(DMSO-d6), 3.79(3H, s), 4.52(2H, s), 7.00(2H, d, J=9.0 Hz), 7.01(2H, d, J=8.9 Hz), 7.07(1H, s), 7.18(2H, d, J=9.0 Hz), 7.27(2H, d, J=8.9 Hz)。
実施例３１０
Figure 0004419078
 （Ｅ０３１０）
Ｐ００１１（１.０ｇ）とＤＭＦ（１０ｍｌ）の溶液に、水冷下、ＮａＨ（６０％油中、１４４ｍｇ）を分割添加し、１時間撹拌した。その後、III（７８７ｍｇ）を加え、反応混合物を５０℃で５時間撹拌した。混合物に水を加えて反応停止し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を水で３回、食塩水で１回洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、減圧下に蒸発させた。残渣をシリカゲル（５０ｍｌ）上カラムクロマトグラフィーに付し、８０３ｍｇ（５５％）のＥ０３１０を油として得た。
実施例３１１
Figure 0004419078
 （Ｅ０３１１）
本化合物はＥ０３１０と同様の方法に従って取得した。
実施例３１２
Figure 0004419078
 （Ｅ０３１２）
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中、Ｅ０３１０（８００ｍｇ）とｃＨＣｌ（１００μｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。重炭酸ナトリウム水溶液を加えた後、混合物を蒸発させ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を水および食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、減圧下蒸発させた。残渣（７１０ｍｇ）をシリカゲル（５０ｍｌ）上のカラムクロマトグラフィーに付し、５７０ｍｇ（９３％）のＥ０３１２を得た。
IR (film): 3409.5, 1612.2, 1513.9, 1467.6, 1243.9, 1162.9, 1130.1, 835.0, 835.0 cm-1。
実施例３１３
Figure 0004419078
 （Ｅ０３１３）
本化合物はＥ０３１２と同様の方法に従って取得した。
mp: 122.3-122.5℃
IR (film): 3399.9, 1612.2, 1513.9, 1456.0, 1251.6, 1174.4, 1083.8, 1033.7, 836.9, 800.3 cm-1。
実施例３１４
Figure 0004419078
 （Ｅ０３１４）
Ｐ００１１（２５５ｍｇ）とＤＭＦ １.５ｍｌとの溶液に、６０％水素化ナトリウム（３９.７ｍｇ）を加えた。混合物を外気温で１時間撹拌した。これにブロモ酢酸エチル １５３ｍｇを加えた。反応混合物を外気温で１時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液を加えて反応停止し、全混合物をＡｃＯＥｔにより抽出した。有機層をＨ２Ｏ、塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ＡｃＯＥｔ／ｎ−ヘキサン＝３０％で溶出、精製し、Ｅ０３１４（２１７ｍｇ）を油として得た。
Mass (ESI+) 421(M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.94(3H, t, J=7.1 Hz), 3.79(3H, s), 4.15(2H, q, J=7.1 Hz), 4.79(2H, s), 6.92(2H, d, J=8.8 Hz), 6.99(2H, d, J=8.9 Hz), 7.09(1H, s), 7.20(2H, d, J=8.8 Hz), 7.28(2H, d, J=8.9 Hz)
実施例３１５
Figure 0004419078
 （Ｅ０３１５）
Ｅ０３１４（９８ｍｇ）とＴＨＦ ３ｍｌとの溶液に、−５０℃で、１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム含有トルエン溶液 ０.５ｍｌを滴下した。混合物を−５０℃で１時間、次いで５℃で１時間撹拌した。追加の１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム含有トルエン溶液 ０.５ｍｌを滴下した。５℃でさらに１時間撹拌した後、１０％酒石酸カリウムナトリウム塩水溶液で反応を停止させ、混合物をセライトパッドで濾過した。濾液をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を調製用薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより、ＡｃＯＥｔ／ｎ−へキサン ＝６０％で展開して精製した。分離したシリカゲルを１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で抽出し、溶媒を減圧下蒸発させ、Ｅ０３１５（５４.５ｍｇ）を油として得た；このものは放置により固化した。
IR (KBr) : 3431, 2931, 1612, 1564, 1549, 1512cm-1
Mass (ESI+) : 379 (M+H)+
400MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 3.67-3.72(2H, m), 3.79(3H, s), 3.84-3.99(2H, m), 4.87(1H, t, J=5.4 Hz), 6.93(2H, d, J=8.7 Hz), 7.00(2H, d, J=8.9 Hz), 7.10(1H, s), 7.19(2H, d, J=8.7 Hz), 7.27(2H, d, J=8.9 Hz)
実施例３１６
Figure 0004419078
 （Ｅ０３１６）
Ｐ００２０（２００ｍｇ）とＤＭＦ ２ｍｌとの溶液に、６０％水素化ナトリウム５２ｍｇを氷浴冷却下に加えた。混合物を同温度で３０分間撹拌した。これにブロモ酢酸 ９０.３ｍｇを加えた。反応混合物を外気温で２時間撹拌し、次いでｓ１ＭＨＣｌ ３ｍｌを加えて反応停止させた。Ｈ２Ｏ ３ｍｌおよびジイソプロピルエーテル ２ｍｌを加え、混合物を氷浴上３０分間撹拌した。沈殿物を集め、Ｈ２Ｏおよびジイソプロピルエーテルで洗い、Ｅ０３１６（２３１.２ｍｇ）を白色粉末として得た。
Mass (ESI+) : 397 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.31(3H, t, J=7.1 Hz), 3.79(3H, s), 4.32(2H, q, J=7.1 Hz), 4.68(2H, s), 6.88(2H, d, J=8.8 Hz), 7.00(2H, d, J=8.9 Hz), 7.02(1H, s), 7.18(2H, d, J=8.8 Hz), 7.26(2H, d, J=8.9 Hz), 13.05(1H, brs)
実施例３１７
Figure 0004419078
 （Ｅ０３１７）
Ｅ０３１７はＥ０３１６と同様の方法に従って調製した。
白色粉末
Mass (ESI+) : 398 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.31(3H, t, J=7.1 Hz), 3.88(3H, s), 4.33(2H, q, J=7.1 Hz), 4.70(2H, s), 6.92(2H, d, J=8.8 Hz), 6.89-7.00(1H, m), 7.06(1H, s), 7.22(2H, d, J=8.8 Hz), 7.73(1H, dd, J=2.8,8.8 Hz), 8.15(1H, d, J=2.8 Hz), 13.04(1H, brs)
実施例３１８
Figure 0004419078
 （Ｅ０３１８）
Ｅ０３１８はＥ０３１６と同様の方法に従って得られた。
油
Mass (ESI+) : 365 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 0.70-0.93(4H, m), 1.70-2.00(1H, m), 3.76(3H, s), 4.66(2H, s), 6.25(1H, s), 6.85(2H, d, J=8.9 Hz), 6.92(2H, d, J=9.0 Hz), 7.06-7.16(4H, m), 13.00(1H, brs)
実施例３１９
Figure 0004419078
 （Ｅ０３１９）
水素化ホウ素ナトリウム １９.１ｍｇとＴＨＦ ２ｍｌとの懸濁液に、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル付加物 ８９.５ｍｇを氷浴冷却下に滴下した（２.５当量）。この混合物を同温度で３０分間撹拌した。Ｅ０３１６（１００ｍｇ）を一度に加え、混合物を外気温で５時間撹拌した。１ＭＨＣｌ ５ｍｌを加え、混合物を外気温で３０分間撹拌した。混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルから結晶化し、Ｅ０３１９（６８.９ｍｇ）を白色粉末として得た。
Mass (ESI+) : 383 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.31(3H, t, J=7.1 Hz), 3.65-3.73(2H, m), 3.79(3H, s), 3.94-4.00(2H, m), 4.32(2H, q, J=7.1 Hz), 4.87(1H, t, J=5.5 Hz), 6.91(2H, d, J=8.8 Hz), 6.99(2H, d, J=8.9 Hz), 7.01(1H, s), 7.17(2H, d, J=8.8 Hz), 7.25(2H, d, J=8.9 Hz)
実施例３２０
Figure 0004419078
 （Ｅ０３２０）
Ｅ０３２０はＥ０３１９と同様の方法に従って調製した。
白色粉末
Mass (ESI+) : 384 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.31(3H, t, J=7.1 Hz), 3.65-3.74(2H, m), 3.88(3H, s), 3.96-4.02(2H, m), 4.33(2H, q, J=7.1 Hz), 4.87(1H, t, J=5.4 Hz), 6.89-6.96(3H, m), 7.05(1H, s), 7.21(2H, d, J=8.7 Hz), 7.72(1H, dd, J=2.7,8.8 Hz), 8.14(1H, d, J=2.7 Hz)
実施例３２１
Figure 0004419078
 （Ｅ０３２１）
Ｅ０３２１はＥ０３１９と同様の方法に従って調製した。
白色粉末
mp. 142-144℃
IR (KBr) : 3246, 2924, 1612, 1566, 1547, 1516cm-1
Mass (ESI+) : 351 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 0.68-0.77(2H, m), 0.85-0.95(2H, m), 1.92(1H, m), 3.64-3.73(2H, m), 3.76(3H, s), 3.96(2H, t, J=4.9 Hz), 4.85(1H, t, J=5.5 Hz), 6.24(1H, s), 6.85-6.96(4H, m), 7.05-7.17(4H, m)
実施例３２２
Figure 0004419078
 （Ｅ０３２２）
Ｅ０３２２はＥ０３１９と同様の方法に従って調製した。
白色粉末
mp. 228-231℃
IR (KBr) : 3082, 2958, 2885, 2802, 2733, 2480, 1606, 1572, 1512cm-1
Mass (ESI+) : 350 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 0.69-0.77(2H, m), 0.83-0.96(2H, m), 1.93(1H, m), 3.14-3.22(2H, m), 3.76(3H, s), 4.14-4.20(2H, m), 6.27(1H, s), 6.93(4H, d, J=8.8 Hz), 7.14(4H, d, J=8.8 Hz), 8.24(2H, brs)
実施例３２３
Figure 0004419078
 （Ｅ０３２３）
亜硫酸ナトリウム ８４.２ｍｇとＨ２Ｏ １ｍｌとの溶液に、Ｐ００２２（２５８.１ｍｇ）とＥｔＯＨ ３ｍｌとの溶液を加え、７０℃で２時間撹拌した。この時点で、白色沈殿が生成するが、Ｈ２Ｏ １ｍｌを加えてこの沈殿を溶解させた。この混合物を８０℃で一夜撹拌し、澄明な溶液を得た。これを８０℃でさらに２８時間撹拌した。反応混合物を１ＭＨＣｌ ０.７ｍｌで酸性とし、濃縮して減圧乾燥した。残渣をＣＨＣｌ３に溶かし、硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物をすべて濾去し、減圧濃縮してＥ０３２３（２４５ｍｇ）を無定形粉末として得た。
Mass (API-ES negative) 425(M-H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.61-2.69(2H, m), 2.78-2.91(2H, m), 3.79(3H, s), 7.00(2H, d, J=8.9 Hz), 7.12(1H, s), 7.17(2H, d, J=8.6 Hz), 7.22(2H, d, J=8.6 Hz), 7.29(2H, d, J=8.9 Hz)
実施例３２４
Figure 0004419078
 （Ｅ０３２４）
Ｅ０３２４は、Ｅ０３２３と同様の方法に従って、Ｐ００２３から調製した。
無定形粉末
Mass (API-ES negative) : 426 (M-H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.61-2.69(2H, m), 2.83-2.92(2H, m), 3.88(3H, s), 6.92(1H, d, J=8.8 Hz), 7.17(1H, s), 7.23(4H, s), 7.75(1H, dd, J=8.8,2.7 Hz), 8.20(1H, d, J=2.7 Hz)
実施例３２５
Figure 0004419078
 （Ｅ０３２５）
Ｅ０３１９（２３９ｍｇ）と塩化チオニル ０.６ｍｌとの溶液にＤＭＦ ４１ｍｇを加え、この混合物を５０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣にトルエン ３ｍｌを加え、減圧濃縮した。残渣をＴＨＦ １０ｍｌに溶かし、２８％水酸化アンモニウム水溶液 ０.５ｍｌ、硫酸水素テトラブチルアンモニウム １９ｍｇおよびＴＨＦ ４ｍｌからなる溶液に、氷浴冷却下に滴下した。外気温で３０分間撹拌した後、反応混合物をＡｃＯＥｔおよび塩化ナトリウム水溶液に分配した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３＝２％、５％で溶出して精製した。精製フラクションを集め、減圧濃縮した。残留固体をＥｔＯＨ−ジイソプロピルエーテルから再結晶し、Ｅ０３２５（７２.６ｍｇ）を白色粉末として得た。
mp. 131-132℃
IR (KBr) : 3354, 3184, 3126, 1707, 1693, 1676, 1647, 1564, 1549, 1516cm-1
Mass (ESI+) : 426 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.95-3.04(2H, m), 3.21-3.30(2H, m), 3.79(3H, s), 6.87(2H, s), 7.00(2H, d, J=8.9 Hz), 7.14(1H, s), 7.23-7.33(6H, m)
実施例３２６
Figure 0004419078
 （Ｅ０３２６）
Ｅ０３２６は、Ｅ０３２５と同様の方法に従って調製した。
白色粉末
mp. 139-140℃
IR (KBr) : 3230, 3132, 1610, 1568, 1527, 1500cm-1
Mass (ESI+) : 441 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.58(3H, s), 2.90-3.00(2H, m), 3.25-3.33(2H, m), 3.88(3H, s), 6.93(1H, d, J=8.9 Hz), 6.97(1H, brs), 7.19(1H, s), 7.26(2H, d, J=8.3 Hz), 7.34(2H, d, J=8.3 Hz), 7.77(1H, dd, J=8.9,2.8 Hz), 8.19(1H, d, J=2.8 Hz)
実施例３２７
Figure 0004419078
（Ｅ０３２７−０） （Ｅ０３２７−１） （Ｅ０３２７）
トルエン（１０ｍｌ）中、Ｅ０３２７−０（８００ｍｇ）とＥ０３２７−１、（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチル（８５０ｍｇ）、との混合物を還流条件下に５時間撹拌した。混合物を減圧下に蒸発させ、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（５０ｍｌ、Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）に付し、７９５ｍｇ（８５.５％）のＥ０３２７を得た。
IR (film): 1718.3, 1637.3, 1513.9, 1241.9, 1166.7, 1132.0, 977.7, 837.0cm-1
実施例３２８
Figure 0004419078
 （Ｅ０３２８）
Ｅ０２５８（１８０ｍｇ）とトルエン（５ｍｌ）との懸濁液に塩化チオニル（０.１７ｍｌ）を室温で加えた。反応混合物は澄明な溶液となるまで１００℃で５時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下に蒸発させた。（固体となる）。ＴＨＦを加え、次いでＮＨ３水（３７％）を加えた。混合物を１時間撹拌し、水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。併合した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、水および食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、減圧下蒸発させて、１７０ｍｇ（９５％）のＥ０３２８を粉末として得た。
IR (KBr): 3347.8, 1671.9, 1606.4, 1513.9, 1467.6, 1388.5, 1236.2, 1164.8, 1132.0, 979.7, 837.0cm-1.
実施例３２９
Figure 0004419078
 （Ｅ０３２９）
Ｅ０２５８（２００ｍｇ）とトルエン（４ｍｌ）との懸濁液に塩化チオニル（０.１９ｍｌ）を室温で加えた。反応混合物は澄明な溶液となるまで１０℃で５時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下に蒸発させた。（固体となる）。ＴＨＦを加え、次いでＭｅ２ＮＨ（１１６ｍｇ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。併合した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、水および食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、減圧下蒸発させて、４５ｍｇ（２１％）のＥ０３２９を粉末として得た。濾取物（５８ｍｇ）。
mp: 118-120℃
IR (film): 1650.8, 1608.3, 1511.9, 1469.5, 1240.0, 1159.0, 1133.9cm-1.
実施例３３０
Figure 0004419078
 （Ｅ０３３０）
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中、Ｅ０３２８（１２５ｍｇ）およびＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）の混合物をＨ２気流下に３.０時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧蒸発させた。残渣をＥｔＯＨに溶かし、シリンジ推進型フィルターで濾過し、蒸発させて８５ｍｇのＥ０３３０を得た。
IR (KBr): 3342.0, 1670.0, 1511.9, 1240.0, 1160.9, 1130.1cm-1.
実施例３３１
Figure 0004419078
 （Ｅ０３３１）
Ｅ０１３８（３００ｍｇ）、ＭｅＳＮａ（７２ｍｇ）およびＤＭＦ（６ｍｌ）からなる混合物を７０℃に５時間加熱した。冷後、反応混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。併合した有機層を水（２回）および食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過して蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付し、２７０ｍｇ（定量的）のＥ０３３１を得た。
実施例３３２
Figure 0004419078
 （Ｅ０３３２）
Ｅ０３３２は、Ｅ０３３１と同様の方法に従ってＥ０１４１から調製した。
油
Mass (ESI+) : 408 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.73-1.89(2H, m), 2.03(3H, s), 2.40-2.52(2H, m), 2.62-2.70(2H, m), 3.88(3H, s), 6.92(1H, d, J=8.8 Hz), 7.18(1H, s), 7.24(4H, s), 7.76(1H, dd, J=8.8,2.7 Hz), 8.18(1H, d, J=2.7 Hz)
実施例３３３
Figure 0004419078
 （Ｅ０３３３）
本化合物は、Ｅ０３３１と同様の方法に従って取得した。
実施例３３４
Figure 0004419078
 （Ｅ０３３４）
本化合物は、Ｅ０３３１と同様の方法に従って取得した。
実施例３３５
Figure 0004419078
 （Ｅ０３３５）
本化合物は、Ｅ０３３１と同様の方法に従って取得した。
実施例３３６
Figure 0004419078
 （Ｅ０３３６）
本化合物は、Ｅ０３３１と同様の方法に従って取得した。
実施例３３７
Figure 0004419078
 （Ｅ０３３７）
Ｅ０３３１（２５０ｍｇ）、ｍｃｐｂａ（１６５ｍｇ）およびＣＨ２Ｃｌ２からなる混合物を氷冷下に１時間撹拌し、さらにｍｃｐｂａ（５５ｍｇ）を加えた。氷冷下に１時間撹拌した後、反応混合物をＣＨＣｌ３と飽和ＮａＨＣＯ３に分配した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３、水および食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過して減圧下に蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）に付し、１４１ｍｇ（５２％）のＥ０３３７を得た。
IR (film): 1511.9, 1303.6, 1240.0, 1130.1cm-1.
オキシド：ＦＲ２６７９５８
NMR (CDCl3): 2.599(s, 3H), 2.85-3.21(m, 4H), 3.828(s, 3H), 6.721(s, 1H), 6.872(d,J=9.0Hz,2H), 7.141(s, 4H), 7.179(d,J=9.0Hz, 2H)。
MS: (M+Na)+ 431.1 (M110092-2)
実施例３３８
Figure 0004419078
 （Ｅ０３３８）
本化合物は、Ｅ０３３７と同様の方法に従って取得した。
IR (film): 1511.9, 1469.5, 1311.4, 1282.4, 1236.2, 1126.2, 973.9, 823.5, 759.8 cm-1。
実施例３３９
Figure 0004419078
 （Ｅ０３３９）
本化合物は、Ｅ０３３７と同様の方法に従って取得した。
IR (film): 1511.9, 1469.5, 1311.4, 1282.4, 1236.2, 1128.2, 973.9, 823.5, 759.8cm-1。
実施例３４０
Figure 0004419078
 （Ｅ０３４０）
本化合物は、Ｅ０３３７と同様の方法に従って取得した。
IR(film): 1673.9, 1616.1, 1498.4, 1477.2, 1467.6, 1390.4, 1307.5, 1290.1, 1240.0, 1160.9, 1132.0, 971.9, 756.0cm-1。
NMR (CDCl3): 2.76-2.94(m, 4H), 3.927(s, 3H), 3.943(s, 3H), 6.728(s, 1H), 6.752(d, J=8.9Hz, 1H), 7.12-7.26(m, 4H), 7.46-7.59(m, 1H), 8.04-8.10(m, 1H)。
MASS (M+Na)+445.1 （ＦＲ２６７９５８−Ｎ）
実施例３４１
Figure 0004419078
 （Ｅ０３４１）
Ｅ０３３６（４５０ｍｇ）とジクロロメタン（４５ｍｌ）との溶液に、室温でＭＣＰＢＡ（３０６ｍｇ）を加えた。１時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２回）および水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過して減圧下に蒸発させた。残渣をシリカゲル（５０ｍｌ）上のカラムクロマトグラフィーに付し、４７０ｍｇのＥ０３４１を油として得た。
実施例３４２
Figure 0004419078
 （Ｅ０３４２）
Ｅ０３４２は、Ｅ０３４１と同様の方法で調製した。
白色粉末
mp. 92-93℃
IR (KBr) : 3080, 2952, 1612, 1566, 1547, 1529, 1500cm-1
Mass (ESI+) : 424 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.87-2.00(2H, m), 2.51(3H, s), 2.56-2.78(4H, m), 3.88(3H, s), 6.92(1H, d, J=8.9 Hz), 7.19(1H, s), 7.21-7.31(4H, m), 7.76(1H, dd, J=2.7,8.9 Hz), 8.19(1H, d, J=2.7 Hz)
実施例３４３
Figure 0004419078
 （Ｅ０３４３）
Ｅ０３３６（４５０ｍｇ）とジクロロメタン（４５ｍｌ）との溶液に、室温でＭＣＰＢＡ（３０６ｍｇ）を加えた。１時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２回）および水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過して減圧下に蒸発させた。残渣をシリカゲル（５０ｍｌ）上のカラムクロマトグラフィーに付し、ＥｔＯＨから再結晶して１６８ｍｇ（４４％）のＥ０３４３を得た。
実施例３４４
Figure 0004419078
 （Ｅ０３４４）
Ｅ０３４２（６６６.３ｍｇ）とＣＨ２Ｃｌ２ ６ｍｌとの溶液に、氷浴冷却下、３−クロロ過安息香酸（４０７ｍｇ）を加えた。反応混合物を外気温で１時間撹拌した。この混合物をＣＨＣｌ３で希釈し、１ＭＮａＯＨ、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ−ｎ−ヘキサンから再結晶し、Ｅ０３４４（５６５.２ｍｇ）を白色粉末として得た。
mp. 121-122℃
IR (KBr) : 3120, 2954, 1707, 1693, 1647, 1612, 1566, 1547, 1529, 1500cm-1
Mass (ESI+) : 440 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.93-2.06(2H, m), 2.67-2.75(2H, m), 2.96(3H, s), 3.04-3.13(2H, m), 3.88(3H, s), 6.92(1H, d, J=8.8 Hz), 7.19(1H, s), 7.19-7.31(4H, m), 7.76(1H, dd, J=8.8,2.8 Hz), 8.19(1H, d, J=2.8 Hz)
実施例３４５
Figure 0004419078
 （Ｅ０３４５）
Ｅ０３６３（０.４３ｇ）とＣＨ２Ｃｌ２ ３ｍｌとの懸濁液に、氷浴冷却下に塩化オキサリル ２８６ｍｇを加えた。ＤＭＦ１滴を加え、混合物を同温度で１時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残渣にトルエンを加え、減圧濃縮した。残渣をＴＨＦ ５ｍｌに溶かし、氷浴冷却下に水酸化アンモニウム水溶液 ５ｍｌに加えた。混合物を同温度で１時間撹拌し、ＡｃＯＥｔで希釈し、１Ｍ ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ＡｃＯＥｔ／ｎ−へキサン＝６０％を溶出液として精製した。純フラクションを集め、減圧濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルから結晶化して、Ｅ０３４５（２８７.８ｍｇ）を白色粉末として得た。
Mass (ESI+) : 381 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.97(3H, s), 2.89(2H, t, J=6.8 Hz), 3.87(3H, s), 4.21(2H, t, J=6.8 Hz), 6.91(1H, d, J=8.8 Hz), 6.98(1H, s), 7.22(2H, d, J=8.4 Hz), 7.28(2H, d, J=8.4 Hz), 7.38(1H, brs), 7.63-7.75(1H, brs), 7.72(1H, dd, J=2.7,8.8 Hz), 8.16(1H, d, J=2.7 Hz)
実施例３４６
Figure 0004419078
 （Ｅ０３４６）
Ｅ０１０９（４４９.１ｍｇ）、ナトリウムメトキシド ２３８ｍｇおよびホルムアミド ５ｍｌからなる混合物を７０℃で５時間加熱した。混合物を外気温に放冷し、酢酸エチルとＨ２Ｏに配分した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ＣＨＣｌ３、次いでＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３＝２％、５％を溶出液として精製し、Ｅ０３４６（２３５.７ｍｇ）を白色粉末として得た。
Mass (ESI+) : 338(M+H)+
400MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.70(2H, t, J=6.9 Hz), 3.56-3.62(2H, m), 3.79(3H, s), 4.65(1H, t, J=5.1 Hz), 6.92(1H, s), 6.99(2H, d, J=8.9 Hz), 7.15(2H, d, J=8.3 Hz), 7.20(2H, d, J=8.3 Hz), 7.27(2H, d, J=8.9 Hz), 7.33(1H, s), 7.64(1H, s)
実施例３４７
Figure 0004419078
 （Ｅ０３４７）
Ｅ０３４７は、Ｅ０３４６と同様の方法で調製した。
白色粉末
Mass (ESI+) : 454 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 3.65-3.73(2H, m), 3.78(3H, s), 3.94-4.00(2H, m), 4.86(1H, t, J=5.5 Hz), 6.88(1H, s), 6.91(2H, d, J=8.8 Hz), 6.99(2H, d, J=8.9 Hz), 7.16(2H, d, J=8.8 Hz), 7.26(2H, d, J=8.9 Hz), 7.32(1H, s), 7.63(1H, s)
実施例３４８
Figure 0004419078
 （Ｅ０３４８）
Ｅ０３４８は、Ｅ０３４６と同様の方法で調製した。
白色粉末
Mass (ESI+) : 355 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 3.65-3.74(2H, m), 3.87(3H, s), 3.96-4.05(2H, m), 4.87(1H, t, J=5.5 Hz), 6.88-6.97(4H, m), 7.20(2H, d, J=8.7 Hz), 7.37(1H, brs), 7.67-7.73(1H, brs, overlapping), 7.71(1H, dd, J=2.6,8.8 Hz), 8.16(1H, d, J=2.6 Hz)
実施例３４９
Figure 0004419078
 （Ｅ０３４９）
Ｅ０３４９は、Ｅ０３４６と同様の方法で調製した。
白色粉末
Mass (ESI+) : 453 (M+H)+
400MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.37(9H, s), 3.24-3.29(2H, m), 3.78(3H, s), 3.94(2H, t, J=5.8 Hz), 6.88(1H, s), 6.90(2H, d, J=8.8 Hz), 6.99(2H, d, J=9.0 Hz), 6.97-7.00(1H, br), 7.16(2H, d, J=8.8 Hz), 7.25(2H, d, J=9.0 Hz), 7.32(1H, brs), 7.62(1H, brs)
実施例３５０
Figure 0004419078
 （Ｅ０３５０）
Ｅ０３５０は、Ｅ０３４６と同様の方法で調製した。
白色粉末
Mass (ESI+) : 454 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.37(9H, s), 3.22-3.33(2H, m), 3.88(3H, s), 3.93-3.99(2H, m), 6.88-7.10(4H, m), 6.91(1H, s), 7.20(2H, d, J=8.7 Hz), 7.36(1H, brs), 7.68(1H, brs), 7.71(1H, dd, J=2.7,8.8 Hz), 8.16(1H, d, J=2.7 Hz)
実施例３５１
Figure 0004419078
 （Ｅ０３５１）
Ｅ０３５１は、Ｅ０３４６と同様の方法で調製した。
mp. 168-169℃
IR (KBr) : 3381, 3192, 1705, 1695, 1674, 1643, 1614, 1564, 1549, 1516cm-1
Mass (ESI+) : 392 (M+H)+
400MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 3.79(3H, s), 4.43(2H, s), 6.93(2H, d, J=8.9 Hz), 7.00(2H, d, J=9.0 Hz), 7.08(1H, s), 7.21(2H, d, J=8.9 Hz), 7.28(2H, d, J=9.0 Hz), 7.40(1H, brs), 7.54(1H, brs)
実施例３５２
Figure 0004419078
 （Ｅ０３５２）
Ｅ０３４６（４３３.５ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール ８５６ｍｇおよびトルエン ５ｍｌからなる混合物を１００℃に４０分間加熱した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣にトルエンを加え、減圧下に濃縮した。残渣をトルエン ５ｍｌに溶かし、ヒドロキシルアミン塩酸塩 ８９３ｍｇおよびＡｃＯＨ ３ｍｌを添加し、混合物を１００℃に１時間加熱した。混合物を外気温まで冷却し、ＡｃＯＥｔおよびＨ２Ｏに分配した。有機層をＨ２Ｏ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ＡｃＯＥｔ／ｎ−へキサン＝４０％、６０％、８０％を溶出液として精製した。純フラクションを集め、減圧濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ／ｎ−ヘキサンから結晶化し、Ｅ０３５２（２０３ｍｇ）を白色粉末として得た。
mp. 148-150℃
IR (KBr) : 3431, 3425, 3406, 1614, 1547, 1510cm-1
Mass (ESI+) : 377 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.44(3H, s), 2.72(2H, t, J=6.9 Hz), 3.55-3.65(2H, m), 3.80(3H, s), 4.66(1H, t, J=5.1 Hz), 7.02(2H, d, J=8.9 Hz), 7.20(2H, d, J=9.0 Hz), 7.24(2H, d, J=9.0 Hz), 7.28-7.36(3H, m)
実施例３５３
Figure 0004419078
 （Ｅ０３５３）
Ｅ０３５３は、Ｅ０３５２と同様の方法で調製した。
油
Mass (ESI+) : 435 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.03(3H, s), 2.44(3H, s), 3.80(3H, s), 4.17-4.22(2H, m), 4.25-4.35(2H, m), 6.97(2H, d, J=8.7 Hz), 7.02(2H, d, J=9.0 Hz), 7.23(2H, d, J=8.7 Hz), 7.27(1H, s), 7.31(2H, d, J=9.0 Hz)
実施例３５４
Figure 0004419078
 （Ｅ０３５４）
ＣＨ２Ｃｌ２ １ｍｌ中、Ｅ０３４６（１０２.６ｍｇ）とピリジン ２４１ｍｇの溶液に、無水酢酸 １２４ｍｇを加えた。反応混合物を外気温で１時間撹拌した。無水酢酸 ６２ｍｇおよびピリジン １ｍｌを加え、外気温で一夜撹拌した。無水酢酸 ６２ｍｇを加え、外気温で４時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび１Ｍ ＨＣｌに分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留固体を集め、ジイソプロピルエーテルで洗い、Ｅ０３５４（７６.３ｍｇ）を白色粉末として得た。
Mass (ESI+) : 380 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.96(3H, s), 2.87(2H, t, J=6.8 Hz), 3.78(3H, s), 4.20(2H, t, J=6.8 Hz), 6.94(1H, s), 6.98(2H, d, J=8.9 Hz), 7.15-7.30(6H, m), 7.33(1H, s), 7.64(1H, s)
実施例３５５
Figure 0004419078
 （Ｅ０３５５）
Ｅ０３５５は、Ｅ０３５４と同様の方法で調製した。
白色粉末
Mass (ESI+) : 397 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.03(3H, s), 3.87(3H, s), 4.16-4.21(2H, m), 4.29-4.34(2H, m), 6.88-6.98(4H, m), 7.21(2H, d, J=8.7 Hz), 7.37(1H, brs), 7.68-7.70(1H, brs,overlapping), 7.71(1H, dd, J=2.7,8.8 Hz), 8.16(1H, d, J=2.7 Hz)
実施例３５６
Figure 0004419078
 （Ｅ０３５６）
ＤＭＦ ０.５ｍｌに、氷浴冷却下、オキシ塩化リン ４０.４ｍｇを加えた。同温度で５分間撹拌した後、Ｅ０３５４（５０ｍｇ）を一度に加えた。反応混合物を同温度で１時間撹拌し、重炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応停止した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＨ２Ｏ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮してＥ０３５６（４５.０ｍｇ）を油として得た。
Mass (ESI+) : 403 (M+CH3CN+H)+
Mass (API-ES positive) : 362 (M+H)+ , 384 (M+Na)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.96(3H, s), 2.88(2H, t, J=6.8 Hz), 3.79(3H, s), 4.20(2H, t, J=6.8 Hz), 7.00(2H, d, J=8.9 Hz), 7.15-7.31(6H, m), 7.36(1H, s)
実施例３５７
Figure 0004419078
 （Ｅ０３５７）
Ｅ０３５７は、Ｅ０３５６と同様の方法で調製した。
油
Mass (ESI+) : 378 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.02(3H, s), 3.79(3H, s), 4.15-4.21(2H, m), 4.29-4.34(2H, m), 6.93-7.04(4H, m), 7.18(2H, d, J=8.8 Hz), 7.24-7.31(3H, m)
実施例３５８
Figure 0004419078
 （Ｅ０３５８）
Ｅ０３５８は、Ｅ０３５６と同様の方法で調製した。
油
Mass (ESI+) : 379 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.02(3H, s), 3.88(3H, s), 4.17-4.21(2H, m), 4.29-4.34(2H, m), 6.90-7.03(3H, m), 7.22(2H, d, J=8.8 Hz), 7.36(1H, s), 7.74(1H, dd, J=2.7,8.9 Hz), 8.20(1H, d, J=2.7 Hz)
実施例３５９
