JPH08183786A - 置換ビフェニルイソキサゾールスルホンアミド類 - Google Patents

置換ビフェニルイソキサゾールスルホンアミド類

Info

Publication number
JPH08183786A
JPH08183786A JP7218836A JP21883695A JPH08183786A JP H08183786 A JPH08183786 A JP H08183786A JP 7218836 A JP7218836 A JP 7218836A JP 21883695 A JP21883695 A JP 21883695A JP H08183786 A JPH08183786 A JP H08183786A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
dimethyl
isoxazolyl
biphenyl
oxazolyl
sulfonamide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP7218836A
Other languages
English (en)
Inventor
Natesan Murugesan
ナテサン・ムルゲサン
Joel C Barrish
ジョエル・シー・バリッシュ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of JPH08183786A publication Critical patent/JPH08183786A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C07D261/16—Benzene-sulfonamido isoxazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 エンドセリンの活性を抑制し、就中、高血圧
症の治療に有用な化合物を提供する。 【解決手段】 式１、式５などの化合物で代表される置
換ビフェニルイソキサゾールスルホンアミド類、そのエ
ナンチオマー、ジアスチレオマーもしくは医薬的に許容
しうる塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は置換ビフェニルイソ
キサゾールスルホンアミド類、更に詳しくは、就中、高
血圧症の治療に有用なエンドセリン(endothelin)拮抗剤
に関する。
【０００２】
【発明の構成】本発明に係る化合物は下記式Ｉで示さ
れ、かつそのエナンチオマーおよびジアステレオマー並
びに医薬的に許容しうる塩をも包含するものであり、こ
れらは、就中、抗高血圧剤として有用なエンドセリン・
レセプタ拮抗剤である。
【化４】 上記式Ｉ中、および本明細書を通じて、各種記号の定義
は、以下の通りである。ＸとＹの一方はＮで、他方は
Ｏ;Ｒ1,Ｒ2,Ｒ3およびＲ4はそれぞれ環炭素に直接結合
し、かつそれぞれ独立して、 (a)水素; (b)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、
シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアル
ケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリー
ルオキシ、アラルキルまたはアラルコキシ(これらの基
のいずれもＺ1,Ｚ2,Ｚ3で置換されていてもよい); (c)ハロ; (d)ヒドロキシル; (e)シアノ; (f)ニトロ; (g)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ5; (h)−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ2Ｒ5; (i)−Ｚ4−ＮＲ6Ｒ7;もしくは (j)−Ｚ4−Ｎ(Ｒ10)−Ｚ5−ＮＲ8Ｒ9;または (k)Ｒ3とＲ4は合してアルキレンまたはアルケニレン(こ
れらの基のいずれもＺ1,Ｚ2,Ｚ3で置換されていてもよ
い)であって、それらが結合する炭素原子と共に４員〜
８員の飽和、不飽和または芳香族環を形成してもよい;
Ｒ5はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアル
キル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シ
クロアルケニルアルキル、アリールまたはアラルキル
(これらの基のいずれもＺ1,Ｚ2,Ｚ3で置換されていても
よい);Ｒ6,Ｒ7,Ｒ8,Ｒ9およびＲ10はそれぞれ独立し
て、(a)水素;もしくは(b)アルキル、シクロアルキル、
シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、
アリールまたはアラルキル(これらの基のいずれもＺ1,
Ｚ2,Ｚ3で置換されていてもよい);またはＲ6とＲ7は合
してアルキレンまたはアルケニレン(これらの基のいず
れもＺ1,Ｚ2,Ｚ3で置換されていてもよい)であって、そ
れらが結合する窒素原子と共に３員〜８員の飽和または
不飽和環を形成してもよい;またはＲ8,Ｒ9およびＲ10の
いずれか２つは合してアルキレンまたはアルケニレン
(これらの基のいずれもＺ1,Ｚ2,Ｚ3で置換されていても
よい)であって、それらが結合する原子と共に３員〜８
員の飽和または不飽和環を形成する;Ｒ11,Ｒ12,Ｒ13お
よびＲ14はそれぞれ独立して、 (a)水素; (b)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、
シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアル
ケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリー
ルオキシ、アラルキルまたはアラルコキシ(これらの基
のいずれもＺ1,Ｚ2,Ｚ3で置換されていてもよい); (c)ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロまたはヘテロシク
ロオキシ; (d)ハロ; (e)ヒドロキシル; (f)シアノ; (g)ニトロ; (h)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ5; (i)−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ2Ｒ5; (j)−ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)nＲ5、−Ｓ(Ｏ)m−ＯＨ、−Ｓ(Ｏ)
m−ＯＲ5、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＲ5、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)mＯＨ
または−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＲ5; (k)−Ｚ4−ＮＲ6Ｒ7;または (l)−Ｚ4−Ｎ(Ｒ10)−Ｚ5−ＮＲ8Ｒ9;Ｚ1,Ｚ2およびＺ3
はそれぞれ独立して、 (a)水素; (b)ハロ; (c)ヒドロキシ; (d)アルキル; (e)アルケニル; (f)アリール; (g)アラルキル; (h)アルコキシ; (i)アリールオキシ; (j)アラルコキシ; (k)ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロまたはヘテロシク
ロオキシ; (l)−ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)nＺ6、−Ｓ(Ｏ)m−ＯＨ、−Ｓ(Ｏ)
m−ＯＺ6、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−Ｚ6、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)mＯＨま
たは−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＺ6; (m)オキソ; (n)ニトロ; (o)シアノ; (p)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｚ6; (q)−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ2Ｚ6; (r)−Ｚ4−ＮＺ7Ｚ8;または (s)−Ｚ4−Ｎ(Ｚ11)−Ｚ5−Ｈ; (t)−Ｚ4−Ｎ(Ｚ11)−Ｚ5−Ｚ6;または (u)−Ｚ4−Ｎ(Ｚ11)−Ｚ5−ＮＺ7Ｚ8;Ｚ4およびＺ5はそ
れぞれ独立して、 (a)単結合; (b)−Ｚ9−Ｓ(Ｏ)n−Ｚ10−; (c)−Ｚ9−Ｃ(Ｏ)−Ｚ10−; (d)−Ｚ9−Ｃ(Ｓ)−Ｚ10−; (e)−Ｚ9−Ｏ−Ｚ10−; (f)−Ｚ9−Ｓ−Ｚ10−; (g)−Ｚ9−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｚ10−;または (h)−Ｚ9−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｚ10−;Ｚ6はアルキル、１、２
または３個のハロゲンで置換されたアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアル
キル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、
アリール、１、２または３個のハロゲンで置換されたア
リール、トリハロアルキルで置換されたアリール、また
はアラルキル;Ｚ7およびＺ8はそれぞれ独立して、水
素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ
ル、シクロアルケニルアルキル、アリールもしくはアラ
ルキル、またはＺ7とＺ8は合してアルキレンまたはアル
ケニレンであって、それらが結合する窒素原子と共に３
員〜８員の飽和または不飽和環を形成する;Ｚ9およびＺ
10はそれぞれ独立して、単結合、アルキレン、アルケニ
レンまたはアルキレニン;Ｚ11は(a)水素;もしくは(b)ア
ルキル、１、２または３個のハロゲンで置換されたアル
キル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シク
ロアルケニルアルキル、アリールまたはアラルキル;ま
たはＺ7,Ｚ8およびＺ11のいずれか２つは合してアルキ
レンまたはアルケニレンであって、それらが結合する原
子と共に３員〜８員の飽和または不飽和環を形成する;
ＪはＯ、Ｓ、ＮまたはＮＲ15;ＫおよびＬはＮまたは
Ｃ、但し、ＫまたはＬの少なくとも一方はＣ;Ｒ15は水
素、アルキル、ヒドロキシエトキシメチルまたはメトキ
シエトキシメチル;各mは独立して１または２;各nは独立
して０、１または２;およびpは０または１〜２の整数で
ある。かかる化合物Ｉにおいて、Ｒ1およびＲ2がそれぞ
れ独立して、水素、アルコキシ、アリール、ヒドロキシ
アルキル、−ＣＯ2Ｒ5または−Ｚ4−ＮＲ6Ｒ7;Ｒ3およ
びＲ4がそれぞれ独立してアルキル;およびＲ11およびＲ
12がそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、ヘ
テロシクロ、アルケニル、カルボキサミドまたは置換低
級アルキルの場合が好ましい。最も好ましい化合物Ｉ
は、Ｒ1およびＲ2がそれぞれ独立して、低級アルキルま
たは水素;Ｒ3およびＲ4がそれぞれ独立して低級アルキ
ル、特にメチル;およびＲ11およびＲ12がそれぞれ独立
して、水素、ヒドロキシ、ヘテロシクロ、アルケニル、
カルボキサミドまたは置換低級アルキルの場合である。
【０００３】本明細書で用いる語句の定義を、以下に列
挙する。これらの定義は、特別な場合において特に他に
限定がない限り、本明細書を通じて使用される語句に適
用される。「アルキル」とは、炭素数１〜１０、好ましく
は１〜７の直鎖または分枝鎖炭化水素基を指称する。
「低級アルキル」とは、炭素数１〜４のアルキル基を指称
する。「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−を指称する。
「アリール」とは、フェニル、ナフチルおよびビフェニル
を指称する。「アルケニル」とは、少なくとも１つの二重
結合を有する炭素数２〜１０の直鎖または分枝鎖炭化水
素基を指称する。炭素数２〜４の基が好ましい。「アル
キニル」とは、少なくとも１つの三重結合を有する炭素
数２〜１０の直鎖または分枝鎖基を指称する。炭素数２
〜４の基が好ましい。
【０００４】「アルキレン」とは、単結合で結合する炭素
数１〜５の直鎖架橋員(たとえば、−(ＣＨ2)x−、ここ
でｘは１〜５)を指称し、また１〜３個の低級アルキル
基で置換されていてもよい。「アルケニレン」とは、単結
合で結合し、１または２つの二重結合を有する炭素数２
〜５の直鎖架橋員を指称し、また１〜３個の低級アルキ
ル基で置換されていてもよい。アルケニレン基の具体例
は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−Ｃ(ＣＨ3)2Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−および−ＣＨ(Ｃ2Ｈ5)−ＣＨ＝ＣＨ−であ
る。「アルキニレン」とは、単結合で結合し、三重結合を
有する炭素数２〜５の直鎖架橋員を指称し、また１〜３
個の低級アルキル基で置換されていてもよい。アルキニ
レン基の具体例は、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−、
−ＣＨ(ＣＨ3)−Ｃ≡Ｃ−および−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ(Ｃ
2Ｈ5)ＣＨ2−である。「アルカノイル」とは、式:−Ｃ
(Ｏ)アルキルの基を指称する。「シクロアルキル」および
「シクロアルケニル」とは、炭素数３〜８の環式炭化水素
基を指称する。
【０００５】「ヒドロキシアルキル」とは、１個以上のヒ
ドロキシ基を有するアルキル基を指称し、−ＣＨ2ＣＨ2
ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ2ＯＨ)
2等が挙げられる。「ハロゲン」および「ハロ」とは、弗
素、塩素、臭素および沃素を指称する。「複素環」、「複
素環式」および「ヘテロシクロ」とは、少なくとも１つの
炭素原子含有環に少なくとも１個のヘテロ原子を有す
る、必要に応じて置換されていてもよい、完全飽和もし
くは不飽和または芳香族もしくは非芳香族の環式基、た
とえば４員〜７員モノ環式基、７員〜１１員ジ環式基、
または１０員〜１５員トリ環式基を指称する。ヘテロ原
子を含有する複素環式基の各環は、窒素原子、酸素原子
または硫黄原子から選ばれる１、２または３個のヘテロ
原子を有してよく、この場合、窒素および硫黄ヘテロ原
子は、必要に応じて酸化されてよく、また窒素ヘテロ原
子は、必要に応じて第４級化されてよい。複素環式基
は、ヘテロ原子あるいは炭素原子のいずれでも結合する
ことができる。
【０００６】モノ環式の複素環式基の具体例としては、
ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、
ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、オキサ
ゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキ
サゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニ
ル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テ
トラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペ
リジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２
−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−
オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピ
リジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テ
トラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニ
ル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニル
スルホン、１,３−ジオキソラン、テトラヒドロ−１,１
−ジオキソチエニル等が挙げられる。
【０００７】ジ環式の複素環式基の具体例としては、イ
ンドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベン
ゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラ−ヒ
ドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾ
リル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリ
ル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノ
リニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジ
ル、フロピリジル(たとえばフロ[２,３−c]ピリジニ
ル、フロ[３,２−b]ピリジニル、またはフロ[２,３−b]
ピリジニル)、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナ
ゾリニル(たとえば３,４−ジヒドロ−４−オキソ−キナ
ゾリニル)等が挙げられる。トリ環式の複素環式基の具
体例としては、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナン
トロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサ
ンテニル等が挙げられる。
【０００８】「置換ヘテロシクロ」および「置換複素環」と
は、下記に示す置換基の１、２または３個で置換された
ヘテロシクロおよび複素環を指称する。 (a)アルキル、特に低級アルキル; (b)ヒドロキシ(または保護されたヒドロキシ); (c)ハロ; (d)オキソ(すなわち、＝Ｏ); (e)アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ; (f)アルコキシ; (g)カルボシクロ、たとえばシクロアルキル; (h)カルボキシ; (i)ヘテロシクロオキシ; (j)アルコキシカルボニル、たとえば非置換低級アルコ
キシカルボニル; (k)カルバミル、アルキルカルバミルまたはジアルキル
カルバミル; (l)メルカプト; (m)ニトロ; (n)シアノ; (o)カルボアルコキシ; (p)スルホンアミド、スルホンアミドアルキルまたはス
ルホンアミドジアルキル；
【化５】 （ｓ）アリール; (t)アルキルカルボニルオキシ; (u)アリールカルボニルオキシ; (v)アリールチオ; (w)アリールオキシ; (x)アルキルチオ; (y)ホルミル; (z)アリールアルキル;または (a1)アルキル,シクロアルキル,アルコキシ,ヒドロキシ,
アミノ,アルキルアミノ,ジアルキルアミノ,ハロまたは
トリハロアルキルで置換されたアリール。
【０００９】「ヘテロシクロオキシ」とは、酸素架橋員を
介して結合する複素環式基を意味する。本明細書を通じ
て、各種の基およびその置換基を選択して、安定な成分
および化合物を付与する。本発明化合物Ｉは、塩を形成
し、該塩も本発明の技術的範囲に属する。医薬的に許容
しうる(すなわち、非毒性の生理学的に許容しうる)塩が
好ましいが、他の塩も本発明化合物の単離あるいは精製
に使用できる。
【００１０】本発明化合物Ｉは、アルカリ金属(たとえ
ばナトリウム、カリウムおよびリチウム)、アルカリ土
類金属(たとえばカルシウムおよびマグネシウム)、有機
塩基(たとえばジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルア
ミン、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミドおよび
ヒドラバミン)、およびアミノ酸(たとえばアルギニン、
リシン)等と共に塩を形成しうる。かかる塩は、本発明
化合物Ｉを、該塩が析出する媒体中または水性媒体中で
所定のイオンと反応させた後、凍結乾燥することにより
得られる。
【００１１】Ｒ1〜Ｒ4またはＲ11〜Ｒ14置換基が塩基性
成分、たとえばアミノまたは置換アミノを含むとき、本
発明化合物Ｉは種々の有機酸や無機酸と共に塩を形成し
うる。かかる塩としては、塩酸、臭酸、メタンスルホン
酸、硫酸、酢酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、ト
ルエンスルホン酸と共に形成した塩、並びにその他各種
のスルホン酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、酢酸
塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸
塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩等が
挙げられる。かかる塩は、本発明化合物Ｉを、該塩が析
出する媒体中または水性媒体中で当量の酸と反応させた
後、凍結乾燥することにより得られる。さらに、Ｒ1〜
Ｒ4またはＲ11〜Ｒ14置換基が塩基性成分、たとえばア
ミノを含むとき、両性イオン("内部塩")が形成しうる。
【００１２】本発明化合物ＩのＲ1〜Ｒ4またはＲ11〜Ｒ
14置換基のうちいくつかは、不斉炭素原子を含有しう
る。従って、かかる本発明化合物Ｉは、エナンチオマー
およびジアステレオマー体並びにそれらのラセミ混合物
で存在しうる。これらの全ては、本発明の技術的範囲に
属する。さらに、本発明化合物Ｉは不斉炭素が存在しな
くともエナンチオマーとして存在しうる。かかるエナン
チオマーの全ては、本発明の技術的範囲に属する。
【００１３】
【発明の実施の形態】本発明化合物Ｉは、ＥＴ−１、Ｅ
Ｔ−２および／またはＥＴ−３の拮抗剤であって、ＥＴ
レベルの増大に関連する状態(たとえば透析、外傷およ
び手術)および全てのエンドセリン−依存疾患の処置に
使用しうる。このように本発明化合物Ｉは、抗高血圧剤
として有用である。本発明化合物の１種または２種以上
の混合物を有する組成物(製剤)を投与することにより、
高血圧性哺乳類(たとえばヒト)宿主の血圧が減少する。
また本発明化合物は、妊娠誘発高血圧症および昏睡(子
かん前症および子かん)、急性間脈高血圧症およびエリ
トロポイエチンによる治療の副次的な高血圧症にも使用
しうる。また本発明化合物は、急性および慢性腎不全、
糸球体障害、老令に副次するあるいは透析に関連する損
傷、腎硬化症(特に高血圧性腎硬化症)、腎毒性(映像お
よび造影剤に並びにシクロスポリンに関連する腎毒性な
ど)、腎虚血、一次性膀胱尿管逆流、糸球体硬化症等を
含む、腎臓、糸球体および糸球体間質細胞機能に関連す
る疾患の治療に有用である。また、本発明化合物は、パ
ラクリンおよび内分泌機能に関連する疾患の治療にも使
用しうる。また本発明化合物は、内毒血症または内毒素
性ショック並びに出血性ショックの治療にも有用であ
る。また本発明化合物は、低酸素性および虚血性疾病
に、そして、たとえば心、腎および大脳虚血および再灌
流(たとえば心肺バイパス手術に伴って起る)、冠および
大脳血管痙れん等の治療用の抗虚血剤として使用でき
る。
【００１４】さらに、本発明化合物は、抗不整脈剤;抗
狭心症剤;抗筋原線維れん宿剤;抗ぜん息剤;抗アテロー
ム硬化および抗動脈硬化剤;心肺バイパス用の心臓麻痺
溶液の添加剤;血栓崩壊療法の添加剤;および下痢止め剤
としても有用である。本発明化合物は、心筋梗塞の療
法;末梢血管疾病(たとえば、レイノード(Ｒaynaud)病や
タカヤス病)の療法;心肥大(たとえば肥大性心筋症)の治
療;成人および新生児の一次性肺高血圧症(たとえば網生
成の、塞栓症の)並びに心不全、放射および化学療法障
害、または他の外傷に副次する肺高血圧症の治療;中枢
神経系血管疾患、たとえば発作、片頭痛およびクモ膜下
出血の治療;中枢神経系行動疾患の治療;胃腸疾病、たと
えば潰瘍性大腸炎、クローン(Ｃrohn)病、胃粘膜損傷、
潰瘍および虚血性腸炎の治療;胆のうまたは胆汁管の疾
病、たとえば胆管炎の治療;膵炎の治療;細胞成長の調
節;良性前立腺肥大の治療;血管形成術あるいは移植を含
むいずれかの処置に伴なう再狭窄の治療;線維症の抑制
を含むうっ血性心不全の療法;左心室拡大、変形(remode
ling)および機能不全の抑制;および肝臓毒性および急死
の治療にも使用できる。
【００１５】本発明化合物は、鎌状赤血球疾病(この疾
病の痛み発症の開始および／または進展を含む)の治療;
ＥＴ生成腫瘍の有害結果、たとえば血管周囲細胞腫から
起る高血圧症の治療;早期および進行性肝臓疾病および
傷害(付随する合併症を含む)、たとえば肝臓毒性、線維
症および肝硬変の治療;尿路および／または膀胱の痙れ
ん疾病の治療;肝腎症候群の治療;狼瘡、全身性硬化、混
合クリオグロブリン血症などの脈管炎を含む免疫学疾病
の治療;および腎機能不全および肝臓毒性に関連する線
維症の治療にも使用しうる。本発明化合物は、物質代謝
および神経学疾患;癌腫;インシュリン依存性および非イ
ンシュリン依存性真性糖尿病;神経障害;網膜障害;母性
呼吸困難症候群;月経困難症;てんかん;出血性および虚
血性発作;骨変形;乾癬;および慢性炎症性疾患、たとえ
ばリウマチ様関節炎、変形性関節症、類肉腫症および湿
疹性皮膚炎(全種の皮膚炎)の療法に使用しうる。
【００１６】また本発明化合物は、エンドセリン変換酵
素(ＥＣＥ)抑制剤、たとえばホスホラミドン;トロンボ
キサンレセプタ拮抗剤;カリウムチャンネルオープナー
(opener);トロンビン抑制剤(たとえばヒルジン等);成長
因子抑制剤、たとえばＰＤＧＦ活性のモジュレーター(m
odulator);血小板賦活因子(ＰＡＦ)拮抗剤;アンギオテ
ンシンＩＩ(ＡＩＩ)レセプタ拮抗剤;レニン抑制剤;アン
ギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)抑制剤、たとえばカプト
プリル、ゾフェノプリル、ホシノプリル、セラナプリ
ル、アラセプリル、エナラプリル、デラプリル、ペント
プリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリルおよび
これらの化合物の塩;中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)
抑制剤;二元ＮＥＰ−ＡＣＥ抑制剤;ＨＭＧ ＣｏＡレダ
クターゼ抑制剤、たとえばプラバスタチンおよびメバコ
ア(mevacor);スクアレンシンセターゼ抑制剤;胆汁酸金
属イオン封鎖剤、たとえばケストラン(questran);カル
シウムチャンネル遮断剤;カリウムチャンネル賦活剤;ベ
ーターアドレナリン作用剤;抗不整脈剤;利尿剤、たとえ
ばクロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチア
ジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジ
ド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポ
リチアジドまたはベンゾチアジド並びにエタクリン酸、
トリクリナフェン、クロルタリドン、フロセミド、ムソ
リミン、ブメタニド、トリアムテレン、アミロリドおよ
びスピロノラクトン、およびこれらの化合物の塩;並び
に血栓崩壊剤、組織プラスミノーゲン賦活剤(tＰＡ)、
組換えtＰＡ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プ
ロウロキナーゼおよびアニソイル化プラスミノーゲン・
ストレプトキナーゼ賦活剤錯体(ＡＰＳＡＣ)と混合し
て、配合することができる。固定用量で配合する場合、
かかる混合製剤において、本発明化合物を以下に示す用
量範囲内で、また他の医薬的に活性な作用物質をその承
認用量範囲内で使用する。
【００１７】また本発明化合物は、抗菌剤および免疫抑
制剤、たとえばアンホテリシンＢ、シクロスポリン類な
どといっしょに配合するか、あるいはこれらと共に併用
して、糸球体収縮や上記配合あるいは併用化合物に副次
する腎毒性を阻止することもできる。また本発明化合物
は、血液透析と共に使用することもできる。本発明化合
物は、上述の疾患にかかりやすいことが知られている種
々の哺乳類(たとえばヒト)に対して、約０.１〜１００m
g／kg、好ましくは約０.２〜５０mg／kg、より好ましく
は約０.５〜２５mg／kg(または約１〜２５００mg、好ま
しくは約５〜２０００mg)の用量範囲内の有効量で、１
日当り一回用量または２〜４回の分割用量にて経口また
は非経口投与することができる。
【００１８】活性物質として本発明化合物Ｉの１種また
は２種以上の混合物を、単位投与剤形当り約５〜５００
ｍｇを含有する、錠剤、カプセル剤、溶液または懸濁液
などの製剤の形状で、あるいは創傷治癒にあっては局所
形態(この場合、本発明化合物Ｉ０.０１〜５重量％、１
日当たりの治療回数:１〜５回)で調合することができ
る。本発明化合物は、生理学的に許容しうるビヒクルま
たは担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、フレーバ
ー等と、あるいは許容医薬実務で要求される局所担体、
たとえばプラスチベース(Ｐlastibase)(ポリエチレンと
共にゲル化した鉱油)と共に、通常の方法で配合しても
よい。また本発明化合物は、末梢血管疾病の治療のため
局所投与することもでき、この場合にはクリームまたは
軟膏の形状で調剤しうる。
【００１９】また本発明化合物Ｉは、非経口投与の場
合、殺菌溶液または懸濁液などの組成物で配合すること
もできる。約０.１〜５００mgの本発明化合物Ｉを、許
容医薬実務で要求される単位投与剤形で、生理学的に許
容しうるビヒクル、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安
定剤等と共に配合する。これら組成物あるいは製剤中の
活性物質の量は、上述の範囲内の適当な用量が得られる
ように選定する。
【００２０】本発明化合物は、以下に示す工程に従って
製造することができる。工程Ｉ
【化６】 上記工程Ｉで示されるように、標記化合物４は、適当に
保護されたフェニルスルホンアミド−２−ホウ素酸(bor
onic acid)中間体２を、適当な塩基(たとえば水性炭酸
カリウム)および溶媒(たとえばトルエンとエタノールの
混合物)の存在下、４−複素環式アリールハライド１
と、触媒としてＰｄ(Ｏ)を用いてカップリング反応させ
ることにより製造することができる。
【００２１】ホウ素中間体２は、２−ブロモフェニルス
ルホンアミド５(その製法はＥＰ公開番号０５６９１９
３(１９９３年)に記載)から、適当なアルキルリチウム
(ｎ−ブチルリチウム)によるリチウム化(lithiation)、
次いでトリアルキルボレート(たとえばトリイソプロピ
ルボレート)による処理、最後に水性酸(たとえば水性塩
酸)の添加によって製造することができる(下記工程ＩＩ
参照)。工程ＩＩ
【化７】 "Ｐrot"は、これもＥＰ公開番号０５６９１９３(１９９
３年)に記載されている、スルホンアミド官能基の適当
な保護基である。
【００２２】また標記化合物４は、下記工程ＩＩＩに示
される別法によっても合成することができる。工程ＩＩＩ
【化８】
【化９】 上記の如く、４'−複素環式アリールハライド６(前記化
合物１参照)を、連続操作でホウ素酸中間体７に変換す
ることができる。この化合物７を化合物５との、触媒と
してＰｄ(Ｏ)を用いるカップリング反応に付すことによ
り、ジアリール類縁体３が得られ、これを脱保護して、
標記化合物４に導くことができる。ある特定の場合、ホ
ウ素酸７を製造するため、および／または化合物３を作
るカップリング反応を容易にするために、ヘテロ原子Ｊ
およびＫまたはＬの保護が要求されることがある。たと
えば、ＪおよびＫまたはＬがＮのとき、これらの１つを
適当な保護基、たとえばｔ−ブトキシカルボニル等で保
護されてよい。また、ある特定の場合、ホウ素酸を錫種
に交換および／またはハロ基を−ＯＳＯ2ＣＦ3基に交換
して、Ｐｄ−触媒化のカップリング反応を行ってもよ
い。ジアリール合成の一般的戦略については、ブリング
マンらの「Ａngew．Ｃhem．Ｉnst.」、Ｅd．Ｅngl.、２
９、９７７〜９９１頁(１９９０年)参照。
【００２３】上記工程において、特定のＲ11−Ｒ14基を
選択して、上述の反応条件に適合せしめる。さらに、化
合物１と化合物２の、または化合物５と化合物７のカッ
プリング反応の前あるいは後のいずれかで、当該分野で
公知の方法を用いて、特定のＲ11−Ｒ14基を他のＲ11−
Ｒ14基に変換してもよい。
【００２４】化合物１および６の合成 化合物１および６は、以下に示す工程に従って製造する
ことができる。すなわち、２−アリールオキサゾール類
は、工程ＩＶ・方法Ａ−Ｈに従って製造され;４−アリ
ールオキサゾール類は、工程Ｖ・方法Ａ−Ｂに従って製
造され;５−アリールオキサゾール類は、工程ＶＩ・方
法Ａ−Ｂに従って製造され;チアゾール類は、工程ＶＩ
Ｉ・方法Ａ−Ｂに従って製造され;イミダゾール類は、
工程ＶＩＩＩに従って製造され;２−フェニルアルキル
オキサゾール類は、工程ＩＸ・方法Ａ−Ｂに従って製造
され;ピラゾール類は、工程Ｘに従って製造され;３−ア
リールイソキサゾール類は、工程ＸＩに従って製造さ
れ;５−アリールイソキサゾール類は、工程ＸＩＩに従
って製造され;およびＮ−アリールイミダゾール類は、
工程ＸＩＩＩに従って製造される。これらの工程におい
ても、Ｒ11およびＲ12を、反応条件に適合できるように
選択する。 Ａ.２−アリールオキサゾール類 工程ＩＶ・方法Ａ
【化１０】
【００２５】アシルアミノ化合物９は、上記の如く製造
され、そして種々の脱水剤を用いて環化することによ
り、オキサゾール１０が得られる。このオキサゾール合
成法および他の合成法を検討するには、ラクハンらの
「Ａdv．Ｈet．Ｃhem.」（１７、９９頁、１９７４年)を
参照。工程ＩＶ・方法Ｂ
【化１１】 上記の如く、ベンズアミド１１とα−ハロカルボニル化
合物１２の加熱混合により、対応するオキサゾール１３
を得る。この方法は、２,４−ジ置換オキサゾール類を
製造するのに広く用いられている。再検討については、
ラクハンらの「Ａdv．Ｈet．Ｃhem.」(１７、９９〜２１
１頁、１９７９年)を参照。工程ＩＶ・方法Ｃ
【化１２】
【００２６】α−ハロケトンをトリエチルアミンなどの
塩基の存在下で安息香酸化合物１４と反応させるか、あ
るいは適当なα−ヒドロキシケトンとエステル化させる
ことにより、エステル１５を製造することができる。こ
の化合物１５を、酢酸中の酢酸アンモニウムで処理する
ことにより、オキサゾール１６を得る。工程ＩＶ・方法Ｄ
【化１３】 特定のアセチレンカルビノール類、たとえば化合物１７
を直接、アリールニトリル１８と反応させて、５−メチ
ルオキサゾール１９を得ることができる[たとえば、Ｙ
・ユラの日本特許２９８４９(１９６４年)参照]。工程ＩＶ・方法Ｅ
【化１４】
【００２７】アセチレンアミド２２を加熱下で環化し
て、オキサゾール誘導体２３を得る。工程ＩＶ・方法Ｆ
【化１５】 ４−ブロモベンズアミド１１をポリリン酸などの薬剤の
存在下、ビニレンカーボネート２５と高温で縮合させる
ことにより、４,５−非置換オキサゾール２６を製造し
うる[たとえば、フェリーニィらの「Ａngew．Ｃhem．Ｉn
ternat．Ｅd.」(Ｖol．２、９９頁、１９６３年)参照]。工程ＩＶ・方法Ｇ
【化１６】 当該分野で公知の方法によって製造した、Ｎ−(２,２−
ジクロロエチル)アミド誘導体２７を、適当な塩基、た
とえばナトリウム・エトキシドの存在下で環化させて
も、オキサゾール誘導体２６を得ることができる[たと
えば、Ｕ.Ｓ.特許Ｎｏ.３９５３４６５参照]。工程ＩＶ・方法Ｈ
【化１７】
【００２８】アロイルクロリド２１を、当該分野で公知
の方法により製造した、Ｒ1およびＲ2がアルキルである
オキシム２９と加熱混合することにより、オキサゾール
