JPH08183786A - 置換ビフェニルイソキサゾールスルホンアミド類 - Google Patents
置換ビフェニルイソキサゾールスルホンアミド類Info
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Abstract
症の治療に有用な化合物を提供する。 【解決手段】 式1、式5などの化合物で代表される置
換ビフェニルイソキサゾールスルホンアミド類、そのエ
ナンチオマー、ジアスチレオマーもしくは医薬的に許容
しうる塩。
Description
キサゾールスルホンアミド類、更に詳しくは、就中、高
血圧症の治療に有用なエンドセリン(endothelin)拮抗剤
に関する。
れ、かつそのエナンチオマーおよびジアステレオマー並
びに医薬的に許容しうる塩をも包含するものであり、こ
れらは、就中、抗高血圧剤として有用なエンドセリン・
レセプタ拮抗剤である。
は、以下の通りである。XとYの一方はNで、他方は
O;R1,R2,R3およびR4はそれぞれ環炭素に直接結合
し、かつそれぞれ独立して、 (a)水素; (b)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、
シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアル
ケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリー
ルオキシ、アラルキルまたはアラルコキシ(これらの基
のいずれもZ1,Z2,Z3で置換されていてもよい); (c)ハロ; (d)ヒドロキシル; (e)シアノ; (f)ニトロ; (g)−C(O)Hまたは−C(O)R5; (h)−CO2Hまたは−CO2R5; (i)−Z4−NR6R7;もしくは (j)−Z4−N(R10)−Z5−NR8R9;または (k)R3とR4は合してアルキレンまたはアルケニレン(こ
れらの基のいずれもZ1,Z2,Z3で置換されていてもよ
い)であって、それらが結合する炭素原子と共に4員〜
8員の飽和、不飽和または芳香族環を形成してもよい;
R5はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアル
キル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シ
クロアルケニルアルキル、アリールまたはアラルキル
(これらの基のいずれもZ1,Z2,Z3で置換されていても
よい);R6,R7,R8,R9およびR10はそれぞれ独立し
て、(a)水素;もしくは(b)アルキル、シクロアルキル、
シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、
アリールまたはアラルキル(これらの基のいずれもZ1,
Z2,Z3で置換されていてもよい);またはR6とR7は合
してアルキレンまたはアルケニレン(これらの基のいず
れもZ1,Z2,Z3で置換されていてもよい)であって、そ
れらが結合する窒素原子と共に3員〜8員の飽和または
不飽和環を形成してもよい;またはR8,R9およびR10の
いずれか2つは合してアルキレンまたはアルケニレン
(これらの基のいずれもZ1,Z2,Z3で置換されていても
よい)であって、それらが結合する原子と共に3員〜8
員の飽和または不飽和環を形成する;R11,R12,R13お
よびR14はそれぞれ独立して、 (a)水素; (b)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、
シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアル
ケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリー
ルオキシ、アラルキルまたはアラルコキシ(これらの基
のいずれもZ1,Z2,Z3で置換されていてもよい); (c)ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロまたはヘテロシク
ロオキシ; (d)ハロ; (e)ヒドロキシル; (f)シアノ; (g)ニトロ; (h)−C(O)Hまたは−C(O)R5; (i)−CO2Hまたは−CO2R5; (j)−SH、−S(O)nR5、−S(O)m−OH、−S(O)
m−OR5、−O−S(O)m−OR5、−O−S(O)mOH
または−O−S(O)m−OR5; (k)−Z4−NR6R7;または (l)−Z4−N(R10)−Z5−NR8R9;Z1,Z2およびZ3
はそれぞれ独立して、 (a)水素; (b)ハロ; (c)ヒドロキシ; (d)アルキル; (e)アルケニル; (f)アリール; (g)アラルキル; (h)アルコキシ; (i)アリールオキシ; (j)アラルコキシ; (k)ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロまたはヘテロシク
ロオキシ; (l)−SH、−S(O)nZ6、−S(O)m−OH、−S(O)
m−OZ6、−O−S(O)m−Z6、−O−S(O)mOHま
たは−O−S(O)m−OZ6; (m)オキソ; (n)ニトロ; (o)シアノ; (p)−C(O)Hまたは−C(O)Z6; (q)−CO2Hまたは−CO2Z6; (r)−Z4−NZ7Z8;または (s)−Z4−N(Z11)−Z5−H; (t)−Z4−N(Z11)−Z5−Z6;または (u)−Z4−N(Z11)−Z5−NZ7Z8;Z4およびZ5はそ
れぞれ独立して、 (a)単結合; (b)−Z9−S(O)n−Z10−; (c)−Z9−C(O)−Z10−; (d)−Z9−C(S)−Z10−; (e)−Z9−O−Z10−; (f)−Z9−S−Z10−; (g)−Z9−O−C(O)−Z10−;または (h)−Z9−C(O)−O−Z10−;Z6はアルキル、1、2
または3個のハロゲンで置換されたアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアル
キル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、
アリール、1、2または3個のハロゲンで置換されたア
リール、トリハロアルキルで置換されたアリール、また
はアラルキル;Z7およびZ8はそれぞれ独立して、水
素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ
ル、シクロアルケニルアルキル、アリールもしくはアラ
ルキル、またはZ7とZ8は合してアルキレンまたはアル
ケニレンであって、それらが結合する窒素原子と共に3
員〜8員の飽和または不飽和環を形成する;Z9およびZ
10はそれぞれ独立して、単結合、アルキレン、アルケニ
レンまたはアルキレニン;Z11は(a)水素;もしくは(b)ア
ルキル、1、2または3個のハロゲンで置換されたアル
キル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シク
ロアルケニルアルキル、アリールまたはアラルキル;ま
たはZ7,Z8およびZ11のいずれか2つは合してアルキ
レンまたはアルケニレンであって、それらが結合する原
子と共に3員〜8員の飽和または不飽和環を形成する;
JはO、S、NまたはNR15;KおよびLはNまたは
C、但し、KまたはLの少なくとも一方はC;R15は水
素、アルキル、ヒドロキシエトキシメチルまたはメトキ
シエトキシメチル;各mは独立して1または2;各nは独立
して0、1または2;およびpは0または1〜2の整数で
ある。かかる化合物Iにおいて、R1およびR2がそれぞ
れ独立して、水素、アルコキシ、アリール、ヒドロキシ
アルキル、−CO2R5または−Z4−NR6R7;R3およ
びR4がそれぞれ独立してアルキル;およびR11およびR
12がそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、ヘ
テロシクロ、アルケニル、カルボキサミドまたは置換低
級アルキルの場合が好ましい。最も好ましい化合物I
は、R1およびR2がそれぞれ独立して、低級アルキルま
たは水素;R3およびR4がそれぞれ独立して低級アルキ
ル、特にメチル;およびR11およびR12がそれぞれ独立
して、水素、ヒドロキシ、ヘテロシクロ、アルケニル、
カルボキサミドまたは置換低級アルキルの場合である。
挙する。これらの定義は、特別な場合において特に他に
限定がない限り、本明細書を通じて使用される語句に適
用される。「アルキル」とは、炭素数1〜10、好ましく
は1〜7の直鎖または分枝鎖炭化水素基を指称する。
「低級アルキル」とは、炭素数1〜4のアルキル基を指称
する。「アルコキシ」とは、アルキル−O−を指称する。
「アリール」とは、フェニル、ナフチルおよびビフェニル
を指称する。「アルケニル」とは、少なくとも1つの二重
結合を有する炭素数2〜10の直鎖または分枝鎖炭化水
素基を指称する。炭素数2〜4の基が好ましい。「アル
キニル」とは、少なくとも1つの三重結合を有する炭素
数2〜10の直鎖または分枝鎖基を指称する。炭素数2
〜4の基が好ましい。
数1〜5の直鎖架橋員(たとえば、−(CH2)x−、ここ
でxは1〜5)を指称し、また1〜3個の低級アルキル
基で置換されていてもよい。「アルケニレン」とは、単結
合で結合し、1または2つの二重結合を有する炭素数2
〜5の直鎖架橋員を指称し、また1〜3個の低級アルキ
ル基で置換されていてもよい。アルケニレン基の具体例
は、−CH=CH−CH=CH−、−CH2−CH=C
H−、−CH2−CH=CH−CH2−、−C(CH3)2C
H=CH−および−CH(C2H5)−CH=CH−であ
る。「アルキニレン」とは、単結合で結合し、三重結合を
有する炭素数2〜5の直鎖架橋員を指称し、また1〜3
個の低級アルキル基で置換されていてもよい。アルキニ
レン基の具体例は、−C≡C−、−CH2−C≡C−、
−CH(CH3)−C≡C−および−C≡C−CH(C
2H5)CH2−である。「アルカノイル」とは、式:−C
(O)アルキルの基を指称する。「シクロアルキル」および
「シクロアルケニル」とは、炭素数3〜8の環式炭化水素
基を指称する。
ドロキシ基を有するアルキル基を指称し、−CH2CH2
OH、−CH2CH2OHCH2OH、−CH(CH2OH)
2等が挙げられる。「ハロゲン」および「ハロ」とは、弗
素、塩素、臭素および沃素を指称する。「複素環」、「複
素環式」および「ヘテロシクロ」とは、少なくとも1つの
炭素原子含有環に少なくとも1個のヘテロ原子を有す
る、必要に応じて置換されていてもよい、完全飽和もし
くは不飽和または芳香族もしくは非芳香族の環式基、た
とえば4員〜7員モノ環式基、7員〜11員ジ環式基、
または10員〜15員トリ環式基を指称する。ヘテロ原
子を含有する複素環式基の各環は、窒素原子、酸素原子
または硫黄原子から選ばれる1、2または3個のヘテロ
原子を有してよく、この場合、窒素および硫黄ヘテロ原
子は、必要に応じて酸化されてよく、また窒素ヘテロ原
子は、必要に応じて第4級化されてよい。複素環式基
は、ヘテロ原子あるいは炭素原子のいずれでも結合する
ことができる。
ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、
ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、オキサ
ゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキ
サゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニ
ル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テ
トラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペ
リジニル、ピペラジニル、2−オキソピペラジニル、2
−オキソピペリジニル、2−オキソピロロジニル、2−
オキソアゼピニル、アゼピニル、4−ピペリドニル、ピ
リジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テ
トラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニ
ル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニル
スルホン、1,3−ジオキソラン、テトラヒドロ−1,1
−ジオキソチエニル等が挙げられる。
ンドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベン
ゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラ−ヒ
ドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾ
リル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリ
ル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノ
リニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジ
ル、フロピリジル(たとえばフロ[2,3−c]ピリジニ
ル、フロ[3,2−b]ピリジニル、またはフロ[2,3−b]
ピリジニル)、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナ
ゾリニル(たとえば3,4−ジヒドロ−4−オキソ−キナ
ゾリニル)等が挙げられる。トリ環式の複素環式基の具
体例としては、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナン
トロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサ
ンテニル等が挙げられる。
は、下記に示す置換基の1、2または3個で置換された
ヘテロシクロおよび複素環を指称する。 (a)アルキル、特に低級アルキル; (b)ヒドロキシ(または保護されたヒドロキシ); (c)ハロ; (d)オキソ(すなわち、=O); (e)アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ; (f)アルコキシ; (g)カルボシクロ、たとえばシクロアルキル; (h)カルボキシ; (i)ヘテロシクロオキシ; (j)アルコキシカルボニル、たとえば非置換低級アルコ
キシカルボニル; (k)カルバミル、アルキルカルバミルまたはジアルキル
カルバミル; (l)メルカプト; (m)ニトロ; (n)シアノ; (o)カルボアルコキシ; (p)スルホンアミド、スルホンアミドアルキルまたはス
ルホンアミドジアルキル;
アミノ,アルキルアミノ,ジアルキルアミノ,ハロまたは
トリハロアルキルで置換されたアリール。
介して結合する複素環式基を意味する。本明細書を通じ
て、各種の基およびその置換基を選択して、安定な成分
および化合物を付与する。本発明化合物Iは、塩を形成
し、該塩も本発明の技術的範囲に属する。医薬的に許容
しうる(すなわち、非毒性の生理学的に許容しうる)塩が
好ましいが、他の塩も本発明化合物の単離あるいは精製
に使用できる。
ばナトリウム、カリウムおよびリチウム)、アルカリ土
類金属(たとえばカルシウムおよびマグネシウム)、有機
塩基(たとえばジシクロヘキシルアミン、t−ブチルア
ミン、ベンザチン、N−メチル−D−グルカミドおよび
ヒドラバミン)、およびアミノ酸(たとえばアルギニン、
リシン)等と共に塩を形成しうる。かかる塩は、本発明
化合物Iを、該塩が析出する媒体中または水性媒体中で
所定のイオンと反応させた後、凍結乾燥することにより
得られる。
成分、たとえばアミノまたは置換アミノを含むとき、本
発明化合物Iは種々の有機酸や無機酸と共に塩を形成し
うる。かかる塩としては、塩酸、臭酸、メタンスルホン
酸、硫酸、酢酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、ト
ルエンスルホン酸と共に形成した塩、並びにその他各種
のスルホン酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、酢酸
塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸
塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩等が
挙げられる。かかる塩は、本発明化合物Iを、該塩が析
出する媒体中または水性媒体中で当量の酸と反応させた
後、凍結乾燥することにより得られる。さらに、R1〜
R4またはR11〜R14置換基が塩基性成分、たとえばア
ミノを含むとき、両性イオン("内部塩")が形成しうる。
14置換基のうちいくつかは、不斉炭素原子を含有しう
る。従って、かかる本発明化合物Iは、エナンチオマー
およびジアステレオマー体並びにそれらのラセミ混合物
で存在しうる。これらの全ては、本発明の技術的範囲に
属する。さらに、本発明化合物Iは不斉炭素が存在しな
くともエナンチオマーとして存在しうる。かかるエナン
チオマーの全ては、本発明の技術的範囲に属する。
T−2および/またはET−3の拮抗剤であって、ET
レベルの増大に関連する状態(たとえば透析、外傷およ
び手術)および全てのエンドセリン−依存疾患の処置に
使用しうる。このように本発明化合物Iは、抗高血圧剤
として有用である。本発明化合物の1種または2種以上
の混合物を有する組成物(製剤)を投与することにより、
高血圧性哺乳類(たとえばヒト)宿主の血圧が減少する。
また本発明化合物は、妊娠誘発高血圧症および昏睡(子
かん前症および子かん)、急性間脈高血圧症およびエリ
トロポイエチンによる治療の副次的な高血圧症にも使用
しうる。また本発明化合物は、急性および慢性腎不全、
糸球体障害、老令に副次するあるいは透析に関連する損
傷、腎硬化症(特に高血圧性腎硬化症)、腎毒性(映像お
よび造影剤に並びにシクロスポリンに関連する腎毒性な
ど)、腎虚血、一次性膀胱尿管逆流、糸球体硬化症等を
含む、腎臓、糸球体および糸球体間質細胞機能に関連す
る疾患の治療に有用である。また、本発明化合物は、パ
ラクリンおよび内分泌機能に関連する疾患の治療にも使
用しうる。また本発明化合物は、内毒血症または内毒素
性ショック並びに出血性ショックの治療にも有用であ
る。また本発明化合物は、低酸素性および虚血性疾病
に、そして、たとえば心、腎および大脳虚血および再灌
流(たとえば心肺バイパス手術に伴って起る)、冠および
大脳血管痙れん等の治療用の抗虚血剤として使用でき
る。
狭心症剤;抗筋原線維れん宿剤;抗ぜん息剤;抗アテロー
ム硬化および抗動脈硬化剤;心肺バイパス用の心臓麻痺
溶液の添加剤;血栓崩壊療法の添加剤;および下痢止め剤
としても有用である。本発明化合物は、心筋梗塞の療
法;末梢血管疾病(たとえば、レイノード(Raynaud)病や
タカヤス病)の療法;心肥大(たとえば肥大性心筋症)の治
療;成人および新生児の一次性肺高血圧症(たとえば網生
成の、塞栓症の)並びに心不全、放射および化学療法障
害、または他の外傷に副次する肺高血圧症の治療;中枢
神経系血管疾患、たとえば発作、片頭痛およびクモ膜下
出血の治療;中枢神経系行動疾患の治療;胃腸疾病、たと
えば潰瘍性大腸炎、クローン(Crohn)病、胃粘膜損傷、
潰瘍および虚血性腸炎の治療;胆のうまたは胆汁管の疾
病、たとえば胆管炎の治療;膵炎の治療;細胞成長の調
節;良性前立腺肥大の治療;血管形成術あるいは移植を含
むいずれかの処置に伴なう再狭窄の治療;線維症の抑制
を含むうっ血性心不全の療法;左心室拡大、変形(remode
ling)および機能不全の抑制;および肝臓毒性および急死
の治療にも使用できる。
病の痛み発症の開始および/または進展を含む)の治療;
ET生成腫瘍の有害結果、たとえば血管周囲細胞腫から
起る高血圧症の治療;早期および進行性肝臓疾病および
傷害(付随する合併症を含む)、たとえば肝臓毒性、線維
症および肝硬変の治療;尿路および/または膀胱の痙れ
ん疾病の治療;肝腎症候群の治療;狼瘡、全身性硬化、混
合クリオグロブリン血症などの脈管炎を含む免疫学疾病
の治療;および腎機能不全および肝臓毒性に関連する線
維症の治療にも使用しうる。本発明化合物は、物質代謝
および神経学疾患;癌腫;インシュリン依存性および非イ
ンシュリン依存性真性糖尿病;神経障害;網膜障害;母性
呼吸困難症候群;月経困難症;てんかん;出血性および虚
血性発作;骨変形;乾癬;および慢性炎症性疾患、たとえ
ばリウマチ様関節炎、変形性関節症、類肉腫症および湿
疹性皮膚炎(全種の皮膚炎)の療法に使用しうる。
素(ECE)抑制剤、たとえばホスホラミドン;トロンボ
キサンレセプタ拮抗剤;カリウムチャンネルオープナー
(opener);トロンビン抑制剤(たとえばヒルジン等);成長
因子抑制剤、たとえばPDGF活性のモジュレーター(m
odulator);血小板賦活因子(PAF)拮抗剤;アンギオテ
ンシンII(AII)レセプタ拮抗剤;レニン抑制剤;アン
ギオテンシン変換酵素(ACE)抑制剤、たとえばカプト
プリル、ゾフェノプリル、ホシノプリル、セラナプリ
ル、アラセプリル、エナラプリル、デラプリル、ペント
プリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリルおよび
これらの化合物の塩;中性エンドペプチダーゼ(NEP)
抑制剤;二元NEP−ACE抑制剤;HMG CoAレダ
クターゼ抑制剤、たとえばプラバスタチンおよびメバコ
ア(mevacor);スクアレンシンセターゼ抑制剤;胆汁酸金
属イオン封鎖剤、たとえばケストラン(questran);カル
シウムチャンネル遮断剤;カリウムチャンネル賦活剤;ベ
ーターアドレナリン作用剤;抗不整脈剤;利尿剤、たとえ
ばクロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチア
ジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジ
ド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポ
リチアジドまたはベンゾチアジド並びにエタクリン酸、
トリクリナフェン、クロルタリドン、フロセミド、ムソ
リミン、ブメタニド、トリアムテレン、アミロリドおよ
びスピロノラクトン、およびこれらの化合物の塩;並び
に血栓崩壊剤、組織プラスミノーゲン賦活剤(tPA)、
組換えtPA、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プ
ロウロキナーゼおよびアニソイル化プラスミノーゲン・
ストレプトキナーゼ賦活剤錯体(APSAC)と混合し
て、配合することができる。固定用量で配合する場合、
かかる混合製剤において、本発明化合物を以下に示す用
量範囲内で、また他の医薬的に活性な作用物質をその承
認用量範囲内で使用する。
制剤、たとえばアンホテリシンB、シクロスポリン類な
どといっしょに配合するか、あるいはこれらと共に併用
して、糸球体収縮や上記配合あるいは併用化合物に副次
する腎毒性を阻止することもできる。また本発明化合物
は、血液透析と共に使用することもできる。本発明化合
物は、上述の疾患にかかりやすいことが知られている種
々の哺乳類(たとえばヒト)に対して、約0.1〜100m
g/kg、好ましくは約0.2〜50mg/kg、より好ましく
は約0.5〜25mg/kg(または約1〜2500mg、好ま
しくは約5〜2000mg)の用量範囲内の有効量で、1
日当り一回用量または2〜4回の分割用量にて経口また
は非経口投与することができる。
は2種以上の混合物を、単位投与剤形当り約5〜500
mgを含有する、錠剤、カプセル剤、溶液または懸濁液
などの製剤の形状で、あるいは創傷治癒にあっては局所
形態(この場合、本発明化合物I0.01〜5重量%、1
日当たりの治療回数:1〜5回)で調合することができ
る。本発明化合物は、生理学的に許容しうるビヒクルま
たは担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、フレーバ
ー等と、あるいは許容医薬実務で要求される局所担体、
たとえばプラスチベース(Plastibase)(ポリエチレンと
共にゲル化した鉱油)と共に、通常の方法で配合しても
よい。また本発明化合物は、末梢血管疾病の治療のため
局所投与することもでき、この場合にはクリームまたは
軟膏の形状で調剤しうる。
合、殺菌溶液または懸濁液などの組成物で配合すること
もできる。約0.1〜500mgの本発明化合物Iを、許
容医薬実務で要求される単位投与剤形で、生理学的に許
容しうるビヒクル、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安
定剤等と共に配合する。これら組成物あるいは製剤中の
活性物質の量は、上述の範囲内の適当な用量が得られる
ように選定する。
製造することができる。工程I
保護されたフェニルスルホンアミド−2−ホウ素酸(bor
onic acid)中間体2を、適当な塩基(たとえば水性炭酸
カリウム)および溶媒(たとえばトルエンとエタノールの
混合物)の存在下、4−複素環式アリールハライド1
と、触媒としてPd(O)を用いてカップリング反応させ
ることにより製造することができる。
ルホンアミド5(その製法はEP公開番号056919
3(1993年)に記載)から、適当なアルキルリチウム
(n−ブチルリチウム)によるリチウム化(lithiation)、
次いでトリアルキルボレート(たとえばトリイソプロピ
ルボレート)による処理、最後に水性酸(たとえば水性塩
酸)の添加によって製造することができる(下記工程II
参照)。工程II
3年)に記載されている、スルホンアミド官能基の適当
な保護基である。
される別法によっても合成することができる。工程III
合物1参照)を、連続操作でホウ素酸中間体7に変換す
ることができる。この化合物7を化合物5との、触媒と
してPd(O)を用いるカップリング反応に付すことによ
り、ジアリール類縁体3が得られ、これを脱保護して、
標記化合物4に導くことができる。ある特定の場合、ホ
ウ素酸7を製造するため、および/または化合物3を作
るカップリング反応を容易にするために、ヘテロ原子J
およびKまたはLの保護が要求されることがある。たと
えば、JおよびKまたはLがNのとき、これらの1つを
適当な保護基、たとえばt−ブトキシカルボニル等で保
護されてよい。また、ある特定の場合、ホウ素酸を錫種
に交換および/またはハロ基を−OSO2CF3基に交換
して、Pd−触媒化のカップリング反応を行ってもよ
い。ジアリール合成の一般的戦略については、ブリング
マンらの「Angew.Chem.Inst.」、Ed.Engl.、2
9、977〜991頁(1990年)参照。
選択して、上述の反応条件に適合せしめる。さらに、化
合物1と化合物2の、または化合物5と化合物7のカッ
プリング反応の前あるいは後のいずれかで、当該分野で
公知の方法を用いて、特定のR11−R14基を他のR11−
R14基に変換してもよい。
ことができる。すなわち、2−アリールオキサゾール類
は、工程IV・方法A−Hに従って製造され;4−アリ
ールオキサゾール類は、工程V・方法A−Bに従って製
造され;5−アリールオキサゾール類は、工程VI・方
法A−Bに従って製造され;チアゾール類は、工程VI
I・方法A−Bに従って製造され;イミダゾール類は、
工程VIIIに従って製造され;2−フェニルアルキル
オキサゾール類は、工程IX・方法A−Bに従って製造
され;ピラゾール類は、工程Xに従って製造され;3−ア
リールイソキサゾール類は、工程XIに従って製造さ
れ;5−アリールイソキサゾール類は、工程XIIに従
って製造され;およびN−アリールイミダゾール類は、
工程XIIIに従って製造される。これらの工程におい
ても、R11およびR12を、反応条件に適合できるように
選択する。 A.2−アリールオキサゾール類 工程IV・方法A
され、そして種々の脱水剤を用いて環化することによ
り、オキサゾール10が得られる。このオキサゾール合
成法および他の合成法を検討するには、ラクハンらの
「Adv.Het.Chem.」(17、99頁、1974年)を
参照。工程IV・方法B
合物12の加熱混合により、対応するオキサゾール13
を得る。この方法は、2,4−ジ置換オキサゾール類を
製造するのに広く用いられている。再検討については、
ラクハンらの「Adv.Het.Chem.」(17、99〜21
1頁、1979年)を参照。工程IV・方法C
塩基の存在下で安息香酸化合物14と反応させるか、あ
るいは適当なα−ヒドロキシケトンとエステル化させる
ことにより、エステル15を製造することができる。こ
の化合物15を、酢酸中の酢酸アンモニウムで処理する
ことにより、オキサゾール16を得る。工程IV・方法D
を直接、アリールニトリル18と反応させて、5−メチ
ルオキサゾール19を得ることができる[たとえば、Y
・ユラの日本特許29849(1964年)参照]。工程IV・方法E
て、オキサゾール誘導体23を得る。工程IV・方法F
存在下、ビニレンカーボネート25と高温で縮合させる
ことにより、4,5−非置換オキサゾール26を製造し
うる[たとえば、フェリーニィらの「Angew.Chem.In
ternat.Ed.」(Vol.2、99頁、1963年)参照]。工程IV・方法G
ジクロロエチル)アミド誘導体27を、適当な塩基、た
とえばナトリウム・エトキシドの存在下で環化させて
も、オキサゾール誘導体26を得ることができる[たと
えば、U.S.特許No.3953465参照]。工程IV・方法H
の方法により製造した、R1およびR2がアルキルである
オキシム29と加熱混合することにより、オキサゾール
誘導体10を得ることができる[たとえば、バット・M.
