JP2019163325A - 脂質化合物、トリグリセリドおよび界面活性剤を含む組成物、ならびにその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
10/128401の54〜58頁およびWO2012/059818の14〜16頁、ならびにそれらの文献において言及される対応する図面について参照を行う。
鎖トリグリセリド(MCT)油;および全組成物の10重量%から60重量%の非イオン性界面活性剤を含む組成物に関する。一実施形態では、本開示は、2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸、そのC1〜C6−アルキルもしくはフェニルエステル誘導体、または薬学的に許容される塩;中鎖トリグリセリド(MCT)油もしくは長鎖トリグリセリド(LCT)油から選択されるトリグリセリド;および非イオン性界面活性剤を含む組成物に関する。より詳細には、本開示は、2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸;トリグリセリド;および界面活性剤を含む組成物に関する。より詳細には、本開示は、2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸;MCT油もしくはLCT油から選択されるトリグリセリド;および非イオン性界面活性剤を含む組成物に関する。本開示はさらに、自己マイクロ乳化薬物送達システム(SMEDDS)であり、水性媒体と接触してマイクロエマルションを形成する、そのような組成物に関する。さらに、本開示は、自己ナノ乳化薬物送達システム(SNEDDS)であり、水性媒体と接触してナノエマルションを形成する、そのような組成物に関する。
S)−アダマンタン−1−アンモニウム、1,3−ジヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−2−アンモニウムなどのプロトン化第一級アミン;ピリジン−2−アンモ
ニウムなどのプロトン化アミノピリジン;ジエチルアンモニウム、2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシ−N−メチルヘキサン−1−アンモニウム、N−エチルナフタレン−1−アンモニウムなどのプロトン化第二級アミン;4−メチルモルホリン−4−イウムなどのプロトン化第三級アミン;およびアミノ((4−アミノ−4−カルボキシブチル)アミノ)メタンイミニウムなどのプロトン化グアニジンまたは1H−イミダゾール−3−イウムなどのプロトン化ヘテロ環を含む。好適な塩の追加的な例は、メグルミンの四級化イオン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、アルギニン、エチレンジアミン、ピペラジン、およびエタン−1,2−ジアンモニウム2+またはピペラジン−1,4−ジイウム2+などのジプロトン化ジアミンの塩を含む。本開示による他の塩は、プロトン化キトサン:
ンタエニルオキシ)ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩を含む。すなわち、組成物は、全組成物333mg当たり、約50mgの2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩を含む。一実施形態では、医薬組成物は、全組成物の約46重量%の2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩を含む。すなわち、組成物は、全組成物333mg当たり、約153mgの2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩を含む。少なくとも1つの実施形態では、組成物は、150〜1000mgの範囲内であるカプセルなどの剤形の充填量の全組成物のうち、約50mgなど、約100mgなど、約150mgなど、約200mgなど、約250mgなど、約300mgなど、約350mgなど、約400mgなど、約450mgなど、全組成物のうち約50mgから約500mgの2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩を含む。
量で存在している。別の実施形態では、2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸マグネシウムが、組成物中に、薬学的に有効な量で存在している。
イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸マグネシウム、MCT油から選択されるトリグリセリド;および非イオン性界面活性剤を含む医薬組成物、または、メチル、エチル、プロピルもしくはブチルエステルの形態の2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸、MCT油から選択されるトリグリセリド;および非イオン性界面活性剤を含む医薬組成物を提供する。
好適なトリグリセリドは、中鎖トリグリセリド(MCT)油または長鎖トリグリセリド(LCT)油から選択される。
適なLCT油は、以下に限定されないが、ゴマ油、ヒマシ油、大豆油、およびベニバナ種子油を含む。
界面活性剤は、例えば、液体の表面張力または2つの液体間の表面張力を低下させ得る。例えば、本開示による界面活性剤は、2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩と水溶液との間の表面張力を低下させ得る。
物から選択される。
HS15の混合物を含む。
HS15の混合物を含む。
様々な市販のBrij(登録商標)製品を表2に列挙する。
フルオロスルホン酸の塩;ドデシル硫酸ナトリウムおよびラウリル硫酸アンモニウムなどのアルキル硫酸塩;ラウリルエーテル硫酸ナトリウムなどの硫酸エーテル;ならびにアルキルベンゼンスルホン酸塩を含む。
本開示に好適な共溶媒の例は、以下に限定されないが、1から6個の炭素からなる短鎖アルコール(例えば、エタノール);ベンジルアルコール;アルカンジオールおよびトリオール(例えば、プロピレングリコール、グリセロール、PEGおよびPEG 400などのポリエチレングリコール);テトラグリコールおよびグリコフロールなどのグリコールエーテル(例えば、テトラヒドロフルフリルPEGエーテル);N−メチルピロリドン(例えば、Pharmasolve(登録商標))および2−ピロリドン(例えば、Soluphor(登録商標)P)などのピロリジン誘導体;ならびに、例えば、デオキシコール酸ナトリウムなどの胆汁酸塩を含む。さらなる例は、オレイン酸エチルを含む。
本開示の組成物は、自己ナノ乳化薬物送達システム(SNEDDS)、自己マイクロ乳化薬物送達システム(SMEDDS)または自己乳化薬物送達システム(SEDDS)の形態であってもよく、ここで、組成物は、水溶液中でエマルションを形成する。
または改善をもたらし、および/もしくは、吸収のために表面積の増大または改善をもたらし得る。したがって、SNEDDS、SMEDDSおよびSEDDSは、in vivoにおける2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩の加水分解、溶解性、バイオアベイラビリティ、吸収またはこれらの任意の組合せの向上または改善をもたらし得る。
本開示は、2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸、のエステル誘導体、または薬学的に許容される塩;トリグリセリド;および界面活性剤を含む組成物を対象に投与することを含む、それを必要としている当該対象における少なくとも1つの健康問題を処置、予防および/または管理する方法をさらに提供し、ここで、少なくとも1つの健康問題は、ヒトペルオキシソーム増殖剤活性化受容体(PPAR)アイソフォームα、γもしくはδのうちの少なくとも1つの活性化または調節に応答する障害;高トリグリセリド血症(HTG)などの脂質代謝異常状態;脂質異常症;混合型脂質異常症;トリグリセリドレベル、非HDLコレステロールレベル、LDLコレステロールレベル、および/またはVLDLコレステロールレベルの上昇;HDLコレステロールの上昇;肥満または過体重状態;体重の低下および/または体重増加を予防するための;非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)などの脂肪性肝疾患;炎症性疾患または状態;アテローム性動脈硬化;末梢性インスリン抵抗性および/または糖尿病状態;2型糖尿病;ならびに、血漿インスリン、血中ブドウ糖および/または血清トリグリセリドの低下から選択される。