誘導体１０を得ることができる[たとえば、バット・Ｍ.
Ｖ.およびレデイ・Ａ.Ｓ.の「Ｔet．Ｌett.」(２１、２３
５９頁、１９８０年)参照]。工程ＩＶ・方法Ｉ
【化１８】 アロイルクロリド２１をトルエンなどの適当な溶媒中、
当該分野で公知の方法により製造した、Ｒがトリメチル
シリルであるトリアゾール２５'と加熱混合することに
より、オキサゾール誘導体２６を得ることができる[た
とえば、ウイリアムズ・Ｅ.Ｌ.の「Ｔet．Ｌett.」(３
３、１０３３〜１０３６頁、１９９２年)参照]。また、
アロイルクロリド２１を炭酸カリウムなどの適当な塩基
の存在下で、トリアゾール(Ｒは水素)で処理した後、混
合物を最適な温度に加熱することによっても、オキサゾ
ール誘導体２６を製造することができる。
【００２９】Ｂ.４−アリールオキサゾール類 工程Ｖ・方法Ａ
【化１９】 α−ブロモアセトフェノン誘導体３０を高温(たとえば
１３０〜１５０℃)にてアミドで処理することにより、
４−アリールオキサゾール３１を得る。工程Ｖ・方法Ｂ
【化２０】 当該分野で公知法により製造した、特定のα−金属化イ
ソニトリル類３２を、アシルハライド類、イミダゾール
類または他の活性化アシル化合物と反応させて、Ｒ2が
アルキルまたはアリールである２−非置換オキサゾール
類３３を得る。
【００３０】Ｃ.５−アリールオキサゾール類 工程ＶＩ・方法Ａ
【化２１】 α−アミノアセトフェノン３４をアシルクロリドでアシ
ル化して、化合物３５を得る。化合物３５を、硫酸など
の適当な脱水剤で環化して、オキサゾール３６を得る。
(この方法は、上記工程ＩＶ・方法Ａに記載のものに類
似する。)工程ＶＩ・方法Ｂ
【化２２】 ４−ハロベンズアルデヒド３７をメタノールなどの適当
な溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、トシルメ
チルイソシアニド３８で処理して、５−アリールオキサ
ゾール誘導体３９を得る[たとえば、Ａ.Ｍ．バン・ルー
センらの「Ｔet．Ｌett.」(２３６９頁、１９７２年)参
照。]
【００３１】Ｄ.チアゾール類 工程ＶＩＩ・方法Ａ
【化２３】 ４−ブロモフェニルホウ素酸４１をＰｄ(Ｏ)触媒と適当
な塩基(たとえば水性炭酸カリウム)および溶媒の存在
下、適当に置換した２−ブロモチアゾール４２とカップ
リング反応させて、チアゾール４０を得ることができ
る。工程ＶＩＩ・方法Ｂ
【化２４】 ｐ−ブロモベンゾニトリル１８を直接、α−チオケトン
と縮合させて、チアゾール誘導体４４を得る。
【００３２】Ｅ.イミダゾール類 工程ＶＩＩＩ
【化２５】 ベンズアルデヒド誘導体３７をグリオキサールおよびア
ンモニアと縮合させて、２−アリールイミダゾール誘導
体４５を得る(たとえばＵ.Ｓ.特許Ｎｏ.３６８２９４９
参照)。さらにこの化合物を、適当な塩基の存在下アル
キルハライドと反応させて置換することにより、Ｎ−ア
ルキル誘導体４６を得ることができる。イミダゾール合
成の再検討については、「Ａdv．Ｈet．Ｃhem.」（２７、
２４１〜３２３頁、１９８０年)を参照。
【００３３】Ｆ.２−フェニルアルキルオキサゾール類 工程ＩＸ・方法Ａ
【化２６】 フェニルアルキルアミド４７をポリリン酸などの薬剤の
存在下、ビニレンカーボネート２５と共に加熱すること
により、ｐが１または２、４および５位が非置換の２−
フェニルアルキルオキサゾール類４８を製造しうる。工程ＩＸ・方法Ｂ
【化２７】 出発物質としてニトリル４９を用い、上述の如くして、
Ｒ1がアルキルおよびｎが１または２である２−アリー
ルアルキル−４−置換オキサゾール５１を製造しうる
(たとえばＵ.Ｓ．特許Ｎｏ.４１６８３７９参照)。
【００３４】Ｇ.ピラゾール類 工程Ｘ
【化２８】 アリールヒドラジン５３をトリエチルアミンなどの適当
な塩基の存在下、エピクロロヒドリンと共に加熱するこ
とにより、ピラゾール誘導体５２を製造しうる。
【００３５】Ｈ.３−アリールイソキサゾール類 工程ＸＩ
【化２９】 当該分野の公知法により製造した、オキシム５４をＨＣ
ｌ／オキソンで処理し、次いでトリエチルアミンなどの
塩基で処理して、アリールニトリルオキシドを得る。ア
リールニトリルオキシドは一般的に単離せず、ビニルア
セテートと反応させ、次いで混合物をエタノールなどの
適当な溶媒中、酸(たとえばＨＣｌ)中で加熱して、３−
アリールイソキサゾール誘導体５５を得る。
【００３６】Ｉ.５−アリールイソキサゾール類 工程ＸＩＩ
【化３０】 当該分野の公知法で製造した、α,β−不飽和ケトン５
６を、ヒドロキシルアミンで処理して、対応するオキシ
ム誘導体を得る。この物質を沃素および沃化カリウムの
存在下で環化して、５−アリールイソキサゾール誘導体
５７を得る。この工程でのＲ1はアルキルまたはアリー
ルである。[たとえば、「Ｊ．Ｈet．Ｃhem.」(３０、４６
７頁、１９９３年)参照]
【００３７】Ｊ.Ｎ−アリールイソキサゾール類 工程ＸＩＩＩ
【化３１】 １,４−ジブロモベンゼン５８とイミダゾールの、Ｃｕ
Ｂｒなどの銅塩の存在下における、当該分野で公知の標
準ウルマン(Ｕllmann)カップリング反応により、Ｎ−ア
リールイミダゾール類縁体５９を製造しうる。
【００３８】
【実施例】次に、本発明の好ましい具体例である実施例
を挙げて、本発明をより具体的に説明する。これらの実
施例は、本発明を限定するものでなく、むしろ例示を意
味する。 実施例１ Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−
(２−オキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホ
ンアミドの製造:−
【化３２】 Ａ．２−(４−ブロモフェニル)オキサゾール ４−ブロモベンゼンカルボキサミド(４g、２０ミリモ
ル)、ビニレンカーボネート(１.７２g、２０ミリモル)
および１０gのポリリン酸の混合物を、１７０℃で３時
間加熱する。冷却後、混合物を水２００mlと酢酸エチル
２００ml間に分配する。水性層を酢酸エチル(１５０ml
×２)で抽出する。コンバインした有機液体を水１００m
lおよび塩水５０mlで洗い、乾燥し、濃縮する。残渣を
シリカゲルにて、ヘキサン／酢酸エチル(１０:１)を用
いるクロマトグラフィーに付して、標記Ａ化合物(２.４
９g、５６％)を白色固体で得る。
【００３９】Ｂ．２−ボロノ−Ｎ−(３,４−ジメチル−
５−イソキサゾリル)−Ｎ'−(メトキシエトキシメチル)
ベンゼンスルホンアミド −７８℃の７０mlのテトラヒドロフラン中の２−ブロモ
−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−Ｎ'−
(メトキシエトキシメチル)ベンゼンスルホンアミド(５.
６７g、１３.５２ミリモル)[ＥＰ０５６９１９３(１９
９３年)の記載に準じて製造]の溶液に、n−ブチルリチ
ウム(２Ｍシクロヘキサン溶液、８.１１ml、１６.２３
ミリモル)を１０分にわたって加える。得られる溶液を
−７８℃で１５分間撹拌し、トリイソプロピルボレート
(１.５２g、８.０６ミリモル)を加える。次いで混合物
を室温に加温し、２時間撹拌する。混合物を０℃に冷却
し、１０％水性塩酸(１２０ml)を加え、溶液を１０分間
撹拌する。混合物を１２０mlに濃縮し、酢酸エチル(６
０ml×４)で抽出する。コンバインした有機抽出物を塩
水１００mlで１回洗い、乾燥し(ＭgＳＯ4)、濃縮して標
記Ｂ化合物(４.２５g、８２％)を明黄色ゴム状物で得
る。 Ｃ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−Ｎ
−[(２−メトキシエトキシ)メチル]−４'−(２−オキサ
ゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド ７.５mlのトルエンおよび６mlの９５％エタノール中の
上記Ｂ化合物(３１５mg、０.８２ミリモル)、上記Ａ化
合物(４５６mg、２.０５ミリモル)の溶液にアルゴン
下、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
(Ｏ)(９５mg、０.０８２ミリモル)を加えた後、４.５ml
の２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液を加える。反応混合物を７
５℃で４時間加熱し、冷却し、５０mlの酢酸エチルで希
釈する。有機液体を分離し、水１０mlおよび塩水１０ml
で洗い、乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルにて、ヘ
キサン／酢酸エチル(２:１)を用いるクロマトグラフィ
ーに付して、標記Ｃ化合物(２７９mg、７０％)を無色ゴ
ム状物で得る。
【００４０】Ｄ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサ
ゾリル)−４'−(２−オキサゾリル)[１,１'−ビフェニ
ル]−２−スルホンアミド １０mlの９５％エタノール中の上記Ｃ化合物(２７６m
g、０.５７ミリモル)の溶液に、１０mlの６Ｎ塩酸を加
え、１時間１０分還流する。反応混合物を濃縮し、重炭
酸ナトリウム溶液を用いて、溶液のpＨを８に調整す
る。次いで、氷酢酸でpＨ５に酸性化する。混合物を酢
酸エチル(４０ml×３)で抽出する。有機液体を水１０ml
および塩水１０mlで洗い、乾燥し、濃縮する。残渣をシ
リカゲルにて、ジクロロメタン／メタノール(１００:
１)を用いるクロマトグラフィーに付して、標記化合物
(１１７mg、５２％)を白色固体で得る。m.p.９０〜９８
℃(非晶質)。 元素分析(Ｃ20Ｈ17Ｎ3Ｏ4Ｓとして) 計算値: Ｃ６０.７５、Ｈ４.３３、Ｎ１０.６３、Ｓ８.
１１ 実測値: Ｃ６０.８０、Ｈ４.１５、Ｎ１０.３８、Ｓ８.
１２
【００４１】実施例２ Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−
(２−チアゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホン
アミドの製造:−
【化３３】 Ａ．２−(４−ブロモフェニル)チアゾール １２０mlのトルエンおよび９６mlの９５％エタノール中
の４−ブロモフェニルホウ素酸(３.０１g、１５ミリモ
ル)、２−ブロモチアゾール(９.８４g、６０ミリモル)
の溶液にアルゴン下、テトラキス(トリフェニルホスフ
ィン)パラジウム(Ｏ)(１.０４g、０.９ミリモル)を加え
た後、７２mlの２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液を加える。反
応混合物を７５℃で１時間１５分加熱し、冷却し、３０
０mlの酢酸エチルで希釈する。有機液体を分離し、水１
００mlおよび塩水１００mlで洗い、乾燥し、濃縮する。
残渣をシリカゲルにて、ヘキサン／酢酸エチル(３０:
１)を用いるクロマトグラフィーに付して、標記Ａ化合
物(２.０g、５６％)を白色固体で得る。
【００４２】Ｂ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサ
ゾリル)−Ｎ−[(２−メトキシエトキシ)メチル]−４'−
(２−チアゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホン
アミド ７.５mlのトルエンおよび６mlの９５％エタノール中の
実施例１の化合物Ｂ(３２０mg、０.８３ミリモル)およ
び上記Ａ化合物(４００mg、１.６７ミリモル)の溶液に
アルゴン下、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラ
ジウム(Ｏ)(９６mg、０.０８３ミリモル)を加えた後、
４.５mlの２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液を加える。反応混
合物を７５℃で３時間加熱し、冷却し、５０mlの酢酸エ
チルで希釈する。有機液体を分離し、水１０mlおよび塩
水１０mlで洗い、乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲル
にて、ヘキサン／酢酸エチル(２.５:１)を用いるクロマ
トグラフィーに付して、標記Ｂ化合物(２９１mg、７０
％)を無色ゴム状物で得る。
【００４３】Ｃ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサ
ゾリル)−４'−(２−チアゾリル)[１,１'−ビフェニル]
−２−スルホンアミド １０mlの９５％エタノール中の上記Ｂ化合物(２９０m
g、０.５８ミリモル)の溶液に、１０mlの６Ｎ塩酸を加
え、１時間還流する。反応混合物を濃縮し、溶液のpＨ
を重炭酸ナトリウム溶液で８に調整する。次いで氷酢酸
でpＨ５に酸性化する。混合物を酢酸エチル(４０ml×
３)で抽出する。有機液体を水１０mlおよび塩水１０ml
で洗い、乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルにて、ジ
クロロメタン／メタノール(１００:１)を用いるクロマ
トグラフィーに付して、標記化合物をオフホワイト固体
で得る。m.p.８７〜９７℃(非晶質)。 元素分析(Ｃ20Ｈ17Ｎ3Ｏ3Ｓ2・０.３４Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ５７.５２、Ｈ４.２７、Ｎ１０.０６、Ｓ１
５.３５ 実測値: Ｃ５７.６８、Ｈ４.０８、Ｎ９.９０、Ｓ１５.
０６
【００４４】実施例３ Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−
(４,５−ジメチル−２−オキサゾリル)[１,１'−ビフェ
ニル]−２−スルホンアミドの製造:−
【化３４】 Ａ．４−ブロモ安息香酸２−オキソ−１−メチルプロピ
ルエステル ０℃のジクロロメタン１５ml中の３−ヒドロキシ−２−
ブタノン(１.３２g、１５ミリモル)および４−ブロモベ
ンゾイルクロリド(３.２９g、１５ミリモル)に、ピリジ
ン５mlを滴下する。反応液を室温で５時間撹拌し、酢酸
エチル１５０mlを加え、濾過する。濾液を１０％塩酸
(５０ml×２)、水３０mlおよび塩水３０mlで洗い、乾燥
し、濃縮する。残渣をシリカゲルにて、ヘキサン／酢酸
エチル(１０:１)を用いるクロマトグラフィーに付し
て、標記Ａ化合物(３.４g、８４％)を白色固体で得る。
【００４５】Ｂ．２−(４−ブロモフェニル)−４,５−
ジメチルオキサゾール 上記Ａ化合物(３.４g、１２.５４ミリモル)、酢酸アン
モニウム(９.６７g、１２.５４ミリモル)および酢酸１
０mlの混合物を、１００℃で４時間加熱する。冷却後、
混合物を水１５０mlおよび酢酸エチル２００ml間に分配
する。有機液体を水５０mlおよび塩水５０mlで洗い、乾
燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルにて、ヘキサン／酢
酸エチル(２５:１)を用いるクロマトグラフィーに付し
て、標記Ｂ化合物(１.５２g、４８％)を白色固体で得
る。 Ｃ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'
−(４,５−ジメチル−２−オキサゾリル)−Ｎ−[(２−
メトキシエトキシ)メチル][１,１'−ビフェニル]−２−
スルホンアミド ７.５mlのトルエンおよび６mlの９５％エタノール中の
実施例１の化合物Ｂ(３２０mg、０.８３ミリモル)およ
び上記Ｂ化合物(４２０mg、１.６７ミリモル)の溶液に
アルゴン下、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラ
ジウム(Ｏ)(９６mg、０.０８３ミリモル)を加えた後、
４.５mlの２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液を加える。反応混
合物を７５℃で４時間加熱し、冷却し、５０mlの酢酸エ
チルで希釈する。有機液体を分離し、水１０mlおよび塩
水１０mlで洗い、乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲル
にて、ヘキサン／エタノール(２:１)を用いるクロマト
グラフィーに付して、標記Ｃ化合物(３００mg、７０％)
を無色ゴム状物で得る。
【００４６】Ｄ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサ
ゾリル)−４'−(４,５−ジメチル−２−オキサゾリル)
[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド １０mlの９５％エタノール中の上記Ｃ化合物(３００m
g、０.５９ミリモル)の溶液に、１０mlの６Ｎ塩酸を加
え、１時間還流する。反応混合物を濃縮し、溶液のpＨ
を重炭酸ナトリウム溶液で８に調整する。次いで氷酢酸
でpＨ５に酸性化する。混合物を酢酸エチル(４０ml×
３)で抽出する。有機液体を水１０mlおよび塩水１０ml
で洗い、乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルにて、ヘ
キサン／酢酸エチル(１:１)を用いるクロマトグラフィ
ーに付して、標記化合物(１７８mg、７２％)を白色固体
で得る。m.p.９６〜１０２℃(非晶質)。 元素分析(Ｃ22Ｈ21Ｎ3Ｏ4Ｓ・０.２４Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ６１.７６、Ｈ５.０６、Ｎ９.８２、Ｓ７.４
９ 実測値: Ｃ６１.６７、Ｈ４.７６、Ｎ９.９１、Ｓ７.５
９
【００４７】実施例４ Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−
(５−オキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホ
ンアミドの製造:−
【化３５】 Ａ．５−(４−ブロモフェニル)オキサゾール １５０mlのメタノール中の４.７４g(２５.６ミリモル)
のp−ブロモベンズアルデヒド、５.０g(２５.６ミリモ
ル)のトシルメチルイソシアニドおよび４.２５g(３０.
７ミリモル)の無水炭酸カリウムの混合物を、３時間還
流する。次いで溶媒を蒸発し、残留固体に１５０mlの水
を加える。黄褐−白色固体を濾別し、水で数回洗い、次
いで乾燥して標記Ａ化合物(３.６５g、６４％)を得る。
【００４８】Ｂ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサ
ゾリル)−Ｎ−[(２−メトキシエトキシ)メチル]−４'−
(５−オキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホ
ンアミド ２５mlのトルエン中の実施例１の化合物Ｂ０.８g(２.０
８ミリモル)および０.１２g(０.１ミリモル)のテトラキ
ス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(Ｏ)の溶液に
アルゴン下、１５mlの２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液を加え
た後、１５mlの９５％エタノール中の０.７０g(３.１２
ミリモル)の上記Ａ化合物を加える。混合物を３時間還
流し、１００mlの水で希釈し、酢酸エチル(７５ml×３)
で抽出する。コンバインした有機抽出物を１００mlの塩
水で１回洗い、乾燥し、蒸発する。残渣を５０gのシリ
カゲルにて、ヘキサン／酢酸エチル(２:１)を用いるク
ロマトグラフィーに付して、０.４９g(４９％)の標記Ｂ
化合物を無色ゴム状物で得る。 Ｃ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'
−(５−オキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スル
ホンアミド １０mlの９５％エタノール中の０.４９g(１.０１ミリモ
ル)の上記Ｂ化合物の溶液に、１０mlの６Ｎ塩酸を加
え、１時間還流する。次いで混合物を濃縮し、５０mlの
水で希釈する。溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でp
Ｈ７に中和し、次いで氷酢酸でpＨ４に酸性化する。得
られる白色固体を濾別し、乾燥する(０.３７g)。ジクロ
ロメタン／酢酸エチル／ヘキサンより結晶化して、０.
２３g(５８％)の標記化合物を白色固体で得る。m.p.１
８９〜１９１℃。 元素分析(Ｃ20Ｈ17Ｎ3Ｏ4Ｓ・０.２８Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ６０.００、Ｈ４.４２、Ｎ１０.４９、Ｓ８.
０１ 実測値: Ｃ６０.１０、Ｈ４.１７、Ｎ１０.３９、Ｓ８.
０４
【００４９】実施例５ Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−
(４−オキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホ
ンアミドの製造:−
【化３６】 Ａ．４−(４−ブロモフェニル)オキサゾール ５.０g(１８ミリモル)のα,β−ジブロモアセトフェノ
ンおよび４.０５g(８９.９ミリモル)のホルムアミドの
混合物を、１３０℃の油浴にて３時間撹拌する。次いで
混合物を１５０mlの氷／水に注ぎ、溶液をエーテル(１
００ml×３)で抽出する。コンバインしたエーテル抽出
物を水で１回洗い、乾燥し、蒸発する。残渣を２００ml
のシリカゲルにて、ヘキサン／酢酸エチル(３:１)を用
いるクロマトグラフィーに付して、１.３g(３２％)の標
記Ａ化合物を明褐色固体で得る。
【００５０】Ｂ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサ
ゾリル)−Ｎ−[(２−メトキシエトキシ)メチル]−４'−
(４−オキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホ
ンアミド ２５mlのトルエン中の０.６０８g(１.７４ミリモル)の
実施例１の化合物Ｂおよび０.１０４g(０.０９ミリモ
ル)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
(Ｏ)の溶液にアルゴン下、１５mlの２Ｍ炭酸ナトリウム
水溶液を加えた後、１５mlの９５％エタノール中の０.
５２g(２.３２ミリモル)の上記Ａ化合物を加える。混合
物を３時間還流し、１００mlの水で希釈し、酢酸エチル
(７５ml×３)で抽出する。コンバインした有機抽出物を
１００mlの塩水で１回洗い、乾燥し、蒸発する。残渣を
５０gのシリカゲルにて、ヘキサン／酢酸エチル(２:１)
を用いるクロマトグラフィーに付して、０.４３g(５１
％)の標記Ｂ化合物を無色ゴム状物で得る。
【００５１】Ｃ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサ
ゾリル)−４'−(４−オキサゾリル)[１,１'−ビフェニ
ル]−２−スルホンアミド ８mlのアセトニトリル中の０.７５g(１.５５ミリモル)
の上記Ｂ化合物の溶液にアルゴン下０℃にて、トリメチ
ルシリルクロリド(２.０１g)および沃化ナトリウム(２.
７３g)を加え、混合物を室温で１時間撹拌する。次いで
混合物を１０mlの水で希釈し、１００mlの酢酸エチルで
抽出する。有機層を１０mlの飽和チオ硫酸ナトリウム水
溶液で洗い、乾燥し、蒸発する。この物質を３０×５０
０mm ＯＤＳ Ｓ１０カラムにて、６８％溶剤Ａ(メタノ
ール９０％＋水１０％／０.１％トリフルオロ酢酸)およ
び３２％溶剤Ｂ(メタノール１０％＋水９０％／０.１％
トリフルオロ酢酸)を用いる逆相分取ＨＰＬＣで精製す
る。適切な画分を集め、水性重炭酸ナトリウムでpＨ７
に中和し、１０mlに濃縮する。溶液を氷酢酸でpＨ４に
酸性化し、白色固体を濾別し、乾燥して、０.３３g(５
４％)の標記化合物を得る。m.p.８５〜９３℃(非晶
質)。 元素分析(Ｃ20Ｈ17Ｎ3Ｏ4Ｓ・０.２１Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ６０.１８、Ｈ４.４０、Ｎ１０.５３、Ｓ８.
０３ 実測値: Ｃ６０.２７、Ｈ４.０５、Ｎ１０.４４、Ｓ７.
８８
【００５２】実施例６ Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−
(２−メチル−４−オキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]
−２−スルホンアミドの製造:−
【化３７】 Ａ．４−(４−ブロモフェニル)−２−メチルオキサゾー
ル ２,４−ジブロモアセトフェノン(２.７８g、１０ミリモ
ル)およびアセトアミド(１.４８g、２５ミリモル)の混
合物を、１３０℃で３時間加熱する。この混合物を３０
gの氷上に注ぎ、１５０mlの酢酸エチルを加える。有機
層を分離し、３０mlの１Ｎ水酸化ナトリウム、３０mlの
１Ｎ塩酸および３０mlの塩水で洗い、乾燥し、濃縮す
る。残渣をシリカゲルにて、ヘキサン／酢酸エチル(１
５:１)を用いるクロマトグラフィーに付して、標記Ａ化
合物(１.２９g、５４％)を白色固体で得る。
【００５３】Ｂ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサ
ゾリル)−Ｎ−[(２−メトキシエトキシ)メチル]−４'−
(２−メチル−４−オキサゾリル)[１,１−ビフェニル]
−２−スルホンアミド ６.５mlのトルエンおよび５.２mlの９５％エタノール中
の上記Ａ化合物(４０２mg、１.７ミリモル)および実施
例１の化合物Ｂ(２５９mg、０.６８ミリモル)の溶液に
アルゴン下、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラ
ジウム(Ｏ)(７８mg、０.０６８ミリモル)を加えた後、
３.９mlの２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液を加える。反応混
合物を７５℃で３.５時間加熱し、冷却し、４０mlの酢
酸エチルで希釈する。有機液体を分離し、水１０mlおよ
び塩水１０mlで洗い、乾燥し、濃縮する。残渣をシリカ
ゲルにて、ヘキサン／酢酸エチル(２:１)を用いるクロ
マトグラフィーに付して、標記Ｂ化合物(１８３mg、５
４％)を無色ゴム状物で得る。
【００５４】Ｃ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサ
ゾリル)−４'−(２−メチル−４−オキサゾリル)[１,
１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド ６５mlの９５％エタノール中の上記Ｂ化合物(１８０m
g、０.３６ミリモル)の溶液に、６mlの６Ｎ塩酸を加
え、混合物を５５分間還流する。反応混合物を濃縮し、
溶液のpＨを重炭酸ナトリウム溶液で８に調整する。次
いで氷酢酸でpＨ５に酸性化する。混合物を酢酸エチル
(３０ml×３)で抽出する。有機液体を塩水１０mlで洗
い、乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルにて、ジクロ
ロメタン／メタノール(１００:１)を用いるクロマトグ
ラフィーに付して、標記化合物(５６mg、３８％)を明黄
色固体で得る。m.p.９０〜１００℃(非晶質)。 元素分析(Ｃ21Ｈ19Ｎ3Ｏ4Ｓとして) 計算値: Ｃ６１.６０、Ｈ４.６８、Ｎ１０.２６、Ｓ７.
８３ 実測値: Ｃ６１.５６、Ｈ４.３３、Ｎ９.８５、Ｓ７.９
４
【００５５】実施例７ Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−
(４−メチル−２−オキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]
−２−スルホンアミドの製造:−
【化３８】 Ａ．２−(４−ブロモフェニル)−４−メチルオキサゾー
ル ４−ブロモベンゾニトリル(９.１g、５０ミリモル)およ
びプロパルギルアルコール(２.８g、５０ミリモル)を、
１２.５mlの濃硫酸に−１５℃で少量づつ加える。反応
液を０℃で３時間撹拌し、室温までゆっくりと加温し、
一夜撹拌する。混合物を２００mlの氷水に注ぎ、重炭酸
ナトリウムで中和し、酢酸エチル(２００ml×３)で抽出
する。コンバインした有機液体を塩水５０mlで洗い、乾
燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルにて、ヘキサン／酢
酸エチル(３０:１)を用いるクロマトグラフィーに付し
て、標記Ａ化合物(１.４４g、１２％)を白色固体で得
る。
【００５６】Ｂ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサ
ゾリル)−Ｎ−[(２−メトキシエトキシ)メチル]−４'−
(４−メチル−２−オキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]
−２−スルホンアミド ７.５mlのトルエンおよび６mlの９５％エタノール中の
実施例１の化合物Ｂ(３２０mg、０.８３ミリモル)およ
び上記Ａ化合物(３９７mg、１.６７ミリモル)の溶液に
アルゴン下、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラ
ジウム(Ｏ)(９６mg、０.０８３ミリモル)を加えた後、
４.５mlの２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液を加える。反応混
合物を７５℃で４時間加熱し、冷却し、５０mlの酢酸エ
チルで希釈する。有機液体を分離し、水１０mlおよび塩
水１０mlで洗い、乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲル
にて、ヘキサン／酢酸エチル(２:１)を用いるクロマト
グラフィーに付して、標記Ｂ化合物(３００mg、７２％)
を無色ゴム状物で得る。
【００５７】Ｃ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサ
ゾリル)−４'−(４−メチル−２−オキサゾリル)[１,
１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド １０mlの９５％エタノール中の上記Ｂ化合物(３００m
g、０.６０ミリモル)の溶液に、１０mlの６Ｎ塩酸を加
え、１時間還流する。反応混合物を濃縮し、溶液のpＨ
を重炭酸ナトリウム溶液で８に調整する。次いで、氷酢
酸でpＨ５に酸性化する。混合物を酢酸エチル(４０ml×
３)で抽出する。有機液体を水１０mlおよび塩水１０ml
で洗い、乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルにて、ジ
クロロメタン／メタノール(１００:１)を用いるクロマ
トグラフィーに付して、標記化合物(２００mg、８１％)
を白色固体で得る。m.p.８５〜９５℃(非晶質)。 元素分析(Ｃ21Ｈ19Ｎ3Ｏ4Ｓ・０.２５Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ６０.９２、Ｈ４.７５、Ｎ１０.１５、Ｓ７.
７４ 実測値: Ｃ６１.１５、Ｈ４.６０、Ｎ９.８９、Ｓ７.６
２
【００５８】実施例８ Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−
(５−メチル−２−オキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]
−２−スルホンアミドの製造:−
【化３９】 Ａ．２−(４−ブロモフェニル)−５−メチルオキサゾー
ル ０℃の４０mlのジクロロメタン中の４−ブロモベンゾイ
ルクロリド(４.３９g、２０ミリモル)に、プロパルギル
アミン(１.１０g、２０ミリモル)を加えた後、トリエチ
ルアミン(４.０５g、４０ミリモル)を加える。混合物を
室温で４０分間撹拌する。１５０mlの酢酸エチルを加
え、濾過する。濾液を水(４０ml×２)および塩水４０ml
で洗い、乾燥し、濃縮して４−ブロモ−Ｎ−(２−プロ
ピニル)ベンズアミドを得る。この４−ブロモ−Ｎ−(２
−プロピニル)ベンズアミドを、氷冷した４７mlの濃硫
酸に加える。反応液を５〜１０℃で３時間および室温で
一夜撹拌する。混合物を５００mlの氷水に注ぎ、炭酸ナ
トリウムでpＨ８に中和し、酢酸エチル(２５０ml×３)
で抽出する。コンバインした有機抽出物を水２００mlお
よび塩水１００mlで洗い、乾燥し、濃縮して標記Ａ化合
物(４.５g、９５％)を明黄色固体で得る。m.p.６１〜６
３℃。
【００５９】Ｂ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサ
ゾリル)−Ｎ−[(２−メトキシエトキシ)メチル]−４'−
(５−メチル−２−オキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]
−２−スルホンアミド ７.５mlのトルエンおよび６mlの９５％エタノール中の
実施例１の化合物Ｂ(３２０mg、０.８３ミリモル)およ
び上記Ａ化合物(３９７mg、１.６７ミリモル)の溶液に
アルゴン下、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラ
ジウム(Ｏ)(９６mg、０.０８３ミリモル)を加えた後、
４.５mlの２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液を加える。反応混
合物を７５℃で３時間加熱し、冷却し、５０mlの酢酸エ
チルで希釈する。有機液体を分離し、水１０mlおよび塩
水１０mlで洗い、乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲル
にて、ヘキサン／酢酸エチル(２:１)を用いるクロマト
グラフィーに付して、標記Ｂ化合物(２９８mg、７２％)
を無色ゴム状物で得る。
【００６０】Ｃ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサ
ゾリル)−４'−(５−メチル−２−オキサゾリル)[１,
１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド １０mlの９５％エタノール中の上記Ｂ化合物(２９８m
g、０.６０ミリモル)の溶液に、１０mgの６Ｎ塩酸を加
え、１時間還流する。反応混合物を濃縮し、溶液のpＨ
を重炭酸ナトリウム溶液で８に調整する。次いで氷酢酸
でpＨ５に酸性化する。混合物を酢酸エチル(４０ml×
３)で抽出する。有機液体を水１０mlおよび塩水１０ml
で洗い、乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルにて、ジ
クロロメタン／メタノール(１００:１)を用いるクロマ
トグラフィーに付して、標記化合物(１４７mg、６０％)
をオフホワイト固体で得る。m.p.９０〜１００℃(非晶
質)。 元素分析(Ｃ21Ｈ19Ｎ3Ｏ4Ｓとして) 計算値: Ｃ６１.６０、Ｈ４.６８、Ｎ１０.２６、Ｓ７.
８３ 実測値: Ｃ６１.３９、Ｈ４.１１、Ｎ１０.０３、Ｓ７.
６１
【００６１】実施例９ Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−
(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)[１,１'−ビフェニル]−
２−スルホンアミドの製造:−
【化４０】 Ａ．１−(４−ブロモフェニル)−１Ｈ−ピラゾール ２０mlの６０％エタノール中のエピクロロヒドリン(４
g、４３.２３ミリモル)および４−ブロモフェニル・ヒ
ドラジン塩酸塩(１９.３２g、８６.４６ミリモル)に、
トリエチルアミン(８.７５g、１２.０５ミリモル)を滴
下する。混合物をゆっくり加温し、次いで１時間還流す
る。溶媒を蒸発し、残渣を１７０℃で３０分および２０
０℃で１０分間加熱する。水１５０mlを加え、混合物を
酢酸エチル(２００ml×３)で抽出する。コンバインした
有機液体を塩水５０mlで洗い、乾燥し、濃縮する。残渣
をシリカゲルにて、ヘキサン／酢酸エチル(４０:１)を
用いるクロマトグラフィーに付して、標記Ａ化合物(２.
９２g、３０％)を得、ヘキサンより結晶化して、黄色針
状晶を得る。m.p.７２〜７４℃。
【００６２】Ｂ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサ
