JP4398862B2 - 軟カプセル剤 - Google Patents

Description

本発明は肝癌再発抑制薬として有用な（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ）−３，７，１１，１５−テトラメチル−２，４，６，１０，１４−ヘキサデカペンタエン酸を含有する長期間安定な軟カプセル剤に関する。

肝癌はその治療後、年率約２５％の再発が認められる極めて予後不良の疾患である。そのため、癌の早期発見早期治療と共に今後の重要な課題として、肝癌の再発の予防が挙げられている。ポリプレニル系化合物の一種である（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ）−３，７，１１，１５−テトラメチル−２，４，６，１０，１４−ヘキサデカペンタエン酸（以下、本明細書において「ＮＩＫ−３３３」と略す場合がある。）は、肝癌治療後の再発を遅延ないし予防する効果を有する化合物であることが知られている。武藤らは、ＮＩＫ−３３３を肝癌治療後の患者に１年間経口投与したところ、本化合物が高い安全性を持ち、肝癌の再発を抑制し患者の生存率を高めたと報告している（Ｎｅｗ Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３３４，１５６１，１９９６；Ｎｅｗ Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３４０，１０４６，１９９９）。
しかしながら、ＮＩＫ−３３３は光、熱、または酸素に対して不安定で酸化されやすいため、製剤化にあたっては種々の工夫が必要である。脂溶性ビタミンをはじめとして、脂溶性薬物には光及び熱に不安定で酸化されやすいものが多く、これらの化合物の製剤化に際しては種々の安定化の手法が知られている。ＮＩＫ−３３３の製剤化に関しては、特公昭６３−３２０５８号公報にポリプレニル系化合物を落花生油に溶解して溶液を調製する方法が示されており、特開平１０−１６７９６０号公報にはＮＩＫ−３３３をピーナッツオイル（落花生油）と共にカプセルに封入してなる製剤が示されている。しかしながら、これらの方法で得られた製剤はいまだ安定性に問題があり、実用に耐え得るものではない。

本発明の課題は、ＮＩＫ−３３３を含み、長期間安定な軟カプセル剤を提供することにある。
本発明者らは長期間安定なＮＩＫ−３３３の軟カプセル剤を提供すべく種々研究した結果、ＮＩＫ−３３３を植物油に分散し、かつその分散物を遮光性を有する軟カプセルに封入することにより、上記の課題を解決できることを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成されたものである。
すなわち、本発明により、遮光性を有する剤皮を含む軟カプセル中に封入された（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ）−３，７，１１，１５−テトラメチル−２，４，６，１０，１４−ヘキサデカペンタエン酸の植物油中分散物を含む軟カプセル剤が提供される。
この発明の好ましい態様によれば、上記分散物が界面活性化剤を含む上記の軟カプセル剤；植物油がヨウ素価１００を超える植物油である上記の軟カプセル剤；植物油が大豆油又はゴマ油である上記の軟カプセル剤；遮光性を有する剤皮が遮光剤を含有する剤皮である上記の軟カプセル剤；遮光剤が酸化チタン及び／又は黄色三二酸化鉄である上記の軟カプセル剤；剤皮がコハク化ゼラチンである上記の軟カプセル剤；及び界面活性剤がモノステアリン酸グリセリン、セスキオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン及びショ糖脂肪酸エステルからなる群から選ばれる１種又は２種以上の界面活性剤である上記の軟カプセル剤が提供される。