Figure 0004419078
 （Ｅ０３５９）
Ｅ０３５９は、Ｅ０３５６と同様の方法で調製した。
無定形粉末
Mass (ESI+) : 435 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) :1.37(9H, s), 3.22-3.32(2H, m), 3.79(3H, s), 3.92-3.98(2H, m), 6.90-7.08(1H, br,overlapping), 6.92(2H, d, J=8.8 Hz), 7.00(2H, d, J=9.0 Hz), 7.16(2H, d, J=8.8 Hz), 7.28(2H, d, J=9.0 Hz), 7.30(1H, s)
実施例３６０
Figure 0004419078
 （Ｅ０３６０）
Ｅ０３６０は、Ｅ０３５６と同様の方法で調製した。
白色粉末
Mass (ESI+) : 436 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.37(9H, s), 3.22-3.32(2H, m), 3.88(3H, s), 3.93-3.99(2H, m), 6.90-7.01(1H, overlapping), 6.92(1H, d, J=8.8 Hz), 6.95(2H, d, J=8.8 Hz), 7.21(2H, d, J=8.8 Hz), 7.34(1H, s), 7.73(1H, d, J=2.7,8.8 Hz), 8.20(1H, d, J=2.7 Hz)
実施例３６１
Figure 0004419078
 （Ｅ０３６１）
Ｅ０３６１は、Ｅ０３５６と同様の方法でＥ０３４５から調製した。
油
Mass (ESI+) : 363 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) :
1.96(3H, s), 2.89(2H, t, J=6.8 Hz), 3.88(3H, s), 4.21(2H, t, J=6.8 Hz), 6.92(1H, d, J=8.8 Hz), 7.22(2H, d, J=8.3 Hz), 7.30(2H, d, J=8.3 Hz), 7.41(1H, s), 7.75(1H, dd, J=8.8,2.7 Hz), 8.20(1H, d, J=2.7 Hz)
実施例３６２
Figure 0004419078
 （Ｅ０３６２）
Ｅ０２６１（４４１.６ｍｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２ ４ｍｌおよびピリジン ２ｍｌの溶液に、塩化アセチル ０.２８ｍｌの溶液を氷浴冷却下に加えた。反応混合物を外気温で１時間撹拌した。塩化アセチル ０.１４ｍｌを加え、外気温で１時間撹拌した。重炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、混合物を外気温で一夜撹拌した。混合物を６Ｍ ＨＣｌによりｐＨ２の酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層をＨ２Ｏおよび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルから結晶化し、Ｅ０３６２（４０５.３ｍｇ）を白色粉末として得た。
Mass (ESI+) : 381(M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.96(3H, s), 2.87(2H, t, J=6.8 Hz), 3.79(3H, s), 4.20(2H, t, J=6.8 Hz), 6.96-7.02(3H, m), 7.15-7.27(6H, m), 12.91(1H, br)
実施例３６３
Figure 0004419078
 （Ｅ０３６３）
Ｅ０３６３は、Ｅ０３６２と同様の方法で調製した。
油
Mass (ESI+) : 382 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.04(3H, s), 2.94(2H, t, J=7.0 Hz), 3.95(3H, s), 4.29(2H, t, J=7.0 Hz), 6.76(1H, d, J=8.8 Hz), 7.08(1H, s), 7.04-7.35(4H, m), 7.59(1H, dd, J=2.7,8.8 Hz), 8.12(1H, d, J=2.7 Hz)
実施例３６４
Figure 0004419078
 （Ｅ０３６４）
Ｅ０３６２（３９５ｍｇ）とＣＨ２Ｃｌ２ ５ｍｌとの懸濁液に、塩化オキサリル２６４ｍｇを氷浴冷却下に加えた。ＤＭＦ１滴を加え、混合物を外気温で１時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣にトルエンを加え、減圧濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２ ３０ｍｌに溶かし、氷浴冷却し、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩 ２０３ｍｇとトリエチルアミン（５２５ｍｇ）を加え、その混合物を外気温で一夜撹拌した。混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、１Ｍ ＨＣｌ、重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ＣＨＣｌ３、次いでＡｃＯＥｔ／ＣＨＣｌ３＝１０％、２０％を溶出液として精製し、Ｅ０３６４（４１８.４ｍｇ）を油として得た。
Mass (ESI+) : 424 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d)：1.97(3H, s), 2.88(2H, t, J=6.8 Hz), 3.38(3H, s), 3.77(3H, s), 3.78(3H, s), 4.20(2H, t, J=6.8 Hz), 6.94-7.03(3H, m), 7.16-7.27(6H, m)
実施例３６５
Figure 0004419078
 （Ｅ０３６５）
Ｅ０３６５はＥ０３６４と同様の方法で、Ｅ０３６３およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩から調製した。
油
Mass (ESI+) : 425 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.97(3H, s), 2.89(2H, t, J=6.8 Hz), 3.37(3H, s), 3.77(3H, s), 3.88(3H, s), 4.21(2H, t, J=6.8 Hz), 6.91(1H, d, J=8.8 Hz), 6.98(1H, s), 7.20-7.33(4H, m), 7.70(1H, dd, J=2.8,8.8 Hz), 8.15(1H, d, J=2.8 Hz)
実施例３６６
Figure 0004419078
 （Ｅ０３６６）
１.０Ｍ臭化フェニルマグネシウム含有ＴＨＦ溶液３．４ｍｌに、Ｅ０３６４（１０６.５ｍｇ）とＴＨＦ ２ｍｌとの溶液を氷浴冷却下に加えた。同温度で１時間撹拌後、混合物を飽和aqＮＨ４Ｃｌに注ぎ込み、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ＡｃＯＥｔ／ｎ−ヘキサン＝３０％、４０％、５０％を溶出液として精製し、Ｅ０３６６（１０７ｍｇ）を油として得た。
IR (neat) : 3469, 3435, 3425, 3406, 3398, 3369, 2937, 1647, 1606, 1512cm-1
Mass (ESI+) : 399 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.72(2H, t, J=6.9 Hz), 3.56-3.66(2H, m), 3.80(3H, s), 4.65(1H, t, J=5.1 Hz), 7.02(2H, d, J=8.9 Hz), 7.20(1H, s), 7.22(4H, s), 7.34(2H, d, J=8.9 Hz), 7.52-7.68(3H, m), 8.25(2H, d, J=8.5 Hz)
実施例３６７
Figure 0004419078
 （Ｅ０３６７）
Ｅ０３６７は、Ｅ０３６６と同様の方法で調製した。
白色粉末
mp. 95-96℃
IR (KBr) : 3498, 3476, 2966, 1678, 1649, 1612, 1547, 1512cm-1
Mass (ESI+) : 381 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.15(6H, d, J=6.8 Hz), 3.61-3.75(3H, m), 3.79(3H, s), 3.95-4.00(2H, m), 4.87(1H, t, J=5.3 Hz), 6.91(2H, d, J=8.7 Hz), 6.98(1H, s), 7.00(2H, d, J=8.9 Hz), 7.17(2H, d, J=8.7 Hz), 7.28(2H, d, J=8.9 Hz)
実施例３６８
Figure 0004419078
 （Ｅ０３６８）
Ｅ０３６８は、Ｅ０３６６と同様の方法で調製した。
白色粉末
mp.132-133℃
IR (KBr) : 3390, 3334, 3288, 1707, 1670, 1612, 1564, 1549, 1512cm-1
Mass (ESI+) : 379 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.04(4H, d, J=6.2 Hz), 3.03(1H, m), 3.65-3.73(2H, m), 3.80(3H, s), 3.95-4.00(2H, m), 4.87(1H, t, J=5.4 Hz), 6.92(2H, d, J=8.7 Hz), 6.96(1H, s), 7.01(2H, d, J=8.9 Hz), 7.18(2H, d, J=8.7 Hz), 7.31(2H, d, J=8.9 Hz)
実施例３６９
Figure 0004419078
 （Ｅ０３６９）
Ｅ０３６９は、Ｅ０３６６と同様の方法で調製した。
白色粉末
mp. 108-109℃
IR (KBr) : 3440, 2966, 1678, 1610, 1566, 1549, 1533, 1502cm-1
Mass (ESI+) : 382 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.16(6H, d, J=6.9 Hz), 3.64-3.74(3H, m), 3.88(3H, s), 3.96-4.02(2H, m), 4.87(1H, t, J=5.4 Hz), 6.93(1H, d, J=8.9 Hz), 6.94(2H, d, J=8.7 Hz), 7.02(1H, s), 7.21(2H, d, J=8.7 Hz), 7.74(1H, dd, J=2.7,8.9 Hz), 8.18(1H, d, J=2.7 Hz)
実施例３７０
Figure 0004419078
 （Ｅ０３７０）
Ｅ０３７０は、Ｅ０３６８と同様の方法で調製した。
白色粉末
mp. 104-106℃
IR (KBr) : 3367, 2947, 1668, 1610, 1566, 1549, 1531cm-1
Mass (ESI+) : 380 (M+H)+
2500MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.05(4H, d, J=6.2 Hz), 3.04(1H, m), 3.65-3.73(2H, m), 3.89(3H, s), 3.96-4.02(2H, m), 4.87(1H, t, J=5.4 Hz), 6.93(1H, d, J=8.8 Hz), 6.95(2H, d, J=8.8 Hz), 7.06(1H, s), 7.22(2H, d, J=8.8 Hz), 7.76(1H, dd, J=2.6,8.8 Hz), 8.21(1H, d, J=2.6 Hz)
実施例３７１
Figure 0004419078
 （Ｅ０３７１）
Ｅ０３７１は、Ｅ０３６６と同様の方法で調製した。
白色粉末
Mass (ESI+) : 480 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.15(6H, d, J=6.9 Hz), 1.37(9H, s), 3.25-3.33(2H, m), 3.68(1H, m), 3.79(3H, s), 3.91-3.98(2H, m), 6.90(2H, d, J=8.7 Hz), 6.90-7.05(1H, overlapping), 6.97(1H, s), 7.00(2H, d, J=8.9 Hz), 7.17(2H, d, J=8.7 Hz), 7.28(2H, d, J=8.9 Hz)
実施例３７２
Figure 0004419078
 （Ｅ０３７２）
Ｅ０３７２は、Ｅ０３６８と同様の方法で調製した。
白色粉末
Mass (ESI+) : 477 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.04(4H, d, J=6.2 Hz), 1.37(9H, s), 3.04(1H, m), 3.22-3.33(2H, m), 3.80(3H, s), 3.95(2H, t, J=5.7 Hz), 6.88-7.03(1H, overlapping), 6.91(2H, d, J=8.7 Hz), 6.97(1H, s), 7.01(2H, d, J=8.9 Hz), 7.18(2H, d, J=8.7 Hz), 7.31(2H, d, J=8.9 Hz)
実施例３７３
Figure 0004419078
 （Ｅ０３７３）
Ｅ０３７３は、Ｅ０３６６と同様の方法で調製した。
白色粉末
Mass (ESI+) : 481 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.16(6H, d, J=6.9 Hz), 1.37(9H, s), 3.22-3.32(2H, m), 3.68(1H, m), 3.88(3H, s), 3.93-3.99(2H, m), 6.90-7.02(5H, m), 7.22(2H, d, J=8.7 Hz), 7.73(1H, dd, J=2.7,8.8 Hz), 8.18(1H, d, J=2.7 Hz)
実施例３７４
Figure 0004419078
 （Ｅ０３７４）
Ｅ０３７４は、Ｅ０３６８と同様の方法で調製した。
白色粉末
Mass (ESI+) : 479 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.05(4H, d, J=6.2 Hz), 1.37(9H, s), 3.04(1H, m), 3.23-3.33(2H, m), 3.89(3H, s), 3.93-3.99(2H, m), 6.89-7.08(5H, m), 7.22(2H, d, J=8.7 Hz), 7.76(1H, dd, J=2.7,8.8 Hz), 8.21(1H, d, J=2.7 Hz)
実施例３７５
Figure 0004419078
 （Ｅ０３７５）
Ｅ０３７５は、Ｅ０３６６と同様の方法でＥ０３６４から調製した。
油
IR (neat) : 3487, 3469, 3435, 3408, 3398, 3369, 2966, 2933, 1678, 1512cm-1
Mass (ESI+) : 365 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.19(6H, d, J=7.9 Hz), 2.70(2H, t, J=6.9 Hz), 3.54-3.75(3H, m), 3.79(3H, s), 4.64(1H, t, J=5.1 Hz), 7.00(2H, d, J=8.9 Hz), 7.02(1H, s), 7.16(2H, d, J=8.6 Hz), 7.21(2H, d, J=8.6 Hz), 7.29(2H, d, J=8.9 Hz)
実施例３７６
Figure 0004419078
 （Ｅ０３７６）
１.０Ｍ臭化メチルマグネシウム含有ジエチルエーテル溶液２．８ｍｌに、Ｅ０３６４（２３７.６ｍｇ）とＴＨＦ ４ｍｌとの溶液を氷浴冷却下に滴下した。同温度で３０分間撹拌後、混合物を飽和aqＮＨ４Ｃｌに注ぎ込み、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を１ＭＨＣｌと飽和塩化ナトリウム水溶液との混液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をＴＨＦ １ｍｌに溶かし、１ＭＮａＯＨ ０.４ｍｌを加え、混合物を外気温で数時間撹拌した。混合物を１ＭＨＣｌ ０.４ｍｌで中和し、ＡｃＯＥｔおよび飽和塩化ナトリウム水溶液に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ＡｃＯＥｔ／ｎ−ヘキサン＝５０％を溶出液として精製し、Ｅ０３７６（１３９.１ｍｇ）を白色粉末として得た。
Mass (ESI+) : 337 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.54(3H, s), 2.70(2H, t, J=6.9 Hz), 3.55-3.64(2H, m), 3.80(3H, s), 4.65(1H, t, J=5.1 Hz), 7.00(2H, d, J=8.9 Hz), 7.01(1H, s), 7.15(2H, d, J=8.5 Hz), 7.21(2H, d, J=8.5 Hz), 7.29(2H, d, J=8.9 Hz)
実施例３７７
Figure 0004419078
 （Ｅ０３７７）
Ｅ０３７７は、Ｅ０３７６と同様の方法で調製した。
油
Mass (ESI+) : 366 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.16(6H, d, J=6.9 Hz), 2.72(2H, t, J=6.9 Hz), 3.55-3.75(3H, m), 3.88(3H, s), 4.65(1H, t, J=5.1 Hz), 6.93(1H, d, J=8.8 Hz), 7.05(1H, s), 7.17-7.29(4H, m), 7.76(1H, dd, J=8.8,2.7 Hz), 8.19(1H, d, J=2.7 Hz)
実施例３７８
Figure 0004419078
 （Ｅ０３７８）
Ｅ０３７８は、Ｅ０３７６と同様の方法で調製した。
油
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.73(2H, t, J=6.9 Hz), 3.57-3.66(2H, m), 3.89(3H, s), 4.66(1H, t, J=5.0 Hz), 6.94(1H, d, J=8.8 Hz), 7.23(1H, s), 7.15-7.35(4H, m), 7.52-7.72(3H, m), 7.80(1H, dd, J=2.7,8.8 Hz), 8.23-8.32(3H, m)
実施例３７９
Figure 0004419078
 （Ｅ０３７９）
Ｅ０３７９は、Ｅ０３７６と同様の方法で調製した。
白色粉末
Mass (ESI+) : 338 (M+H)+
00MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.55(3H, s), 2.71(2H, t, J=6.9 Hz), 3.55-3.65(2H, m), 3.89(3H, s), 4.65(1H, t, J=5.1 Hz), 6.93(1H, d, J=8.8 Hz), 7.05(1H, s), 7.19(2H, d, J=8.6 Hz), 7.24(2H, d, J=8.6 Hz), 7.75(1H, dd, J=2.7,8.8 Hz), 8.19(1H, d, J=2.7 Hz)
実施例３８０
Figure 0004419078
 （Ｅ０３８０）
Ｅ０３７６（１２７ｍｇ）、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩 ４７.３ｍｇ、ピリジンおよびＥｔＯＨ ３ｍｌからなる混合物を６０℃に１時間加熱した。混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ＡｃＯＥｔ／ｎ−ヘキサン＝４０％を溶出液として精製した。純フラクションを集め、減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルから結晶化して、Ｅ０３８０（１０３.２ｍｇ）を白色粉末として得た。
mp. 82-86℃
IR (KBr) : 3359, 3269, 3246, 2939, 1549, 1512cm-1
Mass (ESI+) : 366(M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.20(3H, s), 2.70(2H, t, J=6.9 Hz), 3.54-3.65(2H, m), 3.78(3H, s), 3.92(3H, s), 4.65(1H, t, J=5.0 Hz), 6.77(1H, s), 6.97(2H, d, J=8.9 Hz), 7.12-7.26(6H, m)
実施例３８１
Figure 0004419078
 （Ｅ０３８１）
Ｅ０３８１は、Ｅ０３８０と同様の方法で調製した。
白色粉末
mp.94-95℃
IR (KBr) : 3469, 3433, 3423, 3404, 3400, 3371, 1647, 1549cm-1
Mass (ESI+) : 267(M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.20(3H, s), 2.71(2H, t, J=6.8 Hz), 3.55-3.65(2H, m), 3.87(3H, s), 3.92(3H, s), 4.65(1H, t, J=5.0 Hz), 6.81(1H, s), 6.90(1H, d, J=8.8 Hz), 7.18(2H, d, J=8.7 Hz), 7.23(2H, d, J=8.7 Hz), 7.69(1H, dd, J=8.8,2.7 Hz), 8.11(1H, d, J=2.7 Hz)
実施例３８２
Figure 0004419078
 （Ｅ０３８２）
Ｅ０３１４（１００ｍｇ）とメタノール（２１ｍｌ）との溶液に、メチルアミンとメタノールの溶液（４０％、９２ｍｌ）を加えた。室温で一夜撹拌した後、混合物を蒸発させて油を得た；これを調製用ＴＬＣ（１ｍｍ、６０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、Ｅ０３８２（９７ｍｇ、１００％）を油として得た。
NMR(CDCl3), 2.92(3H, d, J=5.0 Hz), 3.83(3H, s), 4.49(2H, s), 6.69(1H, s), 6.82-6.91(4H, m), 7.14-7.24(4H, m)。
MS(ESI+); 428.2(M+Na)。
IR(Neat, 20727-11), 1693.2cm-1。
実施例３８３
Figure 0004419078
 （Ｅ０３８３）
Ｅ０１１８ １００ｍｇとＣＨ２Ｃｌ２ ２ｍｌとの溶液に、氷浴冷却下に、イソシアン酸トリクロロアセチル ６２.４ｍｇを加えた。外気温で３時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をＴＨＦ １ｍｌ、ＭｅＯＨ １ｍｌおよびＨ２Ｏ １ｍｌに溶かした。炭酸カリウム １５３ｍｇを反応混合物に加え、外気温で一夜撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔおよびＨ２Ｏに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留固体をＡｃＯＥｔ−ｎ−へキサンから再結晶して、Ｅ０３８３ ８４.１ｍｇを白色粉末として得た。
mp. 169-170℃
IR (KBr) : 3435, 3332, 3263, 3209, 1684, 1610, 1516cm-1
Mass (ESI+) : 406 (M+H)+
400MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.84(2H, t, J=6.8 Hz), 3.79(3H, s), 4.10(2H, t, J=6.8 Hz), 6.30-6.70(2H, br), 7.00(2H, d, J=9.0 Hz), 7.14(1H, s), 7.21(2H, d, J=8.4 Hz), 7.26(2H, d, J=8.4 Hz), 7.29(2H, d, J=9.0 Hz)
実施例３８４
Figure 0004419078
 （Ｅ０３８４）
Ｅ０１５８ ９８.２ｍｇ、トリエチルアミン ３０ｍｇおよびＣＨ２Ｃｌ２１ｍｌからなる溶液に、イソシアン酸トリメチルシリル ４２.７ｍｇを氷浴冷却下に加えた。反応混合物を同温度で１時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣を調製用薄層シリカゲルクロマトグラフィーに付し、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３＝１０％により展開し、精製した。分離したシリカゲルを１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で抽出し、濾過、溶媒を減圧蒸発させた。残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから結晶化し、Ｅ０３８４（５９.７ｍｇ）を白色粉末として得た。
mp.157-158℃
IR (KBr) : 3406, 3357, 3330, 3209, 1704, 1662, 1614, 1529, 1520cm-1
Mass (ESI+) : 405 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) NO06.067: 2.62-2.70(2H, m), 3.13-3.24(2H, m), 3.79(3H, s), 5.42(2H, s), 5.93(1H, t, J=5.4 Hz), 7.00(2H, d, J=8.8 Hz), 7.12(1H, s), 7.21(4H, s), 7.29(2H, d, J=8.8 Hz)
実施例３８５
Figure 0004419078
 （Ｅ０３８５）
本化合物は、Ｅ０３８４と同様の方法に従い取得した。
IR (film): 3343.9, 1656.6, 1604.5, 1550.5, 1515.8, 1457.9, 1342.2, 1251.6, 1029.8 cm-1。
実施例３８６
Figure 0004419078
 （Ｅ０３８６）
本化合物は、Ｅ０３８４と同様の方法に従い取得した。
IR (film): 3345.9, 1654.6, 1604.5, 1556.3, 1513.9, 1465.6, 1240.0, 1160.9, 1132.0cm-1。
実施例３８７
Figure 0004419078
 （Ｅ０３８７）
本化合物は、Ｅ０３８４と同様の方法に従い取得した。
IR (film): 3345.9, 1658.5, 1602.6, 1552.4, 1236.2, 1159.0, 1133.9cm-1。
実施例３８８
Figure 0004419078
 （Ｅ０３８８）
本化合物は、Ｅ０３８４と同様の方法に従い取得した。
IR(film): 3345.9, 1658.5, 1602.6, 1552.4, 1517.7, 1236.2, 1159.0, 1133.9cm-1。
実施例３８９
Figure 0004419078
 （Ｅ０３８９）
Ｅ０１７５（１５０ｍｇ）と４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン ６ｍｌとの混合物を室温で撹拌した。２時間後、反応混合物を減圧下に蒸発させ、１２８ｍｇ（定量的）のＥ０３８９を油として得た。
IR(film): 3403.7, 1513.9, 1467.6, 1241.9, 1162.9, 1130.1cm-1。
実施例３９０
Figure 0004419078
 （Ｅ０３９０）
本化合物は、Ｅ０３８９と同様の方法に従い取得した。
IR(film): 3428.8, 1662.34, 1612.2, 1500.4, 1461.8, 1390.4, 1292.1, 1166.7, 1087.7, 1029.8cm-1。
実施例３９１
Figure 0004419078
 （Ｅ０３９１）
本化合物は、Ｅ０３８９と同様の方法に従い取得した。
IR (film): 3403.74, 2965.98,1610.27, 1513.85, 1461.78, 1251.58, 1170.58, 1085.73, 1029.80, 836.955, 800.314 cm-1。
実施例３９２
Figure 0004419078
 （Ｅ０３９２）
本化合物は、Ｅ０３８９と同様の方法に従い取得した。
IR (film): 3432.7, 1511.9, 1467.6, 1240.0, 1160.9, 1130.1cm-1。
実施例３９３
Figure 0004419078
 （Ｅ０３９３）
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中、Ｅ０２５８（１００ｍｇ）およびＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）の混合物をＨ２気流下に３.０時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧蒸発させた。残渣をＥｔＯＨに溶かし、シリンジ推進型フィルターで濾過し、蒸発させて９３ｍｇ（９３％）のＥ０３９３を得た。
IR (film):3019.9, 1704.8, 1513.9, 1303.6, 1238.1, 1133.9cm-1。
実施例３９４
Figure 0004419078
 （Ｅ０３９４）
Ｅ０２５８（２００ｍｇ）とトルエン（４ｍｌ）との懸濁液に塩化チオニル（０.１９ｍｌ）を室温で加えた。反応混合物は澄明な溶液となるまで１００℃で５時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下に蒸発させた。（固体となる）。ＴＨＦを加え、次いでＭｅＮＨ２水溶液（３７％）を加えた。混合物を１時間撹拌し、水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。併合した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、水および食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、減圧下蒸発させて、６３ｍｇ（３１％）のＥ０３９４を粉末として得た。
mp: 155-157℃
IR(film) 3297.7, 1662.3, 1617.9, 1513.9, 1236.2, 1162.9, 1133.9cm-1
実施例３９５
Figure 0004419078
 （Ｅ０３９５）
Ｅ０３９９（１.８ｇ）、カリウム・フタリミド（１.１３ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６.６ｍｌ）からなる懸濁液を８０℃で３時間撹拌した。混合物に水（７００ｍｌ）を加え、酢酸エチルとヘキサン（２：１）の混液で抽出した（×４）。併合した有機層を水性水酸化ナトリウム（１Ｎ）（×２）および食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて油を得た；これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００ｍｌ、３０％酢酸エチル／ヘキサンにて溶出）により精製して油（１.８３ｇ、９１.１％）を得た。エタノール（１５ｍｌ）を油に加え、その混合物を室温で１０分間撹拌した。沈殿を濾取し、エタノール（３ｍｌ）で洗い、減圧乾燥してＥ０３９５を白色固体（１.１６ｇ、５８％）を得た。
NMR(CDCl3), 3.00(2H, t, J=7.6 Hz), 3.93(2H, t, J=7.6 Hz), 3.94(3H, s), 6.73(1H, s), 6.73(1H, d, J=8.7 Hz), 7.13-7.26(4H, m), 7.49(1H, dd, J=8.7, 2.5 Hz), 7.70-7.86(4H, m), 8.10(1H, d, J=2.5 Hz)。
MS(ESI+), 515(M+Na)。
実施例３９６
Figure 0004419078
 （Ｅ０３９６）
Ｅ０１６８（１０１.５ｍｇ）、ＡｃＯＥｔ １ｍｌおよびＥｔＯＨ １ｍｌからなる溶液に、６Ｍ ＨＣｌ（０.０４５ｍｌ）を加えた。混合物を濃縮し、減圧下に乾燥してＥ０３９６（９４.８ｍｇ）を無定形粉末として得た。
IR (neat) : 3433, 3020, 2956, 1668, 1658, 1612, 1572, 1543, 1500cm-1
Mass (ESI+) : 377 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.76-1.92(2H, m), 2.52-2.81(4H, m), 3.88(3H, s), 6.93(1H, d, J=8.9 Hz), 7.19(1H, s), 7.26(4H, s), 7.76(1H, dd, J=8.9,2.7 Hz), 8.19(1H, d, J=2.7 Hz)
実施例３９７
Figure 0004419078
 （Ｅ０３９７）
Ｐ０００２（５.０ｇ）、ＣＦ３ＣＯＯＥｔ（３.５ｍｌ）およびＤＭＦ（３０ｍｌ）からなる混合物に、氷冷下、ＮａＨ（１.１ｇ）を加えた。反応混合物を室温まで加温し、４０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を水と食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、減圧下に蒸発させた。残渣と酢酸ナトリウム（２.２３ｇ）および４−メトキシフェニルヒドラジン（３.９６ｇ）を酢酸（２０ｍｌ）中、室温で１５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで２回抽出した。併合した有機層を水（２回）、飽和ＮａＨＣＯ３、水および食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、減圧下に蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝８：１〜４：１）に付し、２.５８ｇ（３６％）のＥ０３９７を油として得た。
実施例３９８
Figure 0004419078
 （Ｅ０３９８）
Ｅ０３１２（３２６.７ｍｇ）と酢酸エチル（３ｍｌ）との溶液に、塩化メタンスルホニル（８６.９ｍｌ）とトリエチルアミン（０.１８１ｍｌ）を０℃で加えた。０℃で４０分間撹拌した後、混合物に水を加えて反応停止させ、酢酸エチルで抽出した（×３）。併合した有機層を水と食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発させてＥ０３９８を油として得た（３５１.３ｍｇ、８９％）。
NMR(CDCl3); 3.09(3H, s), 3.82(3H, s), 4.22-4.26(2H, m), 4.52-4.59(2H, m), 6.68(1H, s), 6.75(2H, d, J=8.7 Hz), 6.87(2H, d, J=8.9 Hz), 7.16(2H, d, J=8.7 Hz), 7.22(2H, d, J=8.9 Hz)。
実施例３９９
Figure 0004419078
 （Ｅ０３９９）
本化合物は、Ｅ０３９８と同様の方法に従い、淡黄色油(１.８２ｇ、９８.６％)として取得した。
NMR(CDCl3), 2.91(3H, s), 3.07(2H, t, J=6.8 Hz), 3.94(3H, s), 4.43(2H, t, J=6.8 Hz), 6.75(1H, s), 6.78(1H, d, J=8.2 Hz), 7.17-7.26(4H, m), 7.58(1H, dd, J=9.0, 2.9 Hz), 8.05(1H, d, J=2.8 Hz)。
MS(ESI+), 442.1(MH+), 464.0(M+Na)。
実施例４００
Figure 0004419078
 （Ｅ０４００）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中、Ｅ０３９８（３５１.３ｍｇ）およびナトリウムチオメトキシド（１６２ｍｇ）の懸濁液を６０℃で３.５時間撹拌した。混合物に水を加えて反応停止させ、酢酸エチルで抽出した（×３）。併合した有機層を水と食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発させて油を得た。この油をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０ｍｌ、１０％酢酸エチル／ヘキサンにて溶出）により精製し、Ｅ０４００を油として得た（２３６.７ｍｇ、７５.３％）。
NMR(CDCl3); 2.24(3H, s), 2.88(2H, t, J=6.6 Hz), 3.82(3H, s), 4.15(2H, t, J=6.6 Hz), 6.67(1H, s), 6.83(2H, d, J=8.8 Hz), 6.88(2H, d, J=9.0 Hz), 7.13(2H, d, J=8.8 Hz), 7.23(2H, d, J=9.0 Hz)。
MS(ESI+);431(M+Na)。
実施例４０１
Figure 0004419078
 （Ｅ０４０１）
Ｅ０４００（１０３.５ｍｇ）とジクロロメタン（１ｍｌ）との溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（１３４ｍｇ）を室温で加えた。室温で１時間撹拌した後、混合物に飽和硫酸水素ナトリウム水溶液（０.５ｍｌ）およびチオ硫酸ナトリウム五水和物（１００ｍｇ）を加え、その混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物をケミリュート１００１（バリアン）で濾過し、蒸発させて油を得た；これを調製用ＴＬＣ（１ｍｍ、５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、Ｅ０４０１を無定形物として得た（１０５.９ｍｇ、９４.９％）。
NMR(CDCl3);3.07(3H, s), 3.45(2H, t, J=5.3 Hz), 4.44(2H, t, J=5.3 Hz), 3.83(3H, s), 6.69(1H, s), 6.69-6.90(4H, m), 7.15-7.26(4H, m)。
MS(ESI+); 463.1 (M+Na)+。
IR(KBr, 20727-8), 1612.2, 1515.8cm-1。
実施例４０２
Figure 0004419078
 （Ｅ０４０２）
Ｅ０４００（１０４.８ｍｇ）とジクロロメタン（１ｍｌ）との溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（４４.７ｍｇ）を０℃で加え、この混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物にｍ−クロロ過安息香酸（３５ｍｇ）を加えた。０℃で３０分間撹拌した後、混合物に飽和硫酸水素ナトリウム水溶液（０.５ｍｌ）およびチオ硫酸ナトリウム五水和物（１００ｍｇ）を加え反応を停止させ、室温で３０分間撹拌した。この混合物をケミリュート１００１（バリアン）で濾過し、蒸発させて油を得た；これを調製用ＴＬＣ（１ｍｍ、酢酸エチル）で精製し、２つのフラクション、すなわち、Ｅ０４０１（ＴＬＣ上部）を無定形物（４０.７ｍｇ、３７.４％）として、またＥ０４０２（ＴＬＣ下部）を粉末（６０ｍｇ、５５％）として得た。
NMR(CDCl3); 2.70(3H, s), 2.99-3.27(2H, m), 3.83(3H, s), 4.40-4.46(2H, m), 6.68(1H, s), 6.84-6.90(4H, m), 7.15(2H, d, J=8.7 Hz), 7.22(2H, d, J=9.0 Hz)。
MS(ESI+); 447.1 (M+Na)。
IR(KBr); 1612.2, 1513.9cm-1。
実施例４０３
Figure 0004419078
 （Ｅ０４０３）
Ｅ０２８６（５００ｍｇ）とジクロロメタン（１.５ｍｌ）との溶液に、アニソール（０.５ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を順次添加した。室温で２時間撹拌した後、混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応停止させ、酢酸エチルで抽出した（×３）。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて油を得た；これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０ｍｌ、酢酸エチルで溶出）により精製し、Ｅ０４０３を油として得た（３０２.５ｍｇ、９４.２％）。
NMR(CDCl3), 3.77(3H, s), 3.80(3H, s), 3.80-3.87(1H, m), 4.21-4.28(2H, m), 6.67(1H, s), 6.80-6.89(4H, m), 7.13(2H, d, J=8.7 Hz), 7.22(2H, d, J=8.9 Hz)。
MS(ESI+), 436.1(MH+)。
実施例４０４
Figure 0004419078
 （Ｅ０４０４）
メタノール（３ｍｌ）中のＥ０４０３（１０４.６ｍｇ）および水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、２ｍｌ）からなる溶液を室温で３時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣にメタノールを加え、蒸発させて白色粉末を得た；これを調製用ＴＬＣ（１ｍｍ、２０％メタノール／クロロホルム）で精製し、Ｅ０４０４を粉末として得た（２９.９ｍｇ、２９.５％）。
NMR(DMSO-d6), 3.50-3.54(1H, m), 3.79(3H, s), 4.13-4.30(2H, m), 6.91-7.07(5H, m), 7.21(2H, d, J=8.7 Hz), 7.27(2H, d, J=8.9 Hz).