V.およびレデイ・A.S.の「Tet.Lett.」(21、23
59頁、1980年)参照]。工程IV・方法I
当該分野で公知の方法により製造した、Rがトリメチル
シリルであるトリアゾール25'と加熱混合することに
より、オキサゾール誘導体26を得ることができる[た
とえば、ウイリアムズ・E.L.の「Tet.Lett.」(3
3、1033〜1036頁、1992年)参照]。また、
アロイルクロリド21を炭酸カリウムなどの適当な塩基
の存在下で、トリアゾール(Rは水素)で処理した後、混
合物を最適な温度に加熱することによっても、オキサゾ
ール誘導体26を製造することができる。
130〜150℃)にてアミドで処理することにより、
4−アリールオキサゾール31を得る。工程V・方法B
ソニトリル類32を、アシルハライド類、イミダゾール
類または他の活性化アシル化合物と反応させて、R2が
アルキルまたはアリールである2−非置換オキサゾール
類33を得る。
ル化して、化合物35を得る。化合物35を、硫酸など
の適当な脱水剤で環化して、オキサゾール36を得る。
(この方法は、上記工程IV・方法Aに記載のものに類
似する。)工程VI・方法B
な溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、トシルメ
チルイソシアニド38で処理して、5−アリールオキサ
ゾール誘導体39を得る[たとえば、A.M.バン・ルー
センらの「Tet.Lett.」(2369頁、1972年)参
照。]
な塩基(たとえば水性炭酸カリウム)および溶媒の存在
下、適当に置換した2−ブロモチアゾール42とカップ
リング反応させて、チアゾール40を得ることができ
る。工程VII・方法B
と縮合させて、チアゾール誘導体44を得る。
ンモニアと縮合させて、2−アリールイミダゾール誘導
体45を得る(たとえばU.S.特許No.3682949
参照)。さらにこの化合物を、適当な塩基の存在下アル
キルハライドと反応させて置換することにより、N−ア
ルキル誘導体46を得ることができる。イミダゾール合
成の再検討については、「Adv.Het.Chem.」(27、
241〜323頁、1980年)を参照。
存在下、ビニレンカーボネート25と共に加熱すること
により、pが1または2、4および5位が非置換の2−
フェニルアルキルオキサゾール類48を製造しうる。工程IX・方法B
R1がアルキルおよびnが1または2である2−アリー
ルアルキル−4−置換オキサゾール51を製造しうる
(たとえばU.S.特許No.4168379参照)。
な塩基の存在下、エピクロロヒドリンと共に加熱するこ
とにより、ピラゾール誘導体52を製造しうる。
l/オキソンで処理し、次いでトリエチルアミンなどの
塩基で処理して、アリールニトリルオキシドを得る。ア
リールニトリルオキシドは一般的に単離せず、ビニルア
セテートと反応させ、次いで混合物をエタノールなどの
適当な溶媒中、酸(たとえばHCl)中で加熱して、3−
アリールイソキサゾール誘導体55を得る。
6を、ヒドロキシルアミンで処理して、対応するオキシ
ム誘導体を得る。この物質を沃素および沃化カリウムの
存在下で環化して、5−アリールイソキサゾール誘導体
57を得る。この工程でのR1はアルキルまたはアリー
ルである。[たとえば、「J.Het.Chem.」(30、46
7頁、1993年)参照]
Brなどの銅塩の存在下における、当該分野で公知の標
準ウルマン(Ullmann)カップリング反応により、N−ア
リールイミダゾール類縁体59を製造しうる。
を挙げて、本発明をより具体的に説明する。これらの実
施例は、本発明を限定するものでなく、むしろ例示を意
味する。 実施例1 N−(3,4−ジメチル−5−イソキサゾリル)−4'−
(2−オキサゾリル)[1,1'−ビフェニル]−2−スルホ
ンアミドの製造:−
ル)、ビニレンカーボネート(1.72g、20ミリモル)
および10gのポリリン酸の混合物を、170℃で3時
間加熱する。冷却後、混合物を水200mlと酢酸エチル
200ml間に分配する。水性層を酢酸エチル(150ml
×2)で抽出する。コンバインした有機液体を水100m
lおよび塩水50mlで洗い、乾燥し、濃縮する。残渣を
シリカゲルにて、ヘキサン/酢酸エチル(10:1)を用
いるクロマトグラフィーに付して、標記A化合物(2.4
9g、56%)を白色固体で得る。
5−イソキサゾリル)−N'−(メトキシエトキシメチル)
ベンゼンスルホンアミド −78℃の70mlのテトラヒドロフラン中の2−ブロモ
−N−(3,4−ジメチル−5−イソキサゾリル)−N'−
(メトキシエトキシメチル)ベンゼンスルホンアミド(5.
67g、13.52ミリモル)[EP0569193(19
93年)の記載に準じて製造]の溶液に、n−ブチルリチ
ウム(2Mシクロヘキサン溶液、8.11ml、16.23
ミリモル)を10分にわたって加える。得られる溶液を
−78℃で15分間撹拌し、トリイソプロピルボレート
(1.52g、8.06ミリモル)を加える。次いで混合物
を室温に加温し、2時間撹拌する。混合物を0℃に冷却
し、10%水性塩酸(120ml)を加え、溶液を10分間
撹拌する。混合物を120mlに濃縮し、酢酸エチル(6
0ml×4)で抽出する。コンバインした有機抽出物を塩
水100mlで1回洗い、乾燥し(MgSO4)、濃縮して標
記B化合物(4.25g、82%)を明黄色ゴム状物で得
る。 C.N−(3,4−ジメチル−5−イソキサゾリル)−N
−[(2−メトキシエトキシ)メチル]−4'−(2−オキサ
ゾリル)[1,1'−ビフェニル]−2−スルホンアミド 7.5mlのトルエンおよび6mlの95%エタノール中の
上記B化合物(315mg、0.82ミリモル)、上記A化
合物(456mg、2.05ミリモル)の溶液にアルゴン
下、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
(O)(95mg、0.082ミリモル)を加えた後、4.5ml
の2M炭酸ナトリウム水溶液を加える。反応混合物を7
5℃で4時間加熱し、冷却し、50mlの酢酸エチルで希
釈する。有機液体を分離し、水10mlおよび塩水10ml
で洗い、乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルにて、ヘ
キサン/酢酸エチル(2:1)を用いるクロマトグラフィ
ーに付して、標記C化合物(279mg、70%)を無色ゴ
ム状物で得る。
ゾリル)−4'−(2−オキサゾリル)[1,1'−ビフェニ
ル]−2−スルホンアミド 10mlの95%エタノール中の上記C化合物(276m
g、0.57ミリモル)の溶液に、10mlの6N塩酸を加
え、1時間10分還流する。反応混合物を濃縮し、重炭
酸ナトリウム溶液を用いて、溶液のpHを8に調整す
る。次いで、氷酢酸でpH5に酸性化する。混合物を酢
酸エチル(40ml×3)で抽出する。有機液体を水10ml
および塩水10mlで洗い、乾燥し、濃縮する。残渣をシ
リカゲルにて、ジクロロメタン/メタノール(100:
1)を用いるクロマトグラフィーに付して、標記化合物
(117mg、52%)を白色固体で得る。m.p.90〜98
℃(非晶質)。 元素分析(C20H17N3O4Sとして) 計算値: C60.75、H4.33、N10.63、S8.
11 実測値: C60.80、H4.15、N10.38、S8.
12
(2−チアゾリル)[1,1'−ビフェニル]−2−スルホン
アミドの製造:−
の4−ブロモフェニルホウ素酸(3.01g、15ミリモ
ル)、2−ブロモチアゾール(9.84g、60ミリモル)
の溶液にアルゴン下、テトラキス(トリフェニルホスフ
ィン)パラジウム(O)(1.04g、0.9ミリモル)を加え
た後、72mlの2M炭酸ナトリウム水溶液を加える。反
応混合物を75℃で1時間15分加熱し、冷却し、30
0mlの酢酸エチルで希釈する。有機液体を分離し、水1
00mlおよび塩水100mlで洗い、乾燥し、濃縮する。
残渣をシリカゲルにて、ヘキサン/酢酸エチル(30:
1)を用いるクロマトグラフィーに付して、標記A化合
物(2.0g、56%)を白色固体で得る。
ゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシ)メチル]−4'−
(2−チアゾリル)[1,1'−ビフェニル]−2−スルホン
アミド 7.5mlのトルエンおよび6mlの95%エタノール中の
実施例1の化合物B(320mg、0.83ミリモル)およ
び上記A化合物(400mg、1.67ミリモル)の溶液に
アルゴン下、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラ
ジウム(O)(96mg、0.083ミリモル)を加えた後、
4.5mlの2M炭酸ナトリウム水溶液を加える。反応混
合物を75℃で3時間加熱し、冷却し、50mlの酢酸エ
チルで希釈する。有機液体を分離し、水10mlおよび塩
水10mlで洗い、乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲル
にて、ヘキサン/酢酸エチル(2.5:1)を用いるクロマ
トグラフィーに付して、標記B化合物(291mg、70
%)を無色ゴム状物で得る。
ゾリル)−4'−(2−チアゾリル)[1,1'−ビフェニル]
−2−スルホンアミド 10mlの95%エタノール中の上記B化合物(290m
g、0.58ミリモル)の溶液に、10mlの6N塩酸を加
え、1時間還流する。反応混合物を濃縮し、溶液のpH
を重炭酸ナトリウム溶液で8に調整する。次いで氷酢酸
でpH5に酸性化する。混合物を酢酸エチル(40ml×
3)で抽出する。有機液体を水10mlおよび塩水10ml
で洗い、乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルにて、ジ
クロロメタン/メタノール(100:1)を用いるクロマ
トグラフィーに付して、標記化合物をオフホワイト固体
で得る。m.p.87〜97℃(非晶質)。 元素分析(C20H17N3O3S2・0.34H2Oとして) 計算値: C57.52、H4.27、N10.06、S1
5.35 実測値: C57.68、H4.08、N9.90、S15.
06
(4,5−ジメチル−2−オキサゾリル)[1,1'−ビフェ
ニル]−2−スルホンアミドの製造:−
ルエステル 0℃のジクロロメタン15ml中の3−ヒドロキシ−2−
ブタノン(1.32g、15ミリモル)および4−ブロモベ
ンゾイルクロリド(3.29g、15ミリモル)に、ピリジ
ン5mlを滴下する。反応液を室温で5時間撹拌し、酢酸
エチル150mlを加え、濾過する。濾液を10%塩酸
(50ml×2)、水30mlおよび塩水30mlで洗い、乾燥
し、濃縮する。残渣をシリカゲルにて、ヘキサン/酢酸
エチル(10:1)を用いるクロマトグラフィーに付し
て、標記A化合物(3.4g、84%)を白色固体で得る。
ジメチルオキサゾール 上記A化合物(3.4g、12.54ミリモル)、酢酸アン
モニウム(9.67g、12.54ミリモル)および酢酸1
0mlの混合物を、100℃で4時間加熱する。冷却後、
混合物を水150mlおよび酢酸エチル200ml間に分配
する。有機液体を水50mlおよび塩水50mlで洗い、乾
燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルにて、ヘキサン/酢
酸エチル(25:1)を用いるクロマトグラフィーに付し
て、標記B化合物(1.52g、48%)を白色固体で得
る。 C.N−(3,4−ジメチル−5−イソキサゾリル)−4'
−(4,5−ジメチル−2−オキサゾリル)−N−[(2−
メトキシエトキシ)メチル][1,1'−ビフェニル]−2−
スルホンアミド 7.5mlのトルエンおよび6mlの95%エタノール中の
実施例1の化合物B(320mg、0.83ミリモル)およ
び上記B化合物(420mg、1.67ミリモル)の溶液に
アルゴン下、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラ
ジウム(O)(96mg、0.083ミリモル)を加えた後、
4.5mlの2M炭酸ナトリウム水溶液を加える。反応混
合物を75℃で4時間加熱し、冷却し、50mlの酢酸エ
チルで希釈する。有機液体を分離し、水10mlおよび塩
水10mlで洗い、乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲル
にて、ヘキサン/エタノール(2:1)を用いるクロマト
グラフィーに付して、標記C化合物(300mg、70%)
を無色ゴム状物で得る。
ゾリル)−4'−(4,5−ジメチル−2−オキサゾリル)
[1,1'−ビフェニル]−2−スルホンアミド 10mlの95%エタノール中の上記C化合物(300m
g、0.59ミリモル)の溶液に、10mlの6N塩酸を加
え、1時間還流する。反応混合物を濃縮し、溶液のpH
を重炭酸ナトリウム溶液で8に調整する。次いで氷酢酸
でpH5に酸性化する。混合物を酢酸エチル(40ml×
3)で抽出する。有機液体を水10mlおよび塩水10ml
で洗い、乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルにて、ヘ
キサン/酢酸エチル(1:1)を用いるクロマトグラフィ
ーに付して、標記化合物(178mg、72%)を白色固体
で得る。m.p.96〜102℃(非晶質)。 元素分析(C22H21N3O4S・0.24H2Oとして) 計算値: C61.76、H5.06、N9.82、S7.4
9 実測値: C61.67、H4.76、N9.91、S7.5
9
(5−オキサゾリル)[1,1'−ビフェニル]−2−スルホ
ンアミドの製造:−
のp−ブロモベンズアルデヒド、5.0g(25.6ミリモ
ル)のトシルメチルイソシアニドおよび4.25g(30.
7ミリモル)の無水炭酸カリウムの混合物を、3時間還
流する。次いで溶媒を蒸発し、残留固体に150mlの水
を加える。黄褐−白色固体を濾別し、水で数回洗い、次
いで乾燥して標記A化合物(3.65g、64%)を得る。
ゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシ)メチル]−4'−
(5−オキサゾリル)[1,1'−ビフェニル]−2−スルホ
ンアミド 25mlのトルエン中の実施例1の化合物B0.8g(2.0
8ミリモル)および0.12g(0.1ミリモル)のテトラキ
ス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(O)の溶液に
アルゴン下、15mlの2M炭酸ナトリウム水溶液を加え
た後、15mlの95%エタノール中の0.70g(3.12
ミリモル)の上記A化合物を加える。混合物を3時間還
流し、100mlの水で希釈し、酢酸エチル(75ml×3)
で抽出する。コンバインした有機抽出物を100mlの塩
水で1回洗い、乾燥し、蒸発する。残渣を50gのシリ
カゲルにて、ヘキサン/酢酸エチル(2:1)を用いるク
ロマトグラフィーに付して、0.49g(49%)の標記B
化合物を無色ゴム状物で得る。 C.N−(3,4−ジメチル−5−イソキサゾリル)−4'
−(5−オキサゾリル)[1,1'−ビフェニル]−2−スル
ホンアミド 10mlの95%エタノール中の0.49g(1.01ミリモ
ル)の上記B化合物の溶液に、10mlの6N塩酸を加
え、1時間還流する。次いで混合物を濃縮し、50mlの
水で希釈する。溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でp
H7に中和し、次いで氷酢酸でpH4に酸性化する。得
られる白色固体を濾別し、乾燥する(0.37g)。ジクロ
ロメタン/酢酸エチル/ヘキサンより結晶化して、0.
23g(58%)の標記化合物を白色固体で得る。m.p.1
89〜191℃。 元素分析(C20H17N3O4S・0.28H2Oとして) 計算値: C60.00、H4.42、N10.49、S8.
01 実測値: C60.10、H4.17、N10.39、S8.
04
(4−オキサゾリル)[1,1'−ビフェニル]−2−スルホ
ンアミドの製造:−
ンおよび4.05g(89.9ミリモル)のホルムアミドの
混合物を、130℃の油浴にて3時間撹拌する。次いで
混合物を150mlの氷/水に注ぎ、溶液をエーテル(1
00ml×3)で抽出する。コンバインしたエーテル抽出
物を水で1回洗い、乾燥し、蒸発する。残渣を200ml
のシリカゲルにて、ヘキサン/酢酸エチル(3:1)を用
いるクロマトグラフィーに付して、1.3g(32%)の標
記A化合物を明褐色固体で得る。
ゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシ)メチル]−4'−
(4−オキサゾリル)[1,1'−ビフェニル]−2−スルホ
ンアミド 25mlのトルエン中の0.608g(1.74ミリモル)の
実施例1の化合物Bおよび0.104g(0.09ミリモ
ル)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
(O)の溶液にアルゴン下、15mlの2M炭酸ナトリウム
水溶液を加えた後、15mlの95%エタノール中の0.
52g(2.32ミリモル)の上記A化合物を加える。混合
物を3時間還流し、100mlの水で希釈し、酢酸エチル
(75ml×3)で抽出する。コンバインした有機抽出物を
100mlの塩水で1回洗い、乾燥し、蒸発する。残渣を
50gのシリカゲルにて、ヘキサン/酢酸エチル(2:1)
を用いるクロマトグラフィーに付して、0.43g(51
%)の標記B化合物を無色ゴム状物で得る。
ゾリル)−4'−(4−オキサゾリル)[1,1'−ビフェニ
ル]−2−スルホンアミド 8mlのアセトニトリル中の0.75g(1.55ミリモル)
の上記B化合物の溶液にアルゴン下0℃にて、トリメチ
ルシリルクロリド(2.01g)および沃化ナトリウム(2.
73g)を加え、混合物を室温で1時間撹拌する。次いで
混合物を10mlの水で希釈し、100mlの酢酸エチルで
抽出する。有機層を10mlの飽和チオ硫酸ナトリウム水
溶液で洗い、乾燥し、蒸発する。この物質を30×50
0mm ODS S10カラムにて、68%溶剤A(メタノ
ール90%+水10%/0.1%トリフルオロ酢酸)およ
び32%溶剤B(メタノール10%+水90%/0.1%
トリフルオロ酢酸)を用いる逆相分取HPLCで精製す
る。適切な画分を集め、水性重炭酸ナトリウムでpH7
に中和し、10mlに濃縮する。溶液を氷酢酸でpH4に
酸性化し、白色固体を濾別し、乾燥して、0.33g(5
4%)の標記化合物を得る。m.p.85〜93℃(非晶
質)。 元素分析(C20H17N3O4S・0.21H2Oとして) 計算値: C60.18、H4.40、N10.53、S8.
03 実測値: C60.27、H4.05、N10.44、S7.
