JP4417865B2 - 5−アミノレブリン酸リン酸塩、その製造方法及びその用途 - Google Patents
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Description
また、5−アミノレブリン酸塩酸塩水溶液を果実へ直接噴霧をした場合、塩化物イオンが存在すると、果実の着色が十分ではない場合があった。
Peter W. et. al., J. Am. Acad. Dermatol., 31, 678-680(1994) Kenneth T., United States Patent 5, 368, 841(1994) Hillemanns P. et. al., Int. J. Cancer, 85, 649-653(2000) 山田一郎 et. al., 日本形成外科学会要旨集(1988) Kamasaki N. et. al., 日本レーザー医学会誌 22, 255-262(2001)
HOP(O)(OR 1 ) n (OH) 2-n (2)
(式中、R 1 は、水素原子又は炭素数1〜18のアルキル基を示し;nは0〜2の整数を示す。)で表されるリン酸類と混合することを特徴とする前記一般式(1)で表される5-アミノレブリン酸リン酸塩の製造方法を提供するものである。
ものである。
5-アミノレブリン酸リン酸塩は、植物活性化剤としても有用である。植物活性化剤としての使用に際しては、公知の条件で使用すればよく、具体的には、特許文献7に開示されている方法で植物に対して使用すればよい。
強酸性イオン交換樹脂(AMBERLITE IR120B Na、オルガノ(株)製) 180 mLをカラムに詰めた。イオン交換樹脂は、塩酸処理してナトリウムイオン型から水素イオン型に変換してから使用した。次いで、当該カラムに、5-アミノレブリン酸塩酸塩 20.00 g(119 mmol)をイオン交換水 1000 mLに溶解したものを通液した後、イオン交換水 1000 mLを通液した。次に、1N アンモニア水をゆっくりと通液し、黄色の溶出液 346 mLを採取した。採取した溶出液を85% リン酸 16mL(H3PO4 238 mmol)に加え、エバポレータで濃縮した。濃縮液にアセトン 400 mLを加え、スタラーで激しく攪拌してから4 ℃で16時間静置した。析出した固体を吸引ろ過で回収し、アセトン 500 mLで洗浄した。得られた固体を12時間減圧乾燥し、目的物 23.04 g(101 mmol)を得た。その物性データを以下に示す。
1H-NMR(D2O, 400 MHz) δ ppm: 2.67 (t, 2H, CH2), 2.86 (t, 2H, CH2), 4.08 (s, 2H, CH2) 13C-NMR(D2O, 100 MHz) δ ppm: 30 (CH2), 37 (CH2), 50 (CH2), 180 (CO), 207 (COO)元素分析値:C5H9NO3・H3PO4として
理論値:C 26.21%;H 5.28%;N 6.11%
実測値:C 25.6% ;H 5.2% ;N 6.1%
イオンクロマトグラフィーによるPO4 3-の含有率:
理論値:41.45%
実測値:43%
イオンクロマトグラフィー分析条件;分離カラム:日本ダイオネクス製 IonPac AS12A、溶離液:Na2CO3とNaHCO3を含有する水溶液(Na2CO3:3.0 mmol/L、NaHCO3:0.5 mmol/L)、流速:1.5 mL/min.、試料導入量:25 μL、カラム温度:35℃、検出器:電気伝導度検出器。
強酸性イオン交換樹脂(AMBERLITE IR120B Na、オルガノ(株)製) 180 mLをカラムに詰めた。イオン交換樹脂は、塩酸処理してナトリウムイオン型から水素イオン型に変換してから使用した。次いで、当該カラムに、5-アミノレブリン酸塩酸塩 20.00 g(119 mmol)をイオン交換水 1000 mLに溶解したものを通液した後、イオン交換水 1000 mLを通液した。次に、1N アンモニア水をゆっくりと通液し、黄色の溶出液 321 mLを採取した。採取した溶出液をリン酸ジ−n−ブチル50.00g (238 mmol)に加え、エバポレータで濃縮した。濃縮液にアセトン 400 mLを加え、スタラーで激しく攪拌してから-25 ℃で16時間静置した。析出した固体を吸引ろ過で回収した。得られた固体を12時間減圧乾燥し、目的物 14.67 g(43 mmol)を得た。その物性データを以下に示す。