ゾリル)−Ｎ−[(２−メトキシエトキシ)メチル]−４'−
(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)[１,１'−ビフェニル]−
２−スルホンアミド ７.５mlのトルエンおよび６mlの９５％エタノール中の
実施例１の化合物Ｂ(３２０mg、０.８３ミリモル)およ
び上記Ａ化合物(３７２mg、１.６７ミリモル)の溶液に
アルゴン下、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラ
ジウム(Ｏ)(９６mg、０.０８３ミリモル)を加えた後、
４.５mlの２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液を加える。反応混
合物を７５℃で２.５時間加熱し、冷却し、５０mlの酢
酸エチルで希釈する。有機液体を分離し、水１０mlおよ
び塩水１０mlで洗い、乾燥し、濃縮する。残渣をシリカ
ゲルにて、ヘキサン／酢酸エチル(２.５:１)を用いるク
ロマトグラフィーに付して、標記Ｂ化合物(２８０mg、
７０％)を無色ゴム状物で得る。
【００６３】Ｃ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサ
ゾリル)−４'−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)[１,１'
−ビフェニル]−２−スルホンアミド １０mlの９５％エタノール中の上記Ｂ化合物(２８０m
g、０.５８ミリモル)の溶液に、１０mlの６Ｎ塩酸を加
え、１時間還流する。反応混合物を濃縮し、溶液のpＨ
を重炭酸ナトリウム溶液で８に調整する。次いで氷酢酸
でpＨ５に酸性化する。混合物を酢酸エチル(４０ml×
３)で抽出する。有機液体を水１０mlおよび塩水１０ml
で洗い、乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルにて、ジ
クロロメタン／メタノール(１００:０.８)を用いるクロ
マトグラフィーに付して、標記化合物(１６１mg、７０
％)をオフホワイト固体で得る。m.p.８８〜９８℃(非晶
質)。 元素分析(Ｃ20Ｈ18Ｎ4Ｏ3Ｓ・０.１２Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ６０.５６、Ｈ４.６４、Ｎ１４.１２、Ｓ８.
０８ 実測値: Ｃ６１.２６、Ｈ４.５２、Ｎ１３.９６、Ｓ８.
０６
【００６４】実施例１０ Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−
[１−[(２−メトキシエトキシ)メチル]−１Ｈ−イミダ
ゾール−２−イル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホ
ンアミドの製造:−
【化４１】 Ａ．２−(４−ブロモフェニル)−１Ｈ−イミダゾール ２０mlのメタノール中の４−ブロモベンズアルデヒド
(９.２５g、５０ミリモル)およびグリオキサール(４０
重量％水溶液、１１.６ml、８０ミリモル)に、６０mlの
３０％水酸化アンモニウム水溶液を滴下する。混合物を
室温で一夜撹拌する。溶媒を減圧蒸発する。残渣に水性
水酸化ナトリウムを加えてややアルカリ性とし、酢酸エ
チル(３００ml×３)で抽出する。コンバインした有機抽
出物を乾燥し、濃縮する。残渣を１００mlのメタノール
に溶解し、濾過する。濾液を濃縮し、残渣を２０mlのエ
チルエーテルと共にトリチュレートして、標記Ａ化合物
を褐色固体で得る(１.８g、１６％)。
【００６５】Ｂ．２−(４−ブロモフェニル)−１−[(２
−メトキシエトキシ)メチル]−１Ｈ−イミダゾール １８mlのテトラヒドロフラン中の上記Ａ化合物(４００m
g、１.７９ミリモル)に、水素化ナトリウム(鉱油中６０
％、８６mg、２.１５ミリモル)を加える。混合物を室温
で１０分間撹拌する。メトキシエトキシメチルクロリド
(３３５mg、２.５９ミリモル)を滴下する。反応液を室
温で２時間撹拌し、濃縮する。１００mlの酢酸エチルを
加え、有機液体を水２０mlおよび塩水１０mlで洗い、乾
燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルにて、ヘキサン／酢
酸エチル／トリエチルアミン(１００:４００:１)を用い
るクロマトグラフィーに付して、標記Ｂ化合物(３９０m
g、７０％)を得る。
【００６６】Ｃ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサ
ゾリル)−Ｎ−[(２−メトキシエトキシ)メチル]−４'−
[１−[(２−メトキシエトキシ)メチル]−１Ｈ−イミダ
ゾール−２−イル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホ
ンアミド １１.２５mlのトルエンおよび９mlの９５％エタノール
中の実施例１の化合物Ｂ(７２２mg、１.８８ミリモル)
および上記Ｂ化合物(３９０mg、１.２５ミリモル)の溶
液にアルゴン下、テトラキス(トリフェニルホスフィン)
パラジウム(Ｏ)(１４５mg、０.１２５ミリモル)を加え
た後、６.７５mlの２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液を加え
る。反応混合物を７５℃で３時間加熱し、冷却し、７５
mlの酢酸エチルで希釈する。有機液体を分離し、水１５
mlおよび塩水１５mlで洗い、乾燥し、濃縮する。残渣を
シリカゲルにて、酢酸エチル／トリエチルアミン(１０
０:０.2)を用いるクロマトグラフィーに付して、標記Ｃ
化合物(４００mg、５６％)を無色ゴム状物で得る。
【００６７】Ｄ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサ
ゾリル)−４'−[１−[(２−メトキシエトキシ)メチル]
−１Ｈ−イミダゾール−２−イル][１,１'−ビフェニ
ル]−２−スルホンアミド １２mlの９５％エタノール中の上記Ｃ化合物(４００m
g、０.７０ミリモル)の溶液に、１２mlの６Ｎ塩酸を加
え、１時間還流する。反応混合物を濃縮し、溶液のpＨ
を重炭酸ナトリウム溶液で８に調整する。次いで氷酢酸
でpＨ５に酸性化する。２００mlの酢酸エチルを加え、
有機液体を水２０mlおよび塩水２０mlで洗い、乾燥し、
濃縮する。残渣をシリカゲルにて、ジクロロメタン／メ
タノール／水酸化アンモニウム(１００:４:０.２)を用
いるクロマトグラフィーに付して、標記化合物(２１０m
g、６２％)を得、これを酢酸エチル／ヘキサンより結晶
化して、白色結晶を得る。m.p.８１〜８４℃。 元素分析(Ｃ24Ｈ26Ｎ4Ｏ5Ｓ・０.２４Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ５９.２０、Ｈ５.４８、Ｎ１１.５１、Ｓ６.
５８ 実測値: Ｃ５９.２５、Ｈ５.４２、Ｎ１１.４６、Ｓ６.
３９
【００６８】実施例１１ Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−
[１−[(２−ヒドロキシエトキシ)メチル]−１Ｈ−イミ
ダゾール−２−イル][１,１'−ビフェニル]−２−スル
ホンアミドの製造:−
【化４２】 Ａ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'
−[１−[(２−ヒドロキシエトキシ)メチル]−１Ｈ−イ
ミダゾール−２−イル][１,１'−ビフェニル]−２−ス
ルホンアミド ０℃のジクロロメタン２.５ml中の実施例１０の標記化
合物(１２０mg、０.２５ミリモル)に、三臭化ホウ素(１
Ｍジクロロメタン溶液、０.３７ml、０.３７ミリモル)
を滴下する。反応混合物を０〜３℃で４５分間撹拌す
る。５mlの飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、１０分
間撹拌する。次いで混合物を氷酢酸でpＨ５に酸性化
し、ジクロロメタン／メタノール(１００:５)(４０ml×
３)で抽出する。コンバインした有機抽出物を乾燥し、
濃縮する。残渣を３０×５００mm ＯＤＳ Ｓ１０カラ
ムにて、６２％溶剤Ａ(メタノール１０％＋水９０％／
０.１％トリフルオロ酢酸)および３８％溶剤Ｂ(メタノ
ール９０％＋水１０％／０.１％テトラヒドロフラン)を
用いる分取ＨＰＬＣで精製して、標記化合物(８０mg、
６９％)を白色固体で得る。m.p.９３〜１０３℃。 元素分析(Ｃ23Ｈ24Ｎ4Ｏ5Ｓ・０.７５Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ５７.３１、Ｈ５.３３、Ｎ１１.６２、Ｓ６.
６５ 実測値: Ｃ５７.６１、Ｈ５.０４、Ｎ１１.３３、Ｓ６.
５５
【００６９】実施例１２ Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−
(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)[１,１'
−ビフェニル]−２−スルホンアミド・リチウム塩の製
造:−
【化４３】 Ａ．２−(４−ブロモフェニル)−１−メチル−１Ｈ−イ
ミダゾール ７.８mlのテトラヒドロフランおよび７.８mlのジメルチ
ホルムアミド中の実施例１の化合物Ａ(７００mg、３.１
４ミリモル)に、水素化ナトリウム(鉱油中６０％、１５
１mg、３.７７ミリモル)を加える。混合物を室温で１０
分間撹拌する。ヨードメタン(８９１mg、６.２８ミリモ
ル)を滴下する。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃
縮する。１００mlの酢酸エチルを加え、有機液体を水２
０mlおよび塩水２０mlで洗い、乾燥し、濃縮する。残渣
をシリカゲルにて、ジクロロメタン／メタノール／水酸
化アンモニウム(１００:１:０.１)を用いるクロマトグ
ラフィーに付して、標記Ａ化合物(５００mg、６７％)を
得る。
【００７０】Ｂ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサ
ゾリル)−Ｎ−[(２−メトキシエトキシ)メチル]−４'−
(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)[１,１'
−ビフェニル]−２−スルホンアミド ７.５mlのトルエンおよび６mlの９５％エタノール中の
実施例１の化合物Ｂ(３２０mg、０.８３ミリモル)およ
び上記Ａ化合物(３９５mg、１.６７ミリモル)の溶液
に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
(Ｏ)(９６mg、０.０８３ミリモル)を加えた後、４.５ml
の２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液を加える。反応混合物を７
５℃で３時間加熱し、冷却し、５０mlの酢酸エチルで希
釈する。有機液体を分離し、水１０mlおよび塩水１０ml
で洗い、乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルにて、ジ
クロロメタン／メタノール／重炭酸アンモニウム(１０
０:１.５:０.１)を用いるクロマトグラフィーに付し
て、標記Ｂ化合物(２５４mg、６１％)を無色ゴム状物で
得る。 Ｃ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'
−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)[１,
１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド・リチウム塩 ９mlの９５％エタノール中の上記Ｂ化合物(２５０mg、
０.５０ミリモル)の溶液に、９mlの６Ｎ塩酸を加え、１
時間還流する。反応混合物を濃縮し、溶液のpＨを重炭
酸ナトリウム溶液で８に調整する。次いで氷酢酸でpＨ
５に酸性化する。混合物を２００mlの酢酸エチルで抽出
し、有機層を水２０mlおよび塩水２０mlで洗い、乾燥
し、濃縮する。残渣をシリカゲルにて、ジクロロメタン
／メタノール／重炭酸アンモニウム(１００:６:０.３)
を用いるクロマトグラフィーに付して、Ｎ−(３,４−ジ
メチル−５−イソキサゾリル)−４'−(１−メチル−１
Ｈ−イミダゾール−２−イル)[１,１'−ビフェニル]−
２−スルホンアミド(１８９mg、９２％)を得、これを１
Ｎ水酸化リチウムに溶解し、次いでＨＰ−２０カラムに
付し、水、次いで水／メタノール(１０:３)で溶離し
て、標記化合物を白色固体で得る。m.p.＞２００℃(分
解)。 元素分析(Ｃ21Ｈ19Ｎ4Ｏ3ＳＬi・２.７５Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ５４.３７、Ｈ５.３２、Ｎ１２.０８、Ｓ６.
９１ 実測値: Ｃ５４.５８、Ｈ５.０５、Ｎ１１.８７、Ｓ６.
８０
【００７１】実施例１３ Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−
(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)[１,１'−ビフェニル]
−２−スルホンアミド・リチウム塩の製造:−
【化４４】 Ａ．２−(４−ブロモフェニル)−１Ｈ−イミダゾール−
１−カルボン酸・１,１−ジメチルエチルエステル ２０mlのアセトニトリル中の実施例１０の化合物Ａ(４
４６mg、２ミリモル)に、ジ−t−ブチルジカーボネート
(５２４mg、２.４ミリモル)および４−ジメチルアミノ
ピリジン(２４.４mg、０.２ミリモル)を加える。反応混
合物を室温で一夜撹拌し、濃縮する。残渣をシリカゲル
にて、ヘキサン／酢酸エチル(６:１)を用いるクロマト
グラフィーに付して、標記Ａ化合物(５００mg、７７％)
を明黄色油状物で得る。
【００７２】Ｂ．４'−[１−[(１,１−ジメチルエトキ
シ)カルボニル]−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−Ｎ
−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−Ｎ−[(２
−メトキシエトキシ)メチル][１,１'−ビフェニル]−２
−スルホンアミド １１.２５mlのトルエンおよび９mlの９５％エタノール
中の実施例１の化合物Ｂ(４９６mg、１.２９ミリモル)
および上記Ａ化合物(５００mg、１.５５ミリモル)の溶
液にアルゴン下、テトラキス(トリフェニルホスフィン)
パラジウム(Ｏ)(１４９mg、０.１２９ミリモル)を加え
た後、６.７５mlの２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液を加え
る。反応混合物を７５℃で３時間加熱し、冷却し、７５
mlの酢酸エチルで希釈する。有機液体を分離し、水１５
mlおよび塩水１５mlで洗い、乾燥し、濃縮する。残渣を
シリカゲルにて、ヘキサン／酢酸エチル／トリエチルア
ミン(４０:６０:０.２)を用いるクロマトグラフィーに
付して、標記Ｂ化合物(３８０mg、５１％)を無色ゴム状
物で得る。 Ｃ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'
−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)[１,１'−ビフェニ
ル]−２−スルホンアミド・リチウム塩 １２mlの９５％エタノール中の上記Ｂ化合物(３８０m
g、０.６５ミリモル)の溶液に、１２mlの６Ｎ塩酸を加
え、１時間４５分還流する。反応混合物を濃縮し、溶液
のpＨを重炭酸ナトリウム溶液で８に調整する。次いで
氷酢酸でpＨ５に酸性化し、ジクロロメタン／メタノー
ル(１００:５)(８０ml×３)で抽出する。有機抽出物を
乾燥し、濃縮する。残渣を１Ｎ水酸化リチウムに溶解
し、ＨＰ−２０カラムにて水、次いで水／メタノール
(１０:２)で溶離するクロマトグラフィーに付して、標
記化合物を白色固体で得る(１８０mg、６９％)。m.p.＞
２２０℃(分解)。 元素分析(Ｃ20Ｈ17Ｎ4Ｏ3ＳＬi・２.０６Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ５４.９１、Ｈ４.８７、Ｎ１２.８１、Ｓ７.
３３ 実測値: Ｃ５４.９９、Ｈ４.７８、Ｎ１２.７３、Ｓ６.
９５
【００７３】実施例１４ Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−
(５−メチル−４−オキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]
−２−スルホンアミドの製造:−
【化４５】 Ａ．４−(４−ブロモフェニル)−５−メチルオキサゾー
ル ４'−ブロモプロピオフェノン(３.５２g、１６.５ミリ
モル)およびホルムアミド(１０.８１g、２４０ミリモ
ル)に５０℃で、臭素(２.４０g、１５ミリモル)を１０
分にわたって滴下する。反応混合物を２０分にわたり５
０℃から１３０℃まで加熱し、次いで１３０℃で４時間
加熱する。冷却後、１５０mlの酢酸エチルを加え、液体
を水(２０ml×２)および塩水２０mlで洗い、乾燥し、濃
縮する。残渣をシリカゲルにて、ヘキサン／酢酸エチル
(４０:１)を用いるクロマトグラフィーに付して、標記
Ａ化合物(１.５９g、４５％)を得る。
【００７４】Ｂ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサ
ゾリル)−Ｎ−[(２−メトキシエトキシ)メチル]−４'−
(５−メチル−４−オキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]
−２−スルホンアミド ９mlのトルエンおよび７.２mlの９５％エタノール中の
実施例１の化合物Ｂ(３８４mg、１.０ミリモル)および
上記Ａ化合物(４０８mg、１.７ミリモル)の溶液にアル
ゴン下、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウ
ム(Ｏ)(１１６mg、０.１０ミリモル)を加えた後、５.４
mlの２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液を加える。反応混合物を
７５℃で３時間加熱し、冷却し、６０mlの酢酸エチルで
希釈する。有機液体を分離し、水１５mlおよび塩水１５
mlで洗い、乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルにて、
ヘキサン／酢酸エチル(２.５:１)を用いるクロマトグラ
フィーに付して、標記Ｂ化合物(３１７mg、６４％)を無
色ゴム状物で得る。 Ｃ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'
−(５−メチル−４−オキサゾリル)[１,１'−ビフェニ
ル]−２−スルホンアミド １０mlの９５％エタノール中の上記Ｂ化合物(３００m
g、０.６０ミリモル)の溶液に、１０mlの６Ｎ塩酸を加
え、１時間還流する。反応混合物を濃縮し、溶液のpＨ
を重炭酸ナトリウム溶液で８に調整する。次いで、氷酢
酸でpＨ５に酸性化する。混合物を酢酸エチル(４０ml×
３)で抽出し、有機抽出物を水１０mlおよび塩水１０ml
で洗い、乾燥し、濃縮する。残渣を３０×５００mm Ｏ
ＤＳ Ｓ−１０カラムにて、３０％溶剤Ａ(メタノール
１０％＋水９０％／０.１％トリフルオロ酢酸)および７
０％溶剤Ｂ(メタノール９０％＋水１０％／０.１％テト
ラヒドロフラン)を用いる分取ＨＰＬＣで精製して、標
記化合物(１５０mg、６１％)を白色固体で得る。m.p.８
６〜９６℃(非晶質)。 元素分析(Ｃ21Ｈ19Ｎ3Ｏ4Ｓ・０.１６Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ６１.１７、Ｈ４.７２、Ｎ１０.１９、Ｓ７.
７７ 実測値: Ｃ６１.２０、Ｈ４.３５、Ｎ１０.１６、Ｓ７.
５８
【００７５】実施例１５ Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−
(１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル)[１,１'−ビフ
ェニル]−２−スルホンアミドの製造:−
【化４６】 Ａ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２
−ブロモ−ベンゼンスルホンアミド １０mlのピリジン中の３.０g(１１.７４ミリモル)の２
−ブロモベンゼンスルホニルクロリドの溶液に、１.３
２g(１１.７４ミリモル)の３,４−ジメチル−５−イソ
キサゾルアミンを加える。混合物をアルゴン下室温で一
夜撹拌し、これを１５０mlの氷水に加え、濾過する。濾
液を６Ｎ塩酸でpＨ２に酸性化し、灰色固体を濾別し、
乾燥する。固体をメタノール／水より結晶化して、４.
０g(＞１００％)の標記Ａ化合物を黄褐色針状晶で得
る。m.p.１２５〜１２６℃、Ｒf＝０.５１(１０％メタ
ノール／ジクロロメタン)。
【００７６】Ｂ．２−ブロモ−Ｎ−(３,４−ジメチル−
５−イソキサゾリル)−Ｎ'−(メトキシエトキシメチル)
ベンゼンスルホンアミド １５mlのＴＨＦ中の１.１g(３.３３ミリモル)の上記Ａ
化合物の溶液にアルゴン下室温にて、０.１９g(４.８ミ
リモル)の水素化ナトリウム(６０％鉱油懸濁液)を少量
づつ加え、溶液を室温で１０分間撹拌する。次いでメト
キシエトキシメチルクロリド(０.５５g、４.４ミリモ
ル)を加え、溶液を一夜撹拌する。混合物を濃縮し、３
０mlの水で希釈し、４０mlの酢酸エチルで抽出する。コ
ンバインした有機抽出物を５０mlの塩水で洗い、乾燥
し、蒸発して、１.２g(８７％)の標記Ｂ化合物を褐色ゴ
ム状物で得る。 Ｃ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−Ｎ
−[(２−メトキシエトキシ)メチル]−４'−メチル[１,
１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド ２５０mlのトルエンおよび２００mlの９５％エタノール
中の上記Ｂ化合物、４−メチルベンゼンホウ素酸(４.７
６g、３５ミリモル)の溶液にアルゴン下、テトラキス
(トリフェニルホスフィン)パラジウム(Ｏ)(２.４３g、
２.１ミリモル)を加えた後、１５０mlの２Ｍ炭酸ナトリ
ウム水溶液を加える。反応混合物を８０℃で２.５時間
加熱し、冷却し、３００mlの酢酸エチルで希釈する。有
機液体を分離し、水２００mlおよび塩水２００mlで洗
い、乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルにて、ヘキサ
ン／酢酸エチル(５:１)を用いるクロマトグラフィーに
付して、標記Ｃ化合物(９.０g、６０％)を無色ゴム状物
で得る。 Ｒf＝０.７４(シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝１:
１)
【００７７】Ｄ．４'−(ブロモメチル)−Ｎ−(３,４−
ジメチル−５−イソキサゾリル)−Ｎ−[(２−メトキシ
エトキシ)メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホン
アミド １８０mlの四塩化炭素中の上記Ｃ化合物(７.７g、１７.
８９ミリモル)に、n−ブロモスクシンイミド(４.１４
g、２３.２５ミリモル)およびベンゾイルパーオキシド
(３８５mg、１.５９ミリモル)を加える。反応液を１.５
時間還流する。冷却後、反応混合物をジクロロメタン２
００mlで希釈し、水(１００ml×２)および塩水１００ml
で洗い、乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルにて、ヘ
キサン／酢酸エチル(４:１)で溶離するクロマトグラフ
ィーに付して、標記Ｄ化合物(３.６４g、４０％)を無色
ゴム状物で得る。 Ｒf＝０.３８(シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝２:
１) Ｅ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'
−(１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル)−Ｎ−[(２−
メトキシエトキシ)メチル][１,１'−ビフェニル]−２−
スルホンアミド 上記Ｄ化合物(４００mg、０.７９ミリモル)およびイミ
ダゾール(１３３mg、１.９５ミリモル)に、炭酸カリウ
ム(Ｋ2ＣＯ3)(３２６mg、２.３６ミリモル)を加える。
反応液を室温で１０時間、次いで５０℃で１時間撹拌す
る。混合物を酢酸エチル５０mlで希釈し、水１０mlおよ
び塩水１０mlで洗い、乾燥し、濃縮する。残渣をシリカ
ゲルにて、ジクロロメタン／メタノール(１００:１.５)
を用いるクロマトグラフィーに付して、標記Ｅ化合物
(２２０mg、５６％)を無色ゴム状物で得る。 Ｒf＝０.５２(シリカゲル、トリクロロメタン／メタノ
ール＝１０:１)
【００７８】Ｆ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサ
ゾリル)−４'−(１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル)
[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド ６mlの９５％エタノール中の上記Ｅ化合物(２２０mg、
０.４４ミリモル)の溶液に、６mlの６Ｎ−ＨＣlを加え
る。反応液を２時間還流し、冷却し、濃縮する。反応混
合物を飽和重炭酸ナトリウム(ＮaＨＣＯ3)水溶液で中和
し、次いで酢酸でpＨ＜５に酸性化する。混合物の濾過
により白色固体(９１mg、５０％)を得、これを１Ｎ−Ｈ
Ｃlに溶解し、減圧濃縮して標記化合物の塩酸塩を白色
固体で得る。m.p.１５０℃(分解)、Ｒf＝０.２７(シリ
カゲル、ジクロロメタン／メタノール＝１０:１)。 元素分析(Ｃ21Ｈ20Ｎ4Ｏ3Ｓ・１.１Ｈ2Ｏ・０.８ＨＣｌ
として) 計算値: Ｃ５５.０２、Ｈ５.２８、Ｎ１２.２２、Ｓ６.
９９、Ｃl ６.１９ 実測値: Ｃ５４.６７、Ｈ４.８８、Ｎ１１.９７、Ｓ６.
９３、Ｃl ６.３０
【００７９】実施例１６ Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−
(３−イソキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スル
ホンアミドの製造:−
【化４７】 Ａ．４−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイ
ミドリルブロミド ジメチルホルムアミド中の０.５Ｍ塩化水素酸溶液に、
８.５g(４２.５ミリモル)の４−ブロモベンズアルデヒ
ド・オキシムを加え、５℃に冷却する。次いで１３gの
オキソンを少量づつ加える。混合物をゆっくり室温まで
加温し、８時間撹拌する。反応混合物を３００mlの冷水
に注ぎ、エーテル(１５０ml×２)で抽出する。コンバイ
ンした有機抽出物を１５０mlの０.５Ｎ塩酸および塩水
(１５０ml)で１回づつ洗い、乾燥し、蒸発して７.９g
(７９％)の標記Ａ化合物を得る。
【００８０】Ｂ．５−(アセチルオキシ)−３−(４−ブ
ロモフェニル)−４,５−ジヒドロイソキサゾール ５０mlのトルエン中の４.０g(１７.０６ミリモル)の上
記Ａ化合物、７.３４g(８５.３ミリモル)のビニルアセ
テートおよび１.９g(１８.７６ミリモル)のトリエチル
アミンの混合物を、７５℃で２時間撹拌する。混合物を
冷却し、これを１５０mlの水に加える。有機層を分解
し、水性層を酢酸エチル(５０ml×２)で抽出する。コン
バインした有機抽出物を１００mlの塩水で１回洗い、乾
燥し、蒸発する。残渣をヘキサン／酢酸エチルより結晶
化して、３.６g(７４％)の標記Ｂ化合物を白色固体で得
る。 Ｃ．３−(４−ブロモフェニル)イソキサゾール １００mlの無水エタノール中の３.０g(１０.５６ミリモ
ル)の上記Ｂ化合物の溶液に、５mlの６Ｎ塩酸を加え、
溶液を３時間還流する。混合物を約１０mlに濃縮し、溶
液を水性重炭酸ナトリウムで中和する。得られる混合物
をエーテル(５０ml×２)で抽出する。コンバインした有
機抽出物を１００mlの塩水で１回洗い、乾燥し、蒸発す
る。残渣を１００gのシリカゲルにて、ヘキサン／酢酸
エチル(９:１)を用いるクロマトグラフィーに付して、
１.６g(６８％)の標記Ｃ化合物を白色固体で得る。
【００８１】Ｄ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサ
ゾリル)−Ｎ−[(２−メトキシエトキシ)メチル]−４'−
(３−イソキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スル
ホンアミド ２０mlのトルエン中の０.４５g(１.１７ミリモル)の実
施例１の化合物Ｂおよび０.０５８g(０.０５ミリモル)
のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(Ｏ)
の溶液にアルゴン下、１２mlの２Ｍ炭酸ナトリウム水溶
液を加えた後、１２mlの９５％エタノール中の０.３１
５g(１.４ミリモル)の上記Ｃ化合物を加える。混合物を
２時間還流し、１００mlの水で希釈し、酢酸エチル(５
０ml×３)で抽出する。コンバインした有機抽出物を１
００mlの塩水で１回洗い、乾燥し、蒸発する。残渣を５
０gのシリカゲルにて、ヘキサン／酢酸エチル(２:１)を
用いるクロマトグラフィーに付して、０.２７g(５６％)
の標記Ｄ化合物を無色ゴム状物で得る。 Ｅ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'
−(３−イソキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−ス
ルホンアミド １０mlの９５％エタノール中の０.２６g(０.５４ミリモ
ル)の上記Ｄ化合物の溶液に、１０mlの６Ｎ塩酸を加
え、１時間還流する。次いで混合物を濃縮し、５０mlの
水で希釈し、酢酸エチル(２５ml×３)で抽出する。コン
バインした有機抽出物を水で１回洗い、乾燥し、蒸発す
る(０.２１g)、この物質を３０×５００mmＯＤＳ Ｓ１
０カラムにて、６７％溶剤Ｂ(メタノール９０％＋水１
０％／０.１％トリフルオロ酢酸)および３３％溶剤Ａ
(メタノール１０％＋水９０％／０.１％トリフルオロ酢
酸)を用いる逆相分取ＨＰＬＣで精製する。適切な画分
を集め、水性重炭酸ナトリウムでpＨ７に中和し、１０m
lに濃縮する。次いで溶液を氷酢酸でpＨ４に酸性化し、
白色固体を濾別し、乾燥して０.１３g(６１％)の標記化
合物を得る。m.p.８５〜９０℃。 元素分析(Ｃ20Ｈ17Ｎ3Ｏ4Ｓ・０.２６Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６０.０４、Ｈ４.４１、Ｎ１０.５０、Ｓ８.
０１ 実測値:Ｃ６０.０４、Ｈ４.３０、Ｎ１０.５０、Ｓ８.
１５
【００８２】実施例１７ Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−
(２−オキサゾリルメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−
スルホンアミドの製造:−
【化４８】 Ａ．４−ブロモベンゼンアセトアミド ２００mlのジクロロメタン中の６g(２７.９ミリモル)の
４−ブロモフェニル酢酸の溶液に、ジクロロメタン中の
２Ｍオキサリルクロリド溶液１４mlを加える。次いで４
滴のジメチルホルムアミドを加え、混合物を室温で１時
間撹拌する。溶液を蒸発し、減圧乾燥する。残渣を１５
０mlのメタノールに溶解し、混合物に３０mlの２８％水
酸化アンモニウム水溶液を加える。溶液を室温で一夜撹
拌し、次いで１５０mlの水で希釈する。得られる白色固
体を濾別し、水洗し、乾燥して標記Ａ化合物５.１g(８
５％)を得る。
【００８３】Ｂ．２−[(４−ブロモフェニル)メチル]オ
キサゾール ６gのポリリン酸中の上記Ａ化合物(２g、９.３４ミリモ
ル)およびビニレンカーボネート０.９g、１０.４５ミリ
モル)の混合物を、１７０℃で３時間加熱する。残渣を
１００mlの水に加え、酢酸エチル(１００ml×２)で抽出
する。コンバインした有機抽出物を１回水洗し、乾燥
し、蒸発する。残渣を２００mlのシリカゲルにて、ヘキ
サン／酢酸エチル(２:１)を用いるクロマトグラフィー
に付して、１.１２g(５０％)の標記Ｂ化合物を白色固体
で得る。 Ｃ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−Ｎ
−[(２−メトキシエトキシ)メチル]−４'−(２−オキサ
ゾリルメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンア
ミド ３０mlのトルエン中の０.６g(１.５６ミリモル)の実施
例１の化合物Ｂおよび０.０９２g(０.０８ミリモル)の
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(Ｏ)の
溶液に、１５mlの２Ｍ水性炭酸ナトリウムを加えた後、
１５mlの９５％エタノール中の０.４５g(１.８７ミリモ
ル)の上記Ｂ化合物を加える。混合物を２時間還流し、
１００mlの水で希釈し、酢酸エチル(５０ml×３)で抽出
する。コンバインした有機抽出物を１００mlの塩水で１
回洗い、乾燥し、蒸発する。残渣を２００mlのシリカゲ
ルにて、ヘキサン／酢酸エチル(２:１)を用いるクロマ
トグラフィーに付して、０.７２g(９３％)の標記Ｃ化合
物と無色ゴム状物で得る。
【００８４】Ｄ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサ
ゾリル)−４'−(２−オキサゾリルメチル)[１,１'−ビ
フェニル]−２−スルホンアミド １５mlの９５％エタノール中の０.７g(１.４１ミリモ
ル)の上記Ｃ化合物の溶液に、１５mlの６Ｎ塩酸を加
え、１時間還流する。次いで混合物を濃縮し、２５０ml
の水で希釈し、酢酸エチル(５０ml×３)で抽出する。コ
ンバインした有機抽出物を１回水洗し、乾燥し、蒸発し
て０.４１gの無色ゴム状物を得る。残渣を３０×５００
mm ＯＤＳ Ｓ１０カラムにて、６７％溶剤Ｂ(メタノ
ール９０％＋水１０％／０.１％トリフルオロ酢酸)およ
び３３％溶剤Ａ(メタノール１０％＋水９０％／０.１％
トリフルオロ酢酸)を用いる逆相分取ＨＰＬＣで精製す
る。適切な画分を集め、水性重炭酸ナトリウムでpＨ７
に中和し、１０mlに濃縮する。次いで溶液を希塩酸でp
Ｈ４に酸性化し、得られる白色固体を濾別し、乾燥して
０.０９８g(１７％)の標記化合物を得る。m.p.６５〜７
０℃。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3):δ１.８０(s、３Ｈ)、２.１１
(s、３Ｈ)、４.１６(s、２Ｈ)、７.０４(s、１Ｈ)、７.
２７−８.０２(m、１０Ｈ)13 Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3):δ６.９９、１１.２０、３４.
６７、１０８.１０、１２７.５４、１２８.３２、１２
８.９２、１２９.４７、１３０.８２、１３３.１５、１
３３.４４、１３５.９５、１３７.９１、１３８.５１、
１３９.３７、１４１.２５、１５４.６９、１６２.２
７、１６３.４２
【００８５】実施例１８ Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−
(５−イソキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スル
ホンアミドの製造:−
【化４９】 Ａ．１−(４−ブロモフェニル)−３−(ジメチルアミノ)
−２−プロペン−１−オン ７mlのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド・ジエチルアセタ
ール中の７.０g(３５.２ミリモル)の４−ブロモアセト
フェノンの溶液を、２０時間還流する。次いで溶液をエ
ーテル１００mlで希釈し、０℃に冷却する。黄色結晶固
体を濾別し、乾燥して標記Ａ化合物(６.８５g、７７％)
を得る。
【００８６】Ｂ．５−(４−ブロモフェニル)イソキサゾ
ール ０℃の７０mlのメタノール中の６.２g(２４.４ミリモ