88
(2−メチル−4−オキサゾリル)[1,1'−ビフェニル]
−2−スルホンアミドの製造:−
ル 2,4−ジブロモアセトフェノン(2.78g、10ミリモ
ル)およびアセトアミド(1.48g、25ミリモル)の混
合物を、130℃で3時間加熱する。この混合物を30
gの氷上に注ぎ、150mlの酢酸エチルを加える。有機
層を分離し、30mlの1N水酸化ナトリウム、30mlの
1N塩酸および30mlの塩水で洗い、乾燥し、濃縮す
る。残渣をシリカゲルにて、ヘキサン/酢酸エチル(1
5:1)を用いるクロマトグラフィーに付して、標記A化
合物(1.29g、54%)を白色固体で得る。
ゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシ)メチル]−4'−
(2−メチル−4−オキサゾリル)[1,1−ビフェニル]
−2−スルホンアミド 6.5mlのトルエンおよび5.2mlの95%エタノール中
の上記A化合物(402mg、1.7ミリモル)および実施
例1の化合物B(259mg、0.68ミリモル)の溶液に
アルゴン下、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラ
ジウム(O)(78mg、0.068ミリモル)を加えた後、
3.9mlの2M炭酸ナトリウム水溶液を加える。反応混
合物を75℃で3.5時間加熱し、冷却し、40mlの酢
酸エチルで希釈する。有機液体を分離し、水10mlおよ
び塩水10mlで洗い、乾燥し、濃縮する。残渣をシリカ
ゲルにて、ヘキサン/酢酸エチル(2:1)を用いるクロ
マトグラフィーに付して、標記B化合物(183mg、5
4%)を無色ゴム状物で得る。
ゾリル)−4'−(2−メチル−4−オキサゾリル)[1,
1'−ビフェニル]−2−スルホンアミド 65mlの95%エタノール中の上記B化合物(180m
g、0.36ミリモル)の溶液に、6mlの6N塩酸を加
え、混合物を55分間還流する。反応混合物を濃縮し、
溶液のpHを重炭酸ナトリウム溶液で8に調整する。次
いで氷酢酸でpH5に酸性化する。混合物を酢酸エチル
(30ml×3)で抽出する。有機液体を塩水10mlで洗
い、乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルにて、ジクロ
ロメタン/メタノール(100:1)を用いるクロマトグ
ラフィーに付して、標記化合物(56mg、38%)を明黄
色固体で得る。m.p.90〜100℃(非晶質)。 元素分析(C21H19N3O4Sとして) 計算値: C61.60、H4.68、N10.26、S7.
83 実測値: C61.56、H4.33、N9.85、S7.9
4
(4−メチル−2−オキサゾリル)[1,1'−ビフェニル]
−2−スルホンアミドの製造:−
ル 4−ブロモベンゾニトリル(9.1g、50ミリモル)およ
びプロパルギルアルコール(2.8g、50ミリモル)を、
12.5mlの濃硫酸に−15℃で少量づつ加える。反応
液を0℃で3時間撹拌し、室温までゆっくりと加温し、
一夜撹拌する。混合物を200mlの氷水に注ぎ、重炭酸
ナトリウムで中和し、酢酸エチル(200ml×3)で抽出
する。コンバインした有機液体を塩水50mlで洗い、乾
燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルにて、ヘキサン/酢
酸エチル(30:1)を用いるクロマトグラフィーに付し
て、標記A化合物(1.44g、12%)を白色固体で得
る。
ゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシ)メチル]−4'−
(4−メチル−2−オキサゾリル)[1,1'−ビフェニル]
−2−スルホンアミド 7.5mlのトルエンおよび6mlの95%エタノール中の
実施例1の化合物B(320mg、0.83ミリモル)およ
び上記A化合物(397mg、1.67ミリモル)の溶液に
アルゴン下、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラ
ジウム(O)(96mg、0.083ミリモル)を加えた後、
4.5mlの2M炭酸ナトリウム水溶液を加える。反応混
合物を75℃で4時間加熱し、冷却し、50mlの酢酸エ
チルで希釈する。有機液体を分離し、水10mlおよび塩
水10mlで洗い、乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲル
にて、ヘキサン/酢酸エチル(2:1)を用いるクロマト
グラフィーに付して、標記B化合物(300mg、72%)
を無色ゴム状物で得る。
ゾリル)−4'−(4−メチル−2−オキサゾリル)[1,
1'−ビフェニル]−2−スルホンアミド 10mlの95%エタノール中の上記B化合物(300m
g、0.60ミリモル)の溶液に、10mlの6N塩酸を加
え、1時間還流する。反応混合物を濃縮し、溶液のpH
を重炭酸ナトリウム溶液で8に調整する。次いで、氷酢
酸でpH5に酸性化する。混合物を酢酸エチル(40ml×
3)で抽出する。有機液体を水10mlおよび塩水10ml
で洗い、乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルにて、ジ
クロロメタン/メタノール(100:1)を用いるクロマ
トグラフィーに付して、標記化合物(200mg、81%)
を白色固体で得る。m.p.85〜95℃(非晶質)。 元素分析(C21H19N3O4S・0.25H2Oとして) 計算値: C60.92、H4.75、N10.15、S7.
74 実測値: C61.15、H4.60、N9.89、S7.6
2
(5−メチル−2−オキサゾリル)[1,1'−ビフェニル]
−2−スルホンアミドの製造:−
ル 0℃の40mlのジクロロメタン中の4−ブロモベンゾイ
ルクロリド(4.39g、20ミリモル)に、プロパルギル
アミン(1.10g、20ミリモル)を加えた後、トリエチ
ルアミン(4.05g、40ミリモル)を加える。混合物を
室温で40分間撹拌する。150mlの酢酸エチルを加
え、濾過する。濾液を水(40ml×2)および塩水40ml
で洗い、乾燥し、濃縮して4−ブロモ−N−(2−プロ
ピニル)ベンズアミドを得る。この4−ブロモ−N−(2
−プロピニル)ベンズアミドを、氷冷した47mlの濃硫
酸に加える。反応液を5〜10℃で3時間および室温で
一夜撹拌する。混合物を500mlの氷水に注ぎ、炭酸ナ
トリウムでpH8に中和し、酢酸エチル(250ml×3)
で抽出する。コンバインした有機抽出物を水200mlお
よび塩水100mlで洗い、乾燥し、濃縮して標記A化合
物(4.5g、95%)を明黄色固体で得る。m.p.61〜6
3℃。
ゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシ)メチル]−4'−
(5−メチル−2−オキサゾリル)[1,1'−ビフェニル]
−2−スルホンアミド 7.5mlのトルエンおよび6mlの95%エタノール中の
実施例1の化合物B(320mg、0.83ミリモル)およ
び上記A化合物(397mg、1.67ミリモル)の溶液に
アルゴン下、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラ
ジウム(O)(96mg、0.083ミリモル)を加えた後、
4.5mlの2M炭酸ナトリウム水溶液を加える。反応混
合物を75℃で3時間加熱し、冷却し、50mlの酢酸エ
チルで希釈する。有機液体を分離し、水10mlおよび塩
水10mlで洗い、乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲル
にて、ヘキサン/酢酸エチル(2:1)を用いるクロマト
グラフィーに付して、標記B化合物(298mg、72%)
を無色ゴム状物で得る。
ゾリル)−4'−(5−メチル−2−オキサゾリル)[1,
1'−ビフェニル]−2−スルホンアミド 10mlの95%エタノール中の上記B化合物(298m
g、0.60ミリモル)の溶液に、10mgの6N塩酸を加
え、1時間還流する。反応混合物を濃縮し、溶液のpH
を重炭酸ナトリウム溶液で8に調整する。次いで氷酢酸
でpH5に酸性化する。混合物を酢酸エチル(40ml×
3)で抽出する。有機液体を水10mlおよび塩水10ml
で洗い、乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルにて、ジ
クロロメタン/メタノール(100:1)を用いるクロマ
トグラフィーに付して、標記化合物(147mg、60%)
をオフホワイト固体で得る。m.p.90〜100℃(非晶
質)。 元素分析(C21H19N3O4Sとして) 計算値: C61.60、H4.68、N10.26、S7.
83 実測値: C61.39、H4.11、N10.03、S7.
61
(1H−ピラゾール−1−イル)[1,1'−ビフェニル]−
2−スルホンアミドの製造:−
g、43.23ミリモル)および4−ブロモフェニル・ヒ
ドラジン塩酸塩(19.32g、86.46ミリモル)に、
トリエチルアミン(8.75g、12.05ミリモル)を滴
下する。混合物をゆっくり加温し、次いで1時間還流す
る。溶媒を蒸発し、残渣を170℃で30分および20
0℃で10分間加熱する。水150mlを加え、混合物を
酢酸エチル(200ml×3)で抽出する。コンバインした
有機液体を塩水50mlで洗い、乾燥し、濃縮する。残渣
をシリカゲルにて、ヘキサン/酢酸エチル(40:1)を
用いるクロマトグラフィーに付して、標記A化合物(2.
92g、30%)を得、ヘキサンより結晶化して、黄色針
状晶を得る。m.p.72〜74℃。
ゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシ)メチル]−4'−
(1H−ピラゾール−1−イル)[1,1'−ビフェニル]−
2−スルホンアミド 7.5mlのトルエンおよび6mlの95%エタノール中の
実施例1の化合物B(320mg、0.83ミリモル)およ
び上記A化合物(372mg、1.67ミリモル)の溶液に
アルゴン下、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラ
ジウム(O)(96mg、0.083ミリモル)を加えた後、
4.5mlの2M炭酸ナトリウム水溶液を加える。反応混
合物を75℃で2.5時間加熱し、冷却し、50mlの酢
酸エチルで希釈する。有機液体を分離し、水10mlおよ
び塩水10mlで洗い、乾燥し、濃縮する。残渣をシリカ
ゲルにて、ヘキサン/酢酸エチル(2.5:1)を用いるク
ロマトグラフィーに付して、標記B化合物(280mg、
70%)を無色ゴム状物で得る。
ゾリル)−4'−(1H−ピラゾール−1−イル)[1,1'
−ビフェニル]−2−スルホンアミド 10mlの95%エタノール中の上記B化合物(280m
g、0.58ミリモル)の溶液に、10mlの6N塩酸を加
え、1時間還流する。反応混合物を濃縮し、溶液のpH
を重炭酸ナトリウム溶液で8に調整する。次いで氷酢酸
でpH5に酸性化する。混合物を酢酸エチル(40ml×
3)で抽出する。有機液体を水10mlおよび塩水10ml
で洗い、乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルにて、ジ
クロロメタン/メタノール(100:0.8)を用いるクロ
マトグラフィーに付して、標記化合物(161mg、70
%)をオフホワイト固体で得る。m.p.88〜98℃(非晶
質)。 元素分析(C20H18N4O3S・0.12H2Oとして) 計算値: C60.56、H4.64、N14.12、S8.
08 実測値: C61.26、H4.52、N13.96、S8.
06
[1−[(2−メトキシエトキシ)メチル]−1H−イミダ
ゾール−2−イル][1,1'−ビフェニル]−2−スルホ
ンアミドの製造:−
(9.25g、50ミリモル)およびグリオキサール(40
重量%水溶液、11.6ml、80ミリモル)に、60mlの
30%水酸化アンモニウム水溶液を滴下する。混合物を
室温で一夜撹拌する。溶媒を減圧蒸発する。残渣に水性
水酸化ナトリウムを加えてややアルカリ性とし、酢酸エ
チル(300ml×3)で抽出する。コンバインした有機抽
出物を乾燥し、濃縮する。残渣を100mlのメタノール
に溶解し、濾過する。濾液を濃縮し、残渣を20mlのエ
チルエーテルと共にトリチュレートして、標記A化合物
を褐色固体で得る(1.8g、16%)。
−メトキシエトキシ)メチル]−1H−イミダゾール 18mlのテトラヒドロフラン中の上記A化合物(400m
g、1.79ミリモル)に、水素化ナトリウム(鉱油中60
%、86mg、2.15ミリモル)を加える。混合物を室温
で10分間撹拌する。メトキシエトキシメチルクロリド
(335mg、2.59ミリモル)を滴下する。反応液を室
温で2時間撹拌し、濃縮する。100mlの酢酸エチルを
加え、有機液体を水20mlおよび塩水10mlで洗い、乾
燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルにて、ヘキサン/酢
酸エチル/トリエチルアミン(100:400:1)を用い
るクロマトグラフィーに付して、標記B化合物(390m
g、70%)を得る。
ゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシ)メチル]−4'−
[1−[(2−メトキシエトキシ)メチル]−1H−イミダ
ゾール−2−イル][1,1'−ビフェニル]−2−スルホ
ンアミド 11.25mlのトルエンおよび9mlの95%エタノール
中の実施例1の化合物B(722mg、1.88ミリモル)
および上記B化合物(390mg、1.25ミリモル)の溶
液にアルゴン下、テトラキス(トリフェニルホスフィン)
パラジウム(O)(145mg、0.125ミリモル)を加え
た後、6.75mlの2M炭酸ナトリウム水溶液を加え
る。反応混合物を75℃で3時間加熱し、冷却し、75
mlの酢酸エチルで希釈する。有機液体を分離し、水15
mlおよび塩水15mlで洗い、乾燥し、濃縮する。残渣を
シリカゲルにて、酢酸エチル/トリエチルアミン(10
0:0.2)を用いるクロマトグラフィーに付して、標記C
化合物(400mg、56%)を無色ゴム状物で得る。
ゾリル)−4'−[1−[(2−メトキシエトキシ)メチル]
−1H−イミダゾール−2−イル][1,1'−ビフェニ
ル]−2−スルホンアミド 12mlの95%エタノール中の上記C化合物(400m
g、0.70ミリモル)の溶液に、12mlの6N塩酸を加
え、1時間還流する。反応混合物を濃縮し、溶液のpH
を重炭酸ナトリウム溶液で8に調整する。次いで氷酢酸
でpH5に酸性化する。200mlの酢酸エチルを加え、
有機液体を水20mlおよび塩水20mlで洗い、乾燥し、
濃縮する。残渣をシリカゲルにて、ジクロロメタン/メ
タノール/水酸化アンモニウム(100:4:0.2)を用
いるクロマトグラフィーに付して、標記化合物(210m
g、62%)を得、これを酢酸エチル/ヘキサンより結晶
化して、白色結晶を得る。m.p.81〜84℃。 元素分析(C24H26N4O5S・0.24H2Oとして) 計算値: C59.20、H5.48、N11.51、S6.
58 実測値: C59.25、H5.42、N11.46、S6.
39
[1−[(2−ヒドロキシエトキシ)メチル]−1H−イミ
ダゾール−2−イル][1,1'−ビフェニル]−2−スル
ホンアミドの製造:−
−[1−[(2−ヒドロキシエトキシ)メチル]−1H−イ
ミダゾール−2−イル][1,1'−ビフェニル]−2−ス
ルホンアミド 0℃のジクロロメタン2.5ml中の実施例10の標記化
合物(120mg、0.25ミリモル)に、三臭化ホウ素(1
Mジクロロメタン溶液、0.37ml、0.37ミリモル)
を滴下する。反応混合物を0〜3℃で45分間撹拌す
る。5mlの飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、10分
間撹拌する。次いで混合物を氷酢酸でpH5に酸性化
し、ジクロロメタン/メタノール(100:5)(40ml×
3)で抽出する。コンバインした有機抽出物を乾燥し、
濃縮する。残渣を30×500mm ODS S10カラ
ムにて、62%溶剤A(メタノール10%+水90%/
0.1%トリフルオロ酢酸)および38%溶剤B(メタノ
ール90%+水10%/0.1%テトラヒドロフラン)を
用いる分取HPLCで精製して、標記化合物(80mg、
69%)を白色固体で得る。m.p.93〜103℃。 元素分析(C23H24N4O5S・0.75H2Oとして) 計算値: C57.31、H5.33、N11.62、S6.
65 実測値: C57.61、H5.04、N11.33、S6.
55
(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)[1,1'
−ビフェニル]−2−スルホンアミド・リチウム塩の製
造:−
ミダゾール 7.8mlのテトラヒドロフランおよび7.8mlのジメルチ
ホルムアミド中の実施例1の化合物A(700mg、3.1
4ミリモル)に、水素化ナトリウム(鉱油中60%、15
1mg、3.77ミリモル)を加える。混合物を室温で10
分間撹拌する。ヨードメタン(891mg、6.28ミリモ
ル)を滴下する。反応混合物を室温で1時間撹拌し、濃
縮する。100mlの酢酸エチルを加え、有機液体を水2
0mlおよび塩水20mlで洗い、乾燥し、濃縮する。残渣
をシリカゲルにて、ジクロロメタン/メタノール/水酸
化アンモニウム(100:1:0.1)を用いるクロマトグ
ラフィーに付して、標記A化合物(500mg、67%)を
得る。
ゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシ)メチル]−4'−
(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)[1,1'
−ビフェニル]−2−スルホンアミド 7.5mlのトルエンおよび6mlの95%エタノール中の
実施例1の化合物B(320mg、0.83ミリモル)およ
び上記A化合物(395mg、1.67ミリモル)の溶液
に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
(O)(96mg、0.083ミリモル)を加えた後、4.5ml
の2M炭酸ナトリウム水溶液を加える。反応混合物を7
5℃で3時間加熱し、冷却し、50mlの酢酸エチルで希
釈する。有機液体を分離し、水10mlおよび塩水10ml
で洗い、乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルにて、ジ
クロロメタン/メタノール/重炭酸アンモニウム(10
0:1.5:0.1)を用いるクロマトグラフィーに付し
て、標記B化合物(254mg、61%)を無色ゴム状物で
得る。 C.N−(3,4−ジメチル−5−イソキサゾリル)−4'
−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)[1,
1'−ビフェニル]−2−スルホンアミド・リチウム塩 9mlの95%エタノール中の上記B化合物(250mg、
0.50ミリモル)の溶液に、9mlの6N塩酸を加え、1
時間還流する。反応混合物を濃縮し、溶液のpHを重炭
酸ナトリウム溶液で8に調整する。次いで氷酢酸でpH
5に酸性化する。混合物を200mlの酢酸エチルで抽出
し、有機層を水20mlおよび塩水20mlで洗い、乾燥
し、濃縮する。残渣をシリカゲルにて、ジクロロメタン
/メタノール/重炭酸アンモニウム(100:6:0.3)
を用いるクロマトグラフィーに付して、N−(3,4−ジ
メチル−5−イソキサゾリル)−4'−(1−メチル−1
H−イミダゾール−2−イル)[1,1'−ビフェニル]−
2−スルホンアミド(189mg、92%)を得、これを1
N水酸化リチウムに溶解し、次いでHP−20カラムに
付し、水、次いで水/メタノール(10:3)で溶離し
て、標記化合物を白色固体で得る。m.p.>200℃(分
解)。 元素分析(C21H19N4O3SLi・2.75H2Oとして) 計算値: C54.37、H5.32、N12.08、S6.
91 実測値: C54.58、H5.05、N11.87、S6.
80
(1H−イミダゾール−2−イル)[1,1'−ビフェニル]
−2−スルホンアミド・リチウム塩の製造:−
1−カルボン酸・1,1−ジメチルエチルエステル 20mlのアセトニトリル中の実施例10の化合物A(4
46mg、2ミリモル)に、ジ−t−ブチルジカーボネート
(524mg、2.4ミリモル)および4−ジメチルアミノ
ピリジン(24.4mg、0.2ミリモル)を加える。反応混
合物を室温で一夜撹拌し、濃縮する。残渣をシリカゲル
にて、ヘキサン/酢酸エチル(6:1)を用いるクロマト
グラフィーに付して、標記A化合物(500mg、77%)
を明黄色油状物で得る。
シ)カルボニル]−1H−イミダゾール−2−イル]−N
−(3,4−ジメチル−5−イソキサゾリル)−N−[(2
−メトキシエトキシ)メチル][1,1'−ビフェニル]−2
−スルホンアミド 11.25mlのトルエンおよび9mlの95%エタノール
中の実施例1の化合物B(496mg、1.29ミリモル)
および上記A化合物(500mg、1.55ミリモル)の溶
液にアルゴン下、テトラキス(トリフェニルホスフィン)
パラジウム(O)(149mg、0.129ミリモル)を加え
た後、6.75mlの2M炭酸ナトリウム水溶液を加え
る。反応混合物を75℃で3時間加熱し、冷却し、75
mlの酢酸エチルで希釈する。有機液体を分離し、水15
mlおよび塩水15mlで洗い、乾燥し、濃縮する。残渣を
シリカゲルにて、ヘキサン/酢酸エチル/トリエチルア
ミン(40:60:0.2)を用いるクロマトグラフィーに
付して、標記B化合物(380mg、51%)を無色ゴム状
物で得る。 C.N−(3,4−ジメチル−5−イソキサゾリル)−4'
−(1H−イミダゾール−2−イル)[1,1'−ビフェニ
ル]−2−スルホンアミド・リチウム塩 12mlの95%エタノール中の上記B化合物(380m
g、0.65ミリモル)の溶液に、12mlの6N塩酸を加
え、1時間45分還流する。反応混合物を濃縮し、溶液
のpHを重炭酸ナトリウム溶液で8に調整する。次いで
氷酢酸でpH5に酸性化し、ジクロロメタン/メタノー
ル(100:5)(80ml×3)で抽出する。有機抽出物を
乾燥し、濃縮する。残渣を1N水酸化リチウムに溶解
し、HP−20カラムにて水、次いで水/メタノール
(10:2)で溶離するクロマトグラフィーに付して、標
記化合物を白色固体で得る(180mg、69%)。m.p.>
220℃(分解)。 元素分析(C20H17N4O3SLi・2.06H2Oとして) 計算値: C54.91、H4.87、N12.81、S7.
33 実測値: C54.99、H4.78、N12.73、S6.