（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ）−３，７，１１，１５−テトラメチル−２，４，６，１０，１４−ヘキサデカペンタエン酸は、特公昭６３−３２０５８号公報及びＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（ｃ），２１５４，１９６６に記載されている公知物質であり、当業者が容易に入手可能な物質である。
植物油としては、植物由来の天然の植物油のほか、天然の植物油を改質することにより得られた改質油、あるいは天然由来の植物油又は改質油に類似の特性を有する合成油などを用いてもよい。植物油としては、典型的には、大豆油、綿実油、コーン油、サフラワー油、ゴマ油、ヤシ油、オリーブ油、ナタネ油等が挙げられる。植物油としては、ヨウ素価が１００を超える植物油、好ましくはヨウ素価が１０４以上の植物油が好ましく、半乾性油（ヨウ素価が１００を超え、１３０未満のもの）又は乾性油（ヨウ素価が１３０以上のもの）が好ましい。不乾性油（ヨウ素価１００以下）ではＮＩＫ−３３３の安定化が不十分になる場合がある。ヨウ素価は、例えば日本薬局方の油脂試験法に記載されたＷｉｊｓ法により求めることができる。植物油の比重は、例えば、０．９１４以上、好ましくは０．９１７以上である。比重の上限は、例えば０．９２２程度である。好ましくは大豆油又はゴマ油を用いることができる。２種以上の植物油を混合して用いてもよい。
ＮＩＫ−３３３を植物油に分散して分散物を調製するにあたり、界面活性剤を使用することができる。通常、界面活性剤を使用することが好ましい。界面活性剤としては、例えば、低ＨＬＢ界面活性剤であるモノステアリン酸グリセリン又はセスキオレイン酸ソルビタン、高ＨＬＢ界面活性剤であるモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ショ糖脂肪酸エステル類等が挙げられる。好ましくは、低ＨＬＢ界面活性剤と高ＨＬＢ界面活性剤とを組み合わせて用いるができる。例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンとモノステアリン酸グリセリンとの組み合わせが好ましい。いかなる特定の理論に拘泥するわけではないが、低ＨＬＢ界面活性剤は増粘性及び懸濁安定性の付与に寄与し、高ＨＬＢ界面活性剤は生体に投与した際の消化管内での分散の形成に寄与する。
また、さらに懸濁化剤を使用することもできる。懸濁化剤としては、例えば、ミツロウ若しくはサラシミツロウ、グリセリン脂肪酸エステル、又は硬化油などが挙げられる。
軟カプセルの剤皮としては、例えば、ゼラチン、コハク化ゼラチン等が挙げられるが、コハク化ゼラチンを使用するのが好ましい。
遮光性を有する剤皮は、ゼラチン、コハク化ゼラチン等からなる通常の剤皮に紫外線等の光の吸収を阻害する遮光剤を添加する等の方法で得られる。
遮光剤としては、酸化チタンなど通常の遮光剤を用いることができる。酸化チタンのみでは遮光性が不充分な場合には、他の遮光剤（例えば着色剤）を合わせて用いることが望ましい。遮光剤としては、ＮＩＫ−３３３と相互作用しないもの、及び軟カプセル中の分散物への移行がないものを選択する必要がある。
遮光剤としては、例えば、酸化チタンのほか、黄色三二酸化鉄、食用黄色４号、食用黄色５号、食用赤色３号、食用赤色１０２号、食用赤色１０５号、食用赤色１０６号、又は三二酸化鉄等、従来から遮光剤又は着色剤として使用されているものを挙げることができる。本発明では、酸化チタンと黄色三二酸化鉄とを組み合わせて用いることが特に好ましい。
また、本発明では、剤皮に可塑剤として濃グリセリン、Ｄ−ソルビトールを添加することが好ましい場合が多い。
軟カプセル剤に含まれる分散物中の各成分の割合は特に限定されないが、通常以下の範囲で使用される。
植物油はＮＩＫ−３３３（１重量部）に対して０．５〜１０重量部、好ましくは０．７〜３重量部使用される。界面活性化剤は植物油１重量部に対して０．００５〜０．４重量部、好ましくは０．０２〜０．２重量部使用される。遮光剤は紫外線等の光の吸収をほぼ完全に阻害できる量用いればよく、通常、剤皮１重量部に対して０．０００５〜０．０５重量部、好ましくは０．００１〜０．０１重量部使用される。分散物中のＮＫＫ−３３３の粒径は特に限定されないが、例えば、３０ないし５０μｍである。
本発明の軟カプセル剤は、カプセル剤皮中にＮＩＫ−３３３を含む分散物を通常の方法で充填して密封することにより容易に製造できる。

以下に本発明の範囲に包含される代表的な実施例の幾つかを挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
実施例１（安定性試験）
ＮＩＫ−３３３を密栓瓶に入れ、さらにアルミ袋に入れた。この検体を２５℃で保存し、０、１、又は３ヵ月後に過酸化物価を測定した。結果を表１に示す。

実施例２（各種油中における安定性試験）
ＮＩＫ−３３３を大豆油、ゴマ油、落花生油、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）にそれぞれ分散し（３３ｗ／ｗ％）、褐色バイアル瓶に小分けした。この際、バイアル内はアルゴンガスにて置換した。この分散物を２５又は４０℃にて保存し、０、２、又は４週間後にＨＰＬＣにて純度を確認した。結果を表２及び表３に示す。