MS(ESI-).420.4(M-H)。
IR(KBr), 1641, 1616cm-1。
実施例４０５
Figure 0004419078
 （Ｅ０４０５）
Ｅ０４０３（１０６.６ｍｇ）とメタノール（２ｍｌ）との溶液に、濃アンモニア溶液（１ｍｌ）を加えた。室温で一夜撹拌した後、混合物を蒸発させ固体を得て、これを調製用ＴＬＣ（１ｍｍ、２０％メタノール／クロロホルム）で精製し、Ｅ０４０５を固体として得た（５８.２ｍｇ、５６.５％）。
NMR(CDCl3), 3.75-3.82(1H, m), 3.82(3H, s), 4.15-4.29(2H, m), 6.67(1H, s), 6.83-6.91(4H, m), 7.14(2H, d, J=6.7 Hz), 7.22(2H, d, J=9.0 Hz)。
MS(ESI+).421.4(MH+), 462.4(MHMeCN)+。
IR(KBr), 1658 cm-1。
実施例４０６
Figure 0004419078
 （Ｅ０４０６）
Ｅ０４０３（８７.５ｍｇ）とテトラヒドロフラン（１ｍｌ）との溶液に、室温で水素化アルミニウムリチウム（３０.５ｍｇ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、混合物に水（３０ｍｌ）を加えて反応停止させ、水酸化ナトリウム水溶液（１５％、３０ｍｌ）および水（９０ｍｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。硫酸マグネシウムおよびセライトを混合物に加え、この懸濁液を濾過し、テトラヒドロフランで洗った。
濾液を蒸発させて油を得、これを調製用ＴＬＣ（０.５ｍｍ、２０％メタノール／クロロホルム）で精製し、油を得た。この油を酢酸エチルに溶かした溶液に、塩化水素含有酢酸エチル溶液（４Ｎ、０.５％）を加え、その混合物を蒸発させ、Ｅ０４０６を油として得た（４３.５ｍｇ、４９％）。
NMR(CDCl3), 3.64-4.13(5H, m), 3.76(3H, s), 6.60(1H, s), 6.73-6.85(4H, m), 7.07(2H, d, J=8.5 Hz), 7.16(2H, d, J=8.9 Hz)。
MS(ESI+), 408.1(MH+)(Free). IR(Neat, 20727-5), 1614.1cm-1。
実施例４０７
Figure 0004419078
 （Ｅ０４０７）
テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中、水素化ナトリウム（３４.８ｍｇ）の懸濁液に、Ｅ０３４７（２０８ｍｇ）とテトラヒドロフラン（１ｍｌ）の溶液を０℃で加え、次いで、混合物を室温で２０分間撹拌した。この混合物にヨードメタン（５４.２ｍｌ）を加えた。室温で一夜撹拌した後、混合物に水を加えて反応停止させ、酢酸エチルで抽出した（×３）。併合した有機層を水（×３）および食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発させて油を得た；これを調製用ＴＬＣ（１ｍｍ、３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、Ｅ０４０７を油として得た（１６０ｍｇ、７４.７％）。
NMR(CDCl3), 1.45(9H, s), 2.97(3H, s), 3.59(2H, t, J=5.5 Hz), 3.82(3H, s), 4.0-4.15(2H, m), 6.67(1H, s), 6.80-6.91(4H, m), 7.13(2H, d, J=8.8 Hz), 7.23(2H, d, J=9.0 Hz)。
MS(ESI+).514.2(M+Na)。
実施例４０８
Figure 0004419078
 （Ｅ０４０８）
ＣＨ２Ｃｌ２ １０ｍｌ中、Ｅ０３４７（１.２９ｇ）およびＥｔ３Ｎ ０.６６ｍｌの懸濁液に、ＡｃＣｌ ０.３１ｍｌを氷浴冷却下に加えた。混合物を外気温で２時間撹拌した。ＡｃＣｌ ０.３１ｍｌおよびＥｔ３Ｎ ０.６６ｍｌを加え、外気温で３時間撹拌した。この混合物にＨ２Ｏを加え、外気温でしばし撹拌した。白色沈殿が現れ、これを集め、Ｈ２Ｏおよびジイソプロピルエーテルで洗い、Ｅ０４０８（８７９.３ｍｇ）を白色粉末として得た。
Mass (ESI+) : 396(M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.03(3H, s), 3.78(3H, s), 4.15-4.19(2H, m), 4.29-4.33(2H, m), 6.89(1H, s), 6.93(2H, d, J=8.8 Hz), 6.98(2H, d, J=8.9 Hz), 7.17(2H, d, J=8.8 Hz), 7.26(2H, d, J=8.9 Hz), 7.32(1H, s), 7.63(1H, s)
実施例４０９
Figure 0004419078
 （Ｅ０４０９）
Ｅ０３７４（６１.４ｍｇ）とＣＨ２Ｃｌ２ ２ｍｌとの溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル ８５.６ｍｇを０℃で加え、次いで、トリエチルアミン（３９ｍｇ）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＡｃＯＥｔおよびＨ２Ｏに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣を調製用薄層シリカゲルクロマトグラフィーに付し、２８％ＮＨ３aq：ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３（＝１：１０：１００）で展開精製した。分離したシリカゲルを２８％ＮＨ３aq：ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３（＝１：１０：１００）で抽出し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣を減圧下に乾燥し、ＥｔＯＨ ３ｍｌに溶かした。この溶液に１Ｍ ＨＣｌ ０.０８９２ｍｌを加え、減圧濃縮した。残渣を減圧乾燥し、Ｅ０４０９（３７ｍｇ）を無定形粉末として得た。
IR (KBr) : 2958, 1668, 1662, 1612, 1581, 1568, 1549, 1531, 1500cm-1
Mass (ESI+) : 379 (M+H)+
200MHz 1H NMR
1.05(4H, d, J=6.2 Hz), 3.04(1H, m), 3.15-3.24(2H, m), 3.89(3H, s), 4.16-4.22(2H, m), 6.94(1H, d, J=8.8 Hz), 7.00(2H, d, J=8.7 Hz), 7.02(1H, s), 7.27(2H, d, J=8.7 Hz), 7.78(1H, dd, J=2.7,8.8 Hz), 8.14(2H, brs), 8.21(1H, d, J=2.7 Hz)
実施例４１０
Figure 0004419078
 （Ｅ０４１０）
塩化メチレン（５ｍｌ）中、２−{４−[１−(４−メトキシフェニル)−３−(メチルスルホニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エタナミン（１３３ｍｇ、０.３４２ミリモル）の溶液に、イソシアン酸トリメチルシリル（１１８ｍｇ、１.０３ミリモル）およびトリエチルアミン（１.３９ｍｇ、１.３７ミリモル）を外気温で添加し、２日間撹拌した。反応混合物を水と食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝２０／１）により、次いで酢酸エチルから再結晶して精製し、Ｅ０４１０（１０２ｍｇ、６９％）を白色結晶として得た。
mp.165-167℃
Mass;431(M+1)
IR(KBr);1650,1310CM-1
NMR(DMSO-d6,δ); 3.32(2H, q, J=5.5 Hz), 3.33(3H, s), 3.79(3H, s), 3.94(2H, t, J=5.5 Hz), 5.52(2H, s), 6.14(1H, t, J=5.5 Hz), 6.94(2H, d, J=8.7 Hz), 7.01(2H, d, J=8.9 Hz), 7.11(1H, s), 7.20(2H, d, J=8.7 Hz), 7.28(2H, d, J=8.9 Hz)
実施例４１１
Figure 0004419078
 （Ｅ０４１１）
Ｐ００３４ ６４ｍｇとＤＭＦ １ｍｌとの溶液に、６０％ＮａＨ １１.４ｍｇを４℃で加え、混合物を同温度で３０分間撹拌した。この混合物にブロモ酢酸 ３３ｍｇを加え、その混合物を外気温で２時間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ ２ｍｌを加えて反応停止させ、混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＨ２Ｏ、飽和aqＮａＣｌで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥、減圧濃縮してＥ０４１１（７３ｍｇ）を結晶として得た。
Mass (ESI+) : 355 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 3.79(3H, s), 3.96(3H, s), 4.63(2H, s), 5.88(1H, s), 6.82(4H, d, J=9.0 Hz), 7.14(2H, d, J=9.0 Hz), 7.17(2H, d, J=9.0 Hz)
実施例４１２
Figure 0004419078
 （Ｅ０４１２）
氷浴冷却下、水素化ホウ素ナトリウム ２９.３ｍｇとＴＨＦ ３ｍｌとの懸濁液に三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル付加物 １３７ｍｇを加え、その混合物を同温度で３０分間撹拌した。反応混合物にＴＨＦ ３ｍｌ中のＥ０４１１（１３７ｍｇ）を一度に加え、混合物を外気温で４時間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ １ｍｌを含む氷水を加えて反応を停止させ、混合物を外気温で１時間撹拌した。混合物をＡｃＯＥｔで２回抽出し、併合した有機層を飽和aqＮａＨＣＯ３と飽和aqＮａＣｌで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下に蒸発させた。残渣を調製用薄層クロマトグラフィーに付し、ＡｃＯＥｔ／ｎ−へキサン＝５０％で展開、精製した。残渣をＩＰＥから結晶化し、Ｅ０４１２（７９.２ｍｇ）を白色粉末として得た。
mp. 107-109℃
IR (KBr) : 3334, 2935, 1693, 1612, 1564, 1520cm-1
Mass (ESI+) : 341 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.02(1H, t, J=6.1 Hz), 3.80(3H, s), 3.91-3.99(2H, m), 3.97(3H, s), 4.04-4.09(2H, m), 5.88(1H, s), 6.82(4H, d, J=9.0 Hz), 7.14(2H, d, J=9.0 Hz), 7.17(2H, d, J=9.0 Hz)
実施例４１３
Figure 0004419078
 （Ｅ０４１３） （Ｅ０４１３−０）
Ｐ００３４（２３７ｍｇ）とＤＭＦ ２ｍｌとの溶液に、氷浴冷却下、６０％ＮａＨ ４１.６ｍｇを加え、混合物を外気温で１時間撹拌した。この混合物にＤＭＦ １ｍｌ中のＥ０４１３−０（２８７ｍｇ）を加え、混合物を外気温で１３時間、次いで６０℃で３時間撹拌した。飽和aqＮＨ４Ｃｌを加えて反応停止させ、混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＨ２Ｏ、飽和aqＮａＣｌで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＨ ４ｍｌに溶かし、濃ＨＣｌ ４０μＬを加えた。外気温で２時間撹拌した後、混合物を減圧濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔおよび飽和aqＮａＨＣＯ３に分配し、有機層を飽和aqＮａＣｌで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ＡｃＯＥｔ／ｎ−ヘキサン＝４０％、６０％を溶出液として精製した。残渣をＡｃＯＥｔ １ｍｌとＩＰＥ ２ｍｌから結晶化した。得られた結晶をＡｃＯＥｔ ０.７ｍｌとＩＰＥ １.５ｍｌから再結晶し、Ｅ０４１３（１９６.９ｍｇ）を白色結晶として得た。
mp. 114.9-116 (115)℃
Mass (ESI+) : 341 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d)：3.65-3.73(2H, m), 3.75(3H, s), 3.83(3H, s), 3.94-3.99(2H, m), 4.86(1H, t, J=5.4 Hz), 6.04(1H, s), 6.87-6.96(4H, m), 7.10-7.16(4H, m)
実施例４１４
Figure 0004419078
 （Ｅ０４１４）
Ｐ００３４（１００ｍｇ）とＤＭＦ １ｍｌの溶液に、６０％ＮａＨ １７.５ｍｇを氷浴冷却下に加えた。混合物を外気温で１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却した。この混合物に酢酸２−ブロモエチル １１３ｍｇを加え、混合物を外気温で２４時間撹拌した。飽和aqＮＨ４Ｃｌを加えて反応停止させ、混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＨ２Ｏ，飽和aqＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、減圧濃縮した。残渣をＴＨＦ ０.９ｍｌとＭｅＯＨ ０.９ｍｌに溶解した。この溶液に１Ｍ ＮａＯＨ（０.４ｍｌ）を加えた。混合物を外気温で１時間撹拌した。混合物をＡｃＯＥｔとＨ２Ｏに分配し、水層はＡｃＯＥｔで再抽出した。併合した有機層を飽和aqＮａＣｌで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ ０.３ｍｌ−ＩＰＥ ０.９ｍｌから結晶化し、Ｅ０４１４（８２.４ｍｇ）を白色結晶として得た。
Mass (ESI+) : 341 (M+H)+
製造例３５
Ｎ'−[５−[４−(ベンジルオキシ)フェニル]−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素（１.１９ｇ）、ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）およびＴＨＦ（１０ｍｌ）からなる溶液に、ギ酸アンモニウム（５０９ｍｇ）とＨ２Ｏ（２ｍｌ）との溶液および１０％Ｐｄ−Ｃ（５０％湿潤）（１５０ｍｇ）を加えた。混合物を１時間還流した。触媒をセライトパッドで濾去し、パッドをＥｔＯＨで洗った。濾液と併合した洗液を減圧下で濃縮した。この残渣にＡｃＯＥｔおよびＨ２Ｏを加えた。白色沈殿が生じ、これを集めてＨ２ＯとＩＰＥにて順次洗い、Ｎ'−[５−(４−ヒドロキシフェニル)−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素（５５５ｍｇ）を白色粉末として得た。
Mass (ESI+) : 353 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.91(6H, s), 3.76(3H, s), 6.57(1H, s), 6.71(2H, d, J=8.6 Hz), 6.93(2H, d, J=9.0 Hz), 7.01(2H, d, J=8.6 Hz), 7.14(2H, d, J=9.0 Hz), 8.99(1H, s), 9.68(1H, s)
以下の化合物は製造例３５と同様の方法で取得した。
製造例３６
Ｎ−[５−(４−ヒドロキシフェニル)−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−トリメチル尿素
白色粉末
Mass (ESI+) : 367 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.78(6H, s), 3.11(3H, s), 3.76(3H, s), 6.19(1H, s), 6.70(2H, d, J=8.6 Hz), 6.93(2H, d, J=9.0 Hz), 7.03(2H, d, J=8.6 Hz), 7.15(2H, d, J=9.0 Hz), 9.72(1H, s)
製造例３７
４−［３−エトキシ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノール
粉末
Mass (ESI+) : 311(M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.32(3H, t, J=7.0 Hz), 3.75(3H, s), 4.16(2H, q, J=7.0 Hz), 5.96(1H, s), 6.70(2H, d, J=8.6 Hz), 6.91(2H, d, J=8.9 Hz), 7.01(2H, d, J=8.6 Hz), 7.11(2H, d, J=8.9 Hz), 9.74(1H, brs)
製造例３８
４−［３−イソブトキシ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノール
白色粉末
Mass (ESI+) : 339 (M+H)+
200MHz 1H NMR (CDCl3, d) : 1.02(6H, d, J=6.6 Hz), 2.10(1H, m), 3.79(3H, s), 3.98(6.6H, d, J=2 Hz), 5.38(1H, s), 5.87(1H, s), 6.72(2H, d, J=8.6 Hz), 6.81(2H, d, J=9.0 Hz), 7.07(2H, d, J=8.6 Hz), 7.16(2H, d, J=9.0 Hz)
製造例３９
４−［３−（２−メトキシエトキシ）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノール
白色粉末
Mass (ESI+) : 341 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 3.30(3H, s), 3.62-3.67(2H, m), 3.75(3H, s), 4.21-4.26(2H, m), 5.98(1H, s), 6.70(2H, d, J=8.6 Hz), 6.91(2H, d, J=9.0 Hz), 7.01(2H, d, J=8.6 Hz), 7.12(2H, d, J=9.0 Hz), 9.69(1H, s)
製造例４０
４−［３−（２−エトキシエトキシ）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノール
白色粉末
Mass (ESI+) : 355 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.13(3H, t, J=7.0 Hz), 3.49(2H, q, J=7.0 Hz), 3.65-3.71(2H, m), 3.75(3H, s), 4.20-4.25(2H, m), 5.99(1H, s), 6.70(2H, d, J=8.6 Hz), 6.91(2H, d, J=9.0 Hz), 7.01(2H, d, J=8.6 Hz), 7.12(2H, d, J=9.0 Hz), 9.72(1H, s)
製造例４１
２−｛［５−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
白色粉末
Mass (ESI+) : 368 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.84(3H, s), 2.97(3H, s), 3.75(3H, s), 4.87(2H, s), 6.01(1H, s), 6.70(2H, d, J=8.6 Hz), 6.92(2H, d, J=9.0 Hz), 7.01(2H, d, J=8.6 Hz), 7.10(2H, d, J=9.0 Hz), 9.71(1H, s)
製造例４２
４−［３−メトキシ−１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノール
白色粉末
MS (ESI+) : m/z 298 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 3.84(6H, s), 6.05(1H, s), 6.73(2H, d, J=8.6 Hz), 6.85(1H, d, J=8.8 Hz), 7.05(2H, d, J=8.6 Hz), 7.59(1H, dd, J=8.8,2.7 Hz), 7.98(1H, d, J=2.7 Hz), 9.77(1H, s)
製造例４３
４−［３−エトキシ−１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノール
白色粉末
MS (ESI+) : m/z 312 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.33(3H, t, J=7.0 Hz), 3.84(3H, s), 4.18(2H, q, J=7.0 Hz), 6.03(1H, s), 6.73(2H, d, J=8.6 Hz), 6.84(1H, d, J=8.7 Hz), 7.05(2H, d, J=8.6 Hz), 7.57(1H, dd, J=2.6,8.7 Hz), 7.97(1H, d, J=2.6 Hz), 9.76(1H, s)
製造例４４
４−［１−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノール
MASS (ESI+): m/z = 371.2 (M+Na)
1HNMR ( 400MHz, CDCl3)：2.15 ( 3H, s), 3.78 ( 3H, s), 6.79 ( 2H, d, J = 8.9Hz ), 6.8 ( 2H, d, J = 8.6Hz ), 7.01 ( 2H, d, J = 8.6Hz ), 7.13 ( 2H, d, J = 8.9Hz )
製造例４５
４−［３−シクロプロピル−１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノール
白色粉末
MS(ESI+) : m/z 308 (M+H)
1HNMR (200MHz, CDCl3)：0.76 - 0.85 ( 2H, m), 0.93 - 1.06 ( 2H, m), 1.97 - 2.08 ( 1H, m), 3.91 ( 3H, s), 6.08 ( 1H, s), 6.15 ( 1H, s), 6.68 - 6.76 ( 3H, m), 7.04 ( 2H, d, J = 8.6Hz ), 7.56 ( 1H, dd, J = 2.7 ,6.2Hz), 8.02 ( 1H, d, J = 2.7Hz )
製造例４６
４−［３−（シクロペンチルオキシ）−１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノール
白色粉末
MS (ESI+) : m/z 352 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, DMSOd6): 1.09 - 2.41 ( 8H, m), 3.84 ( 3H, s), 4.92 - 5 ( 1H, m), 6.01 ( 1H, s), 6.73 ( 2H, d, J = 8.6Hz ), 6.84 ( 1H, d, J = 8.8Hz ), 7.05 ( 2H, d, J = 8.6Hz ), 7.57 ( 1H, dd, J = 2.7 ,8.8Hz), 7.97 ( 1H, d, J = 2.7Hz ), 9.76 ( 1H, brs)
製造例４７
４−［１−（４−メトキシフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノール
白色粉末
MS (ESI+) : m/z 365 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, DMSOd6): 3.76 ( 3H, s), 4.8 ( 1H, d, J = 9Hz ), 4.89 ( 1H, d, J = 9Hz ), 6.15 ( 1H, s), 6.71 ( 2H, d, J = 8.6Hz ), 6.93 ( 2H, d, J = 8.9Hz ), 7.03 ( 2H, d, J = 8.6Hz ), 7.14 ( 2H, d, J = 8.9Hz ), 9.74 ( 1H, brs)
製造例４８
４−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノール
白色粉末
MS (ESI+) : m/z 347 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, DMSOd6): 3.76 ( 3H, s), 4.43 ( 2H, dt, J = 3.5 ,14.9Hz), 6.08 ( 1H, s), 6.40 ( 1H, tt, J = 3.5, 54.6Hz ), 6.71 ( 2H, d, J = 8.6Hz ), 6.92 ( 2H, d, J = 9.0Hz ), 7.02 ( 2H, d, J = 8.6Hz ), 7.14 ( 2H, d, J = 9.0Hz )
製造例４９
４−［１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノール
白色粉末
MS (ESI+) : m/z 366 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, CDCl3): 3.92 ( 3H, s), 4.61 ( 1H, d, J = 8.5Hz ), 4.69 ( 1H, d, J = 8.5Hz ), 5.39 ( 1H, brs), 5.97 ( 1H, s), 6.72 ( 1H, d, J = 8.9Hz ), 6.76 ( 2H, d, J = 8.5Hz ), 7.09 ( 2H, d, J = 8.5Hz ), 7.51 ( 1H, dd, J = 2.7 ,8.9Hz), 8.01 ( 1H, d, J = 2.7Hz )
製造例５０
４−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノール
白色粉末
MS (ESI+) : m/z 348 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, CDCl3): 3.92 ( 3H, s), 4.46 ( 2H, dt, J = 4.2 ,13.5Hz), 5.42 ( 1H, brs), 5.93 ( 1H, s), 6.16 ( 1H, tt, J = 4.2, 55.4Hz ), 6.72 ( 1H, d, J = 8.7Hz ), 6.76 ( 2H, d, J = 8.6Hz ), 7.09 ( 2H, d, J = 8.6Hz ), 7.51 ( 1H, dd, J = 2.7 ,8.7Hz), 8.01 ( 1H, d, J = 2.7Hz )
製造例５１
４−［１−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノール
白色粉末
MS (ESI+) : m/z 281 (M+H)
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.00(3H, s), 3.74(3H, s), 6.74(2H, d, J=8.5 Hz), 6.88(2H, d, J=9.0 Hz), 6.96(2H, d, J=8.5 Hz), 7.09(2H, d, J=9.0 Hz), 7.53(1H, s), 9.66(1H, s)
製造例５２
４−［１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノール
白色粉末
MS (ESI+) : m/z 282 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, DMSOd6): 2.01 ( 3H, s), 3.83 ( 3H, s), 6.75 - 6.85 ( 3H, m), 7.01 ( 2H, d, J = 8.6Hz ), 7.53 ( 1H, dd, J = 2.7 ,8.8Hz), 7.6 ( 1H, s), 7.96 ( 1H, d, J = 2.7Hz ), 9.73 ( 1H, brs)
製造例５３
４'−ベンジルオキシプロピオフェノン（６.０ｇ）とＴＨＦ（１２０ｍｌ）との溶液に、−６０℃で３８ｍｌの１Ｎ リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ）を加え、混合物を−６０℃未満で４５分間撹拌した。１−（トリフルオロアセチル）イミダゾール（３.４ｍｌ）を加え、混合物を−６０℃で１時間、次いで０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に０.５Ｎ ＨＣｌを加えて反応停止させ、混合物をＥｔＯＡｃと水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ層を分離し、食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して１−[４−(ベンジルオキシ)フェニル]−４,４,４−トリフルオロ−２−メチル−１,３−ブタンジオンを得た。
MASS (ESI+): m/z = 359.2 (m+Na)。
1HNMR ( 400MHz, CDCl3): 1.36 ( 1H, d, J = 7.2Hz ), 1.52 ( 2H, d, J = 7Hz ), 5.16 ( 2H, s), 7.02 - 7.08 ( 2H, m), 7.37 - 7.44 ( 5H, m), 7.92 - 7.98 ( 2H, m)。
製造例５４
４−（メチルチオ）アニリン（６.３ｇ）および濃ＨＣｌ（４５ｍｌ）の混合物に、水（１８ｍｌ）中のＮａＮＯ２（３.６ｇ）を氷冷下に滴下した。３０分間撹拌した後、濃ＨＣｌ（２４ｍｌ）中のＳｎＣｌＨ２Ｏ（２８.６ｇ）を氷冷下に１時間を掛けて加えた。１時間撹拌した後、濾過、濃ＨＣｌと水で洗い、乾燥して１４.１ｇの［４−（メチルチオ）フェニル］ヒドラジン塩酸塩を固体として得た。
MASS (ESI+): m/z = 139.3 (M-NH2+1)。
1HNMR ( 400MHz, DMSOd6): 2.42 ( 3H, s), 3.75 ( 2H, b.s), 6.97 ( 2H, d, J = 8.7Hz ), 7.24 ( 2H, d, J = 8.7Hz ), 10.24 ( 1H, b.s)。
製造例５５
４−ヒドロキシプロピオフェノン（２０ｇ）、塩化ベンジル（１６.１ｍｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２.９ｇ）、ＫＩ（２.２１ｇ）、ＥｔＯＨ（８０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１ｍｌ）からなる混合物を、還流条件下に４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過した。生じた結晶をＥｔＯＡｃと水に溶解した。有機層を分離し、水と食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下に蒸発させ、３０.０ｇ（９４％）の１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−プロパノンを結晶として得た。
MASS (ESI+): m/z = 263.2 (M+Na)。
1HNMR ( 400MHz, CDCl3): 1.21 ( 3H, t, J = 7.3Hz ), 2.95 ( 2H, q, J = 7.3Hz ), 5.13 ( 2H, s), 7 ( 2H, d, J = 8.9Hz ), 7.34 - 7.45 ( 5H, m), 7.95 ( 2H, d, J = 8.9Hz )。
製造例５６
４−ベンジルオキシベンズアルデヒド（５ｇ）、シクロプロピルメチルケトン（３.９６ｇ）およびＥｔＯＨ（２４ｍｌ）からなる溶液に１Ｍ−ＮａＯＨ（４.８ｍｌ）を加え、混合物を外気温で一夜撹拌した。反応混合物をＨ２ＯおよびＥｔＯＨで希釈した。混合物を外気温で２０分間撹拌した。淡黄色結晶を集め、Ｈ２Ｏおよび５０％水性ＥｔＯＨで洗い、（２Ｅ）−３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−シクロプロピル−２−プロペン−１−オン（６.２９ｇ）を得た。
淡黄色結晶
MS (ESI+) : m/z 301 (M+Na)
1HNMR ( 200MHz, CDCl3): 0.9 - 1.00 ( 2H, m), 1.11 - 1.19 ( 2H, m), 2.16 - 2.29 ( 1H, m), 5.11 ( 2H, s), 6.77 ( 1H, d, J = 16.1Hz ), 6.99 ( 2H, d, J = 8.8Hz ), 7.32 - 7.46 ( 4H, m), 7.52 ( 2H, d, J = 8.8Hz ), 7.58 ( 2H, d, J = 16.1Hz )
製造例５７
（２Ｅ）−３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−シクロプロピル−２−プロペン−１−オン（６.２５ｇ）をＥｔＯＨ（６７.５ｍｌ）とアセトン（２２.５ｍｌ）に懸濁した。この混合物に３０％過酸化水素水（４.５ｍｌ）および３Ｍ ＮａＯＨ（４.５ｍｌ）を加え、この混合物を外気温で１日撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈した。白色沈殿を集め、Ｈ２Ｏで洗い、風乾して｛(２Ｒ,３Ｓ)−３−[４−(ベンジルオキシ)フェニル]−２−オキシラニル｝（シクロプロピル）メタノン（６.２７ｇ）を得た。
粉末
MS (ESI+) : m/z 317 (M+Na)
1HNMR ( 200MHz, DMSOd6): 0.96 - 1.07 ( 2H, m), 1.12 - 1.19 ( 2H, m), 2.11 - 2.22 ( 1H, m), 3.59 ( 1H, d, J = 1.8Hz ), 4.04 ( 1H, d, J = 1.8Hz ), 5.08 ( 2H, s), 6.97 ( 2H, d, J = 8.8Hz ), 7.23 ( 2H, d, J = 8.8Hz ), 7.35 - 7.43 ( 5H, m)
製造例５８
４−[３−メトキシ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノール（５０１ｍｇ）とＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）との溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（３００μｌ）とジイソプロピルエチルアミン（３２４μｌ）を氷浴冷却下に加えた。混合物を同温度で２時間撹拌した。追加の無水トリフルオロメタンスルホン酸（５７μｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１４７μｌ）を加え、同温度での撹拌を１時間続けた。混合物を１Ｍ ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ＡｃＯＥｔ／ｎ−へキサン＝２０％を溶出液として精製し、４−[３−メトキシ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェニルトリフルオロメタンスルホネート（７１２.３ｍｇ）を油として得た。
MS (ESI+) : m/z 429 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, CDCl3): 3.81 ( 3H, s), 3.98 ( 3H, s), 5.97 ( 1H, s), 6.85 ( 2H, d, J = 9.0Hz ), 7.11 - 7.32 ( 6H, m)
以下の化合物は製造例５８と同様の方法で取得した。
製造例５９
４−[３−イソプロポキシ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェニルトリフルオロメタンスルホネート
油
MS ESI+) : m/z 457 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, CDCl3): 1.40 ( 6H, d, J = 6.1Hz ), 3.81 ( 3H, s), 4.89 ( 1H, m), 5.94 ( 1H, s), 6.84 ( 2H, d, J = 9.0Hz ), 7.14 ( 2H, d, J = 9.0Hz ), 7.20 - 7.32 ( 4H, m)
製造例６０
４−[３−クロロ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェニルトリフルオロメタンスルホネート
油
MS (ESI+) : m/z 433 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, CDCl3): 3.82 ( 3H, s), 6.46 ( 1H, s), 6.86 ( 2H, d, J = 9.0Hz ), 7.17 ( 2H, d, J = 9.0Hz ), 7.23 - 7.32 ( 4H, m)
製造例６１
４−[３−メトキシ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェニルトリフルオロメタンスルホネート（６７９ｍｇ）、シアン化亜鉛（２７９ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８３ｍｇ）およびＤＭＦ（４ｍｌ）からなる混合物を８５℃で５時間撹拌した。反応混合物を外気温まで冷却し、ＡｃＯＥｔおよびＨ２Ｏを加えた。不溶物をセライトパッドで濾去した。濾液を分配し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ＡｃＯＥｔ／ｎ−ヘキサン＝２０％を溶出液として精製した。純フラクションを集め、減圧濃縮し、４−[３−メトキシ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]ベンゾニトリル（３２６ｍｇ）を粉末として得た。
mp.112-113℃
MS (ESI+) : m/z 306 (M+H), 328 (M+Na)
IR (KBr) : 2929, 2227, 1568, 1552, 1541, 1518cm-1
1HNMR ( 200MHz, CDCl3): 3.81 ( 3H, s), 3.98 ( 3H, s), 6.01 ( 1H, s), 6.85 ( 2H, d, J = 8.9Hz ), 7.15 ( 2H, d, J = 8.9Hz ), 7.30 ( 2H, d, J = 8.5Hz ), 7.57 ( 2H, d, J = 8.5Hz )
以下の化合物は製造例６１と同様の方法で取得した。
製造例６２
４−[３−イソプロポキシ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]ベンゾニトリル
mp.96-97℃
MS (ESI+) : m/z 334 (M+H), 356 (M+Na)
1HNMR ( 200MHz, CDCl3): 1.40 ( 6H, d, J = 6.1Hz ), 3.81 ( 3H, s), 4.89 ( 1H, m), 5.98 ( 1H, s), 6.84 ( 2H, d, J = 9.0Hz ), 7.14 ( 2H, d, J = 9.0Hz ), 7.30 ( 2H, d, J = 8.6Hz ), 7.56 ( 2H, d, J = 8.6Hz )
製造例６３
４−[１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−３−(２,２,２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]ベンゾニトリル
油
MS (ESI+) : m/z 375 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, CDCl3): 3.94 ( 3H, s), 4.62 ( 1H, d, J = 8.4Hz ), 4.71 ( 1H, d, J = 8.4Hz ), 6.12 ( 1H, s), 6.76 ( 1H, d, J = 8.7Hz ), 7.33 ( 2H, d, J = 8.4Hz ), 7.5 ( 1H, dd, J = 2.7 ,8.7Hz), 7.62 ( 2H, d, J = 8.4Hz ), 7.97 ( 1H, d, J = 2.7Hz )
製造例６４
４−[３−クロロ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]ベンゾニトリル
粉末
MS (ESI+) : m/z 310 (M+H), 332 (M+Na)
1HNMR ( 200MHz, CDCl3): 3.83 ( 3H, s), 6.50 ( 1H, s), 6.87 ( 2H, d, J = 9.0Hz ), 7.16 ( 2H, d, J = 9.0Hz ), 7.30 ( 2H, d, J = 8.5Hz ), 7.60 ( 2H, d, J = 8.5Hz )
製造例６５
４−[３−クロロ−１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]ベンゾニトリル
粉末
MS (ESI+) : m/z 311 (M+H), 333 (M+Na)
1HNMR ( 200MHz, CDCl3): 3.94 ( 3H, s), 6.53 ( 1H, s), 6.78 ( 1H, d, J = 8.9Hz ), 7.33 ( 2H, d, J = 8.4Hz ), 7.54 ( 1H, dd, J = 2.7 ,8.9Hz), 7.64 ( 2H, d, J = 8.4Hz ), 7.99 ( 1H, d, J = 2.7Hz )
製造例６６
４−[１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−３−(２,２,２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノール（３００ｍｇ）、ピリジン（１９９μｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）からなる溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（２０７μｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）との溶液を氷浴冷却下に加えた。混合物を同温度で１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍｌ）を加えて反応を停止させた。混合物をＡｃＯＥｔと１Ｍ ＨＣｌに分配した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮して４−[１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−３−(２,２,２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェニルトリフルオロメタンスルホネート（４３９ｍｇ）を油として得た。
MS (ESI+) : m/z 498 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, CDCl3): 3.94 ( 3H, s), 4.62 ( 1H, d, J = 8.4Hz ), 4.71 ( 1H, d, J = 8.4Hz ), 6.08 ( 1H, s), 6.74 ( 1H, d, J = 8.7Hz ), 7.22 - 7.38 ( 4H, m), 7.47 ( 1H, dd, J = 2.7 ,8.7Hz), 8.01 ( 1H, d, J = 2.7Hz )
以下の化合物は製造例６６と同様の方法で取得した。
製造例６７
４−[３−クロロ−１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェニルトリフルオロメタンスルホネート
油
MS (ESI+) : m/z 434 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, CDCl3): 3.94 ( 3H, s), 6.49 ( 1H, s), 6.76 ( 1H, d, J = 8.9Hz ), 7.23 - 7.34 ( 4H, m), 7.52 ( 1H, dd, J = 2.8 ,8.9Hz), 8.02 ( 1H, d, J = 2.8Hz )
製造例６８
４−[３−クロロ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェニルベンジルエーテル（２.７９ｇ）、チオアニソール（３.５６ｇ）およびトリフルオロ酢酸（２５ｍｌ）からなる溶液を外気温で一夜撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ（１５ｍｌ）およびｎ−へキサン（１２ｍｌ）から再結晶し、第一収量のＦＲ２８２１１７（１.４８ｇ）を得た。母液をＨ２Ｏ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ＡｃＯＥｔ／ｎ−へキサン＝３０％を溶出液として精製した。純フラクションを集め、減圧濃縮した。残留結晶を集め、ＩＰＥで洗い、第二収量の４−[３−クロロ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノール（４５７.２ｍｇ）を白色粉末として得た。
Mass (ESI+) : m/z 301 (M+H)
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 3.78(3H, s), 6.62(1H, s), 6.71(2H, d, J=8.7 Hz), 6.96(2H, d, J=9.0 Hz), 7.03(2H, d, J=8.7 Hz), 7.19(2H, d, J=9.0 Hz), 9.80(1H, s)
以下の化合物は製造例６８と同様の方法で取得した。
製造例６９
４−[１−（４−メトキシフェニル）−３−(メチルチオ)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノール。
粉末
MS (ESI+) : m/z 313 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, DMSOd6): 2.50 ( 3H, s), 3.77 ( 3H, s), 6.49 ( 1H, s), 6.70 ( 2H, d, J = 8.6Hz ), 6.94 ( 2H, d, J = 9.0Hz ), 7.02 ( 2H, d, J = 8.6Hz ), 7.16 ( 2H, d, J = 9.0Hz ), 9.71 ( 1H, brs)
以下の化合物は実施例５９６と同様の方法で取得した。
製造例７０
４−[１−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノール
MASS (ESI+): m/z = 373.1 (M+Na)。
1HNMR ( 400MHz, CDCl3): 2.49 ( 3H, s), 5.13 ( 1H, b.s), 6.67 ( 1H, s), 6.79 ( 2H, d, J = 8.7Hz ), 7.1 ( 2H, d, J = 8.7Hz ), 7.2 ( 2H, d, J = 9.1Hz ), 7.23 ( 2H, d, J = 9.1Hz )。
製造例７１
４−{３−(ジフルオロメチル)−１−［４−(メチルチオ)フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル}フェノール
MASS (ESI+) m/z = 355.1 (M+Na)
1HNMR ( 400MHz, CDCl3): 2.49 ( 3H, s), 5.17 ( 1H, b.s), 6.65 ( 1H, s), 6.76 ( 1H, t, J = 55Hz ), 6.78 ( 2H, d, J = 8.7Hz ), 7.1 ( 2H, d, J = 8.7Hz ), 7.2 ( 4H, s)。
製造例７２
４−[１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]ベンゾニトリル
MASS (ESI+): m/z = 345.1, 367.1 (m+H, m+Na)。
1HNMR ( 400MHz, CDCl3): 3.96 ( 3H, s), 6.8 ( 1H, d, J = 8.8Hz ), 6.85 ( 1H, s), 7.36 ( 2H, d, J = 8.4Hz ), 7.57 ( 1H, dd, J = 2.7 ,8.8Hz), 7.66 ( 2H, d, J = 8.4Hz ), 8.04 ( 1H, d, J = 2.7Hz )。
製造例７３
４−［３−(ジフルオロメチル)−１− (６−メトキシ−３−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾニトリル
MASS (ESI+): m/z = 327.1 (m+1)。
1HNMR ( 400MHz, CDCl3): 3.95 ( 3H, s), 6.77 ( 1H, t, J = 54.8Hz ), 6.79 ( 1H, d, J = 8.8Hz ), 6.82 ( 1H, s), 7.36 ( 2H, d, J = 8.4Hz ), 7.54 ( 1H, dd, J = 2.8 ,8.8Hz), 7.65 ( 2H, d, J = 8.4Hz ), 8.04 ( 1H, d, J = 2.8Hz )。
実施例４１５
（２−｛４−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル）カルバミン酸tert−ブチル（２３６ｍｇ）とＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）との溶液に、４Ｍ ＨＣｌ含有ジオキサン（３ｍｌ）を加えた。反応混合物を外気温で３時間撹拌した。２−プロパノール（２ｍｌ）を加えて不溶の油を溶解させ、外気温で４時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）に懸濁した。塩化メタンスルホニル（１２７ｍｇ）を加え、次いで、Ｅｔ３Ｎを加えて反応混合物のｐＨを中性に調整した。１時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルと水に分配した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、５０％ＡｃＯＥｔ／ｎ−へキサンを溶出液として精製し、Ｎ−（２−｛４−［３−イソプロペニル−１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル）メタンスルホンアミド（１１８ｍｇ）を油として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.20(3H, s), 3.03(3H, s), 3.51-3.60(2H, m), 3.93(3H, s), 4.07-4.13(2H, m), 4.77(1H, t, J=6.0 Hz), 5.15(1H, brs), 5.60(1H, brs), 6.59(1H, s), 6.73(1H, d, J=8.9 Hz), 6.83(2H, d, J=8.8 Hz), 7.17(2H, d, J=8.8 Hz), 7.55(1H, dd, J=2.6,8.8 Hz), 8.09(1H, d, J=2.6 Hz)
実施例４１６
１０％Ｐｄ−Ｃ（５０％湿潤）（２０ｍｇ）、Ｎ−（２−｛４−［３−イソプロペニル−１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル）メタンスルホンアミド（１１８ｍｇ）、ＴＨＦ（１ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍｌ）からなる混合物をＨ２（１気圧）下に、外気温で１日水素化した。触媒を濾去した。濾液と併合した洗浄液とを減圧濃縮した。残渣を調製用薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより、ＡｃＯＥｔ／ｎ−へキサン＝７０％で展開精製した。分離したシリカゲルを１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で抽出し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をＡｃＯＥｔ−ＩＰＥから再結晶し、Ｎ−（２−｛４−［３−イソプロピル−１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル）メタンスルホンアミド（６８.６ｍｇ）を白色粉末として得た。白色粉末。
mp. 96-97℃
IR (KBr) : 3269, 2970, 1612, 1512cm-1
MS (ESI+) : m/z 431 (M+H)
1H NMR (DMSO-d6)δ 1.27(6H, d, J=6.9 Hz), 2.88-2.99(1H, m), 2.92(3H, s), 3.92-3.35(2H, m), 3.85(3H, s), 3.99-4.06(2H, m), 6.46(1H, s), 6.88(1H, d, J=8.7 Hz), 6.94(2H, d, J=8.8 Hz), 7.17(2H, d, J=8.8 Hz), 7.28(1H, s), 7.60(1H, dd, J=2.7,8.7 Hz), 8.02(1H, d, J=2.7 Hz)
以下の化合物は実施例４１６と同様の方法で取得した。
実施例４１７
｛４−［３−イソプロピル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンジル｝カルバミン酸tert−ブチル
油
MS (ESI+) : m/z 422 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, ): 1.34 ( 6H, d, J = 7.0Hz ), 1.46 ( 9H, s), 3.08 ( 1H, m), 3.80 ( 3H, s), 4.30 ( 2H, d, J = 5.9Hz ), 4.81 ( 1H, brs), 6.31 ( 1H, s), 6.83( 2H, d, J = 9.0Hz ), 7.15 - 7.26 ( 6H, m)
実施例４１８
｛４−［３−イソプロピル−１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンジル｝カルバミン酸tert−ブチル
油