ステム(SMEDDS)、自己ナノ乳化薬物送達システム(SNEDDS)または自己乳化薬物送達システム(SEDDS)を対象とし、ここで、当該組成物は、ヒトペルオキシソーム増殖剤活性化受容体(PPAR)アイソフォームα、γもしくはδのうちの少なくとも1つの活性化または調節に応答する障害;高トリグリセリド血症(HTG)などの脂質代謝異常状態;脂質異常症;混合型脂質異常症;トリグリセリドレベル、非HDLコレステロールレベル、LDLコレステロールレベルおよび/またはVLDLコレステロールレベルの上昇;HDLコレステロールの上昇;肥満または過体重状態;体重の低下および/または体重増加を予防するための(for preventing body weight gain);非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)などの脂肪性肝疾患;炎症性疾患または状態;アテローム性動脈硬化;末梢性インスリン抵抗性および/または糖尿病状態;2型糖尿病;ならびに、血漿インスリン、血中ブドウ糖および/または血清トリグリセリドの低下から選択される、少なくとも1つの健康問題の処置および/または管理のために、水溶液中にエマルションを形成する。
本開示は、2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩の処置的に有効な量;トリグリセリド;および界面活性剤を含む組成物を対象とする。
る。
、CremophorELまたはSolutolHS15を含む組成物が提供される。
〜C6−アルキルもしくはフェニルエステル誘導体、またはマグネシウム塩などの、薬学
的に許容される塩;MCTまたはLCT油から選択されるトリグリセリド;非イオン性界面活性剤;および共溶媒を含む、自己ナノ乳化薬物送達システム(SNEDDS)、自己マイクロ乳化薬物送達システム(SMEDDS)または自己乳化薬物送達システム(SEDDS)を対象とし、ここで、当該組成物は、水溶液中でエマルションを形成する。
HS15の混合物;ならびにPEG400を含む、自己ナノ乳化薬物送達システム(SNEDDS)、自己マイクロ乳化薬物送達システム(SMEDDS)または自己乳化薬物送達システム(SEDDS)であって、組成物が水溶液中でエマルションを形成するシステムが提供される。
HS15の混合物;ならびにPEG400を含む、自己ナノ乳化薬物送達システム(SNEDDS)、自己マイクロ乳化薬物送達システム(SMEDDS)または自己乳化薬物送達システム(SEDDS)であって、組成物が水溶液中でエマルションを形成するシステムが提供される。
びTween80を含む組成物が提供される。
オキシ)ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩と比べた場合に高められる。本開示の少なくとも1つの実施形態は、それを必要とするヒトにおいて、2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸、そのC1〜C6−アルキルもしくはフェニルエステル誘導体、またはマグネシウム塩などの、薬学的に許容される塩の加水分解、溶解性、バイオアベイラビリティ、および/または吸収を高めるための、2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸、そのC1〜C6−アルキルもしくはフェニルエステル誘導体、またはマグネシウム塩などの、薬学的に許容される塩;MCTまたはLCT油から選択されるトリグリセリド;および非イオン性界面活性剤を含む組成物の使用に関し、2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸、そのC1
〜C6−アルキルもしくはフェニルエステル誘導体、またはマグネシウム塩などの、薬学
的に許容される塩の加水分解、溶解性、バイオアベイラビリティ、および/または吸収が、MCTもしくはLCT油から選択されるトリグリセリドまたは非イオン性界面活性剤を含まない上記の有効成分と比べた場合に高められる。
ベート20および225mgから325mgのMiglyol812Nを含む。
の組成物/事前濃縮物は、自己ナノ乳化薬物送達システム(SNEDDS)、自己マイクロ乳化薬物送達システム(SMEDDS)、または自己乳化薬物送達システム(SEDDS)である。
;および30重量%のTween20を含む自己マイクロ乳化薬物送達システム(SMEDDS)であって、組成物が水溶液中でエマルションを形成するシステムが提供される。
Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸;30重量%のMiglyol812N;および40重量%のTween20を含む組成物は、APIの食物非依存性バイオアベイラビリティ(food independent bioavailability)を達成した。
表10〜15に記載されるように、様々の組成物を調製した。有効成分は、2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸である。これらの組成物を調製するために、以下に重量ベースで指定される表に従って成分を混合した。混合後、それから再度、室温で24時間保存した後、これらの組成物を目視により検査した。組成物との表題下において、「透明な」という表示は、透過性の均質な混合物を示し、「不透明な」という明示は、不均質な混合物を示し、目視検査により、ある程度の濁りが観察され得る。濁度は測定しなかった。
(実施例1)
上述の一般的な手順を用いて組成物を調製し、エマルションを評価した。水性媒体として水を使用して、組成物No.1〜28のエマルションを形成した。結果を以下の表10
に示す。水性媒体として胃媒体および腸媒体の両方を使用して(別々の実験において)組成物No.9、14、17、18、22、23、24、25および27のエマルションを形成した。水中での組成物No.1〜8の粒子径分布を図1に示す。胃媒体および腸媒体中の組成物No.9、14、17および18の粒子径分布を図2に示す。胃媒体および腸媒体中の組成物No.22、23、24、25および27の粒子径分布を図3に示す。
(実施例2)
表11に示すように、様々な量の有効成分(2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸)、様々な種類および量のトリグリセリド、ならびに様々な種類および量の界面活性剤を用いて組成物を調製した。表11において、MCTはMiglyol812Nを意味し、SBOは大豆油を意味する。水性媒体として胃媒体および腸媒体の両方を使用して(別々の実験において)組成物No.38および44のエマルションを形成した。組成物No.38および44の粒子径分布を図4に示す。以下に示す尺度を用いて観察結果を記載した。
(実施例3)
組成物No.27の共溶媒との適合性を調べた。Tween−20(3g)、MCT(2.2g)および有効成分(2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸、2.4g)の溶液から調製した、事前濃縮物(950mg)に共溶媒(50mg)を加えた。この適合性試験の結果を表12に示す。組成物は、広範な共溶媒と適合性がある。高含量の有効成分により、当該組成物への親水性共溶媒の添加が可能となる。分散速度は、混合物および/またはエマルションの出現速度を表す。次の尺度:1=速い、2=中程度、3=遅い、を使用した。
Tween−20、Tween−80、Solutol HS15ならびに様々な量のMCT油(Miglyol812N)および有効成分(2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸)を用いて追加的な組成物を調製した。水性媒体として水を使用して組成物No.73〜77のエマルションを形成した。結果を表13ならびに図5および図6に示す。