実施例３（分散物の調製）
ＮＩＫ−３３３ １５０ｍｇ
モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン １５ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン ６ｍｇ
大豆油 ２０４ｍｇ
上記処方の大豆油、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン及びモノステアリン酸グリセリンを加温溶解後、冷却し、ＮＩＫ−３３３を混合・分散した後、脱泡して分散物を調製した。
実施例４（軟カプセル剤皮の調製）
コハク化ゼラチン １３４ｍｇ
濃グリセリン ２７ｍｇ
Ｄ−ソルビトール液 ２７ｍｇ
酸化チタン １．３ｍｇ
上記処方の濃グリセリン、７０％Ｄ−ソルビトール液、酸化チタン及び水を加えて撹拌し、分散物を得た。この分散物に６０℃に加温したコハク化ゼラチン溶液を添加して攪拌して溶解させた。混合物を減圧脱泡した後、精製水で粘度を調整して軟カプセル剤皮を得た。
実施例５（軟カプセル剤皮の調製）
コハク化ゼラチン １３４ｍｇ
濃グリセリン ２７ｍｇ
Ｄ−ソルビトール液 ２７ｍｇ
酸化チタン ０．７ｍｇ
黄色三二酸化鉄 ０．５ｍｇ
黄色三二酸化鉄を使用した以外は実施例４と同様の方法で剤皮を調製した。
実施例６（光安定性試験）
実施例３の分散物を実施例４及び実施例５で得た軟カプセル剤皮にそれぞれカプセル成型機（ライナー社製ロータリー充填機）を用いて封入した。得られた軟カプセル剤について、光安定性試験（総照度１２０万ｌｕｘ・ｈｒ）を実施し、ＨＰＬＣにてＮＩＫ−３３３の含量を測定し、残存率を求めた。

実施例７（医薬組成物の調製）
ＮＩＫ−３３３ ７５ｍｇ
モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン ８ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン ３ｍｇ
大豆油 １０２ｍｇ
上記処方で実施例３と同様の方法で調製した。
実施例８（軟カプセル剤皮の調製）
コハク化ゼラチン ７８ｍｇ
濃グリセリン １６ｍｇ
Ｄ−ソルビトール液 １６ｍｇ
酸化チタン ０．４ｍｇ
黄色三二酸化鉄 ０．３ｍｇ
上記処方で実施例５と同様の方法で調製した。さらに、実施例６と同様の方法で軟カプセル剤を得た。
実施例９（安定性試験）
実施例８で得られた軟カプセル剤を２５℃、湿度６０％（６０％ＲＨ）、４０℃、湿度７５％（７５％ＲＨ）で保存し、含量及び過酸化物価を測定した。ＮＩＫ−３３３の含量を表５に、過酸化物価を表６にそれぞれ示した。

本発明の軟カプセル剤は、ＮＩＫ−３３３が極めて不安定な物質であるにもかかわらず、長期間の保存においても安定である。

Claims (7)

1. 遮光性を有する剤皮を含む軟カプセル中に封入された(2E,4E,6E,10E)−3,7,11,15−テトラメチル−2,4,6,10,14−ヘキサデカペンタエン酸の植物油中分散物を含む軟カプセル剤であって、植物油が大豆油、ゴマ油、又はそれらの混合物である軟カプセル剤。
2. 上記分散物が１種又は２種以上の界面活性化剤を含む請求項１に記載の軟カプセル剤。
3. 界面活性剤がモノステアリン酸グリセリン、セスキオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン及びショ糖脂肪酸エステルからなる群から選ばれる１種又は２種以上の界面活性剤である請求項２に記載の軟カプセル剤。
4. 界面活性剤としてモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン及びモノステアリン酸グリセリンを含む請求項２項に記載の軟カプセル剤。
5. 遮光性を有する剤皮が遮光剤を含有する剤皮である請求項１ないし４のいずれか１項に記載の軟カプセル剤。
6. 遮光剤が酸化チタン、黄色三二酸化鉄、又はそれらの組み合わせである請求項５に記載の軟カプセル剤。
7. 剤皮がコハク化ゼラチンである請求項１ないし６のいずれか１項に記載の軟カプセル剤。