1H-NMR(D2O, 400MHz)δppm: 0.75(6H, CH3), 1.23(4H, CH2), 1.41(4H, CH2), 2.46(2H, CH2), 2.59(2H, CH2), 3.66(4H, CH2), 3.80(2H, CH2)
13C-NMR(D2O, 100MHz)δppm: 14(CH3), 20(CH2), 29(CH2), 34.2(CH2), 34.3(CH2),36(CH2), 67(CH2O), 176(COO), 204(CO)
5人の被験者が、実施例1で製造した5-アミノレブリン酸リン酸塩の水溶液(カラムからの溶出液とリン酸の混合液)及びその固体の臭気を直接嗅ぎ、下記の基準に従って臭気を評価した。結果を表1に示す。
○:臭いが感じられない。
△:臭いはするが不快ではない。
×:不快な臭いがする。
5-アミノレブリン酸塩酸塩の水溶液及び固体を使用する以外は実施例3と同様にして、臭気を評価した。なお、5-アミノレブリン酸塩酸塩の水溶液は、実施例1の5-アミノレブリン酸塩リン酸塩の水溶液の、5-アミノレブリン酸及びリン酸イオン濃度と、5-アミノレブリン酸及び塩化物イオン濃度とが、それぞれ同モル濃度となるように、5-アミノレブリン酸塩酸塩の固体と塩酸とイオン交換水により、調製した。結果を表1に示す。
5-アミノレブリン酸リン酸塩0.5gを水1mLに溶解した水溶液を使用する以外は実施例3と同様にして、臭気を評価した。結果を表2に示す。
5-アミノレブリン酸塩酸塩0.5gを水1mLに溶解した水溶液を使用する以外は実施例3と同様にして、臭気を評価した。結果を表2に示す。
濃度1〜1000mMの5-アミノレブリン酸リン酸塩水溶液、5-アミノレブリン酸塩酸塩水溶液を各々調製し、その酸性度を25℃にてpHメーターで測定した。結果を図1に示す。図1から明らかなように、同一濃度の場合、5-アミノレブリン酸リン酸塩水溶液の酸性度は、5-アミノレブリン酸塩酸塩水溶液よりも低かった。
5人の被験者が、実施例1で得た5-アミノレブリン酸リン酸塩の固体 5mgを直接舌にのせ、下記の基準に従って味覚を評価した。結果を表3に示す。
○:刺激が感じられない。
△:刺激はあるが弱い。
×:強い刺激がある。
5-アミノレブリン酸塩酸塩の固体 5mgを使用する以外は実施例6と同様にして、味覚を評価した。結果を表3に示す。
試験は、「微生物を用いる変異原性試験の基準」(昭和63年労働省告示第77号)(平成9年労働省告示第67号による一部改正)及び「新規化学物質等に係る試験の方法について」(平成15年11月21日付け:薬食発1121002号、平成15・11・13製局第2号、環保企発第031121002号)の「細菌を用いる復帰突然変異試験」に準拠して行った。5-アミノレブリン酸リン酸塩を蒸留水(和光純薬工業)に5%(w/v)溶解した溶液0.1mLに0.1Mナトリウム−リン酸緩衝液(pH7.4)0.5mL(代謝活性化試験ではS9mix0.5mL)を加え、更に各試験菌液(ヒスチジン要求性のSalmonella typhimurium TA100,TA98,TA1535及びTA1537 ならびにトリプトファン要求性のEscherichia coli WP2 uvrA の5種類の菌株を使用(日本バイオアッセイ研究センター))0.1mLを加え、37℃で20分間振盪しながら、プレインキュベーションした。培養終了後,あらかじめ45℃に保温したトップアガーを2.0mLを加え、最小グルコース寒天平板培地に重層した。また、最小グルコース寒天平板培地は、各用量2枚設けた。ただし、溶媒対照(陰性対照)は3枚設けた。37℃で48時間培養した後、テスト菌株の生育阻害の有無を実体顕微鏡を用いて観察し、出現した復帰変異コロニー数を計数した。計測に際しては自動コロニーアナライザー(CA-11:システムサイエンス(株))を用い86mm径プレート(内径84mm)の約80mm径内を計測し面積補正及び数え落とし補正をパーソナルコンピューターで行い算出した。ただし、コロニー数が1500以上では、自動コロニーアナライザーの信頼性が落ちるため、実体顕微鏡にてプレート内5点をマニュアル測定し平均値に面積補正を行った。用量設定試験は、ガイドライン上定められた最高用量である用量5000 μg/plateを最高とし公比4で希釈した7用量を実施した。その結果、S9 mixの有無によらず、いずれの菌株においても溶媒対照と比較して2倍以上の復帰変異コロニー数の増加は認められなかった。本被験物質の菌に対する生育阻害は認められなかった。本被験物質の沈殿も認められなかった。従って,本試験はガイドライン上定められた最高用量である用量5000 μg/plateを最高とし公比2で希釈した5用量を設定した。その結果、代謝活性の有無によらず、いずれの菌株においても溶媒対照と比較して2倍以上の復帰変異コロニー数の増加は認められなかったことから(表4)、5-アミノレブリン酸リン酸塩は、突然変異誘発能を有さないことが確認された。