組成物No.27におけるMCT油から様々なLCT油への代替を評価した。当初の試験では、400/300/200の比率のTween−20/有効成分/LCTからなる組成物で到達可能なLCTの濃度が最大であったことが示された。LCTの割合(fraction)を235まで増やすと、不均質な事前濃縮物が生じた。水性媒体として水を使用して組成物No.62〜65のエマルションを形成した。事前濃縮物の組成物を表14に示し、水中で形成されたエマルションの粒子径分布を図7に示す。
組成物中のLCT油として様々な量のゴマ油を調査した。水性媒体として水を使用して組成物No.66〜72のエマルションを形成した。事前濃縮物の組成物を表15に示し、水中で形成されたエマルションの粒子径分布を図8に示す。最適な組成物は組成物No.89であった。
一価対イオンから調製された塩はすべて、本開示による界面活性剤に極めて溶けやすく、非常に優れた事前濃縮物およびSMEDDSを調製することができる。マグネシウム塩は、界面活性剤および共溶媒において中等度の溶解性を示し、一価イオンで作られたSMEDDSよりも安定性がある、非常に優れたエマルションを調製することができる。
(2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸(3.74g)をMgCO3(420mg、Sigm
a−Aldrich、カタログ番号M7179)と混合した。水(2.0ml)を加えて、混合物を室温(RT)で一晩、機械撹拌(mechanical stirring)で撹拌した。CO2が発生し、厚い均質のパスタ(pasta)が形成される。エタノー
ル(20ml)を撹拌しながら反応フラスコに加えた。エタノールの添加の際に、(2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸から生成したマグネシウム塩を溶液に加える。当該溶液をろ過し、真空中で蒸発乾固させた。粗粘性油を96%エタノールを用いて2度蒸発させて、微量の水を除去した。当該油を窒素下、室温で保存したが、数週間にわたる保存後、色調に変化はみられない。
表16において各サンプル用として示された成分を混合することで組成物を調製した。組成物を、不透明な(unclear)(短時間で相に分離)、濁った(cloudy)(透過性のある状態に近い、相に分離せず)および透明な(clear)(均質で透過性のある事前濃縮物)としてスコア化した。組成物は、Tween80、MCT油(Miglyol812N)および2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸のマグネシウム塩を含有していた。表16に示すように、透明な事前濃縮物を形成する組成物は、全組成物の約20〜50重量%のAPI、全組成物の約45〜60重量%のMCT油および全組成物の約5〜25重量%のTween80を含んで形成される。最良の組成物は、全組成物の約50重量%のMCT油、全組成物の約30重量%の2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸のマグネシウム塩および全組成物の約20重量%のTween80を有して形成された。
Tween20(40wt%)、Miglyol812N(30wt%)および2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸(API、30wt%)を含む製剤の吸収プロファイルを調査した。APIを「一般的な手順」に記載の組成物の他の成分と混合した。本実施例で使用される製剤は、実施例1の組成物No.27に対応する。雄Sprague−Dawleyラット4匹の群で、50mg/kg/体重のAPIの単回経口投与後の吸収を試験した。
(実施例9)
2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸(API)の2つの異なる製剤(コーン油またはTween20/Miglyol812)について、雄Gottingen系ミニブタ4匹の群で、1匹当たり276mg(コーン油中)または1匹当たり309mg(Tween20/Miglyol812製剤)の単回経口投与後の薬物動態学的プロファイルを研究した。本開示による製剤は、Tween20(40wt%)、Miglyol812N(30wt%)およびAPI(30wt%)を含んでいた。APIを「一般的な手順」に記載の組成物の他の成分と混合した。本実施例の組成物は、実施例1の組成物No.27に対応する。両方の製剤を経管栄養によりミニブタに経口投与した。
(実施例10)
健常者において、安全性、忍容性、PKおよび薬力学(PD)を査定する2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸(API)のフェーズ1試験を行った。各群は6名の健常対象で構成された。本開示による製剤は、Tween20(40wt%)、Miglyol812N(30wt%)およびAPI(30wt%)を含んでいた。APIを「一般的な手順」に記載の組成物の他の成分と混合した。本実施例の製剤は、実施例1の組成物No.27に対応する。事前混合物をカプセルに充填し、ヒトに経口投与した。
れている。各投与前の最低10日間の介入期間を設けて実施した食物による影響の試験により、本開示によるSMEDDS製剤を使用したAPIのバイオアベイラビリティに対する食物による有意な影響はみられないことが示された。SMEDDS製剤を食物とともに服用した場合、Tmaxが約1.5時間遅延した。表19および図9を参照。図9は、摂食
および絶食状態の健常な男性対象に対する100mgのAPIの単回経口投与後のAPIの算術平均濃度を示す。
健常者において、安全性、忍容性、PKおよび薬力学(PD)を査定する2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸(API)のフェーズ1試験を行った。各投与群は6名の健常対象で構成された。投与したAPIの初回用量は5mgであり、APIの最大用量は600mgであった。APIを表20による製剤の他の成分と混合し、その事前混合物をカプセルに充填し、ヒトに経口投与した。
面積(AUC0-24)に基づく曝露は、5から600mgの間で用量比例的よりも高い程度で増大した。図10は、健常対象に対する5、20、50、100、150、200、400および600mgの単回経口投与後のAPIの算術平均濃度を示す。
(実施例11)
健常者において、安全性、忍容性、PKおよび薬力学(PD)を査定する2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸(API)のフェーズ1試験を行った。各投与群は6名の健常対象で構成された。投与したAPIの初回用量は5mgであり、最大用量は600mgであった。ここで提示されるデータは、用量600mgのAPIを用いたものである。本製剤は、Tween20(40wt%)、Miglyol812N(30wt%)およびAPI(30wt%)を含んでいた。APIを「一般的な手順」に記載の組成物の他の成分と混合した。本実施例の製剤は、実施例1の組成物No.27に対応する。用量を増量する前にそれぞれ最低10日間の介入期間を設ける。用量を増量させて、順次、群に投与した。最大血漿中濃度(Cmax)および0から24時間経過時までの曲線下面積(AUC0-24)に基
づく曝露は、それぞれ約10および15%の%CV(相対的変動)で、予想外に薬物動態における個人差が少ないことを示した。図11は、健常な男性対象に対する600mgの単回経口投与後の全対象のAPIの血漿中濃度を示す。
(実施例12)
健常者を対象に、安全性、忍容性、PKおよび薬力学(PD)を査定する2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸(API)のフェーズ1試験を行った。各投与群は6名の健常対象で構成された。300mg1日2回の用量のAPIを、14日間連続で男性および女性に経口投与した。投与された製剤は、Tween20(40wt%)、Miglyol812N(30wt%)およびAPI(30wt%)を含んでいた。APIを「一般的な手順」に記載の製剤中の他の成分と混合した。本実施例の製剤は、実施例1の組成物No.27に対応する。最大血漿中濃度(Cmax)および0時から24時間経過時までの曲線下面積(
AUC0-24)に基づく曝露は、薬物動態における性差がないことを示した。表21は、健
常対象に対する300mg1日2回の単回経口投与後のすべての対象について男性および女性における薬物動態を示す。