95
(5−メチル−4−オキサゾリル)[1,1'−ビフェニル]
−2−スルホンアミドの製造:−
ル 4'−ブロモプロピオフェノン(3.52g、16.5ミリ
モル)およびホルムアミド(10.81g、240ミリモ
ル)に50℃で、臭素(2.40g、15ミリモル)を10
分にわたって滴下する。反応混合物を20分にわたり5
0℃から130℃まで加熱し、次いで130℃で4時間
加熱する。冷却後、150mlの酢酸エチルを加え、液体
を水(20ml×2)および塩水20mlで洗い、乾燥し、濃
縮する。残渣をシリカゲルにて、ヘキサン/酢酸エチル
(40:1)を用いるクロマトグラフィーに付して、標記
A化合物(1.59g、45%)を得る。
ゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシ)メチル]−4'−
(5−メチル−4−オキサゾリル)[1,1'−ビフェニル]
−2−スルホンアミド 9mlのトルエンおよび7.2mlの95%エタノール中の
実施例1の化合物B(384mg、1.0ミリモル)および
上記A化合物(408mg、1.7ミリモル)の溶液にアル
ゴン下、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウ
ム(O)(116mg、0.10ミリモル)を加えた後、5.4
mlの2M炭酸ナトリウム水溶液を加える。反応混合物を
75℃で3時間加熱し、冷却し、60mlの酢酸エチルで
希釈する。有機液体を分離し、水15mlおよび塩水15
mlで洗い、乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルにて、
ヘキサン/酢酸エチル(2.5:1)を用いるクロマトグラ
フィーに付して、標記B化合物(317mg、64%)を無
色ゴム状物で得る。 C.N−(3,4−ジメチル−5−イソキサゾリル)−4'
−(5−メチル−4−オキサゾリル)[1,1'−ビフェニ
ル]−2−スルホンアミド 10mlの95%エタノール中の上記B化合物(300m
g、0.60ミリモル)の溶液に、10mlの6N塩酸を加
え、1時間還流する。反応混合物を濃縮し、溶液のpH
を重炭酸ナトリウム溶液で8に調整する。次いで、氷酢
酸でpH5に酸性化する。混合物を酢酸エチル(40ml×
3)で抽出し、有機抽出物を水10mlおよび塩水10ml
で洗い、乾燥し、濃縮する。残渣を30×500mm O
DS S−10カラムにて、30%溶剤A(メタノール
10%+水90%/0.1%トリフルオロ酢酸)および7
0%溶剤B(メタノール90%+水10%/0.1%テト
ラヒドロフラン)を用いる分取HPLCで精製して、標
記化合物(150mg、61%)を白色固体で得る。m.p.8
6〜96℃(非晶質)。 元素分析(C21H19N3O4S・0.16H2Oとして) 計算値: C61.17、H4.72、N10.19、S7.
77 実測値: C61.20、H4.35、N10.16、S7.
58
(1H−イミダゾール−1−イルメチル)[1,1'−ビフ
ェニル]−2−スルホンアミドの製造:−
−ブロモ−ベンゼンスルホンアミド 10mlのピリジン中の3.0g(11.74ミリモル)の2
−ブロモベンゼンスルホニルクロリドの溶液に、1.3
2g(11.74ミリモル)の3,4−ジメチル−5−イソ
キサゾルアミンを加える。混合物をアルゴン下室温で一
夜撹拌し、これを150mlの氷水に加え、濾過する。濾
液を6N塩酸でpH2に酸性化し、灰色固体を濾別し、
乾燥する。固体をメタノール/水より結晶化して、4.
0g(>100%)の標記A化合物を黄褐色針状晶で得
る。m.p.125〜126℃、Rf=0.51(10%メタ
ノール/ジクロロメタン)。
5−イソキサゾリル)−N'−(メトキシエトキシメチル)
ベンゼンスルホンアミド 15mlのTHF中の1.1g(3.33ミリモル)の上記A
化合物の溶液にアルゴン下室温にて、0.19g(4.8ミ
リモル)の水素化ナトリウム(60%鉱油懸濁液)を少量
づつ加え、溶液を室温で10分間撹拌する。次いでメト
キシエトキシメチルクロリド(0.55g、4.4ミリモ
ル)を加え、溶液を一夜撹拌する。混合物を濃縮し、3
0mlの水で希釈し、40mlの酢酸エチルで抽出する。コ
ンバインした有機抽出物を50mlの塩水で洗い、乾燥
し、蒸発して、1.2g(87%)の標記B化合物を褐色ゴ
ム状物で得る。 C.N−(3,4−ジメチル−5−イソキサゾリル)−N
−[(2−メトキシエトキシ)メチル]−4'−メチル[1,
1'−ビフェニル]−2−スルホンアミド 250mlのトルエンおよび200mlの95%エタノール
中の上記B化合物、4−メチルベンゼンホウ素酸(4.7
6g、35ミリモル)の溶液にアルゴン下、テトラキス
(トリフェニルホスフィン)パラジウム(O)(2.43g、
2.1ミリモル)を加えた後、150mlの2M炭酸ナトリ
ウム水溶液を加える。反応混合物を80℃で2.5時間
加熱し、冷却し、300mlの酢酸エチルで希釈する。有
機液体を分離し、水200mlおよび塩水200mlで洗
い、乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルにて、ヘキサ
ン/酢酸エチル(5:1)を用いるクロマトグラフィーに
付して、標記C化合物(9.0g、60%)を無色ゴム状物
で得る。 Rf=0.74(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=1:
1)
ジメチル−5−イソキサゾリル)−N−[(2−メトキシ
エトキシ)メチル][1,1'−ビフェニル]−2−スルホン
アミド 180mlの四塩化炭素中の上記C化合物(7.7g、17.
89ミリモル)に、n−ブロモスクシンイミド(4.14
g、23.25ミリモル)およびベンゾイルパーオキシド
(385mg、1.59ミリモル)を加える。反応液を1.5
時間還流する。冷却後、反応混合物をジクロロメタン2
00mlで希釈し、水(100ml×2)および塩水100ml
で洗い、乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルにて、ヘ
キサン/酢酸エチル(4:1)で溶離するクロマトグラフ
ィーに付して、標記D化合物(3.64g、40%)を無色
ゴム状物で得る。 Rf=0.38(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=2:
1) E.N−(3,4−ジメチル−5−イソキサゾリル)−4'
−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)−N−[(2−
メトキシエトキシ)メチル][1,1'−ビフェニル]−2−
スルホンアミド 上記D化合物(400mg、0.79ミリモル)およびイミ
ダゾール(133mg、1.95ミリモル)に、炭酸カリウ
ム(K2CO3)(326mg、2.36ミリモル)を加える。
反応液を室温で10時間、次いで50℃で1時間撹拌す
る。混合物を酢酸エチル50mlで希釈し、水10mlおよ
び塩水10mlで洗い、乾燥し、濃縮する。残渣をシリカ
ゲルにて、ジクロロメタン/メタノール(100:1.5)
を用いるクロマトグラフィーに付して、標記E化合物
(220mg、56%)を無色ゴム状物で得る。 Rf=0.52(シリカゲル、トリクロロメタン/メタノ
ール=10:1)
ゾリル)−4'−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)
[1,1'−ビフェニル]−2−スルホンアミド 6mlの95%エタノール中の上記E化合物(220mg、
0.44ミリモル)の溶液に、6mlの6N−HClを加え
る。反応液を2時間還流し、冷却し、濃縮する。反応混
合物を飽和重炭酸ナトリウム(NaHCO3)水溶液で中和
し、次いで酢酸でpH<5に酸性化する。混合物の濾過
により白色固体(91mg、50%)を得、これを1N−H
Clに溶解し、減圧濃縮して標記化合物の塩酸塩を白色
固体で得る。m.p.150℃(分解)、Rf=0.27(シリ
カゲル、ジクロロメタン/メタノール=10:1)。 元素分析(C21H20N4O3S・1.1H2O・0.8HCl
として) 計算値: C55.02、H5.28、N12.22、S6.
99、Cl 6.19 実測値: C54.67、H4.88、N11.97、S6.
93、Cl 6.30
(3−イソキサゾリル)[1,1'−ビフェニル]−2−スル
ホンアミドの製造:−
ミドリルブロミド ジメチルホルムアミド中の0.5M塩化水素酸溶液に、
8.5g(42.5ミリモル)の4−ブロモベンズアルデヒ
ド・オキシムを加え、5℃に冷却する。次いで13gの
オキソンを少量づつ加える。混合物をゆっくり室温まで
加温し、8時間撹拌する。反応混合物を300mlの冷水
に注ぎ、エーテル(150ml×2)で抽出する。コンバイ
ンした有機抽出物を150mlの0.5N塩酸および塩水
(150ml)で1回づつ洗い、乾燥し、蒸発して7.9g
(79%)の標記A化合物を得る。
ロモフェニル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール 50mlのトルエン中の4.0g(17.06ミリモル)の上
記A化合物、7.34g(85.3ミリモル)のビニルアセ
テートおよび1.9g(18.76ミリモル)のトリエチル
アミンの混合物を、75℃で2時間撹拌する。混合物を
冷却し、これを150mlの水に加える。有機層を分解
し、水性層を酢酸エチル(50ml×2)で抽出する。コン
バインした有機抽出物を100mlの塩水で1回洗い、乾
燥し、蒸発する。残渣をヘキサン/酢酸エチルより結晶
化して、3.6g(74%)の標記B化合物を白色固体で得
る。 C.3−(4−ブロモフェニル)イソキサゾール 100mlの無水エタノール中の3.0g(10.56ミリモ
ル)の上記B化合物の溶液に、5mlの6N塩酸を加え、
溶液を3時間還流する。混合物を約10mlに濃縮し、溶
液を水性重炭酸ナトリウムで中和する。得られる混合物
をエーテル(50ml×2)で抽出する。コンバインした有
機抽出物を100mlの塩水で1回洗い、乾燥し、蒸発す
る。残渣を100gのシリカゲルにて、ヘキサン/酢酸
エチル(9:1)を用いるクロマトグラフィーに付して、
1.6g(68%)の標記C化合物を白色固体で得る。
ゾリル)−N−[(2−メトキシエトキシ)メチル]−4'−
(3−イソキサゾリル)[1,1'−ビフェニル]−2−スル
ホンアミド 20mlのトルエン中の0.45g(1.17ミリモル)の実
施例1の化合物Bおよび0.058g(0.05ミリモル)
のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(O)
の溶液にアルゴン下、12mlの2M炭酸ナトリウム水溶
液を加えた後、12mlの95%エタノール中の0.31
5g(1.4ミリモル)の上記C化合物を加える。混合物を
2時間還流し、100mlの水で希釈し、酢酸エチル(5
0ml×3)で抽出する。コンバインした有機抽出物を1
00mlの塩水で1回洗い、乾燥し、蒸発する。残渣を5
0gのシリカゲルにて、ヘキサン/酢酸エチル(2:1)を
用いるクロマトグラフィーに付して、0.27g(56%)
の標記D化合物を無色ゴム状物で得る。 E.N−(3,4−ジメチル−5−イソキサゾリル)−4'
−(3−イソキサゾリル)[1,1'−ビフェニル]−2−ス
ルホンアミド 10mlの95%エタノール中の0.26g(0.54ミリモ
ル)の上記D化合物の溶液に、10mlの6N塩酸を加
え、1時間還流する。次いで混合物を濃縮し、50mlの
水で希釈し、酢酸エチル(25ml×3)で抽出する。コン
バインした有機抽出物を水で1回洗い、乾燥し、蒸発す
る(0.21g)、この物質を30×500mmODS S1
0カラムにて、67%溶剤B(メタノール90%+水1
0%/0.1%トリフルオロ酢酸)および33%溶剤A
(メタノール10%+水90%/0.1%トリフルオロ酢
酸)を用いる逆相分取HPLCで精製する。適切な画分
を集め、水性重炭酸ナトリウムでpH7に中和し、10m
lに濃縮する。次いで溶液を氷酢酸でpH4に酸性化し、
白色固体を濾別し、乾燥して0.13g(61%)の標記化
合物を得る。m.p.85〜90℃。 元素分析(C20H17N3O4S・0.26H2Oとして) 計算値:C60.04、H4.41、N10.50、S8.
01 実測値:C60.04、H4.30、N10.50、S8.
15
(2−オキサゾリルメチル)[1,1'−ビフェニル]−2−
スルホンアミドの製造:−
4−ブロモフェニル酢酸の溶液に、ジクロロメタン中の
2Mオキサリルクロリド溶液14mlを加える。次いで4
滴のジメチルホルムアミドを加え、混合物を室温で1時
間撹拌する。溶液を蒸発し、減圧乾燥する。残渣を15
0mlのメタノールに溶解し、混合物に30mlの28%水
酸化アンモニウム水溶液を加える。溶液を室温で一夜撹
拌し、次いで150mlの水で希釈する。得られる白色固
体を濾別し、水洗し、乾燥して標記A化合物5.1g(8
5%)を得る。
キサゾール 6gのポリリン酸中の上記A化合物(2g、9.34ミリモ
ル)およびビニレンカーボネート0.9g、10.45ミリ
モル)の混合物を、170℃で3時間加熱する。残渣を
100mlの水に加え、酢酸エチル(100ml×2)で抽出
する。コンバインした有機抽出物を1回水洗し、乾燥
し、蒸発する。残渣を200mlのシリカゲルにて、ヘキ
サン/酢酸エチル(2:1)を用いるクロマトグラフィー
に付して、1.12g(50%)の標記B化合物を白色固体
で得る。 C.N−(3,4−ジメチル−5−イソキサゾリル)−N
−[(2−メトキシエトキシ)メチル]−4'−(2−オキサ
ゾリルメチル)[1,1'−ビフェニル]−2−スルホンア
ミド 30mlのトルエン中の0.6g(1.56ミリモル)の実施
例1の化合物Bおよび0.092g(0.08ミリモル)の
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(O)の
溶液に、15mlの2M水性炭酸ナトリウムを加えた後、
15mlの95%エタノール中の0.45g(1.87ミリモ
ル)の上記B化合物を加える。混合物を2時間還流し、
100mlの水で希釈し、酢酸エチル(50ml×3)で抽出
する。コンバインした有機抽出物を100mlの塩水で1
回洗い、乾燥し、蒸発する。残渣を200mlのシリカゲ
ルにて、ヘキサン/酢酸エチル(2:1)を用いるクロマ
トグラフィーに付して、0.72g(93%)の標記C化合
物と無色ゴム状物で得る。
ゾリル)−4'−(2−オキサゾリルメチル)[1,1'−ビ
フェニル]−2−スルホンアミド 15mlの95%エタノール中の0.7g(1.41ミリモ
ル)の上記C化合物の溶液に、15mlの6N塩酸を加
え、1時間還流する。次いで混合物を濃縮し、250ml
の水で希釈し、酢酸エチル(50ml×3)で抽出する。コ
ンバインした有機抽出物を1回水洗し、乾燥し、蒸発し
て0.41gの無色ゴム状物を得る。残渣を30×500
mm ODS S10カラムにて、67%溶剤B(メタノ
ール90%+水10%/0.1%トリフルオロ酢酸)およ
び33%溶剤A(メタノール10%+水90%/0.1%
トリフルオロ酢酸)を用いる逆相分取HPLCで精製す
る。適切な画分を集め、水性重炭酸ナトリウムでpH7
に中和し、10mlに濃縮する。次いで溶液を希塩酸でp
H4に酸性化し、得られる白色固体を濾別し、乾燥して
0.098g(17%)の標記化合物を得る。m.p.65〜7
0℃。1 H−NMR(CDCl3):δ1.80(s、3H)、2.11
(s、3H)、4.16(s、2H)、7.04(s、1H)、7.
27−8.02(m、10H)13 C−NMR(CDCl3):δ6.99、11.20、34.
67、108.10、127.54、128.32、12
8.92、129.47、130.82、133.15、1
33.44、135.95、137.91、138.51、
139.37、141.25、154.69、162.2
7、163.42
(5−イソキサゾリル)[1,1'−ビフェニル]−2−スル
ホンアミドの製造:−
−2−プロペン−1−オン 7mlのN,N−ジメチルホルムアミド・ジエチルアセタ
ール中の7.0g(35.2ミリモル)の4−ブロモアセト
フェノンの溶液を、20時間還流する。次いで溶液をエ
ーテル100mlで希釈し、0℃に冷却する。黄色結晶固
体を濾別し、乾燥して標記A化合物(6.85g、77%)
を得る。
ール 0℃の70mlのメタノール中の6.2g(24.4ミリモ
ル)の上記A化合物の溶液に、20mlのメタノール中の
3.31g(29.27ミリモル)のヒドロキシルアミン−
O−スルホン酸の溶液を3分にわたって加える。室温で
1時間撹拌後、反応混合物を冷飽和重炭酸ナトリウム溶
液(200ml)と氷水(200ml)の混合物に注ぐ。得られ
る混合物に、5.1gの明黄色固体が析出する。次いでこ
の物質をヘキサン/酢酸エチルに再結晶して、3.12g
(57%)の標記B化合物をオフホワイト固体で得る。 C.N−(3,4−ジエチル−5−イソキサゾリル)−N
−[(2−メトキシエトキシ)メチル]−4'−(5−イソキ
サゾリル)[1,1'−ビフェニル]−2−スルホンアミド 25mlのトルエン中の0.56g(1.46ミリモル)の実
施例1の化合物Bおよび0.081g(0.07ミリモル)
のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(O)
の溶液に、15mlの2M水性炭酸ナトリウムを加えた
後、15mlの95%エタノール中の0.49g(2.18ミ
リモル)の上記B化合物を加える。混合物を2時間還流
し、100mlの水で希釈し、酢酸エチル(50ml×3)で
抽出する。コンバインした有機抽出物を100mlの塩水
で1回洗い、乾燥し、蒸発する。残渣を50gのシリカ
ゲルにて、ヘキサン/酢酸エチル(2:1)を用いるクロ
マトグラフィーに付して、0.26g(37%)の標記C化
合物を無色ゴム状物で得る。
ゾリル)−4'−(5−イソキサゾリル)[1,1'−ビフェ
ニル]−2−スルホンアミド 10mlの95%エタノール中の0.25g(0.52ミリモ
ル)の上記C化合物の溶液に、10mlの6N塩酸を加
え、1時間還流する。次いで混合物を濃縮し、100ml
の水で希釈し、酢酸エチル(50ml×3)で抽出する。コ
ンバインした有機抽出物を1回水洗し、乾燥し、蒸発す
る(0.21g)。この物質を30×500mmODS S1
0カラムにて、69%溶剤B(メタノール90%+水1
0%/0.1%トリフルオロ酢酸)および31%溶剤A
(メタノール10%+水90%/0.1%トリフルオロ酢
酸)を用いる逆相分取HPLCで精製する。適切な画分
を集め、水性重炭酸ナトリウムでpH7に中和し、10m
lに濃縮する。溶液を氷酢酸でpH4に酸性化し、白色固
体を濾別し、乾燥して0.11g(53%)の標記化合物を
得る。m.p.85〜90℃。 元素分析(C20H17N3O4S・0.27H2Oとして) 計算値:C60.02、H4.42、N10.50、S8.
01 実測値:C60.16、H4.24、N10.36、S8.
17
ドロキシ−4'−(2−オキサゾリル)[1,1'−ビフェニ
ル]−2−スルホンアミドの製造:−
0.36モル)の溶液に、撹拌下15℃にて、酢酸(50m
l)中の臭素(58g、19ml、0.36モル)を2時間にわ
たりゆっくりと加える。さらに15℃で1時間、次いで
周囲温度で17時間撹拌後、形成した固体を濾別し、酢
酸(20ml)でリンスする。フィルターパッドに空気を4
時間引くことにより、23.5g(30%)の標記A化合物
を得る。
メチルエステル メタノール(350ml)中の上記A化合物(23.5g、0.
11モル)の溶液に、濃硫酸(9.4ml)を加える。19時
間の還流後、反応液を室温まで冷却せしめ、飽和重炭酸
ナトリウムでpHを約4に調整する。メタノールの蒸発
後、残った溶液を分液漏斗に移す。エーテル(200ml
×2)で抽出し、コンバインした有機層を塩水(50ml)
で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒の蒸発後に
25gの粗生成物を得る。エーテル/ヘキサンより再結
晶して、13.3g(53%)の標記B化合物を得る。 C.4−ブロモ−3−メトキシ安息香酸メチルエステル アセトン(86ml)中の上記B化合物(13.3g、57ミ
リモル)の溶液に、ジメチルスルフェート(6.4ml、6
7ミリモル)および炭酸カリウム(10g)を加える。19
時間の還流後、反応液を冷却し、沈澱物を濾去し、濾液
を減圧蒸発して、14.7gの粗生成物を得る。フラッシ
ュクロマトグラフィー(シリカ、直径50mm、10%酢
酸エチル/ヘキサン)を行って、13.9g(100%)の
標記C化合物を得る。
リモル)の溶液に、水酸化カリウム(2N、120ml、2
40ミリモル)を加える。周囲温度で5.5時間撹拌後、
水(100ml)を加え、メタノールを減圧除去する。残っ
た溶液を塩化メチレンで抽出し、次いで6N塩酸でpH
1.5に酸性化する。塩化メチレン(500ml×1および
200ml×2)で抽出し、溶媒の蒸発後に17g(93%)
の標記D化合物を得る。 E.4−ブロモ−3−メトキシベンズアミド 塩化チオニル(18ml、3.5モル)中の上記D化合物(1
7g、73ミリモル)およびジメチルホルムアミド(0.3
ml)の溶液を、60℃で2時間加熱する。反応液を減圧
蒸発し、トルエンと共沸(2回)後、残渣をテトラヒドロ
フラン(30ml)に溶解し、これを激しく撹拌した濃水酸
化アンモニウム溶液(95ml)にゆっくりと加える。沈澱
物を濾別し、水洗し、真空デシケーター内で一夜乾燥し
て、17g(100%)の標記E化合物を得る。
ニル)オキサゾール 上記E化合物(8.5g、37ミリモル)にポリリン酸(1
8g)を加え、混合物を均質になるまで加熱撹拌する。ビ
ニレンカーボネート(3.2g、2.4ml、37ミリモル)
を加え、反応混合物を160℃で2時間撹拌し、その間
に、反応混合物はガスを発生し、黒色ゴム状物に変わ
る。冷却後、水およびエーテルを加え、混合撹拌し、デ
カントする(3回)。デカントした層をセライト(Celit
e、登録商標)で濾過し、濾液を分液漏斗に移す。有機層
を水(10ml)および1N水酸化ナトリウム(30ml)で洗
い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒の蒸発後に粗生
成物を得る。反応フラスコおよびセライトフィルターパ
ッドに残っているいずれの固体をも、ジクロロメタン
(10ml×3)でリンスし、次いで1N水酸化ナトリウム
(30ml)で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥する。2つ
の粗生成物のトータル量は3.6g。フラッシュクロマト
グラフィー(シリカ、直径50mm、30%酢酸エチル/
ヘキサン)を行い、2.3g(24%)の標記F化合物を得
る。m.p.68.5〜70.5℃。 G.N−(3,4−ジメチル−5−イソキサゾリル)−2'
−メトキシ−N−(2−メトキシエトキシメチル)−4'
−(2−オキサゾリル)[1,1'−ビフェニル]−2−スル
ホンアミド トルエン(アルゴンで20分スパージ、32ml)中の上記
F化合物(1.1g、4.4ミリモル)の溶液に、エタノー
ル(アルゴンで20分スパージ、16ml)中の実施例1の
化合物B(2.3g、2.9ミリモル)の溶液を加える。こ
の溶液に、水(アルゴンで20分スパージ、16ml)中の
炭酸ナトリウム(1.0g)の溶液を加えた後、テトラキス
(トリフェニルホスフィン)パラジウム(O)(0.28g、
0.24ミリモル)を加える。アルゴン下2時間の還流
後、溶液を冷却し、塩水(40ml)に注ぐ。酢酸エチル
(150ml×2)で抽出し、コンバインした有機層を硫酸
マグネシウム上で乾燥し、溶媒の蒸発後に4.1gの粗生
成物を得る。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、
直径50mm、40%酢酸エチル/ヘキサン)を行い、0.