ル)の上記Ａ化合物の溶液に、２０mlのメタノール中の
３.３１g(２９.２７ミリモル)のヒドロキシルアミン−
Ｏ−スルホン酸の溶液を３分にわたって加える。室温で
１時間撹拌後、反応混合物を冷飽和重炭酸ナトリウム溶
液(２００ml)と氷水(２００ml)の混合物に注ぐ。得られ
る混合物に、５.１gの明黄色固体が析出する。次いでこ
の物質をヘキサン／酢酸エチルに再結晶して、３.１２g
(５７％)の標記Ｂ化合物をオフホワイト固体で得る。 Ｃ．Ｎ−(３,４−ジエチル−５−イソキサゾリル)−Ｎ
−[(２−メトキシエトキシ)メチル]−４'−(５−イソキ
サゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド ２５mlのトルエン中の０.５６g(１.４６ミリモル)の実
施例１の化合物Ｂおよび０.０８１g(０.０７ミリモル)
のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(Ｏ)
の溶液に、１５mlの２Ｍ水性炭酸ナトリウムを加えた
後、１５mlの９５％エタノール中の０.４９g(２.１８ミ
リモル)の上記Ｂ化合物を加える。混合物を２時間還流
し、１００mlの水で希釈し、酢酸エチル(５０ml×３)で
抽出する。コンバインした有機抽出物を１００mlの塩水
で１回洗い、乾燥し、蒸発する。残渣を５０gのシリカ
ゲルにて、ヘキサン／酢酸エチル(２:１)を用いるクロ
マトグラフィーに付して、０.２６g(３７％)の標記Ｃ化
合物を無色ゴム状物で得る。
【００８７】Ｄ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサ
ゾリル)−４'−(５−イソキサゾリル)[１,１'−ビフェ
ニル]−２−スルホンアミド １０mlの９５％エタノール中の０.２５g(０.５２ミリモ
ル)の上記Ｃ化合物の溶液に、１０mlの６Ｎ塩酸を加
え、１時間還流する。次いで混合物を濃縮し、１００ml
の水で希釈し、酢酸エチル(５０ml×３)で抽出する。コ
ンバインした有機抽出物を１回水洗し、乾燥し、蒸発す
る(０.２１g)。この物質を３０×５００mmＯＤＳ Ｓ１
０カラムにて、６９％溶剤Ｂ(メタノール９０％＋水１
０％／０.１％トリフルオロ酢酸)および３１％溶剤Ａ
(メタノール１０％＋水９０％／０.１％トリフルオロ酢
酸)を用いる逆相分取ＨＰＬＣで精製する。適切な画分
を集め、水性重炭酸ナトリウムでpＨ７に中和し、１０m
lに濃縮する。溶液を氷酢酸でpＨ４に酸性化し、白色固
体を濾別し、乾燥して０.１１g(５３％)の標記化合物を
得る。m.p.８５〜９０℃。 元素分析(Ｃ20Ｈ17Ｎ3Ｏ4Ｓ・０.２７Ｈ2Ｏとして） 計算値：Ｃ６０.０２、Ｈ４.４２、Ｎ１０.５０、Ｓ８.
０１ 実測値:Ｃ６０.１６、Ｈ４.２４、Ｎ１０.３６、Ｓ８.
１７
【００８８】実施例１９ Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−ヒ
ドロキシ−４'−(２−オキサゾリル)[１,１'−ビフェニ
ル]−２−スルホンアミドの製造:−
【化５０】 Ａ．４−ブロモ−３−ヒドロキシ安息香酸 酢酸(１４５ml)中の３−ヒドロキシ安息香酸(５０g、
０.３６モル)の溶液に、撹拌下１５℃にて、酢酸(５０m
l)中の臭素(５８g、１９ml、０.３６モル)を２時間にわ
たりゆっくりと加える。さらに１５℃で１時間、次いで
周囲温度で１７時間撹拌後、形成した固体を濾別し、酢
酸(２０ml)でリンスする。フィルターパッドに空気を４
時間引くことにより、２３.５g(３０％)の標記Ａ化合物
を得る。
【００８９】Ｂ．４−ブロモ−３−ヒドロキシ安息香酸
メチルエステル メタノール(３５０ml)中の上記Ａ化合物(２３.５g、０.
１１モル)の溶液に、濃硫酸(９.４ml)を加える。１９時
間の還流後、反応液を室温まで冷却せしめ、飽和重炭酸
ナトリウムでpＨを約４に調整する。メタノールの蒸発
後、残った溶液を分液漏斗に移す。エーテル(２００ml
×２)で抽出し、コンバインした有機層を塩水(５０ml)
で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒の蒸発後に
２５gの粗生成物を得る。エーテル／ヘキサンより再結
晶して、１３.３g(５３％)の標記Ｂ化合物を得る。 Ｃ．４−ブロモ−３−メトキシ安息香酸メチルエステル アセトン(８６ml)中の上記Ｂ化合物(１３.３g、５７ミ
リモル)の溶液に、ジメチルスルフェート(６.４ml、６
７ミリモル)および炭酸カリウム(１０g)を加える。１９
時間の還流後、反応液を冷却し、沈澱物を濾去し、濾液
を減圧蒸発して、１４.７gの粗生成物を得る。フラッシ
ュクロマトグラフィー(シリカ、直径５０mm、１０％酢
酸エチル／ヘキサン)を行って、１３.９g(１００％)の
標記Ｃ化合物を得る。
【００９０】Ｄ．４−ブロモ−３−メトキシ安息香酸 メタノール(６７０ml)中の上記Ｃ化合物(１９g、７９ミ
リモル)の溶液に、水酸化カリウム(２Ｎ、１２０ml、２
４０ミリモル)を加える。周囲温度で５.５時間撹拌後、
水(１００ml)を加え、メタノールを減圧除去する。残っ
た溶液を塩化メチレンで抽出し、次いで６Ｎ塩酸でpＨ
１.５に酸性化する。塩化メチレン(５００ml×１および
２００ml×２)で抽出し、溶媒の蒸発後に１７g(９３％)
の標記Ｄ化合物を得る。 Ｅ．４−ブロモ−３−メトキシベンズアミド 塩化チオニル(１８ml、３.５モル)中の上記Ｄ化合物(１
７g、７３ミリモル)およびジメチルホルムアミド(０.３
ml)の溶液を、６０℃で２時間加熱する。反応液を減圧
蒸発し、トルエンと共沸(２回)後、残渣をテトラヒドロ
フラン(３０ml)に溶解し、これを激しく撹拌した濃水酸
化アンモニウム溶液(９５ml)にゆっくりと加える。沈澱
物を濾別し、水洗し、真空デシケーター内で一夜乾燥し
て、１７g(１００％)の標記Ｅ化合物を得る。
【００９１】Ｆ．２−(４−ブロモ−３−メトキシフェ
ニル)オキサゾール 上記Ｅ化合物(８.５g、３７ミリモル)にポリリン酸(１
８g)を加え、混合物を均質になるまで加熱撹拌する。ビ
ニレンカーボネート(３.２g、２.４ml、３７ミリモル)
を加え、反応混合物を１６０℃で２時間撹拌し、その間
に、反応混合物はガスを発生し、黒色ゴム状物に変わ
る。冷却後、水およびエーテルを加え、混合撹拌し、デ
カントする(３回)。デカントした層をセライト(Ｃelit
e、登録商標)で濾過し、濾液を分液漏斗に移す。有機層
を水(１０ml)および１Ｎ水酸化ナトリウム(３０ml)で洗
い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒の蒸発後に粗生
成物を得る。反応フラスコおよびセライトフィルターパ
ッドに残っているいずれの固体をも、ジクロロメタン
(１０ml×３)でリンスし、次いで１Ｎ水酸化ナトリウム
(３０ml)で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥する。２つ
の粗生成物のトータル量は３.６g。フラッシュクロマト
グラフィー(シリカ、直径５０mm、３０％酢酸エチル／
ヘキサン)を行い、２.３g(２４％)の標記Ｆ化合物を得
る。m.p.６８.５〜７０.５℃。 Ｇ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'
−メトキシ−Ｎ−(２−メトキシエトキシメチル)−４'
−(２−オキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スル
ホンアミド トルエン(アルゴンで２０分スパージ、３２ml)中の上記
Ｆ化合物(１.１g、４.４ミリモル)の溶液に、エタノー
ル(アルゴンで２０分スパージ、１６ml)中の実施例１の
化合物Ｂ(２.３g、２.９ミリモル)の溶液を加える。こ
の溶液に、水(アルゴンで２０分スパージ、１６ml)中の
炭酸ナトリウム(１.０g)の溶液を加えた後、テトラキス
(トリフェニルホスフィン)パラジウム(Ｏ)(０.２８g、
０.２４ミリモル)を加える。アルゴン下２時間の還流
後、溶液を冷却し、塩水(４０ml)に注ぐ。酢酸エチル
(１５０ml×２)で抽出し、コンバインした有機層を硫酸
マグネシウム上で乾燥し、溶媒の蒸発後に４.１gの粗生
成物を得る。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、
直径５０mm、４０％酢酸エチル／ヘキサン)を行い、０.
５０g(３４％)の標記Ｇ化合物を得る。
【００９２】Ｈ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサ
ゾリル)−２'−メトキシ−４'−(２−オキサゾリル)
[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド エタノール(１３.４ml)および６Ｎ塩酸(１３.４ml)中の
上記Ｇ化合物(０.４５g、０.８８ミリモル)の溶液を、
９０℃で撹拌する。３.５時間後、エタノールを減圧乾
燥し、残渣をジクロロメタン／水と共に分液漏斗へ移
す。ジクロロメタン(５０ml×２)で抽出し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、溶媒の蒸発後に０.３７g(１００％)
の標記Ｈ化合物を得る。 Ｉ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'
−ヒドロキシ−４'−(２−オキサゾリル)[１,１'−ビフ
ェニル]−２−スルホンアミド 塩化メチレン(２７ml)中の上記Ｈ化合物(０.３３g、０.
７７ミリモル)の溶液に撹拌下−７８℃にて、三臭化ホ
ウ素(１Ｍジクロロメタン中、６.２ml、６.２ミリモル)
を加える。−７８℃で３０分間撹拌後、冷浴を取除く。
トータル２.５時間の撹拌後、反応混合物をジクロロメ
タン／水と共に分液漏斗へ移す。飽和重炭酸ナトリウム
でpＨを３.５に調整する。ジクロロメタン(７０ml×２)
で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒の蒸発後
に、０.６８gの粗生成物を得る。２回のフラッシュクロ
マトグラフィー(シリカ、直径２５mm、６％メタノール
／ジクロロメタン;およびシリカ、直径１５mm、５０％
酢酸エチル／ジクロロメタン)を行い、６０mg(１９％)
の標記化合物を得る。m.p.１１１.０〜１１５.０℃。 元素分析(Ｃ20Ｈ17Ｎ3Ｏ5Ｓ・０.１５Ｃ4Ｈ8Ｏ2・０.４
０Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５７.２９、Ｈ４.４３、Ｎ９.７３、Ｓ７.４
２ 実測値:Ｃ５７.３０、Ｈ４.５８、Ｎ９.３７、Ｓ７.１
８
【００９３】実施例２０ ２−[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)
アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]
−４−オキサゾールカルボキサミドの製造:−
【化５１】 Ａ．２−(４−ブロモフェニル)−４−オキサゾールカル
ボキシアルデヒド 実施例７の化合物Ａ(８１０mg、３.４０ミリモル)、二
酸化セレン(１.８９g、１７ミリモル)およびジオキサン
６.８mlの混合物を、２４時間還流する。冷却後、混合
物を濾過し、濾液を濃縮する。残渣をシリカゲルにて、
ジクロロメタン／酢酸エチル(６０:１)を用いるクロマ
トグラフィーに付して、標記Ａ化合物(４０６mg、４７
％)を明黄色固体で得る。
【００９４】Ｂ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサ
ゾリル)−４'−(４−ホルミル−２−オキサゾリル)−Ｎ
−[(２−メトキシエトキシ)メチル][１,１'−ビフェニ
ル]−２−スルホンアミド １５mlのトルエンおよび１２mlの９５％エタノール中の
実施例１の化合物Ｂ(７７２mg、２.０ミリモル)、上記
Ａ化合物(３９０mg、１.５５ミリモル)の溶液にアルゴ
ン下、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
(Ｏ)(１１６mg、０.１ミリモル)を加えた後、９mlの２
Ｍ炭酸ナトリウム水溶液を加える。反応混合物を７５℃
で１時間加熱し、冷却し、８０mlの酢酸エチルで希釈す
る。有機液体を分離し、水１５mlおよび塩水１５mlで洗
い、乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルにて、ヘキサ
ン／酢酸エチル(３:２)を用いるクロマトグラフィーに
付して、標記Ｂ化合物(２９０mg、３７％)を無色ゴム状
物で得る。 Ｃ．２−[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリ
ル)[(２−メトキシエトキシ)メチル]アミノ]スルホニ
ル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]−４−オキサゾー
ルカルボキサミド ０℃のテトラヒドロフラン５.６ml中の上記Ｂ化合物(２
８５mg、０.５６ミリモル)およびスルファミド酸(１０
８mg、１.１１ミリモル)に、水５.６ml中の塩化ナトリ
ウム(１０１mg、１.１１ミリモル)の氷***液を加え
る。混合物を０℃で３分間撹拌する。ジクロロメタン５
０mlを加え、有機液体を塩水１０mlで洗い、乾燥し、濃
縮して、２−[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサ
ゾリル)[(２−メトキシエトキシ)メチル]アミノ]スルホ
ニル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]−４−オキサゾ
ールカルボン酸を得る。５.６mlのジクロロメタン中の
２−[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)
[(２−メトキシエトキシ)メチル]アミノ]スルホニル]
[１,１'−ビフェニル]−４−イル]−４−オキサゾリル
カルボン酸およびジメチルホルムアミド０.０１４ml
に、オキサリルクロリド(２Ｍジクロロメタン中、０.５
６ml、１.１１ミリモル)を加え、０.５時間撹拌し、濃
縮する。この混合物に、テトラヒドロフラン１０mlおよ
び濃水酸化アンモニウム２mlを加える。反応混合物を室
温で５０分間撹拌し、濃縮する。有機液体を水１５mlお
よび塩水１５mlで洗い、乾燥し、蒸発する。残渣をシリ
カゲルにて、ヘキサン／酢酸エチル(１:４)を用いるク
ロマトグラフィーに付して、標記Ｃ化合物(２４５mg、
三段で８４％)を無色ゴム状物で得る。
【００９５】Ｄ．２−[２'−[[(３,４−ジメチル−５−
イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニ
ル]−４−イル]−４−オキサゾールカルボキサミド ０℃のアセトニトリル４.６ml中の上記Ｃ化合物(２４０
mg、０.４６ミリモル)の溶液に、トリメチルシリコンク
ロリド(２９７mg、２.７４ミリモル)を加えた後、ヨウ
化ナトリウム(４１０mg、２.７４ミリモル)を加える。
混合物を室温で１時間撹拌する。水５mlを加え、酢酸エ
チル５０mlで抽出する。有機液体を飽和チオ硫酸ナトリ
ウム水溶液５mlおよび塩水５mlで洗い、乾燥し、濃縮す
る。残渣を３０×５００mm ＯＤＳ Ｓ１０カラムに
て、３７％溶剤Ａ(メタノール１０％＋水９０％／０.１
％トリフルオロ酢酸)および６３％溶剤Ｂ(メタノール９
０％＋水１０％／０.１％テトラヒドロフラン)を用いる
分取ＨＰＬＣで精製して、標記化合物(１２２mg、６１
％)を白色固体で得る。m.p.１９５℃(分解)。 元素分析(Ｃ21Ｈ18Ｎ4Ｏ5Ｓ・０.２３Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５７.００、Ｈ４.２０、Ｎ１２.６６、Ｓ７.
２４ 実測値:Ｃ５７.０１、Ｈ４.１０、Ｎ１２.６５、Ｓ７.
１８
【００９６】実施例２１ Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−
[(ホルミルアミノ)メチル]−４'−(２−オキサゾリル)
[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミドの製造:−
【化５２】 Ａ．４−ブロモ−３−メチルベンズアミド ２００mlのジクロロメタン中の１０g(４６.５ミリモル)
の４−ブロモ−３−メチル安息香酸の溶液に、ジクロロ
メタン中の２Ｍオキサリルクロリド溶液３０mlを加え
る。次いで４滴のジメチルホルムアミドを加え、混合物
を室温で１時間撹拌する。溶液を蒸発し、減圧乾燥す
る。残渣を１００mlのメタノールに溶解し、混合物に２
８％水酸化アンモニウム水溶液２５mlを加える。溶液を
室温で３時間撹拌し、次いで５００mlの水で希釈する。
得られる白色固体を濾別し、水洗し、乾燥して８.９g
(８９％)の標記Ａ化合物を得る。
【００９７】Ｂ．２−(４−ブロモ−３−メチルフェニ
ル)オキサゾール ２５gのポリリン酸中の上記Ａ化合物(１２g、５６ミリ
モル)およびビニレンカーボネート(６.５g、７５.５ミ
リモル)の混合物を、１７０℃で３時間加熱する。次い
で残渣を７００mlの水に加え、酢酸エチル(２５０ml×
３)で抽出する。コンバインした有機抽出物を１回水洗
し、乾燥し、蒸発する。残渣を２００gのシリカゲルに
て、ジクロロメタンを用いるクロマトグラフィーに付し
て、６.７g(５０％)の標記Ｂ化合物を白色固体で得る。 Ｃ．２−[４−ブロモ−３−(ブロモメチル)フェニル]オ
キサゾール ２５０mlの四塩化炭素中の上記Ｂ化合物(６.５g、２７.
３ミリモル)、Ｎ−ブロモスクシンイミド(９.７２g、５
４.６ミリモル)およびベンゾイルパーオキシド(２５０m
g)の混合物を、８時間還流し、その間溶液に太陽灯を照
らす。次いで混合物を冷却し、濾過する。濾液を濃縮し
て１０gの明黄色固体を得、これを精製せずに次工程に
用いる。
【００９８】Ｄ．２−ブロモ−５−(２−オキサゾリル)
ベンズアルデヒド １５mlの無水ジメチルスルホキシド中の７gの粗上記Ｃ
化合物の溶液にアルゴン下、５.５gの無水トリメチルア
ミン・Ｎ−オキシド[ソダーキストらの「Ｔet．Ｌetter
s.」(２７、３９６１頁、１９８６年)の記載に準じ製造]
を加え、混合物を５５℃で６時間撹拌する。次いで混合
物を冷却し、これを１５０mlの氷／水に加え、酢酸エチ
ル(１００ml×３)で抽出する。コンバインした有機抽出
物を１００mlの塩水で１回洗い、乾燥し、蒸発する。残
渣を３００mlのシリカゲルにて、ヘキサン／酢酸エチル
(８:１)を用いるクロマトグラフィーに付して、２.２g
(２段で４６％)の標記Ｄ化合物を白色固体で得る。 Ｅ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'
−ホルミル−Ｎ−[(２−メトキシエトキシ)メチル]−
４'−(２−オキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−
スルホンアミド ４０mlのトルエン中の２.３g(６ミリモル)の実施例１の
化合物Ｂおよび０.３g(０.２６ミリモル)のテトラキス
(トリフェニルホスフィン)パラジウム(Ｏ)の溶液にアル
ゴン下、２０mlの２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液を加えた
後、２０mlの９５％エタノール中の１.０g(６.２８ミリ
モル)の上記Ｄ化合物を加える。混合物を２時間還流
し、１００mlの水で希釈し、酢酸エチル(５０ml×３)で
抽出する。コンバインした有機抽出物を１００mlの塩水
で１回洗い、乾燥し、蒸発する。残渣を２００mlのシリ
カゲルにて、ヘキサン／酢酸エチル(１:１)を用いるク
ロマトグラフィーに付して、１.６９g(５５％)の標記Ｅ
化合物を無色ゴム状物で得る。
【００９９】Ｆ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサ
ゾリル)−２'−ホルミル−４'−(２−オキサゾリル)
[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド ３０mlの９５％エタノール中の１.６８g(３.２８ミリモ
ル)の上記Ｅ化合物の溶液に、３０mlの６Ｎ塩酸を加
え、１時間還流する。次いで混合物を濃縮し、２５０ml
の水で希釈し、酢酸エチル(１５０ml×３)で抽出する。
次いでコンバインした有機抽出物を１回水洗し、乾燥
し、蒸発して１.４６g(９０％)の標記Ｆ化合物を無色ゴ
ム状物で得る。 Ｇ．２'−(アミノメチル)−Ｎ−(３,４−ジメチル−５
−イソキサゾリル)−４'−(２−オキサゾリル)[１,１'
−ビフェニル]−２−スルホンアミド ２５mlのメタノール中の０.２８g(０.６６ミリモル)の
上記Ｆ化合物の溶液に、５gの酢酸アンモニウムおよび
１gの３オングストロームモレキュラーシーブを加え、
室温で１時間撹拌する。トリアセトキシホウ水素化ナト
リウム(０.４２g、１.９８ミリモル)を加え、混合物を
さらに４５分間撹拌する。溶液を濾過し、１０mlに濃縮
し、２５mlの水で希釈し、酢酸エチル(２５ml×３)で抽
出する。次いでコンバインした有機抽出物を１回水洗
し、乾燥し、蒸発する。残渣を１５gのシリカゲルに
て、５％メタノール／ジクロロメタンを用いるクロマト
グラフィーに付して、０.１g(３６％)の標記Ｇ化合物を
白色固体で得る。
【０１００】Ｈ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサ
ゾリル)−２'−[(ホルミルアミノ)メチル]−４'−(２−
オキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンア
ミド ０℃の１０mlのジクロロメタン中の０.０６g(０.１４ミ
リモル)の上記Ｇ化合物の溶液に、０.０２gの酢酸・ギ
酸無水物および０.０２gのトリエチルアミンを加える。
混合物をゆっくりと室温まで加温し、１時間撹拌する。
混合物を１０mlのジクロロメタンで希釈し、２０mlの
０.１Ｎ塩酸、次いで２０mlの水で洗う。有機層を乾燥
し、蒸発する。残渣を３０×５００mm ＯＤＳ Ｓ１０
カラムにて、５６％溶剤Ｂ(メタノール９０％＋水１０
％／０.１％トリフルオロ酢酸)および４４％溶剤Ａ(メ
タノール１０％＋水９０％／０.１％トリフルオロ酢酸)
を用いる逆相分取ＨＰＬＣで精製する。適切な画分を集
め、水性重炭酸ナトリウムでpＨ７に中和し、１０mlに
濃縮する。次いで溶液を希塩酸でpＨ４に酸性化し、白
色固体を濾別し、乾燥して０.０１３g(２１％)の標記化
合物を得る。m.p.１０５〜１０９℃。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3):δ１.８７(s、３Ｈ)、２.１２
(s、３Ｈ)、３.８９(ＡＢq、Ｊ＝４.１、１５.８Ｈz、
１Ｈ)、４.５０(ＡＢq、Ｊ＝７.６、１５.８Ｈz、１
Ｈ)、６.６３(br s、１Ｈ)、７.０３−７.９３(m、１
０Ｈ)、８.１４(s、１Ｈ)13 Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3):δ６.８３、１０.９０、３９.
８０、１０８.６８、１２４.２６、１２４.９５、１２
７.２９、１２８.１８、１２８.７９、１２９.７７、１
３０.２６、１３０.２６、１３０.５２、１３２.１９、
１３３.５８、１３７.４４、１３７.６１、１３８.４
２、１３８.８８、１３９.５８、１５４.３７、１６１.
５３、１６２.２５
【０１０１】実施例２２ Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−
[[(メトキシカルボニル)アミノ]メチル]−４'−(２−オ
キサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミ
ドの製造:−
【化５３】 Ａ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'
−[[(メトキシカルボニル)アミノ]メチル]−４'−(２−
オキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンア
ミド ３.５mlのテトラヒドロフラン中の実施例２１の化合物
Ｇ(７５mg、０.１８ミリモル)に、トリエチルアミン(３
５mg、０.３５ミリモル)を加えた後、メチルクロロホル
メート(１７mg、０.１８ミリモル)を加える。反応液を
室温で１時間撹拌する。さらにトリエチルアミン(１８m
g、０.１８ミリモル)およびメチルクロロホルメート(１
７mg、０.１８ミリモル)を加え、反応液をさらに４０℃
で１.５時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、残渣を３
０×５００mm ＯＤＳ Ｓ１０カラムにて、４２％溶剤
Ａ(メタノール１０％＋水９０％／０.１％トリフルオロ
酢酸)および５８％溶剤Ｂ(メタノール９０％＋水１０％
／０.１％トリフルオロ酢酸)を用いる分取ＨＰＬＣで精
製して、標記化合物(３０mg、３５％)を白色固体で得
る。m.p.１１０〜１２０℃(非晶質)。 元素分析(Ｃ23Ｈ22Ｎ4Ｏ6Ｓ・０.４１Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５６.３９、Ｈ４.６９、Ｎ１１.４４、Ｓ６.
５４ 実測値:Ｃ５６.１１、Ｈ４.４８、Ｎ１１.１９、Ｓ６.
４９
【０１０２】実施例２３ Ｎ−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)
アミノ]スルホニル]−４−(２−オキサゾリル)[１,１'
−ビフェニル]−２−イル]メチル]Ｎ'−メチルウレアの
製造:−
【化５４】 Ａ．Ｎ−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾ
リル)アミノ]スルホニル]−４−(２−オキサゾリル)
[１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]Ｎ'−メチル
ウレア ７.１mlのテトラヒドロフラン中の実施例２１の化合物
Ｇ(７５mg、０.１８ミリモル)に、メチルイソシアネー
ト(７１mg、１.２４ミリモル)を加える。反応液を室温
で一夜撹拌し、濃縮する。残渣を３０×５００mm ＯＤ
Ｓ Ｓ１０カラムにて、４６％溶剤Ａ(メタノール１０
％＋水９０％／０.１％トリフルオロ酢酸)および５４％
溶剤Ｂ(メタノール９０％＋水１０％／０.１％トリフル
オロ酢酸)を用いる分取ＨＰＬＣで精製して、標記化合
物(３８mg、４５％)を白色固体で得る。m.p.＞１５０℃
(分解)。 元素分析(Ｃ23Ｈ23Ｎ5Ｏ5Ｓ・０.４５Ｈ2Ｏ・０.２ＣＨ
2Ｃl2として) 計算値:Ｃ５５.００、Ｈ４.８３、Ｎ１３.８２、Ｓ６.
３３ 実測値:Ｃ５４.５７、Ｈ４.５８、Ｎ１３.６１、Ｓ５.
９５
【０１０３】実施例２４ Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−
[[(メチルスルホニル)アミノ]メチル]−４'−(２−オキ
サゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
の製造:−
【化５５】 Ａ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'
−[[(メチルスルホニル)アミノ]メチル]−４'−(２−オ
キサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミ
ド ７.１mlのテトラヒドロフラン中の実施例２１の化合物
Ｇ(７５mg、０.１８ミリモル)およびトリエチルアミン
(５４mg、０.５３ミリモル)に、メタンスルホニルクロ
リド(５７mg、０.５ミリモル)を加える。反応液を４５
℃で２時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、溶液のpＨ
を重炭酸ナトリウム溶液で８に調整する。次いで氷酢酸
でpＨ５に酸性化する。混合物をジクロロメタンで抽出
する。有機液体を濃縮し、残渣を３０×５００mm ＯＤ
Ｓ Ｓ１０カラムにて、４７％溶剤Ａ(メタノール１０
％＋水９０％／０.１％トリフルオロ酢酸)および５３％
溶剤Ｂ(メタノール９０％＋水１０％／０.１％トリフル
オロ酢酸)を用いる分取ＨＰＬＣで精製して、標記化合
物(２７mg、３０％)を白色固体で得る。m.p.１１０〜１
２０℃(非晶質)。元素分析(Ｃ22Ｈ22Ｎ4Ｏ6Ｓ2・０.１
４ＣＨ3ＣＯＯＨとして) 計算値:Ｃ５２.３７、Ｈ４.４５、Ｎ１０.９６、Ｓ１
２.５６ 実測値:Ｃ５２.４３、Ｈ４.３７、Ｎ１０.７６、Ｓ１
２.１１
【０１０４】実施例２５ Ｎ−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)
アミノ]スルホニル]−４−(２−オキサゾリル)[１,１'
−ビフェニル]−２−イル]メチル]アセトアミドの製造:
−
【化５６】 Ａ．Ｎ−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾ
リル)アミノ]スルホニル]−４−(２−オキサゾリル)
[１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]アセトアミド ０℃の１０mlのジクロロメタン中の０.０７５g(０.１７
７ミリモル)の実施例２１の化合物Ｇの溶液に、０.０１
９g(０.１９ミリモル)の無水酢酸および０.０１９gのト
リエチルアミンを加える。次いで混合物をゆっくりと室
温まで加温し、１時間撹拌する。混合物を１０mlのジク
ロロメタンで希釈し、２０mlの０.１Ｎ塩酸、次いで２
０mlの水で洗う。有機層を乾燥し、蒸発する。残渣を３
０×５００mm ＯＤＳ Ｓ１０カラムにて、５８％溶剤
Ｂ(メタノール９０％＋水１０％／０.１％トリフルオロ
酢酸)および４２％溶剤Ａ(メタノール１０％＋水９０％
／０.１％トリフルオロ酢酸)を用いる逆相分取ＨＰＬＣ
で精製する。適切な画分を集め、水性重炭酸ナトリウム
でpＨ７に中和し、１０mlに濃縮する。溶液を希塩酸でp
Ｈ４に酸性化し、白色固体を濾別し、乾燥して０.０４
１g(５０％)の標記化合物を得る。m.p.１０５〜１０７
℃。 元素分析(Ｃ23Ｈ22Ｎ4Ｏ5Ｓ・０.４２Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５８.２７、Ｈ４.８６、Ｎ１１.８２、Ｓ６.
７６ 実測値:Ｃ５８.３８、Ｈ４.７１、Ｎ１１.７１、Ｓ６.
９３
【０１０５】実施例２６ Ｎ−[[２'−[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)
アミノ]スルホニル]−４−(２−オキサゾリル)[１,１'
−ビフェニル]−２−イル]メチル]Ｎ'−フェニルウレア
の製造:−
【化５７】 Ａ．Ｎ−[[２'−[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリ
ル)アミノ]スルホニル]−４−(２−オキサゾリル)[１,
１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]Ｎ'−フェニルウ
レア テトラヒドロフラン３ml中の実施例２１の化合物Ｇ(２
５mg、０.０５９ミリモル)に、フェニルイソシアネート
(５６mg、０.４７ミリモル)を加える。反応液を室温で
一夜撹拌し、濃縮する。残渣を３０×５００mm ＯＤＳ
Ｓ１０カラムにて、３３％溶剤Ａ(メタノール１０％
＋水９０％／０.１％トリフルオロ酢酸)および６７％溶
剤Ｂ(メタノール９０％＋水１０％／０.１％トリフルオ
ロ酢酸)を用いる分取ＨＰＬＣで精製して、標記化合物
(１８mg、５６％)を白色固体で得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3):δ１.８２(s、３Ｈ)、２.１６
(s、３Ｈ)、３.９９−４.３８(m、２Ｈ)、６.０６(s、b
r、１Ｈ)、６.９１−８.０３(m、１５Ｈ)13 Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3):δ７.６０、１１.８１、４２.
６５、１０９.３９、１１９.９２、１２３.２９、１２
４.１３、１２７.１０、１２８.２６、１２９.６１、１
３０.６８、１３０.７９、１３２.９６、１３４.８０、
１３７.７２、１３９.５６、１４０.００、１４０.２
５、１４０.４３、１５５.６３、１５６.５８
【０１０６】実施例２７ Ｎ−[[２'−[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)
アミノ]スルホニル]−４−(２−オキサゾリル)[１,１'
−ビフェニル]−２−イル]メチル]Ｎ'−プロピルウレア
の製造:−
【化５８】 Ａ．Ｎ−[[２'−[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリ
ル)アミノ]スルホニル]−４−(２−オキサゾリル)[１,
１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]Ｎ'−プロピルウ
レア テトラヒドロフラン３ml中の実施例２１の化合物Ｇ(２
０mg、０.０４７ミリモル)に、プロピルイソシアネート
(３６mg、０.４２４ミリモル)を加える。反応混合物を
室温で一夜撹拌し、濃縮する。残渣をシリカゲルにて、
ジクロロメタン／メタノール(１００:４.５)を用いるク
ロマトグラフィーに付して、標記化合物(１６mg、６７
％)を明黄色固体で得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ):δ０.８９(t、Ｊ＝７Ｈz、３
Ｈ)、１.４６(m、２Ｈ)、１.７０(s、３Ｈ)、２.１０
(s、３Ｈ)、３.０６(t、Ｊ＝７Ｈz、２Ｈ)、４.０８
(s、２Ｈ)、７.１０−８.１２(m、９Ｈ)13 Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ):δ６.５７、１０.５８、１
１.６２、２４.３７、４２.９１、１２４.８３、１２
５.０６、１２７.９７、１２９.１０、１２９.６２、１
３０.３４、１３１.６７、１３３.１１、１３３.７４、
１３９.８３、１４０.４４、１４０.８７、１４１.２
４、１４１.９６、１６０.９１、１６２.９９、１６３.
４２
【０１０７】実施例２８ Ｎ−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)
アミノ]スルホニル]−４−(２−オキサゾリル)[１,１'
−ビフェニル]−２−イル]メチル]−Ｎ−メチルアセト
アミドの製造:−
【化５９】 Ａ．Ｎ−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾ
リル)アミノ]スルホニル]−４−(２−オキサゾリル)
[１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]−Ｎ−メチル
アセトアミド １５mlのジクロロメタン中の０.１５g(０.３５ミリモ
ル)の実施例２１の化合物Ｆの溶液に、メチルアミン(３
３％無水エタノール溶液、０.１３ml、１.０６ミリモ
ル)、氷酢酸(０.１２g、２ミリモル)および１gの３オン
グストロームモレキュラーシーブを加える。混合物を室
温で１時間撹拌する。トリアセトキシホウ水素化ナトリ
ウム(０.２２g、１.０６ミリモル)を加え、混合物を一
夜撹拌する。次いで溶液を濾過し、１回水洗し、乾燥
し、蒸発する。このようにして得られる残渣を１０mlの
ジクロロメタンに溶解し、０.０７２g(０.７０ミリモ
ル)の無水酢酸および０.０７１g(０.７０ミリモル)のト
リエチルアミンを加える。混合物を室温で１６時間撹拌
し、蒸発する。残渣を３０×５００mm ＯＤＳ Ｓ１０
カラムにて、５８％溶剤Ｂ(メタノール９０％＋水１０
％／０.１％トリフルオロ酢酸)および４２％溶剤Ａ(メ
タノール１０％＋水９０％／０.１％トリフルオロ酢酸)
を用いる逆相分取ＨＰＬＣで精製する。適切な画分を集
め、水性重炭酸ナトリウムでpＨ７に中和し、１０mlに
濃縮する。溶液を氷酢酸でpＨ４に酸性化し、白色固体
を濾別し、乾燥して０.０６９g(４１％)の標記化合物を
明黄色固体で得る。m.p.１０５〜１１５℃。
【０１０８】実施例２９ Ｎ−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)
アミノ]スルホニル]−４−(２−オキサゾリル)[１,１'