MS (ESI+) : m/z 423 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, CDCl3): 1.34 ( 6H, d, J = 7Hz ), 1.46 ( 9H, s), 3.07 ( 1H, m), 3.92 ( 3H, s), 4.30 ( 2H, d, J = 6.0Hz ), 4.84 ( 1H, brs), 6.33 ( 1H, s), 6.72 ( 1H, d, J = 8.8Hz ), 7.15 - 7.26 ( 4H, m), 7.56 ( 1H, dd, J = 2.7 ,8.8Hz), 8.04 ( 1H, d, J = 2.7Hz )
実施例４１９
（２−｛４−［３−イソプロペニル−１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル）カルバミン酸tert−ブチル（２６９.７ｍｇ）とＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）との溶液に、４ＭＨＣｌ含有ジオキサン（２ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物を外気温で２時間撹拌し、次いで、減圧濃縮し、（２−｛４−［３−イソプロペニル−１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル）アミン・二塩酸塩（２５９ｍｇ）を無定形粉末として得た。
MS (ESI+) : m/z 351 (M+H)
1H NMR (DMSO-d6): 2.10(3H, s), 3.15-3.23(2H, m), 3.86(3H, s), 4.16-4.24(2H, m), 5.15(1H, brs), 5.63(1H, brs), 6.85(1H, s), 6.86-7.00(3H, m), 7.18-7.25(2H, m), 7.66(1H, dd, J=2.8,8.7 Hz), 8.06(1H, d, J=2.8 Hz), 8.24(2H, brs)
以下の化合物は実施例４１９と同様の方法で取得した。
実施例４２０
（２−｛４−［３−メトキシ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル）アミン塩酸塩
白色粉末
Mass (ESI+) : 340 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 3.16-3.23(2H, m), 3.76(3H, s), 3.84(3H, s), 4.14-4.20(2H, m), 6.06(1H, s), 6.93(2H, d, J=8.9 Hz), 6.94(2H, d, J=8.7 Hz), 7.14(2H, d, J=8.9 Hz), 7.17(2H, d, J=8.7 Hz), 8.16(2H, brs)
実施例４２１
（２−｛４−［３−エトキシ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル）アミン塩酸塩
白色粉末
Mass (ESI+) : 354 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.33(3H, t, J=7.0 Hz), 3.14-3.23(2H, m), 3.76(3H, s), 4.12-4.23(4H, m), 6.04(1H, s), 6.92(2H, d, J=9.0 Hz), 6.94(2H, d, J=8.8 Hz), 7.12(2H, d, J=9.0 Hz), 7.16(2H, d, J=8.8 Hz), 8.24(2H, brs)
実施例４２２
（２−｛４−［３−イソブトキシ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル）アミン塩酸塩
無定形物
Mass (ESI+) : 382 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 0.97(6H, d, J=6.7 Hz), 2.03(1H, m), 3.14-3.23(2H, m), 3.76(3H, s), 3.90(2H, d, J=6.6 Hz), 4.14-4.20(2H, m), 6.06(1H, s), 6.92(2H, d, J=9.0 Hz), 6.94(2H, d, J=8.8 Hz), 7.08-7.19(4H, m), 8.23(2H, brs)
実施例４２３
（２−｛４−［３−（２−メトキシエトキシ）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル）アミン塩酸塩
無定形物
Mass (ESI+) : 384 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 3.15-3.23(2H, m), 3.31(3H, s), 3.62-3.67(2H, m), 3.75(3H, s), 4.14-4.27(4H, m), 6.06(1H, s), 6.92(2H, d, J=8.9 Hz), 6.95(2H, d, J=8.8 Hz), 7.13(2H, d, J=8.9 Hz), 7.17(2H, d, J=8.8 Hz), 8.20(2H, brs)
実施例４２４
（２−｛４−［３−（２−エトキシエトキシ）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル）アミン塩酸塩
無定形物
Mass (ESI+) : 398 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.13(3H, t, J=7.0 Hz), 3.15-3.24(2H, m), 3.50(2H, q, J=7.0 Hz), 3.66-3.71(2H, m), 3.76(3H, s), 4.13-4.27(4H, m), 6.07(1H, s), 6.93(2H, d, J=8.9 Hz), 6.95(2H, d, J=8.7 Hz), 7.13(2H, d, J=8.9 Hz), 7.17(2H, d, J=8.7 Hz), 8.13(2H, brs)
実施例４２５
（２−｛４−［３−メトキシ−１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル）アミン・二塩酸塩
無定形物
MS (ESI+) : m/z 341 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 3.16-3.23(2H, m), 3.84(3H, s), 3.85(3H, s), 4.16-4.21(2H, m), 6.12(1H, s), 6.86(1H, d, J=8.7 Hz), 6.98(2H, d, J=8.7 Hz), 7.21(2H, d, J=8.7 Hz), 7.62(1H, dd, J=2.5,8.7 Hz), 7.99(1H, d, J=2.5 Hz), 8.24(2H, brs)
実施例４２６
（２−｛４−［３−エトキシ−１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル）アミン・二塩酸塩
無定形物
MS (ESI+) : m/z 355 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.33(3H, t, J=7.0 Hz), 3.15-3.24(2H, m), 3.84(3H, s), 4.13-4.24(2H, m), 4.19(2H, q, J=7.0 Hz), 6.10(1H, s), 6.86(1H, d, J=8.9 Hz), 6.98(2H, d, J=8.8 Hz), 7.21(2H, d, J=8.8 Hz), 7.60(1H, dd, J=2.7,8.9 Hz), 7.98(1H, d, J=2.7 Hz), 8.19(2H, brs)
実施例４２７
（２−｛４−［１−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル）アミン塩酸塩
MASS (ESI+): m/z = 392.2 (M+H)。
1HNMR (400MHz, DMSOd6): 2.09 ( 3H, s), 3.1 - 3.3 ( 2H, m), 3.36 ( 2H, b.s), 3.57 (3H, s), 4.20 ( 2H, t, J = 5Hz ), 6.94 ( 2H, d, J = 8.9Hz ), 7.01 ( 2H, d, J = 8.8Hz ), 7.2 ( 2H, d, J = 8.9Hz ), 7.21 ( 2H, d, J = 8.8Hz ), 8.29 (2H, br.s)。
実施例４２８
（２−｛４−［１−[４−(メチルチオ)フェニル]−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル）アミン塩酸塩
MASS (ESI+): m/z = 394.1 (M(Free)+1, HCl salt)。
1HNMR ( 200MHz, DMSOd6): 2.5 ( 3H, s), 3.15 - 3.25 ( 2H, m), 4.22 ( 2H, t, J = 5Hz ), 7 ( 2H, d, J = 8.7Hz ), 7.1 ( 1H, s), 7.26 ( 2H, d, J = 8.7Hz ), 7.27 ( 2H, d, J = 9.8Hz ), 7.33 ( 2H, d, J = 9.8Hz ), 8.35 ( 2H, b.s)。
実施例４２９
[２−(４−{３−（ジフルオロメチル）−１−[４−(メチルチオ)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−５−イル}フェノキシ)エチル]アミン塩酸塩
MASS (ESI-): m/z = 410.0 (M-1)。
1HNMR ( 400MHz, DMSOd6): 2.49 ( 3H, s), 3.2 ( 2H, t, J = 5Hz ), 4.19 ( 2H, t, J = 5Hz ), 6.87 ( 1H, s), 6.99 ( 1H, d, J = 8.7Hz ), 7.09 ( 1H, t, J = 53.5Hz ), 7.24 ( 4H, d, J = 9.6Hz ), 7.3 ( 2H, d, J = 8.7Hz ), 8.17 ( 2H, b.s)。
実施例４３０
（２−｛４−［３−シクロプロピル−１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル）アミン・二塩酸塩
無定形粉末
MS (ESI+) : m/z 351 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, DMSOd6): 0.70- 0.78 ( 2H, m), 0.86 - 1.02 ( 2H, m), 1.88 - 1.99 ( 1H, m), 3.10 - 3.20 ( 2H, m), 3.85 ( 3H, s), 4.15 - 4.21 ( 2H, m), 6.31 ( 1H, s), 6.86 ( 1H, d, J = 8.9Hz ), 6.96 ( 2H, d, J = 8.8Hz ), 7.17 ( 2H, d, J = 8.8Hz ), 7.60 ( 1H, dd, J = 2.7 ,8.9Hz), 8.00 ( 1H, d, J = 2.7Hz ), 8.24 ( 2H, brs)
実施例４３１
（２−｛４−［１−（４−メトキシフェニル）−３−（１−ピペリジニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル）アミン塩酸塩
無定形粉末
MS (ESI+) : m/z 421 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, DMSOd6): 1.43 - 1.72 ( 6H, m), 3.14 - 3.24 ( 2H, m), 3.52 - 3.70 ( 2H, m), 3.77 - 3.95 ( 2H, m), 3.78 ( 3H, s), 4.15 - 4.20 ( 2H, m), 6.79 ( 1H, s), 6.96 ( 2H, d, J = 8.8Hz ), 6.99 ( 2H, d, J = 8.9Hz ), 7.21 ( 2H, d, J = 8.8Hz ), 7.24 ( 2H, d, J = 8.9Hz ), 8.14 ( 2H, brs)
実施例４３２
（２−｛４−［１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−３−（１−ピペリジニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル）アミン・二塩酸塩
無定形粉末
MS (ESI+) : m/z 422 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, CDCl3): 1.42 - 1.75 ( 6H, m), 3.14 - 3.24 ( 2H, m), 3.52 - 3.70 ( 2H, m), 3.73 - 3.94 ( 2H, m), 3.87 ( 3H, s), 4.16 - 4.22 ( 2H, m), 6.83 ( 1H, s), 6.91 ( 1H, d, J = 8.9Hz ), 6.99 ( 2H, d, J = 8.8Hz ), 7.25 ( 2H, d, J = 8.8Hz ), 7.69 ( 1H, dd, J = 2.7 ,8.9Hz), 8.14 ( 1H, d, J = 2.7Hz ), 8.21 ( 2H, brs)
実施例４３３
５−［４−（２−アミノエトキシ）フェニル］−Ｎ−エチル−１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド・二塩酸塩
無定形粉末
Mass (ESI+) : m/z 396 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, DMSOd6): 1.09 - 1.23 ( 3H, m), 2.98, 3.29 ( 3H, s), 3.13 - 3.25 ( 2H, m), 3.43 - 3.78 ( 4H, m), 3.87 ( 3H, s), 4.16- 4.22 ( 2H, m), 6.84, 6.86 ( 1H, s), 6.91 ( 1H, d, J = 8.7Hz ), 7 .00( 2H, d, J = 8.7Hz ), 7.25 ( 2H, d, J = 8.7Hz ), 7.61 - 7.74 ( 1H, m), 8.13 - 8.20 ( 3H, m)
実施例４３４
(２−｛４−［３−(シクロペンチルオキシ)−１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル)アミン・二塩酸塩
無定形粉末
MS (ESI+) : m/z 395 (M+H)
1HNMR ( 400MHz, DMSOd6): 1.57 - 1.91 ( 8H, m), 3.16 - 3.21 ( 2H, m), 3.84 ( 3H, s), 4.17 - 4.21 ( 2H, m), 4.95 - 5 ( 1H, m), 6.08 ( 1H, s), 6.85 ( 1H, d, J = 8.8Hz ), 6.98 ( 2H, d, J = 8.8Hz ), 7.2 ( 2H, d, J = 8.8Hz ), 7.59 ( 1H, dd, J = 2.8 ,8.8Hz), 7.98 ( 1H, d, J = 2.8Hz ), 8.24 ( 2H, brs)
実施例４３５
(２−｛４−［１−(４−メトキシフェニル)−３−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル)アミン・塩酸塩
油
MS (ESI+) : m/z 408 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, DMSOd6): 3.13 - 3.24 ( 2H, m), 3.76 ( 3H, s), 4.15 - 4.21 ( 2H, m), 4.82 ( 1H, d, J = 9.0Hz ), 4.91 ( 1H, d, J = 9.0Hz ), 6.23 ( 1H, s), 6.92 - 6.99 ( 4H, m), 7.13 - 7.21 ( 4H, m), 8.20 ( 2H, brs)
実施例４３６
(２−｛４−［３−(２,２−ジフルオロエトキシ)−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル)アミン・塩酸塩
無定形粉末
MS (ESI+) : m/z 390 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, DMSOd6): 3.13 - 3.23 ( 2H, m), 3.76 ( 3H, s), 4.14 - 4.20 ( 2H, m), 4.44 ( 2H, dt, J = 3.5 ,14.9Hz), 6.16 ( 1H, s), 6.41 ( 1H, tt, J = 3.5, 54.6Hz ), 6.94 ( 2H, d, J = 8.9Hz ), 6.95 ( 2H, d, J = 8.9Hz ), 7.16 ( 2H, d, J = 8.9Hz ), 7.18 ( 2H, d, J = 8.9Hz ), 8.17 ( 2H, brs)
実施例４３７
(２−｛４−［１−(６−メトキシ−３−ピリジニル)−３−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル)アミン・二塩酸塩
無定形粉末
MS (ESI+) : m/z 409 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, DMSOd6): 3.16 - 3.21 ( 2H, m), 3.85 ( 3H, s), 4.16 - 4.22 ( 2H, m), 4.83 ( 1H, d, J = 9.0Hz ), 4.92 ( 1H, d, J = 9.0Hz ), 6.29 ( 1H, s), 6.88 ( 1H, d, J = 8.8Hz ), 6.99 ( 2H, d, J = 8.8Hz ), 7.22 ( 2H, d, J = 8.8Hz ), 7.63 ( 1H, dd, J = 2.7 ,8.8Hz), 8.03 ( 1H, d, J = 2.7Hz ), 8.19 ( 2H, brs)
実施例４３８
(２−｛４−［３−(２,２、−ジフルオロエトキシ)−１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル)アミン・二塩酸塩
粉末
MS (ESI+) : m/z 391 (M+H)
1HNMR (200MHz, DMSOd6): 3.15 - 3.24 ( 2H, m), 3.85 ( 3H, s), 4.16 - 4.22 ( 2H, m), 4.46 ( 2H, dt, J = 3.5 ,14.9Hz), 6.22 ( 1H, s), 6.42 ( 1H, tt, J = 3.5, 54.5Hz ), 6.87 ( 1H, d, J = 8.9Hz ), 6.99 ( 2H, d, J = 8.7Hz ), 7.22 ( 2H, d, J = 8.7Hz ), 7.62 ( 1H, dd, J = 2.7 ,8.9Hz), 8.02 ( 1H, d, J = 2.7Hz ), 8.20 ( 2H, brs)
実施例４３９
｛４−［１−(４−メトキシフェニル)−３−(１−ピペリジニルカルボニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンジル｝アミン塩酸塩
無定形粉末
MS (ESI+) : m/z 391 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, DMSOd6): 1.43 - 1.74 ( 6H, m), 3.51 - 3.72 ( 2H, m), 3.77 - 3.93 ( 2H, m), 3.79 ( 3H, s), 3.97 - 4.06 ( 2H, m), 6.90 ( 1H, s), 6.99 ( 2H, d, J = 8.9Hz ), 7.26 ( 2H, d, J = 8.9Hz ), 7.30 ( 2H, d, J = 8.2Hz ), 7.46 ( 2H, d, J = 8.2Hz ), 8.38 ( 2H, brs)
実施例４４０
５−［４−（アミノメチル）フェニル］−Ｎ−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩
粉末
MS (ESI+) : m/z 365 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, DMSOd6): 1.09 - 1.22 ( 3H, m), 2.98, 3.29 ( 3H, s), 3.35 - 3.80 ( 2H, m), 3.79 ( 3H, s), 3.97 - 4.08 ( 2H, m), 6.91, 6.93 ( 1H, s), 6.99 ( 2H, d, J = 8.9Hz ), 7.26 ( 2H, d, J = 8.9Hz ), 7.30 ( 2H, d, J = 8.3Hz ), 7.46 ( 2H, d, J = 8.3Hz ), 8.37 ( 2H, brs)
実施例４４１
｛４−［３−イソプロピル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンジル｝アミン塩酸塩
油
MS (ESI+) : m/z 322 (M+H)
1HNMR (200MHz, DMSOd6): 1.27 (6H, d, J = 6.8Hz ), 2.96 ( 1H, m), 3.77 ( 3H, s), 3.95 - 4.03 ( 2H, m), 6.51 ( 1H, s), 6.94 ( 2H, d, J = 8.9Hz ), 7.17 ( 2H, d, J = 8.9Hz ), 7.25 ( 2H, d, J = 8.2Hz ), 7.45 ( 2H, d, J = 8.2Hz ), 8.45 ( 2H, brs)
実施例４４２
１−［５−［４−（アミノメチル）フェニル］−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチル−１−プロパノン塩酸塩
無定形粉末
MS (ESI+) : m/z 350 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, DMSOd6): 1.16 ( 6H, d, J = 6.9Hz ), 3.68 ( 1H, m), 3.80 ( 3H, s), 4.01 ( 2H, s), 7.01 ( 2H, d, J = 8.9Hz ), 7.10 ( 1H, s), 7.26 - 7.34 ( 4H, m), 7.46 ( 2H, d, J = 8.2Hz ), 8.33 ( 2H, brs)
実施例４４３
｛４−［１−(６−メトキシ−３−ピリジニル)−３−(１−ピペリジニルカルボニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンジル｝アミン・二塩酸塩
油
MS (ESI+) : m/z 392 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, DMSO-d6): 1.45 - 1.73 ( 6H, m), 3.53 - 3.70 ( 2H, m), 3.70 - 3.98 ( 2H, m), 3.98 - 4.08 ( 2H, m), 6.92 ( 1H, d, J = 8.8Hz ), 6.93 ( 1H, s), 7.32 - 7.55 ( 4H, m), 7.74 ( 1H, dd, J = 2.7 ,8.8Hz), 8.15 ( 1H, d, J = 2.7Hz ), 8.38 ( 2H, brs)
実施例４４４
５−［４−（アミノメチル）フェニル］−Ｎ−エチル−１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド・二塩酸塩
油
MS (ESI+) : m/z 366 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, DMSOd6): 1.09 - 1.23 ( 3H, m), 2.98, 3.29 ( 3H, s), 3.43 - 3.77 ( 2H, m), 3.88 ( 3H, s), 3.97 - 4.06 ( 2H, m), 6.89 - 6.96 ( 2H, m), 7.32 - 7.80 ( 5H, m), 8.14 - 8.16 ( 1H, m), 8.52 ( 2H, brs)
実施例４４５
｛４−［３−イソプロピル−１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンジル｝アミン・二塩酸塩
無定形粉末
MS (ESI+) : m/z 323 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, DMSOd6): 1.28 ( 6H, d, J = 6.9Hz ), 2.86 - 3.05 ( 1H, m), 3.85 ( 3H, s), 3.96 - 4.06 ( 2H, m), 6.57 ( 1H, s), 6.88 ( 1H, d, J = 8.8Hz ), 7.26 - 7.53 ( 4H, m), 7.66 ( 1H, dd, J = 2.7 ,8.8Hz), 8.02 ( 1H, d, J = 2.7Hz ), 8.48 ( 2H, brs)
実施例４４６
１−［５−［４−（アミノメチル）フェニル］−１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチル−１−プロパノン・二塩酸塩
油
MS (ESI+) : m/z 351 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, DMSOd6): 1.17 ( 6H, d, J = 6.8Hz ), 3.68 ( 1H, m), 3.89 ( 3H, s), 3.98 - 4.06 ( 2H, m), 6.95 ( 1H, d, J = 8.8Hz ), 7.13 ( 1H, s), 7.36 ( 2H, d, J = 8.2Hz ), 7.51 ( 2H, d, J = 8.2Hz ), 7.80 ( 1H, dd, J = 2.7 ,8.8Hz), 8.19 ( 1H, d, J = 2.7Hz ), 8.43 ( 2H, brs)
実施例４４７
(２−｛４−［１−(４−メトキシフェニル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル)アミン塩酸塩
粉末
MS (ESI+) : m/z 324 (M+H)
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.02(3H, s), 3.17-3.26(2H, m), 3.74(3H, s), 4.13-4.19(2H, m), 6.89(2H, d, J=9.0 Hz), 6.98(2H, d, J=8.7 Hz), 7.10(2H, d, J=8.9 Hz), 7.13(2H, d, J=8.7 Hz), 7.57(1H, s), 8.05(2H, brs)
実施例４４８
(２−｛４−［１−(６−メトキシ−３−ピリジニル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル)アミン・二塩酸塩
油
MS(ESI+) : m/z 325 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, DMSOd6): 2.03 ( 3H, s), 3.16 - 3.24 ( 2H, m), 3.83 ( 3H, s), 4.18 - 4.24 ( 2H, m), 6.84 ( 1H, d, J = 8.7Hz ), 7.01 ( 2H, d, J = 8.8Hz ), 7.17 ( 2H, d, J = 8.8Hz ), 7.56 ( 1H, dd, J = 2.7 ,8.7Hz), 7.64 ( 1H, s), 7.98 ( 1H, d, J = 2.7Hz ), 8.28 ( 2H, brs)
実施例４４９
(２−｛４−［１−(４−メトキシフェニル)−３−(メチルチオ)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル)アミン塩酸塩
無定形粉末
MS (ESI+) : m/z 356 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, DMSOd6): 2.52 ( 3H, s), 3.14 - 3.23 ( 2H, m), 3.77 ( 3H, s), 4.15 - 4.21 ( 2H, m), 6.57 ( 1H, s), 6.95 ( 4H, d, J = 8.9Hz ), 7.17 ( 4H, d, J = 8.9Hz ), 8.22 ( 2H, brs)
以下の化合物は実施例４２８と同様の方法で取得した。
実施例４５０
５−［４−（アミノメチル）フェニル］−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル塩酸塩
MASS (ESI+): m/z = 304.2 (M+1)。
実施例４５１
（２−｛４−［３−イソプロペニル−１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル）アミン・二塩酸塩（１２６.４ｍｇ）、Ｅｔ３Ｎ（１２５μｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）からなる溶液に、氷浴冷却下に塩化メタンスルホニル（３４.７μｌ）を加えた。混合物を外気温で１時間撹拌した。追加の塩化メタンスルホニル（６.９μｌ）およびＥｔ３Ｎ（４１.６μｌ）を加え、反応混合物を外気温で３０分間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔと１Ｍ ＨＣｌに分配した。水層をＡｃＯＥｔで再抽出した。併合した有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣を調製用薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより、ＡｃＯＥｔ／ｎ−へキサン＝７０％で展開して精製した。分離したシリカゲルを１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で抽出し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をＡｃＯＥｔ−ＩＰＥから結晶化し、Ｎ−（２−｛４−［３−イソプロペニル−１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル）メタンスルホンアミド（４８.０ｍｇ）を白色粉末として得た。
mp. 96-99℃
IR (KBr) : 3205, 3140, 1612, 1502cm-1
MS (ESI+) : m/z 429 (M+H)
1H NMR (CDCl3)δ 2.20(3H, s), 3.03(3H, s), 3.51-3.60(2H, m), 3.93(3H, s), 4.07-4.13(2H, m), 4.75(1H, t, J=5.8 Hz), 5.15(1H, brs), 5.60(1H, brs), 6.59(1H, s), 6.73(1H, d, J=8.9 Hz), 6.83(2H, d, J=8.8 Hz), 7.17(2H, d, J=8.8 Hz), 7.55(1H, dd, J=2.6,8.8 Hz), 8.09(1H, d, J=2.6 Hz)
以下の化合物は実施例４５１と同様の方法で取得した。
実施例４５２
Ｎ−（２−｛４−［３−{[（ジメチルアミノ）カルボニル]アミノ}−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル）メタンスルホンアミド
粉末：mp. 166-167℃
IR (KBr) : 3309, 3188, 3182, 3174, 1657, 1651, 1643, 1568, 1514cm-1
Mass (ESI+) : 474 (M+H)+
200MHz 1H NMR (CDCl3, d) : 3.02(3H, s), 3.04(6H, s), 3.49-3.57(2H, m), 3.81(3H, s), 4.07(2H, t, J=5.0 Hz), 4.84(1H, t, J=5.5 Hz), 6.78(2H, d, J=8.9 Hz), 6.85(2H, d, J=9.0 Hz), 6.85(1H, s), 7.05(1H, s), 7.15(2H, d, J=9.0 Hz), 7.18(2H, d, J=8.9 Hz)
実施例４５３
Ｎ−（２−｛４−［３−[[（ジメチルアミノ）カルボニル]（メチル）アミノ]−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル）メタンスルホンアミド
無定形物質
IR (neat) : 1658, 1649, 1641, 1631, 1620, 1612, 1518, 1502cm-1
Mass (ESI+) : 488 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.79(6H, s), 2.94(3H, s), 3.12(3H, s), 3.30-3.34(2H, m), 3.76(3H, s), 4.02(2H, t, J=5.4 Hz), 6.26(1H, s), 6.92(2H, d, J=8.7 Hz), 6.94(2H, d, J=8.9 Hz), 7.16(2H, d, J=8.7 Hz), 7.16(2H, d, J=8.9 Hz), 7.29(1H, s)
実施例４５４
Ｎ−（２−｛４−［３−クロロ−１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル）メタンスルホンアミド
白色粉末：mp. 112-114℃
IR (KBr) : 3280, 1612cm-1
Mass (ESI+) : 423 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.94(3H, s), 3.29-3.34(2H, m), 3.87(3H, s), 4.03(2H, t, J=5.4 Hz), 6.75(1H, s), 6.89(1H, d, J=8.8 Hz), 6.96(2H, d, J=8.7 Hz), 7.20(2H, d, J=8.7 Hz), 7.29(1H, brs), 7.67(1H, dd, J=2.7,8.8 Hz), 8.11(1H, d, J=2.7 Hz)
実施例４５５
Ｎ−（２−｛４−［３−メトキシ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル）メタンスルホンアミド
mp. 103-104℃
IR (KBr) : 3271, 1612, 1579, 1560, 1520, 1514cm-1
Mass (ESI+) : 418 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.94(3H, s), 3.28-3.33(2H, m), 3.76(3H, s), 3.83(3H, s), 3.98-4.05(2H, m), 6.05(1H, s), 6.88-6.96(4H, m), 7.09-7.17(4H, m), 7.27(1H, s)
実施例４５６
Ｎ−（２−｛４−［３−メトキシ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル）エタンスルホンアミド
白色粉末：mp. 117.8-118.0℃
IR (KBr) : 3269, 1612, 1552, 1520cm-1
Mass (ESI+) : 432 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.18(3H, t, J=7.3 Hz), 3.04(2H, q, J=7.3 Hz), 3.26-3.34(2H, m), 3.75(3H, s), 3.83(3H, s), 3.96-4.03(2H, m), 6.05(1H, s), 6.91(2H, d, J=8.9 Hz), 6.92(2H, d, J=9.0 Hz), 7.09-7.17(4H, m), 7.32(1H, brs)
実施例４５７
Ｎ−（２−｛４−［３−エトキシ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル）メタンスルホンアミド
白色粉末：mp. 146-147℃
IR (KBr) : 3130, 1612, 1518cm-1
Mass (ESI+) : 432 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.33(3H, t, J=7.0 Hz), 2.94(3H, s), 3.27-3.36(2H, m), 3.75(3H, s), 3.98-4.05(2H, m), 4.17(2H, q, J=7.0 Hz), 6.03(1H, s), 6.91(2H, d, J=8.8 Hz), 6.92(2H, d, J=9.0 Hz), 7.12(2H, d, J=9.0 Hz), 7.14(2H, d, J=8.8 Hz), 7.29(1H, t, J=5.8 Hz)
実施例４５８
Ｎ−（２−｛４−［３−イソブトキシ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル）メタンスルホンアミド
白色粉末：mp. 164.3-165.2℃
IR (KBr) : 3140, 2952, 2933, 2870, 1614, 1518cm-1
Mass (ESI+) : 460 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 0.97(6H, d, J=6.8 Hz), 2.03(1H, m), 2.94(3H, s), 3.27-3.36(2H, m), 3.75(3H, s), 3.90(2H, d, J=6.6 Hz), 3.99-4.05(2H, m), 6.05(1H, s), 6.88-6.96(4H, m), 7.12(2H, d, J=9.0 Hz), 7.14(2H, d, J=8.8 Hz), 7.28(1H, t, J=5.8 Hz)
実施例４５９
Ｎ−（２−｛４−［３−(２−メトキシエトキシ)−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル）メタンスルホンアミド
白色粉末：mp. 94.5-94.7℃
IR (KBr) : 3319, 2933, 2891, 1612, 1520cm-1
Mass (ESI+) : 462 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.94(3H, s), 3.29-3.35(2H, m), 3.30(3H, s), 3.62-3.67(2H, m), 3.75(3H, s), 3.98-4.05(2H, m), 4.22-4.27(2H, m), 6.05(1H, s), 6.89-6.95(4H, m), 7.10-7.17(4H, m), 7.28(1H, s)
実施例４６０
Ｎ−（２−｛４−［３−(２−エトキシエトキシ)−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル）メタンスルホンアミド
白色粉末：mp. 116.3-116.4℃
IR (KBr) : 3141, 2873, 1612, 1518cm-1
Mass (ESI+) : 476 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.13(3H, t, J=7.0 Hz), 2.94(3H, s), 3.28-3.40(2H, m), 3.49(2H, q, J=7.0 Hz), 3.66-3.71(2H, m), 3.75(3H, s), 3.98-4.05(2H, m), 4.21-4.26(2H, m), 6.06(1H, s), 6.89-6.95(4H, m), 7.09-7.17(4H, m), 7.29(1H, brs)
実施例４６１
Ｎ−（２−｛４−［３−メトキシ−１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル）メタンスルホンアミド
mp. 116-117.5℃
IR (KBr) : 3126, 1614, 1520, 1500cm-1
MS (ESI+) : m/z 419 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.94(3H, s), 3.28-3.36(2H, m), 3.85(3H, s), 4.00-4.06(2H, m), 6.11(1H, s), 6.85(1H, d, J=8.9 Hz), 6.94(2H, d, J=8.8 Hz), 7.18(2H, d, J=8.8 Hz), 7.29(1H, s), 7.60(1H, dd, J=2.6,8.9 Hz), 8.00(1H, d, J=2.6 Hz)
実施例４６２
Ｎ−（２−｛４−［３−エトキシ−１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル）メタンスルホンアミド
白色粉末：mp. 122.0-122.6℃
IR (KBr) : 3242, 1614, 1518, 1502cm-1
MS (ESI+) : m/z 433 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.33(3H, t, J=7.0 Hz), 2.94(3H, s), 3.29-3.35(2H, m), 3.84(3H, s), 4.00-4.06(2H, m), 4.19(2H, q, J=7.0 Hz), 6.10(1H, s), 6.85(1H, d, J=8.8 Hz), 6.94(2H, d, J=8.7 Hz), 7.18(2H, d, J=8.7 Hz), 7.29(1H, brs), 7.59(1H, dd, J=2.7,8.8 Hz), 7.99(1H, d, J=2.7 Hz)
実施例４６３
Ｎ−（２−｛４−［１−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル）メタンスルホンアミド
MASS (ESI+): m/z = 492.1 (M+Na)。
1HNMR ( 400MHz, CDCl3): 2.15 ( 3H, s), 3.03 ( 3H, s), 3.53 - 3.57 ( 2H, m), 3.79 ( 3H, s), 4.11 ( 2H, t, J = 5.0Hz ), 4.78 ( 1H, t, J = 6.0Hz ), 6.81 ( 2H, d, J = 9.0Hz ), 6.86 ( 2H, d, J = 8.8Hz ), 7.08 ( 2H, d, J = 8.8Hz ), 7.13 ( 2H, d, J = 9.0Hz )。
実施例４６４
Ｎ−[２−(４−{３−(ジフルオロメチル)−１−[４−(メチルチオ)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−５−イル}フェノキシ)エチル]メタンスルホンアミド
mp: 122.7-122.8℃
MASS (ESI+): m/z = 476.1 (M+Na)。
1HNMR ( 400MHz, CDCl3): 2.49 ( 3H, s), 3.03 ( 3H, s), 3.55 ( 2H, dt, J = 4.9 ,6Hz), 4.1 ( 2H, t, J = 4.9Hz ), 4.8 ( 1H, t, J = 6Hz ), 6.66 ( 1H, s), 6.76 ( 1H, t, J = 55Hz ), 6.83 ( 2H, d, J = 8.8Hz ), 7.16 ( 2H, d, J = 8.8Hz ), 7.22 ( 4H, s)。
実施例４６５
Ｎ−｛４−［１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンジル｝メタンスルホンアミド
結晶： mp: 125-126℃
MASS (ESI+): 449.0 (M+Na)。
1HNMR ( 400MHz, CDCl3): 2.91 ( 3H, s), 3.94 ( 3H, s), 4.34 ( 2H, d, J = 6.2Hz ), 4.74 ( 1H, t, J = 6.2Hz ), 6.74 ( 1H, s), 6.77 ( 1H, d, J = 8.8Hz ), 7.24 ( 2H, d, J = 8.3Hz ), 7.35 ( 2H, d, J = 8.3Hz ), 7.58 ( 1H, dd, J = 2.7 ,8.8Hz), 8.03 ( 1H, d, J = 2.7Hz )。
実施例４６６
Ｎ−｛４−［３−（ジフルオロメチル）−１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンジル｝メタンスルホンアミド
mp: 125.7-126.1℃
MASS (ESI+): m/z = 431.0 (M+Na)。
1HNMR ( 400MHz, CDCl3): 2.92 ( 3H, s), 3.94 ( 3H, s), 4.33 ( 2H, d, J = 6.1Hz ), 4.73 ( 1H, b.s), 6.74 ( 1H, s), 6.77 ( 1H, t, J = 55Hz ), 7.24 ( 2H, d, J = 8.8Hz ), 7.25 ( 1H, d, J = 7.9Hz ), 7.34 ( 2H, d, J = 7.9Hz ), 7.55 ( 1H, dd, J = 2.3 ,8.8Hz), 8.03 ( 1H, d, J = 2.3Hz )。
実施例４６７
Ｎ−（２−｛４−［３−シクロプロピル−１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル）メタンスルホンアミド
mp.95-97℃
MS (ESI+) : m/z 429 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, ): 0.70 - 0.78 ( 2H, m), 0.87 - 0.98 ( 2H, m), 1.87 - 1.99 ( 1H, m), 2.94 ( 3H, s), 3.20 - 3.52 ( 2H, m), 3.85 ( 3H, s), 3.99 - 4.05 ( 2H, m), 6.30 ( 1H, s), 6.85 ( 1H, d, J = 8.8Hz ), 6.93 ( 2H, d, J = 8.7Hz ), 7.15 ( 2H, d, J = 8.7Hz ), 7.27 ( 1H, brs), 7.59 ( 1H, dd, J = 2.7 ,8.8Hz), 8.00 ( 1H, d, J = 2.7Hz )
実施例４６８
Ｎ−（２−｛４−［１−（４−メトキシフェニル）−３−(１−ピペリジニルカルボニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル）メタンスルホンアミド
mp.149.1-150.3℃
Mass (ESI+) : 499 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, DMSOd6): 1.43 - 1.74 ( 6H, m), 2.94 ( 3H, s), 3.25 - 3.39 ( 2H, m), 3.52 - 3.70 ( 2H, m), 3.77 - 3.92 ( 2H, m), 3.78 ( 3H, s), 3.99 - 4.06 ( 2H, m), 6.78 ( 1H, s), 6.93 ( 2H, d, J = 8.9Hz ), 6.98 ( 2H, d, J = 8.9Hz ), 7.18 ( 2H, d, J = 8.9Hz ), 7.23 ( 2H, d, J = 8.9Hz ), 7.27 ( 1H, brs)
実施例４６９
Ｎ−（２−｛４−［１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−３−(１−ピペリジニルカルボニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル）メタンスルホンアミド
mp.158.8-159.1℃
Mass (ESI+) : m/z 500 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, DMSOd6): 1.43 - 1.74 ( 6H, m), 2.94 ( 3H, s), 3.22 - 3.40 ( 2H, m), 3.52 - 3.69 ( 2H, m), 3.75 - 3.91 ( 2H, m), 3.87 ( 3H, s), 4.00 - 4.07 ( 2H, m), 6.82 ( 1H, s), 6.90 ( 1H, d, J = 8.8Hz ), 6.96 ( 2H, d, J = 8.8Hz ), 7.22 ( 2H, d, J = 8.8Hz ), 7.28 ( 1H, brs), 7.68 ( 1H, dd, J = 2.7 ,8.8Hz), 8.14 ( 1H, d, J = 2.7Hz )
実施例４７０
Ｎ−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−５−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エトキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
mp.106.0-106.3℃
Mass (ESI+) : m/z 473 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, DMSOd6): 1.08 - 1.22 ( 3H, m), 2.94 ( 3H, s), 2.97, 3.29 ( 3H, s), 3.28 - 3.35 ( 2H, m), 3.42 - 3.53, 3.67 - 3.79 ( 2H, m), 3.78 ( 3H, s), 3.99 - 4.06 ( 2H, m), 6.79, 6.81 ( 1H, s), 6.93 ( 2H, d, J = 8.9Hz ), 6.98 ( 2H, d, J = 9Hz ), 7.15 - 7.26 ( 4H, m), 7.28 ( 1H, brs)
実施例４７１
Ｎ−エチル−１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−Ｎ−メチル−５−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エトキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
mp.110-111℃
Mass (ESI+) : m/z 474 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, DMSOd6): 1.09 - 1.23 ( 3H, m), 2.94 ( 3H, s), 2.98, 3.28 ( 3H, s), 3.28 - 3.36 ( 2H, m), 3.42 - 3.55, 3.66 - 3.78 ( 2H, m), 3.87 ( 3H, s), 4.01 - 4.07 ( 2H, m), 6.83, 6.85 ( 1H, s), 6.90 ( 1H, d, J = 9.0Hz ), 6.96 ( 2H, d, J = 8.7Hz ), 7.22 ( 2H, d, J = 8.7Hz ), 7.28 ( 1H, brs), 7.61 - 7.75 ( 1H, m), 8.14 - 8.16 ( 1H, m)
実施例４７２
Ｎ−（２−｛４−［３−イソブチリル−１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル）メタンスルホンアミド
mp. 155.6-155.8℃
MS (ESI+) : m/z 459 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, DMSOd6): 1.16 ( 6H, d, J = 6.9Hz ), 2.94 ( 3H, s), 3.25 - 3.40 ( 2H, m), 3.68 ( 1H, m), 3.88 ( 3H, s), 4.01 - 4.07 ( 2H, m), 6.93 ( 1H, d, J = 8.7Hz ), 6.96 ( 2H, d, J = 8.7Hz ), 7.02 ( 1H, s), 7.23 ( 2H, d, J = 8.7Hz ), 7.28 ( 1H, brs), 7.74 ( 1H, dd, J = 2.7 ,8.7Hz), 8.18 ( 1H, d, J = 2.7Hz )
実施例４７３
Ｎ−（２−｛４−［３−(シクロペンチルオキシ)−１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル）メタンスルホンアミド
油
MS (ESI+) : m/z 473 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, DMSOd6): 1.51 - 2.00 ( 8H, m), 2.94 ( 3H, s), 3.24 - 3.39 ( 2H, m), 3.84 ( 3H, s), 4 - 4.06 ( 2H, m), 4.98 ( 1H, m), 6.07 ( 1H, s), 6.84 ( 1H, d, J = 8.8Hz ), 6.94 ( 2H, d, J = 8.8Hz ), 7.18 ( 2H, d, J = 8.8Hz ), 7.28 ( 1H, brs), 7.58 ( 1H, dd, J = 2.7 ,8.8Hz), 7.99 ( 1H, d, J = 2.7Hz )
実施例４７４
Ｎ−（２−｛４−［１−（４−メトキシフェニル）−３−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル）メタンスルホンアミド
mp.131.3-131.4℃
MS (ESI+) : m/z 486 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, DMSOd6): 2.94 ( 3H, s), 3.25 - 3.39 ( 2H, m), 3.76 ( 3H, s), 3.99 - 4.05 ( 2H, m), 4.81 ( 1H, d, J = 9.0Hz ), 4.90 ( 1H, d, J = 9.0Hz ), 6.22 ( 1H, s), 6.90 - 6.98 ( 4H, m), 7.11 - 7.18 ( 4H, m), 7.28 ( 1H, brs)
実施例４７５
Ｎ−（２−｛４−［３−(２,２−ジフルオロエトキシ)−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル）メタンスルホンアミド
mp. 145.0-145.1℃
MS (ESI+) : m/z 468 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, DMSOd6): 2.93 ( 3H, s), 3.28 - 3.34 ( 2H, m), 3.76 ( 3H, s), 3.99 - 4.05 ( 2H, m), 4.44 ( 2H, dt, J = 3.5 ,14.9Hz), 6.15 ( 1H, s), 6.41 ( 1H, tt, J = 3.5, 54.6Hz ), 6.92 ( 2H, d, J = 9.0Hz ), 6.93 ( 2H, d, J = 9.0Hz ), 7.11 - 7.18 ( 4H, m), 7.27 ( 1H, brs)