50g(34%)の標記G化合物を得る。
ゾリル)−2'−メトキシ−4'−(2−オキサゾリル)
[1,1'−ビフェニル]−2−スルホンアミド エタノール(13.4ml)および6N塩酸(13.4ml)中の
上記G化合物(0.45g、0.88ミリモル)の溶液を、
90℃で撹拌する。3.5時間後、エタノールを減圧乾
燥し、残渣をジクロロメタン/水と共に分液漏斗へ移
す。ジクロロメタン(50ml×2)で抽出し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、溶媒の蒸発後に0.37g(100%)
の標記H化合物を得る。 I.N−(3,4−ジメチル−5−イソキサゾリル)−2'
−ヒドロキシ−4'−(2−オキサゾリル)[1,1'−ビフ
ェニル]−2−スルホンアミド 塩化メチレン(27ml)中の上記H化合物(0.33g、0.
77ミリモル)の溶液に撹拌下−78℃にて、三臭化ホ
ウ素(1Mジクロロメタン中、6.2ml、6.2ミリモル)
を加える。−78℃で30分間撹拌後、冷浴を取除く。
トータル2.5時間の撹拌後、反応混合物をジクロロメ
タン/水と共に分液漏斗へ移す。飽和重炭酸ナトリウム
でpHを3.5に調整する。ジクロロメタン(70ml×2)
で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒の蒸発後
に、0.68gの粗生成物を得る。2回のフラッシュクロ
マトグラフィー(シリカ、直径25mm、6%メタノール
/ジクロロメタン;およびシリカ、直径15mm、50%
酢酸エチル/ジクロロメタン)を行い、60mg(19%)
の標記化合物を得る。m.p.111.0〜115.0℃。 元素分析(C20H17N3O5S・0.15C4H8O2・0.4
0H2Oとして) 計算値:C57.29、H4.43、N9.73、S7.4
2 実測値:C57.30、H4.58、N9.37、S7.1
8
アミノ]スルホニル][1,1'−ビフェニル]−4−イル]
−4−オキサゾールカルボキサミドの製造:−
ボキシアルデヒド 実施例7の化合物A(810mg、3.40ミリモル)、二
酸化セレン(1.89g、17ミリモル)およびジオキサン
6.8mlの混合物を、24時間還流する。冷却後、混合
物を濾過し、濾液を濃縮する。残渣をシリカゲルにて、
ジクロロメタン/酢酸エチル(60:1)を用いるクロマ
トグラフィーに付して、標記A化合物(406mg、47
%)を明黄色固体で得る。
ゾリル)−4'−(4−ホルミル−2−オキサゾリル)−N
−[(2−メトキシエトキシ)メチル][1,1'−ビフェニ
ル]−2−スルホンアミド 15mlのトルエンおよび12mlの95%エタノール中の
実施例1の化合物B(772mg、2.0ミリモル)、上記
A化合物(390mg、1.55ミリモル)の溶液にアルゴ
ン下、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
(O)(116mg、0.1ミリモル)を加えた後、9mlの2
M炭酸ナトリウム水溶液を加える。反応混合物を75℃
で1時間加熱し、冷却し、80mlの酢酸エチルで希釈す
る。有機液体を分離し、水15mlおよび塩水15mlで洗
い、乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルにて、ヘキサ
ン/酢酸エチル(3:2)を用いるクロマトグラフィーに
付して、標記B化合物(290mg、37%)を無色ゴム状
物で得る。 C.2−[2'−[[(3,4−ジメチル−5−イソキサゾリ
ル)[(2−メトキシエトキシ)メチル]アミノ]スルホニ
ル][1,1'−ビフェニル]−4−イル]−4−オキサゾー
ルカルボキサミド 0℃のテトラヒドロフラン5.6ml中の上記B化合物(2
85mg、0.56ミリモル)およびスルファミド酸(10
8mg、1.11ミリモル)に、水5.6ml中の塩化ナトリ
ウム(101mg、1.11ミリモル)の氷***液を加え
る。混合物を0℃で3分間撹拌する。ジクロロメタン5
0mlを加え、有機液体を塩水10mlで洗い、乾燥し、濃
縮して、2−[2'−[[(3,4−ジメチル−5−イソキサ
ゾリル)[(2−メトキシエトキシ)メチル]アミノ]スルホ
ニル][1,1'−ビフェニル]−4−イル]−4−オキサゾ
ールカルボン酸を得る。5.6mlのジクロロメタン中の
2−[2'−[[(3,4−ジメチル−5−イソキサゾリル)
[(2−メトキシエトキシ)メチル]アミノ]スルホニル]
[1,1'−ビフェニル]−4−イル]−4−オキサゾリル
カルボン酸およびジメチルホルムアミド0.014ml
に、オキサリルクロリド(2Mジクロロメタン中、0.5
6ml、1.11ミリモル)を加え、0.5時間撹拌し、濃
縮する。この混合物に、テトラヒドロフラン10mlおよ
び濃水酸化アンモニウム2mlを加える。反応混合物を室
温で50分間撹拌し、濃縮する。有機液体を水15mlお
よび塩水15mlで洗い、乾燥し、蒸発する。残渣をシリ
カゲルにて、ヘキサン/酢酸エチル(1:4)を用いるク
ロマトグラフィーに付して、標記C化合物(245mg、
三段で84%)を無色ゴム状物で得る。
イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'−ビフェニ
ル]−4−イル]−4−オキサゾールカルボキサミド 0℃のアセトニトリル4.6ml中の上記C化合物(240
mg、0.46ミリモル)の溶液に、トリメチルシリコンク
ロリド(297mg、2.74ミリモル)を加えた後、ヨウ
化ナトリウム(410mg、2.74ミリモル)を加える。
混合物を室温で1時間撹拌する。水5mlを加え、酢酸エ
チル50mlで抽出する。有機液体を飽和チオ硫酸ナトリ
ウム水溶液5mlおよび塩水5mlで洗い、乾燥し、濃縮す
る。残渣を30×500mm ODS S10カラムに
て、37%溶剤A(メタノール10%+水90%/0.1
%トリフルオロ酢酸)および63%溶剤B(メタノール9
0%+水10%/0.1%テトラヒドロフラン)を用いる
分取HPLCで精製して、標記化合物(122mg、61
%)を白色固体で得る。m.p.195℃(分解)。 元素分析(C21H18N4O5S・0.23H2Oとして) 計算値:C57.00、H4.20、N12.66、S7.
24 実測値:C57.01、H4.10、N12.65、S7.
18
[(ホルミルアミノ)メチル]−4'−(2−オキサゾリル)
[1,1'−ビフェニル]−2−スルホンアミドの製造:−
の4−ブロモ−3−メチル安息香酸の溶液に、ジクロロ
メタン中の2Mオキサリルクロリド溶液30mlを加え
る。次いで4滴のジメチルホルムアミドを加え、混合物
を室温で1時間撹拌する。溶液を蒸発し、減圧乾燥す
る。残渣を100mlのメタノールに溶解し、混合物に2
8%水酸化アンモニウム水溶液25mlを加える。溶液を
室温で3時間撹拌し、次いで500mlの水で希釈する。
得られる白色固体を濾別し、水洗し、乾燥して8.9g
(89%)の標記A化合物を得る。
ル)オキサゾール 25gのポリリン酸中の上記A化合物(12g、56ミリ
モル)およびビニレンカーボネート(6.5g、75.5ミ
リモル)の混合物を、170℃で3時間加熱する。次い
で残渣を700mlの水に加え、酢酸エチル(250ml×
3)で抽出する。コンバインした有機抽出物を1回水洗
し、乾燥し、蒸発する。残渣を200gのシリカゲルに
て、ジクロロメタンを用いるクロマトグラフィーに付し
て、6.7g(50%)の標記B化合物を白色固体で得る。 C.2−[4−ブロモ−3−(ブロモメチル)フェニル]オ
キサゾール 250mlの四塩化炭素中の上記B化合物(6.5g、27.
3ミリモル)、N−ブロモスクシンイミド(9.72g、5
4.6ミリモル)およびベンゾイルパーオキシド(250m
g)の混合物を、8時間還流し、その間溶液に太陽灯を照
らす。次いで混合物を冷却し、濾過する。濾液を濃縮し
て10gの明黄色固体を得、これを精製せずに次工程に
用いる。
ベンズアルデヒド 15mlの無水ジメチルスルホキシド中の7gの粗上記C
化合物の溶液にアルゴン下、5.5gの無水トリメチルア
ミン・N−オキシド[ソダーキストらの「Tet.Letter
s.」(27、3961頁、1986年)の記載に準じ製造]
を加え、混合物を55℃で6時間撹拌する。次いで混合
物を冷却し、これを150mlの氷/水に加え、酢酸エチ
ル(100ml×3)で抽出する。コンバインした有機抽出
物を100mlの塩水で1回洗い、乾燥し、蒸発する。残
渣を300mlのシリカゲルにて、ヘキサン/酢酸エチル
(8:1)を用いるクロマトグラフィーに付して、2.2g
(2段で46%)の標記D化合物を白色固体で得る。 E.N−(3,4−ジメチル−5−イソキサゾリル)−2'
−ホルミル−N−[(2−メトキシエトキシ)メチル]−
4'−(2−オキサゾリル)[1,1'−ビフェニル]−2−
スルホンアミド 40mlのトルエン中の2.3g(6ミリモル)の実施例1の
化合物Bおよび0.3g(0.26ミリモル)のテトラキス
(トリフェニルホスフィン)パラジウム(O)の溶液にアル
ゴン下、20mlの2M炭酸ナトリウム水溶液を加えた
後、20mlの95%エタノール中の1.0g(6.28ミリ
モル)の上記D化合物を加える。混合物を2時間還流
し、100mlの水で希釈し、酢酸エチル(50ml×3)で
抽出する。コンバインした有機抽出物を100mlの塩水
で1回洗い、乾燥し、蒸発する。残渣を200mlのシリ
カゲルにて、ヘキサン/酢酸エチル(1:1)を用いるク
ロマトグラフィーに付して、1.69g(55%)の標記E
化合物を無色ゴム状物で得る。
ゾリル)−2'−ホルミル−4'−(2−オキサゾリル)
[1,1'−ビフェニル]−2−スルホンアミド 30mlの95%エタノール中の1.68g(3.28ミリモ
ル)の上記E化合物の溶液に、30mlの6N塩酸を加
え、1時間還流する。次いで混合物を濃縮し、250ml
の水で希釈し、酢酸エチル(150ml×3)で抽出する。
次いでコンバインした有機抽出物を1回水洗し、乾燥
し、蒸発して1.46g(90%)の標記F化合物を無色ゴ
ム状物で得る。 G.2'−(アミノメチル)−N−(3,4−ジメチル−5
−イソキサゾリル)−4'−(2−オキサゾリル)[1,1'
−ビフェニル]−2−スルホンアミド 25mlのメタノール中の0.28g(0.66ミリモル)の
上記F化合物の溶液に、5gの酢酸アンモニウムおよび
1gの3オングストロームモレキュラーシーブを加え、
室温で1時間撹拌する。トリアセトキシホウ水素化ナト
リウム(0.42g、1.98ミリモル)を加え、混合物を
さらに45分間撹拌する。溶液を濾過し、10mlに濃縮
し、25mlの水で希釈し、酢酸エチル(25ml×3)で抽
出する。次いでコンバインした有機抽出物を1回水洗
し、乾燥し、蒸発する。残渣を15gのシリカゲルに
て、5%メタノール/ジクロロメタンを用いるクロマト
グラフィーに付して、0.1g(36%)の標記G化合物を
白色固体で得る。
ゾリル)−2'−[(ホルミルアミノ)メチル]−4'−(2−
オキサゾリル)[1,1'−ビフェニル]−2−スルホンア
ミド 0℃の10mlのジクロロメタン中の0.06g(0.14ミ
リモル)の上記G化合物の溶液に、0.02gの酢酸・ギ
酸無水物および0.02gのトリエチルアミンを加える。
混合物をゆっくりと室温まで加温し、1時間撹拌する。
混合物を10mlのジクロロメタンで希釈し、20mlの
0.1N塩酸、次いで20mlの水で洗う。有機層を乾燥
し、蒸発する。残渣を30×500mm ODS S10
カラムにて、56%溶剤B(メタノール90%+水10
%/0.1%トリフルオロ酢酸)および44%溶剤A(メ
タノール10%+水90%/0.1%トリフルオロ酢酸)
を用いる逆相分取HPLCで精製する。適切な画分を集
め、水性重炭酸ナトリウムでpH7に中和し、10mlに
濃縮する。次いで溶液を希塩酸でpH4に酸性化し、白
色固体を濾別し、乾燥して0.013g(21%)の標記化
合物を得る。m.p.105〜109℃。1 H−NMR(CDCl3):δ1.87(s、3H)、2.12
(s、3H)、3.89(ABq、J=4.1、15.8Hz、
1H)、4.50(ABq、J=7.6、15.8Hz、1
H)、6.63(br s、1H)、7.03−7.93(m、1
0H)、8.14(s、1H)13 C−NMR(CDCl3):δ6.83、10.90、39.
80、108.68、124.26、124.95、12
7.29、128.18、128.79、129.77、1
30.26、130.26、130.52、132.19、
133.58、137.44、137.61、138.4
2、138.88、139.58、154.37、161.
53、162.25
[[(メトキシカルボニル)アミノ]メチル]−4'−(2−オ
キサゾリル)[1,1'−ビフェニル]−2−スルホンアミ
ドの製造:−
−[[(メトキシカルボニル)アミノ]メチル]−4'−(2−
オキサゾリル)[1,1'−ビフェニル]−2−スルホンア
ミド 3.5mlのテトラヒドロフラン中の実施例21の化合物
G(75mg、0.18ミリモル)に、トリエチルアミン(3
5mg、0.35ミリモル)を加えた後、メチルクロロホル
メート(17mg、0.18ミリモル)を加える。反応液を
室温で1時間撹拌する。さらにトリエチルアミン(18m
g、0.18ミリモル)およびメチルクロロホルメート(1
7mg、0.18ミリモル)を加え、反応液をさらに40℃
で1.5時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、残渣を3
0×500mm ODS S10カラムにて、42%溶剤
A(メタノール10%+水90%/0.1%トリフルオロ
酢酸)および58%溶剤B(メタノール90%+水10%
/0.1%トリフルオロ酢酸)を用いる分取HPLCで精
製して、標記化合物(30mg、35%)を白色固体で得
る。m.p.110〜120℃(非晶質)。 元素分析(C23H22N4O6S・0.41H2Oとして) 計算値:C56.39、H4.69、N11.44、S6.
54 実測値:C56.11、H4.48、N11.19、S6.
49
アミノ]スルホニル]−4−(2−オキサゾリル)[1,1'
−ビフェニル]−2−イル]メチル]N'−メチルウレアの
製造:−
リル)アミノ]スルホニル]−4−(2−オキサゾリル)
[1,1'−ビフェニル]−2−イル]メチル]N'−メチル
ウレア 7.1mlのテトラヒドロフラン中の実施例21の化合物
G(75mg、0.18ミリモル)に、メチルイソシアネー
ト(71mg、1.24ミリモル)を加える。反応液を室温
で一夜撹拌し、濃縮する。残渣を30×500mm OD
S S10カラムにて、46%溶剤A(メタノール10
%+水90%/0.1%トリフルオロ酢酸)および54%
溶剤B(メタノール90%+水10%/0.1%トリフル
オロ酢酸)を用いる分取HPLCで精製して、標記化合
物(38mg、45%)を白色固体で得る。m.p.>150℃
(分解)。 元素分析(C23H23N5O5S・0.45H2O・0.2CH
2Cl2として) 計算値:C55.00、H4.83、N13.82、S6.
33 実測値:C54.57、H4.58、N13.61、S5.
95
[[(メチルスルホニル)アミノ]メチル]−4'−(2−オキ
サゾリル)[1,1'−ビフェニル]−2−スルホンアミド
の製造:−
−[[(メチルスルホニル)アミノ]メチル]−4'−(2−オ
キサゾリル)[1,1'−ビフェニル]−2−スルホンアミ
ド 7.1mlのテトラヒドロフラン中の実施例21の化合物
G(75mg、0.18ミリモル)およびトリエチルアミン
(54mg、0.53ミリモル)に、メタンスルホニルクロ
リド(57mg、0.5ミリモル)を加える。反応液を45
℃で2時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、溶液のpH
を重炭酸ナトリウム溶液で8に調整する。次いで氷酢酸
でpH5に酸性化する。混合物をジクロロメタンで抽出
する。有機液体を濃縮し、残渣を30×500mm OD
S S10カラムにて、47%溶剤A(メタノール10
%+水90%/0.1%トリフルオロ酢酸)および53%
溶剤B(メタノール90%+水10%/0.1%トリフル
オロ酢酸)を用いる分取HPLCで精製して、標記化合
物(27mg、30%)を白色固体で得る。m.p.110〜1
20℃(非晶質)。元素分析(C22H22N4O6S2・0.1
4CH3COOHとして) 計算値:C52.37、H4.45、N10.96、S1
2.56 実測値:C52.43、H4.37、N10.76、S1
2.11
アミノ]スルホニル]−4−(2−オキサゾリル)[1,1'
−ビフェニル]−2−イル]メチル]アセトアミドの製造:
−
リル)アミノ]スルホニル]−4−(2−オキサゾリル)
[1,1'−ビフェニル]−2−イル]メチル]アセトアミド 0℃の10mlのジクロロメタン中の0.075g(0.17
7ミリモル)の実施例21の化合物Gの溶液に、0.01
9g(0.19ミリモル)の無水酢酸および0.019gのト
リエチルアミンを加える。次いで混合物をゆっくりと室
温まで加温し、1時間撹拌する。混合物を10mlのジク
ロロメタンで希釈し、20mlの0.1N塩酸、次いで2
0mlの水で洗う。有機層を乾燥し、蒸発する。残渣を3
0×500mm ODS S10カラムにて、58%溶剤
B(メタノール90%+水10%/0.1%トリフルオロ
酢酸)および42%溶剤A(メタノール10%+水90%
/0.1%トリフルオロ酢酸)を用いる逆相分取HPLC
で精製する。適切な画分を集め、水性重炭酸ナトリウム
でpH7に中和し、10mlに濃縮する。溶液を希塩酸でp
H4に酸性化し、白色固体を濾別し、乾燥して0.04
1g(50%)の標記化合物を得る。m.p.105〜107
℃。 元素分析(C23H22N4O5S・0.42H2Oとして) 計算値:C58.27、H4.86、N11.82、S6.
76 実測値:C58.38、H4.71、N11.71、S6.
93
アミノ]スルホニル]−4−(2−オキサゾリル)[1,1'
−ビフェニル]−2−イル]メチル]N'−フェニルウレア
の製造:−
ル)アミノ]スルホニル]−4−(2−オキサゾリル)[1,
1'−ビフェニル]−2−イル]メチル]N'−フェニルウ
レア テトラヒドロフラン3ml中の実施例21の化合物G(2
5mg、0.059ミリモル)に、フェニルイソシアネート
(56mg、0.47ミリモル)を加える。反応液を室温で
一夜撹拌し、濃縮する。残渣を30×500mm ODS
S10カラムにて、33%溶剤A(メタノール10%
+水90%/0.1%トリフルオロ酢酸)および67%溶
剤B(メタノール90%+水10%/0.1%トリフルオ
ロ酢酸)を用いる分取HPLCで精製して、標記化合物
(18mg、56%)を白色固体で得る。1 H−NMR(CDCl3):δ1.82(s、3H)、2.16
(s、3H)、3.99−4.38(m、2H)、6.06(s、b
r、1H)、6.91−8.03(m、15H)13 C−NMR(CDCl3):δ7.60、11.81、42.
65、109.39、119.92、123.29、12
4.13、127.10、128.26、129.61、1
30.68、130.79、132.96、134.80、
137.72、139.56、140.00、140.2
5、140.43、155.63、156.58
アミノ]スルホニル]−4−(2−オキサゾリル)[1,1'
−ビフェニル]−2−イル]メチル]N'−プロピルウレア
の製造:−
ル)アミノ]スルホニル]−4−(2−オキサゾリル)[1,
1'−ビフェニル]−2−イル]メチル]N'−プロピルウ
レア テトラヒドロフラン3ml中の実施例21の化合物G(2
0mg、0.047ミリモル)に、プロピルイソシアネート
(36mg、0.424ミリモル)を加える。反応混合物を
室温で一夜撹拌し、濃縮する。残渣をシリカゲルにて、
ジクロロメタン/メタノール(100:4.5)を用いるク
ロマトグラフィーに付して、標記化合物(16mg、67
%)を明黄色固体で得る。1 H−NMR(CD3OD):δ0.89(t、J=7Hz、3
H)、1.46(m、2H)、1.70(s、3H)、2.10
(s、3H)、3.06(t、J=7Hz、2H)、4.08
(s、2H)、7.10−8.12(m、9H)13 C−NMR(CD3OD):δ6.57、10.58、1
1.62、24.37、42.91、124.83、12
5.06、127.97、129.10、129.62、1
30.34、131.67、133.11、133.74、
139.83、140.44、140.87、141.2
4、141.96、160.91、162.99、163.