本開示による製剤は、Tween20(40wt%)、Miglyol812N(30wt%)およびAPI(30wt%)を含み、「一般的な手順」に記載の通り混合した。本製剤は、実施例1の組成物No.27に対応する。事前混合物をカプセルに充填し、当該カプセルを安定性試験の標準的条件である25℃/60%/RHの下に置いた。表22に提示されたデータは、ゼラチンカプセル中の全組成物が9カ月以上にわたって安定性のあることを示す。
表23に示すように、様々な量の有効成分(2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸)、トリグリセリドとしてMiglyol812N、ならびに様々な種類および量の界面活性剤を含む組成物を調製した。
Claims (138)
- 全組成物の5重量%から60重量%の2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩;全組成物の15重量%から60重量%の中鎖トリグリセリド(MCT)油;および全組成物の10重量%から60重量%の非イオン性界面活性剤を含む組成物。
- 水性媒体と接触してナノまたはマイクロエマルションを形成する事前濃縮物である、請求項1に記載の組成物。
- 共溶媒をさらに含む、請求項1または2に記載の組成物。
- 2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩が、その(R)−エナンチオマーとして存在している、請求項1から3のいずれか一項に記載の組成物。
- 2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩が、その(S)−エナンチオマーとして存在している、請求項1から3のいずれか一項に記載の組成物。
- 2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩が、その(R)−および(S)−エナンチオマーの混合物として存在している、請求項1から3のいずれか一項に記載の組成物。
- 2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸
- 2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸が、その(R)−エナンチオマー
- 2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸が、その(S)−エナンチオマー
- 2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸が、その(R)−および(S)−エナンチオマーの混合物として存在している、請求項1から3のいずれか一項に記載の組成物。
- 塩が、2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタノエートおよびLi+、Na+、K+、NH4 +、Mg2+
、Ca2+から選択されるイオン、ならびにメグルミンの四級化イオン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、ジエチルアミン、アルギニン、エチレンジアミン、ピペラジン、およびプロトン化キトサンの塩から形成される、請求項1から6のいずれか一項に記載の組成物。 - 塩が、2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタノエートならびにNa+、Mg2+およびCa2+から選
択されるイオンから形成される、請求項11に記載の組成物。 - 塩が、2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸ナトリウム
- 塩が、2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸カルシウム
- 塩が、2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸マグネシウム
- 2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸が、C1〜C6アルキルまたはフェニルエステルから選択されるエステル誘導体として存在している、請求項1から6のいずれか一項に記載の組成物。
- エステル誘導体が、メチル、エチル、プロピルまたはn−ブチルエステルから選択される、請求項16に記載の組成物。
- エステル誘導体が、エチルエステル、2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸エチル
- 中鎖トリグリセリド油が、C8〜C10トリグリセリドを含む、請求項1から18のいず
れか一項に記載の組成物。 - 中鎖トリグリセリドが、カプリン酸およびカプリル酸に由来する、請求項19に記載の組成物。
- 中鎖トリグリセリド油が、50から80%の間のカプリル酸および20から50%の間のカプリン酸を含む、請求項19に記載の組成物。
- 中鎖トリグリセリド油が、約50から60%のカプリル酸および約40から50%のカプリン酸を含む、請求項19に記載の組成物。
- MCT油がMiglyol812Nである、請求項19から22のいずれか一項に記載の組成物。
- 界面活性剤が、ポリソルベート、ソルビタンエステル、((ポリ(エチレンオキシド))−(ポリ(プロピレンオキシド))(PEO−PPO)−ブロックコポリマー、ポリオキシエチレン(POE)ヒマシ油、ポリオキシエチレン(POE)ヒマシ硬化油、ポリオキシエチレン(POE)−60−ヒマシ硬化油、ポリオキシエチレン(POE)−ステアリン酸、リン脂質、およびこれらの混合物から選択される、請求項1から23のいずれか一項に記載の組成物。
- 界面活性剤が、ポリオキシエチレン(POE)−20−ソルビタンモノオレエート、Tween80、Crillet4、ポリオキシエチレン(POE)−20−ソルビタンモノラウレート、Tween60、Tween40、Tween20、Crillet1、Poloxamer188、Pluronic/Lutrol F68、ポリオキシエチレン(POE)アルキルエーテル、ポリオキシエチレン(POE)−10−オレイルエーテルおよびBrij96Vから選択される、請求項24に記載の組成物。
- 界面活性剤が、Solutol HS15、Cremophor−EL、Cremophore RH40、Tween20、Tween40、Tween60、Tween80、Span80、Brij97、およびこれらの混合物から選択される、請求項24に記載の組成物。
- 界面活性剤が、Tween20、Tween80、Solutol HS15、およびこれらの混合物から選択される、請求項26に記載の組成物。
- 共溶媒が、C1からC6のアルコール、エタノール、ベンジルアルコール、アルカンジオールおよびトリオール、グリコールエーテル、プロピレングリコール(PG)、グリセロール、テトラグリコール、ポリエチレングリコール(PEG)、PEG400、ピロリドン誘導体、2−ピロリドン、トリアセチン、ならびにこれらの混合物から選択される、請求項3に記載の組成物。
- 共溶媒が、PEG400およびベンジルアルコールから選択される、請求項28に記載の組成物。
- 共溶媒がPEG400である、請求項28に記載の組成物。
- 全組成物の0重量%から20重量%の共溶媒を含む、請求項3から30のいずれか一項に記載の組成物。
- 全組成物の0重量%から10重量%の共溶媒を含む、請求項3から31のいずれか一項
に記載の組成物。 - 2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩、MCT油、およびポリソルベートから選択される界面活性剤、ならびに共溶媒PEG400を含む、請求項1から32のいずれか一項に記載の組成物。
- 2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩、MCT油、Tween80、Solutol HS15、およびPEG400を含む、請求項1から32のいずれか一項に記載の組成物。
- 2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩、MCT油、Tween20、Tween80、およびSolutol HS15を含む、請求項1から32のいずれか一項に記載の組成物。
- 2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩、MCT油、Tween20、Solutol HS15、およびPEG400を含む、請求項1から32のいずれか一項に記載の組成物。