実施例４７６
Ｎ−（２−｛４−［１−(６−メトキシ−３−ピリジニル)−３−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル）メタンスルホンアミド
油
MS (ESI+) : m/z 487 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, DMSOd6): 2.94 ( 3H, s), 3.29 - 3.35 ( 2H, m), 3.85 ( 3H, s), 4.00 - 4.06 ( 2H, m), 4.83 ( 1H, d, J = 9.0Hz ), 4.92 ( 1H, d, J = 9.0Hz ), 6.28 ( 1H, s), 6.87 ( 1H, d, J = 8.8Hz ), 6.95 ( 2H, d, J = 8.8Hz ), 7.19 ( 2H, d, J = 8.8Hz ), 7.28 ( 1H, brs), 7.61 ( 1H, dd, J = 2.7 ,8.9Hz), 8.03 ( 1H, d, J = 2.7Hz )
実施例４７７
Ｎ−（２−｛４−［３−(２,２−ジフルオロエトキシ)−１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル）メタンスルホンアミド
固体
MS (ESI+) : m/z 469 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, CDCl3): 3.03 ( 3H, s), 3.51 - 3.60 ( 2H, m), 3.92 ( 3H, s), 4.07 - 4.13 ( 2H, m), 4.46 ( 2H, dt, J = 4.2 ,13.4Hz), 4.76 ( 1H, t, J = 6Hz ), 5.95 ( 1H, s), 6.17 ( 1H, tt, J = 4.2, 55.4Hz ), 6.72 ( 1H, d, J = 8.8Hz ), 6.83 ( 2H, d, J = 8.8Hz ), 7.15 ( 2H, d, J = 8.8Hz ), 7.49 ( 1H, dd, J = 2.8 ,8.8Hz), 8.01 ( 1H, d, J = 2.8Hz )
実施例４７８
Ｎ−（２−｛４−［３−クロロ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド
mp.139.1-139.4℃
MS (ESI+) : m/z 452 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, DMSOd6): 3.18 - 3.35 ( 4H, m), 3.69 - 3.77 ( 2H, m), 3.78 ( 3H, s), 3.97 - 4.04 ( 2H, m), 4.90 ( 1H, t, J = 5.6Hz ), 6.69 ( 1H, s), 6.90 - 7.01 ( 4H, m), 7.14 - 7.26 ( 5H, m)
実施例４７９
Ｎ−（２−｛４−［３−(ジフルオロメチル)−１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル）メタンスルホンアミド
油
Mass (ESI+) : m/z 439 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, CDCl3): 3.03 ( 3H, s), 3.51 - 3.60 ( 2H, m), 3.94 ( 3H, s), 4.08 - 4.14 ( 2H, m), 4.75 ( 1H, t, J = 5.6Hz ), 6.68 ( 1H, s), 6.75 ( 1H, d, J = 8.9Hz ), 6.76 ( 1H, t, J = 55Hz ), 6.85 ( 2H, d, J = 8.8Hz ), 7.17 ( 2H, d, J = 8.8Hz ), 7.53 ( 1H, dd, J = 2.7 ,8.9Hz), 8.08 ( 1H, d, J = 2.7Hz )
実施例４８０
Ｎ−｛４−［１−（４−メトキシフェニル）−３−（１−ピペリジニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンジル｝メタンスルホンアミド
mp.179.3-179.6℃
MS (ESI+) : m/z 469 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, DMSOd6): 1.42 - 1.72 ( 6H, m), 2.85 ( 3H, s), 3.52 - 3.69 ( 2H, m), 3.75 - 3.92 ( 2H, m), 3.78 ( 3H, s), 4.15 ( 2H, s), 6.85 ( 1H, s), 6.98 ( 2H, d, J = 9Hz ), 7.21 - 7.35 ( 6H, m), 7.58 ( 1H, brs)
実施例４８１
Ｎ−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−５−（４−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
mp.149.8-150.8℃
MS (ESI+) : m/z 443 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, DMSOd6): 1.09 - 1.21 ( 3H, m), 2.86 ( 3H, s), 2.98, 3.29 ( 3H, s), 3.40 - 3.78 ( 2H, m), 3.78 ( 3H, s), 4.13 - 4.17 ( 2H, m), 6.86, 6.88 ( 1H, s), 6.98 ( 2H, d, J = 9Hz ), 7.21 - 7.35 ( 6H, m), 7.58 ( 1H, brs)
実施例４８２
Ｎ−｛４−［３−イソプロピル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンジル｝メタンスルホンアミド
mp.130.9-131.0℃
MS (ESI+) : m/z 400 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, DMSOd6): 1.27 ( 6H, d, J = 6.9Hz ), 2.84 ( 3H, s), 2.96 ( 1H, m), 3.76 ( 3H, s), 4.14 ( 2H, s), 6.47 ( 1H, s), 6.93 ( 2H, d, J = 8.9Hz ), 7.11 - 7.21 ( 4H, m), 7.30 ( 2H, d, J = 8.2Hz ), 7.56 ( 1H, brs)
実施例４８３
Ｎ−｛４−［３−イソブチリル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンジル｝メタンスルホンアミド
mp.155.8-155.9℃
MS (ESI+) : m/z 428 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, ): 1.16 ( 6H, d, J = 6.9Hz ), 2.86 ( 3H, s), 3.68 ( 1H, m), 3.79 ( 3H, s), 4.15 ( 2H, s), 7.00 ( 2H, d, J = 8.9Hz ), 7.06 ( 1H, s), 7.22 - 7.35 ( 6H, m), 7.58 ( 1H, s)
実施例４８４
Ｎ−｛４−［１−(６−メトキシ−３−ピリジニル)−３−(１−ピペリジニルカルボニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンジル｝メタンスルホンアミド
mp.182.6-182.9℃
MS (ESI+) : m/z 470 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, DMSOd6): 1.42 - 1.72 ( 6H, m), 2.86 ( 3H, s), 3.53 - 3.69 ( 2H, m), 3.75 - 3.9 ( 2H, m), 3.87 ( 3H, s), 4.16 ( 2H, s), 6.89 ( 1H, s), 6.90 ( 1H, d, J = 8.8Hz ), 7.28 ( 2H, d, J = 8.4Hz ), 7.36 ( 2H, d, J = 8.4Hz ), 7.59 ( 1H, s), 7.70 ( 1H, dd, J = 2.7 ,8.8Hz), 8.14 ( 1H, d, J = 2.7Hz )
実施例４８５
Ｎ−エチル−１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−Ｎ−メチル−５−（４−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
白色粉末
MS (ESI+) : m/z 444 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, DMSOd6): 1.09 - 1.23 ( 3H, m), 2.86 ( 3H, s), 2.98, 3.29 ( 3H, s), 3.49, 3.72 ( 2H, q, J = 7.1Hz ), 3.87 ( 3H, s), 4.16 ( 2H, s), 6.88 - 6.93 ( 2H, m), 7.28 ( 2H, d, J = 8.3Hz ), 7.36 ( 2H, d, J = 8.3Hz ), 7.56 ( 1H, brs), 7.65 - 7.74 ( 1H, m), 8.13 - 8.14 ( 1H, m)
実施例４８６
Ｎ−｛４−［３−イソプロピル−１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンジル｝メタンスルホンアミド
油
MS (ESI+) : m/z 401 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, CDCl3): 1.34 ( 6H, d, J = 6.9Hz ), 2.86 ( 3H, s), 3.03 ( 1H, m), 3.90 ( 3H, s), 4.28 ( 2H, d, J = 6.1Hz ), 5.19 ( 1H, t, J = 6.1Hz ), 6.34 ( 1H, s), 6.72 ( 1H, d, J = 8.8Hz ), 7.21 ( 2H, d, J = 8.2Hz ), 7.29 ( 2H, d, J = 8.2Hz ), 7.56 ( 1H, dd, J = 2.7 ,8.8Hz), 7.98 ( 1H, d, J = 2.7Hz )
実施例４８７
Ｎ−｛４−［３−イソブチリル−１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンジル｝メタンスルホンアミド
mp.160.8-161.2℃
MS (ESI+) : m/z 429 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, DMSOd6): 1.16 ( 6H, d, J = 6.8Hz ), 2.86 ( 3H, s), 3.68 ( 1H, m), 3.88 ( 3H, s), 4.16 ( 2H, d, J = 5.5Hz ), 6.93 ( 1H, d, J = 8.8Hz ), 7.09 ( 1H, s), 7.29 ( 2H, d, J = 8.3Hz ), 7.36 ( 2H, d, J = 8.3Hz ), 7.59 ( 1H, t, J = 5.5Hz ), 7.76 ( 1H, dd, J = 2.8 ,8.8Hz), 8.18 ( 1H, d, J = 2.7Hz )
実施例４８８
Ｎ−｛４−［３−メトキシ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンジル｝メタンスルホンアミド
mp.94.0-94.3℃
MS (ESI+) : m/z 388 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, DMSOd6): 2.85 ( 3H, s), 3.76 ( 3H, s), 3.84 ( 3H, s), 4.14 ( 2H, s), 6.12 ( 1H, s), 6.92 ( 2H, d, J = 8.9Hz ), 7.14 ( 2H, d, J = 8.9Hz ), 7.20 ( 2H, d, J = 8.2Hz ), 7.30 ( 2H, d, J = 8.2Hz ), 7.57 ( 1H, s)
実施例４８９
Ｎ−｛４−［３−イソプロポキシ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンジル｝メタンスルホンアミド
無定形物
MS (ESI+) : m/z 416 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, DMSOd6): 1.32 ( 6H, d, J = 6.1Hz ), 2.85 ( 3H, s), 3.75 ( 3H, s), 4.14 ( 2H, s), 4.77 ( 1H, m), 6.07 ( 1H, s), 6.91 ( 2H, d, J = 8.9Hz ), 7.13 ( 2H, d, J = 8.9Hz ), 7.19 ( 2H, d, J = 8.2Hz ), 7.30 ( 2H, d, J = 8.2Hz ), 7.57 ( 1H, brs)
実施例４９０
Ｎ−｛４−［１−(６−メトキシ−３−ピリジニル)−３−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンジル｝メタンスルホンアミド
mp.130-131℃
Mass (ESI+) : 457 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, CDCl3): 2.92 ( 3H, s), 3.93 ( 3H, s), 4.33 ( 2H, d, J = 6.0Hz ), 4.54 - 4.71 ( 1H, m), 4.62 ( 1H, d, J = 8.4Hz ), 4.70 ( 1H, d, J = 8.4Hz ), 6.04 ( 1H, s), 6.73 ( 1H, d, J = 8.8Hz ), 7.22 ( 2H, d, J = 8.3Hz ), 7.33 ( 2H, d, J = 8.3Hz ), 7.52 ( 1H, dd, J = 2.7 ,8.8Hz), 7.95 ( 1H, d, J = 2.7Hz )
実施例４９１
Ｎ−｛４−［３−クロロ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンジル｝メタンスルホンアミド
mp.68.3-69.3℃
Mass (ESI+) : 392 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, DMSOd6): 2.85 ( 3H, s), 3.77 ( 3H, s), 4.14 ( 2H, s), 6.76 ( 1H, s), 6.96 ( 2H, d, J = 8.9Hz ), 7.17 - 7.24 ( 4H, m), 7.32 ( 2H, d, J = 8.2Hz ), 7.58 ( 1H, s)
実施例４９２
Ｎ−｛４−［３−クロロ−１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンジル｝メタンスルホンアミド
油
Mass (ESI+) : 393 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, DMSOd6): 2.86 ( 3H, s), 3.86 ( 3H, s), 4.16 ( 2H, s), 6.82 ( 1H, s), 6.89 ( 1H, d, J = 8.8Hz ), 7.26 ( 2H, d, J = 8.3Hz ), 7.35 ( 2H, d, J = 8.3Hz ), 7.59 ( 1H, brs), 7.69 ( 1H, dd, J = 2.7 ,8.8Hz), 8.1 ( 1H, d, J = 2.7Hz )
実施例４９３
Ｎ−（２−｛４−［１−（４−メトキシフェニル）−３−(メチルチオ)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル）メタンスルホンアミド
mp. 165.0-166.0℃
MS (ESI+) : m/z 434 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, DMSOd6): 2.51 ( 3H, s), 2.94 ( 3H, s), 3.27 - 3.36 ( 2H, m), 3.77 ( 3H, s), 3.99 - 4.05 ( 2H, m), 6.56 ( 1H, s), 6.92 ( 2H, d, J = 8.8Hz ), 6.95 ( 2H, d, J = 8.9Hz ), 7.15 ( 2H, d, J = 8.8Hz ), 7.17 ( 2H, d, J = 8.9Hz ), 7.27 ( 1H, t, J = 5.8Hz )
実施例４９４
Ｎ−（２−｛４−［１−(６−メトキシ−３−ピリジニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド
無定形粉末
Mass (ESI+) : 503 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.64-2.72(2H, m), 2.91-3.02(2H, m), 3.88(3H, s), 6.91(1H, d, J=9.0 Hz), 7.03-7.21(5H, m), 7.56-7.80(7H, m), 8.18(1H, d, J=2.6 Hz)
実施例４９５
Ｎ−メトキシ−１−(４−メトキシフェニル)−Ｎ−メチル−５−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
油
Mass (ESI+) : m/z 459 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, CDCl3): 2.84 - 2.91 ( 2H, m), 2.87 ( 3H, s), 3.35 - 3.46 ( 2H, m), 3.51 ( 3H, s), 3.83 ( 3H, s), 3.85 ( 3H, s), 4.26 ( 1H, t, J = 6.2Hz ), 6.86 ( 2H, d, J = 9.0Hz ), 6.97 ( 1H, s), 7.12 - 7.29 ( 6H, m)
実施例４９６
Ｎ−メトキシ−１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−Ｎ−メチル−５−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
油
Mass (ESI+) : m/z 460 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, CDCl3): 2.80 - 2.93 ( 2H, m), 2.88 ( 3H, s), 3.36 - 3.47 ( 2H, m), 3.50 ( 3H, s), 3.85 ( 3H, s), 3.94 ( 3H, s), 4.28 ( 1H, t, J = 6.2Hz ), 6.75 ( 1H, d, J = 8.8Hz ), 6.98 ( 1H, s), 7.20 ( 4H, s), 7.56 ( 1H, dd, J = 2.7 ,8.8Hz), 8.10 ( 1H, d, J = 2.7Hz )
実施例４９７
（２−｛４−［３−イソプロペニル−１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル）アミン・二塩酸塩（１１５.４ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（１１４μｌ）との溶液に、イソシアン酸トリメチルシリル（７３.８μｌ）を加え、混合物を外気温で１.５時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔおよび１Ｍ ＨＣｌに分配した。水層をＡｃＯＥｔで再抽出した。併合した有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣を調製用薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で展開して精製した。分離したシリカゲルを１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で抽出し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣をＡｃＯＥｔ−ＩＰＥから結晶化し、Ｎ−（２−｛４−［３−イソプロペニル−１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル）尿素（４０.１ｍｇ）を白色粉末として得た。
白色粉末：mp. 94-98℃
IR (KBr) : 3435, 3388, 3344, 3333, 1657, 1631, 1610, 1577, 1572, 1562, 1552, 1502cm-1
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.10(3H, s), 3.28-3.27(2H, m), 3.86(3H, s), 3.91-3.97(2H, m), 5.15(1H, brs), 5.53(2H, s), 5.62(1H, brs), 6.16(1H, t, J=5.5 Hz), 6.84(1H, s), 6.88(1H, d, J=8.8 Hz), 6.95(2H, d, J=8.8 Hz), 7.19(2H, d, J=8.8 Hz), 7.64(1H, dd, J=2.7,8.8 Hz), 8.07(1H, d, J=2.7 Hz)
以下の化合物は実施例４９７と同様の方法で取得した。
実施例４９８
Ｎ−（２−｛４−［３−メトキシ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル）尿素
mp. 108-111℃
IR (KBr) : 3388, 3342, 1657, 1631, 1612, 1593, 1577, 1562, 1522cm-1
Mass (ESI+) : 383 (M+H)+
200MHz 1H NMR (CDCl3, d) : 3.54-3.62(2H, m), 3.79(3H, s), 3.96(3H, s), 3.98-4.04(2H, m), 4.44(2H, s), 5.03(1H, t, J=5.5 Hz), 5.88(1H, s), 6.78(2H, d, J=8.8 Hz), 6.82(2H, d, J=8.9 Hz), 7.12(2H, d, J=8.8 Hz), 7.16(2H, d, J=8.9 Hz)
実施例４９９
Ｎ−（２−｛４−［３−エトキシ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル）尿素
白色粉末：mp. 154.2-154.4℃
IR (KBr) : 3398, 3332, 1658, 1631, 1612, 1566, 1518cm-1
Mass (ESI+) : 397 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.33(3H, t, J=7.0 Hz), 3.27-3.34(2H, m), 3.75(3H, s), 3.89-3.96(2H, m), 4.17(2H, q, J=7.0 Hz), 5.53(2H, s), 6.03(1H, s), 6.15(1H, t, J=5.6 Hz), 6.90(2H, d, J=8.9 Hz), 6.92(2H, d, J=9.0 Hz), 7.10-7.15(4H, m)
実施例５００
５−［４−｛２−（ヒドロキシ）エトキシ｝フェニル］−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１.９１ｇ）とＤＭＦ（１５ｍｌ）との溶液に、氷浴冷却下にイミダゾール（６８０ｍｇ）および塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（９０３ｍｇ）を順次加えた。外気温で２時間撹拌した後、混合物をＡｃＯＥｔとＨ２Ｏに分配した。有機層をＨ２Ｏ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣結晶を集め、ｎ−へキサンで洗い、５−［４−(２−｛[tert−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ｝エトキシ)フェニル］−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（２.３４ｇ）を得た。
粉末
mp. 86-87℃
MS (ESI+) : m/z 497 (M+H)
1H NMR (CDCl3) δ 0.09(6H, s), 0.90(9H, s), 1.42(3H, t, J=7.1 Hz), 3.82(3H, s), 3.94-3.97(2H, m), 4.01-4.04(2H, m), 4.44(2H, q, J=7.1 Hz), 6.83(2H, d, J=8.7 Hz), 6.85(2H, d, J=8.9 Hz), 6.96(1H, s), 7.11(2H, d, J=8.7 Hz), 7.24(2H, d, J=8.9 Hz)
実施例５０１
臭化メチルマグネシウムの１Ｍ溶液（３ｍｌ）に、５−［４−（２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エトキシ）フェニル］−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（０.３ｇ）とＴＨＦ（３ｍｌ）の溶液を外気温で滴下した。反応混合物を外気温で１時間撹拌し、次いで、砕氷と飽和塩化アンモニウム水溶液との混合物に注ぎ込んだ。混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、２−[５−［４−（２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エトキシ）フェニル］−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−２−プロパノール（０.２７ｇ）を油として得た。
油
MS (ESI+) : m/z 483 (M+H)
1H NMR (CDCl3) δ 0.09(6H, s), 0.90(9H, s), 1.65(6H, s), 3.81(3H, s), 3.94-3.97(2H, m), 4.01-4.04(2H, m), 6.35(1H, s), 6.82(2H, d, J=8.8 Hz), 6.85(2H, d, J=8.9 Hz), 7.12(2H, d, J=8.8 Hz), 7.21(2H, d, J=8.9 Hz)
以下の化合物は実施例５０１と同様の方法で取得した。
実施例５０２
Ｎ−（２−｛４−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル）尿素
白色粉末：mp. 147-152℃
IR (KBr) : 3333, 3271, 2976, 1676, 1664, 1658, 1612, 1547, 1537, 1516, 1502cm-1
MS (ESI+) : m/z 411 (M+H)
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.48(6H, s), 3.22-3.40(2H, m), 3.76(3H, s), 3.90-3.96(2H, m), 4.98(1H, s), 5.52(2H, s), 6.14(1H, t, J=5.6 Hz), 6.49(1H, s), 6.90(2H, d, J=8.7 Hz), 6.94(2H, d, J=8.8 Hz), 7.12(2H, d, J=8.7 Hz), 7.15(2H, d, J=8.8 Hz)
実施例５０３
｛４−［３−(１−ヒドロキシ−１−メチルエチル)−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンジル｝カルバミン酸tert−ブチル
粉末
MS (ESI+) : m/z 438 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, DMSOd6): 1.39 ( 9H, s), 1.49 ( 6H, s), 3.76 ( 3H, s), 4.11 ( 2H, d, J = 6.1Hz ), 5.01 ( 1H, s), 6.54 ( 1H, s), 6.94 ( 2H, d, J = 8.9Hz ), 7.15 ( 2H, d, J = 8.9Hz ), 7.17 ( 4H, brs), 7.4 ( 1H, t, J = 6.1Hz )
実施例５０４
｛４−［３−(１−ヒドロキシ−１−メチルエチル)−１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンジル｝カルバミン酸tert−ブチル
粉末
MS (ESI+) : m/z 439 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, DMSOd6): 1.39 ( 9H, s), 1.49 ( 6H, s), 3.85 ( 3H, s), 4.12 ( 2H, d, J = 6.1Hz ), 5.05 ( 1H, s), 6.59 ( 1H, s), 6.86 ( 1H, d, J = 8.8Hz ), 7.20 ( 4H, s), 7.40 ( 1H, t, J = 6.1Hz ), 7.62 ( 1H, dd, J = 2.7 ,8.8Hz), 8.00 ( 1H, d, J = 2.7Hz )
実施例５０５
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の６０％水素化ナトリウム鉱油分散液の懸濁液に（１７ｍｇ）に、２−[５−［４−（２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エトキシ）フェニル］−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−２−プロパノール（１８０ｍｇ）とＤＭＦ（２ｍｌ）との溶液を氷浴冷却下に滴下した。１０分後、ヨードメタン（６３.５ｍｇ）を加え、反応混合物を同温度で１時間、外気温で１時間撹拌した。追加のヨードメタンを出発原料がすべて消費されるまで加えた。飽和塩化アンモニウムを添加することにより反応を停止させた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＨ２Ｏおよび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりＡｃＯＥｔ／ｎ−ヘキサン（その極性を２０％から８０％に次第に変化させる）を溶出液として精製し、５−［４−（２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エトキシ）フェニル］−３−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（３２.２ｍｇ）を油として得た。
Mass (ESI+) : 497 (M+H)
1H NMR (CDCl3)δ 0.09(6H, s), 0.90(9H, s), 1.58(3H, s), 1.63(3H, s), 3.22(3H, s), 3.81(3H, s), 3.93-4.04(4H, m), 6.42(1H, s), 6.82(2H, d, J=8.8 Hz), 6.84(2H, d, J=9.0 Hz), 7.13(2H, d, J=8.8 Hz), 7.22(2H, d, J=9.0 Hz)
実施例５０６
５−［４−（２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エトキシ）フェニル］−３−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（９８ｍｇ）とＴＨＦ（２ｍｌ）との溶液に、氷浴冷却下、１Ｍ フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム含有ＴＨＦ（０.２４ml）溶液を加えた。反応混合物を同温度で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルとＨ２Ｏに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣を調製用薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより、５０％ＡｃＯＥｔ／ｎ−ヘキサンで展開して精製した。分離したシリカゲルを１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で抽出し、溶媒を減圧下に蒸発させ、２−｛４−［３−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エタノール（６６ｍｇ）を油として得た。
IR (neat) : 3423, 3398, 3371, 2976, 2935, 1647, 1612, 1566, 1549, 1512cm-1
MS (ESI+) : m/z 383 (M+H)
1H NMR (CDCl3) δ 1.60(3H, s), 1.63(3H, s), 2.03(1H, t, J=6.1 Hz), 3.22(3H, s), 3.81(3H, s), 3.91-4.00(2H, m), 4.05-4.10(2H, m), 6.43(1H, s), 6.83(2H, d, J=8.9 Hz), 6.84(2H, d, J=8.9 Hz), 7.15(2H, d, J=8.9 Hz), 7.21(2H, d, J=8.9 Hz)
実施例５０７
５−（４−｛２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］エトキシ｝フェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（３００ｍｇ）とＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）との溶液に、氷浴冷却下、４Ｍ ＨＣｌ含有ジオキサン（２ｍｌ）溶液を加えた。外気温で１時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）に溶かし、Ｅｔ３Ｎ（１８９ｍｇ）およびイソシアン酸トリメチルシリル（１０８ｍｇ）を加え、混合物を外気温で一夜撹拌した。出発原料すべてを消費するために追加のイソシアン酸トリメチルシリルおよびＥｔ３Ｎを加えて、さらに４時間撹拌を続けた。この混合物を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチルと１Ｍ ＨＣｌに分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣の結晶を熱酢酸エチルに懸濁し、撹拌しながら冷却し、これを集めて酢酸エチルで洗い、５−（４−｛２−［（アミノカルボニル）アミノ］エトキシ｝フェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（２１７ｍｇ）を白色粉末として得た。
MS (ESI+) : m/z 425 (M+H)
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.31(3H, t, J=7.1 Hz), 3.27-3.36(2H, m), 3.79(3H, s), 3.90-3.96(2H, m), 4.32(2H, q, J=7.1 Hz), 5.52(2H, s), 6.14(1H, t, J=5.7 Hz), 6.92(2H, d, J=8.8 Hz), 6.99(2H, d, J=8.8 Hz), 7.01(1H, s), 7.17(2H, d, J=8.8 Hz), 7.25(2H, d, J=8.8 Hz)
実施例５０８
５−（４−｛２−［（アミノカルボニル）アミノ］エトキシ｝フェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１.７５ｇ）、ＴＨＦ（１５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１０ｍｌ）からなる溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ（５ｍｌ）を加えた。反応混合物を外気温で撹拌し、減圧濃縮した。残渣をＨ２Ｏに溶かし、１Ｍ ＨＣｌにより酸性とした。白色沈殿を集め、Ｈ２ＯおよびＩＰＥで順次洗い、５−（４−｛２−［（アミノカルボニル）アミノ］エトキシ｝フェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１.５８ｇ）を白色粉末として得た。
MS (ESI+) : m/z 397 (M+H)
1H NMR (DMSO-d6) δ 3.15-3.55(2H, m), 3.90-3.97(2H, m), 5.52(2H, s), 6.14(1H, t, J=5.7 Hz), 6.89-7.03(5H, m), 7.17(2H, d, J=8.8 Hz), 7.24(2H, d, J=8.9 Hz)
以下の化合物は実施例５０８と同様の方法で取得した。
実施例５０９
５−（４−｛［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
白色粉末
MS (ESI+) : m/z 424(M+H)
1HNMR ( 200MHz, DMSOd6): 1.38 ( 9H, s), 3.79 ( 3H, s), 4.11 ( 2H, d, J = 6.1Hz ), 6.99 ( 2H, d, J = 8.9Hz ), 7.01 ( 1H, s), 7.20 ( 4H, brs), 7.25 ( 2H, d, J = 8.9Hz ), 7.41 ( 1H, t, J = 6.1Hz ), 12.92 ( 1H, brs )
実施例５１０
５−（４−｛［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）−１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
粉末
MS (ESI+) : m/z 425 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, CDCl3): 1.46 ( 9H, s), 3.95 ( 3H, s), 4.33 ( 2H, d, J = 5.9Hz ), 4.9 ( 1H, brs), 6.76 ( 1H, d, J = 8.8Hz ), 7.07 ( 1H, s), 7.19 ( 2H, d, J = 8.4Hz ), 7.27 ( 2H, d, J = 8.4Hz ), 7.58 ( 1H, dd, J = 2.7 ,8.8Hz), 8.11 ( 1H, d, J = 2.7Hz )
実施例５１１
ｔ−ブタノール（５ｍｌ）中、５−（４−｛２−［（アミノカルボニル）アミノ］エトキシ｝フェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１.５６ｇ）、アジ化ジフェニルホスホリル（１.６２ｇ）およびＥｔ３Ｎ（５９７ｍｇ）からなる混合物を３時間還流した。混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルとＨ２Ｏに分配した。併合した有機層を１Ｍ ＨＣｌで２回洗い、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチルを溶出液として精製し、[５−（４−｛２−［（アミノカルボニル）アミノ］エトキシ｝フェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]カルバミン酸tert−ブチル（５１９ｍｇ）を無定形粉末として得た。
MS (ESI+) : m/z 468 (M+H)
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.46(9H, s), 3.27-3.36(2H, m), 3.76(3H, s), 3.90-3.96(2H, m), 5.52(2H, s), 6.15(1H, t, J=5.6 Hz), 6.55(1H, s), 6.90(2H, d, J=8.9 Hz), 6.93(2H, d, J=8.9 Hz), 7.13(4H, d, J=8.9 Hz), 9.74(1H, s)
実施例５１２
[５−（４−｛２−［（アミノカルボニル）アミノ］エトキシ｝フェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]カルバミン酸tert−ブチル（４７８ｍｇ）とＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）との溶液に、４Ｍ ＨＣｌ含有ジオキサン（３ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物を外気温で５時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３および飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。水層をＣＨＣｌ３で再抽出した。併合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：２８％ＮＨ４ＯＨ水＝１０：１：０.１を溶出液として精製し、Ｎ−（２−｛４−［３−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル）尿素（２４４.６ｍｇ）を無定形粉末として得た。
MS (ESI+) : m/z 368 (M+H)
IR (neat) : 3400, 3388, 3342, 3330, 1658, 1651, 1643, 1612, 1579, 1562, 1554, 1520cm-1
1H NMR (DMSO-d6) δ 3.27-3.37(2H, m), 3.73(3H, s), 3.89-3.95(2H, m), 4.83(2H, s), 5.52(2H, s), 5.73(1H, s), 6.15(1H, t, J=5.5 Hz), 6.85-6.92(4H, m), 7.03-7.12(4H, m)
実施例５１３
Ｎ−（２−｛４−［３−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル）尿素（１０３.１ｍｇ）とＭｅＯＨ（２ｍｌ）との溶液に、ホルムアルデヒドの３７％水溶液（０.２３ｍｌ）と水素化シアノホウ素ナトリウム（５３ｍｇ）とを加えた。反応混合物を外気温で３時間撹拌した。ホルムアルデヒドの３７％水溶液（０.２３ｍｌ）と水素化シアノホウ素ナトリウム（５３ｍｇ）とをこの混合物に加え、反応混合物を外気温で４日間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルとＨ２Ｏに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣を調製用薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：２８％ＮＨ４ＯＨ水＝１００：１０：１で展開し精製した。分離したシリカゲルを同じ溶媒で抽出し、溶媒を減圧下に蒸発させＮ−（２−｛４−［３−(ジメチルアミノ)−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル）尿素（５９.９ｍｇ）を無定形粉末として得た。
MS (ESI+) : m/z 396 (M+H)
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.81(6H, s), 3.27-3.36(2H, m), 3.74(3H, s), 3.89-3.96(2H, m), 5.52(2H, s), 5.78(1H, s), 6.15(1H, t, J=5.7 Hz), 6.87-6.92(4H, m), 7.05-7.15(4H, m)
実施例５１４
４−［３−(ジメチルアミノ)−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノール（９８.７ｍｇ）とＤＭＦ（２ｍｌ）との溶液に、６０％水素化ナトリウム含有鉱油分散液（１５.３ｍｇ）を加えた。この混合物を外気温で１時間撹拌した。反応混合物に、（２−ブロモエトキシ）−tert−ブチルジメチルシラン（１５３ｍｇ）含有ＤＭＦ（１ｍｌ）を滴下し、混合物を外気温で一夜撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出し、Ｈ２Ｏおよび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をＡｃＯＥｔで再抽出した。併合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（２ｍｌ）に溶解した。この溶液に濃塩酸（１００μｌ）を加え、混合物を外気温で３時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔと飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣を調製用薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより、ＡｃＯＥｔ／ｎ−ヘキサン＝６０％で展開し精製した。残渣の結晶を集め、ＩＰＥで洗い、２−｛４−［３−(ジメチルアミノ)−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エタノール（９７ｍｇ）を白色粉末として得た。
mp. 120-122℃
IR (KBr) : 3292, 2924, 1612, 1577, 1562, 1531, 1514cm-1
Mass (ESI+) : 354 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.81(6H, s), 3.66-3.72(2H, m), 3.74(3H, s), 3.94-4.00(2H, m), 4.86(1H, br), 6.02(1H, s), 6.86-6.94(4H, m), 7.10(2H, d, J=8.9 Hz), 7.12(2H, d, J=8.7 Hz)
以下の化合物は実施例５１４と同様の方法で取得した。
実施例５１５
Ｎ−［５−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−トリメチル尿素
油
IR (neat) : 3410, 2931, 1658, 1649, 1641, 1631, 1612, 1518, 1502cm-1
Mass (ESI+) : 411 (M+H)+
200MHz 1H NMR (CDCl3, d) : 2.08(1H, t, J=5.9 Hz), 2.89(6H, s), 3.33(3H, s), 3.81(3H, s), 3.92-4.00(2H, m), 4.05-4.10(2H, m), 6.15(1H, s), 6.84(4H, d, J=9.1 Hz), 7.14(2H, d, J=9.1 Hz), 7.19(2H, d, J=9.1 Hz)
実施例５１６
２−｛４−［３−エトキシ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エタノール
白色粉末：mp. 67.7-69.2℃
IR (ATR) : 3363, 2993, 2956, 2925, 2837, 1610, 1577, 1552, 1508cm-1
Mass (ESI+) : 355 (M+H)+
200MHz 1H NMR (CDCl3, d) : 1.42(3H, t, J=7.1 Hz), 2.01(1H, t, J=6.0 Hz), 3.79(3H, s), 3.92-4.00(2H, m), 4.04-4.10(2H, m), 4.29(2H, q, J=7.1 Hz), 5.87(1H, s), 6.77-6.85(4H, m), 7.14(2H, d, J=8.8 Hz), 7.17(2H, d, J=8.9 Hz)
実施例５１７
２−｛４−［３−イソブトキシ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エタノール
油
Mass (ESI+) : m/z 383 (M+H)+
200MHz 1H NMR (CDCl3, d) : 1.03(6H, d, J=6.8 Hz), 2.02(1H, t, J=6.1 Hz), 2.11(1H, m), 3.79(3H, s), 3.91-4.09(4H, m), 3.99(2H, d, J=6.8 Hz), 5.88(1H, s), 6.77-6.86(4H, m), 7.09-7.21(4H, m)
実施例５１８
２−｛４−［３−(２−メトキシエトキシ)−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エタノール
油
Mass (ESI+) : 385 (M+H)+
IR (neat) : 3400, 3390, 3369, 2935, 1612, 1517cm-1
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 3.31(3H, s), 3.62-3.73(4H, m), 3.75(3H, s), 3.94-3.99(2H, m), 4.22-4.27(2H, m), 4.85(1H, t, J=5.5 Hz), 6.04(1H, s), 6.89(2H, d, J=8.8 Hz), 6.92(2H, d, J=8.9 Hz), 7.08-7.15(4H, m)
実施例５１９
２−｛４−［３−(２−エトキシエトキシ)−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エタノール
油
IR(neat) : 2972, 2933, 2873, 1612, 1554, 1518, 1510cm-1
Mass (ESI+) : 399 (M+H)+
200MHz 1H NMR (CDCl3, d) : 1.25(3H, t, J=7.0 Hz), 2.04(1H, t, J=6.1 Hz), 3.61(2H, q, J=7.0 Hz), 3.78-3.83(2H, m), 3.79(3H, s), 3.93-4.00(2H, m), 4.04-4.07(2H, m), 4.38-4.44(2H, m), 5.92(1H, s), 6.82(4H, d, J=8.8 Hz), 7.13(2H, d, J=8.8 Hz), 7.16(2H, d, J=8.8 Hz)
実施例５２０
２−｛［５−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
白色粉末: mp. 106.6-107.1℃
IR (KBr) : 3321, 2939, 1658, 1643, 1608, 1518cm-1
MS (ESI+) : m/z 412 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.84(3H, s), 2.97(3H, s), 3.65-3.73(2H, m), 3.75(3H, s), 3.94-4.00(2H, m), 4.87(1H, t, J=5.1 Hz), 4.87(2H, s), 6.07(1H, s), 6.90(2H, d, J=8.8 Hz), 6.92(2H, d, J=9.0 Hz), 7.11(2H, d, J=9.0 Hz), 7.12(2H, d, J=8.8 Hz)
実施例５２１
２−｛４−［３−メトキシ−１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エタノール
白色粉末：mp.92.2-92.5℃
IR (KBr) : 3325, 1614, 1525, 1504cm-1
MS (ESI+) : m/z 342 (M+H)+
200MHz 1H NMR (CDCl3, d) : 2.01(1H, t, J=6.1 Hz), 3.92-4.10(4H, m), 3.92(3H, s), 3.97(3H, s), 5.91(1H, s), 6.70(1H, d, J=8.5 Hz), 6.85(2H, d, J=8.8 Hz), 7.15(2H, d, J=8.8 Hz), 7.52(1H, dd, J=2.5,8.5 Hz), 8.04(1H, d, J=2.5 Hz)
実施例５２２
２−｛４−［３−エトキシ−１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エタノール
白色粉末：mp. 81-82℃
IR (KBr) : 3303, 3298, 1612, 1516cm-1
Mass (sample ID cox022145) (ESI+) : 356 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.33(3H, t, J=7.0 Hz), 3.65-3.74(2H, m), 3.84(3H, s), 3.95-4.01(2H, m), 4.19(2H, q, J=7.0 Hz), 4.87(1H, t, J=5.4 Hz), 6.09(1H, s), 6.85(1H, d, J=8.8 Hz), 6.93(2H, d, J=8.8 Hz), 7.16(2H, d, J=8.8 Hz), 7.58(1H, d, J=2.6,8.8 Hz), 7.99(1H, d, J=2.6 Hz)
実施例５２３
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中、５−(ヒドロキシル)フェニル−１−(４−メトキシフェニル)−４−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール（５.０ｇ）および２−ブロモエトキシ−tert−ブチルジメチルシラン（６.８７ｇ）の溶液に、室温でＮａＨ（９１９ｍｇ、５０％油中）を分割添加した。反応混合物を一夜撹拌した。反応混合物に水を加え反応停止した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。併合した有機層を水で２回洗い、食塩水で洗い、乾燥、濾過、減圧下に蒸発させて、５.２９ｇ（７３％）の５−［４−（２−｛［tert−ブチル (ジメチル)シリル]オキシ}エトキシ)フェニル]−１−(４−メトキシフェニル)−４−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾールを得た。
MASS (ESI+): m/z = 507.1 (M+1), 529.0 (M+Na).