試験は、OECDガイドラインNo.423「急性経口毒性−急性毒性等級法」(2001年12月17日採択)に準拠して行った。一群3匹の絶食させた雌のラット(Sprague−Dawley CD種)に5−アミノレブリン酸リン酸塩を体重1kg当たり300mgの投与量で処理した。更に別の絶食させた複数郡の雌ラットを体重1kg当たり2000mgの投与量で処理した。投与後2週間連続して観察した。その結果、いずれのラットにおいても死亡が確認されず(表5)、全身毒性の徴候もなく、全てのラットで通常の体重増加が示され(表6)、急性経口半数致死量(LD50)は、体重1kg当たり2500mgより大きいと推定された。
試験は、OECDガイドラインNo.404「急性皮膚刺激性/腐蝕性試験」(1992年7月17日採択)及びEU委員会指令92/69/EEC B4法 急性毒性(皮膚刺激性)に準拠して行った。ニュージーランド白ウサギ3匹(雄)を用い、毛をそった2.5cm四方の無傷な皮膚に5−アミノレブリン酸リン酸塩0.5gを蒸留水0.5mLに溶解したもの(pH3.1)を4時間塗布し、1、24、48、72時間まで観察を行った。その結果、24時間以内でごく軽度な赤斑が観察されたが、48時間後の観察では正常となった(表7、8)。また、ニュージーランド白ウサギ1匹(雄)を用いて、毛をそった2.5cm四方の無傷な皮膚に5−アミノレブリン酸リン酸塩0.5gを蒸留水0.5mLに溶解したもの(pH3.1)を3分、1時間塗布し、1、24、48、72時間まで観察を行った結果では、何の皮膚刺激性も観察されなかった(表7、8)。このことより、P.I.I値(一次皮膚刺激性指数)は0.5であり、現行の国連勧告GHSでの刺激性分類では分類外で刺激性物質には当てはまらないことが確認された。なお、対照として5−アミノレブリン酸塩酸塩0.5gを蒸留水0.5mLに溶解したものは、pHが2.0以下でOECDガイドラインより腐蝕性ありと判断されるため、行わなかった。
透析セル(有効面積1.13cm2、図2)を用い、受容層にpH6.8の生理食塩水17mLを攪拌しながら37℃に保った。前処理した豚皮全層(表皮+真皮)をメンブランフィルターにのせ、透析セルに設置した。供与層には、1mMの5-アミノレブリン酸リン酸塩水溶液を0.5mL添加した。所定時間毎に受容層の溶液を0.2mL採取し、新たに生理食塩水を補充した。採取した試料又は標準液それぞれ0.05mLとA液(アセチルアセトン/エタノール/水=15/10/75(v/v/v)の混合溶液1Lに塩化ナトリウム4g含む)3.5mLとB液(ホルマリン85mLを水で1Lに希釈した溶液)0.45mLを混合し30分間加熱処理し、30分後水冷して5-アミノレブリン酸濃度をHPLCで測定し(分析条件は、蛍光検出器:励起波長473nm、蛍光波長363nmを用い、溶離液はメタノール/2.5%酢酸水溶液=40/60(v/v)溶液を用い、カラムはWakosil-II 5C18HG、4.6mφ×150mmを用い、流速は1.0mL/min、温度25℃で行った。)、標準液のピーク面積から各濃度を算出した。
次に、豚皮の替わりにタマネギの表皮を使用して、供与層の5-アミノレブリン酸リン酸塩水溶液の濃度を0.1mMにして同様に行った。その結果を図3、4に示す。図3、4から解るように、豚皮、タマネギ表皮において5−アミノレブリン酸塩酸塩と5−アミノレブリン酸リン酸塩は、同様の透過性を示した。
5-アミノレブリン酸リン酸塩の代わりに5-アミノレブリン酸塩酸塩を使用する以外は、実施例10と同様にして、透過性を測定した。
5-アミノレブリン酸リン酸塩0.5 gと硝酸銀0.5 gをイオン交換水10 mLに溶解し、5分静置し液の様子を観察した。沈殿の発生は認められなかった。
なお、5-アミノレブリン酸塩酸塩0.5 gと硝酸銀0.5 gをイオン交換水10 mLに溶解し、5分静置し液の様子を観察した。沈殿の発生が認められた。
実施例1で得られた、5-アミノレブリン酸リン酸塩をイオン交換水に溶解させ、表の所定濃度とした。その液に展着剤(丸和バイオケミカル(株)社製「アプローチBI」)を濃度が0.1重量%となるように加えた。pHはリン酸を用いて調整した。