−ビフェニル]−２−イル]メチル]ベンズアミドの製造:
−
【化６０】 Ａ．Ｎ−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾ
リル)アミノ]スルホニル]−４−(２−オキサゾリル)
[１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]ベンズアミド ジクロロメタン３.３ml中の実施例２１の化合物Ｇ(７０
mg、０.１７ミリモル)および塩化ベンゾイル(２３mg、
０.１７ミリモル)に、トリエチルアミン(３７mg、０.３
６ミリモル)を加える。反応液を室温で１.５時間撹拌
し、濃縮する。残渣を３０×５００mm ＯＤＳ Ｓ１０
カラムにて、３３％溶剤Ａ(メタノール１０％＋水９０
％／０.１％トリフルオロ酢酸)および６７％溶剤Ｂ(メ
タノール９０％＋水１０％／０.１％トリフルオロ酢酸)
を用いる分取ＨＰＬＣで精製して、標記化合物(３０m
g、３４％)を白色固体で得る。m.p.１２８〜１３５℃
(非晶質)。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3):δ１.９１(s、３Ｈ)、２.１８
(s、３Ｈ)、４.１６−４.７６(m、２Ｈ)、７.１３−８.
１３(m、１４Ｈ)
【０１０９】実施例３０ Ｎ−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)
アミノ]スルホニル]−４−(２−オキサゾリル)[１,１'
−ビフェニル]−２−イル]メチル]−２,２−ジメチルプ
ロパンアミドの製造:−
【化６１】 Ａ．Ｎ−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾ
リル)アミノ]スルホニル]−４−(２−オキサゾリル)
[１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]−２,２−ジ
メチルプロパンアミド ジクロロメタン４.９ml中の実施例２１の化合物Ｇ(１０
５mg、０.２５ミリモル)およびトリメチルアセチルクロ
リド(３０mg、０.２５ミリモル)に、トリエチルアミン
(５５mg、０.５４ミリモル)を加える。反応液を室温で
一夜撹拌し、濃縮する。残渣を３０×５００mm ＯＤＳ
Ｓ１０カラムにて、３３％溶剤Ａ(メタノール１０％
＋水９０％／０.１％トリフルオロ酢酸)および６７％溶
剤Ｂ(メタノール９０％＋水１０％／０.１％トリフルオ
ロ酢酸)を用いる分取ＨＰＬＣで精製して、標記化合物
(５２mg、３４％)を白色固体で得る。m.p.１２２〜１２
８℃。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3):δ１.１８(s、９Ｈ)、１.９３
(s、３Ｈ)、２.１８(s、３Ｈ)、３.９６−４.４６(m、
２Ｈ)、７.２４−８.０５(m、９Ｈ)
【０１１０】実施例３１ ２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミ
ノ]スルホニル]−４−(２−オキサゾリル)[１,１'−ビ
フェニル]−２−カルボン酸メチルエステルの製造:−
【化６２】 Ａ．２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)ア
ミノ]スルホニル]−４−(２−オキサゾリル)[１,１'−
ビフェニル]−２−カルボン酸 ０℃のＴＨＦ５０ml中の実施例２１の化合物Ｆ(２.２０
g、５.２０ミリモル)およびスルファミド酸(１.０１g、
１０.３９ミリモル)に、水５２ml中の亜塩素酸ナトリウ
ム(９４０mg、１０.３９ミリモル)の氷***液を加え
る。混合物を０℃で２分間撹拌し、次いで１５０mlのジ
クロロメタンで希釈する。有機液体を分離し、塩水で洗
い、乾燥し、濃縮する。残渣をＯＤＳ Ｓ１０カラムに
て、４３％溶剤Ａ(メタノール１０％＋水９０％／０.１
％トリフルオロ酢酸)および５７％溶剤Ｂ(メタノール９
０％＋水１０％／０.１％トリフルオロ酢酸)を用いる分
取ＨＰＬＣで精製して、標記Ａ化合物(５０３mg、２２
％)を白色固体で得る。
【０１１１】Ｂ．２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソ
キサゾリル)アミノ]スルホニル]−４−(２−オキサゾリ
ル)[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸メチルエス
テル ０℃のＴＨＦ５.９ml中の上記Ａ化合物(２５８mg、０.
５９ミリモル)に、１,1'−カルボニルジイミダゾール
(２０９mg、１.２９ミリモル)を加える。室温で１時間
撹拌後、メタノール１mlを加え、反応混合物を室温で一
夜撹拌する。さらにメタノール３mlを加え、混合物をさ
らに５０℃で１時間加熱する。室温に冷却後、０.５Ｎ
水性ＨＣl１０mlを加え、１０分間撹拌する。酢酸エチ
ル６０mlを加え、有機液体を分離し、塩水で洗い、乾燥
し、濃縮する。残渣をＯＤＳ Ｓ１０カラムにて、３４
％溶剤Ａ(メタノール１０％＋水９０％／０.１％トリフ
ルオロ酢酸)および６６％溶剤Ｂ(メタノール９０％＋水
１０％／０.１％トリフルオロ酢酸)を用いる分取ＨＰＬ
Ｃで精製して、標記化合物(９８mg、３７％)を白色固体
で得る。m.p.１０６〜１１２℃(非晶質)、Ｒf＝０.５４
(シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝２０:
１)。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3):δ１.８４(s、３Ｈ)、２.１７
(s、３Ｈ)、３.７３(s、３Ｈ)、７.２７−８.６２(m、
１０Ｈ)
【０１１２】実施例３２ Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−
(１−ヒドロキシ−１−メチルエチル)−４'−(２−オキ
サゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド
の製造:−
【化６３】 Ａ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'
−(１−ヒドロキシ−１−メチルエチル)−４'−(２−オ
キサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミ
ド ０℃のＴＨＦ１.９ml中の実施例３１の標記化合物(８７
mg、０.１９ミリモル）に、メチルマグネシウムブロミ
ド（１.４Ｍ、トルエン／ＴＨＦ＝７５:２５中、０.４
３ml、０.６０ミリモル)を加える。反応液を０℃で１０
分および室温で３時間撹拌する。さらにメチルマグネシ
ウムブロミド(１.４Ｍ、トルエン／ＴＨＦ＝７５:２５
中、０.０６９ml、０.０９６ミリモル)を加え、さらに
１０分間撹拌する。氷水および酢酸(４５mg、０.７７ミ
リモル)で反応を抑え、１０分間撹拌する。混合物を酢
酸エチルで抽出し、有機抽出物を塩水で洗い、乾燥し、
濃縮する。残渣をＯＤＳ Ｓ１０カラムにて、３７％溶
剤Ａ(メタノール１０％＋水９０％／０.１％トリフルオ
ロ酢酸)および６３％溶剤Ｂ(メタノール９０％＋水１０
％／０.１％トリフルオロ酢酸)を用いる分取ＨＰＬＣで
精製して、標記化合物(４０mg、４６％)を白色固体で得
る。m.p.１１２〜１１８℃(非晶質)、Ｒf＝０.２７(シ
リカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝２０:１)。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3):δ１.４６(s、３Ｈ)、１.７６
(s、３Ｈ)、１.９１(s、３Ｈ)、２.１９(s、３Ｈ)、７.
１１−８.０８(m、１０Ｈ)
【０１１３】実施例３３ Ｎ−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)
アミノ]スルホニル]−４−(２−オキサゾリル)[１,１'
−ビフェニル]−２−イル]メチル]−２−メチルプロパ
ンアミドの製造:−
【化６４】 Ａ．Ｎ−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾ
リル)アミノ]スルホニル]−４−(２−オキサゾリル)
[１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]−２−メチル
プロパンアミド ジクロロメタン３.３ml中の実施例２１の化合物Ｇ(７０
mg、０.１７ミリモル)およびイソブチリルクロリド(１
８mg、０.１７ミリモル)に、トリエチルアミン(３７m
g、０.３６ミリモル)を加える。反応液を室温で２時間
撹拌し、濃縮する。残渣を３０×５００mm ＯＤＳ Ｓ
１０カラムにて、３８％溶剤Ａ(メタノール１０％＋水
９０％／０.１％トリフルオロ酢酸)および６２％溶剤Ｂ
(メタノール９０％＋水１０％／０.１％トリフルオロ酢
酸)を用いる分取ＨＰＬＣで精製して、標記化合物(３６
mg、４４％)を白色固体で得る。m.p.１１２〜１２０℃
(非晶質)、Ｒf＝０.３１(シリカゲル、ジクロロメタン
／メタノール＝２０:１)。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3):δ１.１３(m、６Ｈ)、１.９３
(s、３Ｈ)、２.１９(s、３Ｈ)、２.４２(m、１Ｈ)、４.
０４−４.４３(m、２Ｈ)、６.５６−８.４０(m、１１
Ｈ)
【０１１４】実施例３４ Ｎ−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)
アミノ]スルホニル]−４−(２−オキサゾリル)[１,１'
−ビフェニル]−２−イル]メチル]−２,２,２−トリフ
ルオロアセトアミドの製造:−
【化６５】 Ａ．Ｎ−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾ
リル)アミノ]スルホニル]−４−(２−オキサゾリル)
[１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]−２,２,２−
トリフルオロアセトアミド ジクロロメタン１.９ml中の実施例２１の化合物Ｇ(４０
mg、０.０９４ミリモル)に、トリエチルアミン(１９m
g、０.１９ミリモル)を加えた後、無水トリフルオロ酢
酸(２０mg、０.０９４ミリモル)を加える。反応液を室
温で２時間撹拌し、濃縮する。残渣を３０×５００mm
ＯＤＳ Ｓ１０カラムにて、３７％溶剤Ａ(メタノール
１０％＋水９０％／０.１％トリフルオロ酢酸)および６
３％溶剤Ｂ(メタノール９０％＋水１０％／０.１％トリ
フルオロ酢酸)を用いる分取ＨＰＬＣで精製して、標記
化合物(２０mg、４１％)を白色固体で得る。m.p.１１２
〜１２０℃(非晶質)、Ｒf＝０.３１(シリカゲル、ジク
ロロメタン／メタノール＝２０:１)。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3):δ１.９４(s、３Ｈ)、２.１９
(s、３Ｈ)、４.０３−４.５６(m、２Ｈ)、７.０６−８.
０６(m、１０Ｈ)
【０１１５】実施例３５ Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−
[(メチルアミノ)カルボニル]−４'−(２−オキサゾリ
ル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミドの製造:
−
【化６６】 Ａ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'
−[(メチルアミノ)カルボニル]−４'−(２−オキサゾリ
ル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド ０℃のＴＨＦ２.８ml中の実施例３１の化合物Ａ(１２４
mg、０.２８ミリモル)に、１,１'−カルボニルジイミダ
ゾール(１０１mg、０.６２ミリモル)を加える。室温で
２時間撹拌後、１mlのメチルアミン(４０％水中)を加
え、反応液を室温で３時間撹拌する。１０mlの１Ｎ−Ｈ
Ｃlを加え、３分間撹拌する。混合物を酢酸エチル５０m
lで抽出し、有機抽出物を水および塩水で洗い、乾燥
し、濃縮する。残渣を３mlの飽和重炭酸ナトリウム水溶
液に溶解し、濾過する。濾液を重硫酸ナトリウムでpＨ
＜５に酸性化し、次いで濾過して、標記化合物を白色固
体で得る(８０mg、６３％)。m.p.１２２〜１３１℃、Ｒ
f＝０.１１(シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール
＝２０:１)。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3):δ１.８９(s、３Ｈ)、２.２０
(s、３Ｈ)、３.７３(s、３Ｈ)、２.７６(d、Ｊ＝３.５
Ｈz、３Ｈ)、６.５３−８.１６(m、１１Ｈ)
【０１１６】実施例３６ Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２',４'
−ビス(２−オキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−
スルホンアミドの製造:−
【化６７】 Ａ．２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)
[(２−メチルエトキシ)メチル]アミノ]スルホニル]−４
−(２−オキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−カル
ボン酸 ０℃のＴＨＦ１４.７ml中の実施例２１の化合物Ｅ(５２
５mg、１.０３ミリモル)およびスルファミド酸(１９９m
g、２.０５ミリモル)に、水１４.７ml中の亜塩素酸ナト
リウム(１８６mg、２.０５ミリモル)の氷***液を加え
る。混合物を０℃で２分間撹拌し、次いでジクロロメタ
ン１００mlで希釈する。有機液体を分離し、塩水で洗
い、乾燥し、濃縮して標記Ａ化合物をゴム状物で得、こ
れを精製せずに用いる。
【０１１７】Ｂ．２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソ
キサゾリル)[(２−メチルエトキシ)メチル]アミノ]スル
ホニル]−４−(２−オキサゾリル)[１,１'−ビフェニ
ル]−２−カルボニルクロリド ジクロロメタン中の上記Ａ化合物およびＤＭＦ０.０２
６mlに、塩化オキサリル(２Ｍ、ジクロロメタン中、１.
３ml、２.６ミリモル)を加える。反応液を室温で１時間
撹拌し、濃縮して標記Ｂ化合物を得る。 Ｃ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−Ｎ
−[(２−メチルエトキシ)メチル]−２',４'−ビス(２−
オキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンア
ミド スルホラン４.１ml中の上記Ｂ化合物、１Ｈ−１,２,３
−トリアゾール(７１mg、１.０３ミリモル)および炭酸
カリウム(９３６mg、６.８ミリモル)の混合物を、１４
０℃で３時間加熱する。混合物を酢酸エチル１００mlで
希釈し、水および塩水で洗い、乾燥し、濃縮する。残渣
をシリカゲルにて、ヘキサン／酢酸エチル／トリエチル
アミン(５０:７０:０.１)を用いるクロマトグラフィー
に付して、標記Ｃ化合物を得る。
【０１１８】Ｄ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサ
ゾリル)−２',４'−ビス(２−オキサゾリル)[１,１'−
ビフェニル]−２−スルホンアミド ９５％エタノール１０ml中の上記Ｃ化合物に、１０mlの
６Ｎ−ＨＣlを加える。混合物を１時間還流し、濃縮す
る。残渣を重炭酸ナトリウムでpＨ〜５に中和し、酢酸
エチルで抽出する。有機抽出物を塩水で洗い、乾燥し、
濃縮する。残渣をＯＤＳ Ｓ１０カラムにて、３５％溶
剤Ａ(メタノール１０％＋水９０％／０.１％トリフルオ
ロ酢酸)および６５％溶剤Ｂ(メタノール９０％＋水１０
％／０.１％トリフルオロ酢酸)を用いる分取ＨＰＬＣで
精製して、標記化合物(５６mg、４段で１２％)を白色固
体で得る。m.p.１０８〜１１３℃(非晶質)、Ｒf＝０.３
０(シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝２０:
１)。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3):δ１.９０(s、３Ｈ)、２.１９
(s、３Ｈ)、７.０２−９.６１(m、１２Ｈ）
【０１１９】実施例３７および３８ （Ｚ)−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−
４'−(２−オキサゾリル)−２'−(２−フェニルエテニ
ル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド;および
【化６８】 (Ｅ)−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−
４'−(２−オキサゾリル)−２'−(２−フェニルエテニ
ル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミドの製造:
−
【化６９】 Ａ．(Ｚ)−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリ
ル)−Ｎ−[(２−メチルエトキシ)メチル]−４'−(２−
オキサゾリル)−２'−(２−フェニルエテニル)[１,１'
−ビフェニル]−２−スルホンアミド および
【０１２０】Ｂ．(Ｅ)−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イ
ソキサゾリル)−Ｎ−[(２−メチルエトキシ)メチル]−
４'−(２−オキサゾリル)−２'−(２−フェニルエテニ
ル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド −７８℃のＴＨＦ７.７ml中のベンジルトリフェニルホ
スホニウムクロリド(３００mg、０.７７ミリモル)に、n
−ブチルリチウム(２Ｍ、ペンタン中、０.３９ml、０.
７８ミリモル)を加える。冷浴を取除き、混合物を室温
で４５分間撹拌した後、再び−７８℃に冷却する。実施
例２１の化合物Ｅ(３０４mg、０.５９ミリモル)を−７
８℃で加え、次いで反応液を室温で２.５時間撹拌す
る。水１０mlおよび酢酸エチル４０mlを加える。有機液
体を分離し、飽和塩化アンモニウム水溶液および塩水で
洗い、乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルにて、ヘキ
サン／酢酸エチル(２:１)を用いるクロマトグラフィー
に付して、標記ＡおよびＢ化合物の混合物を得る。
【０１２１】Ｃ．(Ｚ)−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イ
ソキサゾリル)−４'−(２−オキサゾリル)−２'−(２−
フェニルエテニル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホ
ンアミド および Ｄ．(Ｅ)−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリ
ル)−４'−(２−オキサゾリル)−２'−(２−フェニルエ
テニル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド ９５％エタノール６ml中の上記ＡおよびＢ化合物の溶液
に、６mlの６Ｎ塩酸を加え、１時間還流する。反応混合
物を濃縮し、８０mlの酢酸エチルを加える。有機液体を
分離し、塩水で洗い、乾燥し、濃縮する。残渣をＯＤＳ
Ｓ１０カラムにて、２２％溶剤Ａ(メタノール１０％
＋水９０％／０.１％トリフルオロ酢酸)および７８％溶
剤Ｂ(メタノール９０％＋水１０％／０.１％トリフルオ
ロ酢酸)を用いる分取ＨＰＬＣで精製して、標記Ｃ化合
物、すなわち、実施例３７の標記化合物(７３mg、２段
で１９％)を白色固体で得る。m.p.１０２〜１０９℃(非
晶質)、Ｒf＝０.３２(シリカゲル、ジクロロメタン／メ
タノール＝２０:１)。さらに、上記ＨＰＬＣカラムを同
じ溶剤で溶離して、混合物を得、これをシリカゲルに
て、ジクロロメタン／メタノール(１００:２)を用いる
クロマトグラフィーに付して、標記Ｄ化合物、すなわ
ち、実施例３８の標記化合物(２７mg、２段で７％)を明
黄色固体で得る。m.p.１０９〜１１６℃(非晶質)、Ｒf
＝０.３２(シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝
２０:１)。 実施例３７の標記化合物の1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3):δ
１.８６(s、３Ｈ)、２.１６(s、３Ｈ)、６.３８−６.５
１(m、Ｊ＝１２.３Ｈz、２Ｈ)、６.６０−７.９８(m、
１５Ｈ) 実施例３８の標記化合物の1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3):δ
１.７４(s、３Ｈ)、２.０１(s、３Ｈ)、６.７２−７.１
０(m、Ｊ＝１６.４Ｈz、２Ｈ)、７.１７−７.９８(m、
１５Ｈ)
【０１２２】実施例３９ ４−クロロ−Ｎ−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イ
ソキサゾリル)アミノ]スルホニル]−４−(２−オキサゾ
リル)−[１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]フェ
ニルアセトアミドの製造:−
【化７０】 Ａ．４−クロロ−Ｎ−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５
−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル]−４−(２−オキ
サゾリル)−[１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]
フェニルアセトアミド １５mlのジクロロメタン中の実施例２１の化合物Ｇ０.
２０g(０.４７ミリモル)の溶液に、０.０８２g(０.４７
ミリモル)の４−クロロベンゾイルクロリドおよび０.１
０４g(１.０３ミリモル)のトリエチルアミンを加える。
次いで混合物を室温で１６時間撹拌し、蒸発する。残渣
を３０×５００mm ＯＤＳ Ｓ１０カラムにて、７９％
溶剤Ｂ(メタノール９０％＋水１０％／０.１％トリフル
オロ酢酸)および２１％溶剤Ａ(メタノール１０％＋水９
０％／０.１％トリフルオロ酢酸)を用いる逆相分取ＨＰ
ＬＣで精製する。適切な画分を集め、水性重炭酸ナトリ
ウムでpＨ７に中和し、１０mlに濃縮する。次いで溶液
を氷酢酸でpＨ４に酸性化し、白色固体を濾別し、乾燥
して０.０３３g(１２.５％)の標記化合物を白色固体で
得る。m.p.１３０〜１３４℃。
【０１２３】実施例４０ Ｎ−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)
アミノ]スルホニル]−４−(２−オキサゾリル)[１,１'
−ビフェニル]−２−イル]メチル]−Ｎ,２,２−トリメ
チルプロパンアミドの製造:−
【化７１】 Ａ．Ｎ−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾ
リル)アミノ]スルホニル]−４−(２−オキサゾリル)
[１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]−Ｎ,２,２−
トリメチルプロパンアミド １０mlのジクロロメタン中の、実施例２８の化合物Ａの
製造で形成した中間体０.２５g(０.５９ミリモル)の溶
液に、０.０７８g(０.６５ミリモル)の塩化ピバロイル
および０.１３１g(１.３０ミリモル)のトリエチルアミ
ンを加える。次いで混合物を室温で１６時間撹拌し、蒸
発する。残渣を３０×５００mm ＯＤＳＳ１０カラムに
て、７５％溶剤Ｂ(メタノール９０％＋水１０％／０.１
％トリフルオロ酢酸)および２５％溶剤Ａ(メタノール１
０％＋水９０％／０.１％トリフルオロ酢酸)を用いる逆
相分取ＨＰＬＣで精製する。適切な画分を集め、水性重
炭酸ナトリウムでpＨ７に中和し、１０mlに濃縮する。
次いで溶液を水性重硫酸ナトリウムでpＨ４に酸性化
し、白色固体を濾別し、乾燥して、０.０３６g(１２％)
の標記化合物を白色固体で得る。m.p.１２５〜１３０
℃。
【０１２４】実施例４１ Ｎ−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)
アミノ]スルホニル]−４−(２−オキサゾリル)[１,１'
−ビフェニル]−２−イル]メチル]−Ｎ−メチルベンズ
アミドの製造:−
【化７２】 Ａ．Ｎ−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾ
リル)アミノ]スルホニル]−４−(２−オキサゾリル)
[１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]−Ｎ−メチル
ベンズアミド １０mlのジクロロメタン中の、実施例２８の化合物Ａの
製造で形成した中間体０.２５g(０.５９ミリモル)の溶
液に、０.１０g(０.７１ミリモル)の塩化ベンゾイルお
よび０.１３g(１.３ミリモル)のトリエチルアミンを加
える。次いで混合物を室温で１６時間撹拌し、蒸発す
る。残渣を３０×５００mm ＯＤＳ Ｓ１０カラムに
て、６８％溶剤Ｂ(メタノール９０％＋水１０％／０.１
％トリフルオロ酢酸)および３２％溶剤Ａ(メタノール１
０％＋水９０％／０.１％トリフルオロ酢酸)を用いる逆
相分取ＨＰＬＣで精製する。適切な画分を集め、水性重
炭酸ナトリウムでpＨ７に中和し、１０mlに濃縮する。
次いで溶液を水性重硫酸ナトリウムでpＨ４に酸性化
し、白色固体を濾別し、乾燥して０.０７５g(２３％)の
標記化合物を白色固体で得る。m.p.１３２〜１４０℃。
【０１２５】実施例４２ Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−オ
キサゾリル−５−イル−４'−オキサゾール−２−イル
−[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミドの製造:
−
【化７３】 Ａ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−Ｎ
−[(２−メトキシエトキシ)メチル]−２'−オキサゾリ
ル−５−イル−４'−オキサゾール−２−イル−[１,１'
−ビフェニル]−２−スルホンアミド ４mlのメタノール中の実施例２１の化合物Ｆ(３００m
g、０.５７ミリモル)、トシルメチルイソシアニド(１１
２mg、０.５７ミリモル)および炭酸カリウム(９５mg、
０.６９ミリモル)の溶液を、２時間還流する。室温に冷
却後、反応混合物を予めセライトに吸着せしめ、得られ
る粉末を２.５×２０cmシリカゲルカラムに充填する。
酢酸エチル／ヘキサン(５０:５０)から酢酸エチルを１
０％間隔の２００mlの段階勾配で溶離する。純粋な画分
を濃縮して、９６mg(３０％)の標記Ａ化合物を明黄色油
状物で得る。
【０１２６】Ｂ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサ
ゾリル)−２'−オキサゾリル−５−イル−４'−オキサ
ゾール−２−イル−[１,１'−ビフェニル]−２−スルホ
ンアミド 上記Ａ化合物(９０mg、０.１６ミリモル)、６Ｎ−ＨＣl
(１.６ml)およびエタノール(１.６ml)の混合物を、２.
５時間還流する。室温に冷却後、溶媒を減圧除去し、残
渣を酢酸エチル(７５ml)と飽和塩化アンモニウム溶液
(５０ml)間に分配する。有機層を水(５０ml)および塩水
(５０ml)で洗う。乾燥(ＭgＳＯ4)および濃縮を行い、ピ
ンク色固体を得る。この固体の飽和ＮaＨＣＯ3溶液への
溶解を試みたがうまくいかず、得られる懸濁液を濾過
し、水で十分に洗う。高減圧下の乾燥を行い、３０mg
(４１％)の標記化合物を明ピンク色固体で得る。m.p.２
１２〜２１８℃(分解)。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ１.５６(s、３Ｈ)、２.
０６(s、３Ｈ)、５.８２(s、１Ｈ)、７.２１(d、Ｊ＝８
Ｈz、１Ｈ)、７.３６(m、１Ｈ)、７.４７(s、１Ｈ)、
７.７９(m、２Ｈ)、７.９２(d、Ｊ＝８Ｈz、１Ｈ)、８.
１３(m、１Ｈ)、８.３２(s、２Ｈ)、８.３４(s、１Ｈ)
【０１２７】本発明に含まれる他の化合物としては、以
下に示す化合物が挙げられる。 １．Ｎ−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾ
リル)アミノ]スルホニル]−４−(２−オキサゾリル)
[１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]−Ｎ−メチル
シクロプロパンアミド; ２．Ｎ−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾ
リル)アミノ]スルホニル]−４−(２−オキサゾリル)
[１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]−２,２−ジ
メチル−Ｎ−(１−メチルエチル)プロパンアミド; ３．Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−[[２'−[[(３,４−ジメ
チル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル]−４−
(２−オキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]
メチル]−２,２−ジメチルプロパンアミド; ４．Ｎ−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾ
リル)アミノ]スルホニル]−４−(２−オキサゾリル)
[１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]−２,２−ジ
メチル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)プロパン
アミド; ５．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'
−[２−(１−メチルエチル)−５−オキサゾリル]−４'
−(２−オキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スル
ホンアミド; ６．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'
−(４−オキサゾリル)−４'−(２−オキサゾリル)[１,
１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド; ７．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'
−[２−(１−メチルエチル)−４−オキサゾリル]−４'
−(２−オキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スル
ホンアミド; ８．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'
−(２−オキサゾリル)−２'−(２−オキサゾリルメチ
ル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド; ９．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'
−(２−オキサゾリル)−２'−[[５−(１−メチルエチ
ル)−２−オキサゾリル]メチル][１,１'−ビフェニル]
−２−スルホンアミド; １０．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−
４'−(２−オキサゾリル)−２'−[[４−(１−メチルエ
チル)−２−オキサゾリル]メチル][１,１'−ビフェニ
ル]−２−スルホンアミド; １１．(Ｅ)−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリ
ル)−２'−(４−メチル−２−ペンテニル)−４'−(２−
オキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンア
ミド; １２．(Ｚ)−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリ
ル)−２'−(４−メチル−２−ペンテニル)−４'−(２−
オキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンア
ミド; １３．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−
２'−(４−メチルペンチル)−４'−(２−オキサゾリル)
[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド; １４．トランス−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサ
ゾリル)−２'−[[２−(１−メチルエチル)シクロプロピ
ル]メチル]−４'−(２−オキサゾリル)[１,１'−ビフェ
ニル]−２−スルホンアミド; １５．シス−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリ
ル)−２'−[[２−(１−メチルエチル)シクロプロピル]
メチル]−４'−(２−オキサゾリル)[１,１'−ビフェニ
ル]−２−スルホンアミド; １６．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−
４'−(２−オキサゾリル)[１,１':２',１"−テルフェニ
ル]−２−スルホンアミド; １７．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−
３"−(１−メチルエチル)−４’−(２−オキサゾリル)
[１,１':２',１"−テルフェニル]−２−スルホンアミ
ド; １８．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−
４"−(１−メチルエチル)−４'−(２−オキサゾリル)
[１,１':２',１"−テルフェニル]−２−スルホンアミ
ド; １９．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−
２'−[(２−メチルプロポキシ)メチル]−４'−(２−オ
キサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミ
ド; ２０．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−
２'−[２−(１−メチルエトキシ)エチル]−４'−(２−
オキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンア
ミド;および ２１．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−
２'−[２−[(１−メチルエチル)スルホニル]エチル]−
４'−(２−オキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−
スルホンアミド。
【０１２８】上記化合物はそれぞれ、以下に示す構造式
に相当する(番号で示す)。
【化７４】
【化７５】
【化７６】
【化７７】
【化７８】
【化７９】
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/42 ＡＢＧ ＡＢＪ ＡＢＬ ＡＢＮ ＡＢＱ ＡＢＳ ＡＢＵ ＡＢＸ ＡＢＹ ＡＣＦ ＡＣＪ ＡＣＬ ＡＣＲ ＡＣＳ ＡＣＶ ＡＤＡ ＡＤＰ ＡＤＵ ＡＥＤ 31/425 ＡＢＦ ＡＣＤ ＡＤＳ Ｃ０７Ｄ 413/14 ２６１ 417/12 ２６１ //(Ｃ０７Ｄ 413/12 261:16 263:32） (Ｃ０７Ｄ 413/14 261:16 263:32）