1HNMR ( 400MHz, CDCl3): .07 ( 3H, s), .09 ( 3H, s), .9 ( 9H, s), 2.15 ( 3H, s), 3.78 ( 3H, s), 3.62 - 4.13 ( 4H, m), 6.79 ( 2H, d, J = 8.5Hz ), 6.88 ( 2H, d, J = 8.7Hz ), 7.05 ( 2H, d, J = 8.7Hz ), 7.13 ( 2H, d, J = 8.5Hz )。
実施例５２４
２−｛４−［１−（４−メトキシフェニル）−３−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エタノール
mp 50.7-51.7℃
Mass (ESI+) : 409 (M+H)+
1HNMR ( 200MHz, CDCl3): 1.99 ( 1H, t, J = 6.0Hz ), 3.80 ( 3H, s), 3.92 - 4.00 ( 2H, m), 4.05 - 4.10 ( 2H, m), 4.62 ( 1H, d, J = 8.5Hz ), 4.70 ( 1H, d, J = 8.5Hz ), 5.95 ( 1H, s), 6.79 - 6.92 ( 4H, m), 7.07 - 7.18 ( 4H, m)
実施例５２５
２−｛４−［３−(２,２−ジフルオロエトキシ)−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エタノール
油
Mass (ESI+) : 391 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, CDCl3): 1.99 ( 1H, t, J = 6.1Hz ), 3.80 ( 3H, s), 3.92 - 4.00 ( 2H, m), 4.05 - 4.09 ( 2H, m), 4.47 ( 2H, dt, J = 4.2 ,13.5Hz), 5.92 ( 1H, s), 6.17 ( 1H, tt, J = 4.2,55.5Hz ), 6.79 - 6.87 ( 4H, m), 7.09 - 7.20 ( 4H, m)
実施例５２６
２−｛４−［１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−３−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エタノール
mp. 91.2-91.3℃
Mass (サンプル ID cox031168) (ESI+) : 410 (M+H)+
1HNMR ( 200MHz, CDCl3): 1.99 ( 1H, t, J = 6.1Hz ), 3.91 ( 3H, s), 3.92 - 4.01 ( 2H, m), 4.06 - 4.11 ( 2H, m), 4.61 ( 1H, d, J = 8.4Hz ), 4.70 ( 1H, d, J = 8.4Hz ), 5.98 ( 1H, s), 6.71 ( 1H, d, J = 8.8Hz ), 6.86 ( 2H, d, J = 8.8Hz ), 7.14 ( 2H, d, J = 8.8Hz ), 7.48 ( 1H, dd, J = 2.7 ,8.8Hz), 8.02 ( 1H, d, J = 2.7Hz )
実施例５２７
２−｛４−［３−(２,２−ジフルオロエトキシ)−１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エタノール
油
Mass (ESI+) : 392 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, CDCl3): 3.92 ( 3H, s), 3.93 - 4.00 ( 2H, m), 4.06 - 4.11 ( 2H, m), 4.46 ( 2H, dt, J = 4.2 ,13.2Hz), 5.94 ( 1H, s), 6.17 ( 1H, tt, J = 4.2, 55.5Hz ), 6.71 ( 1H, d, J = 9.0Hz ), 6.86 ( 2H, d, J = 8.9Hz ), 7.14 ( 2H, d, J = 8.9Hz ), 7.48 ( 1H, dd, J = 2.7 , 9.0Hz), 8.02 ( 1H, d, J = 2.7Hz )
実施例５２８
５−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−（４−メトキシフェニル）−３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール（２.４ｇ）および１−メチル−２−ピロリジノン（２２ｍｌ）との溶液に、カルボニルジイミダゾール（１.２６ｇ）を加えた。外気温で２時間撹拌した後、２Ｍ ジメチルアミン含有ＴＨＦ(７.４ｍｌ)溶液を加え、その混合物を外気温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルとＨ２Ｏに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ＡｃＯＥｔ／ｎ−ヘキサン＝８０％を溶出液として精製し、Ｎ'−[５−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素（２.３５ｇ）を無定形粉末として得た。
Mass (ESI+) : 443 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.91(6H, s), 3.76(3H, s), 5.09(2H, s), 6.63(1H, s), 6.93(2H, d, J=9.0 Hz), 6.98(2H, d, J=9.0 Hz), 7.14(2H, d, J=9.0 Hz), 7.15(2H, d, J=9.0 Hz), 7.34-7.44(5H, m), 9.02(1H, s)
実施例５２９
Ｎ'−[５−［４−（ヒドロキシ）フェニル］−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素（１２１.９ｍｇ）、臭化２−(tert−ブチル−ジメチルシリルオキシ)エチル（１６６ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（９５.６ｍｇ）およびＤＭＦ（１.５ｍｌ）からなる混合物を７５℃で７時間撹拌した。反応混合物に臭化２−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル（８３ｍｇ）とＫＩ（５７.４ｍｇ）を加え、混合物を７５℃で一夜撹拌した。混合物を外気温に放冷し、酢酸エチルとＨ２Ｏに分配した。水層を酢酸エチルで再抽出した。併合した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣を調製用薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより、５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で展開して精製した。分離したシリカゲルを１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で抽出し、溶媒を減圧下に蒸発させて、Ｎ'−[５−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素（１１５ｍｇ）を無定形粉末として得た。無定形粉末８４.３ｍｇをＡｃＯＥｔ−ＩＰＥから結晶化し、Ｎ'−[５−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素（７９.５ｍｇ）を白色粉末として得た。
mp. 167.4-167.6℃
IR (KBr) : 3317, 1670, 1612, 1587, 1572, 1510cm-1
Mass (ESI+) : 397 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.91(6H, s), 3.65-3.74(2H, m), 3.76(3H, s), 3.94-4.00(2H, m), 4.87(1H, t, J=5.5 Hz), 6.62(1H, s), 6.90(2H, d, J=8.7 Hz), 6.93(2H, d, J=8.9 Hz), 7.12(2H, d, J=8.7 Hz), 7.15(2H, d, J=8.9 Hz), 9.02(1H, s)
実施例５３０
Ｎ'−[５−［４−（ヒドロキシ）フェニル］−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素 ４１５ｍｇ、Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)カルバミン酸tert−ブチル ３８０ｍｇ、トリフェニルホスフィン ４６３ｍｇおよびＴＨＦ ５ｍｌからなる溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル ３０８ｍｇを加えた。外気温で一夜撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２ ５ｍｌに溶かした溶液に、４Ｍ ＨＣｌ含有ジオキサン溶液 ５ｍｌを加えた。外気温で１.５時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔと１Ｍ ＨＣｌに分配した。水層をＡｃＯＥｔで再抽出し、減圧濃縮した。残留Ｈ２Ｏはトルエンとの共沸により蒸発させ、Ｎ'−[５−［４−（２−アミノエトキシ）フェニル］−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素塩酸塩 ５８０ｍｇを無定形粉末として得た。
Mass (ESI+) : 396 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.91(6H, s), 3.15-3.24(2H, m), 3.76(3H, s), 4.14-4.21(2H, m), 6.64(1H, s), 6.94(2H, d, J=8.9 Hz), 6.95(2H, d, J=8.7 Hz), 7.15(2H, d, J=8.9 Hz), 7.17(2H, d, J=8.7 Hz), 8.20(2H, brs), 9.04(1H, s)
以下の化合物は実施例５３０と同様の方法で取得した。
実施例５３１
Ｎ−[５−［４−（２−アミノエトキシ）フェニル］−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−トリメチル尿素塩酸塩
無定形物
Mass (ESI+) : 410(M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.79(6H, s), 3.13(3H, s), 3.14-3.24(2H, m), 3.80(3H, s), 4.15-4.20(2H, m), 6.27(1H, s), 6.94(2H, d, J=8.6 Hz), 6.94(2H, d, J=8.9 Hz), 7.16(2H, d, J=8.9 Hz), 7.19(2H, d, J=8.6 Hz), 8.24(2H, brs)
実施例５３２
２−｛[５−［４−（２−アミノエトキシ）フェニル］−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド塩酸塩
無定形物
MS (ESI+) : m/z 411 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.84(3H, s), 2.97(3H, s), 3.14-3.24(2H, m), 3.76(3H, s), 4.14-4.20(2H, m), 4.88(2H, s), 6.09(1H, s), 6.93(2H, d, J=9.0 Hz), 6.95(2H, d, J=8.8 Hz), 7.07-7.29(4H, m), 8.21(2H, brs)
実施例５３３
ＤＭＦ（１.５ｍｌ）とＨ２Ｏ（０.５ｍｌ）の混液中、Ｎ'−[５−［４−（２−アミノエトキシ）フェニル］−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素塩酸塩（１７２.８ｍｇ）および酢酸ナトリウム（６５.６ｍｇ）との溶液に、シアン酸カリウム（６４.９ｍｇ）とＨ２Ｏ（０.５ｍｌ）との溶液を加えた。反応混合物を外気温で一夜撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＡｃＯＥｔとＨ２Ｏに分配した。水層をＡｃＯＥｔで再抽出し、これを飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣を調製用薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で展開して精製した。分離したシリカゲルを１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で抽出し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣をＡｃＯＥｔ−ＩＰＥから結晶化し、Ｎ'−[５−［４−{２−[（アミノカルボニル）アミノ]エトキシ}フェニル］−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素（８７.０ｍｇ）を粉末として得た。
mp. 193-196℃
IR (KBr) : 3437, 3421, 1660, 1649, 1620, 1612, 1581, 1562, 1554, 1529, 1512cm-1
Mass (ESI+) : 439 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.91(6H, s), 3.27-3.34(2H, m), 3.76(3H, s), 3.93(2H, t, J=5.5 Hz), 5.53(2H, s), 6.16(1H, t, J=5.7 Hz), 6.62(1H, s), 6.91(2H, d, J=8.7 Hz), 6.93(2H, d, J=8.9 Hz), 7.13(2H, d, J=8.7 Hz), 7.15(2H, d, J=8.9 Hz), 9.02(1H, s)
以下の化合物は実施例５３３と同様の方法で取得した。
実施例５３４
Ｎ−[５−［４−｛２−[（アミノカルボニル）アミノ]エトキシ｝フェニル］−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−トリメチル尿素
粉末：mp. 158.6-159.0℃
IR (KBr) : 3433, 3369, 1687, 1658, 1643, 1612, 1514, 1500cm-1
Mass (ESI+) : 453 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.79(6H, s), 3.12(3H, s), 3.27-3.34(2H, m), 3.76(3H, s), 3.93(2H, t, J=5.5 Hz), 5.53(2H, s), 6.15(1H, t, J=5.6 Hz), 6.25(1H, s), 6.91(2H, d, J=8.7 Hz), 6.94(2H, d, J=8.9 Hz), 7.15(2H, d, J=8.7 Hz), 7.15(2H, d, J=8.9 Hz)
実施例５３５
Ｎ−（２−｛４−[３−（２−メトキシエトキシ）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ｝エチル）尿素
白色粉末：mp. 131-132℃
IR (KBr) : 3435, 3429, 3388, 3350, 1658, 1612, 1562, 1554, 1518cm-1
Mass (sample ID cox022116) (ESI+) : 427 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 3.28-3.38(2H, m), 3.30(3H, s), 3.62-3.68(2H, m), 3.75(3H, s), 3.89-3.96(2H, m), 4.21-4.27(2H, m), 5.53(2H, s), 6.05(1H, s), 6.15(1H, t, J=5.7 Hz), 6.91(2H, d, J=8.9 Hz), 6.92(2H, d, J=9.0 Hz), 7.10-7.15(4H, m)
実施例５３６
Ｎ−（２−｛４−[３−（２−エトキシエトキシ）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ｝エチル）尿素
白色粉末：mp. 124.1-124.2℃
IR (KBr) : 3388, 3379, 3340, 1657, 1643, 1612, 1562, 1554, 1518cm-1
Mass (ESI+) : 441 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.13(3H, t, J=7.0 Hz), 3.27-3.36(2H, m), 3.49(2H, q, J=7.0 Hz), 3.66-3.71(2H, m), 3.75(3H, s), 3.89-3.96(2H, m), 4.21-4.26(2H, m), 5.53(2H, s), 6.06(1H, s), 6.15(1H, t, J=5.7 Hz), 6.91(2H, d, J=8.8 Hz), 6.92(2H, d, J=9.0 Hz), 7.10-7.15(4H, m)
実施例５３７
２−｛［５−（４−｛２−［（アミノカルボニル）アミノ］エトキシ｝フェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
白色粉末 : mp.223-227℃
IR (KBr) : 3402, 3332, 3201, 3194, 2925, 1664, 1612, 1518, 1502cm-1
MS (ESI+) : m/z 454 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.84(3H, s), 2.97(3H, s), 3.27-3.35(2H, m), 3.75(3H, s), 3.89-3.96(2H, m), 4.87(2H, s), 5.53(2H, s), 6.07(1H, s), 6.15(1H, t, J=5.5 Hz), 6.91(2H, d, J=8.9 Hz), 6.93(2H, d, J=9.0 Hz), 7.11(2H, d, J=9.0 Hz), 7.13(2H, d, J=8.9 Hz)
実施例５３８
Ｎ−（２−｛４−[３−メトキシ−１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ｝エチル）尿素
白色粉末：mp. 192.6-192.7℃
IR (KBr) : 3390, 3352, 3311, 3305, 1657, 1610, 1583, 1568, 1525, 1502cm-1
MS (ESI+) : m/z 384 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 3.27-3.36(2H, m), 3.34(3H, s), 3.85(3H, s), 3.91-3.97(2H, m), 5.53(2H, s), 6.11(1H, s), 6.15(1H, t, J=5.7 Hz), 6.85(1H, d, J=8.7 Hz), 6.94(2H, d, J=8.8 Hz), 7.17(2H, d, J=8.8 Hz), 7.59(1H, dd, J=2.6,8.7 Hz), 8.00(1H, d, J=2.6 Hz)
実施例５３９
Ｎ−（２−｛４−[３−エトキシ−１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ｝エチル）尿素
白色粉末：mp. 133-138℃
IR (KBr) : 3350, 1657, 1643, 1612, 1579, 1562, 1554, 1518, 1500cm-1; MS (ESI+) : m/z 398 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.33(3H, t, J=7.0 Hz), 3.28-3.35(2H, m), 3.84(3H, s), 3.91-3.97(2H, m), 4.19(2H, q, J=7.0 Hz), 5.53(2H, s), 6.09(1H, s), 6.16(1H, t, J=5.6 Hz), 6.85(1H, d, J=8.8 Hz), 6.94(2H, d, J=8.8 Hz), 7.17(2H, d, J=8.8 Hz), 7.58(1H, dd, J=2.7,8.8 Hz), 8.00(1H, d, J=2.7 Hz)
実施例５４０
Ｎ−（２−｛４−[３−シクロプロピル−１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ｝エチル）尿素
mp.94-96℃
MS (ESI+) : m/z 394 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, DMSOd6): 0.72 - 0.78 ( 2H, m), 0.87 - 0.95 ( 2H, m), 1.87 - 2.01 ( 1H, m), 3.23 - 3.42 ( 2H, m), 3.85 ( 3H, s), 3.90 - 3.97 ( 2H, m), 5.52 ( 2H, s), 6.12 ( 1H, t, J = 5.6Hz ), 6.30 ( 1H, s), 6.85 ( 1H, d, J = 8.8Hz ), 6.92 ( 2H, d, J = 8.7Hz ), 7.13 ( 2H, d, J = 8.7Hz ), 7.58 ( 1H, dd, J = 2.7 ,8.8Hz), 8.01 ( 1H, d, J = 2.7Hz )
実施例５４１
Ｎ−（２−｛４−[１−（４−メトキシフェニル）−３−(１−ピペリジニルカルボニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ｝エチル）尿素
mp.152.0-152.2℃
Mass (ESI+) : 464 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, DMSOd6): 1.42 - 1.73 ( 6H, m), 3.27 - 3.36 ( 2H, m), 3.53 - 3.67 ( 2H, m), 3.73 - 3.96 ( 2H, m), 3.78 ( 3H, s), 3.90 - 3.97 ( 2H, m), 5.51 ( 2H, s), 6.14 ( 1H, t, J = 5.7Hz ), 6.77 ( 1H, s), 6.92 ( 2H, d, J = 8.8Hz ), 6.98 ( 2H, d, J = 9,0Hz ), 7.17 ( 2H, d, J = 8.8Hz ), 7.23 ( 2H, d, J = 9.0Hz )
実施例５４２
Ｎ−（２−｛４−[１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−３−(１−ピペリジニルカルボニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ｝エチル）尿素
mp.164-167℃
Mass (ESI+) : 465 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, DMSOd6): 1.42 - 1.73 ( 6H, m), 3.22 - 3.40 ( 2H, m), 3.52 - 3.70 ( 2H, m), 3.75 - 3.95 ( 2H, m), 3.87 ( 3H, s), 3.92 - 3.98 ( 2H, m), 5.52 ( 2H, s), 6.15 ( 1H, t, J = 5.6Hz ), 6.81 ( 1H, s), 6.90 ( 1H, d, J = 8.9Hz ), 6.95 ( 2H, d, J = 8.8Hz ), 7.21 ( 2H, d, J = 8.8Hz ), 7.67 ( 1H, dd, J = 2.7 ,8.9Hz), 8.14 ( 1H, d, J = 2.7Hz )
実施例５４３
５−(４−{２−[(アミノカルボニル)アミノ]エトキシ}フェニル)−Ｎ−エチル−１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
mp.146.3-146.7℃
MS (ESI+) : m/z 439 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, DMSOd6): 1.09 - 1.23 ( 3H, m), 2.98, 3.28 ( 3H, s), 3.28 - 3.37 ( 2H, m), 3.40 - 3.53, 3.63 - 3.77 ( 2H, m), 3.87 ( 3H, s), 3.92 - 3.98 ( 2H, m), 5.52 ( 2H, s), 6.15 ( 1H, t, J = 5.5Hz ), 6.82, 6.85 ( 1H, s), 6.90 ( 1H, d, J = 9.0Hz ), 6.95 ( 2H, d, J = 8.7Hz ), 7.21 ( 2H, d, J = 8.7Hz ), 7.60 - 7.73 ( 1H, m), 8.14 - 8.16 ( 1H, m)
実施例５４４
Ｎ−（２−｛４−[１−（４−メトキシフェニル）−３−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ｝エチル）尿素
mp.130-132℃
MS (ESI+) : m/z 451 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, DMSOd6): 3.27 - 3.33 ( 2H, m), 3.76 ( 3H, s), 3.90 - 3.96 ( 2H, m), 4.81 ( 1H, d, J = 9.0Hz ), 4.90 ( 1H, d, J = 9.0Hz ), 5.52 ( 2H, s), 6.14 ( 1H, t, J = 5.6Hz ), 6.21 ( 1H, s), 6.89 - 6.98 ( 4H, m), 7.12 - 7.18 ( 4H, m)
実施例５４５
Ｎ−（２−｛４−[３−(２,２−ジフルオロエトキシ)−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ｝エチル）尿素
mp. 138.6-139.1℃
MS (ESI+) : m/z 432 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, DMSOd6): 3.27 - 3.36 ( 2H, m), 3.76 ( 3H, s), 3.90 - 3.96 ( 2H, m), 4.44 ( 2H, dt, J = 3.5 ,14.9Hz), 5.52 ( 2H, s), 6.11 - 6.17 ( 1H, m), 6.15 ( 1H, s), 6.41 ( 1H, tt, J = 3.5, 54.6Hz ), 6.91 ( 2H, d, J = 8.9Hz ), 6.93 ( 2H, d, J = 8.9Hz ), 7.14 ( 2H, d, J = 8.9Hz ), 7.15 ( 2H, d, J = 8.9Hz )
実施例５４６
Ｎ−（２−｛４−[１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−３−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ｝エチル）尿素
mp. 134.8-134.9℃
MS (ESI+) : m/z 452 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, ): 3.24 - 3.39 ( 2H, m), 3.85 ( 3H, s), 3.91 - 3.98 ( 2H, m), 4.83 ( 1H, d, J = 9Hz ), 4.92 ( 1H, d, J = 9Hz ), 5.52 ( 2H, s), 6.15 ( 1H, t, J = 5.6Hz ), 6.27 ( 1H, s), 6.87 ( 1H, d, J = 8.8Hz ), 6.95 ( 2H, d, J = 8.8Hz ), 7.18 ( 2H, d, J = 8.8Hz ), 7.61 ( 1H, dd, J = 2.7 ,8.8Hz), 8.04 ( 1H, d, J = 2.7Hz )
実施例５４７
Ｎ−（２−｛４−[３−（２,２−ジフルオロエトキシ）−１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ｝エチル）尿素
mp.146.9-147.3℃
MS (ESI+) : m/z 434 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, DMSOd6): 3.23 - 3.40 ( 2H, m), 3.85 ( 3H, s), 3.91 - 3.97 ( 2H, m), 4.45 ( 2H, dt, J = 3.5 ,14.9Hz), 5.52 ( 2H, s), 6.15 ( 1H, t, J = 5.7Hz ), 6.21 ( 1H, s), 6.42 ( 1H, tt, J = 3.5, 54.6Hz ), 6.86 ( 1H, d, J = 8.8Hz ), 6.94 ( 2H, d, J = 8.8Hz ), 6.94 ( 2H, d, J = 8.8Hz ), 7.60 ( 1H, dd, J = 2.8 ,8.8Hz), 8.03 ( 1H, d, J = 2.8Hz )
実施例５４８
５−（４−｛［（アミノカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）−Ｎ−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
mp.184.7-185.1℃
MS (ESI+) : m/z 408 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, DMSOd6): 1.09 - 1.22 ( 3H, m), 2.98, 3.29 ( 3H, s), 3.41 - 3.78 ( 2H, m), 3.78 ( 3H, s), 4.16 ( 2H, d, J = 6.0Hz ), 5.54 ( 2H, s), 6.44 ( 1H, t, J = 6Hz ), 6.84, 6.86 ( 1H, s), 6.99 ( 2H, d, J = 8.9Hz ), 7.2 - 7.27 ( 6H, m)
実施例５４９
Ｎ−｛４−[３−イソプロピル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]ベンジル｝尿素
無定形粉末
MS (ESI+) : m/z 365 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, DMSOd6): 1.27 ( 6H, d, J = 7.0Hz ), 2.95 ( 1H, m), 3.76 ( 3H, s), 4.15 ( 2H, d, J = 6.0Hz ), 5.53 ( 2H, s), 6.42 ( 1H, t, J = 6.0Hz ), 6.44 ( 1H, s), 6.93 ( 2H, d, J = 8.9Hz ), 7.11 - 7.22 ( 6H, m)
実施例５５０
Ｎ−｛４−[１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−３−（１−ピペリジニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]ベンジル｝尿素
mp.178.9-178.9℃
MS (ESI+) : m/z 435 (M+H)
1HNMR ( 400MHz, DMSOd6): 1.47 - 1.70 ( 6H, m), 3.55 - 3.66 ( 2H, m), 3.78 - 3.89 ( 2H, m), 3.87 ( 3H, s), 4.17 ( 2H, d, J = 6.0Hz ), 5.55 ( 2H, s), 6.45 ( 1H, t, J = 6.0Hz ), 6.86 ( 1H, s), 6.91 ( 1H, d, J = 8.8Hz ), 7.24 ( 4H, s), 7.70 ( 1H, dd, J = 2.7 ,8.8Hz), 8.14 ( 1H, d, J = 2.7Hz )
実施例５５１
５−（４−｛［（アミノカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）−Ｎ−エチル−１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
mp.172.6-172.8℃
MS (ESI+) : m/z 409 (M+H)
1HNMR ( 400MHz, DMSOd6): 1.13 , 1.19 ( 3H, t, J = 7.0Hz ), 2.98, 3.29 ( 3H, s), 3.48, 3.72 ( 2H, q, J = 7.0Hz ), 3.87 ( 3H, s), 4.18 ( 2H, d, J = 6.0Hz ), 5.55 ( 2H, s), 4.45 ( 1H, t, J = 6.0Hz ), 6.87 - 6.93 ( 2H, m), 7.24 ( 4H, s), 7.67 - 7.73 ( 1H, m), 8.14 - 8.16 ( 1H, m)
実施例５５２
Ｎ−｛４−[３−イソプロピル−１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]ベンジル｝尿素
mp.139-144℃
MS (ESI+) : m/z 366 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, DMSOd6): 1.27 ( 6H, d, J = 7.0Hz ), 2.97 ( 1H, m), 3.85 ( 3H, s), 4.17 ( 2H, d, J = 6.0Hz ), 5.53 ( 2H, s), 6.43 ( 1H, t, J = 6.0Hz ), 6.5 0( 1H, s), 6.86 ( 1H, d, J = 8.8Hz ), 7.15 - 7.26 ( 4H, m), 7.62 ( 1H, dd, J = 2.8 ,8.8Hz), 8.02 ( 1H, d, J = 2.7Hz )
実施例５５３
Ｎ−｛４−[３−イソブチリル−１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]ベンジル｝尿素
mp.157.0-157.3℃
MS (ESI+) : m/z 394 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, DMSOd6): 1.16 ( 6H, d, J = 6.8Hz ), 3.68 ( 1H, m), 3.88 ( 3H, s), 4.17 ( 2H, d, J = 6.0Hz ), 5.54 ( 2H, s), 6.45 ( 1H, t, J = 6.0Hz ), 6.93 ( 1H, d, J = 8.8Hz ), 7.06 ( 1H, s), 7.25 ( 4H, s), 7.76 ( 1H, dd, J = 2.7 ,8.8Hz), 8.18 ( 1H, d, J = 2.7Hz )
実施例５５４
Ｎ−｛４−[３−メトキシ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]ベンジル｝尿素
mp.206.0-260.9℃
MS (ESI+) : m/z 353 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, DMSOd6): 3.76 ( 3H, s), 3.84 ( 3H, s), 4.15 ( 2H, d, J = 6.0Hz ), 5.53 ( 2H, s), 6.09 ( 1H, s), 6.42 ( 1H, t, J = 6.0Hz ), 6.93 ( 2H, d, J = 9Hz ), 7.12 - 7.23 ( 6H, m)
実施例５５５
Ｎ−｛４−[３−イソプロポキシ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]ベンジル｝尿素
固体
MS (ESI+) : m/z 381 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, DMSOd6): 1.31 ( 6H, d, J = 6.1Hz ), 3.76 ( 3H, s), 4.15 ( 2H, d, J = 6.0Hz ), 4.76 ( 1H, m), 5.53 ( 2H, s), 6.04 ( 1H, s), 6.43 ( 1H, t, J = 6.0Hz ), 6.92 ( 2H, d, J = 8.9Hz ), 7.10 - 7.22 ( 6H, m)
実施例５５６
Ｎ−｛４−[３−クロロ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]ベンジル｝尿素
mp.125.5-126.2℃
Mass (ESI+) : 357 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, DMSOd6): 3.78 ( 3H, s), 4.15 ( 2H, d, J = 6.1Hz ), 5.54 ( 2H, s), 6.43 ( 1H, t, J = 6.1Hz ), 6.73 ( 1H, s), 6.97 ( 2H, d, J = 8.9Hz ), 7.14 - 7.24 ( 6H, m)
実施例５５７
Ｎ−｛４−[３−クロロ−１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]ベンジル｝尿素
mp.111-115℃
Mass (ESI+) : 358 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, DMSOd6): 3.87 ( 3H, s), 4.17 ( 2H, d, J = 6.0Hz ), 5.54 ( 2H, s), 6.44 ( 1H, t, J = 6.0Hz ), 6.79 ( 1H, s), 6.89 ( 1H, d, J = .8Hz ), 7.23 ( 4H, s), 7.69 ( 1H, dd, J = 2.7 ,8.8Hz), 8.11 ( 1H, d, J = 2.7Hz )
実施例５５８
Ｎ−（２−｛４−[１−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ｝エチル）尿素
無定形粉末
MS (ESI+) : m/z 367 (M+H)
1HNMR ( 400MHz, DMSOd6): 2.02 ( 3H, s), 3.32 - 3.36 ( 2H, m), 3.74 ( 3H, s), 3.92 - 3.96 ( 2H, m), 5.51 ( 2H, s), 6.15 ( 1H, t, J = 5.6Hz ), 6.89 ( 2H, d, J = 8.9Hz ), 6.94 ( 2H, d, J = 8.8Hz ), 7.08 ( 2H, d, J = 8.8Hz ), 7.09 ( 2H, d, J = 8.9Hz ), 7.55 ( 1H, s)
実施例５５９
Ｎ−（２−｛４−[１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ｝エチル）尿素
粉末
MS (ESI+) : m/z 368 (M+H)
1HNMR ( 400MHz, DMSOd6): 2.03 ( 3H, s), 3.31 - 3.36 ( 2H, m), 3.83 ( 3H, s), 3.94 - 3.98 ( 2H, m), 5.51 ( 2H, s), 6.15 ( 1H, t, J = 5.6Hz ), 6.82 ( 1H, d, J = 8.8Hz ), 6.97 ( 2H, d, J = 8.8Hz ), 7.13 ( 2H, d, J = 8.8Hz ), 7.53 ( 1H, dd, J = 2.7 ,8.8Hz), 7.62 ( 1H, s), 7.98 ( 1H, d, J = 2.7Hz )
実施例５６０
Ｎ−（２−｛４−[１−（４−メトキシフェニル）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ｝エチル）尿素
mp. 141.2-142.2℃
MS (ESI+) : m/z 399 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, DMSOd6): 2.50 ( 3H, s), 3.27 - 3.36 ( 2H, m), 3.77 ( 3H, s), 3.90 - 3.96 ( 2H, m), 5.52 ( 2H, s), 6.14 ( 1H, t, J = 5.6Hz ), 6.56 ( 1H, s), 6.91 ( 2H, d, J = 8.8Hz ), 6.95 ( 2H, d, J = 8.8Hz ), 7.14 ( 2H, d, J = 8.8Hz ), 7.17 ( 2H, d, J = 8.8Hz )
実施例５６１
Ｎ−（２−｛４−[１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェニル｝エチル）尿素
mp.205-206℃
MS (ESI+) : m/z 406 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, DMSOd6): 2.64 - 2.72 ( 2H, m), 3.13 - 3.24 ( 2H, m), 3.88 ( 3H, s), 5.42 ( 2H, s), 5.95 ( 1H, t, J = 5.6Hz ), 6.92 ( 1H, d, J = 8.9Hz ), 7.17 ( 1H, s), 7.24 ( 4H, s), 7.75 ( 1H, dd, J = 2.8 ,8.9Hz), 8.19 ( 1H, d, J = 2.8Hz )
実施例５６２
５−（４−｛２−［（アミノカルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）−Ｎ−メトキシ−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
油
MS (ESI+) : m/z 243 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, CDCl3): 2.75 - 2.82 ( 2H, m), 3.34 - 3.45 ( 2H, m), 3.51 ( 3H, s), 3.82 ( 3H, s), 3.83 ( 3H, s), 4.46 ( 2H, s), 4.92 ( 1H, t, J = 5.5Hz ), 6.84 ( 2H, d, J = 9.0Hz ), 6.92 ( 1H, s), 7.11 ( 4H, s), 7.15 ( 2H, d, J = 9.0Hz )
実施例５６３
５−（４−｛２−［（アミノカルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）−Ｎ−メトキシ−１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
油
MS (ESI+) : m/z 425 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, CDCl3): 2.78 - 2.86 ( 2H, m), 3.39 - 3.49 ( 2H, m), 3.49 ( 3H, s), 3.85 ( 3H, s), 3.94 ( 3H, s), 4.39 ( 2H, s), 4.70 ( 1H, t, J = 5.8Hz ), 6.75 ( 1H, d, J = 8.9Hz ), 6.80 ( 1H, s), 7.12 - 7.23 ( 4H, m), 7.56 ( 1H, dd, J = 2.7 ,8.9Hz), 8.05 ( 1H, d, J = 2.7Hz )
実施例５６４
Ｎ−［５−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ'，Ｎ'−ジメチル尿素 １.４３ｇとＤＭＦ １０ｍｌとの溶液に、６０％水素化ナトリウム含有鉱油分散液 ９３.１ｍｇを氷浴冷却下に一度に添加した。反応混合物を外気温で１時間撹拌した。ＭｅＩ ６８８ｍｇを加え、反応混合物を外気温で一夜撹拌した。混合物を酢酸エチルとＨ２Ｏに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ＡｃＯＥｔ−ｎ−へキサン＝７５％、８０％を溶出液として精製し、Ｎ−［５−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−トリメチル尿素 １.４５ｇを油として得た。
Mass (ESI+) : 457 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.79(6H, s), 3.12(3H, s), 3.77(3H, s), 5.09(2H, s), 6.25(1H, s), 6.91-7.00(4H, m), 7.14-7.19(4H, m), 7.32-7.46(5H, m)
実施例５６５
アセトニトリル ２ｍｌ中、Ｎ−（２−｛４−[３−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ｝エチル）尿素 １１１ｍｇ、塩化リチウム ６４ｍｇおよび塩化第二銅 ８１.２ｍｇの混合物を外気温で１０分間撹拌した。この混合物に亜硝酸イソアミル ６２.３ｍｇを加え、混合物を外気温で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液に分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、Ｈ２Ｏおよび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣を調製用薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３＝１０％で展開して精製した。分離したシリカゲルを１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で抽出し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をＡｃＯＥｔ／ＩＰＥから結晶化し、Ｎ−（２−｛４−[３−クロロ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ｝エチル）尿素 ３１.１ｍｇを白色粉末として得た。
mp. 140-142℃
Mass (ESI+) : 386 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 3.27-3.34(2H, m), 3.77(3H, s), 3.93(2H, t, J=5.5 Hz), 5.52(2H, s), 6.15(1H, t, J=5.7 Hz), 6.68(1H, s), 6.92(2H, d, J=9.0 Hz), 6.97(2H, d, J=9.0 Hz), 7.15(2H, d, J=9.0 Hz), 7.20(2H, d, J=9.0 Hz)
実施例５６６
ＴＨＦ（３ｍｌ）中、３−メトキシ−１−(４−メトキシフェニル)−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（２１５.６ｍｇ）、Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)カルバミン酸tert−ブチル（３５２ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（２８６ｍｇ）からなる懸濁溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル（０.１７ｍｌ）を滴下した。混合物を外気温で７時間撹拌した。トリフェニルホスフィン（１９.１ｍｇ）とアゾジカルボン酸ジエチル（１１.５μｌ）を加え、混合物を外気温で一夜撹拌した。混合物を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ＡｃＯＥｔ／ｎ−ヘキサン＝３０％を溶出液として精製し、（２−｛４−[３−メトキシ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ｝エチル）カルバミン酸tert−ブチル（３１９ｍｇ）を油として得た。
Mass (ESI+) : 440 (M+H)+
200MHz 1H NMR (CDCl3, d) : 1.45(9H, s), 3.47-3.56(2H, m), 3.80(3H, s), 3.96-4.03(2H, m), 3.97(3H, s), 4.96(1H, brs), 5.87(1H, s), 6.79(2H, d, J=8.8 Hz), 6.82(2H, d, J=8.9 Hz), 7.09-7.20(4H, m)
以下の化合物は実施例５６６と同様の方法で取得した。
実施例５６７
（２−｛４−[３−イソブトキシ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ｝エチル）カルバミン酸tert−ブチル
白色粉末
Mass (ESI+) : 482 (M+H)+
200MHz 1H NMR (CDCl3, d) : 1.03(6H, d, J=6.7 Hz), 1.45(9H, s), 2.11(1H, m), 3.48-3.57(2H, m), 3.79(3H, s), 3.97-4.03(2H, m), 4.97(1H, br), 5.88(1H, s), 6.79(2H, d, J=8.7 Hz), 6.82(2H, d, J=8.9 Hz), 7.09-7.19(4H, m)
実施例５６８
（２−｛４−[３−（２−メトキシエトキシ）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ｝エチル）カルバミン酸tert−ブチル
固体
Mass (ESI+) : 484 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.37(9H, s), 3.22-3.32(2H, m), 3.31(3H, s), 3.62-3.67(2H, m), 3.75(3H, s), 3.91-3.97(2H, m), 4.21-4.27(2H, m), 6.04(1H, s), 6.86-6.99(5H, m), 7.10-7.15(4H, m)
実施例５６９
（２−｛４−[３−（２−エトキシエトキシ）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ｝エチル）カルバミン酸tert−ブチル
油
Mass (ESI+) : 498 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.09-1.21(3H, overlapping), 1.37(9H, s), 3.25-3.34(2H, m), 3.66-3.71(2H, m), 3.75(3H, s), 3.90-4.15(4H, m), 4.21-4.26(2H, m), 6.06(1H, s), 6.86-6.96(4H, m), 7.01(1H, m), 7.12(4H, d, J=8.9 Hz)
実施例５７０
（２−｛４−[３−メトキシ−１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ｝エチル）カルバミン酸tert−ブチル
粉末
MS (ESI+) : m/z 441 (M+H)+
200MHz 1H NMR (CDCl3, d) : 1.45(9H, s), 3.48-3.57(2H, m), 3.92(3H, s), 3.97(3H, s), 3.98-4.03(2H, m), 4.99(1H, br), 5.90(1H, s), 6.70(1H, d, J=8.5 Hz), 6.82(2H, d, J=8.9 Hz), 7.14(2H, d, J=8.9 Hz), 7.52(1H, dd, J=2.5,8.5 Hz), 8.03(1H, d, J=2.5 Hz)
実施例５７１
（２−｛４−[３−エトキシ−１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ｝エチル）カルバミン酸tert−ブチル
白色粉末
MS (ESI+) : m/z 455 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.33(3H, t, J=7.0 Hz), 1.37(9H, s), 3.22-3.33(2H, m), 3.84(3H, s), 3.92-3.98(2H, m), 4.19(2H, q), 6.08(1H, s), 6.85(1H, d, J=8.8 Hz), 6.92(2H, d, J=8.8 Hz), 7.02(1H, t, J=5.5 Hz), 7.16(2H, d, J=8.8 Hz), 7.58(1H, dd, J=2.7,8.8 Hz), 7.99(1H, d, J=2.7 Hz)
実施例５７２
[２−（４−{３−（ジフルオロメチル）−１−[４−(メチルチオ)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−５−イル}フェノキシ）エチル]カルバミン酸tert−ブチル
MASS (ESI+): m/z = 498.2 (M+Na).