- 2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩、MCT油、およびTween80を含む、請求項1から32のいずれか一項に記載の組成物。
- 2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩、MCT油、およびTween20を含む、請求項1から32のいずれか一項に記載の組成物。
- 2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩、Tween20、およびMiglyol812Nを含む、請求項1から32のいずれか一項に記載の組成物。
- 2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸を含む、請求項33から39のいずれか一項に記載の組成物。
- 2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸エチルを含む、請求項33から39のいずれか一項に記載の組成物。
- 全組成物の5重量%から46重量%の2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸;全組成物の20重量%から49重量%の中鎖トリグリセリド(MCT)油;および全組成物の30重量%から60重量%の非イオン性界面活性剤を含む、請求項1から41のいずれか一項に記載の組成物。
- 全組成物の15重量%から48重量%の2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸;全組成物の20重量%から40重量%の中鎖トリグリセリド(MCT)油;および全組成物の30重量%から50重量%の非イオン性界面活性剤を含む、請求項1から42のいずれか一項に記載の組成物。
- 全組成物の40重量%から48重量%の2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸;全組成物の20重量%から30重量%の中鎖トリグリセリド(MCT)油;および全組成物の30重量%から40重量%の非イオン性界面活性剤を含む、請求項1から43のいずれか一項に記載の組成物。
- 全組成物の10重量%から25重量%の2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸;全組成物の35重量%から49重量%の中鎖トリグリセリド(MCT)油;および全組成物の35重量%から50重量%の非イオン性界面活性剤を含む、請求項1から44のいずれか一項に記載の組成物。
- 2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸、Tween20、およびMiglyol812Nを、約2.5〜3.5:3.5〜4.5:2.5〜3.5の重量比で含む、請求項1から45のいずれか一項に記載の組成物。
- 2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸、Tween20、およびMiglyol812Nを、約3:4:3の重量比で含む、請求項1から46のいずれか一項に記載の組成物。
- 組成物1g当たり約250mgから約350mgの2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸;約350mgから約450mgのTween20および約250mgから約350mgのMiglyol812Nを含む、請求項1から47のいずれか一項に記載の組成物。
- 組成物1g当たり約225mgから約325mgの2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸;約325mgから約425mgのTween20および約225mgから約325mgのMiglyol812Nを含む、請求項1から48のいずれか一項に記載の組成物。
- 組成物1g当たり約300mgの2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸;約400mgのTween20および約300mgのMiglyol812Nを含む、請求項1から49のいずれか一項に記載の組成物。
- 抗酸化剤をさらに含む、請求項1から50のいずれか一項に記載の組成物。
- 抗酸化剤が、α−トコフェロール(ビタミンE)、EDTAカルシウム二ナトリウム、アルファトコフェロール酢酸エステル、ブチルヒドロキシトルエン(BHT)およびブチルヒドロキシアニソール(BHA)から選択される、請求項51に記載の組成物。
- 抗酸化剤が、α−トコフェロールおよびブチル化ヒドロキシアニソールから選択される
、請求項52に記載の組成物。 - 抗酸化剤がブチル化ヒドロキシアニソールである、請求項53に記載の組成物。
- 約100mgの2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸、約133mgのTween20、約100mgのMiglyol812N、および約150〜300ppmのブチル化ヒドロキシアニソールを含む、請求項1から54のいずれか一項に記載の組成物。
- 約50mgの2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸、約162mgのポリソルベート20、約121mgのMiglyol812N、および約150〜300ppmのブチル化ヒドロキシアニソールを含む、請求項1から55のいずれか一項に記載の組成物。
- 約46wt%の2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸、約23wt%のMiglyol812N、約31wt%のポリソルベート20、ポリソルベート80、Cremophor ELまたはSolutol HS15などの界面活性剤、および約150〜300ppmのブチル化ヒドロキシアニソールを含む、請求項1から56のいずれか一項に記載の組成物。
- 全組成物の5重量%から60重量%の2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸マグネシウム、全組成物の15重量%から60重量%の中鎖トリグリセリド(MCT)油、および全組成物の10重量%から60重量%の非イオン性界面活性剤を含む、請求項1から57のいずれか一項に記載の組成物。
- 全組成物の20重量%から60重量%の2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸マグネシウム;全組成物の40重量%から60重量%の中鎖トリグリセリド(MCT)油;および全組成物の10重量%から25重量%の非イオン性界面活性剤を含む、請求項1から58のいずれか一項に記載の組成物。
- 全組成物の約11〜40重量%の2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸マグネシウムと、全組成物の約60〜89重量%の、ポリソルベートおよび中鎖トリグリセリドを含む混合物とを含み、ポリソルベートと中鎖トリグリセリドの重量比が約2:3〜3:2である、請求項1から59のいずれか一項に記載の組成物。
- 全組成物の約0〜15重量%の共溶媒をさらに含み、共溶媒が、ポリソルベートおよび中鎖トリグリセリドを含む混合物の0〜15重量%と置き換わる、請求項60に記載の組成物。
- 共溶媒がベンジルアルコールである、請求項61に記載の組成物。
- ポリソルベートと中鎖トリグリセリドの重量比が約3:2である、請求項60に記載の組成物。
- エマルションの粒子径分布が単分散である、請求項1から63のいずれか一項に記載の組成物。
- エマルションの粒子径が約150nmから約350nmの範囲である、請求項64に記載の組成物。
- 経口使用のために製剤化されている、請求項1から65のいずれか一項に記載の組成物。
- カプセル、液体充填錠剤、またはビーズの形態である、請求項1から66のいずれか一項に記載の組成物。
- カプセルまたはカプセルインカプセルの形態である、請求項67に記載の組成物。
- カプセルが酸耐性カプセルである、請求項68に記載の組成物。
- カプセルがアルギン酸カプセルである、請求項68に記載の組成物。