42
アミノ]スルホニル]−4−(2−オキサゾリル)[1,1'
−ビフェニル]−2−イル]メチル]−N−メチルアセト
アミドの製造:−
リル)アミノ]スルホニル]−4−(2−オキサゾリル)
[1,1'−ビフェニル]−2−イル]メチル]−N−メチル
アセトアミド 15mlのジクロロメタン中の0.15g(0.35ミリモ
ル)の実施例21の化合物Fの溶液に、メチルアミン(3
3%無水エタノール溶液、0.13ml、1.06ミリモ
ル)、氷酢酸(0.12g、2ミリモル)および1gの3オン
グストロームモレキュラーシーブを加える。混合物を室
温で1時間撹拌する。トリアセトキシホウ水素化ナトリ
ウム(0.22g、1.06ミリモル)を加え、混合物を一
夜撹拌する。次いで溶液を濾過し、1回水洗し、乾燥
し、蒸発する。このようにして得られる残渣を10mlの
ジクロロメタンに溶解し、0.072g(0.70ミリモ
ル)の無水酢酸および0.071g(0.70ミリモル)のト
リエチルアミンを加える。混合物を室温で16時間撹拌
し、蒸発する。残渣を30×500mm ODS S10
カラムにて、58%溶剤B(メタノール90%+水10
%/0.1%トリフルオロ酢酸)および42%溶剤A(メ
タノール10%+水90%/0.1%トリフルオロ酢酸)
を用いる逆相分取HPLCで精製する。適切な画分を集
め、水性重炭酸ナトリウムでpH7に中和し、10mlに
濃縮する。溶液を氷酢酸でpH4に酸性化し、白色固体
を濾別し、乾燥して0.069g(41%)の標記化合物を
明黄色固体で得る。m.p.105〜115℃。
アミノ]スルホニル]−4−(2−オキサゾリル)[1,1'
−ビフェニル]−2−イル]メチル]ベンズアミドの製造:
−
リル)アミノ]スルホニル]−4−(2−オキサゾリル)
[1,1'−ビフェニル]−2−イル]メチル]ベンズアミド ジクロロメタン3.3ml中の実施例21の化合物G(70
mg、0.17ミリモル)および塩化ベンゾイル(23mg、
0.17ミリモル)に、トリエチルアミン(37mg、0.3
6ミリモル)を加える。反応液を室温で1.5時間撹拌
し、濃縮する。残渣を30×500mm ODS S10
カラムにて、33%溶剤A(メタノール10%+水90
%/0.1%トリフルオロ酢酸)および67%溶剤B(メ
タノール90%+水10%/0.1%トリフルオロ酢酸)
を用いる分取HPLCで精製して、標記化合物(30m
g、34%)を白色固体で得る。m.p.128〜135℃
(非晶質)。1 H−NMR(CDCl3):δ1.91(s、3H)、2.18
(s、3H)、4.16−4.76(m、2H)、7.13−8.
13(m、14H)
アミノ]スルホニル]−4−(2−オキサゾリル)[1,1'
−ビフェニル]−2−イル]メチル]−2,2−ジメチルプ
ロパンアミドの製造:−
リル)アミノ]スルホニル]−4−(2−オキサゾリル)
[1,1'−ビフェニル]−2−イル]メチル]−2,2−ジ
メチルプロパンアミド ジクロロメタン4.9ml中の実施例21の化合物G(10
5mg、0.25ミリモル)およびトリメチルアセチルクロ
リド(30mg、0.25ミリモル)に、トリエチルアミン
(55mg、0.54ミリモル)を加える。反応液を室温で
一夜撹拌し、濃縮する。残渣を30×500mm ODS
S10カラムにて、33%溶剤A(メタノール10%
+水90%/0.1%トリフルオロ酢酸)および67%溶
剤B(メタノール90%+水10%/0.1%トリフルオ
ロ酢酸)を用いる分取HPLCで精製して、標記化合物
(52mg、34%)を白色固体で得る。m.p.122〜12
8℃。1 H−NMR(CDCl3):δ1.18(s、9H)、1.93
(s、3H)、2.18(s、3H)、3.96−4.46(m、
2H)、7.24−8.05(m、9H)
ノ]スルホニル]−4−(2−オキサゾリル)[1,1'−ビ
フェニル]−2−カルボン酸メチルエステルの製造:−
ミノ]スルホニル]−4−(2−オキサゾリル)[1,1'−
ビフェニル]−2−カルボン酸 0℃のTHF50ml中の実施例21の化合物F(2.20
g、5.20ミリモル)およびスルファミド酸(1.01g、
10.39ミリモル)に、水52ml中の亜塩素酸ナトリウ
ム(940mg、10.39ミリモル)の氷***液を加え
る。混合物を0℃で2分間撹拌し、次いで150mlのジ
クロロメタンで希釈する。有機液体を分離し、塩水で洗
い、乾燥し、濃縮する。残渣をODS S10カラムに
て、43%溶剤A(メタノール10%+水90%/0.1
%トリフルオロ酢酸)および57%溶剤B(メタノール9
0%+水10%/0.1%トリフルオロ酢酸)を用いる分
取HPLCで精製して、標記A化合物(503mg、22
%)を白色固体で得る。
キサゾリル)アミノ]スルホニル]−4−(2−オキサゾリ
ル)[1,1'−ビフェニル]−2−カルボン酸メチルエス
テル 0℃のTHF5.9ml中の上記A化合物(258mg、0.
59ミリモル)に、1,1'−カルボニルジイミダゾール
(209mg、1.29ミリモル)を加える。室温で1時間
撹拌後、メタノール1mlを加え、反応混合物を室温で一
夜撹拌する。さらにメタノール3mlを加え、混合物をさ
らに50℃で1時間加熱する。室温に冷却後、0.5N
水性HCl10mlを加え、10分間撹拌する。酢酸エチ
ル60mlを加え、有機液体を分離し、塩水で洗い、乾燥
し、濃縮する。残渣をODS S10カラムにて、34
%溶剤A(メタノール10%+水90%/0.1%トリフ
ルオロ酢酸)および66%溶剤B(メタノール90%+水
10%/0.1%トリフルオロ酢酸)を用いる分取HPL
Cで精製して、標記化合物(98mg、37%)を白色固体
で得る。m.p.106〜112℃(非晶質)、Rf=0.54
(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール=20:
1)。1 H−NMR(CDCl3):δ1.84(s、3H)、2.17
(s、3H)、3.73(s、3H)、7.27−8.62(m、
10H)
(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−4'−(2−オキ
サゾリル)[1,1'−ビフェニル]−2−スルホンアミド
の製造:−
−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−4'−(2−オ
キサゾリル)[1,1'−ビフェニル]−2−スルホンアミ
ド 0℃のTHF1.9ml中の実施例31の標記化合物(87
mg、0.19ミリモル)に、メチルマグネシウムブロミ
ド(1.4M、トルエン/THF=75:25中、0.4
3ml、0.60ミリモル)を加える。反応液を0℃で10
分および室温で3時間撹拌する。さらにメチルマグネシ
ウムブロミド(1.4M、トルエン/THF=75:25
中、0.069ml、0.096ミリモル)を加え、さらに
10分間撹拌する。氷水および酢酸(45mg、0.77ミ
リモル)で反応を抑え、10分間撹拌する。混合物を酢
酸エチルで抽出し、有機抽出物を塩水で洗い、乾燥し、
濃縮する。残渣をODS S10カラムにて、37%溶
剤A(メタノール10%+水90%/0.1%トリフルオ
ロ酢酸)および63%溶剤B(メタノール90%+水10
%/0.1%トリフルオロ酢酸)を用いる分取HPLCで
精製して、標記化合物(40mg、46%)を白色固体で得
る。m.p.112〜118℃(非晶質)、Rf=0.27(シ
リカゲル、ジクロロメタン/メタノール=20:1)。1 H−NMR(CDCl3):δ1.46(s、3H)、1.76
(s、3H)、1.91(s、3H)、2.19(s、3H)、7.
11−8.08(m、10H)
アミノ]スルホニル]−4−(2−オキサゾリル)[1,1'
−ビフェニル]−2−イル]メチル]−2−メチルプロパ
ンアミドの製造:−
リル)アミノ]スルホニル]−4−(2−オキサゾリル)
[1,1'−ビフェニル]−2−イル]メチル]−2−メチル
プロパンアミド ジクロロメタン3.3ml中の実施例21の化合物G(70
mg、0.17ミリモル)およびイソブチリルクロリド(1
8mg、0.17ミリモル)に、トリエチルアミン(37m
g、0.36ミリモル)を加える。反応液を室温で2時間
撹拌し、濃縮する。残渣を30×500mm ODS S
10カラムにて、38%溶剤A(メタノール10%+水
90%/0.1%トリフルオロ酢酸)および62%溶剤B
(メタノール90%+水10%/0.1%トリフルオロ酢
酸)を用いる分取HPLCで精製して、標記化合物(36
mg、44%)を白色固体で得る。m.p.112〜120℃
(非晶質)、Rf=0.31(シリカゲル、ジクロロメタン
/メタノール=20:1)。1 H−NMR(CDCl3):δ1.13(m、6H)、1.93
(s、3H)、2.19(s、3H)、2.42(m、1H)、4.
04−4.43(m、2H)、6.56−8.40(m、11
H)
アミノ]スルホニル]−4−(2−オキサゾリル)[1,1'
−ビフェニル]−2−イル]メチル]−2,2,2−トリフ
ルオロアセトアミドの製造:−
リル)アミノ]スルホニル]−4−(2−オキサゾリル)
[1,1'−ビフェニル]−2−イル]メチル]−2,2,2−
トリフルオロアセトアミド ジクロロメタン1.9ml中の実施例21の化合物G(40
mg、0.094ミリモル)に、トリエチルアミン(19m
g、0.19ミリモル)を加えた後、無水トリフルオロ酢
酸(20mg、0.094ミリモル)を加える。反応液を室
温で2時間撹拌し、濃縮する。残渣を30×500mm
ODS S10カラムにて、37%溶剤A(メタノール
10%+水90%/0.1%トリフルオロ酢酸)および6
3%溶剤B(メタノール90%+水10%/0.1%トリ
フルオロ酢酸)を用いる分取HPLCで精製して、標記
化合物(20mg、41%)を白色固体で得る。m.p.112
〜120℃(非晶質)、Rf=0.31(シリカゲル、ジク
ロロメタン/メタノール=20:1)。1 H−NMR(CDCl3):δ1.94(s、3H)、2.19
(s、3H)、4.03−4.56(m、2H)、7.06−8.
06(m、10H)
[(メチルアミノ)カルボニル]−4'−(2−オキサゾリ
ル)[1,1'−ビフェニル]−2−スルホンアミドの製造:
−
−[(メチルアミノ)カルボニル]−4'−(2−オキサゾリ
ル)[1,1'−ビフェニル]−2−スルホンアミド 0℃のTHF2.8ml中の実施例31の化合物A(124
mg、0.28ミリモル)に、1,1'−カルボニルジイミダ
ゾール(101mg、0.62ミリモル)を加える。室温で
2時間撹拌後、1mlのメチルアミン(40%水中)を加
え、反応液を室温で3時間撹拌する。10mlの1N−H
Clを加え、3分間撹拌する。混合物を酢酸エチル50m
lで抽出し、有機抽出物を水および塩水で洗い、乾燥
し、濃縮する。残渣を3mlの飽和重炭酸ナトリウム水溶
液に溶解し、濾過する。濾液を重硫酸ナトリウムでpH
<5に酸性化し、次いで濾過して、標記化合物を白色固
体で得る(80mg、63%)。m.p.122〜131℃、R
f=0.11(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール
=20:1)。1 H−NMR(CDCl3):δ1.89(s、3H)、2.20
(s、3H)、3.73(s、3H)、2.76(d、J=3.5
Hz、3H)、6.53−8.16(m、11H)
−ビス(2−オキサゾリル)[1,1'−ビフェニル]−2−
スルホンアミドの製造:−
[(2−メチルエトキシ)メチル]アミノ]スルホニル]−4
−(2−オキサゾリル)[1,1'−ビフェニル]−2−カル
ボン酸 0℃のTHF14.7ml中の実施例21の化合物E(52
5mg、1.03ミリモル)およびスルファミド酸(199m
g、2.05ミリモル)に、水14.7ml中の亜塩素酸ナト
リウム(186mg、2.05ミリモル)の氷***液を加え
る。混合物を0℃で2分間撹拌し、次いでジクロロメタ
ン100mlで希釈する。有機液体を分離し、塩水で洗
い、乾燥し、濃縮して標記A化合物をゴム状物で得、こ
れを精製せずに用いる。
キサゾリル)[(2−メチルエトキシ)メチル]アミノ]スル
ホニル]−4−(2−オキサゾリル)[1,1'−ビフェニ
ル]−2−カルボニルクロリド ジクロロメタン中の上記A化合物およびDMF0.02
6mlに、塩化オキサリル(2M、ジクロロメタン中、1.
3ml、2.6ミリモル)を加える。反応液を室温で1時間
撹拌し、濃縮して標記B化合物を得る。 C.N−(3,4−ジメチル−5−イソキサゾリル)−N
−[(2−メチルエトキシ)メチル]−2',4'−ビス(2−
オキサゾリル)[1,1'−ビフェニル]−2−スルホンア
ミド スルホラン4.1ml中の上記B化合物、1H−1,2,3
−トリアゾール(71mg、1.03ミリモル)および炭酸
カリウム(936mg、6.8ミリモル)の混合物を、14
0℃で3時間加熱する。混合物を酢酸エチル100mlで
希釈し、水および塩水で洗い、乾燥し、濃縮する。残渣
をシリカゲルにて、ヘキサン/酢酸エチル/トリエチル
アミン(50:70:0.1)を用いるクロマトグラフィー
に付して、標記C化合物を得る。
ゾリル)−2',4'−ビス(2−オキサゾリル)[1,1'−
ビフェニル]−2−スルホンアミド 95%エタノール10ml中の上記C化合物に、10mlの
6N−HClを加える。混合物を1時間還流し、濃縮す
る。残渣を重炭酸ナトリウムでpH〜5に中和し、酢酸
エチルで抽出する。有機抽出物を塩水で洗い、乾燥し、
濃縮する。残渣をODS S10カラムにて、35%溶
剤A(メタノール10%+水90%/0.1%トリフルオ
ロ酢酸)および65%溶剤B(メタノール90%+水10
%/0.1%トリフルオロ酢酸)を用いる分取HPLCで
精製して、標記化合物(56mg、4段で12%)を白色固
体で得る。m.p.108〜113℃(非晶質)、Rf=0.3
0(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール=20:
1)。1 H−NMR(CDCl3):δ1.90(s、3H)、2.19
(s、3H)、7.02−9.61(m、12H)
4'−(2−オキサゾリル)−2'−(2−フェニルエテニ
ル)[1,1'−ビフェニル]−2−スルホンアミド;および
4'−(2−オキサゾリル)−2'−(2−フェニルエテニ
ル)[1,1'−ビフェニル]−2−スルホンアミドの製造:
−
ル)−N−[(2−メチルエトキシ)メチル]−4'−(2−
オキサゾリル)−2'−(2−フェニルエテニル)[1,1'
−ビフェニル]−2−スルホンアミド および
ソキサゾリル)−N−[(2−メチルエトキシ)メチル]−
4'−(2−オキサゾリル)−2'−(2−フェニルエテニ
ル)[1,1'−ビフェニル]−2−スルホンアミド −78℃のTHF7.7ml中のベンジルトリフェニルホ
スホニウムクロリド(300mg、0.77ミリモル)に、n
−ブチルリチウム(2M、ペンタン中、0.39ml、0.
78ミリモル)を加える。冷浴を取除き、混合物を室温
で45分間撹拌した後、再び−78℃に冷却する。実施
例21の化合物E(304mg、0.59ミリモル)を−7
8℃で加え、次いで反応液を室温で2.5時間撹拌す
る。水10mlおよび酢酸エチル40mlを加える。有機液
体を分離し、飽和塩化アンモニウム水溶液および塩水で
洗い、乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルにて、ヘキ
サン/酢酸エチル(2:1)を用いるクロマトグラフィー
に付して、標記AおよびB化合物の混合物を得る。
ソキサゾリル)−4'−(2−オキサゾリル)−2'−(2−
フェニルエテニル)[1,1'−ビフェニル]−2−スルホ
ンアミド および D.(E)−N−(3,4−ジメチル−5−イソキサゾリ
ル)−4'−(2−オキサゾリル)−2'−(2−フェニルエ
テニル)[1,1'−ビフェニル]−2−スルホンアミド 95%エタノール6ml中の上記AおよびB化合物の溶液
に、6mlの6N塩酸を加え、1時間還流する。反応混合
物を濃縮し、80mlの酢酸エチルを加える。有機液体を
分離し、塩水で洗い、乾燥し、濃縮する。残渣をODS
S10カラムにて、22%溶剤A(メタノール10%
+水90%/0.1%トリフルオロ酢酸)および78%溶
剤B(メタノール90%+水10%/0.1%トリフルオ
ロ酢酸)を用いる分取HPLCで精製して、標記C化合
物、すなわち、実施例37の標記化合物(73mg、2段
で19%)を白色固体で得る。m.p.102〜109℃(非
晶質)、Rf=0.32(シリカゲル、ジクロロメタン/メ
タノール=20:1)。さらに、上記HPLCカラムを同
じ溶剤で溶離して、混合物を得、これをシリカゲルに
て、ジクロロメタン/メタノール(100:2)を用いる
クロマトグラフィーに付して、標記D化合物、すなわ
ち、実施例38の標記化合物(27mg、2段で7%)を明
黄色固体で得る。m.p.109〜116℃(非晶質)、Rf
=0.32(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール=
20:1)。 実施例37の標記化合物の1H−NMR(CDCl3):δ
1.86(s、3H)、2.16(s、3H)、6.38−6.5
1(m、J=12.3Hz、2H)、6.60−7.98(m、
15H) 実施例38の標記化合物の1H−NMR(CDCl3):δ
1.74(s、3H)、2.01(s、3H)、6.72−7.1
0(m、J=16.4Hz、2H)、7.17−7.98(m、
15H)
ソキサゾリル)アミノ]スルホニル]−4−(2−オキサゾ
リル)−[1,1'−ビフェニル]−2−イル]メチル]フェ
ニルアセトアミドの製造:−
−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル]−4−(2−オキ
サゾリル)−[1,1'−ビフェニル]−2−イル]メチル]
フェニルアセトアミド 15mlのジクロロメタン中の実施例21の化合物G0.
20g(0.47ミリモル)の溶液に、0.082g(0.47
ミリモル)の4−クロロベンゾイルクロリドおよび0.1
04g(1.03ミリモル)のトリエチルアミンを加える。
次いで混合物を室温で16時間撹拌し、蒸発する。残渣
を30×500mm ODS S10カラムにて、79%
溶剤B(メタノール90%+水10%/0.1%トリフル
オロ酢酸)および21%溶剤A(メタノール10%+水9
0%/0.1%トリフルオロ酢酸)を用いる逆相分取HP
LCで精製する。適切な画分を集め、水性重炭酸ナトリ
ウムでpH7に中和し、10mlに濃縮する。次いで溶液
を氷酢酸でpH4に酸性化し、白色固体を濾別し、乾燥
して0.033g(12.5%)の標記化合物を白色固体で
得る。m.p.130〜134℃。
アミノ]スルホニル]−4−(2−オキサゾリル)[1,1'
−ビフェニル]−2−イル]メチル]−N,2,2−トリメ
チルプロパンアミドの製造:−
リル)アミノ]スルホニル]−4−(2−オキサゾリル)
[1,1'−ビフェニル]−2−イル]メチル]−N,2,2−
トリメチルプロパンアミド 10mlのジクロロメタン中の、実施例28の化合物Aの
製造で形成した中間体0.25g(0.59ミリモル)の溶
液に、0.078g(0.65ミリモル)の塩化ピバロイル
および0.131g(1.30ミリモル)のトリエチルアミ
ンを加える。次いで混合物を室温で16時間撹拌し、蒸
発する。残渣を30×500mm ODSS10カラムに
て、75%溶剤B(メタノール90%+水10%/0.1
%トリフルオロ酢酸)および25%溶剤A(メタノール1
0%+水90%/0.1%トリフルオロ酢酸)を用いる逆
相分取HPLCで精製する。適切な画分を集め、水性重
炭酸ナトリウムでpH7に中和し、10mlに濃縮する。
次いで溶液を水性重硫酸ナトリウムでpH4に酸性化
し、白色固体を濾別し、乾燥して、0.036g(12%)
の標記化合物を白色固体で得る。m.p.125〜130
℃。
アミノ]スルホニル]−4−(2−オキサゾリル)[1,1'
−ビフェニル]−2−イル]メチル]−N−メチルベンズ
アミドの製造:−
リル)アミノ]スルホニル]−4−(2−オキサゾリル)
[1,1'−ビフェニル]−2−イル]メチル]−N−メチル
ベンズアミド 10mlのジクロロメタン中の、実施例28の化合物Aの
製造で形成した中間体0.25g(0.59ミリモル)の溶
液に、0.10g(0.71ミリモル)の塩化ベンゾイルお
よび0.13g(1.3ミリモル)のトリエチルアミンを加
える。次いで混合物を室温で16時間撹拌し、蒸発す
る。残渣を30×500mm ODS S10カラムに
て、68%溶剤B(メタノール90%+水10%/0.1
%トリフルオロ酢酸)および32%溶剤A(メタノール1
0%+水90%/0.1%トリフルオロ酢酸)を用いる逆
相分取HPLCで精製する。適切な画分を集め、水性重
炭酸ナトリウムでpH7に中和し、10mlに濃縮する。
次いで溶液を水性重硫酸ナトリウムでpH4に酸性化
し、白色固体を濾別し、乾燥して0.075g(23%)の
標記化合物を白色固体で得る。m.p.132〜140℃。
キサゾリル−5−イル−4'−オキサゾール−2−イル
−[1,1'−ビフェニル]−2−スルホンアミドの製造:
−
−[(2−メトキシエトキシ)メチル]−2'−オキサゾリ
ル−5−イル−4'−オキサゾール−2−イル−[1,1'
−ビフェニル]−2−スルホンアミド 4mlのメタノール中の実施例21の化合物F(300m
g、0.57ミリモル)、トシルメチルイソシアニド(11
2mg、0.57ミリモル)および炭酸カリウム(95mg、
0.69ミリモル)の溶液を、2時間還流する。室温に冷
却後、反応混合物を予めセライトに吸着せしめ、得られ
る粉末を2.5×20cmシリカゲルカラムに充填する。
酢酸エチル/ヘキサン(50:50)から酢酸エチルを1
0%間隔の200mlの段階勾配で溶離する。純粋な画分
を濃縮して、96mg(30%)の標記A化合物を明黄色油
状物で得る。
ゾリル)−2'−オキサゾリル−5−イル−4'−オキサ
ゾール−2−イル−[1,1'−ビフェニル]−2−スルホ
ンアミド 上記A化合物(90mg、0.16ミリモル)、6N−HCl
(1.6ml)およびエタノール(1.6ml)の混合物を、2.
5時間還流する。室温に冷却後、溶媒を減圧除去し、残
渣を酢酸エチル(75ml)と飽和塩化アンモニウム溶液
(50ml)間に分配する。有機層を水(50ml)および塩水
(50ml)で洗う。乾燥(MgSO4)および濃縮を行い、ピ
ンク色固体を得る。この固体の飽和NaHCO3溶液への
溶解を試みたがうまくいかず、得られる懸濁液を濾過
し、水で十分に洗う。高減圧下の乾燥を行い、30mg
(41%)の標記化合物を明ピンク色固体で得る。m.p.2
12〜218℃(分解)。1 H−NMR(DMSO−d6):δ1.56(s、3H)、2.