1HNMR ( 400MHz, CDCl3): 1.45 ( 9H, s), 2.49 ( 3H, s), 3.54 ( 2H, q, J = 5.1Hz ), 4.02 ( 2H, t, J = 5.1Hz ), 4.98 ( 1H, b.s), 6.66 ( 1H, s), 6.76 ( 1H, t, J = 55.1Hz ), 6.84 ( 2H, d, J = 8.8Hz ), 7.15 ( 2H, d, J = 8.8Hz ), 7.2 ( 4H, s)。
実施例５７３
（２−｛４−[３−シクロプロピル−１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ｝エチル）カルバミン酸tert−ブチル
油
MS ESI+) : m/z 451 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, CDCl3): 0.77 - 0.86 ( 2H, m), 0.93 - 1.04 ( 2H, m), 1.45 ( 9H, s), 1.96 - 2.09 ( 1H, m), 3.48 - 3.57 ( 2H, m), 3.92 ( 3H, s), 3.97 - 4.03 ( 2H, m), 4.97 ( 1H, brs), 6.10 ( 1H, s), 6.71 ( 1H, d, J = 8.8Hz ), 6.81 ( 2H, d, J = 8.8Hz ), 7.11 ( 2H, d, J = 8.8Hz ), 7.53 ( 1H, dd, J = 2.7 ,8.8Hz), 8.03 ( 1H, d, J = 2.7Hz )
実施例５７４
（２−｛４−[３−（シクロペンチルオキシ）−１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ｝エチル）カルバミン酸tert−ブチル
油
MS (ESI+) : m/z 494 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, CDCl3): 1.45 ( 9H, s), 1.5 - 1.99 ( 8H, m), 3.48 - 3.57 ( 2H, m), 3.91 ( 3H, s), 3.98 - 4.04 ( 2H, m), 4.92 - 5.05 ( 2H, m), 5.88 ( 1H, s), 6.69 ( 1H, d, J = 8.9Hz ), 6.82 ( 2H, d, J = 8.8Hz ), 7.14 ( 2H, d, J = 8.8Hz ), 7.52 ( 1H, dd, J = 2.7 ,8.9Hz), 8.02 ( 1H, d, J = 2.7Hz )
実施例５７５
（２−｛４−[１−(４−メトキシフェニル)−３−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ｝エチル）カルバミン酸tert−ブチル
油
MS (ESI+) : m/z 508 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, CDCl3): 1.45 ( 9H, s), 3.48 - 3.57 ( 2H, m), 3.81 ( 3H, s), 3.97 - 4.03 ( 2H, m), 4.62 ( 1H, d, J = 8.5Hz ), 4.70 ( 1H, d, J = 8.5Hz ), 4.95 ( 1H, brs), 5.95 ( 1H, s), 6.77 - 6.86 ( 4H, m), 7.08 - 7.18 ( 4H, m)
実施例５７６
（２−｛４−[３−(２,２−ジフルオロエトキシ)−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ｝エチル）カルバミン酸tert−ブチル
油
MS (ESI+) : m/z 490 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, CDCl3): 1.45 ( 9H, s), 3.48 - 3.57 ( 2H, m), 3.80 ( 3H, s), 3.97 - 4.03 ( 2H, m), 4.46 ( 2H, dt, J = 4.3 ,13.4Hz), 4.96 ( 1H, brs), 5.91 ( 1H, s), 6.17 ( 1H, tt, J = 4.3, 55.5Hz ), 6.77 - 6.88 ( 4H, m), 7.09 - 7.18 ( 4H, m)
実施例５７７
（２−｛４−[１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−３−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ｝エチル）カルバミン酸tert−ブチル
油
MS (ESI+) : m/z 509 (M+H)
1HNMR (200MHz, CDCl3): 1.45 ( 9H, s), 3.48 - 3.57 ( 2H, m), 3.92 ( 3H, s), 3.98 - 4.04 ( 2H, m), 4.61 ( 1H, d, J = 8.4Hz ), 4.70 ( 1H, d, J = 8.4Hz ), 4.96 ( 1H, brs), 5.97 ( 1H, s), 6.71 ( 1H, d, J = 8.8Hz ), 6.83 ( 2H, d, J = 8.8Hz ), 7.13 ( 2H, d, J = 8.8Hz ), 7.48 (1H, dd, J = 2.7 ,8.8Hz), 8.02 (1H, d, J = 2.7Hz )
実施例５７８
（２−｛４−[３−（２,２−ジフルオロエトキシ）−１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ｝エチル）カルバミン酸tert−ブチル
固体
MS (ESI+) : m/z 513 (M+Na)
1HNMR ( 200MHz, CDCl3): 1.45 ( 9H, s), 3.48 - 3.57 (2H, m), 3.92 ( 3H, s), 3.98 - 4.04 ( 2H, m), 4.46 ( 2H, dt, J = 4.2 ,13.4Hz), 4.96 (1H, brs), 5.94 ( 1H, s), 6.16 ( 1H, tt, J = 4.2, 55.5Hz ), 6.71 ( 1H, d, J = 8.8Hz ), 6.83 ( 2H, d, J = 8.9Hz ), 7.13 ( 2H, d, J = 8.9Hz ), 7.48 ( 1H, dd, J = 2.7 ,8.8Hz), 8.02 ( 1H, d, J = 2.7Hz )
実施例５７９
（２−｛４−[１−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ｝エチル）カルバミン酸tert−ブチル
油
MS (ESI+) : m/z 424 (M+H)
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.37(9H, s), 2.01(3H, s), 3.23-3.33(2H, m), 3.74(3H, s), 3.92-3.98(2H, m), 6.86-6.95(4H, m), 7.05-7.12(4H, m), 7.55(1H, s)
実施例５８０
（２−｛４−[１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ｝エチル）カルバミン酸tert−ブチル
油
MS (ESI+) : m/z 425 (M+H)
1HNMR ( 400MHz, CDCl3): 1.42 ( 9H, s), 2.09 ( 3H, s), 3.52 - 3.57 ( 2H, m), 3.91 ( 3H, s), 4.01 - 4.04 ( 2H, m), 4.98 ( 1H, brs), 6.68 ( 1H, d, J = 8.8Hz ), 6.87 ( 2H, d, J = 8.8Hz ), 7.08 ( 2H, d, J = 8.8Hz ), 7.48 ( 1H, dd, J = 2.7 ,8.8Hz), 7.58 ( 1H, s), 8.00 ( 1H, d, J = 2.7Hz )
実施例５８１
（２−｛４−[１−（４−メトキシフェニル）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ｝エチル）カルバミン酸tert−ブチル
油
Mass (ESI+) : m/z 456 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, CDCl3): 1.45 ( 9H, s), 2.58 ( 3H, s), 3.48 - 3.57 ( 2H, m), 3.81 ( 3H, s), 3.97 - 4.03 ( 2H, m), 4.96 ( 1H, m), 6.36 ( 1H, s), 6.77 - 6.86 ( 4H, m), 7.12 ( 2H, d, J = 8.9Hz ), 7.2 ( 2H, d, J = 9.0Hz )
実施例５８２
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）中、（２−｛４−[３−メトキシ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ｝エチル）アミン塩酸塩（１５０ｍｇ）およびトリエチルアミン（１２１ｍｇ）の溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（１１３ｍｇ）を加えた。混合物を外気温で２時間撹拌した。追加のトリエチルアミン（９２ｍｇ）を加え、外気温での撹拌を４時間続けた。混合物を減圧濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔおよび１Ｍ ＨＣｌに分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ＡｃＯＥｔ／ｎ−ヘキサン＝５０％を溶出液として精製し、１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−（２−｛４−[３−メトキシ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ｝エチル）メタンスルホンアミド（１０９ｍｇ）を油として得た。
IR (neat) : 2960, 1612, 1522cm-1
Mass (ESI+) : 472 (M+H)+
200MHz 1H NMR (CDCl3, d) : 3.60-3.73(2H, m), 3.80(3H, s), 3.97(3H, s), 4.06-4.12(2H, m), 5.45(1H, brs), 5.89(1H, s), 6.70-6.87(4H, m), 7.15(2H, d, J=8.9 Hz), 7.17(2H, d, J=9.0 Hz)
実施例５８３
ＤＭＳＯ ２０ｍｌ中、５−[４−(ベンジルオキシ)フェニル]−３−ヒドロキシ−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール ２．０ｇおよびＫ２ＣＯ３ ２．２３ｇとの懸濁液に、硫酸ジエチル １.２４ｇを加えた。外気温で２時間撹拌した後、２８％水酸化アンモニウム水溶液と氷を加えて反応停止させた。混合物をＡｃＯＥｔおよびＨ２Ｏに分配した。有機層をＨ２Ｏおよび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ＡｃＯＥｔ／ｎ−ヘキサン＝４０％を溶出液として精製し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残留固体をＩＰＥから再結晶し、５−[４−(ベンジルオキシ)フェニル]−３−エトキシ−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール １.４４ｇを粉末として得た。
Mass (ESI+) : 401(M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.32(3H, t, J=7.0 Hz), 3.76(3H, s), 4.17(2H, q, J=7.0 Hz), 5.08(2H, s), 6.03(1H, s), 6.92(2H, d, J=9.0 Hz), 6.97(2H, d, J=8.8 Hz), 7.09-7.16(4H, m), 7.32-7.46(5H, m)
以下の化合物は実施例５８３と同様の方法で取得した。
実施例５８４
５−{５−[４−(ベンジルオキシ)フェニル]−３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル}−２−メトキシピリジン
油；MS (ESI+) : m/z 402 (M+H)+
200MHz 1H NMR (CDCl3, d) : 1.43(3H, t, J=7.1 Hz), 3.92(3H, s), 4.28(2H, q, J=7.1 Hz), 5.05(2H, s), 5.90(1H, s), 6.70(1H, d, J=8.7 Hz), 6.91(2H, d, J=8.8 Hz), 7.14(2H, d, J=8.8 Hz), 7.35-7.43(5H, m), 7.51(1H, dd, J=2.6,8.7 Hz), 8.04(1H, d, J=2.6 Hz)
実施例５８５
４−[３−エトキシ−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノール（５１５.５ｍｇ）とＤＭＦ（５ｍｌ）との溶液に、６０％水素化ナトリウム含有鉱油分散液（７９.７ｍｇ）を３℃で添加した。混合物を外気温で４０分間撹拌した。反応混合物に、（２−ブロモエチル）カルバミン酸tert−ブチル（５５８ｍｇ）とＤＭＦ（２ｍｌ）との溶液を加えた。混合物を６０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔから結晶化し、集めてＩＰＥで洗い、第一収量の（２−｛４−[３−エトキシ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ｝エチル）カルバミン酸tert−ブチル（３４４ｍｇ）を白色粉末として得た。母液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ＡｃＯＥｔ／ＣＨＣｌ３＝１０％を溶出液として精製し、第二収量の（２−｛４−[３−エトキシ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ｝エチル）カルバミン酸tert−ブチル（２１８ｍｇ）を粉末として得た。
Mass (ESI+) : 454 (M+H)+
200MHz 1H NMR (CDCl3, d) : 1.42(3H, t, J=7.1 Hz), 1.45(9H, s), 3.48-3.57(2H, m), 3.80(3H, s), 3.97-4.03(2H, m), 4.29(2H, q, J=7.1 Hz), 5.87(1H, s), 6.79(2H, d, J=9.0 Hz), 6.82(2H, d, J=8.9 Hz), 7.00-7.19(4H, m)
実施例５８６
５−[４−(ベンジルオキシ)フェニル]−３−ヒドロキシ−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール（１.５ｇ）、１−ブロモ−２−メチルプロパン（２.７６ｇ）、無水炭酸カリウム（１.６７ｇ）およびＤＭＦ（１０ｍｌ）からなる懸濁液を１００℃で１時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＨ２Ｏ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ＡｃＯＥｔ／ｎ−ヘキサン＝３０％を溶出液として精製し、５−[４−(ベンジルオキシ)フェニル]−３−イソブトキシ−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール（１.６４ｇ）を固体として得た。
粉末
Mass (ESI+) : 429 (M+H)+
200MHz 1H NMR (CDCl3, d) : 1.03(6H, d, J=6.6 Hz), 2.11(1H, m), 3.80(3H, s), 3.99(2H, d, J=6.6 Hz), 5.04(2H, s), 5.88(1H, s), 6.82(2H, d, J=9.0 Hz), 6.88(2H, d, J=8.8 Hz), 7.11-7.20(4H, m), 7.35-7.43(5H, m)
以下の化合物は実施例５８６と同様の方法で取得した。
実施例５８７
５−[４−(ベンジルオキシ)フェニル]−３−（２−メトキシエトキシ）−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール
粉末
Mass (ESI+) : 431 (M+H)+
200MHz 1H NMR (CDCl3, d) : 3.46(3H, s), 3.73-3.80(2H, m), 3.79(3H, s), 4.39-4.44(2H, m), 5.04(2H, s), 5.91(1H, s), 6.83(2H, d, J=8.9 Hz), 6.87(2H, d, J=9.0 Hz), 7.10-7.20(4H, m), 7.34-7.42(5H, m)
実施例５８８
５−[４−(ベンジルオキシ)フェニル]−３−（２−エトキシエトキシ）−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール
油
Mass (ESI+) : 445 (M+H)+
400MHz 1H NMR (CDCl3, d) : 1.25(3H, t, J=7.0 Hz), 3.61(2H, q, J=7.0 Hz), 3.79-3.82(2H, m), 3.80(3H, s), 4.39-4.42(2H, m), 5.04(2H, s), 5.91(1H, s), 6.82(2H, d, J=8.9 Hz), 6.88(2H, d, J=8.7 Hz), 7.12(2H, d, J=8.7 Hz), 7.17(2H, d, J=8.9 Hz), 7.36-7.41(5H, m)
実施例５８９
２−｛［５−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
粉末
Mass (ESI+) : 458 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.84(3H, s), 2.97(3H, s), 3.76(3H, s), 4.87(2H, s), 5.09(2H, s), 6.08(1H, s), 6.92(2H, d, J=9.0 Hz), 6.98(2H, d, J=8.8 Hz), 7.09-7.17(4H, m), 7.34-7.43(5H, m)
実施例５９０
５−[５−[４−(ベンジルオキシ)フェニル]−３−(シクロペンチルオキシ)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]−２−メトキシピリジン
固体
MS (ESI+) : m/z 442 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, CDCl3): 1.52 - 1.98 ( 8H, m), 3.92 ( 3H, s), 4.98 - 5.05 ( 1H, m), 5.05 ( 2H, s), 5.88 ( 1H, s), 6.69 ( 1H, d, J = 8.7Hz ), 6.91 ( 2H, d, J = 8.8Hz ), 7.15 ( 2H, d, J = 8.8Hz ), 7.35 - 7.43 ( 5H, m), 7.52 ( 1H, dd, J = 2.7 ,8.7Hz), 8.04 ( 1H, d, J = 2.7Hz )
実施例５９１
５−[４−(ベンジルオキシ)フェニル]−１−(４−メトキシフェニル)−３−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)−１Ｈ−ピラゾール
油
MS (ESI+) : m/z 455 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, DMSOd6): 3.76 ( 3H, s), 4.81 ( 1H, d, J = 9.0Hz ), 4.90 ( 1H, d, J = 9.0Hz ), 5.09 ( 2H, s), 6.21 ( 1H, s), 6.91 - 7.01 ( 4H, m), 7.13 - 7.19 ( 4H, m), 7.34 - 7.46 ( 5H, m)
実施例５９２
５−[４−(ベンジルオキシ)フェニル]−３−（２,２−ジフルオロエトキシ）−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール
油
MS (ESI+) : m/z 437 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, CDCl3): 3.80 ( 3H, s), 4.46 ( 2H, dt, J = 4.2 ,13.5Hz), 5.04 ( 2H, s), 5.91 ( 1H, s), 6.17 ( 1H, tt, J = 4.2, 55.5Hz ), 6.81 - 6.91 ( 4H, m), 7.10 - 7.19 ( 4H, m), 7.34 - 7.43 ( 5H, m)
実施例５９３
５−[５−[４−(ベンジルオキシ)フェニル]−３−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]−２−メトキシピリジン
油
Mass (ESI+) : 456 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, CDCl3): 3.93 ( 3H, s), 4.61 ( 1H, d, J = 8.4Hz ), 4.69 ( 1H, d, J = 8.4Hz ), 5.05 ( 2H, s), 5.97 ( 1H, s), 6.71 ( 1H, d, J = 9Hz ), 6.91 ( 2H, d, J = 8.9Hz ), 7.14 ( 2H, d, J = 8.9Hz ), 7.36 - 7.43 ( 5H, m), 7.48 ( 1H, dd, J = 2.7 ,9Hz), 8.04 ( 1H, d, J = 2.7Hz )
実施例５９４
５−[５−[４−(ベンジルオキシ)フェニル]−３−(２,２−ジフルオロエトキシ)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]−２−メトキシピリジン
油
MS (ESI+) : m/z 438 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, CDCl3): 3.93 ( 3H, s), 4.46 ( 2H, dt, J = 4.2 ,13.3Hz), 5.05 ( 2H, s), 5.94 ( 1H, s), 6.16 ( 1H, tt, J = 4.2, 55.4Hz ), 6.71 ( 1H, d, J = 8.8Hz ), 6.91 ( 2H, d, J = 8.8Hz ), 7.14 ( 2H, d, J = 8.8Hz ), 7.35 - 7.43 ( 5H, m), 7.48 ( 1H, dd, J = 2.8 ,8.8Hz), 8.04 ( 1H, d, J = 2.8Hz )
実施例５９５
５−[５−[４−(ベンジルオキシ)フェニル]−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]−２−メトキシピリジン（８００ｍｇ）、炭酸ジメチル（０.９ｍｌ）、炭酸カリウム（８８８ｍｇ）およびＤＭＦ（８ｍｌ）からなる懸濁液を１２０℃で５時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＨ２Ｏ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ＡｃＯＥｔ／ｎ−ヘキサン＝３０％を溶出液として精製し、５−[５−[４−(ベンジルオキシ)フェニル]−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]−２−メトキシピリジン（１.０６９ｇ）を固体として得た。
粉末
MS (ESI+) : m/z 388 (M+H)+
200MHz 1H NMR (CDCl3, d) : 3.92(3H, s), 3.97(3H, s), 5.05(2H, s), 5.90(1H, s), 6.71(1H, d, J=8.7 Hz), 6.91(2H, d, J=8.9 Hz), 7.14(2H, d, J=8.9 Hz), 7.35-7.43(5H, m), 7.52(1H, dd, J=2.6,8.7 Hz), 8.05(1H, d, J=2.6 Hz)
実施例５９６
ＡｃＯＨ（５ｍｌ）とＨ２Ｏ（０.５ｍｌ）中、４,４,４−トリフルオロ−１−[４−(２−ヒドロキシエチル)フェニル]−１,３−ブタンジオン（６７０ｍｇ）および（４−ニトロフェニル）ヒドラジン塩酸塩（４３９ｍｇ）からなる溶液を外気温で一夜撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔおよび１Ｍ ＨＣｌに分配した。有機層を１Ｍ ＨＣｌで２回、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で３回、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ＡｃＯＥｔ／ｎ−へキサン＝１０％および１５％を溶出液として精製し、酢酸２−｛４−［１−（４−ニトロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝エチル（５０１ｍｇ）を油として得た。
MS (ESI+) : m/z 420(M+H)+ , 442(M+Na)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.96(3H, s), 2.91(2H, t, J=6.8 Hz), 4.22(2H, t, J=6.8 Hz), 7.22-7.37(5H, m), 7.61(2H, d, J=9.0 Hz), 8.30(2H, d, J=9.0 Hz)
以下の化合物は実施例５９６と同様の方法で取得した。
実施例５９７
５−[４−(ベンジルオキシ)フェニル]−１−(４−メトキシフェニル)−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール
MASS (ESI+): m/z = 439.1 (M+1), 461.2 (M+Na)。
1HNMR ( 400MHz, CDCl3): 2.15 ( 3H, s), 3.79 ( 3H, s), 5.06 ( 2H, s), 6.8 ( 2H, d, J = 8.9Hz ), 6.95 ( 2H, d, J = 8.7Hz ), 7.07 ( 2H, d, J = 8.7Hz ), 7.14 ( 2H, d, J = 8.9Hz ), 7.342 - 7.44 ( 5H, m)。
実施例５９８
酢酸２−｛４−［３−（ジフルオロメチル）−１−(６−メトキシ−３−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝エチル
MASS (ESI+): m/z = 346.1 (M-Ac+2), 388.1 (M+1)。
1HNMR ( 400MHz, CDCl3): 2.04 ( 3H, s), 2.94 ( 2H, t, J = 7Hz ), 3.94 ( 3H, s), 4.28 ( 2H, t, J = 7Hz ), 6.72 ( 1H, s), 6.77 ( 1H, t, J = 55Hz ), 6.75 ( 1H, d, J = 8.8Hz ), 7.17 ( 2H, d, J = 8.5Hz ), 7.22 ( 2H, d, J = 8.5Hz ), 7.54 ( 1H, dd, J = 3.9 ,8.8Hz), 8.08 ( 1H, d, J = 3.9Hz )。
実施例５９９
塩化アンモニウム ５８.８ｍｇとＨ２Ｏ ０.５ｍｌからなる溶液に、鉄粉 ３６８ｍｇおよびＥｔＯＨ ２ｍｌを加えた。反応混合物を油浴上で加温し、酢酸２−｛４−［１−（４−ニトロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝エチル ４６０.７ｍｇおよびＥｔＯＨ ３ｍｌからなる溶液を加えた。３時間還流した後、反応混合物を外気温に冷却し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をＩＰＥから再結晶し、酢酸２−｛４−［１−（４−アミノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝エチル １８２.３ｍｇを粉末として得た。
MS (ESI+) : m/z 390 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.96(3H, s), 2.87(2H, t, J=6.8 Hz), 4.20(2H, t, J=6.8 Hz), 5.46(2H, s), 6.54(2H, d, J=8.7 Hz), 6.95(2H, d, J=8.7 Hz), 7.07(1H, s), 7.18-7.28(4H, m)
実施例６００
酢酸２−｛４−［１−（４−アミノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝エチル １６５.６ｍｇ、２,５−ジメトキシテトラヒドロフラン １１２ｍｇおよびＡｃＯＨ ３ｍｌからなる混合物を５０℃で３時間撹拌した。２,５−ジメトキシテトラヒドロフラン ０.２２ｍｌを加え、混合物を５０℃で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルとＨ２Ｏに分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣を調製用薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより、ＡｃＯＥｔ／ｎ−へキサン＝２０％で展開して精製した。分離したシリカゲルを１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で抽出し、溶媒を減圧下に蒸発させ、酢酸２−｛４−［１−（４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝エチル １３６.１ｍｇを油として得た。
MS (ESI+) : m/z 440 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.95(3H, s), 2.88(2H, t, J=6.8 Hz), 4.20(2H, t, J=6.8 Hz), 6.29(2H, t, J=2.0 Hz), 7.18(1H, s), 7.23-7.32(4H, m), 7.39-7.47(4H, m), 7.69(2H, d, J=8.8 Hz)
実施例６０１
酢酸２−｛４−［１−（４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝エチル（１２８ｍｇ）、ＴＨＦ（１.５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（０.３ｍｌ）からなる溶液に、氷浴冷却下に１Ｍ ＮａＯＨ（４３６μｌ）を加えた。混合物を０℃ないし外気温で２時間撹拌した。混合物を１Ｍ ＨＣｌ（４３６μｌ）で中和し、ＡｃＯＥｔおよびＨ２Ｏに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣を調製用薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより、ＡｃＯＥｔ／ｎ−ヘキサン＝５０％で展開し、精製した。分離したシリカゲルを１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で抽出し、溶媒を減圧蒸発させて、２−｛４−［１−［４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝エタノール（９６.５ｍｇ）を無定形粉末として得た。
IR (KBr) : 3404, 2924, 2883, 1612, 1522cm-1
MS (ESI+) : m/z 398 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.67-2.75(2H, m), 3.55-3.65(2H, m), 4.64(1H, t, J=5.1 Hz), 6.30(2H, t, J=2.0 Hz), 7.16(1H, s), 7.19-7.28(4H, m), 7.40-7.48(4H, m), 7.70(2H, d, J=8.9 Hz)
実施例６０２
ＴＨＦ（１０ｍｌ）、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）および１Ｍ ＨＣｌ（２.９ｍｌ）中、１０％Ｐｄ−Ｃ（５０％湿潤、１００ｍｇ）および５−(４−シアノフェニル)−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１ｇ）の混合物を、１気圧のＨ２下に外気温で６.５時間水素化した。触媒をセライトパッドで濾去し、パッドをＭｅＯＨで洗浄した。濾液と併合した洗浄液を減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＨに溶解し、減圧濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔから結晶化し、５−［４−(アミノメチル)フェニル］−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル塩酸塩（９８４ｍｇ）を粉末として得た。
MS (ESI+) : m/z 352 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.32(3H, t, J=7.1 Hz), 3.80(3H, s), 4.01(2H, s), 4.33(2H, q, J=7.1 Hz), 7.00(2H, d, J=9.0 Hz), 7.14(1H, s), 7.28(2H, d, J=9.0 Hz), 7.31(2H, d, J=8.3 Hz), 7.47(2H, d, J=8.3 Hz), 8.30(2H, brs)
以下の化合物は実施例６０２と同様の方法で取得した。
実施例６０３
５−［４−(アミノメチル)フェニル］−１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル・二塩酸塩
粉末
MS (ESI+) : m/z 353 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, DMSOd6): 1.32 ( 3H, t, J = 7.1Hz ), 3.88 ( 3H, s), 3.97 - 4.06 ( 2H, m), 4.34 ( 2H, q, J = 7.1Hz ), 6.94 ( 1H, d, J = 8.7Hz ), 7.17 ( 1H, s), 7.35 ( 2H, d, J = 8.2Hz ), 7.51 ( 2H, d, J = 8.2Hz ), 7.78 ( 1H, dd, J = 2.7 ,8.7Hz), 8.15 ( 1H, d, J = 2.7Hz ), 8.47 ( 2H, brs)
実施例６０４
｛４−［３−メトキシ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンジル｝アミン塩酸塩
油
MS (ESI+) : m/z 310 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, DMSOd6): 3.76 ( 3H, s), 3.85 ( 3H, s), 3.91 - 4.26 ( 2H, m), 6.16 ( 1H, s), 6.93 ( 2H, d, J = 8.9Hz ), 7.16 ( 2H, d, J = 8.9Hz ), 7.26 ( 2H, d, J = 8.2Hz ), 7.45 ( 2H, d, J = 8.2Hz ), 8.41 ( 2H, brs)
実施例６０５
｛４−［３−イソプロポキシ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンジル｝アミン塩酸塩
粉末
MS (ESI+) : m/z 338 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, DMSOd6): 1.32 ( 6H, d, J = 6.2Hz ), 3.76 ( 3H, s), 4.00 ( 2H, s), 4.77 ( 1H, m), 6.11 ( 1H, s), 6.93 ( 2H, d, J = 8.9Hz ), 7.15 ( 2H, d, J = 8.9Hz ), 7.25 ( 2H, d, J = 8.2Hz ), 7.44 ( 2H, d, J = 8.2Hz ), 8.31 ( 2H, brs)
実施例６０６
５−［４−(アミノメチル)フェニル］−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル塩酸塩（９６０ｍｇ）とＣＨ２Ｃｌ２（９ｍｌ）との懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（３２６ｍｇ）、次いで二炭酸ジ−tert−ブチル（５９４ｍｇ）とＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）との溶液を順次添加した。外気温で１時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルと１Ｍ ＨＣｌに分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ／ｎ−ヘキサンから再結晶して、５−(４−｛[（tert−ブトキシカルボニル）アミノ]メチル｝フェニル)−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１.０４５ｇ）を粉末として得た。
MS (ESI+) : m/z 452 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.31(3H, t, J=7.1 Hz), 1.38(9H, s), 3.79(3H, s), 4.11(2H, d, J=6.2 Hz), 4.32(2H, q, J=7.1 Hz), 6.99(2H, d, J=8.9 Hz), 7.07(1H, s), 7.20(4H, s), 7.26(2H, d, J=8.9 Hz), 7.40(1H, t, J=6.2 Hz)
以下の化合物は実施例６０６と同様の方法で取得した。
実施例６０７
５−(４−｛[（tert−ブトキシカルボニル）アミノ]メチル｝フェニル)−１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
粉末
Mass (ESI+) : m/z 453 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, DMSOd6): 1.32 ( 3H, t, J = 7.1Hz ), 1.38 ( 9H, s), 3.88 ( 3H, s), 4.12 ( 2H, d, J = 6.1Hz ), 4.33 ( 2H, q, J = 7.1Hz ), 6.92 ( 1H, d, J = 8.9Hz ), 7.10 ( 1H, s), 7.19 - 7.28 ( 4H, m), 7.41 ( 1H, t, J = 6.0Hz ), 7.74 ( 1H, dd, J = 2.7 ,8.9Hz), 8.14 ( 1H, d, J = 2.7Hz )
実施例６０８
ホルムアミド ５ｍｌ中、５−(４−｛[（tert−ブトキシカルボニル）アミノ]メチル｝フェニル)−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（５００ｍｇ）およびナトリウムメトキシド（２３９ｍｇ）の混合物を７０℃で２時間撹拌した。混合物を外気温に冷却し、ＡｃＯＥｔと食塩水に分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、｛４−［３−(アミノカルボニル)−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンジル｝カルバミン酸tert−ブチル（５１２ｍｇ）を油として得た。
MS (ESI+) : m/z 423 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.38(9H, s), 3.78(3H, s), 4.11(2H, d, J=6.1 Hz), 6.93(1H, s), 6.98(2H, d, J=8.9 Hz), 7.19-7.43(8H, m), 7.64(1H, brs)
実施例６０９
氷浴冷却下、ＤＭＦ（２ｍｌ）にオキシ塩化リン（０.２２ｍｌ）を加えた。この溶液に、｛４−［３−(アミノカルボニル)−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンジル｝カルバミン酸tert−ブチル（４９９ｍｇ）とＤＭＦ（３ｍｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を４℃で１時間撹拌した。オキシ塩化リン（０.１５ｍｌ）を加え、反応混合物を４℃で１時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣を調製用薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより、ＡｃＯＥｔ／ｎ−ヘキサン＝４０％で展開して精製した。分離したシリカゲルを１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で抽出し、溶媒を減圧蒸発させて、｛４−［３−シアノ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンジル｝カルバミン酸tert−ブチル（１３６ｍｇ）を油として得た。
MS (ESI+) : m/z 427 (M+Na)+ , (ESI-) : m/z 403 (M-H)+
200MHz 1H NMR (CDCl3, d) : 1.46(9H, s), 3.83(3H, s), 4.32(2H, d, J=5.9 Hz), 4.75(1H, br), 6.83(1H, s), 6.87(2H, d, J=9.0 Hz), 7.11-7.26(6H, m)
実施例６１０
５−［４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エトキシ）フェニル］−１−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（５.２ｇ）とＥｔＯＨ（２００ｍｌ）との溶液に、室温で濃ＨＣｌ（２０ｍｌ）を加えた。２時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を分離し、水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過、蒸発させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝２：１〜１：１）に付し、２.０５ｇ（５１％）の２−｛４−［１−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エタノールを結晶として得た。
MASS (ESI+): e/z = 415.1 (M+Na)。
1HNMR ( 400MHz, CDCl3): 2.15 ( 3H, s), 1.99 ( 1H, t, J = 6.2Hz ), 2.15 ( 3H, s), 3.95 - 4.00 ( 2H, m), 4.08 - 4.10 ( 2H, m), 6.80 ( 2H, d, J = 9Hz ), 6.90 ( 2H, d, J = 8.8Hz ), 7.08 ( 2H, d, J = 8.8Hz ), 7.13 ( 2H, d, J = 9Hz )。
実施例６１１
４−[１−[４−(メチルチオ)フェニル]−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノール（５.０ｇ）とＤＭＦ（２０ｍｌ）との溶液に、氷冷下（５〜２０℃）（ガス）、２５分を要してＮａＨ（０.７５ｇ）を加え、３℃で１０分間撹拌した。ＤＭＦ（５ｍｌ）中のＮ−(２−ブロモエチル)カルバミン酸tert−ブチル（４.４８ｇ）を１０分で混合物に加え、６０℃（浴７０℃）で６時間撹拌し、一夜放置した。
混合物を水（５０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）に注ぎ、分離、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）抽出した。有機層を水（２５×３）および食塩水（２５ｍｌ）で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥、蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（７５ｍｌ、１５ｖ／ｗ、ＡｃＯＥｔ／Ｈｅｘ（２：１〜１：１））に付し、蒸発させて、７.０ｇの（２−{４−[１−[４−(メチルチオ)フェニル]−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エチル）カルバミン酸tert−ブチルを油として得た。
MASS (ESI+): m/z = 516.1 (M+Na)。
1HNMR ( 400MHz, CDCl3): 1.45 ( 9H, s), 2.49 ( 3H, s), 3.49 - 3.58 ( 2H, m), 4.02 ( 2H, t, J = 10.2Hz ), 4.97 ( 1H, b.s), 6.68 ( 1H, s), 6.84 ( 2H, d, J = 17.5Hz ), 7.14 ( 2H, d, J = 17.5Hz ), 7.21 ( 4H, s)。
以下の化合物は実施例６１１と同様の方法で取得した。
実施例６１２
（２−｛４−［１−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル）カルバミン酸tert−ブチル
MASS (ESI+): m/z = 514.2 (M+Na)。
1HNMR (400MHz, CDCl3): 1.45 ( 9H, s), 2.15 ( 3H, s), 3.52- 3.56 ( 2H, m), 3.79 ( 3H, s), 4.02 ( 2H, t, J = 5.1Hz ), 4.99 ( 1H, b.s), 6.80 ( 2H, d, J = 9.0Hz ), 6.87 ( 2H, d, J = 8.8Hz ), 7.07 ( 2H, d, J = 8.8Hz ), 7.13 ( H, d, J = 9.0Hz )。
実施例６１３
（２−{４−[１−[４−(メチルチオ)フェニル]−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エチル）アミン塩酸塩（７.５ｇ）、Ｈ２Ｏ（１５０ｍｌ）およびＥｔＯＨ（７５ｍｌ）からなる懸濁液に、ＮａＯＣＮ（２.２７ｇ）を室温で加えた。ｐＨを１Ｎ ＨＣｌで６.３に調整した。混合物をｐＨ６.０〜７.０の条件下に５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、希ＮａＣｌで洗い（２回）、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）に付し、蒸発させた。残渣をＩＰＥ／ＥｔＯＨから結晶化した。ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ−５０ｍｌ最終）から再結晶し、乾燥して、４.１０ｇ（５４％）のＮ−（２−{４−[１−[４−(メチルチオ)フェニル]−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エチル）尿素を得た。
MASS (ESI+): m/z = 459.1 (m+Na)
1HNMR ( 400MHz, DMSOd6): 2.05 ( 3H, s), 3.33 ( 2H, q, J = 5.6Hz ), 3.95 ( 2H, t, J = 5.6Hz ), 5.54 ( 2H, b.s), 6.16 ( 1H, t, J = 5.6Hz ), 6.96 ( 2H, d, J = 8.8Hz ), 7.09 ( 1H, s), 7.22 ( 2H, d, J = 8.6Hz ), 7.27 ( 2H, d, J = 8.7Hz ), 7.32 ( 2H, d, J = 8.7Hz )。
堀場 FT-IR （ウインドウズ用 Ver. 4.08）(cm-1): 3399.89, 3197.40, 1650.77, 1614.13, 1554.34, 1475.28, 1459.85,1442.49, 1232.29, 1160.94, 1126.22, 1087.66, 1049.09, 970.019, 827.312。
以下の化合物は実施例６１３と同様の方法で取得した。
実施例６１４
Ｎ−（２−{４−[１−[４−メトキシフェニル]−４−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エチル）尿素
mp: 150.5-151.1℃
MASS (ESI+): m/z = 457.2 (m+Na)。
1HNMR ( 400MHz, CDCl3): 2.15 ( 3H, s), 3.6 ( 2H, dt, J = 5 ,5.4Hz), 3.78 ( 3H, s), 4.04 ( 2H, t, J = 5Hz ), 4.5 ( 2H, b.s), 5.08 ( 1H, t, J = 5.4Hz ), 6.8 ( 2H, d, J = 9Hz ), 6.86 ( 2H, d, J = 8.8Hz ), 7.07 ( 2H, d, J = 8.8Hz ), 7.13 ( 2H, d, J = 9Hz )。
実施例６１５
Ｎ−（２−{４−[３−(ジフルオロメチル) −１−[４−(メチルチオ)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エチル）尿素
mp: 184.3-184.7℃
MASS (ESI+): m/z = 441.1 (M+Na)。
1HNMR ( 400MHz, DMSOd6): 2.5 ( 3H, s), 3.33 ( 2H, dt, J = 5.6 ,6.3Hz), 3.95 ( 2H, t, J = 5.6Hz ), 5.53 ( 2H, b.s), 6.15 ( 1H, t, J = 6.3Hz ), 6.85 ( 1H, s), 6.95 ( 2H, d, J = 8.7Hz ), 7.09 ( 1H, t, J = 54.1Hz ), 7.2 ( 2H, d, J = 8.7Hz ), 7.23 ( 2H, d, J = 8.7Hz ), 7.3 ( 2H, d, J = 8.7Hz )。
実施例６１６
Ｎ−（２−{４−[３−(ジフルオロメチル) −１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェニル}エチル）尿素
mp: 194-196 ℃
MASS (ESI+): m/z = 410.2 (M+Na)。
1HNMR ( 400MHz, DMSOd6): 2.68 ( 2H, t, J = 7.3Hz ), 3.19 ( 2H, dt, J = 5.6 ,7.3Hz), 3.88 ( 3H, s), 5.42 ( 2H, b.s), 5.95 ( 1H, t, J = 5.6Hz ), 6.91 ( 1H, d, J = 8.8Hz ), 6.93 ( 1H, s), 7.11 ( 1H, t, J = 54.4Hz ), 7.23 ( 4H, s), 7.7 ( 1H, dd, J = 2.8 ,8.8Hz), 8.15 ( 1H, d, J = 2.8Hz )。
実施例６１７
Ｎ−{４−[１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]ベンジル}尿素
結晶：mp: 147-149℃
MASS (ESI+): m/z = 414.1 (M+Na)。
1HNMR ( 400MHz, CDCl3): 3.93 ( 3H, s), 4.37 ( 2H, d, J = 6Hz ), 4.52 ( 2H, b.s), 5.08 ( 1H, t, J = 6Hz ), 6.73 ( 1H, s), 6.77 ( 1H, d, J = 8.8Hz ), 7.18 ( 2H, d, J = 8.3Hz ), 7.27 ( 2H, d, J = 8.3Hz ), 7.59 ( 1H, dd, J = 2.7 ,8.8Hz), 8.03 ( 1H, d, J = 2.7Hz )。
実施例６１８
Ｎ−{４−[３−(ジフルオロメチル) −１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]ベンジル}尿素
MASS (ESI+): m/z = 396.1 (m+Na)。
1HNMR ( 400MHz, DMSOd6): 3.87 ( 3H, s), 4.17 ( 2H, d, J = 6Hz ), 5.55 ( 2H, b.s), 6.45 ( 1H, t, J = 6Hz ), 6.91 ( 1H, d, J = 8.8Hz ), 6.94 ( 1H, s), 7.11 ( 1H, t, J = 53.2Hz ), 7.27 ( 4H, s), 7.71 ( 1H, dd, J = 2.7 ,8.8Hz), 8.14 ( 1H, d, J = 2.7Hz )。
実施例６１９
Ｎ−（２−{４−[１−[４−(メチルチオ)フェニル]−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エチル）尿素（２５０ｍｇ）、ｍＣＰＢＡ（３２６ｍｇ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）からなる混合物を１８時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３およびＣＨ２Ｃｌ２を加えた。水層を分離し、抽出した。併合した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で（２回）洗い、乾燥し、蒸発させて粗製産物２０７ｍｇ（７９.９％）を得た。粗製産物を調製用ＴＬＣでカラムクロマトグラフして２０７ｍｇ（８０％）のＮ−（２−{４−[１−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エチル）尿素を無定形物として得た。
MASS (ESI+): 475.1 (m+Na)。
1HNMR ( 400MHz, DMSOd6): 2.79 ( 3H, s), 3.3 - 3.34 ( 2H, m), 3.95 ( 2H, t, J = 5.6Hz ), 5.53 ( 2H, b.s), 6.15 ( 1H, t, J = 5.6Hz ), 6.97 ( 2H, d, J = 8.8Hz ), 7.16 ( 1H, s), 7.23 ( 2H, d, J = 8.8Hz ), 7.55 ( 2H, d, J = 8.6Hz ), 7.77 ( 2H, d, J = 8.6Hz )。
実施例６２０
Ｎ−（２−{４−[１−[４−(メチルチオ)フェニル]−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エチル）尿素（２５０ｍｇ）、ｍＣＰＢＡ（３２６ｍｇ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）からなる混合物を１８時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３およびＣＨ２Ｃｌ２を加えた。水層を分離し、抽出した。併合した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で（２回）洗い、乾燥し、蒸発させて粗製産物２０７ｍｇ（７９.９％）を得た。粗製産物を調製用ＴＬＣでカラムクロマトグラフして１１６ｍｇ（４３％）のＮ−（２−{４−[１−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エチル）尿素を無定形物として得た。
MASS (ESI+): m/z = 491.0 (m+Na)。
1HNMR ( 400MHz, DMSOd6): 3.28 ( 3H, s), 3.28 - 3.34 ( 2H, m), 3.96 ( 2H, t, J = 5.4Hz ), 5.54 ( 2H, b.s), 6.16 ( 1H, t, J = 5.4Hz ), 6.99 ( 2H, d, J = 8.4Hz ), 7.18 ( 1H, s), 7.25 ( 2H, d, J = 8.4Hz ), 7.61 ( 2H, d, J = 8.4Hz ), 8.01 ( 2H, d, J = 8.4Hz )。
実施例６２１
酢酸２−｛４−［３−（ジフルオロメチル）−１−(６−メトキシ−３−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝エチル（１０ｇ）、ＴＨＦ（１２０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（３０ｍｌ）からなる溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（６０ｍｌ）を室温で加えた。反応混合物を同温度で４時間撹拌し、次いで１Ｎ ＨＣｌ（６０ｍｌ）で中和し、蒸発させ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を水と食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて粗製産物を得た。
残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付し、さらにＩＰＥから結晶化、濾過して２−｛４−［３−（ジフルオロメチル）−１−(６−メトキシ−３−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝エタノール（３.０ｇ）を得た。濾液を蒸発させ、濾過して第二結晶（４.６５ｇ）を得た。
MASS (ESI+): m/z = 368.2 (M+Na).