Claims (33)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式、 【化１】 [式中、ＸとＹの一方はＮで、他方はＯ;Ｒ1,Ｒ2,Ｒ3お
    よびＲ4はそれぞれ環炭素に直接結合し、かつそれぞれ
    独立して、 (a)水素; (b)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、
    シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアル
    ケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリー
    ルオキシ、アラルキルまたはアラルコキシ(これらの基
    のいずれもＺ1,Ｚ2,Ｚ3で置換されていてもよい); (c)ハロ; (d)ヒドロキシル; (e)シアノ; (f)ニトロ; (g)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ5; (h)−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ2Ｒ5; (i)−Ｚ4−ＮＲ6Ｒ7;もしくは (j)−Ｚ4−Ｎ(Ｒ10)−Ｚ5−ＮＲ8Ｒ9;または (k)Ｒ3とＲ4は合してアルキレンまたはアルケニレン(こ
    れらの基のいずれもＺ1,Ｚ2,Ｚ3で置換されていてもよ
    い)であって、それらが結合する炭素原子と共に４員〜
    ８員の飽和、不飽和または芳香族環を形成してもよい;
    Ｒ5はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアル
    キル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シ
    クロアルケニルアルキル、アリールまたはアラルキル
    (これらの基のいずれもＺ1,Ｚ2,Ｚ3で置換されていても
    よい);Ｒ6,Ｒ7,Ｒ8,Ｒ9およびＲ10はそれぞれ独立し
    て、 (a)水素;もしくは(b)アルキル、シクロアルキル、シク
    ロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリ
    ールまたはアラルキル(これらの基のいずれもＺ1,Ｚ2,
    Ｚ3で置換されていてもよい);またはＲ6とＲ7は合して
    アルキレンまたはアルケニレン(これらの基のいずれも
    Ｚ1,Ｚ2,Ｚ3で置換されていてもよい)であって、それら
    が結合する窒素原子と共に３員〜８員の飽和または不飽
    和環を形成してもよい;またはＲ8,Ｒ9およびＲ10のいず
    れか２つは合してアルキレンまたはアルケニレン(これ
    らの基のいずれもＺ1,Ｚ2,Ｚ3で置換されていてもよい)
    であって、それらが結合する原子と共に３員〜８員の飽
    和または不飽和環を形成する;Ｒ11,Ｒ12,Ｒ13およびＲ
    14はそれぞれ独立して、 (a)水素; (b)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、
    シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアル
    ケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリー
    ルオキシ、アラルキルまたはアラルコキシ(これらの基
    のいずれもＺ1,Ｚ2,Ｚ3で置換されていてもよい); (c)ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロまたはヘテロシク
    ロオキシ; (d)ハロ; (e)ヒドロキシル; (f)シアノ; (g)ニトロ; (h)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ5; (i)−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ2Ｒ5; (j)−ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)nＲ5、−Ｓ(Ｏ)m−ＯＨ、−Ｓ(Ｏ)
    m−ＯＲ5、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＲ5、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)mＯＨ
    または−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＲ5; (k)−Ｚ4−ＮＲ6Ｒ7;または (l)−Ｚ4−Ｎ(Ｒ10)−Ｚ5−ＮＲ8Ｒ9;Ｚ1,Ｚ2およびＺ3
    はそれぞれ独立して、 (a)水素; (b)ハロ; (c)ヒドロキシ; (d)アルキル; (e)アルケニル; (f)アリール; (g)アラルキル; (h)アルコキシ; (i)アリールオキシ; (j)アラルコキシ; (k)ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロまたはヘテロシク
    ロオキシ; (l)−ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)nＺ6、−Ｓ(Ｏ)m−ＯＨ、−Ｏ−Ｓ
    (Ｏ)m−ＯＺ6、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−Ｚ6、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)mＯ
    Ｈまたは−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＺ6; (m)オキソ; (n)ニトロ; (o)シアノ; (p)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｚ6; (q)−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ2Ｚ6; (r)−Ｚ4−ＮＺ7Ｚ8; (s)−Ｚ4−Ｎ(Ｚ11)−Ｚ5−Ｈ; (t)−Ｚ4−Ｎ(Ｚ11)−Ｚ5−Ｚ6;または (u)−Ｚ4−Ｎ(Ｚ11)−Ｚ5−ＮＺ7Ｚ8;Ｚ4およびＺ5はそ
    れぞれ独立して、 (a)単結合; (b)−Ｚ9−Ｓ(Ｏ)n−Ｚ10−; (c)−Ｚ9−Ｃ(Ｏ)−Ｚ10−; (d)−Ｚ9−Ｃ(Ｓ)−Ｚ10−; (e)−Ｚ9−Ｏ−Ｚ10−; (f)−Ｚ9−Ｓ−Ｚ10−; (g)−Ｚ9−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｚ10−;または (h)−Ｚ9−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｚ10;Ｚ6はアルキル、１、２ま
    たは３個のハロゲンで置換されたアルキル、アルケニ
    ル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアル
    キル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、
    アリール、１、２または３個のハロゲンで置換されたア
    リール、トリハロアルキルで置換されたアリール、また
    はアラルキル;Ｚ7およびＺ8はそれぞれ独立して、水
    素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ
    ル、シクロアルケニルアルキル、アリールもしくはアラ
    ルキル、またはＺ7とＺ8は合してアルキレンまたはアル
    ケニレンであって、それらが結合する窒素原子と共に３
    員〜８員の飽和または不飽和環を形成する;Ｚ9およびＺ
    10はそれぞれ独立して、単結合、アルキレン、アルケニ
    レンまたはアルキニレン;Ｚ11は (a)水素;もしくは(b)アルキル、１、２または３個のハ
    ロゲンで置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロ
    アルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリー
    ルまたはアラルキル;またはＺ7,Ｚ8およびＺ11のいずれ
    か２つは合してアルキレンまたはアルケニレンであっ
    て、それらが結合する原子と共に３員〜８員の飽和また
    は不飽和環を形成する;ＪはＯ、Ｓ、ＮまたはＮＲ15;Ｋ
    およびＬはＮまたはＣ、但し、ＫまたはＬの少なくとも
    一方はＣ;Ｒ15は水素、アルキル、ヒドロキシエトキシ
    メチルまたはメトキシエトキシメチル;各mは独立して１
    または２;各nは独立して０、１または２;およびpは０ま
    たは１〜２の整数である]で示される化合物、またはそ
    のエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは医薬的に
    許容しうる塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1およびＲ2がそれぞれ独立して、水
    素、アルキル、アルコキシ、アリール、ヒドロキシアル
    キル、−ＣＯ2Ｒ5または−Ｚ4−ＮＲ6Ｒ7である請求項
    １に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ3およびＲ4がそれぞれ独立してアルキ
    ルである請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ11およびＲ12がそれぞれ独立して、水
    素、ヒドロキシ、アミノ、ヘテロシクロ、アルケニル、
    カルボキサミドまたは置換低級アルキルである請求項１
    に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1およびＲ2がそれぞれ独立して、水
    素、アルキル、アルコキシ、アリール、ヒドロキシアル
    キル、−ＣＯ2Ｒ5または−Ｚ4−ＮＲ6Ｒ7;Ｒ3およびＲ4
    がそれぞれ独立してアルキル;並びにＲ11およびＲ12が
    それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、ヘテロ
    シクロ、アルケニル、カルボキサミドまたは置換低級ア
    ルキルである請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ1およびＲ2がそれぞれ独立して、水素
    または低級アルキルである請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ3およびＲ4がそれぞれ独立して炭素数
    １〜４のアルキルである請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ3とＲ4が共にメチルである請求項１に
    記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ11およびＲ12がそれぞれ独立して、水
    素、ヒドロキシ、ヘテロシクロ、アルケニル、カルボキ
    サミドまたは置換低級アルキルである請求項１に記載の
    化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ1およびＲ2がそれぞれ独立して、水
    素または低級アルキル;Ｒ3およびＲ4がそれぞれ独立し
    て炭素数１〜４のアルキル;並びにＲ11およびＲ12がそ
    れぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ヘテロシクロ、ア
    ルケニル、カルボキサミドまたは置換低級アルキルであ
    る請求項１に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ1およびＲ2がそれぞれ独立して、水
    素または低級アルキル;Ｒ3およびＲ4が共にメチル;並び
    にＲ11およびＲ12がそれぞれ独立して、水素、ヒドロキ
    シ、ヘテロシクロ、アルケニル、カルボキサミドまたは
    置換低級アルキルである請求項１に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 pが０である請求項１に記載の化合
    物。
  13. 【請求項１３】 pが１である請求項１に記載の化合
    物。
  14. 【請求項１４】 pが０;Ｒ1およびＲ2がそれぞれ独立し
    て、水素または低級アルキル;Ｒ3およびＲ4が共にメチ
    ル;並びにＲ11およびＲ12がそれぞれ独立して、水素、
    ヒドロキシ、ヘテロシクロ、アルケニル、カルボキサミ
    ドまたは置換低級アルキルである請求項１に記載の化合
    物。
  15. 【請求項１５】 pが１;Ｒ1およびＲ2がそれぞれ独立し
    て、水素または低級アルキル;Ｒ3およびＲ4が共にメチ
    ル;並びにＲ11およびＲ12がそれぞれ独立して、水素、
    ヒドロキシ、ヘテロシクロ、アルケニル、カルボキサミ
    ドまたは置換低級アルキルである請求項１に記載の化合
    物。
  16. 【請求項１６】 ２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソ
    キサゾリル)アミノ]スルホニル]−４−(２−オキサゾリ
    ル)[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸メチルエス
    テル;Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−
    ２'−(１−ヒドロキシ−１−メチルエチル)−４'−(２
    −オキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホン
    アミド;Ｎ−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサ
    ゾリル)アミノ]スルホニル]−４−(２−オキサゾリル)
    [１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]−２−メチル
    プロパンアミド;Ｎ−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−
    イソキサゾリル)アミノ]スルホニル]−４−(２−オキサ
    ゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]−２,
    ２,２−トリフルオロアセトアミド;Ｎ−(３,４−ジメチ
    ル−５−イソキサゾリル)−２'−[(メチルアミノ)カル
    ボニル]−４'−(２−オキサゾリル)[１,１'−ビフェニ
    ル]−２−スルホンアミド;Ｎ−(３,４−ジメチル−５−
    イソキサゾリル)−２',４'−ビス(２−オキサゾリル)
    [１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド;(Ｚ)−Ｎ
    −(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−(２
    −オキサゾリル)−２'−(２−フェニルエテニル)[１,
    １'−ビフェニル]−２−スルホンアミド;(Ｅ)−Ｎ−
    (３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−(２−
    オキサゾリル)−２'−(２−フェニルエテニル)[１,１'
    −ビフェニル]−２−スルホンアミド;４−クロロ−Ｎ−
    [[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミ
    ノ]スルホニル]−４−(２−オキサゾリル)−[１,１'−
    ビフェニル]−２−イル]メチル]フェニルアセトアミド;
    Ｎ−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)
    アミノ]スルホニル]−４−(２−オキサゾリル)[１,１'
    −ビフェニル]−２−イル]メチル]−Ｎ,２,２−トリメ
    チルプロパンアミド;Ｎ−[[２'−[[(３,４−ジメチル−
    ５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル]−４−(２−オ
    キサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]
    −Ｎ−メチルベンズアミド;Ｎ−(３,４−ジメチル−５
    −イソキサゾリル)−２'−オキサゾリル−５−イル−
    ４'−オキサゾール−２−イル−[１,１'−ビフェニル]
    −２−スルホンアミド;Ｎ−[[２'−[[(３,４−ジメチル
    −５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル]−４−(２−
    オキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチ
    ル]−Ｎ−メチルシクロプロパンアミド;Ｎ−[[２'−
    [[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スル
    ホニル]−４−(２−オキサゾリル)[１,１'−ビフェニ
    ル]−２−イル]メチル]−２,２−ジメチル−Ｎ−(１−
    メチルエチル)プロパンアミド;Ｎ−シクロプロピル−Ｎ
    −[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミ
    ノ]スルホニル]−４−(２−オキサゾリル)[１,１'−ビフ
    ェニル]−２−イル]メチル]−２,２−ジメチルプロパン
    アミド;Ｎ−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサ
    ゾリル)アミノ]スルホニル]−４−(２−オキサゾリル)
    [１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]−２,２−ジ
    メチル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)プロパン
    アミド;Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−
    ２'−[２−(１−メチルエチル)−５−オキサゾリル]−
    ４'−(２−オキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−
    スルホンアミド;Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサ
    ゾリル)−２'−(４−オキサゾリル)−４'−(２−オキサ
    ゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド;Ｎ
    −(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−[２
    −(１−メチルエチル)−４−オキサゾリル]−４'−(２
    −オキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホン
    アミド;Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−
    ４'−(２−オキサゾリル)−２'−(２−オキサゾリルメ
    チル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド;Ｎ−
    (３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−(２−
    オキサゾリル)−２'−[[５−(１−メチルエチル)−２−
    オキサゾリル)メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スル
    ホンアミド;Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリ
    ル)−４'−(２−オキサゾリル)−２'−[[４−(１−メチ
    ルエチル)−２−オキサゾリル]メチル][１,１'−ビフェ
    ニル]−２−スルホンアミド;(Ｅ)−Ｎ−(３,４−ジメチ
    ル−５−イソキサゾリル)−２'−(４−メチル−２−ペ
    ンテニル)−４'−(２−オキサゾリル)[１,１'−ビフェ
    ニル]−２−スルホンアミド;(Ｚ)−Ｎ−(３,４−ジメチ
    ル−５−イソキサゾリル)−２'−(４−メチル−２−ペ
    ンテニル)−４'−(２−オキサゾリル)[１,１'−ビフェ
    ニル]−２−スルホンアミド;Ｎ−(３,４−ジメチル−５
    −イソキサゾリル)−２'−(４−メチルペンチル)−４'
    −(２−オキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スル
    ホンアミド;トランス-N-(３,４−ジメチル−５−イソオキサ
    ゾリル)−２'−[[２−(１−メチルエチル)シクロプロピ
    ル]メチル]−４'−(２−オキサゾリル)[１,１'−ビフェ
    ニル]−２−スルホンアミド;シス−Ｎ−(３,４−ジメチ
    ル−５−イソキサゾリル)−２'−[[２−(１−メチルエ
    チル)シクロプロピル]メチル]−４'−(２−オキサゾリ
    ル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド;Ｎ−
    (３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−(２−
    オキサゾリル)[１,１':２',１"−テルフェニル]−２−
    スルホンアミド;Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサ
    ゾリル)−３"−(１−メチルエチル)−４'−(２−オキサ
    ゾリル)[１,１':２',１"−テルフェニル]−２−スルホ
    ンアミド;Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)
    −４"−(１−メチルエチル)−４'−(２−オキサゾリル)
    [１,１':２',１"−テルフェニル]−２−スルホンアミ
    ド;Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'
    −[(２−メチルプロポキシ)メチル]−４'−(２−オキサ
    ゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド;Ｎ
    −(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−[２
    −(１−メチルエトキシ)エチル]−４'−(２−オキサゾ
    リル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド;およ
    びＮ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−
    [２−[(１−メチルエチル)スルホニル]エチル]−４'−
    (２−オキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホ
    ンアミドからなる群から選ばれる請求項１に記載の化合
    物。
  17. 【請求項１７】 Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサ
    ゾリル)−４'−(２−オキサゾリル)[１,１'−ビフェニ
    ル]−２−スルホンアミド;Ｎ−(３,４−ジメチル−５−
    イソキサゾリル)−４'−(２−チアゾリル)[１,１'−ビ
    フェニル]−２−スルホンアミド;Ｎ−(３,４−ジメチル
    −５−イソキサゾリル)−４'−(４,５−ジメチル−２−
    オキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンア
    ミド;Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−
    ４'−(５−オキサゾリル)[１,1'−ビフェニル]−２−ス
    ルホンアミド;Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾ
    リル)−４'−(４−オキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]
    −２−スルホンアミド;Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イ
    ソキサゾリル)−４'−(２−メチル−４−オキサゾリル)
    [１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド;Ｎ−(３,
    ４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−(４−メチ
    ル−２−オキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−ス
    ルホンアミド;Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾ
    リル)−４'−(５−メチル−２−オキサゾリル)[１,１'
    −ビフェニル]−２−スルホンアミド;Ｎ−(３,４−ジメ
    チル−５−イソキサゾリル)−４'−(１Ｈ−ピラゾール
    −１−イル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミ
    ド;Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'
    −[１−[(２−メトキシエトキシ)メチル]−１Ｈ−イミ
    ダゾール−２−イル][１,１'−ビフェニル]−２−スル
    ホンアミド;Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリ
    ル)−４'−[１−[(２−ヒドロキシエトキシ)メチル]−
    １Ｈ−イミダゾール−２−イル][１,１'−ビフェニル]
    −２−スルホンアミド;Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イ
    ソキサゾリル)−４'−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾー
    ル−２−イル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンア
    ミド;Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−
    ４'−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)[１,１'−ビフェ
    ニル]−２−スルホンアミド;Ｎ−(３,４−ジメチル−５
    −イソキサゾリル)−４'−(５−メチル−４−オキサゾ
    リル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド;Ｎ−
    (３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−(１Ｈ
    −イミダゾール−１−イルメチル)[１,１'−ビフェニ
    ル]−２−スルホンアミド;Ｎ−(３,４−ジメチル−５−
    イソキサゾリル)−４'−(３−イソキサゾリル)[１,１'
    −ビフェニル]−２−スルホンアミド;Ｎ−(３,４−ジメ
    チル−５−イソキサゾリル)−４'−(２−オキサゾリル
    メチル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド;N-
    (３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−(５−
    イソキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホン
    アミド;Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−
    ２'−ヒドロキシ−４'−(２−オキサゾリル)[１,１'−
    ビフェニル]−２−スルホンアミド;２−[２'−[[(３,４
    −ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル]
    [１,１'−ビフェニル]−４−イル]−４−オキサゾール
    カルボキサミド;Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサ
    ゾリル)−２'−[(ホルミルアミノ)メチル]−４'−(２−
    オキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンア
    ミド;Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−
    ２'−[[(メトキシカルボニル)アミノ]メチル]−４'−
    (２−オキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホ
    ンアミド;Ｎ−[[２'−[(３,４−ジメチル−５−イソキ
    サゾリル)アミノ]スルホニル]−４−(２−オキサゾリ
    ル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]Ｎ'−メチ
    ルウレア;Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)
    −２'−[[(メチルスルホニル)アミノ]メチル]−４'−
    (２−オキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホ
    ンアミド;Ｎ−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキ
    サゾリル)アミノ]スルホニル]−４−(２−オキサゾリ
    ル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]アセトア
    ミド;Ｎ−[[２'−[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾ
    リル)アミノ]スルホニル]−４−(２−オキサゾリル)
    [１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]Ｎ'−フェニ
    ルウレア;Ｎ−[[２'−[(３,４−ジメチル−５−イソキ
    サゾリル)アミノ]スルホニル]−４−(２−オキサゾリ
    ル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]Ｎ'−プロ
    ピルウレア;Ｎ−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソ
    キサゾリル)アミノ]スルホニル]−４−(２−オキサゾリ
    ル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]−Ｎ−メ
    チルアセトアミド;N-[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−
    イソキサゾリル)アミノ]スルホニル]−４−(２−オキサ
    ゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]ベン
    ズアミド;およびＮ−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−
    イソキサゾリル)アミノ]スルホニル]−４−(２−オキサ
    ゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]−２,
    ２−ジメチルプロパンアミドからなる群から選ばれる請
    求項１に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサ
    ゾリル)−４'−(２−オキサゾリル)[１,１'−ビフェニ
    ル]−２−スルホンアミド;Ｎ−(３,４−ジメチル−５−
    イソキサゾリル)−４'−(２−チアゾリル)[１,１'−ビ
    フェニル]−２−スルホンアミド;Ｎ−(３,４−ジメチル
    −５−イソキサゾリル)−４'−(５−オキサゾリル)[１,
    １'−ビフェニル]−２−スルホンアミド;Ｎ−(３,４−
    ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−(４−オキサゾ
    リル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド;Ｎ−
    (３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−(１Ｈ
    −ピラゾール−１−イル)[１,１'−ビフェニル]−２−
    スルホンアミド;Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサ
    ゾリル)−４'−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２
    −イル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド;Ｎ
    −(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−ヒド
    ロキシ−４'−(２−オキサゾリル)[１,１'−ビフェニ
    ル]−２−スルホンアミド;２−[２'−[[(３,４−ジメチ
    ル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−
    ビフェニル]−４−イル]−４−オキサゾールカルボキサ
    ミド;Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−
    ２'−[(ホルミルアミノ)メチル]−４'−(２−オキサゾ
    リル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド;Ｎ−
    (３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−[[(メ
    トキシカルボニル)アミノ]メチル]−４'−(２−オキサ
    ゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド;Ｎ
    −[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)ア
    ミノ]スルホニル]−４−(２−オキサゾリル)[１,１'−
    ビフェニル]−２−イル]メチル]Ｎ'−メチルウレア;Ｎ
    −(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−
    [[(メチルスルホニル)アミノ]メチル]−４'−(２−オキ
    サゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド;
    Ｎ−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)
    アミノ]スルホニル]−４−(２−オキサゾリル)[１,１'
    −ビフェニル]−２−イル]メチル]アセトアミド;Ｎ−
    [[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミ
    ノ]スルホニル]−４−(２−オキサゾリル)[１,１'−ビ
    フェニル]−２−イル]メチル]Ｎ'−フェニルウレア;Ｎ
    −[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)ア
    ミノ]スルホニル]−４−(２−オキサゾリル)[１,１'−
    ビフェニル]−２−イル]メチル]Ｎ'−プロピルウレア;
    Ｎ−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)
    アミノ]スルホニル]−４−(２−オキサゾリル)[１,１'
    −ビフェニル]−２−イル]メチル]−Ｎ−メチルアセト
    アミド;Ｎ−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサ
    ゾリル)アミノ]スルホニル]−４−(２−オキサゾリル)
    [１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]ベンズアミ
    ド;およびＮ−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキ
    サゾリル)アミノ]スルホニル]−４−(２−オキサゾリ
    ル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]−２,２−
    ジメチルプロパンアミドからなる群から選ばれる請求項
    １に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 ２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソ
    キサゾリル)アミノ]スルホニル]−４−(２−オキサゾリ
    ル)[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸メチルエス
    テル;Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−
    ２'−(１−ヒドロキシ−１−メチルエチル)−４'−(２
    −オキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホン
    アミド;Ｎ−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサ
    ゾリル)アミノ]スルホニル]−４−(２−オキサゾリル)
    [１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]−２−メチル
    プロパンアミド;Ｎ−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−
    イソキサゾリル)アミノ]スルホニル]−４−(２−オキサ
    ゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]−２,
    ２,２−トリフルオロアセトアミド;Ｎ−(３,４−ジメチ
    ル−５−イソキサゾリル)−２'−[(メチルアミノ)カル
    ボニル]−４'−(２−オキサゾリル)[１,１'−ビフェニ
    ル]−２−スルホンアミド;Ｎ−(３,４−ジメチル−５−
    イソキサゾリル)−２',４'−ビス(２−オキサゾリル)
    [１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド;(Ｚ)−Ｎ
    −(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−(２
    −オキサゾリル)−２'−(２−フェニルエテニル)[１,
    １'−ビフェニル]−２−スルホンアミド;(Ｅ)−Ｎ−
    (３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−(２−
    オキサゾリル)−２'−(２−フェニルエテニル)[１,１'
    −ビフェニル]−２−スルホンアミド;４−クロロ−Ｎ−
    [[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミ
    ノ]スルホニル]−４−(２−オキサゾリル)−[１,１'−
    ビフェニル]−２−イル]メチル]フェニルアセトアミド;
    Ｎ−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)
    アミノ]スルホニル]−４−(２−オキサゾリル)[１,１'
    −ビフェニル]−２−イル]メチル]−Ｎ,２,２−トリメ
    チルプロパンアミド;Ｎ−[[２'−[[(３,４−ジメチル−
    ５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル]−４−(２−オ
    キサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]
    −Ｎ−メチルベンズアミド;およびＮ−(３,４−ジメチ
    ル−５−イソキサゾリル)−２'−オキサゾリル−５−イ
    ル−４'−オキサゾール−２−イル−[１,１'−ビフェニ
    ル]−２−スルホンアミドからなる群から選ばれる請求
    項１に記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 請求項１に記載の化合物から成ること
    を特徴とする哺乳類のエンドセリン関連疾患の治療剤。
  21. 【請求項２１】 請求項１に記載の化合物から成ること
    を特徴とする高血圧症の治療剤。
  22. 【請求項２２】 請求項１に記載の化合物から成ること
    を特徴とする肺高血圧症の治療剤。
  23. 【請求項２３】 請求項１に記載の化合物から成ること
    を特徴とする腎臓、糸球体または糸球体間質細胞疾患の
    治療剤。
  24. 【請求項２４】 請求項１に記載の化合物から成ること
    を特徴とする内毒血症の治療剤。
  25. 【請求項２５】 請求項１に記載の化合物から成ること
    を特徴とする虚血の治療剤。
  26. 【請求項２６】 請求項１に記載の化合物から成ること
    を特徴とする細胞成長の抑制剤。
  27. 【請求項２７】 請求項１に記載の化合物から成ること
    を特徴とするアテローム硬化症の治療剤。
  28. 【請求項２８】 請求項１に記載の化合物から成ること
    を特徴とする再狭窄の治療剤。
  29. 【請求項２９】 請求項１に記載の化合物から成ること
    を特徴とするクモ膜下出血の治療剤。
  30. 【請求項３０】 請求項１に記載の化合物から成ること
    を特徴とする良性前立腺肥大の治療剤。
  31. 【請求項３１】 請求項１に記載の化合物から成ること
    を特徴とする哺乳類のうっ血性心不全の治療剤。
  32. 【請求項３２】 式、 【化２】 [式中、ＸとＹの一方はＮで、他方はＯ;Ｒ1,Ｒ2,Ｒ3お
    よびＲ4はそれぞれ環炭素に直接結合し、かつそれぞれ
    独立して、 (a)水素; (b)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、
    シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアル
    ケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリー
    ルオキシ、アラルキルまたはアラルコキシ(これらの基
    のいずれもＺ1,Ｚ2,Ｚ3で置換されていてもよい); (c)ハロ; (d)ヒドロキシル; (e)シアノ; (f)ニトロ; (g)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ5; (h)−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ2Ｒ5; (i)−Ｚ4−ＮＲ6Ｒ7;もしくは (j)−Ｚ4−Ｎ(Ｒ10)−Ｚ5−ＮＲ8Ｒ9;または (k)Ｒ3とＲ4は合してアルキレンまたはアルケニレン(こ
    れらの基のいずれもＺ1,Ｚ2,Ｚ3で置換されていてもよ
    い)であって、それらが結合する炭素原子と共に４員〜
    ８員の飽和、不飽和または芳香族環を形成してもよい;R
    5はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキ
    ル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シク
    ロアルケニルアルキル、アリールまたはアラルキル(こ
    れらの基のいずれもＺ1,Ｚ2,Ｚ3で置換されていてもよ
    い);Ｒ6,Ｒ7,Ｒ8,Ｒ9およびＲ10はそれぞれ独立して、 (a)水素;もしくは(b)アルキル、シクロアルキル、シク
    ロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリ
    ールまたはアラルキル(これらの基のいずれもＺ1,Ｚ2,
    Ｚ3で置換されていてもよい);またはＲ6とＲ7は合して
    アルキレンまたはアルケニレン(これらの基のいずれも
    Ｚ1,Ｚ2,Ｚ3で置換されていてもよい)であって、それら
    が結合する窒素原子と共に３員〜８員の飽和または不飽
    和環を形成してもよい;またはＲ8,Ｒ9およびＲ10のいず
    れか２つは合してアルキレンまたはアルケニレン(これ
    らの基のいずれもＺ1,Ｚ2,Ｚ3で置換されていてもよい)
    であって、それらが結合する原子と共に３員〜８員の飽
    和または不飽和環を形成する;Ｒ11,Ｒ12,Ｒ13およびＲ
    14はそれぞれ独立して、 (a)水素; (b)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、
    シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアル
    ケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリー
    ルオキシ、アラルキルまたはアラルコキシ(これらの基
    のいずれもＺ1,Ｚ2,Ｚ3で置換されていてもよい); (c)ハロ; (d)ヒドロキシル; (e)シアノ; (f)ニトロ; (g)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ5; (h)−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ2Ｒ5; (i)−ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)nＲ5、−Ｓ(Ｏ)m−ＯＨ、−Ｓ(Ｏ)
    m−ＯＲ5、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＲ5、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)mＯＨ
    または−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＲ5; (j)−Ｚ4−ＮＲ6Ｒ7;または (k)−Ｚ4−Ｎ(Ｒ10)−Ｚ5−ＮＲ8Ｒ9;Ｚ1,Ｚ2およびＺ3
    はそれぞれ独立して、(a)水素; (b)ハロ; (c)ヒドロキシ; (d)アルキル; (e)アルケニル; (f)アラルキル; (g)アルコキシ; (h)アリールオキシ; (i)アラルコキシ; (j)−ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)nＺ6、−Ｓ(Ｏ)m−ＯＨ、−Ｏ−Ｓ
    (Ｏ)m−ＯＺ6、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−Ｚ6、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)mＯ
    Ｈまたは−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＺ6; (k)オキソ; (l)ニトロ; (m)シアノ; (n)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｚ6; (o)−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ2Ｚ6; (p)−Ｚ4−ＮＺ7Ｚ8; (q)−Ｚ4−Ｎ(Ｚ11)−Ｚ5−Ｈ; (r)−Ｚ4−Ｎ(Ｚ11)−Ｚ5−Ｚ6;または (s)−Ｚ4−Ｎ(Ｚ11)−Ｚ5−ＮＺ7Ｚ8;Ｚ4およびＺ5はそ
    れぞれ独立して、 (a)単結合; (b)−Ｚ9−Ｓ(Ｏ)n−Ｚ10−; (c)−Ｚ9−Ｃ(Ｏ)−Ｚ10−; (d)−Ｚ9−Ｃ(Ｓ)−Ｚ10−; (e)−Ｚ9−Ｏ−Ｚ10−; (f)−Ｚ9−Ｓ−Ｚ10−; (g)−Ｚ9−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｚ10−;または (h)−Ｚ9−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｚ10;Ｚ6はアルキル、アルケニ
    ル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアル
    キル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、
    アリール、またはアラルキル;Ｚ7およびＺ8はそれぞれ
    独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロア
    ルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール
    もしくはアラルキル、またはＺ7とＺ8は合してアルキレ
    ンまたはアルケニレンであって、それらが結合する窒素
    原子と共に３員〜８員の飽和または不飽和環を形成す
    る;Ｚ9およびＺ10はそれぞれ独立して、単結合、アルキ
    レン、アルケニレンまたはアルキニレン;Ｚ11は (a)水素;もしくは(b)アルキル、シクロアルキル、シク
    ロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリ
    ールまたはアラルキル;またはＺ7,Ｚ8およびＺ11のいず
    れか２つは合してアルキレンまたはアルケニレンであっ
    て、それらが結合する原子と共に３員〜８員の飽和また
    は不飽和環を形成する;ＪはＯ、Ｓ、ＮまたはＮＲ15;Ｋ
    およびＬはＮまたはＣ、但し、ＫまたはＬの少なくとも
    一方はＣ;Ｒ15は水素、アルキル、ヒドロキシエトキシ
    メチルまたはメトキシエトキシメチル;各mは独立して１
    または２;各nは独立して０、１または２;およびpは０ま
    たは１〜２の整数である]で示される化合物、またはそ
    のエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは医薬的に
    許容しうる塩。
  33. 【請求項３３】 式、 【化３】 [式中、ＸとＹの一方はＮで、他方はＯ;Ｒ1,Ｒ2,Ｒ3お
    よびＲ4はそれぞれ環炭素に直接結合し、かつそれぞれ
    独立して、 (a)水素; (b)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、
    シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアル
    ケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリー
    ルオキシ、アラルキルまたはアラルコキシ(これらの基
    のいずれもＺ1,Ｚ2,Ｚ3で置換されていてもよい); (c)ハロ; (d)ヒドロキシル; (e)シアノ; (f)ニトロ; (g)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ5; (h)−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ2Ｒ5; (i)−Ｚ4−ＮＲ6Ｒ7;もしくは (j)−Ｚ4−Ｎ(Ｒ10)−Ｚ5−ＮＲ8Ｒ9;または (k)Ｒ3とＲ4は合してアルキレンまたはアルケニレン(こ
    れらの基のいずれもＺ1,Ｚ2,Ｚ3で置換されていてもよ
    い)であって、それらが結合する炭素原子と共に４員〜
    ８員の飽和、不飽和または芳香族環を形成してもよい;R
    5はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキ
    ル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シク
    ロアルケニルアルキル、アリールまたはアラルキル(こ
    れらの基のいずれもＺ1,Ｚ2,Ｚ3で置換されていてもよ
    い);Ｒ6,Ｒ7,Ｒ8,Ｒ9およびＲ10はそれぞれ独立して、 (a)水素;もしくは(b)アルキル、シクロアルキル、シク
    ロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリ
    ールまたはアラルキル(これらの基のいずれもＺ1,Ｚ2,
    Ｚ3で置換されていてもよい);またはＲ6とＲ7は合して
    アルキレンまたはアルケニレン(これらの基のいずれも
    ねＺ1,Ｚ2,Ｚ3で置換されていてもよい)であって、それ
    らが結合する窒素原子と共に３員〜８員の飽和または不
    飽和環を形成してもよい;またはＲ8,Ｒ9およびＲ10のい
    ずれか２つは合してアルキレンまたはアルケニレン(こ
    れらの基のいずれもＺ1,Ｚ2,Ｚ3で置換されていてもよ
    い)であって、それらが結合する原子と共に３員〜８員
    の飽和または不飽和環を形成する;Ｒ11,Ｒ12,Ｒ13およ
    びＲ14はそれぞれ独立して、 (a)水素; (b)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、
    シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアル
    ケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリー
    ルオキシ、アラルキルまたはアラルコキシ(これらの基
    のいずれもＺ1,Ｚ2,Ｚ3で置換されていてもよい); (c)ハロ; (d)ヒドロキシル; (e)シアノ; (f)ニトロ; (g)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ5; (h)−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ2Ｒ5; (i)−ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)nＲ5、−Ｓ(Ｏ)m−ＯＨ、−Ｓ(Ｏ)
    m−ＯＲ5、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＲ5、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)mＯＨ
    または−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＲ5; (j)−Ｚ4−ＮＲ6Ｒ7;または (k)−Ｚ4−Ｎ(Ｒ10)−Ｚ5−ＮＲ8Ｒ9;Ｚ1,Ｚ2およびＺ3
    はそれぞれ独立して、 (a)水素; (b)ハロ; (c)ヒドロキシ; (d)アルキル; (e)アルケニル; (f)アラルキル; (g)アルコキシ; (h)アリールオキシ; (i)アラルコキシ; (j)−ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)nＺ6、−Ｓ(Ｏ)m−ＯＨ、−Ｏ−Ｓ
    (Ｏ)m−ＯＺ6、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−Ｚ6、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)mＯ
    Ｈまたは−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＺ6; (k)オキソ; (l)ニトロ; (m)シアノ; (n)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｚ6; (o)−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ2Ｚ6; (p)−Ｚ4−ＮＺ7Ｚ8; (q)−Ｚ4−Ｎ(Ｚ11)−Ｚ5−Ｚ6;または (r)−Ｚ4−Ｎ(Ｚ11)−Ｚ5−ＮＺ7Ｚ8;Ｚ4およびＺ5はそ
    れぞれ独立して、 (a)単結合; (b)−Ｚ9−Ｓ(Ｏ)n−Ｚ10−; (c)−Ｚ9−Ｃ(Ｏ)−Ｚ10−; (d)−Ｚ9−Ｃ(Ｓ)−Ｚ10−; (e)−Ｚ9−Ｏ−Ｚ10−; (f)−Ｚ9−Ｓ−Ｚ10−; (g)−Ｚ9−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｚ10−;または (h)−Ｚ9−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｚ10;Ｚ6はアルキル、アルケニ
    ル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアル
    キル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、
    アリール、またはアラルキル;Ｚ7およびＺ8はそれぞれ
    独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロア
    ルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール
    もしくはアラルキル、またはＺ7とＺ8は合してアルキレ
    ンまたはアルケニレンであって、それらが結合する窒素
    原子と共に３員〜８員の飽和または不飽和環を形成す
    る;Ｚ9およびＺ10はそれぞれ独立して、単結合、アルキ
    レン、アルケニレンまたはアルキニレン;Ｚ11は (a)水素;もしくは(b)アルキル、シクロアルキル、シク
    ロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリ
    ールまたはアラルキル;またはＺ7,Ｚ8およびＺ11のいず
    れか２つは合してアルキレンまたはアルケニレンであっ
    て、それらが結合する原子と共に３員〜８員の飽和また
    は不飽和環を形成する;ＪはＯ、Ｓ、ＮまたはＮＲ15;Ｋ
    およびＬはＮまたはＣ、但し、ＫまたはＬの少なくとも
    一方はＣ;Ｒ15は水素、アルキル、ヒドロキシエトキシ
    メチルまたはメトキシエトキシメチル;各mは独立して１
    または２;各nは独立して０、１または２;およびpは０ま
    たは１〜２の整数である]で示される化合物、またはそ
    のエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは医薬的に
    許容しうる塩。
JP7218836A 1994-08-26 1995-08-28 置換ビフェニルイソキサゾールスルホンアミド類 Pending JPH08183786A (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29718794A 1994-08-26 1994-08-26
US297187 1994-08-26
US36828595A 1995-01-04 1995-01-04
US368285 1995-01-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH08183786A true JPH08183786A (ja) 1996-07-16