06(s、3H)、5.82(s、1H)、7.21(d、J=8
Hz、1H)、7.36(m、1H)、7.47(s、1H)、
7.79(m、2H)、7.92(d、J=8Hz、1H)、8.
13(m、1H)、8.32(s、2H)、8.34(s、1H)
下に示す化合物が挙げられる。 1.N−[[2'−[[(3,4−ジメチル−5−イソキサゾ
リル)アミノ]スルホニル]−4−(2−オキサゾリル)
[1,1'−ビフェニル]−2−イル]メチル]−N−メチル
シクロプロパンアミド; 2.N−[[2'−[[(3,4−ジメチル−5−イソキサゾ
リル)アミノ]スルホニル]−4−(2−オキサゾリル)
[1,1'−ビフェニル]−2−イル]メチル]−2,2−ジ
メチル−N−(1−メチルエチル)プロパンアミド; 3.N−シクロプロピル−N−[[2'−[[(3,4−ジメ
チル−5−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル]−4−
(2−オキサゾリル)[1,1'−ビフェニル]−2−イル]
メチル]−2,2−ジメチルプロパンアミド; 4.N−[[2'−[[(3,4−ジメチル−5−イソキサゾ
リル)アミノ]スルホニル]−4−(2−オキサゾリル)
[1,1'−ビフェニル]−2−イル]メチル]−2,2−ジ
メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)プロパン
アミド; 5.N−(3,4−ジメチル−5−イソキサゾリル)−2'
−[2−(1−メチルエチル)−5−オキサゾリル]−4'
−(2−オキサゾリル)[1,1'−ビフェニル]−2−スル
ホンアミド; 6.N−(3,4−ジメチル−5−イソキサゾリル)−2'
−(4−オキサゾリル)−4'−(2−オキサゾリル)[1,
1'−ビフェニル]−2−スルホンアミド; 7.N−(3,4−ジメチル−5−イソキサゾリル)−2'
−[2−(1−メチルエチル)−4−オキサゾリル]−4'
−(2−オキサゾリル)[1,1'−ビフェニル]−2−スル
ホンアミド; 8.N−(3,4−ジメチル−5−イソキサゾリル)−4'
−(2−オキサゾリル)−2'−(2−オキサゾリルメチ
ル)[1,1'−ビフェニル]−2−スルホンアミド; 9.N−(3,4−ジメチル−5−イソキサゾリル)−4'
−(2−オキサゾリル)−2'−[[5−(1−メチルエチ
ル)−2−オキサゾリル]メチル][1,1'−ビフェニル]
−2−スルホンアミド; 10.N−(3,4−ジメチル−5−イソキサゾリル)−
4'−(2−オキサゾリル)−2'−[[4−(1−メチルエ
チル)−2−オキサゾリル]メチル][1,1'−ビフェニ
ル]−2−スルホンアミド; 11.(E)−N−(3,4−ジメチル−5−イソキサゾリ
ル)−2'−(4−メチル−2−ペンテニル)−4'−(2−
オキサゾリル)[1,1'−ビフェニル]−2−スルホンア
ミド; 12.(Z)−N−(3,4−ジメチル−5−イソキサゾリ
ル)−2'−(4−メチル−2−ペンテニル)−4'−(2−
オキサゾリル)[1,1'−ビフェニル]−2−スルホンア
ミド; 13.N−(3,4−ジメチル−5−イソキサゾリル)−
2'−(4−メチルペンチル)−4'−(2−オキサゾリル)
[1,1'−ビフェニル]−2−スルホンアミド; 14.トランス−N−(3,4−ジメチル−5−イソキサ
ゾリル)−2'−[[2−(1−メチルエチル)シクロプロピ
ル]メチル]−4'−(2−オキサゾリル)[1,1'−ビフェ
ニル]−2−スルホンアミド; 15.シス−N−(3,4−ジメチル−5−イソキサゾリ
ル)−2'−[[2−(1−メチルエチル)シクロプロピル]
メチル]−4'−(2−オキサゾリル)[1,1'−ビフェニ
ル]−2−スルホンアミド; 16.N−(3,4−ジメチル−5−イソキサゾリル)−
4'−(2−オキサゾリル)[1,1':2',1"−テルフェニ
ル]−2−スルホンアミド; 17.N−(3,4−ジメチル−5−イソキサゾリル)−
3"−(1−メチルエチル)−4’−(2−オキサゾリル)
[1,1':2',1"−テルフェニル]−2−スルホンアミ
ド; 18.N−(3,4−ジメチル−5−イソキサゾリル)−
4"−(1−メチルエチル)−4'−(2−オキサゾリル)
[1,1':2',1"−テルフェニル]−2−スルホンアミ
ド; 19.N−(3,4−ジメチル−5−イソキサゾリル)−
2'−[(2−メチルプロポキシ)メチル]−4'−(2−オ
キサゾリル)[1,1'−ビフェニル]−2−スルホンアミ
ド; 20.N−(3,4−ジメチル−5−イソキサゾリル)−
2'−[2−(1−メチルエトキシ)エチル]−4'−(2−
オキサゾリル)[1,1'−ビフェニル]−2−スルホンア
ミド;および 21.N−(3,4−ジメチル−5−イソキサゾリル)−
2'−[2−[(1−メチルエチル)スルホニル]エチル]−
4'−(2−オキサゾリル)[1,1'−ビフェニル]−2−
スルホンアミド。
に相当する(番号で示す)。
Claims (33)
- 【請求項1】 式、 【化1】 [式中、XとYの一方はNで、他方はO;R1,R2,R3お
よびR4はそれぞれ環炭素に直接結合し、かつそれぞれ
独立して、 (a)水素; (b)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、
シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアル
ケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリー
ルオキシ、アラルキルまたはアラルコキシ(これらの基
のいずれもZ1,Z2,Z3で置換されていてもよい); (c)ハロ; (d)ヒドロキシル; (e)シアノ; (f)ニトロ; (g)−C(O)Hまたは−C(O)R5; (h)−CO2Hまたは−CO2R5; (i)−Z4−NR6R7;もしくは (j)−Z4−N(R10)−Z5−NR8R9;または (k)R3とR4は合してアルキレンまたはアルケニレン(こ
れらの基のいずれもZ1,Z2,Z3で置換されていてもよ
い)であって、それらが結合する炭素原子と共に4員〜
8員の飽和、不飽和または芳香族環を形成してもよい;
R5はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアル
キル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シ
クロアルケニルアルキル、アリールまたはアラルキル
(これらの基のいずれもZ1,Z2,Z3で置換されていても
よい);R6,R7,R8,R9およびR10はそれぞれ独立し
て、 (a)水素;もしくは(b)アルキル、シクロアルキル、シク
ロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリ
ールまたはアラルキル(これらの基のいずれもZ1,Z2,
Z3で置換されていてもよい);またはR6とR7は合して
アルキレンまたはアルケニレン(これらの基のいずれも
Z1,Z2,Z3で置換されていてもよい)であって、それら
が結合する窒素原子と共に3員〜8員の飽和または不飽
和環を形成してもよい;またはR8,R9およびR10のいず
れか2つは合してアルキレンまたはアルケニレン(これ
らの基のいずれもZ1,Z2,Z3で置換されていてもよい)
であって、それらが結合する原子と共に3員〜8員の飽
和または不飽和環を形成する;R11,R12,R13およびR
14はそれぞれ独立して、 (a)水素; (b)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、
シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアル
ケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリー
ルオキシ、アラルキルまたはアラルコキシ(これらの基
のいずれもZ1,Z2,Z3で置換されていてもよい); (c)ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロまたはヘテロシク
ロオキシ; (d)ハロ; (e)ヒドロキシル; (f)シアノ; (g)ニトロ; (h)−C(O)Hまたは−C(O)R5; (i)−CO2Hまたは−CO2R5; (j)−SH、−S(O)nR5、−S(O)m−OH、−S(O)
m−OR5、−O−S(O)m−OR5、−O−S(O)mOH
または−O−S(O)m−OR5; (k)−Z4−NR6R7;または (l)−Z4−N(R10)−Z5−NR8R9;Z1,Z2およびZ3
はそれぞれ独立して、 (a)水素; (b)ハロ; (c)ヒドロキシ; (d)アルキル; (e)アルケニル; (f)アリール; (g)アラルキル; (h)アルコキシ; (i)アリールオキシ; (j)アラルコキシ; (k)ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロまたはヘテロシク
ロオキシ; (l)−SH、−S(O)nZ6、−S(O)m−OH、−O−S
(O)m−OZ6、−O−S(O)m−Z6、−O−S(O)mO
Hまたは−O−S(O)m−OZ6; (m)オキソ; (n)ニトロ; (o)シアノ; (p)−C(O)Hまたは−C(O)Z6; (q)−CO2Hまたは−CO2Z6; (r)−Z4−NZ7Z8; (s)−Z4−N(Z11)−Z5−H; (t)−Z4−N(Z11)−Z5−Z6;または (u)−Z4−N(Z11)−Z5−NZ7Z8;Z4およびZ5はそ
れぞれ独立して、 (a)単結合; (b)−Z9−S(O)n−Z10−; (c)−Z9−C(O)−Z10−; (d)−Z9−C(S)−Z10−; (e)−Z9−O−Z10−; (f)−Z9−S−Z10−; (g)−Z9−O−C(O)−Z10−;または (h)−Z9−C(O)−O−Z10;Z6はアルキル、1、2ま
たは3個のハロゲンで置換されたアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアル
キル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、
アリール、1、2または3個のハロゲンで置換されたア
リール、トリハロアルキルで置換されたアリール、また
はアラルキル;Z7およびZ8はそれぞれ独立して、水
素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ
ル、シクロアルケニルアルキル、アリールもしくはアラ
ルキル、またはZ7とZ8は合してアルキレンまたはアル
ケニレンであって、それらが結合する窒素原子と共に3
員〜8員の飽和または不飽和環を形成する;Z9およびZ
10はそれぞれ独立して、単結合、アルキレン、アルケニ
レンまたはアルキニレン;Z11は (a)水素;もしくは(b)アルキル、1、2または3個のハ
ロゲンで置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロ
アルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリー
ルまたはアラルキル;またはZ7,Z8およびZ11のいずれ
か2つは合してアルキレンまたはアルケニレンであっ
て、それらが結合する原子と共に3員〜8員の飽和また
は不飽和環を形成する;JはO、S、NまたはNR15;K
およびLはNまたはC、但し、KまたはLの少なくとも
一方はC;R15は水素、アルキル、ヒドロキシエトキシ
メチルまたはメトキシエトキシメチル;各mは独立して1
または2;各nは独立して0、1または2;およびpは0ま
たは1〜2の整数である]で示される化合物、またはそ
のエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは医薬的に
許容しうる塩。 - 【請求項2】 R1およびR2がそれぞれ独立して、水
素、アルキル、アルコキシ、アリール、ヒドロキシアル
キル、−CO2R5または−Z4−NR6R7である請求項
1に記載の化合物。 - 【請求項3】 R3およびR4がそれぞれ独立してアルキ
ルである請求項1に記載の化合物。 - 【請求項4】 R11およびR12がそれぞれ独立して、水
素、ヒドロキシ、アミノ、ヘテロシクロ、アルケニル、
カルボキサミドまたは置換低級アルキルである請求項1
に記載の化合物。 - 【請求項5】 R1およびR2がそれぞれ独立して、水
素、アルキル、アルコキシ、アリール、ヒドロキシアル
キル、−CO2R5または−Z4−NR6R7;R3およびR4
がそれぞれ独立してアルキル;並びにR11およびR12が
それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、ヘテロ
シクロ、アルケニル、カルボキサミドまたは置換低級ア
ルキルである請求項1に記載の化合物。 - 【請求項6】 R1およびR2がそれぞれ独立して、水素
または低級アルキルである請求項1に記載の化合物。 - 【請求項7】 R3およびR4がそれぞれ独立して炭素数
1〜4のアルキルである請求項1に記載の化合物。 - 【請求項8】 R3とR4が共にメチルである請求項1に
記載の化合物。 - 【請求項9】 R11およびR12がそれぞれ独立して、水
素、ヒドロキシ、ヘテロシクロ、アルケニル、カルボキ
サミドまたは置換低級アルキルである請求項1に記載の
化合物。 - 【請求項10】 R1およびR2がそれぞれ独立して、水
素または低級アルキル;R3およびR4がそれぞれ独立し
て炭素数1〜4のアルキル;並びにR11およびR12がそ
れぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ヘテロシクロ、ア
ルケニル、カルボキサミドまたは置換低級アルキルであ
る請求項1に記載の化合物。 - 【請求項11】 R1およびR2がそれぞれ独立して、水
素または低級アルキル;R3およびR4が共にメチル;並び
にR11およびR12がそれぞれ独立して、水素、ヒドロキ
シ、ヘテロシクロ、アルケニル、カルボキサミドまたは
置換低級アルキルである請求項1に記載の化合物。 - 【請求項12】 pが0である請求項1に記載の化合
物。 - 【請求項13】 pが1である請求項1に記載の化合
物。 - 【請求項14】 pが0;R1およびR2がそれぞれ独立し
て、水素または低級アルキル;R3およびR4が共にメチ
ル;並びにR11およびR12がそれぞれ独立して、水素、
ヒドロキシ、ヘテロシクロ、アルケニル、カルボキサミ
ドまたは置換低級アルキルである請求項1に記載の化合
物。 - 【請求項15】 pが1;R1およびR2がそれぞれ独立し
て、水素または低級アルキル;R3およびR4が共にメチ
ル;並びにR11およびR12がそれぞれ独立して、水素、
ヒドロキシ、ヘテロシクロ、アルケニル、カルボキサミ
ドまたは置換低級アルキルである請求項1に記載の化合
物。 - 【請求項16】 2'−[[(3,4−ジメチル−5−イソ
キサゾリル)アミノ]スルホニル]−4−(2−オキサゾリ
ル)[1,1'−ビフェニル]−2−カルボン酸メチルエス
テル;N−(3,4−ジメチル−5−イソキサゾリル)−
2'−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−4'−(2
−オキサゾリル)[1,1'−ビフェニル]−2−スルホン
アミド;N−[[2'−[[(3,4−ジメチル−5−イソキサ
ゾリル)アミノ]スルホニル]−4−(2−オキサゾリル)
[1,1'−ビフェニル]−2−イル]メチル]−2−メチル
プロパンアミド;N−[[2'−[[(3,4−ジメチル−5−
イソキサゾリル)アミノ]スルホニル]−4−(2−オキサ
ゾリル)[1,1'−ビフェニル]−2−イル]メチル]−2,
2,2−トリフルオロアセトアミド;N−(3,4−ジメチ
ル−5−イソキサゾリル)−2'−[(メチルアミノ)カル
ボニル]−4'−(2−オキサゾリル)[1,1'−ビフェニ
ル]−2−スルホンアミド;N−(3,4−ジメチル−5−
イソキサゾリル)−2',4'−ビス(2−オキサゾリル)
[1,1'−ビフェニル]−2−スルホンアミド;(Z)−N
−(3,4−ジメチル−5−イソキサゾリル)−4'−(2
−オキサゾリル)−2'−(2−フェニルエテニル)[1,
1'−ビフェニル]−2−スルホンアミド;(E)−N−
(3,4−ジメチル−5−イソキサゾリル)−4'−(2−
オキサゾリル)−2'−(2−フェニルエテニル)[1,1'
−ビフェニル]−2−スルホンアミド;4−クロロ−N−
[[2'−[[(3,4−ジメチル−5−イソキサゾリル)アミ
ノ]スルホニル]−4−(2−オキサゾリル)−[1,1'−
ビフェニル]−2−イル]メチル]フェニルアセトアミド;
N−[[2'−[[(3,4−ジメチル−5−イソキサゾリル)
アミノ]スルホニル]−4−(2−オキサゾリル)[1,1'
−ビフェニル]−2−イル]メチル]−N,2,2−トリメ
チルプロパンアミド;N−[[2'−[[(3,4−ジメチル−
5−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル]−4−(2−オ
キサゾリル)[1,1'−ビフェニル]−2−イル]メチル]
−N−メチルベンズアミド;N−(3,4−ジメチル−5
−イソキサゾリル)−2'−オキサゾリル−5−イル−
4'−オキサゾール−2−イル−[1,1'−ビフェニル]
−2−スルホンアミド;N−[[2'−[[(3,4−ジメチル
−5−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル]−4−(2−
オキサゾリル)[1,1'−ビフェニル]−2−イル]メチ
ル]−N−メチルシクロプロパンアミド;N−[[2'−
[[(3,4−ジメチル−5−イソキサゾリル)アミノ]スル
ホニル]−4−(2−オキサゾリル)[1,1'−ビフェニ
ル]−2−イル]メチル]−2,2−ジメチル−N−(1−
メチルエチル)プロパンアミド;N−シクロプロピル−N
−[[2'−[[(3,4−ジメチル−5−イソキサゾリル)アミ
ノ]スルホニル]−4−(2−オキサゾリル)[1,1'−ビフ
ェニル]−2−イル]メチル]−2,2−ジメチルプロパン
アミド;N−[[2'−[[(3,4−ジメチル−5−イソキサ
ゾリル)アミノ]スルホニル]−4−(2−オキサゾリル)
[1,1'−ビフェニル]−2−イル]メチル]−2,2−ジ
メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)プロパン
アミド;N−(3,4−ジメチル−5−イソキサゾリル)−
2'−[2−(1−メチルエチル)−5−オキサゾリル]−
4'−(2−オキサゾリル)[1,1'−ビフェニル]−2−
スルホンアミド;N−(3,4−ジメチル−5−イソキサ
ゾリル)−2'−(4−オキサゾリル)−4'−(2−オキサ
ゾリル)[1,1'−ビフェニル]−2−スルホンアミド;N
−(3,4−ジメチル−5−イソキサゾリル)−2'−[2
−(1−メチルエチル)−4−オキサゾリル]−4'−(2
−オキサゾリル)[1,1'−ビフェニル]−2−スルホン
アミド;N−(3,4−ジメチル−5−イソキサゾリル)−
4'−(2−オキサゾリル)−2'−(2−オキサゾリルメ
チル)[1,1'−ビフェニル]−2−スルホンアミド;N−
(3,4−ジメチル−5−イソキサゾリル)−4'−(2−
オキサゾリル)−2'−[[5−(1−メチルエチル)−2−
オキサゾリル)メチル][1,1'−ビフェニル]−2−スル
ホンアミド;N−(3,4−ジメチル−5−イソキサゾリ
ル)−4'−(2−オキサゾリル)−2'−[[4−(1−メチ
ルエチル)−2−オキサゾリル]メチル][1,1'−ビフェ
ニル]−2−スルホンアミド;(E)−N−(3,4−ジメチ
ル−5−イソキサゾリル)−2'−(4−メチル−2−ペ
ンテニル)−4'−(2−オキサゾリル)[1,1'−ビフェ
ニル]−2−スルホンアミド;(Z)−N−(3,4−ジメチ
ル−5−イソキサゾリル)−2'−(4−メチル−2−ペ
ンテニル)−4'−(2−オキサゾリル)[1,1'−ビフェ
ニル]−2−スルホンアミド;N−(3,4−ジメチル−5
−イソキサゾリル)−2'−(4−メチルペンチル)−4'
−(2−オキサゾリル)[1,1'−ビフェニル]−2−スル
ホンアミド;トランス-N-(3,4−ジメチル−5−イソオキサ
ゾリル)−2'−[[2−(1−メチルエチル)シクロプロピ
ル]メチル]−4'−(2−オキサゾリル)[1,1'−ビフェ
ニル]−2−スルホンアミド;シス−N−(3,4−ジメチ
ル−5−イソキサゾリル)−2'−[[2−(1−メチルエ
チル)シクロプロピル]メチル]−4'−(2−オキサゾリ
ル)[1,1'−ビフェニル]−2−スルホンアミド;N−
(3,4−ジメチル−5−イソキサゾリル)−4'−(2−
オキサゾリル)[1,1':2',1"−テルフェニル]−2−
スルホンアミド;N−(3,4−ジメチル−5−イソキサ
ゾリル)−3"−(1−メチルエチル)−4'−(2−オキサ
ゾリル)[1,1':2',1"−テルフェニル]−2−スルホ
ンアミド;N−(3,4−ジメチル−5−イソキサゾリル)
−4"−(1−メチルエチル)−4'−(2−オキサゾリル)
[1,1':2',1"−テルフェニル]−2−スルホンアミ
ド;N−(3,4−ジメチル−5−イソキサゾリル)−2'
−[(2−メチルプロポキシ)メチル]−4'−(2−オキサ
ゾリル)[1,1'−ビフェニル]−2−スルホンアミド;N
−(3,4−ジメチル−5−イソキサゾリル)−2'−[2
−(1−メチルエトキシ)エチル]−4'−(2−オキサゾ
リル)[1,1'−ビフェニル]−2−スルホンアミド;およ
びN−(3,4−ジメチル−5−イソキサゾリル)−2'−
[2−[(1−メチルエチル)スルホニル]エチル]−4'−
(2−オキサゾリル)[1,1'−ビフェニル]−2−スルホ
ンアミドからなる群から選ばれる請求項1に記載の化合
物。 - 【請求項17】 N−(3,4−ジメチル−5−イソキサ
ゾリル)−4'−(2−オキサゾリル)[1,1'−ビフェニ
ル]−2−スルホンアミド;N−(3,4−ジメチル−5−
イソキサゾリル)−4'−(2−チアゾリル)[1,1'−ビ
フェニル]−2−スルホンアミド;N−(3,4−ジメチル
−5−イソキサゾリル)−4'−(4,5−ジメチル−2−
オキサゾリル)[1,1'−ビフェニル]−2−スルホンア
ミド;N−(3,4−ジメチル−5−イソキサゾリル)−
4'−(5−オキサゾリル)[1,1'−ビフェニル]−2−ス
ルホンアミド;N−(3,4−ジメチル−5−イソキサゾ
リル)−4'−(4−オキサゾリル)[1,1'−ビフェニル]
−2−スルホンアミド;N−(3,4−ジメチル−5−イ
ソキサゾリル)−4'−(2−メチル−4−オキサゾリル)
[1,1'−ビフェニル]−2−スルホンアミド;N−(3,
4−ジメチル−5−イソキサゾリル)−4'−(4−メチ
ル−2−オキサゾリル)[1,1'−ビフェニル]−2−ス
ルホンアミド;N−(3,4−ジメチル−5−イソキサゾ
リル)−4'−(5−メチル−2−オキサゾリル)[1,1'
−ビフェニル]−2−スルホンアミド;N−(3,4−ジメ
チル−5−イソキサゾリル)−4'−(1H−ピラゾール
−1−イル)[1,1'−ビフェニル]−2−スルホンアミ
ド;N−(3,4−ジメチル−5−イソキサゾリル)−4'
−[1−[(2−メトキシエトキシ)メチル]−1H−イミ
ダゾール−2−イル][1,1'−ビフェニル]−2−スル
ホンアミド;N−(3,4−ジメチル−5−イソキサゾリ
ル)−4'−[1−[(2−ヒドロキシエトキシ)メチル]−