1HNMR ( 400MHz, CDCl3): 1.49 ( 1H, t, J = 5.8Hz ), 2.87 ( 2H, t, J = 6.5Hz ), 3.88 ( 2H, dt, J = 5.8 ,6.5Hz), 6.71 ( 1H, s), 6.76 ( 1H, t, J = 55Hz ), 6.75 ( 1H, d, J = 8.8Hz ), 7.17 ( 2H, d, J = 8.4Hz ), 7.21 ( 2H, d, J = 8.4Hz ), 7.55 ( 1H, dd, J = 2.8 ,8.8Hz), 8.08 ( 1H, d, J = 2.8Hz )。
実施例６２２
２−｛４−［３−（ジフルオロメチル）−１−(６−メトキシ−３−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝エタノール（７.４ｇ）、Ｅｔ３Ｎ（４.５ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍｌ）からなる溶液に、氷冷下、ＭｓＣｌ（２.５ｍｌ）を加えた。１時間撹拌した後、反応混合物に水を加えて反応停止し、分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、併合した有機層を水と食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、減圧下蒸発させて、１０.５ｇ（定量的）の２−｛４−［３−（ジフルオロメチル）−１−(６−メトキシ−３−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝エチルメタンスルホネートを油として得た。
MASS (ESI+): m/z = 446.1 (M+Na)。
1HNMR ( 400MHz, CDCl3): 2.9 ( 3H, s), 3.06 ( 2H, t, J = 6.8Hz ), 3.94 ( 3H, s), 4.42 ( 2H, t, J = 6.8Hz ), 6.73 ( 1H, s), 6.76 ( 1H, d, J = 8.8Hz ), 6.77 ( 1H, t, J = 55Hz ), 7.19 ( 2H, d, J = 8.6Hz ), 7.23 ( 2H, d, J = 8.6Hz ), 7.55 ( 1H, dd, J = 2.6 ,8.8Hz), 8.04 ( 1H, d, J = 2.6Hz )。
実施例６２３
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中、２−｛４−［３−（ジフルオロメチル）−１−(６−メトキシ−３−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝エチルメタンスルホネート（７.４ｇ）およびＰｈ(ＣＯ)２ＮＫ（３.８８ｇ）の混合物を６０℃で８時間撹拌した。水を加えた。有機層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。水層を水（２回）および食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、減圧下に蒸発させた。残渣をＩＰＥ中で破砕し、濾過、乾燥して７.６５ｇの２−(２−｛４−［３−（ジフルオロメチル）−１−(６−メトキシ−３−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝エチル)−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオンを固体として得た。
MASS (ESI+): 475.2 (M+1), 497.2 (M+Na)。
1HNMR ( 400MHz, CDCl3): 3 ( 2H, t, J = 7.6Hz ), 3.92 ( 2H, t, J = 7.6Hz ), 3.95 ( 3H, s), 6.7 ( 1H, s), 6.73 ( 1H, d, J = 8.8Hz ), 6.76 ( 1H, t, J = 55Hz ), 7.14 ( 2H, d, J = 8.1Hz ), 7.22 ( 2H, d, J = 8.1Hz ), 7.46 ( 1H, dd, J = 2.7 ,8.8Hz), 7.71 - 7.73 ( 2H, m), 7.83 - 7.85 ( 2H, m), 8.1 ( 1H, d, J = 2.7Hz )。
実施例６２４
２−(２−｛４−［３−（ジフルオロメチル）−１−(６−メトキシ−３−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝エチル)−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン（５.０ｇ）、ＮＨ２ＮＨ２（２.８ｍｌ）およびＣＨ３ＣＮ（５０ｍｌ）からなる混合物を６０℃で８時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を減圧下に蒸発させた。４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン、次いでＩＰＥを加えた。生成物を粉砕し、濾過、減圧下に乾燥して、３.９４ｇ（９０％）の（２−｛４−［３−（ジフルオロメチル）−１−(６−メトキシ−３−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝エチル）アミン・二塩酸塩を固体として得た。
MASS (ESI+): m/z = 345.2 (M(free)+1)。
1HNMR ( 400MHz, DMSOd6): 2.9 - 2.95 ( 2H, m), 3.01 - 3.06 ( 2H, m), 3.88 ( 3H, s), 6.92 ( 1H, d, J = 8.8Hz ), 6.95 ( 1H, s), 7.13 ( 1H, t, J = 56.1Hz ), 7.27 ( 2H, d, J = 8.4Hz ), 7.3 ( 2H, d, J = 8.4Hz ), 7.72 ( 1H, dd, J = 2.8 ,8.8Hz), 8.15 ( 1H, d, J = 2.8Hz )。
以下の化合物は実施例６０２と同様の方法で取得した。
実施例６２５
{４−[１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]ベンジル}アミン・二塩酸塩
MASS (ESI+): m/z = 332.2 (M-NH2), 349.1 (M+H)。
1HNMR ( 400MHz, DMSOd6): 3.88 ( 3H, s), 6.94 ( 1H, d, J = 9.6Hz ), 7.25 ( 1H, s), 7.37 ( 2H, d, J = 8Hz ), 7.53 ( 2H, d, J = 8Hz ), 7.8 ( 1H, dd, J = 2.9 ,9.6Hz), 8.45 ( 1H, d, J = 2.8Hz )。
実施例６２６
｛４−［３−（ジフルオロメチル）−１−(６−メトキシ−３−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンジル｝アミン塩酸塩
MASS (ESI+): m/z = 314.2 (M-NH2), 331.1 (M+1)。
1HNMR ( 400MHz, DMSOd6): 3.88 ( 3H, s), 6.93 ( 1H, d, J = 8.8Hz ), 7.00 ( 1H, s), 7.14 ( 1H, t, J = 54Hz ), 7.35 ( 2H, d, J = 8.2Hz ), 7.53 ( 2H, d, J = 8.2Hz ), 7.75 ( 1H, dd, J = 2.7 ,8.8Hz), 8.15 ( 1H, d, J = 2.7Hz )。
実施例６２７
ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中、５−ヒドラジノ−２−メトキシピリジン・二塩酸塩（４.７８ｇ）およびＥｔ３Ｎ（７.０１ｇ）の溶液に、{(２Ｒ,３Ｓ)−３−[４−(ベンジルオキシ)フェニル]−２−オキシラニル}−（シクロプロピル）メタノン（５.１０ｇ）を加え、９時間還流した。この混合物を減圧濃縮した。残渣にＡｃＯＥｔおよび１Ｍ ＨＣｌを加え、不溶物をセライトパッドで濾去した。濾液を分配し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）に溶かした。この溶液に、氷浴冷却下、Ｅｔ３Ｎ（５.２６ｇ）および塩化メタンスルホニル（２.９８ｇ）を順次加えた。混合物を外気温で２時間撹拌した。混合物を１Ｍ ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ＡｃＯＥｔ／ｎ−へキサン＝２０％を溶出液として精製し、５−｛５−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−メトキシピリジン（４.２０ｇ）を固体として得た。
MS (ESI+) : m/z 398 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, DMSOd6): 0.69 - 0.78 ( 2H, m), 0.87 - 0.97 ( 2H, m), 1.89 - 1.99 ( 1H, m), 3.85 ( 3H, s), 5.09 ( 2H, s), 6.30 ( 1H, s), 6.85 ( 1H, d, J = 8.8Hz ), 6.99 ( 2H, d, J = 8.8Hz ), 7.15 ( 2H, d, J = 8.8Hz ), 7.34 - 7.46 ( 5H, m), 7.60 ( 1H, dd, J = 2.7 ,8.8Hz), 8.01 ( 1H, d, J = 2.7Hz )
実施例６２８
ＤＭＦ ３ｍｌ中、（２−{４−[１−（４−メトキシフェニル）−３−カルボキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エチル）カルバミン酸tert−ブチル（３１３.９ｍｇ）、ピペリジン（８８.４ｍｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１４０ｍｇ）の混合物に、氷浴冷却下、水溶性カルボジイミド塩酸塩（１９９ｍｇ）を加えた。混合物を外気温で一夜撹拌し、次いでＡｃＯＥｔおよびＨ２Ｏに分配した。有機層を分離し、１Ｍ ＨＣｌで洗い、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ＡｃＯＥｔ／ｎ−ヘキサン＝７０％を溶出液として精製した。残渣をＩＰＥから結晶化し、（２−{４−[１−（４−メトキシフェニル）−３−(１−ピペリジニルカルボニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エチル）カルバミン酸tert−ブチル（３３２.５ｍｇ）を白色粉末として得た。
MS (ESI+) : m/z 521 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, CDCl3): 1.45 ( 9H, s), 1.53 - 1.79 ( 6H, m), 3.48 - 3.57 ( 2H, m), 3.67 - 3.81 ( 2H, m), 3.82 ( 3H, s), 3.88 - 4.02 ( 2H, m), 3.98 - 4.04 ( 2H, m), 4.96 ( 1H, brs), 6.77 ( 1H, s), 6.81 ( 2H, d, J = 8.8Hz ), 6.86 ( 2H, d, J = 9.0Hz ), 7.15 ( 2H, d, J = 8.8Hz ), 7.21 ( 2H, d, J = 9.0Hz )
以下の化合物は実施例６２８と同様の方法で取得した。
実施例６２９
（２−{４−[１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−３−(１−ピペリジニルカルボニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エチル）カルバミン酸tert−ブチル
粉末
MS (ESI+) : m/z 522 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, CDCl3): 1.45 ( 9H, s), 1.54 - 1.78 ( 6H, m), 3.49 - 3.57 ( 2H, m), 3.69 - 3.82 ( 2H, m), 3.86 - 3.99 ( 2H, m), 3.94 ( 3H, s), 3.99 - 4.05 ( 2H, m), 4.96 ( 1H, s), 6.73 ( 1H, d, J = 8.8Hz ), 6.79 ( 1H, s), 6.84 ( 2H, d, J = 8.8Hz ), 7.16 ( 2H, d, J = 8.8Hz ), 7.50 ( 1H, dd, J = 2.7 ,8.8Hz), 8.12 ( 1H, d, J = 2.7Hz )
実施例６３０
（２−{４−[３−{[エチル（メチル）アミノ]カルボニル}−１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エチル）カルバミン酸tert−ブチル
粉末
Mass (ESI+) : m/z 496 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, DMSOd6): 1.08 - 1.22 ( 3H, m), 1.37 ( 9H, s), 2.98, 3.29 ( 3H, s), 3.23 - 3.32 ( 2H, m), 3.42 - 3.53, 3.63 - 3.75 ( 2H, m), 3.87 ( 3H, s), 3.93- 4.00 ( 2H, m), 6.82, 6.84 ( 1H, s), 6.87 - 7.00 ( 4H, m), 7.21 ( 2H, d, J = 8.6Hz ), 7.61 - 7.72 ( 1H, m), 8.13 - 8.15 ( 1H, m)
実施例６３１
２−{４−[１−（４−メトキシフェニル）−３−（１−ピペリジニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エタノール
mp.121.9-123.8℃
Mass (ESI+) : m/z 422 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, DMSOd6): 1.42 - 1.74 ( 6H, m), 3.53 - 3.70 ( 2H, m), 3.65 - 3.73 ( 2H, m), 3.70 - 3.92 ( 2H, m), 3.78 ( 3H, s), 3.95 - 4.00 ( 2H, m), 4.86 ( 1H, t, J = 5.4Hz ), 6.77 ( 1H, s), 6.91 ( 2H, d, J = 8.8Hz ), 6.98 ( 2H, d, J = 8.9Hz ), 7.16 ( 2H, d, J = 8.8Hz ), 7.23 ( 2H, d, J = 8.9Hz )
実施例６３２
２−{４−[１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−３−（１−ピペリジニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エタノール
mp.123.4-124.0℃
Mass (ESI+) : m/z 423 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, DMSOd6): 1.45 - 1.74 ( 6H, m), 3.50 - 3.69 ( 2H, m), 3.65 - 3.74 ( 2H, m), 3.71 - 3.90 ( 2H, m), 3.87 ( 3H, s), 3.96 - 4.02 ( 2H, m), 4.86 ( 1H, t, J = 5.4Hz ), 6.81 ( 1H, s), 6.90 ( 1H, d, J = 8.7Hz ), 6.94 ( 2H, d, J = 8.6Hz ), 7.20 ( 2H, d, J = 8.6Hz ), 7.68 ( 1H, dd, J = 2.7 ,8.7Hz), 8.14 ( 1H, d, J = 2.7Hz )
実施例６３３
{４−[１−(４−メトキシフェニル)−３−（１−ピペリジニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]ベンジル}カルバミン酸tert−ブチル
無定形粉末
MS (ESI+) : m/z 491 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, CDCl3): 1.46 ( 9H, s), 1.55 - 1.8 ( 6H, m), 3.68 - 3.82 ( 2H, m), 3.82 ( 3H, s), 3.97 - 4.00 ( 2H, m), 4.31 ( 2H, d, J = 6.0Hz ), 4.84 ( 1H, brs), 6.82 ( 1H, s), 6.86 ( 2H, d, J = 9Hz ), 7.15 - 7.25 ( 6H, m)
実施例６３４
{４−[３−{[エチル（メチル）アミノ]カルボニル}−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]ベンジル}カルバミン酸tert−ブチル
無定形粉末
MS (ESI+) : m/z 465 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, CDCl3): 1.20 - 1.31 ( 3H, m), 1.46 ( 9H, s), 3.11, 3.40 ( 3H, s), 3.61, 3.85 ( 2H, q, J = 7.1Hz ), 3.82 ( 3H, s), 4.31 ( 2H, d, J = 5.8Hz ), 4.86 ( 1H, brs), 6.81 - 6.90 ( 3H, m), 7.16 - 7.25 ( 6H, m)
実施例６３５
{４−[３−{[メトキシ（メチル）アミノ]カルボニル}−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]ベンジル}カルバミン酸tert−ブチル
固体
MS (ESI+) : m/z 467 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, CDCl3): 1.46 ( 9H, s), 3.51 ( 3H, s), 3.82 ( 3H, s), 3.85 ( 3H, s), 4.31 ( 2H, d, J = 5.9Hz ), 4.87 ( 1H, brs), 6.86 ( 2H, d, J = 9.0Hz ), 6.96 ( 1H, s), 7.15 - 7.26 ( 6H, m)
実施例６３６
{４−[１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−３−（１−ピペリジニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]ベンジル}カルバミン酸tert−ブチル
油
MS (ESI+) : m/z 492 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, DMSOd6): 1.39 ( 9H, s), 1.46 - 1.75 ( 6H, m), 3.52 - 3.69 ( 2H, m), 3.75 - 3.93 ( 2H, m), 3.87 ( 3H, s), 4.13 ( 2H, d, J = 6.1Hz ), 6.86 ( 1H, s), 6.90 ( 1H, d, J = 8.9Hz ), 7.19 - 7.28 ( 4H, m), 7.41 ( 1H, t, J = 6.1Hz ), 7.70 ( 1H, dd, J = 2.7 ,8.9Hz), 8.13 ( 1H, d, J = 2.7Hz )
実施例６３７
{４−[３−{[エチル（メチル）アミノ]カルボニル}−１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]ベンジル}カルバミン酸tert−ブチル
油
MS (ESI+) : m/z 466 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, DMSOd6): 1.09 - 1.22 ( 3H, m), 1.39 ( 9H, s), 2.98,3.28 ( 3H, s), 3.73 - 3.77 ( 2H, m), 3.87 ( 3H, s), 4.13 ( 2H, d, J = 6.0Hz ), 6.87 - 6.93 ( 2H, m), 7.18 - 7.30 ( 4H, m), 7.41 ( 1H, t, J = 6.0Hz ), 7.65 - 7.74 ( 1H, m), 8.14 ( 1H, d, J = 2.6Hz )
実施例６３８
{４−[３−{[メトキシ（メチル）アミノ]カルボニル}−１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]ベンジル}カルバミン酸tert−ブチル
粉末
MS (ESI+) : m/z 468 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, DMSOd6): 1.39 ( 9H, s), 3.37 ( 3H, s), 3.77 ( 3H, s), 3.87 ( 3H, s), 4.13 ( 2H, d, J = 6.1Hz ), 6.91 ( 1H, d, J = 8.8Hz ), 6.97 ( 1H, s), 7.25 ( 4H, s), 7.42 ( 1H, t, J = 6.1Hz ), 7.71 ( 1H, dd, J = 2.7 ,8.8Hz), 8.15 ( 1H, d, J = 2.7Hz )
実施例６３９
５−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−Ｎ−メトキシ−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
油
MS (ESI+) : m/z 382 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, CDCl3): 1.44 ( 1H, t, J = 5.8Hz ), 2.83 - 2.90 ( 2H, m), 3.51 ( 3H, s), 3.82 ( 3H, s), 3.85 ( 3H, s), 3.84 - 3.89 ( 2H, m), 6.86 ( 2H, d, J = 9.0Hz ), 6.96 ( 1H, s), 7.13 - 7.26 ( 6H, m)
実施例６４０
５−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−Ｎ−メトキシ−１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
油
Mass (ESI+) : m/z 383 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, CDCl3): 2.84 - 2.91 ( 2H, m), 3.51 ( 3H, s), 3.85 ( 3H, s), 3.81 - 3.92 ( 2H, m), 3.95 ( 3H, s), 6.74 ( 1H, d, J = 8.6Hz ), 6.97 ( 1H, s), 7.20 ( 4H, s), 7.55 ( 1H, dd, J = 2.8 ,8.6Hz), 8.13 ( 1H, d, J = 2.8Hz )
実施例６４１
{４−[３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]ベンジル}カルバミン酸tert−ブチル（１.１ｇ）とＥｔ３Ｎ（１.０２ｇ）との溶液に、塩化メタンスルホニル（５７６ｍｇ）を加えた。混合物を外気温で一夜撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔと１Ｍ ＨＣｌに分配した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ＡｃＯＥｔ／ｎ−へキサン＝２５％を溶出液として精製した。純フラクションを集め、減圧濃縮し、{４−[３−イソプロペニル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]ベンジル}カルバミン酸tert−ブチル（８５７ｍｇ）を固体として得た。
MS (ESI+) : m/z 420 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, ): 1.46 ( 9H, s), 2.21( 3H, s), 3.81 ( 3H, s), 4.30 ( 2H, d, J = 5.9Hz ), 4.84 ( 1H, brs), 5.13 ( 1H, brs), 5.60 ( 1H, brs), 6.60 ( 1H, s), 6.84 ( 2H, d, J = 8.9Hz ), 7.18 - 7.26 ( 6H, m)
以下の化合物は実施例６４１と同様の方法で取得した。
実施例６４２
{４−[３−イソプロペニル−１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]ベンジル}カルバミン酸tert−ブチル
油
MS (ESI+) : m/z 421 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, DMSOd6): 1.39 ( 9H, s), 2.10 ( 3H, s), 3.86 ( 3H, s), 4.12 ( 2H, d, J = 6.2Hz ), 5.15 ( 1H, brs), 5.63 ( 1H, brs), 6.88 ( 1H, s), 6.88 ( 1H, d, J = 8.8Hz ), 7.22 ( 4H, s), 7.40 ( 1H, t, J = 6.2Hz ), 7.67 ( 1H, dd, J = 2.7 ,8.8Hz), 8.06 ( 1H, d, J = 2.7Hz )
実施例６４３
{４−[３−{[メトキシ（メチル）アミノ]カルボニル}−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]ベンジル}カルバミン酸tert−ブチル（１ｇ）とＴＨＦ（１０ｍｌ）との溶液に、１０〜１５℃で０.７６Ｍ 臭化イソプロピルマグネシウム含有ＴＨＦ溶液（８.５ｍｌ）を滴下した。混合物を外気温で４時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌと氷の混合物に注いだ。混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりＡｃＯＥｔ／ｎ−へキサン＝２０％、２５％、次いで、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を溶出液として精製した。併合した純フラクションを減圧濃縮し、{４−[３−イソブチリル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]ベンジル}カルバミン酸tert−ブチル（３１８ｍｇ）を無定形粉末として得た。
MS (ESI+) : m/z 450 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, CDCl3): 1.25 ( 6H, d, J = 6.8Hz ), 1.46 ( 9H, s), 3.72 - 3.87 ( 1H, m), 3.83 ( 3H, s), 4.31 ( 2H, d, J = 5.9Hz ), 4.75 - 4.93 ( 1H, m), 6.88 ( 2H, d, J = 9Hz ), 6.98 ( 1H, s), 7.14 - 7.27 ( 6H, m)
以下の化合物は実施例６４３と同様の方法で取得した。
実施例６４４
{４−[３−イソブチリル−１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]ベンジル}カルバミン酸tert−ブチル
油
MS (ESI+) : m/z 451 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, DMSOd6): 1.16 ( 6H, d, J = 6.8Hz ), 1.38 ( 9H, s), 3.68 ( 1H, m), 3.88 ( 3H, s), 4.13 ( 2H, d, J = 6.1Hz ), 6.92 ( 1H, d, J = 8.8Hz ), 7.07 ( 1H, s), 7.19 - 7.29 ( 4H, m), 7.41 ( 1H, t, J = 6.1Hz ), 7.75 ( 1H, dd, J = 2.7 ,8.8Hz), 8.17 ( 1H, d, J = 2.7Hz )
実施例６４５
４−[１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−３−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]ベンゾニトリル（１９７ｍｇ）とＴＨＦ（２ｍｌ）との溶液に、氷浴冷却下、水素化アルミニウムリチウム（３０ｍｇ）を加えた。混合物を同温度で１時間、次いで、外気温で２時間撹拌した。５％酒石酸カリウムナトリウム水溶液（約０.５ｍｌ）を加えて反応を停止した。混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、セライトパッドで濾過した。濾液を減圧濃縮し、{４−[１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−３−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]ベンジル}アミン（２００ｍｇ）を油として得た。
MS ((ESI+) : m/z 379 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, DMSOd6): 3.75 ( 2H, s), 3.85 ( 3H, s), 4.84 ( 1H, d, J = 9Hz ), 4.93 ( 1H, d, J = 9Hz ), 6.32 ( 1H, s), 6.87 ( 1H, d, J = 8.9Hz ), 7.19 ( 2H, d, J = 8.2Hz ), 7.33 ( 2H, d, J = 8.2Hz ), 7.64 ( 1H, dd, J = 2.7 ,8.9Hz), 8.03 ( 1H, d, J = 2.7Hz )
以下の化合物は実施例６４５と同様の方法で取得した。
実施例６４６
１−{４−[３−クロロ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェニル}メタナミン
油
MS : (ESI+) : m/z 314 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, DMSOd6): 3.69 ( 2H, s), 3.78 ( 3H, s), 6.72 ( 1H, s), 6.96 ( 2H, d, J = 9Hz ), 7.16 ( 2H, d, J = 8.2Hz ), 7.22 ( 2H, d, J = 9Hz ), 7.3 ( 2H, d, J = 8.2Hz )
実施例６４７
１−{４−[３−クロロ−１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェニル}メタナミン
粉末
MS (ESI+) : m/z 315 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, DMSOd6): 3.70 ( 2H, s), 3.86 ( 3H, s), 6.78 ( 1H, s), 6.89 ( 1H, d, J = 8.7Hz ), 7.20 ( 2H, d, J = 8.3Hz ), 7.33 ( 2H, d, J = 8.3Hz ), 7.69 ( 1H, dd, J = 2.7 ,8.7Hz), 8.10 ( 1H, d, J = 2.7Hz )
実施例６４８
アセトニトリル（５０ｍｌ）中、５−[４−(ベンジルオキシ)フェニル]−３−アミノ−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール（４.０ｇ）、塩化リチウム（２.２８ｇ）および塩化銅(II)からなる混合物を外気温で１０分間撹拌した。この混合物に亜硝酸イソアミル（２.５２ｇ）を加え、混合物を外気温で１.５時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液の混液を加えた。混合物を外気温でしばし撹拌し、分配した。水層を酢酸エチルで再抽出した。併合した有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、２０％ＡｃＯＥｔ／ｎ−ヘキサンを溶出液として精製した。純フラクションを集め、減圧濃縮して５−[４−(ベンジルオキシ)フェニル]−３−クロロ−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール（２.８１ｇ）を固体として得た。
MS ESI+) : m/z 391 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, CDCl3): 3.81 ( 3H, s), 5.05 ( 2H, s), 6.35 ( 1H, s), 6.84 ( 2H, d, J = 9Hz ), 6.89 ( 2H, d, J = 8.9Hz ), 7.12 ( 2H, d, J = 8.9Hz ), 7.19 ( 2H, d, J = 9Hz ), 7.34 - 7.43 ( 5H, m)
実施例６４９
４−ベンジルオキシプロピオフェノン（５ｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２０ｍｌ）との溶液を２４時間還流した。混合物を減圧濃縮した。残渣をトルエンに溶解し、減圧濃縮した。この操作をもう一度繰り返した。残渣をＥｔＯＨに溶解した。この溶液に４−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（３.６３ｇ）を加え、混合物を３時間還流した。反応混合物を外気温まで冷やし、ＡｃＯＥｔおよび１Ｍ ＨＣｌに分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ＡｃＯＥｔ／ｎ−ヘキサン＝３０％を溶出液として精製し、５−[４−(ベンジルオキシ)フェニル]−１−(４−メトキシフェニル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール（５.３１ｇ）を粉末として得た。
MS (ESI+) : m/z 371(M+H)
200MHz 1H NMR (CDCl3, d) : 2.10(3H, s), 3.79(3H, s), 5.06(2H, s), 6.80(2H, d, J=8.9 Hz), 6.94(2H, d, J=8.8 Hz), 7.09(2H, d, J=8.8 Hz), 7.14(2H, d, J=8.9 Hz), 7.31-7.48(5H, m), 7.55(2H, s)
以下の化合物は実施例６４９と同様の方法で取得した。
実施例６５０
５−{５−[４−(ベンジルオキシ)フェニル]−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル}−２−メトキシピリジン
粉末
MS (ESI+) : m/z 372 (M+H)
200MHz 1H NMR (CDCl3, d) : 2.10(3H, s), 3.91(3H, s), 5.06(2H, s), 6.68(1H, d, J=8.8 Hz), 6.96(2H, d, J=8.7 Hz), 7.09(2H, d, J=8.7 Hz), 7.36-7.52(6H, m), 7.59(1H, s), 8.02(1H, d, J=2.7 Hz)
実施例６５１
５−[４−(ベンジルオキシ)フェニル]−１−(４−メトキシフェニル)−３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール（１.５ｇ）、ジメチルジスルフィド（１.１５ｍｌ）およびＣＨＣｌ３（１０ｍｌ）からなる溶液に、亜硝酸ｔ−ブチル（１.１４ｍｌ）とＣＨＣｌ３（３ｍｌ）との溶液を滴下した。亜硝酸ｔ−ブチル溶液すべてが加えられた後、反応混合物の温度が上昇し始め、還流温度に達した。還流の収まった後、混合物を外気温で１時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ＡｃＯＥｔ／ｎ−ヘキサン＝２５％を溶出液として精製し、５−[４−(ベンジルオキシ)フェニル]−１−(４−メトキシフェニル)−３−(メチルチオ)−１Ｈ−ピラゾール（６３５.２ｍｇ）を油として得た。
1HNMR ( 200MHz, CDCl3): 2.58 ( 3H, s), 3.81 ( 3H, s), 5.04 ( 2H, s), 6.36 ( 1H, s), 6.81 - 6.91 ( 4H, m), 7.13 ( 2H, d, J = 8.7Hz ), 7.20( 2H, d, J = 9Hz ), 7.34 - 7.43 ( 5H, m)
実施例６５２
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中、３−シアノ−１−(４−メトキシフェニル)−５−[４−（アミノメチル）フェニル]−１Ｈ−ピラゾール（９０ｍｇ）、イソシアン酸トリメチルシリル（１５２ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（０.１８ｍｌ）の混合物を室温で撹拌した。５時間撹拌した後（ＴＬＣによりチェック）、水とＣＨＣｌ３を加えた。有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。併合した有機層を水と食塩水で洗った。ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、減圧下に蒸発させて、４８ｍｇ（５２％）のＮ−{４−[３−シアノ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]ベンジル}尿素を得た。
MASS (ESI+): m/z = 370.1 (M+Na)。
1HNMR ( 200MHz, CDCl3): 3.83 ( H, s), 4.38 ( 2H, d, J = 6Hz ),
4.42 ( 2H, b.s), 4.902 - ( 1H, m), 6.82 ( 1H, s), 6.87 ( 2H, d, J = 9Hz ), 7.15 ( 2H, d, J = 8.3Hz ), 7.19 ( 2H, d, J = 9Hz ), 7.26 ( 2H, d, J = 8.3Hz )。
実施例６５３
ＣＨＣｌ３（２ｍｌ）中の（２−{４−[３−メトキシ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エチル）アミン塩酸塩（１５０ｍｇ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１ｍｌ）との混合物に、氷浴冷却下、チオホスゲン（６８.８ｍｇ）を加えた。混合物を外気温で５時間撹拌した。この混合物に２８％水性水酸化アンモニウム（１ｍｌ）を加え、混合物を外気温で一夜撹拌した。混合物に２８％水性水酸化アンモニウム（１ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍｌ）を加え、混合物を室温で７時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔとＨ２Ｏに分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ−ＩＰＥから結晶化した。得られた粉末をＡｃＯＥｔ−ｎ−ヘキサンから再結晶し、Ｎ−（２−{４−[３−メトキシ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェノキシ}エチル）チオ尿素（１１６ｍｇ）を粉末として得た。
mp. 141.6-142.3℃
MS (ESI+) : m/z 399 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, DMSOd6): 3.61 - 3.89 ( 2H, m), 3.75 ( 3H, s), 3.83 ( 3H, s), 3.98 - 4.12 ( 2H, m), 6.04 ( 1H, s), 6.92 ( 4H, d, J = 8.9Hz ), 7.09 ( 2H, brs), 7.13 ( 4H, d, J = 8.9Hz ), 7.77 ( 1H, t, J = 5.2Hz )
実施例６５４
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中、５−[４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル]−Ｎ−メトキシ−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（８４０ｍｇ）とＥｔ３Ｎ（３３４ｍｇ）との溶液に、氷浴冷却下、塩化メタンスルホニル（３２８ｍｇ）とＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）の溶液を加えた。混合物を同温度で１時間撹拌した。混合物をＣＨＣｌ３で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ＡｃＯＥｔ／ｎ−へキサン＝８０％、９０％を溶出液として精製した。純フラクションを集め、減圧濃縮し、２−{４−［３−{[メトキシ（メチル）アミノ]カルボニル}−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝エチルメタンスルホネート（１.０１ｇ）を油として得た。
Mass (ESI+) : m/z 460 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, CDCl3): 2.89 ( 3H, s), 3.05 ( 2H, t, J = 6.8Hz ), 3.51 ( 3H, s), 3.83 ( 3H, s), 3.85 ( 3H, s), 4.41 ( 2H, t, J = 6.8Hz ), 6.86 ( 2H, d, J = 9.0Hz ), 6.97 ( 1H, s), 7.18 - 7.26 ( 6H, m)
以下の化合物は実施例６５４と同様の方法で取得した。
実施例６５５
２−{４−［３−{[メトキシ（メチル）アミノ]カルボニル}−１−(６−メトキシ−３−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝エチルメタンスルホネート
油
Mass (ESI+) : m/z 461 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, CDCl3): 2.91 ( 3H, s), 3.06 ( 2H, t, J = 6.8Hz ), 3.50 ( 3H, s), 3.85 ( 3H, s), 3.94 ( 3H, s), 4.43 ( 2H, t, J = 6.8Hz ), 6.74 ( 1H, d, J = 8.8Hz ), 6.99 ( 1H, s), 7.32 ( 4H, s), 7.55 ( 1H, dd, J = 2.7 ,8.8Hz), 8.09 ( 1H, d, J = 2.7Hz )
実施例６５６
ヘキサメチルホスホン酸トリアミド（６ｍｌ）中、２−{４−［３−{[メトキシ（メチル）アミノ]カルボニル}−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝エチルメタンスルホネート（１.０２ｇ）、１５−クラウン−５（４８９ｍｇ）およびアジ化ナトリウム（７２２ｍｇ）からなる混合物を５５℃で１時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（６ｍｌ）に溶かした。この溶液に、６Ｍ ＨＣｌ（０.３７ｍｌ）含有ＭｅＯＨ（２ｍｌ）溶液および１０％パラジウム炭素（５０％湿潤）（２００ｍｇ）を加えた。この混合物を１気圧のＨ２中、外気温で２時間水素化した。触媒を濾去した。濾液を減圧濃縮し、５−[４−（２−アミノエチル）フェニル]−Ｎ−メトキシ−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩（０.９３ｇ）を油として得た。
Mass (ESI+) : m/z 381 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, DMSOd6): 2.79 - 3.16 ( 4H, m), 3.38 ( 3H, s), 3.77 ( 3H, s), 3.79 ( 3H, s), 6.95 ( 1H, s), 6.99 ( 2H, d, J = 9.0Hz ), 7.15 - 7.36 ( 6H, m), 8.00 ( 2H, brs)
以下の化合物は実施例６５６と同様の方法で取得した。
実施例６５７
５−[４−（２−アミノエチル）フェニル]−Ｎ−メトキシ−１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩
油
Mass (ESI+) : m/z 382 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, DMSOd6): 2.80 - 3.15 ( 4H, m), 3.38 ( 3H, s), 3.77 ( 3H, s), 3.88 ( 3H, s), 6.92 ( 1H, d, J = 8.8Hz ), 6.98 ( 1H, s), 7.22 - 7.36 ( 4H, m), 7.72 ( 1H, dd, J = 2.7 ,8.8Hz), 8.02 ( 2H, brs), 8.17 ( 1H, d, J = 2.7Hz )
実施例６５８
０.７６Ｍ 臭化イソプロピルマグネシウム含有ＴＨＦ（２.０ｍｌ）溶液に、５−（４−{２−[(アミノカルボニル)アミノ]エチル}フェニル）−Ｎ−メトキシ−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１３０ｍｇ）とＴＨＦ（２ｍｌ）との溶液を４℃で滴下した。混合物を外気温で一夜撹拌した。追加の０.７６Ｍ 臭化イソプロピルマグネシウム含有ＴＨＦ（２.０ｍｌ）溶液を加え、混合物を５０℃で５時間撹拌した。反応混合物を外気温に冷やし、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応停止させた。混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を１Ｍ ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣を調製用薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で展開し精製した。分離したシリカゲルを１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で抽出し、溶媒を減圧下に蒸発させ、Ｎ−（２−{４−[３−イソブチリル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェニル}エチル）尿素（３０ｍｇ）を無定形粉末として得た。
MS (ESI+) : m/z 407 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, CDCl3): 1.25 ( 6H, d, J = 6.8Hz ), 2.77 - 2.85 ( 2H, m), 3.37 - 3.48 ( 2H, m), 3.72 - 3.87 ( 1H, m), 3.83 ( 3H, s), 4.32 ( 2H, s), 4.57 ( 1H, t, J = 4.9Hz ), 6.89 ( 2H, d, J = 8.9Hz ), 6.96 ( 1H, s), 7.14 ( 4H, s), 7.24 ( 2H, d, J = 8.9Hz )
以下の化合物は実施例６５８と同様の方法で取得した。
実施例６５９
Ｎ−（２−{４−[３−イソブチリル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェニル}エチル）メタンスルホンアミド
油
MS (ESI+) : m/z 442
1HNMR ( 200MHz, CDCl3): 1.26 ( 6H, d, J = 6.9Hz ), 2.84 - 2.91 ( 2H, m), 2.87 ( 3H, s), 3.35 - 3.46 ( 2H, m), 3.73 - 3.87 ( 1H, m), 3.84 ( 3H, s), 4.21 ( 1H, t, J = 6.1Hz ), 6.89 ( 2H, d, J = 9.0Hz ), 6.99 ( 1H, s), 7.13 - 7.29 ( 6H, m)
実施例６６０
Ｎ−（２−{４−[３−イソブチリル−１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェニル}エチル）尿素
油
MS (ESI+) : m/z 408 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, CDCl3): 1.26 ( 6H, d, J = 6.9Hz ), 2.79 - 2.87 ( 2H, m), 3.39 - 3.50 ( 2H, m), 3.77 - ( 1H, m), 3.95 ( 3H, s), 4.35 ( 2H, s), 4.57 ( 1H, t, J = 5.4Hz ), 6.78 ( 1H, d, J = 8.9Hz ), 6.98 ( 1H, s), 7.17 ( 4H, s), 7.60 ( 1H, dd, J = 2.7 ,8.9Hz), 8.07 ( 1H, d, J = 2.7Hz )
実施例６６１
Ｎ−（２−{４−[３−イソブチリル−１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェニル}エチル）メタンスルホンアミド
油
MS (ESI+) : m/z 443 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, CDCl3): 1.26 ( 6H, d, J = 6.8Hz ), 2.85 - 2.93 ( 2H, m), 2.88 ( 3H, s), 3.36 - 3.47 ( 2H, m), 3.77 ( 3H, m), 3.95 ( 3H, s), 4.24 ( 1H, t, J = 6.2Hz ), 6.78 ( 1H, d, J = 8.8Hz ), 7.00 ( 1H, s), 7.19 ( 4H, s), 7.57 ( 1H, dd, J = 2.7 ,8.8Hz), 8.11 ( 1H, d, J = 2.7Hz )
実施例６６２
常法に従い、ＴＨＦ（１ｍｌ）中、臭化シクロプロピル（２５７ｍｇ）とマグネシウム（５７ｍｇ）より調製した臭化シクロプロピルマグネシウム溶液に、５−(４−{２−[（アミノカルボニル）アミノ]エチル}フェニル]−Ｎ−メトキシ−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（９０ｍｇ）とＴＨＦ（３ｍｌ）との溶液を外気温で滴下した。混合物を５０℃で５時間撹拌した。反応混合物を外気温に冷やし、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応停止させた。混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を１Ｍ ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣を調製用薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で展開し精製した。分離したシリカゲルを１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で抽出し、溶媒を減圧下に蒸発させ、Ｎ−（２−{４−[３−(シクロプロピルカルボニル)−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェニル}エチル）尿素（２３ｍｇ）を粉末として得た。
Mass (ESI+) : m/z 405 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, CDCl3): 0.99 - 1.09 ( 2H, m), 1.22 - 1.30 ( 2H, m), 2.77 - 2.84 ( 2H, m), 3.13 ( 1H, m), 3.37 - 3.48 ( 2H, m), 3.84 ( 3H, s), 4.33 ( 2H, s), 4.59 ( 1H, t, J = 5.4Hz ), 6.89 ( 2H, d, J = 8.9Hz ), 6.96 ( 1H, s), 7.14 ( 4H, s), 7.26 ( 2H, d, J = 8.9Hz )
以下の化合物は実施例６６２と同様の方法で取得した。
実施例６６３
Ｎ−（２−{４−[３−(シクロプロピルカルボニル)−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェニル}エチル）メタンスルホンアミド
油
MS (ESI+) : m/z 440 (M+H
1HNMR ( 200MHz, CDCl3): 0.99 - 1.09 ( 2H, m), 1.22 - 1.31 ( 2H, m), 2.80 - 2.91 ( 2H, m), 2.87 ( 3H, s), 3.14 ( 1H, m), 3.35 - 3.46 ( 2H, m), 3.84 ( 1H, s), 4.22 ( 1H, t, J = 5.7Hz ), 6.90 ( 2H, d, J = 9.0Hz ), 6.99 ( 1H, s), 7.12 ( 4H, s), 7.27 ( 2H, d, J = 9.0Hz )
実施例６６４
Ｎ−（２−{４−[３−(シクロプロピルカルボニル)−１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェニル}エチル）メタンスルホンアミド
油
Mass (ESI+) : m/z 441 (M+H)
1HNMR ( 200MHz, CDCl3): 1.03 - 1.11 ( 2H, m), 1.24 - 1.32 ( 2H, m), 2.85 - 2.93 ( 2H, m), 2.88 ( 3H, s), 3.11 ( 1H, m), 3.36 - 3.47 ( 2H, m), 3.96 ( 3H, s), 4.22 ( 1H, t, J = 6.0Hz ), 6.78 ( 1H, d, J = 8.9Hz ), 7.00( 1H, s), 7.20 ( 4H, s), 7.60 ( 1H, dd, J = 2.7 ,8.9Hz), 8.13 ( 1H, d, J = 2.7Hz )

Claims (4)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0004419078
    ［ここで、式中、
    Ｒ１は水素；
    Ｒ２はハロゲンが任意に置換する低級アルキル；シクロアルキル；ハロゲン；またはハロゲンが任意に置換する低級アルコキシ;
    Ｒ３は低級アルコキシ；
    Ｒ４は式：
    Ｒ５−Ｇ−Ｊ−
    （式中、Ｇは−ＣＯ−または−ＳＯ２−であり；Ｊは−ＮＨ−であり；およびＲ５はアミノまたは低級アルキルである）で示される基；
    ＸはＯ；
    ＹはＣＨまたはＮである；
    Ｚは低級アルキレン；および
    ｍは０または１である；］
    で示される化合物またはその塩。
  2. 該化合物が、
    Ｎ−（２−｛４−［３−クロロ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−フェノキシ｝エチル）尿素；
    Ｎ−｛４−［３−（ジフルオロメチル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンジル｝メタンスルホンアミド；
    Ｎ−｛４−［３−（ジフルオロメチル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンジル｝尿素；
    Ｎ−（２−｛４−［３−（ジフルオロメチル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル）尿素；
    Ｎ−（２−｛４−［１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル）尿素；
    Ｎ−（２−｛４−［３−（ジフルオロメチル）−１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル）尿素；
    Ｎ−（２−｛４−［３−シクロプロピル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル）尿素；
    Ｎ−（２−｛４−［３−（ジフルオロメチル）−１−（６−メトキシ３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル）尿素；
    Ｎ−（２−｛４−［１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル）アセトアミド；または
    Ｎ−（２−｛４−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル）尿素；
    である請求項１記載の化合物。
  3. 式（I）:
    Figure 0004419078
     ［上記式中、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｍはそれぞれ上記請求項１における定義のとおりである］
    で示される化合物またはその塩の製造法であって、以下の工程からなる方法：
    式（II）:
    Figure 0004419078
    で示される化合物またはその塩と、式（III）：
    Figure 0004419078
    で示される化合物またはその塩とを酸性条件下に反応させて、式（Ｉａ）：
    Figure 0004419078
     （上記式中、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｍはそれぞれ上記定義のとおりである）
    で示される化合物またはその塩とする工程。
  4. 式（I）:
    Figure 0004419078
     ［上記式中、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｍはそれぞれ上記請求項１における定義のとおりである］
    で示される化合物またはその塩の製造法であって、以下の工程からなる方法：
    式（ＩＶ）：
    Figure 0004419078
    で示される化合物またはその塩と、式（Ｖ）：
    Ｒ４−Ｚ−Ｑ （Ｖ）
    で示される化合物またはその塩とを反応させて、式（Ｉｂ）：
    Figure 0004419078
     （Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、ＹおよびＺはそれぞれ上記定義のとおりである；ＸａはＯであり；Ｑはヒドロキシまたは酸残基である）
    で示される化合物またはその塩を得る工程。
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