Family

ID=26970023

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP7218836A Pending JPH08183786A (ja) 1994-08-26 1995-08-28 置換ビフェニルイソキサゾールスルホンアミド類

Country Status (22)

Country Link
US (2) US5612359A (ja)
EP (1) EP0702012B1 (ja)
JP (1) JPH08183786A (ja)
KR (1) KR100368370B1 (ja)
CN (1) CN1060171C (ja)
AT (1) ATE252098T1 (ja)
AU (1) AU699138B2 (ja)
CA (1) CA2155447A1 (ja)
CZ (1) CZ216395A3 (ja)
DE (1) DE69531918T2 (ja)
DK (1) DK0702012T3 (ja)
ES (1) ES2208663T3 (ja)
FI (1) FI954008A (ja)
HU (1) HU222277B1 (ja)
IL (1) IL114829A (ja)
NO (1) NO307461B1 (ja)
NZ (1) NZ272812A (ja)
PL (1) PL183008B1 (ja)
PT (1) PT702012E (ja)
RU (1) RU2174979C2 (ja)
SG (1) SG46142A1 (ja)
TW (1) TW461890B (ja)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997010214A1 (fr) * 1995-09-14 1997-03-20 Shionogi & Co., Ltd. Nouveaux derives d'acide phenylacetique et compositions medicinales les contenant
JP2010209096A (ja) * 1998-07-06 2010-09-24 Bristol Myers Squibb Co 二元アンギオテンシン／エンドセリン・レセプタ拮抗剤としてのビフェニルスルホンアミド化合物
WO2022270487A1 (ja) * 2021-06-22 2022-12-29 株式会社アークメディスン 化合物、エンドセリンａ受容体拮抗剤及び医薬組成物
WO2024101440A1 (ja) * 2022-11-11 2024-05-16 株式会社アークメディスン 化合物、エンドセリンａ受容体拮抗剤、アンジオテンシンｉｉタイプ１受容体拮抗剤及び医薬組成物