上記の5-アミノレブリン酸リン酸塩を5-アミノレブリン酸塩酸塩として、またpH調整のリン酸を塩酸とする以外は同様にして5-アミノレブリン酸塩酸塩水溶液を調製した。
りんご「ふじ」の子実が着果し、未だ赤色に着色していない主枝3本に対し、調製した液を1枝当たり2L噴霧した(9月15日)。約2ヵ月後(11月6日)にりんごを収穫し、着色度を調べた。着色の測定にはミノルタ社製、色彩度計CR−200を用いた。結果を表9に示す。
内径12cmの磁気製ポットに火山灰土壌が600 g充填されかつ、1つのポットに高さ15 cmまで育ったツユクサが1本植えられているものを12個ずつ用意して20℃の恒温環境におき、1日1回下記散布液による茎葉散布処理を行った。21日後の葉の様子を観察した。その結果を表10にまとめた。
イネ種(アキニシキ)をベンレート(住化タケダ園芸(株)製)(200倍)水溶液に一昼夜浸漬し、その後、暗条件、30℃にてインキュベートし催芽した。ハト胸期のステージのそろった種子を選び、カッターナイフで溝をつけた発泡ポリエチレンシートに、ピンセットを用いて1シート当たり10粒挟み込み、表11に示す各濃度の5−アミノレブリン酸リン酸塩150mLを満たした腰高シャーレにこのシートを浮かべ、25℃、5,000ルクス連続光照射下で24時間インキュベートした。反復数は各濃度3反復とした。3日後、調査を行い各区の第一葉鞘長、及び種子根長を測定し無処理区に対する比を算出し、それらの平均値を算出した。その結果を表11に示す。
内径12cmの排水穴のない磁気製ポットに畑土壌を600g充填し、ワタの種子(品種;M−5 Acala)を7〜8粒播種して1cm覆土し、温室内で育成させた。その後通常の管理を行い、子葉展開時に、表12に示す濃度の供試化合物と展着剤(ネオエステリン:クミアイ化学社製)を0.05%(v/v)含有する耐塩性向上剤を調製し、10アール当たり100リットルの散布水量で茎葉に散布処理した。各々の供試化合物は表12の濃度とした。4日後、表12に示すように土壌重量当たり0〜1.5重量%に相当する量の塩化ナトリウムを30mLの水に溶解させて土壌に滴下処理した。更に通常の栽培を続け、23日後に調査を行った。調査は目視観察によって行い、結果は塩害を以下に示す6段階で評価した。結果を表12に示す。
0:全く塩害が見られない。
1:極弱い塩害が見られる。
2:弱い塩害が見られる。
3:明らかな塩害が見られる。
4:強い塩害が見られる。
5:植物体は塩害により枯死した。
測定条件は、A.分離カラム(日本ダイオネクス製 IonPac AS12A)、B.ガードカラム(日本ダイオネクス製 IonPac AG12A)、C.溶離液(Na2CO3:3.0mmol/L、NaHCO3:0.5mmol/Lからなる水溶液)、D.流量(1.5mL/min)、E.サプレッサ(ASRS(リサイクルモード、電流値50mA))、F.試料導入量(25μL)、G.恒温槽温度(35度)、H.検出器(電気伝導度検出器)による。
Claims (8)
- 下記一般式(1)
HOCOCH2CH2COCH2NH2・HOP(O)(OR1)n(OH)2-n (1)
(式中、R1は、水素原子又は炭素数1〜18のアルキル基を示し;nは0〜2の整数を示す。)で表される5-アミノレブリン酸リン酸塩。 - R1が、水素原子、メチル基、エチル基、n-ブチル基、ヘキサデシル基又は2-エチルヘキシル基である請求項1記載の5-アミノレブリン酸リン酸塩。
- 水溶液の形態である請求項1又は2記載の5-アミノレブリン酸リン酸塩。
- 固体の形態である請求項1又は2記載の5-アミノレブリン酸リン酸塩。
- 陽イオン交換樹脂に吸着した5-アミノレブリン酸を溶出させ、その溶出液を、一般式(2)
HOP(O)(OR 1 ) n (OH) 2-n (2)
(式中、R 1 は、水素原子又は炭素数1〜18のアルキル基を示し;nは0〜2の整数を示す。)で表されるリン酸類と混合することを特徴とする請求項1〜4のいずれか1項記載の5-アミノレブリン酸リン酸塩の製造方法。 - アンモニア水で溶出させる請求項5記載の製造方法。
- 請求項1〜4のいずれか1項記載の5-アミノレブリン酸リン酸塩を含有する光力学的治療又は光力学的診断用組成物。
- 請求項1〜4のいずれか1項記載の5-アミノレブリン酸リン酸塩を含有する植物活力剤組成物。
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