- カプセルがゼラチンカプセルである、請求項68に記載の組成物。
- カプセルが軟または硬ゼラチンカプセルである、請求項71に記載の組成物。
- カプセルがAタイプゼラチン、Bタイプゼラチン、およびこれらの混合物から作られる、請求項71に記載の組成物。
- ビーズがサシェの形態で存在している、請求項67に記載の組成物。
- 全組成物の5重量%から60重量%の2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩;全組成物の15重量%から60重量%の中鎖トリグリセリド(MCT)油;および全組成物の10重量%から60重量%の非イオン性界面活性剤を含む医薬組成物を含む、自己ナノ乳化薬物送達システム(SNEDDS)、自己マイクロ乳化薬物送達システム(SMEDDS)または自己乳化薬物送達システム(SEDDS)。
- 共溶媒をさらに含む、請求項75に記載の自己ナノ乳化薬物送達システム(SNEDDS)、自己マイクロ乳化薬物送達システム(SMEDDS)または自己乳化薬物送達システム(SEDDS)。
- 2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩が、その(R)−エナンチオマー、(S)−エナンチオマーとして、またはその(R)−および(S)−エナンチオマーの混合物として存在している、請求項75または76に記載の自己ナノ乳化薬物送達システム(SNEDDS)、自己マイクロ乳化薬物送達システム(SMEDDS)または自己乳化薬物送達システム(SEDDS)。
- 2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸を含む、請求項75から77のいずれか一項に記載の自己ナノ乳化薬物送達システム(SNEDDS)、自己マイクロ乳化薬物送達システム(SMEDDS)または自己乳化薬物送達システム(SEDDS)。
- 2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17
−ペンタエニルオキシ)ブタン酸マグネシウム、2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸カルシウム、または2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸ナトリウムを含む、請求項75から77のいずれか一項に記載の自己ナノ乳化薬物送達システム(SNEDDS)、自己マイクロ乳化薬物送達システム(SMEDDS)または自己乳化薬物送達システム(SEDDS)。 - 中鎖トリグリセリド(MCT)油がMiglyol812Nである、請求項75から79のいずれか一項に記載の自己ナノ乳化薬物送達システム(SNEDDS)、自己マイクロ乳化薬物送達システム(SMEDDS)または自己乳化薬物送達システム(SEDDS)。
- 非イオン性界面活性剤が、ポリソルベート、ソルビタンエステル、((ポリ(エチレンオキシド))−(ポリ(プロピレンオキシド))(PEO−PPO)−ブロックコポリマー、ポリオキシエチレン(POE)ヒマシ油、ポリオキシエチレン(POE)ヒマシ硬化油、ポリオキシエチレン(POE)−60−ヒマシ硬化油、ポリオキシエチレン(POE)−ステアリン酸、リン脂質、およびこれらの混合物から選択される、請求項75から80のいずれか一項に記載の自己ナノ乳化薬物送達システム(SNEDDS)、自己マイクロ乳化薬物送達システム(SMEDDS)または自己乳化薬物送達システム(SEDDS)。
- 非イオン性界面活性剤が、Solutol HS15、Cremophor−EL、Cremophore RH40、Tween20、Tween40、Tween60、Tween80、Span80、Brij97、およびこれらの混合物から選択される、請求項81に記載の自己ナノ乳化薬物送達システム(SNEDDS)、自己マイクロ乳化薬物送達システム(SMEDDS)または自己乳化薬物送達システム(SEDDS)。
- 界面活性剤が、Tween20、Tween80、Solutol HS15、およびこれらの混合物から選択される、請求項82に記載の自己ナノ乳化薬物送達システム(SNEDDS)、自己マイクロ乳化薬物送達システム(SMEDDS)または自己乳化薬物送達システム(SEDDS)。
- α−トコフェロール(ビタミンE)、EDTAカルシウム二ナトリウム、アルファトコフェロール酢酸エステル、ブチルヒドロキシトルエン(BHT)およびブチルヒドロキシアニソール(BHA)から選択される抗酸化剤をさらに含む、請求項75から83に記載の自己ナノ乳化薬物送達システム(SNEDDS)、自己マイクロ乳化薬物送達システム(SMEDDS)または自己乳化薬物送達システム(SEDDS)。
- 全組成物の5重量%から46重量%の2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸;全組成物の20重量%から49重量%の中鎖トリグリセリド(MCT)油;および全組成物の30重量%から60重量%の非イオン性界面活性剤を含む、請求項75から78に記載の自己ナノ乳化薬物送達システム(SNEDDS)、自己マイクロ乳化薬物送達システム(SMEDDS)または自己乳化薬物送達システム(SEDDS)。
- 組成物1g当たり約250mgから約350mgの2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸、約350mgから約450mgのTween20および約250mgから約350mgのMiglyol812Nを含む、請求項85に記載の自己ナノ乳化薬物送達システム(SNEDDS)、自己マイクロ乳化薬物送達システム(SMEDDS)または自己乳化薬物送
達システム(SEDDS)。 - 組成物1g当たり約300mgの2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸、約400mgのTween20および約300mgのMiglyol812Nを含む、請求項85に記載の自己ナノ乳化薬物送達システム(SNEDDS)、自己マイクロ乳化薬物送達システム(SMEDDS)または自己乳化薬物送達システム(SEDDS)。
- 約100mgの2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸、約133mgのTween20、約100mgのMiglyol812N、および約150〜300ppmのブチル化ヒドロキシアニソールを含む、請求項85に記載の自己ナノ乳化薬物送達システム(SNEDDS)、自己マイクロ乳化薬物送達システム(SMEDDS)または自己乳化薬物送達システム(SEDDS)。
- 約50mgの2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸、約162mgのポリソルベート20、約121mgのMiglyol812N、および約150〜300ppmのブチル化ヒドロキシアニソールを含む、請求項85に記載の自己ナノ乳化薬物送達システム(SNEDDS)、自己マイクロ乳化薬物送達システム(SMEDDS)または自己乳化薬物送達システム(SEDDS)。
- 単分散の粒子径分布であるナノまたはマイクロエマルションを形成する、請求項75から89に記載の自己ナノ乳化薬物送達システム(SNEDDS)、自己マイクロ乳化薬物送達システム(SMEDDS)または自己乳化薬物送達システム(SEDDS)。
- エマルションの粒子径が約150nmから約350nmの範囲である、請求項75から90に記載の自己ナノ乳化薬物送達システム(SNEDDS)、自己マイクロ乳化薬物送達システム(SMEDDS)または自己乳化薬物送達システム(SEDDS)。
- 脂質代謝異常状態の予防および/または処置における使用のための、請求項1から74のいずれか一項に記載の組成物、または、請求項75から91のいずれか一項に記載の自己ナノ乳化薬物送達システム(SNEDDS)、自己マイクロ乳化薬物送達システム(SMEDDS)もしくは自己乳化薬物送達システム(SEDDS)。
- 前記脂質代謝異常状態が、高トリグリセリド血症(HTG)、脂質異常症、および混合型脂質異常症である、請求項92に記載の使用のための組成物。
- トリグリセリドレベル、非HDLコレステロールレベル、LDLコレステロールレベル、および/またはVLDLコレステロールレベルの上昇の予防および/または処置における使用のための、請求項1から74のいずれか一項に記載の組成物、または、請求項75から91のいずれか一項に記載の自己ナノ乳化薬物送達システム(SNEDDS)、自己マイクロ乳化薬物送達システム(SMEDDS)もしくは自己乳化薬物送達システム(SEDDS)。