Families Citing this family (299)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5962490A (en) 1987-09-25 1999-10-05 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6376523B1 (en) 1994-05-20 2002-04-23 Texas Biotechnology Corporation Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6030991A (en) * 1993-05-20 2000-02-29 Texas Biotechnology Corp. Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6541498B2 (en) 1993-05-20 2003-04-01 Texas Biotechnology Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6342610B2 (en) 1993-05-20 2002-01-29 Texas Biotechnology Corp. N-aryl thienyl-, furyl-, and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6613804B2 (en) 1993-05-20 2003-09-02 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
GB9504854D0 (en) * 1994-03-31 1995-04-26 Zeneca Ltd Nitrogen derivatives
US5612359A (en) * 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5780473A (en) * 1995-02-06 1998-07-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5760038A (en) * 1995-02-06 1998-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
CZ299246B6 (cs) * 1995-04-04 2008-05-28 Encysive Pharmaceuticals Inc. Sulfonamid, farmaceutická kompozice s jeho obsahem a jeho použití pro výrobu léciva
UA58494C2 (uk) * 1995-06-07 2003-08-15 Зенека Лімітед Похідні n-гетероарилпіридинсульфонаміду, фармацевтична композиція, спосіб одержання та спосіб протидії впливам ендотеліну
GB9512697D0 (en) * 1995-06-22 1995-08-23 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
US5846990A (en) * 1995-07-24 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
JPH09124620A (ja) * 1995-10-11 1997-05-13 Bristol Myers Squibb Co 置換ビフェニルスルホンアミドエンドセリン拮抗剤
US5977117A (en) 1996-01-05 1999-11-02 Texas Biotechnology Corporation Substituted phenyl compounds and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5856507A (en) * 1997-01-21 1999-01-05 Bristol-Myers Squibb Co. Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
SG87051A1 (en) * 1996-02-20 2002-03-19 Bristol Myers Squibb Co Process for preparing biphenyl isoxazole sulfonamide intermediates
WO1997033886A1 (en) * 1996-03-12 1997-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5939446A (en) * 1996-04-09 1999-08-17 Bristol-Myers Squibb Co. Heteroaryl substituted phenyl isoxazole sulfonamide endothelin antagonists
US5804585A (en) 1996-04-15 1998-09-08 Texas Biotechnology Corporation Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin
US6187797B1 (en) 1996-12-23 2001-02-13 Dupont Pharmaceuticals Company Phenyl-isoxazoles as factor XA Inhibitors
US6548512B1 (en) 1996-12-23 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitors
US6020357A (en) * 1996-12-23 2000-02-01 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitors
WO1998033781A1 (en) * 1997-01-30 1998-08-06 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing or treating low renin hypertension by administering an endothelin antagonist
TW536540B (en) * 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
TR200101905T2 (tr) 1997-04-28 2002-06-21 Texas Biotechnology Corporation Endotelin ile ilgili hastalıkların tedavisinde kullanılan sülfanoamidler.
US5783705A (en) 1997-04-28 1998-07-21 Texas Biotechnology Corporation Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides
GR1002847B (el) 1997-05-06 1998-01-27 Χρηση της μισοπροστολης ή/και της μισοπροστολης οξυ για την παρασκευη φαρμακευτικου προιοντος για τη θεραπευτικη αντιμετωπιση των δυσλειτουργιων της στυσεως
US5886191A (en) * 1997-08-18 1999-03-23 Dupont Pharmaceuticals Company Amidinoindoles, amidinoazoles, and analogs thereof
US6268388B1 (en) * 1997-08-22 2001-07-31 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing or treating erectile dysfunction by administering an endothelin antagonist
US6147109A (en) * 1997-10-14 2000-11-14 The General Hospital Corporation Upregulation of Type III endothelial cell Nitric Oxide Synthase by HMG-CoA reductase inhibitors
JP5187991B2 (ja) 1997-10-17 2013-04-24 アーク・セラピューティックス・リミテッド レニン−アンジオテンシン系の阻害剤の使用
GB9725141D0 (en) * 1997-11-27 1998-01-28 Pharmacia & Upjohn Spa Benzenesulfonamide compounds
US6180597B1 (en) 1998-03-19 2001-01-30 Brigham And Women's Hospital, Inc. Upregulation of Type III endothelial cell nitric oxide synthase by rho GTPase function inhibitors
US6638937B2 (en) 1998-07-06 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Co. Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
US6423751B1 (en) 1998-07-14 2002-07-23 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Upregulation of type III endothelial cell nitric oxide synthase by agents that disrupt actin cytoskeletal organization
GR1003199B (el) 1998-08-14 1999-09-01 Χρηση της μισοπροστολης ή και της μισοπροστολης οξυ για την παρασκευη φαρμακευτικου προιοντος για τη θεραπευτικη αντιμετωπιση της σεξουαλικης δυσλειτουργιας στις γυναικες
US6326379B1 (en) 1998-09-16 2001-12-04 Bristol-Myers Squibb Co. Fused pyridine inhibitors of cGMP phosphodiesterase
JP2002524517A (ja) * 1998-09-17 2002-08-06 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー ａＰ２阻害剤およびその組成物を用いる糖尿病の治療方法
US7358254B2 (en) * 2001-07-13 2008-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating atherosclerosis employing an aP2 inhibitor and combination
JP2002540088A (ja) * 1999-03-19 2002-11-26 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー ビフェニルイソキサゾール・スルホンアミド化合物の製造法
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
KR20020040795A (ko) * 1999-08-30 2002-05-30 로버트 흐라이탁, 미쉘 베스트 심혈관 사고 예방용 레닌-안지오텐신 시스템 억제제의 용도
MY125533A (en) * 1999-12-06 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
CA2395088A1 (en) * 1999-12-15 2001-06-21 Bristol-Myers Squibb Company Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
DK1533311T3 (da) 1999-12-31 2007-09-17 Encysive Pharmaceuticals Inc Sulfonamider og derivater deraf, der modulerer aktiviteten af endothelin
US7919647B2 (en) 2000-08-24 2011-04-05 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7855229B2 (en) * 2000-08-24 2010-12-21 University Of Tennessee Research Foundation Treating wasting disorders with selective androgen receptor modulators
US7622503B2 (en) 2000-08-24 2009-11-24 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7645898B2 (en) * 2000-08-24 2010-01-12 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and method of use thereof
US6639082B2 (en) 2000-10-17 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
US8168616B1 (en) 2000-11-17 2012-05-01 Novartis Ag Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension
AU2002241736A1 (en) * 2000-12-21 2002-07-01 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing or treating pain by administering an endothelin antagonist
CN104744461A (zh) 2001-09-21 2015-07-01 百时美施贵宝公司 含有内酰胺的化合物及其衍生物作为Xa因子的抑制剂
US7238671B2 (en) * 2001-10-18 2007-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
YU31004A (sh) * 2001-10-18 2006-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Mimetici humanog glukagonu sličnog peptida-1 i njihova upotreba u lečenju dijabetesa i srodnih stanja
CA2466148C (en) 2001-11-01 2013-01-08 Spectrum Pharmaceuticals, Inc. Medical compositions for intravesical treatment of bladder cancer
US8563592B2 (en) 2001-11-01 2013-10-22 Spectrum Pharmaceuticals, Inc. Bladder cancer treatment and methods
AU2002348276A1 (en) * 2001-11-16 2003-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein
US7973064B2 (en) * 2001-11-27 2011-07-05 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Method and composition for potentiating an opiate analgesic
US20070161608A1 (en) * 2001-12-06 2007-07-12 Dalton James T Selective androgen receptor modulators for treating muscle wasting
US8853266B2 (en) 2001-12-06 2014-10-07 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators for treating diabetes
US6831102B2 (en) * 2001-12-07 2004-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl naphthol ligands for thyroid hormone receptor
TW200307539A (en) * 2002-02-01 2003-12-16 Bristol Myers Squibb Co Cycloalkyl inhibitors of potassium channel function
US7772433B2 (en) * 2002-02-28 2010-08-10 University Of Tennessee Research Foundation SARMS and method of use thereof
US7338969B2 (en) * 2002-03-08 2008-03-04 Quonova, Llc Modulation of pathogenicity
US7335779B2 (en) * 2002-03-08 2008-02-26 Quonova, Llc Modulation of pathogenicity
TW200403058A (en) 2002-04-19 2004-03-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclo inhibitors of potassium channel function
US7435824B2 (en) * 2002-04-19 2008-10-14 Bristol-Myers Squibb Company Prodrugs of potassium channel inhibitors
TW200407324A (en) * 2002-05-17 2004-05-16 Bristol Myers Squibb Co Bicyclic modulators of androgen receptor function
US7405234B2 (en) * 2002-05-17 2008-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
US7057046B2 (en) * 2002-05-20 2006-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
US20040009972A1 (en) * 2002-06-17 2004-01-15 Ding Charles Z. Benzodiazepine inhibitors of mitochondial F1F0 ATP hydrolase and methods of inhibiting F1F0 ATP hydrolase
US7351692B2 (en) * 2002-06-19 2008-04-01 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Method and composition for potentiating the antipyretic action of a nonopioid analgesic
MY139563A (en) * 2002-09-04 2009-10-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
AU2003270446A1 (en) * 2002-09-25 2004-04-19 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Method and composition for treating alzheimer's disease and dementias of vascular origin
US6995180B2 (en) * 2002-10-23 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Glycinenitrile-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US8217010B2 (en) 2002-10-24 2012-07-10 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Methods, compositions and articles of manufacture for contributing to the treatment of solid tumors
US20070032422A1 (en) * 2002-10-24 2007-02-08 Spectrum Pharmaceuticals, Inc. Methods, compositions and articles of manufacture for contributing to the treatment of cancers
EP1556073B1 (en) * 2002-10-24 2016-01-06 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Method and composition for preventing and treating solid tumors
US8394757B2 (en) 2002-10-24 2013-03-12 Spectrum Pharmaceuticals, Inc. Sensitization of tumor cells to radiation therapy through the administration of endothelin agonists
US8026216B2 (en) 2002-10-24 2011-09-27 Spectrum Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for contributing to the treatment of cancers
US7098235B2 (en) 2002-11-14 2006-08-29 Bristol-Myers Squibb Co. Triglyceride and triglyceride-like prodrugs of glycogen phosphorylase inhibiting compounds
US7632858B2 (en) * 2002-11-15 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Open chain prolyl urea-related modulators of androgen receptor function
US8309603B2 (en) * 2004-06-07 2012-11-13 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
EP1587783A4 (en) * 2003-01-24 2006-11-08 Bristol Myers Squibb Co CYCLOALKYL-CONTAINING ANILID LIGANDS FOR THE THYROID RECEPTOR
TW200504021A (en) * 2003-01-24 2005-02-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted anilide ligands for the thyroid receptor
US7557143B2 (en) 2003-04-18 2009-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Thyroid receptor ligands
US6846836B2 (en) * 2003-04-18 2005-01-25 Bristol-Myers Squibb Company N-substituted phenylurea inhibitors of mitochondrial F1F0 ATP hydrolase
US20070197492A1 (en) * 2003-05-06 2007-08-23 Aldo Ammendola Modulation of Pathogenicity
US7459474B2 (en) 2003-06-11 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
US6995183B2 (en) * 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US20050054731A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-10 Franco Folli Multi-system therapy for diabetes, the metabolic syndrome and obesity
US7371759B2 (en) * 2003-09-25 2008-05-13 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7256208B2 (en) * 2003-11-13 2007-08-14 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic N-Aryl hydantoin modulators of androgen receptor function
US7420059B2 (en) * 2003-11-20 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
GB0327839D0 (en) 2003-12-01 2003-12-31 Novartis Ag Organic compounds
US7273881B2 (en) 2004-01-16 2007-09-25 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7820702B2 (en) 2004-02-04 2010-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonylpyrrolidine modulators of androgen receptor function and method
US20050182105A1 (en) * 2004-02-04 2005-08-18 Nirschl Alexandra A. Method of using 3-cyano-4-arylpyridine derivatives as modulators of androgen receptor function
US7378426B2 (en) 2004-03-01 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterotricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
US7388027B2 (en) * 2004-03-04 2008-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
US7625923B2 (en) 2004-03-04 2009-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
US7696241B2 (en) 2004-03-04 2010-04-13 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
BRPI0508880A (pt) 2004-03-17 2007-09-04 Novartis Ag uso de compostos orgánicos
US7772232B2 (en) * 2004-04-15 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Quinazolinyl compounds as inhibitors of potassium channel function
US7550499B2 (en) * 2004-05-12 2009-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
DE602005025755D1 (de) * 2004-06-04 2011-02-17 Teva Pharma Irbesartan enthaltende pharmazeutische zusammensetzung
US9889110B2 (en) 2004-06-07 2018-02-13 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator for treating hormone-related conditions
US9884038B2 (en) 2004-06-07 2018-02-06 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator and methods of use thereof
US20110237664A1 (en) * 2004-06-07 2011-09-29 Dalton James T Selective androgen receptor modulators for treating diabetes
TW200611704A (en) * 2004-07-02 2006-04-16 Bristol Myers Squibb Co Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US7145040B2 (en) * 2004-07-02 2006-12-05 Bristol-Myers Squibb Co. Process for the preparation of amino acids useful in the preparation of peptide receptor modulators
US7534763B2 (en) 2004-07-02 2009-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release GLP-1 receptor modulators
US7572805B2 (en) 2004-07-14 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands
US7429611B2 (en) * 2004-09-23 2008-09-30 Bristol-Myers Squibb Company Indole inhibitors of 15-lipoxygenase
US7754755B2 (en) 2004-09-23 2010-07-13 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of 15-lipoxygenase
AR051446A1 (es) * 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
US8143425B2 (en) * 2004-10-12 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
US7517991B2 (en) * 2004-10-12 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists
US20060128726A1 (en) * 2004-11-24 2006-06-15 Xuebao Wang Process for preparing novel crystalline forms of (2S)-1-[[(7R)-7-(3,4-dichlorophenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazolo[1,5]pyrimidine-6-yl]carbonyl]-2-(4-fluorophenyl)pyrrolidine, novel stable forms produced therein and formulations
US7635699B2 (en) * 2004-12-29 2009-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolopyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7589088B2 (en) * 2004-12-29 2009-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
WO2006076597A1 (en) * 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
WO2006076568A2 (en) 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Thiazolopyridines as cannabinoid receptor modulators
US7314882B2 (en) 2005-01-12 2008-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
CN101137412B (zh) 2005-01-13 2012-11-07 布里斯托尔-迈尔斯·斯奎布公司 用作凝血因子XIa抑制剂的取代的二芳基化合物
WO2006078697A1 (en) * 2005-01-18 2006-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
MX2007008434A (es) * 2005-01-19 2007-07-25 Squibb Bristol Myers Co Derivados de 2-fenoxi-n-(1,3,4-tiadizol-2il)piridin-3-amina y compuestos relacionados como inhibidores del receptor p2y1 para el tratamiento de trastornos tromboembolicos.
WO2006086464A2 (en) * 2005-02-10 2006-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Dihydroquinazolinones as 5ht modulators
US20060235028A1 (en) 2005-04-14 2006-10-19 Li James J Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I
US7521557B2 (en) 2005-05-20 2009-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
AU2006249869A1 (en) * 2005-05-26 2006-11-30 Bristol-Myers Squibb Company N-terminally modified GLP-1 receptor modulators
US7888381B2 (en) 2005-06-14 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity, and use thereof
US7317012B2 (en) * 2005-06-17 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoind-1 receptor modulators
TW200726765A (en) * 2005-06-17 2007-07-16 Bristol Myers Squibb Co Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
US20060287342A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-21 Mikkilineni Amarendra B Triazolopyrimidine heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7452892B2 (en) * 2005-06-17 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7629342B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7632837B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
WO2007002634A1 (en) * 2005-06-27 2007-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Carbocycle and heterocycle antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
WO2007002584A1 (en) 2005-06-27 2007-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Linear urea mimics antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
EP1896466B1 (en) * 2005-06-27 2011-04-13 Bristol-Myers Squibb Company N-linked heterocyclic antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
EP1899299B1 (en) * 2005-06-27 2010-10-20 Bristol-Myers Squibb Company C-linked cyclic antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
US20070015839A1 (en) * 2005-07-14 2007-01-18 Franco Folli Daily Dosage Regimen for Treating Diabetes, Obesity, Metabolic Syndrome and Polycystic Ovary Syndrome
CN101268075A (zh) * 2005-07-28 2008-09-17 百时美施贵宝公司 作为5-羟色胺受体激动剂和拮抗剂的取代的四氢-1h吡啶并[4,3,b]吲哚
EP1757290A1 (en) 2005-08-16 2007-02-28 Zentaris GmbH Novel triazole derivatives as ghrelin analogue ligands of growth hormone secretagogue receptors
US7795436B2 (en) * 2005-08-24 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists
US7534804B2 (en) * 2005-08-24 2009-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Benzoxazole inhibitors of 15-lipoxygenase
WO2007027454A1 (en) * 2005-08-30 2007-03-08 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
ES2453981T3 (es) * 2005-08-31 2014-04-09 University Of Tennessee Research Foundation Tratamiento de síntomas de enfermedad renal con moduladores selectivos de receptor de andrógenos (SARM)
AR056155A1 (es) * 2005-10-26 2007-09-19 Bristol Myers Squibb Co Antagonistas del receptor 1 de la hormona de concentracion de melanina no basica
US7488725B2 (en) 2005-10-31 2009-02-10 Bristol-Myers Squibb Co. Pyrrolidinyl beta-amino amide-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
EP1976873A2 (en) * 2006-01-11 2008-10-08 Brystol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US7553836B2 (en) * 2006-02-06 2009-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
CA2641617A1 (en) * 2006-02-09 2007-08-16 Spectrum Pharmaceuticals, Inc. Bladder cancer treatment and methods involving determination of tumor enzyme level
CN101437818A (zh) * 2006-03-03 2009-05-20 托伦特药物有限公司 At1和eta受体的新的双重作用受体拮抗剂(dara)
JP2009530284A (ja) * 2006-03-13 2009-08-27 エンサイシブ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 拡張期心不全を治療するための方法と組成物
JP2009530280A (ja) * 2006-03-13 2009-08-27 エンサイシブ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド シタクスセンタンナトリウムの配合物
CN101432025B (zh) * 2006-03-21 2012-04-04 安米林药品公司 肽-肽酶抑制剂结合物及其使用方法
US20070238770A1 (en) * 2006-04-05 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing novel crystalline forms of peliglitazar, novel stable forms produced therein and formulations
KR20080111137A (ko) * 2006-04-13 2008-12-22 액테리온 파마슈티칼 리미티드 초기 단계 특발성 폐 섬유증을 위한 엔도텔린 수용체 대항제
WO2007139589A1 (en) * 2006-05-26 2007-12-06 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release glp-1 receptor modulators
US7919598B2 (en) 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
US20080044326A1 (en) * 2006-07-04 2008-02-21 Esencia Co., Ltd. Sterilizer for baby products
US7795291B2 (en) 2006-07-07 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as anti-atherosclerotic, anti-dyslipidemic, anti-diabetic and anti-obesity agents and method
JP5215300B2 (ja) 2006-07-12 2013-06-19 ユニバーシティ オブ テネシー リサーチ ファウンデーション 置換アシルアニリドおよびそれらの使用方法
US9730908B2 (en) 2006-08-24 2017-08-15 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US10010521B2 (en) 2006-08-24 2018-07-03 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US9844528B2 (en) 2006-08-24 2017-12-19 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US7727978B2 (en) 2006-08-24 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
DK2054049T3 (en) 2006-08-24 2016-08-01 Univ Tennessee Res Found SUBSTITUTED ACYLANILIDES AND PROCEDURES FOR USING THEREOF
US7960569B2 (en) * 2006-10-17 2011-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Indole antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
WO2008057862A2 (en) 2006-11-01 2008-05-15 Bristol-Myers Squibb Company MODULATORS OF GLUCOCORTICOID RECEPTOR, AP-1, AND/OR NF-ϰB ACTIVITY AND USE THEREOF
EP2089389A2 (en) 2006-11-01 2009-08-19 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic compounds as modulators of glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf-kappa-b activity
JP2010508358A (ja) 2006-11-01 2010-03-18 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー グルココルチコイド受容体、ＡＰ−１、および／またはＮＦ−κＢ活性の調節剤、並びにその使用
WO2008091555A2 (en) 2007-01-22 2008-07-31 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
US9623021B2 (en) * 2007-01-22 2017-04-18 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
US9604931B2 (en) 2007-01-22 2017-03-28 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
BRPI0807942A2 (pt) * 2007-02-16 2014-07-01 Ono Pharmaceutical Co Agente terapêutico para distúrbio de excreção urinária
TW200904405A (en) 2007-03-22 2009-02-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical formulations containing an SGLT2 inhibitor
WO2008130951A1 (en) 2007-04-17 2008-10-30 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitors
PE20090696A1 (es) 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
MY153427A (en) * 2007-04-23 2015-02-13 Sanofi Aventis Quinoline-carboxamide derivatives as p2y12 antagonists
JP2010526146A (ja) 2007-05-04 2010-07-29 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー ［６，５］−二環式ｇｐｒ１１９ｇタンパク質結合受容体アゴニスト
ES2388967T3 (es) * 2007-05-04 2012-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Agonistas [6,6]- y [6,7]-bicíclicos del receptor GPR119 acoplado a la proteína G
CN101754972A (zh) * 2007-05-18 2010-06-23 百时美施贵宝公司 Sglt2抑制剂的晶体结构及其制备方法
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
DK2170930T3 (da) 2007-06-04 2012-11-05 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonister af guanylatcyclase, anvendelige til behandlingen af gastrointestinale sygdomme, inflammation, cancer og andre sygdomme
ES2601856T3 (es) 2007-06-08 2017-02-16 Mannkind Corporation Inhibidores de la IRE-1A
US20090011994A1 (en) * 2007-07-06 2009-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods
PE20090888A1 (es) * 2007-07-17 2009-07-15 Bristol Myers Squibb Co Compuestos heterociclicos como agentes moduladores del receptor acoplado a la proteina g gpr119
EP2173717B9 (en) * 2007-07-27 2013-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Novel glucokinase activators and methods of using same
US7968603B2 (en) 2007-09-11 2011-06-28 University Of Tennessee Research Foundation Solid forms of selective androgen receptor modulators
US8598314B2 (en) * 2007-09-27 2013-12-03 Amylin Pharmaceuticals, Llc Peptide-peptidase-inhibitor conjugates and methods of making and using same
EP2238128B1 (en) 2007-12-26 2012-08-22 Sanofi Heterocyclic pyrazole-carboxamides as p2y12 antagonists
EP2103602A1 (en) 2008-03-17 2009-09-23 AEterna Zentaris GmbH Novel 1,2,4-triazole derivatives and process of manufacturing thereof
AR071823A1 (es) 2008-05-19 2010-07-14 Schering Corp Derivados heterociclicos de imidazol y pirazol, inhibidores del factor ixa de coagulacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar diversos trastornos tromboembolicos.
PE20091928A1 (es) * 2008-05-29 2009-12-31 Bristol Myers Squibb Co Tienopirimidinas hidroxisustituidas como antagonistas de receptor-1 de hormona concentradora de melanina no basicos
JP2011522828A (ja) 2008-06-04 2011-08-04 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
WO2009158380A1 (en) 2008-06-24 2009-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopentathiophene modulators of the glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf-kappa b activity and use thereof
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
TW201006821A (en) 2008-07-16 2010-02-16 Bristol Myers Squibb Co Pyridone and pyridazone analogues as GPR119 modulators
US8455499B2 (en) 2008-12-11 2013-06-04 Amira Pharmaceuticals, Inc. Alkyne antagonists of lysophosphatidic acid receptors
GB2466121B (en) * 2008-12-15 2010-12-08 Amira Pharmaceuticals Inc Antagonists of lysophosphatidic acid receptors
BRPI1013500A2 (pt) 2009-03-27 2016-04-05 Astrazeneca Uk Ltd métodos para previnir eventos cardiovasculares adversos maiores com inibidores de dpp-iv
ES2811342T3 (es) 2009-03-31 2021-03-11 Ligand Pharm Inc Antagonista de receptores de endotelina y angiotensina II de bifenilsulfonamida para tratar glomeruloesclerosis y nefropatía inducida por IgA
GB2470833B (en) 2009-06-03 2011-06-01 Amira Pharmaceuticals Inc Polycyclic antagonists of lysophosphatidic acid receptors
AU2010260208B2 (en) 2009-06-16 2014-11-13 Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland Unlimited Company Dosage forms of apixaban
EP2462123B1 (en) 2009-08-04 2013-10-02 Merck Sharp & Dohme Corp. 4,5,6-trisubstituted pyrimidine derivatives as factor ixa inhibitors
CN102574822A (zh) 2009-08-04 2012-07-11 阿米拉制药公司 作为溶血磷脂酸受体拮抗剂的化合物
GB2474120B (en) 2009-10-01 2011-12-21 Amira Pharmaceuticals Inc Compounds as Lysophosphatidic acid receptor antagonists
GB2474748B (en) 2009-10-01 2011-10-12 Amira Pharmaceuticals Inc Polycyclic compounds as lysophosphatidic acid receptor antagonists
US20120294936A1 (en) 2009-11-13 2012-11-22 Astrazeneca Uk Limited Reduced mass metformin formulations
JP5784623B2 (ja) 2009-11-13 2015-09-24 アストラゼネカ・アクチエボラーグＡｓｔｒａｚｅｎｅｃａ Ａｋｔｉｅｂｏｌａｇ 速放性錠剤製剤
ES2689107T3 (es) 2009-11-13 2018-11-08 Astrazeneca Ab Formulaciones de tabletas bicapa
TWI562775B (en) 2010-03-02 2016-12-21 Lexicon Pharmaceuticals Inc Methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2
TW201136582A (en) 2010-03-16 2011-11-01 Novartis Ag Improved pharmaceutical compositions of aliskiren and methods of delivery
EA201270755A1 (ru) 2010-04-08 2013-03-29 Бристол-Майерс Сквибб Компани Аналоги пиримидинилпиперидинилоксипиридинона в качестве модуляторов рецептора gpr119
WO2011130459A1 (en) 2010-04-14 2011-10-20 Bristol-Myers Squibb Company Novel glucokinase activators and methods of using same
EA201270778A1 (ru) 2010-05-06 2013-04-30 Бристол-Майерс Сквибб Компани Бициклические гетероарильные аналоги в качестве модуляторов рецептора gpr119
EP2566862B1 (en) 2010-05-06 2015-09-16 Bristol-Myers Squibb Company Benzofuranyl analogues as gpr119 modulators
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EP2431035A1 (en) 2010-09-16 2012-03-21 Æterna Zentaris GmbH Novel Triazole Derivatives with Improved Receptor Activity and Bioavailability Properties as Ghrelin Antagonists of Growth Hormone Secretagogue Receptors
US8993631B2 (en) 2010-11-16 2015-03-31 Novartis Ag Method of treating contrast-induced nephropathy
CN107412173A (zh) 2010-12-23 2017-12-01 普渡制药公司 抗篡改固体口服剂型
TWI631963B (zh) 2011-01-05 2018-08-11 雷西肯製藥股份有限公司 包含鈉－葡萄糖共同輸送體１與２之抑制劑的組合物與應用方法
US8541587B2 (en) 2011-04-05 2013-09-24 Amira Pharmaceuticals, Inc. Lysophosphatidic acid receptor antagonists
WO2013068875A1 (en) 2011-11-11 2013-05-16 Pfizer Inc. 2-thiopyrimidinones
AU2013245353A1 (en) 2012-04-06 2014-09-25 Pfizer Inc. Diacylglycerol acyltransferase 2 inhibitors
US9308235B2 (en) 2012-05-09 2016-04-12 Spectrum Pharmaceuticals, Inc. Treatment of primary and metastatic carcinoma
EP2850073B1 (en) 2012-05-16 2017-07-19 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidinylpiperidinyloxypyridone analogues as gpr119 modulators
US9238666B2 (en) 2012-06-11 2016-01-19 Bristol-Myers Squibb Company Phosphoramidic acid prodrugs of 5-[5-phenyl-4-(pyridin-2-ylmethylamino)quinazolin-2-yl] pyridine-3-sulfonamide
US9969683B2 (en) 2012-07-13 2018-05-15 Gtx, Inc. Method of treating estrogen receptor (ER)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMS)
US10258596B2 (en) 2012-07-13 2019-04-16 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
CN104754939A (zh) 2012-07-13 2015-07-01 Gtx公司 用选择性雄激素受体调节剂(sarm)治疗雄激素受体(ar)阳性乳癌的方法
US9744149B2 (en) 2012-07-13 2017-08-29 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US9622992B2 (en) 2012-07-13 2017-04-18 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US10987334B2 (en) 2012-07-13 2021-04-27 University Of Tennessee Research Foundation Method of treating ER mutant expressing breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMs)
US10314807B2 (en) 2012-07-13 2019-06-11 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
US9586900B2 (en) 2012-09-05 2017-03-07 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
EP2892897A1 (en) 2012-09-05 2015-07-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
DK2925735T3 (da) 2012-11-20 2019-06-17 Lexicon Pharmaceuticals Inc Inhibitorer for natriumglucose-cotransporter 1
US9050345B2 (en) 2013-03-11 2015-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazines as potassium ion channel inhibitors
US9242966B2 (en) 2013-03-11 2016-01-26 Bristol-Myers Squibb Company Phthalazines as potassium ion channel inhibitors
WO2014143607A1 (en) 2013-03-11 2014-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridazines as potassium ion channel inhibitors
EP2970199A1 (en) 2013-03-11 2016-01-20 Bristol-Myers Squibb Company Isoquinolines as potassium ion channel inhibitors
EP2970294B1 (en) 2013-03-11 2016-12-28 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazines as potassium ion channel inhibitors
US9708367B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
KR102272746B1 (ko) 2013-06-05 2021-07-08 보슈 헬스 아일랜드 리미티드 구아닐레이트 사이클라제 c의 초순수 작용제, 및 이의 제조 및 사용 방법
WO2015027021A1 (en) 2013-08-22 2015-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor
EP3055300B1 (en) 2013-10-09 2018-03-07 Pfizer Inc Antagonists of prostaglandin ep3 receptor
WO2015061272A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Bristol-Myers Squibb Company Isotopically labeled triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitors
AU2015233094B2 (en) 2014-03-17 2017-04-27 Pfizer Inc. Diacylglycerol acyltransferase 2 inhibitors for use in the treatment of metabolic and related disorders
ES2910128T3 (es) 2014-04-04 2022-05-11 Pfizer Compuestos de heteroarilo o arilo fusionados con biciclo y su uso como inhibidores de IRAK4
WO2015160636A1 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Factor ixa inhibitors
EP3148587B1 (en) 2014-05-30 2021-02-24 Pfizer Inc Carbonitrile derivatives as selective androgen receptor modulators
WO2016103097A1 (en) 2014-12-22 2016-06-30 Pfizer Inc. Antagonists of prostaglandin ep3 receptor
CR20170498A (es) 2015-05-05 2018-01-26 Pfizer 2-tiopirimidinonas
US10308615B2 (en) 2015-05-29 2019-06-04 Pfizer Inc. Heterocyclic compounds as inhibitors of Vanin-1 enzyme
CA2989456C (en) 2015-06-17 2022-01-04 Pfizer Inc. Tricyclic compounds and their use as phosphodiesterase inhibitors
WO2016203335A1 (en) 2015-06-18 2016-12-22 Pfizer Inc. Novel pyrido[2,3-b]pyrazinones as bet-family bromodomain inhibitors
BR112018002071A2 (pt) 2015-08-13 2018-09-18 Pfizer compostos heteroarílicos ou arílicos fundidos bicíclicos
DK3341367T3 (da) 2015-08-27 2021-04-12 Pfizer Bicyklisk-fusionerede heteroaryl- eller arylforbindelser som irak4-modulatorer
WO2017037567A1 (en) 2015-09-03 2017-03-09 Pfizer Inc. Regulators of frataxin
LT3397631T (lt) 2015-12-29 2021-06-10 Pfizer Inc. Pakeisti 3-azabiciklo[3.1.0]heksanai kaip ketoheksokinazės inhibitoriai
EP3484876A1 (en) 2016-07-14 2019-05-22 Pfizer Inc Novel pyrimidine carboxamides as inhibitors of vanin-1 enzyme
US10604541B2 (en) 2016-07-22 2020-03-31 Bristol-Myers Squibb Company Glucokinase activators and methods of using same
AR109179A1 (es) 2016-08-19 2018-11-07 Pfizer Inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa 2
US11498903B2 (en) 2017-08-17 2022-11-15 Bristol-Myers Squibb Company 2-(1,1′-biphenyl)-1H-benzodimidazole derivatives and related compounds as apelin and APJ agonists for treating cardiovascular diseases
MX2020005543A (es) 2017-11-30 2020-08-20 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Combinacion de un derivado de 4-pirimidinsulfamida con un inhibidor de sglt-2 para el tratamiento contra enfermedades relacionadas con endotelina.
WO2019133445A1 (en) 2017-12-28 2019-07-04 Inception Ibd, Inc. Aminothiazoles as inhibitors of vanin-1
CA3105626A1 (en) 2018-07-19 2020-01-23 Astrazeneca Ab Methods of treating hfpef employing dapagliflozin and compositions comprising the same
AU2019329884B2 (en) 2018-08-31 2022-01-27 Pfizer Inc. Combinations for treatment of NASH/NAFLD and related diseases
EP3856714A1 (en) 2018-09-26 2021-08-04 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of n-(1 -((2-(dimethylamino)ethyl)amino)-2-m ethyl-1 -oopropan-2-yl)-4-(4-(2-methyl-5- (2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(methylthio)tetrahydro-2h-pyran-2-yl)benzyl) phenl)butanamide and methods of their synthesis
WO2020102575A1 (en) 2018-11-16 2020-05-22 Inception Ibd, Inc. Heterocyclic aminothiazoles and uses thereof
US20220387402A1 (en) 2019-05-20 2022-12-08 Pfizer Inc. Combinations comprising benzodioxol as glp-1r agonists for use in the treatment of nash/nafld and related diseases
TW202115086A (zh) 2019-06-28 2021-04-16 美商輝瑞大藥廠 Bckdk抑制劑
JP7498199B2 (ja) 2019-06-28 2024-06-11 ファイザー・インク 種々の疾患を処置するために有用なｂｃｋｄｋ阻害剤としての５－（チオフェン－２－イル）－１ｈ－テトラゾール誘導体
TWI771766B (zh) 2019-10-04 2022-07-21 美商輝瑞股份有限公司 二醯基甘油醯基轉移酶２ 抑制劑
CN112876424B (zh) * 2019-11-29 2023-06-30 上海拓界生物医药科技有限公司 血管紧张素ii受体及内皮素受体双重拮抗剂
JP2022058085A (ja) 2020-02-24 2022-04-11 ファイザー・インク ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２阻害剤とアセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤との組合せ
EP4161927A1 (en) 2020-06-09 2023-04-12 Pfizer Inc. Spiro compounds as melanocortin 4 receptor antagonists and uses thereof
WO2022022865A1 (en) 2020-07-27 2022-02-03 Astrazeneca Ab Methods of treating chronic kidney disease with dapagliflozin
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators
WO2023026180A1 (en) 2021-08-26 2023-03-02 Pfizer Inc. Amorphous form of (s)-2-(5-((3-ethoxypyridin-2-yl)oxy)pyridin-3-yl)-n-(tetrahydrofuran-3- yl)pyrimidine-5-carboxamide
WO2023100061A1 (en) 2021-12-01 2023-06-08 Pfizer Inc. 3-phenyl-1-benzothiophene-2-carboxylic acid derivatives as branched-chain alpha keto acid dehydrogenase kinase inhibitors for the treatment of diabetes, kidney diseases, nash and heart failure
WO2023105387A1 (en) 2021-12-06 2023-06-15 Pfizer Inc. Melanocortin 4 receptor antagonists and uses thereof
WO2023144722A1 (en) 2022-01-26 2023-08-03 Astrazeneca Ab Dapagliflozin for use in the treatment of prediabetes or reducing the risk of developing type 2 diabetes
WO2023169456A1 (en) 2022-03-09 2023-09-14 Gasherbrum Bio , Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
WO2023198140A1 (en) 2022-04-14 2023-10-19 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
WO2024075051A1 (en) 2022-10-07 2024-04-11 Pfizer Inc. Hsd17b13 inhibitors and/or degraders
WO2024084360A1 (en) 2022-10-18 2024-04-25 Pfizer Inc. Patatin-like phospholipase domain-containing protein 3 (pnpla3) modifiers
US20240182468A1 (en) 2022-10-18 2024-06-06 Pfizer Inc. Compounds for the activation of ampk
WO2024125602A1 (en) 2022-12-15 2024-06-20 Gasherbrum Bio, Inc. Salts and solid forms of a compound having glp-1 agonist activity
WO2024127297A1 (en) 2022-12-16 2024-06-20 Pfizer Inc. 3-fluoro-4-hydroxybenzmide-containing inhibitors and/or degraders and uses thereof

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB804036A (en) * 1956-03-02 1958-11-05 Hoffmann La Roche A process for the manufacture of a sulphanilamide of the isoxazole series
US2888455A (en) * 1956-09-04 1959-05-26 Shionogi & Co New sulfonamide and process for producing the same
DE1059459B (de) * 1956-09-04 1959-06-18 Shionogi & Co Verfahren zur Herstellung des therapeutisch wertvollen 3-Sulfanilamido-5-methylisoxazols
CH364506A (de) * 1956-09-04 1962-09-30 Shionogi & Co Verfahren zur Herstellung des therapeutisch wirksamen 3-Sulfanilamido-5-methyl-isoxazols
GB897440A (en) * 1960-02-08 1962-05-30 Shionogi & Co Improvements in or relating to sulfonamides
GB1473433A (ja) * 1975-10-09 1977-05-11 Banyu Pharmaceutical Co Ltd Hi
US4415496A (en) * 1981-03-23 1983-11-15 Merck & Co., Inc. Bicyclic lactams
DE3276313D1 (en) * 1981-09-24 1987-06-19 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Sulphonamides
US4661479A (en) * 1982-02-19 1987-04-28 Merck And Co., Inc. Bicyclic lactams as antihypertensives
EP0194548A3 (de) * 1985-03-12 1988-08-17 Dr. Karl Thomae GmbH Neue Sulfonylaminoäthylverbindungen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5571821A (en) * 1993-05-20 1996-11-05 Texas Biotechnology Corporation Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5514691A (en) * 1993-05-20 1996-05-07 Immunopharmaceutics, Inc. N-(4-halo-isoxazolyl)-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5464853A (en) * 1993-05-20 1995-11-07 Immunopharmaceutics, Inc. N-(5-isoxazolyl)biphenylsulfonamides, N-(3-isoxazolyl)biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5591761A (en) * 1993-05-20 1997-01-07 Texas Biotechnology Corporation Thiophenyl-, furyl-and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5594021A (en) * 1993-05-20 1997-01-14 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
CA2005741C (en) * 1988-12-26 1998-06-02 Hiroyoshi Hidaka Quinoline sulfonoamino compounds having vessel smooth muscle relaxation activity
US5082838A (en) * 1989-06-21 1992-01-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sulfur-containing fused pyrimidine derivatives, their production and use
DE122007000050I1 (de) * 1990-02-19 2007-11-08 Novartis Ag Acylverbindungen
JPH05505822A (ja) * 1990-03-30 1993-08-26 メルク・エンド・カムパニー・インコーポレーテツド ピラゾール類、イソキサゾール類及びイソチアゾール置換体
US5236928A (en) * 1991-03-19 1993-08-17 Merck & Co., Inc. Imidazole derivatives bearing acidic functional groups at the 5-position, their compositions and methods of use as angiotensin II antagonists
TW270116B (ja) * 1991-04-25 1996-02-11 Hoffmann La Roche
RU2086544C1 (ru) * 1991-06-13 1997-08-10 Хоффманн-Ля Рош АГ Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина
ES2164054T3 (es) * 1991-11-05 2002-02-16 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de receptores de endotelina.
SE9103397D0 (sv) * 1991-11-18 1991-11-18 Kabi Pharmacia Ab Nya substituerade salicylsyror
TW224462B (ja) * 1992-02-24 1994-06-01 Squibb & Sons Inc
US5378715A (en) * 1992-02-24 1995-01-03 Bristol-Myers Squibb Co. Sulfonamide endothelin antagonists
TW215434B (ja) * 1992-03-07 1993-11-01 Hoechst Ag
US5514696A (en) * 1992-05-06 1996-05-07 Bristol-Myers Squibb Co. Phenyl sulfonamide endothelin antagonists
NZ247440A (en) * 1992-05-06 1995-04-27 Squibb & Sons Inc Phenyl sulphonamide derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
AU4376893A (en) * 1992-05-19 1993-12-13 Immunopharmaceutics, Inc. Compounds that modulate endothelin activity
TW287160B (ja) * 1992-12-10 1996-10-01 Hoffmann La Roche
EP0617001B1 (en) * 1993-03-19 2000-01-26 Merck & Co. Inc. Phenoxyphenylacetic acid derivatives
CA2121724A1 (en) * 1993-04-21 1994-10-22 Toshifumi Watanabe Methods and compositions for the prophylactic and/or therapeutic treatment of organ hypofunction
TW394761B (en) * 1993-06-28 2000-06-21 Hoffmann La Roche Novel Sulfonylamino Pyrimidines
ES2154277T3 (es) * 1993-07-15 2001-04-01 Hoffmann La Roche Combinacion farmaceutica que contiene un inhibidor del sistema renina-angiotensina y un antagonista de endotelina.
US5965732A (en) * 1993-08-30 1999-10-12 Bristol-Myers Squibb Co. Sulfonamide endothelin antagonists
GB9504854D0 (en) * 1994-03-31 1995-04-26 Zeneca Ltd Nitrogen derivatives
GB9409618D0 (en) * 1994-05-13 1994-07-06 Zeneca Ltd Pyridine derivatives
US5612359A (en) * 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
CA2168154A1 (en) * 1995-02-06 1996-08-07 Natesan Murugesan Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
DE19509950A1 (de) * 1995-03-18 1996-09-19 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
CZ299246B6 (cs) * 1995-04-04 2008-05-28 Encysive Pharmaceuticals Inc. Sulfonamid, farmaceutická kompozice s jeho obsahem a jeho použití pro výrobu léciva
UA58494C2 (uk) * 1995-06-07 2003-08-15 Зенека Лімітед Похідні n-гетероарилпіридинсульфонаміду, фармацевтична композиція, спосіб одержання та спосіб протидії впливам ендотеліну
GB9512697D0 (en) * 1995-06-22 1995-08-23 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997010214A1 (fr) * 1995-09-14 1997-03-20 Shionogi & Co., Ltd. Nouveaux derives d'acide phenylacetique et compositions medicinales les contenant
JP2010209096A (ja) * 1998-07-06 2010-09-24 Bristol Myers Squibb Co 二元アンギオテンシン／エンドセリン・レセプタ拮抗剤としてのビフェニルスルホンアミド化合物
WO2022270487A1 (ja) * 2021-06-22 2022-12-29 株式会社アークメディスン 化合物、エンドセリンａ受容体拮抗剤及び医薬組成物
WO2024101440A1 (ja) * 2022-11-11 2024-05-16 株式会社アークメディスン 化合物、エンドセリンａ受容体拮抗剤、アンジオテンシンｉｉタイプ１受容体拮抗剤及び医薬組成物

Also Published As

Publication number Publication date
ES2208663T3 (es) 2004-06-16
AU699138B2 (en) 1998-11-26
KR100368370B1 (ko) 2003-03-28
KR960007587A (ko) 1996-03-22
HU222277B1 (hu) 2003-05-28
DE69531918T2 (de) 2004-08-19
IL114829A0 (en) 1995-12-08
CN1128262A (zh) 1996-08-07
FI954008A0 (fi) 1995-08-25
US5827869A (en) 1998-10-27
NO953361L (no) 1996-02-27
DE69531918D1 (de) 2003-11-20
HUT74097A (en) 1996-11-28
HU9502483D0 (en) 1995-10-30
NZ272812A (en) 1997-11-24
ATE252098T1 (de) 2003-11-15
TW461890B (en) 2001-11-01
NO953361D0 (no) 1995-08-25
RU2174979C2 (ru) 2001-10-20
EP0702012A1 (en) 1996-03-20
CN1060171C (zh) 2001-01-03
IL114829A (en) 1999-11-30
PT702012E (pt) 2004-02-27
PL183008B1 (pl) 2002-05-31
NO307461B1 (no) 2000-04-10
CA2155447A1 (en) 1996-02-27
SG46142A1 (en) 1998-02-20
FI954008A (fi) 1996-02-27
AU3026195A (en) 1996-03-07
DK0702012T3 (da) 2004-02-16
US5612359A (en) 1997-03-18
PL310191A1 (en) 1996-03-04
CZ216395A3 (en) 1996-03-13
EP0702012B1 (en) 2003-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH08183786A (ja) 置換ビフェニルイソキサゾールスルホンアミド類
EP0921800B1 (en) Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5514696A (en) Phenyl sulfonamide endothelin antagonists
EP0569193B1 (en) N-isoxazole-phenylsulfonamide derivatives and their use as endothelin antagonists
AU708926B2 (en) Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
AU2003250496B2 (en) Hetero biaryl derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
US5780473A (en) Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US20040116475A1 (en) Pyrazole derivatives
CN102164917A (zh) 选择性调节cb2受体的磺酰基化合物
JPH09124620A (ja) 置換ビフェニルスルホンアミドエンドセリン拮抗剤
JPH08245600A (ja) 置換ビフェニルスルホンアミドエンドセリン拮抗剤
US6639082B2 (en) Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides

Legal Events

Date Code Title Description
A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20060307

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20060322

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20060621

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20060626

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20060922

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20061017