1H−イミダゾール−2−イル][1,1'−ビフェニル]
−2−スルホンアミド;N−(3,4−ジメチル−5−イ
ソキサゾリル)−4'−(1−メチル−1H−イミダゾー
ル−2−イル)[1,1'−ビフェニル]−2−スルホンア
ミド;N−(3,4−ジメチル−5−イソキサゾリル)−
4'−(1H−イミダゾール−2−イル)[1,1'−ビフェ
ニル]−2−スルホンアミド;N−(3,4−ジメチル−5
−イソキサゾリル)−4'−(5−メチル−4−オキサゾ
リル)[1,1'−ビフェニル]−2−スルホンアミド;N−
(3,4−ジメチル−5−イソキサゾリル)−4'−(1H
−イミダゾール−1−イルメチル)[1,1'−ビフェニ
ル]−2−スルホンアミド;N−(3,4−ジメチル−5−
イソキサゾリル)−4'−(3−イソキサゾリル)[1,1'
−ビフェニル]−2−スルホンアミド;N−(3,4−ジメ
チル−5−イソキサゾリル)−4'−(2−オキサゾリル
メチル)[1,1'−ビフェニル]−2−スルホンアミド;N-
(3,4−ジメチル−5−イソキサゾリル)−4'−(5−
イソキサゾリル)[1,1'−ビフェニル]−2−スルホン
アミド;N−(3,4−ジメチル−5−イソキサゾリル)−
2'−ヒドロキシ−4'−(2−オキサゾリル)[1,1'−
ビフェニル]−2−スルホンアミド;2−[2'−[[(3,4
−ジメチル−5−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル]
[1,1'−ビフェニル]−4−イル]−4−オキサゾール
カルボキサミド;N−(3,4−ジメチル−5−イソキサ
ゾリル)−2'−[(ホルミルアミノ)メチル]−4'−(2−
オキサゾリル)[1,1'−ビフェニル]−2−スルホンア
ミド;N−(3,4−ジメチル−5−イソキサゾリル)−
2'−[[(メトキシカルボニル)アミノ]メチル]−4'−
(2−オキサゾリル)[1,1'−ビフェニル]−2−スルホ
ンアミド;N−[[2'−[(3,4−ジメチル−5−イソキ
サゾリル)アミノ]スルホニル]−4−(2−オキサゾリ
ル)[1,1'−ビフェニル]−2−イル]メチル]N'−メチ
ルウレア;N−(3,4−ジメチル−5−イソキサゾリル)
−2'−[[(メチルスルホニル)アミノ]メチル]−4'−
(2−オキサゾリル)[1,1'−ビフェニル]−2−スルホ
ンアミド;N−[[2'−[[(3,4−ジメチル−5−イソキ
サゾリル)アミノ]スルホニル]−4−(2−オキサゾリ
ル)[1,1'−ビフェニル]−2−イル]メチル]アセトア
ミド;N−[[2'−[(3,4−ジメチル−5−イソキサゾ
リル)アミノ]スルホニル]−4−(2−オキサゾリル)
[1,1'−ビフェニル]−2−イル]メチル]N'−フェニ
ルウレア;N−[[2'−[(3,4−ジメチル−5−イソキ
サゾリル)アミノ]スルホニル]−4−(2−オキサゾリ
ル)[1,1'−ビフェニル]−2−イル]メチル]N'−プロ
ピルウレア;N−[[2'−[[(3,4−ジメチル−5−イソ
キサゾリル)アミノ]スルホニル]−4−(2−オキサゾリ
ル)[1,1'−ビフェニル]−2−イル]メチル]−N−メ
チルアセトアミド;N-[[2'−[[(3,4−ジメチル−5−
イソキサゾリル)アミノ]スルホニル]−4−(2−オキサ
ゾリル)[1,1'−ビフェニル]−2−イル]メチル]ベン
ズアミド;およびN−[[2'−[[(3,4−ジメチル−5−
イソキサゾリル)アミノ]スルホニル]−4−(2−オキサ
ゾリル)[1,1'−ビフェニル]−2−イル]メチル]−2,
2−ジメチルプロパンアミドからなる群から選ばれる請
求項1に記載の化合物。 - 【請求項18】 N−(3,4−ジメチル−5−イソキサ
ゾリル)−4'−(2−オキサゾリル)[1,1'−ビフェニ
ル]−2−スルホンアミド;N−(3,4−ジメチル−5−
イソキサゾリル)−4'−(2−チアゾリル)[1,1'−ビ
フェニル]−2−スルホンアミド;N−(3,4−ジメチル
−5−イソキサゾリル)−4'−(5−オキサゾリル)[1,
1'−ビフェニル]−2−スルホンアミド;N−(3,4−
ジメチル−5−イソキサゾリル)−4'−(4−オキサゾ
リル)[1,1'−ビフェニル]−2−スルホンアミド;N−
(3,4−ジメチル−5−イソキサゾリル)−4'−(1H
−ピラゾール−1−イル)[1,1'−ビフェニル]−2−
スルホンアミド;N−(3,4−ジメチル−5−イソキサ
ゾリル)−4'−(1−メチル−1H−イミダゾール−2
−イル)[1,1'−ビフェニル]−2−スルホンアミド;N
−(3,4−ジメチル−5−イソキサゾリル)−2'−ヒド
ロキシ−4'−(2−オキサゾリル)[1,1'−ビフェニ
ル]−2−スルホンアミド;2−[2'−[[(3,4−ジメチ
ル−5−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][1,1'−
ビフェニル]−4−イル]−4−オキサゾールカルボキサ
ミド;N−(3,4−ジメチル−5−イソキサゾリル)−
2'−[(ホルミルアミノ)メチル]−4'−(2−オキサゾ
リル)[1,1'−ビフェニル]−2−スルホンアミド;N−
(3,4−ジメチル−5−イソキサゾリル)−2'−[[(メ
トキシカルボニル)アミノ]メチル]−4'−(2−オキサ
ゾリル)[1,1'−ビフェニル]−2−スルホンアミド;N
−[[2'−[[(3,4−ジメチル−5−イソキサゾリル)ア
ミノ]スルホニル]−4−(2−オキサゾリル)[1,1'−
ビフェニル]−2−イル]メチル]N'−メチルウレア;N
−(3,4−ジメチル−5−イソキサゾリル)−2'−
[[(メチルスルホニル)アミノ]メチル]−4'−(2−オキ
サゾリル)[1,1'−ビフェニル]−2−スルホンアミド;
N−[[2'−[[(3,4−ジメチル−5−イソキサゾリル)
アミノ]スルホニル]−4−(2−オキサゾリル)[1,1'
−ビフェニル]−2−イル]メチル]アセトアミド;N−
[[2'−[[(3,4−ジメチル−5−イソキサゾリル)アミ
ノ]スルホニル]−4−(2−オキサゾリル)[1,1'−ビ
フェニル]−2−イル]メチル]N'−フェニルウレア;N
−[[2'−[[(3,4−ジメチル−5−イソキサゾリル)ア
ミノ]スルホニル]−4−(2−オキサゾリル)[1,1'−
ビフェニル]−2−イル]メチル]N'−プロピルウレア;
N−[[2'−[[(3,4−ジメチル−5−イソキサゾリル)
アミノ]スルホニル]−4−(2−オキサゾリル)[1,1'
−ビフェニル]−2−イル]メチル]−N−メチルアセト
アミド;N−[[2'−[[(3,4−ジメチル−5−イソキサ
ゾリル)アミノ]スルホニル]−4−(2−オキサゾリル)
[1,1'−ビフェニル]−2−イル]メチル]ベンズアミ
ド;およびN−[[2'−[[(3,4−ジメチル−5−イソキ
サゾリル)アミノ]スルホニル]−4−(2−オキサゾリ
ル)[1,1'−ビフェニル]−2−イル]メチル]−2,2−
ジメチルプロパンアミドからなる群から選ばれる請求項
1に記載の化合物。 - 【請求項19】 2'−[[(3,4−ジメチル−5−イソ
キサゾリル)アミノ]スルホニル]−4−(2−オキサゾリ
ル)[1,1'−ビフェニル]−2−カルボン酸メチルエス
テル;N−(3,4−ジメチル−5−イソキサゾリル)−
2'−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−4'−(2
−オキサゾリル)[1,1'−ビフェニル]−2−スルホン
アミド;N−[[2'−[[(3,4−ジメチル−5−イソキサ
ゾリル)アミノ]スルホニル]−4−(2−オキサゾリル)
[1,1'−ビフェニル]−2−イル]メチル]−2−メチル
プロパンアミド;N−[[2'−[[(3,4−ジメチル−5−
イソキサゾリル)アミノ]スルホニル]−4−(2−オキサ
ゾリル)[1,1'−ビフェニル]−2−イル]メチル]−2,
2,2−トリフルオロアセトアミド;N−(3,4−ジメチ
ル−5−イソキサゾリル)−2'−[(メチルアミノ)カル
ボニル]−4'−(2−オキサゾリル)[1,1'−ビフェニ
ル]−2−スルホンアミド;N−(3,4−ジメチル−5−
イソキサゾリル)−2',4'−ビス(2−オキサゾリル)
[1,1'−ビフェニル]−2−スルホンアミド;(Z)−N
−(3,4−ジメチル−5−イソキサゾリル)−4'−(2
−オキサゾリル)−2'−(2−フェニルエテニル)[1,
1'−ビフェニル]−2−スルホンアミド;(E)−N−
(3,4−ジメチル−5−イソキサゾリル)−4'−(2−
オキサゾリル)−2'−(2−フェニルエテニル)[1,1'
−ビフェニル]−2−スルホンアミド;4−クロロ−N−
[[2'−[[(3,4−ジメチル−5−イソキサゾリル)アミ
ノ]スルホニル]−4−(2−オキサゾリル)−[1,1'−
ビフェニル]−2−イル]メチル]フェニルアセトアミド;
N−[[2'−[[(3,4−ジメチル−5−イソキサゾリル)
アミノ]スルホニル]−4−(2−オキサゾリル)[1,1'
−ビフェニル]−2−イル]メチル]−N,2,2−トリメ
チルプロパンアミド;N−[[2'−[[(3,4−ジメチル−
5−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル]−4−(2−オ
キサゾリル)[1,1'−ビフェニル]−2−イル]メチル]
−N−メチルベンズアミド;およびN−(3,4−ジメチ
ル−5−イソキサゾリル)−2'−オキサゾリル−5−イ
ル−4'−オキサゾール−2−イル−[1,1'−ビフェニ
ル]−2−スルホンアミドからなる群から選ばれる請求
項1に記載の化合物。 - 【請求項20】 請求項1に記載の化合物から成ること
を特徴とする哺乳類のエンドセリン関連疾患の治療剤。 - 【請求項21】 請求項1に記載の化合物から成ること
を特徴とする高血圧症の治療剤。 - 【請求項22】 請求項1に記載の化合物から成ること
を特徴とする肺高血圧症の治療剤。 - 【請求項23】 請求項1に記載の化合物から成ること
を特徴とする腎臓、糸球体または糸球体間質細胞疾患の
治療剤。 - 【請求項24】 請求項1に記載の化合物から成ること
を特徴とする内毒血症の治療剤。 - 【請求項25】 請求項1に記載の化合物から成ること
を特徴とする虚血の治療剤。 - 【請求項26】 請求項1に記載の化合物から成ること
を特徴とする細胞成長の抑制剤。 - 【請求項27】 請求項1に記載の化合物から成ること
を特徴とするアテローム硬化症の治療剤。 - 【請求項28】 請求項1に記載の化合物から成ること
を特徴とする再狭窄の治療剤。 - 【請求項29】 請求項1に記載の化合物から成ること
を特徴とするクモ膜下出血の治療剤。 - 【請求項30】 請求項1に記載の化合物から成ること
を特徴とする良性前立腺肥大の治療剤。 - 【請求項31】 請求項1に記載の化合物から成ること
を特徴とする哺乳類のうっ血性心不全の治療剤。 - 【請求項32】 式、 【化2】 [式中、XとYの一方はNで、他方はO;R1,R2,R3お
よびR4はそれぞれ環炭素に直接結合し、かつそれぞれ
独立して、 (a)水素; (b)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、
シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアル
ケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリー
ルオキシ、アラルキルまたはアラルコキシ(これらの基
のいずれもZ1,Z2,Z3で置換されていてもよい); (c)ハロ; (d)ヒドロキシル; (e)シアノ; (f)ニトロ; (g)−C(O)Hまたは−C(O)R5; (h)−CO2Hまたは−CO2R5; (i)−Z4−NR6R7;もしくは (j)−Z4−N(R10)−Z5−NR8R9;または (k)R3とR4は合してアルキレンまたはアルケニレン(こ
れらの基のいずれもZ1,Z2,Z3で置換されていてもよ
い)であって、それらが結合する炭素原子と共に4員〜
8員の飽和、不飽和または芳香族環を形成してもよい;R
5はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキ
ル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シク
ロアルケニルアルキル、アリールまたはアラルキル(こ
れらの基のいずれもZ1,Z2,Z3で置換されていてもよ
い);R6,R7,R8,R9およびR10はそれぞれ独立して、 (a)水素;もしくは(b)アルキル、シクロアルキル、シク
ロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリ
ールまたはアラルキル(これらの基のいずれもZ1,Z2,
Z3で置換されていてもよい);またはR6とR7は合して
アルキレンまたはアルケニレン(これらの基のいずれも
Z1,Z2,Z3で置換されていてもよい)であって、それら
が結合する窒素原子と共に3員〜8員の飽和または不飽
和環を形成してもよい;またはR8,R9およびR10のいず
れか2つは合してアルキレンまたはアルケニレン(これ
らの基のいずれもZ1,Z2,Z3で置換されていてもよい)
であって、それらが結合する原子と共に3員〜8員の飽
和または不飽和環を形成する;R11,R12,R13およびR
14はそれぞれ独立して、 (a)水素; (b)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、
シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアル
ケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリー
ルオキシ、アラルキルまたはアラルコキシ(これらの基
のいずれもZ1,Z2,Z3で置換されていてもよい); (c)ハロ; (d)ヒドロキシル; (e)シアノ; (f)ニトロ; (g)−C(O)Hまたは−C(O)R5; (h)−CO2Hまたは−CO2R5; (i)−SH、−S(O)nR5、−S(O)m−OH、−S(O)
m−OR5、−O−S(O)m−OR5、−O−S(O)mOH
または−O−S(O)m−OR5; (j)−Z4−NR6R7;または (k)−Z4−N(R10)−Z5−NR8R9;Z1,Z2およびZ3
はそれぞれ独立して、(a)水素; (b)ハロ; (c)ヒドロキシ; (d)アルキル; (e)アルケニル; (f)アラルキル; (g)アルコキシ; (h)アリールオキシ; (i)アラルコキシ; (j)−SH、−S(O)nZ6、−S(O)m−OH、−O−S
(O)m−OZ6、−O−S(O)m−Z6、−O−S(O)mO
Hまたは−O−S(O)m−OZ6; (k)オキソ; (l)ニトロ; (m)シアノ; (n)−C(O)Hまたは−C(O)Z6; (o)−CO2Hまたは−CO2Z6; (p)−Z4−NZ7Z8; (q)−Z4−N(Z11)−Z5−H; (r)−Z4−N(Z11)−Z5−Z6;または (s)−Z4−N(Z11)−Z5−NZ7Z8;Z4およびZ5はそ
れぞれ独立して、 (a)単結合; (b)−Z9−S(O)n−Z10−; (c)−Z9−C(O)−Z10−; (d)−Z9−C(S)−Z10−; (e)−Z9−O−Z10−; (f)−Z9−S−Z10−; (g)−Z9−O−C(O)−Z10−;または (h)−Z9−C(O)−O−Z10;Z6はアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアル
キル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、
アリール、またはアラルキル;Z7およびZ8はそれぞれ
独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロア
ルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール
もしくはアラルキル、またはZ7とZ8は合してアルキレ
ンまたはアルケニレンであって、それらが結合する窒素
原子と共に3員〜8員の飽和または不飽和環を形成す
る;Z9およびZ10はそれぞれ独立して、単結合、アルキ
レン、アルケニレンまたはアルキニレン;Z11は (a)水素;もしくは(b)アルキル、シクロアルキル、シク
ロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリ
ールまたはアラルキル;またはZ7,Z8およびZ11のいず
れか2つは合してアルキレンまたはアルケニレンであっ
て、それらが結合する原子と共に3員〜8員の飽和また
は不飽和環を形成する;JはO、S、NまたはNR15;K
およびLはNまたはC、但し、KまたはLの少なくとも
一方はC;R15は水素、アルキル、ヒドロキシエトキシ
メチルまたはメトキシエトキシメチル;各mは独立して1
または2;各nは独立して0、1または2;およびpは0ま
たは1〜2の整数である]で示される化合物、またはそ
のエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは医薬的に
許容しうる塩。 - 【請求項33】 式、 【化3】 [式中、XとYの一方はNで、他方はO;R1,R2,R3お
よびR4はそれぞれ環炭素に直接結合し、かつそれぞれ
独立して、 (a)水素; (b)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、
シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアル
ケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリー
ルオキシ、アラルキルまたはアラルコキシ(これらの基
のいずれもZ1,Z2,Z3で置換されていてもよい); (c)ハロ; (d)ヒドロキシル; (e)シアノ; (f)ニトロ; (g)−C(O)Hまたは−C(O)R5; (h)−CO2Hまたは−CO2R5; (i)−Z4−NR6R7;もしくは (j)−Z4−N(R10)−Z5−NR8R9;または (k)R3とR4は合してアルキレンまたはアルケニレン(こ
れらの基のいずれもZ1,Z2,Z3で置換されていてもよ
い)であって、それらが結合する炭素原子と共に4員〜
8員の飽和、不飽和または芳香族環を形成してもよい;R
5はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキ
ル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シク
ロアルケニルアルキル、アリールまたはアラルキル(こ
れらの基のいずれもZ1,Z2,Z3で置換されていてもよ
い);R6,R7,R8,R9およびR10はそれぞれ独立して、 (a)水素;もしくは(b)アルキル、シクロアルキル、シク
ロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリ
ールまたはアラルキル(これらの基のいずれもZ1,Z2,
Z3で置換されていてもよい);またはR6とR7は合して
アルキレンまたはアルケニレン(これらの基のいずれも
ねZ1,Z2,Z3で置換されていてもよい)であって、それ
らが結合する窒素原子と共に3員〜8員の飽和または不
飽和環を形成してもよい;またはR8,R9およびR10のい
ずれか2つは合してアルキレンまたはアルケニレン(こ
れらの基のいずれもZ1,Z2,Z3で置換されていてもよ
い)であって、それらが結合する原子と共に3員〜8員
の飽和または不飽和環を形成する;R11,R12,R13およ
びR14はそれぞれ独立して、 (a)水素; (b)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、
シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアル
ケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリー
ルオキシ、アラルキルまたはアラルコキシ(これらの基
のいずれもZ1,Z2,Z3で置換されていてもよい); (c)ハロ; (d)ヒドロキシル; (e)シアノ; (f)ニトロ; (g)−C(O)Hまたは−C(O)R5; (h)−CO2Hまたは−CO2R5; (i)−SH、−S(O)nR5、−S(O)m−OH、−S(O)
m−OR5、−O−S(O)m−OR5、−O−S(O)mOH
または−O−S(O)m−OR5; (j)−Z4−NR6R7;または (k)−Z4−N(R10)−Z5−NR8R9;Z1,Z2およびZ3
はそれぞれ独立して、 (a)水素; (b)ハロ; (c)ヒドロキシ; (d)アルキル; (e)アルケニル; (f)アラルキル; (g)アルコキシ; (h)アリールオキシ; (i)アラルコキシ; (j)−SH、−S(O)nZ6、−S(O)m−OH、−O−S
(O)m−OZ6、−O−S(O)m−Z6、−O−S(O)mO
Hまたは−O−S(O)m−OZ6; (k)オキソ; (l)ニトロ; (m)シアノ; (n)−C(O)Hまたは−C(O)Z6; (o)−CO2Hまたは−CO2Z6; (p)−Z4−NZ7Z8; (q)−Z4−N(Z11)−Z5−Z6;または (r)−Z4−N(Z11)−Z5−NZ7Z8;Z4およびZ5はそ
れぞれ独立して、 (a)単結合; (b)−Z9−S(O)n−Z10−; (c)−Z9−C(O)−Z10−; (d)−Z9−C(S)−Z10−; (e)−Z9−O−Z10−; (f)−Z9−S−Z10−; (g)−Z9−O−C(O)−Z10−;または (h)−Z9−C(O)−O−Z10;Z6はアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアル
キル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、
アリール、またはアラルキル;Z7およびZ8はそれぞれ
独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロア
ルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール
もしくはアラルキル、またはZ7とZ8は合してアルキレ
ンまたはアルケニレンであって、それらが結合する窒素
原子と共に3員〜8員の飽和または不飽和環を形成す
る;Z9およびZ10はそれぞれ独立して、単結合、アルキ
レン、アルケニレンまたはアルキニレン;Z11は (a)水素;もしくは(b)アルキル、シクロアルキル、シク
ロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリ
ールまたはアラルキル;またはZ7,Z8およびZ11のいず
れか2つは合してアルキレンまたはアルケニレンであっ
て、それらが結合する原子と共に3員〜8員の飽和また
は不飽和環を形成する;JはO、S、NまたはNR15;K
およびLはNまたはC、但し、KまたはLの少なくとも
一方はC;R15は水素、アルキル、ヒドロキシエトキシ
メチルまたはメトキシエトキシメチル;各mは独立して1
または2;各nは独立して0、1または2;およびpは0ま
たは1〜2の整数である]で示される化合物、またはそ
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許容しうる塩。
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