- HDLコレステロールの上昇における使用のための、請求項1から74のいずれか一項に記載の組成物、または、請求項75から91のいずれか一項に記載の自己ナノ乳化薬物送達システム(SNEDDS)、自己マイクロ乳化薬物送達システム(SMEDDS)もしくは自己乳化薬物送達システム(SEDDS)。
- 脂肪性肝疾患の処置および/または予防における使用のための、請求項1から74のいずれか一項に記載の組成物、または、請求項75から91のいずれか一項に記載の自己ナノ乳化薬物送達システム(SNEDDS)、自己マイクロ乳化薬物送達システム(SMEDDS)もしくは自己乳化薬物送達システム(SEDDS)。
- 脂肪性肝疾患が非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)である、請求項96に記載の使用のための組成物。
- 炎症性疾患または状態の処置および/または予防における使用のための、請求項1から74のいずれか一項に記載の組成物、または、請求項75から91のいずれか一項に記載の自己ナノ乳化薬物送達システム(SNEDDS)、自己マイクロ乳化薬物送達システム(SMEDDS)もしくは自己乳化薬物送達システム(SEDDS)。
- アテローム性動脈硬化の処置および/または予防における使用のための、請求項1から74のいずれか一項に記載の組成物、または、請求項75から91のいずれか一項に記載の自己ナノ乳化薬物送達システム(SNEDDS)、自己マイクロ乳化薬物送達システム(SMEDDS)もしくは自己乳化薬物送達システム(SEDDS)。
- 末梢性インスリン抵抗性および/または糖尿病状態の処置および/または予防における使用のための、請求項1から74のいずれか一項に記載の組成物、または、請求項75から91のいずれか一項に記載の自己ナノ乳化薬物送達システム(SNEDDS)、自己マイクロ乳化薬物送達システム(SMEDDS)もしくは自己乳化薬物送達システム(SEDDS)。
- 2型糖尿病の処置および/または予防における使用のための、請求項1から74のいずれか一項に記載の組成物、または、請求項75から91のいずれか一項に記載の自己ナノ乳化薬物送達システム(SNEDDS)、自己マイクロ乳化薬物送達システム(SMEDDS)もしくは自己乳化薬物送達システム(SEDDS)。
- 血漿インスリン、血中ブドウ糖および/または血清トリグリセリドの低下における使用のための、請求項1から74のいずれか一項に記載の組成物、または、請求項75から91のいずれか一項に記載の自己ナノ乳化薬物送達システム(SNEDDS)、自己マイクロ乳化薬物送達システム(SMEDDS)もしくは自己乳化薬物送達システム(SEDDS)。
- 哺乳動物、特にヒトにおける使用のための、請求項1から74に記載の組成物、または、請求項75から91に記載のSNEDDS、SMEDDSもしくはSEDDS。
- 経口投与用の剤形である、請求項103に記載の使用のための組成物またはSNEDDS、SMEDDSもしくはSEDDS。
- カプセル、液体充填錠剤またはビーズ、好ましくはカプセルから選択される剤形である、請求項104に記載の使用のための組成物またはSNEDDS、SMEDDSもしくはSEDDS。
- 1日1回、2回、3回または4回投与のための、請求項105に記載の使用のための組成物またはSNEDDS、SMEDDSもしくはSEDDS。
- 1日1回投与のための、請求項105に記載の使用のための組成物またはSNEDDS、SMEDDSもしくはSEDDS。
- 1日当たり投与される2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩の総用量が約50mgから約800mgの範囲である、請求項103から107のいずれかに記載の使用のための組成物またはSNEDDS、SMEDDSもしくはSEDDS。
- 1日当たり投与される2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩の総用量が約200mgから約400mgの範囲である、請求項108に記載の使用のための組成物またはSNEDDS、SMEDDSもしくはSEDDS。
- 水性媒体と接触してエマルションを形成する、請求項103から109のいずれか一項に記載の使用のための組成物またはSNEDDS、SMEDDSまたはSEDDS。
- 請求項1から74のいずれか一項に記載の組成物または請求項75から91のいずれか一項に記載の自己ナノ乳化薬物送達システム(SNEDDS)、自己マイクロ乳化薬物送達システム(SMEDDS)もしくは自己乳化薬物送達システム(SEDDS)をヒトに投与することを含む、脂質代謝異常状態の予防および/または処置のための方法。
- 前記脂質代謝異常状態が、高トリグリセリド血症(HTG)、脂質異常症または混合型脂質異常症である、請求項111に記載の方法。
- 請求項1から74のいずれか一項に記載の組成物または請求項75から91のいずれか一項に記載の自己ナノ乳化薬物送達システム(SNEDDS)、自己マイクロ乳化薬物送達システム(SMEDDS)もしくは自己乳化薬物送達システム(SEDDS)をヒトに投与することを含む、トリグリセリドレベル、非HDLコレステロールレベル、LDLコレステロールレベルおよび/またはVLDLコレステロールレベルの上昇の予防および/または処置のための方法。
- 請求項1から74のいずれか一項に記載の組成物または請求項75から91のいずれか一項に記載の自己ナノ乳化薬物送達システム(SNEDDS)、自己マイクロ乳化薬物送達システム(SMEDDS)もしくは自己乳化薬物送達システム(SEDDS)をヒトに投与することを含む、HDLコレステロールを上昇させるための方法。
- 請求項1から74のいずれか一項に記載の組成物または請求項75から91のいずれか一項に記載の自己ナノ乳化薬物送達システム(SNEDDS)、自己マイクロ乳化薬物送達システム(SMEDDS)もしくは自己乳化薬物送達システム(SEDDS)をヒトに投与することを含む、脂肪性肝疾患の処置および/または予防のための方法。
- 脂肪性肝疾患が非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)である、請求項115に記載の方法。
- 請求項1から74のいずれか一項に記載の組成物または請求項75から91のいずれか一項に記載の自己ナノ乳化薬物送達システム(SNEDDS)、自己マイクロ乳化薬物送達システム(SMEDDS)もしくは自己乳化薬物送達システム(SEDDS)をヒトに投与することを含む、炎症性疾患または状態の処置および/または予防のための方法。
- 請求項1から74のいずれか一項に記載の組成物または請求項75から91のいずれか一項に記載の自己ナノ乳化薬物送達システム(SNEDDS)、自己マイクロ乳化薬物送
達システム(SMEDDS)もしくは自己乳化薬物送達システム(SEDDS)をヒトに投与することを含む、アテローム性動脈硬化の処置および/または予防のための方法。 - 請求項1から74のいずれか一項に記載の組成物または請求項75から91のいずれか一項に記載の自己ナノ乳化薬物送達システム(SNEDDS)、自己マイクロ乳化薬物送達システム(SMEDDS)もしくは自己乳化薬物送達システム(SEDDS)をヒトに投与することを含む、末梢性インスリン抵抗性および/または糖尿病状態の処置および/または予防のための方法。
- 請求項1から74のいずれか一項に記載の組成物または請求項75から91のいずれか一項に記載の自己ナノ乳化薬物送達システム(SNEDDS)、自己マイクロ乳化薬物送達システム(SMEDDS)もしくは自己乳化薬物送達システム(SEDDS)をヒトに投与することを含む、2型糖尿病の処置および/または予防のための方法。
- 請求項1から74のいずれか一項に記載の組成物または請求項75から91のいずれか一項に記載の自己ナノ乳化薬物送達システム(SNEDDS)、自己マイクロ乳化薬物送達システム(SMEDDS)もしくは自己乳化薬物送達システム(SEDDS)をヒトに投与することを含む、血漿インスリン、血中ブドウ糖および/または血清トリグリセリドの低下のための方法。
- 組成物またはSNEDDS、SMEDDSもしくはSEDDSが経口投与される、請求項111から121のいずれか一項に記載の方法。
- 全組成物の5重量%から60重量%の2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩、全組成物の15重量%から60重量%の中鎖トリグリセリド(MCT)油、および全組成物の10重量%から60重量%の非イオン性界面活性剤を含む組成物を、それを必要とするヒトに投与することを含む、2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩の加水分解、溶解性、バイオアベイラビリティおよび/または吸収を高めるための方法であって、2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩の加水分解、溶解性、バイオアベイラビリティおよび/または吸収が、同量の中鎖トリグリセリド(MCT)油または非イオン性界面活性剤を含まない2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩と比べた場合に高められる、方法。
- 2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩、トリグリセリド、および界面活性剤を含む組成物を、それを必要とするヒトに投与することを含む、2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩の溶解性を高めるための方法であって、2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩の溶解性が、中鎖トリグリセリドまたは非イオン性界面活性剤を含まない2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩と比べた場合に高められる、請求項123に記載の方法。
- 2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩、トリグリセリド、および界面活性剤を含む組成物をそれを必要とするヒトに投与することを含む、2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩のバイオアベイラビリティを高めるための方法であって、2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩のバイオアベイラビリティが、中鎖トリグリセリドまたは非イオン性界面活性剤を含まない2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩と比べた場合に高められる、請求項123に記載の方法。
- それを必要とするヒトにおいて、2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩の加水分解、溶解性、バイオアベイラビリティ、および/または吸収を高めるための、全組成物の5重量%から60重量%の2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩、全組成物の15重量%から60重量%の中鎖トリグリセリド(MCT)油、および全組成物の10重量%から60重量%の非イオン性界面活性剤を含む組成物の使用であって、2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩の加水分解、溶解性、バイオアベイラビリティおよび/または吸収が、同量の中鎖トリグリセリド(MCT)油または非イオン性界面活性剤を含まない2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩と比べた場合に高められる、使用。
- 2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩の溶解性が、中鎖トリグリセリドまたは非イオン性界面活性剤を含まない2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩と比べた場合に高められる、請求項126に記載の使用。
- 2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩のバイオアベイラビリティが、中鎖トリグリセリドまたは非イオン性界面活性剤を含まない2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩と比べた場合に高められる、請求項126に記載の使用。
- 血漿中の2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩のバイオアベイラビリティを増大させるための、請求項1から74のいずれか一項に記載の組成物または請求項75から91のいずれか一項に記載のSMEDDS、SNEDDSもしくはSEDDSの使用。
- 請求項1から74のいずれか一項に記載の組成物または請求項75から91のいずれか一項に記載のSMEDDS、SNEDDSもしくはSEDDS中の2−((5Z,8Z,
11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸のバイオアベイラビリティが、コーン油中で製剤化された有効成分のAUCと比較して前記有効成分のAUCを測定した場合、少なくとも56%増大する、請求項129に記載の使用。 - ヒトに投与した場合に2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩の薬物動態特性を改善するための、請求項1から74のいずれか一項に記載の組成物または請求項75から91のいずれか一項に記載のSMEDDS、SNEDDSもしくはSEDDSの使用。
- ヒトに投与した場合に2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩の全身および全体のバイオアベイラビリティを改善するための、請求項1から74のいずれか一項に記載の組成物または請求項75から91のいずれか一項に記載のSMEDDS、SNEDDSもしくはSEDDSの使用。
- ヒトに投与した場合に2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩の門脈取込みを増大させるための、請求項1から74のいずれか一項に記載の組成物または請求項75から91のいずれか一項に記載のSMEDDS、SNEDDSもしくはSEDDSの使用。
- ヒトに投与した場合に2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩の、用量によらない線形的な薬物動態を達成するための、請求項1から74のいずれか一項に記載の組成物または請求項75から91のいずれか一項に記載のSMEDDS、SNEDDSもしくはSEDDSの使用。
- ヒトに投与した場合に2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩の薬物動態学の個人差を低減するための、請求項1から74のいずれか一項に記載の組成物または請求項75から91のいずれか一項に記載のSMEDDS、SNEDDSもしくはSEDDSの使用。
- ヒトに投与した場合に2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩の性に基づく影響を低減するための、請求項1から74のいずれか一項に記載の組成物または請求項75から91のいずれか一項に記載のSMEDDS、SNEDDSもしくはSEDDSの使用。
- ヒトに投与した場合に2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩の食物との同時投与による影響を低減するための、請求項1から74のいずれか一項に記載の組成物または請求項75から91のいずれか一項に記載のSMEDDS、SNEDDSもしくはSEDDSの使用。
- ヒトに投与した場合に2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエニルオキシ)ブタン酸、そのエステル誘導体、または薬学的に許容される塩の性に基づく影響を低減するための、請求項1から74のいずれか一
項に記載の組成物または請求項75から91のいずれか一項に記載のSMEDDS、SNEDDSもしくはSEDDSの使用。
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