JP4397558B2 - 熱駆動マイクロチップ化学送達デバイス - Google Patents

Description

【０００１】
（発明の背景）
本発明は化学分子の送達デバイスの小型化に関し、さらに詳細には、放出時間および速度が制御された複数井戸型送達（ｍｕｌｔｉ−ｗｅｌｌｅｄ ｄｅｌｉｖｅｒｙ）デバイスに関する。
【０００２】
薬物送達は、医療の重要な局面である。多くの薬物の効力は、薬物が投与される方法に直接に関連する。いくつかの治療は、薬物が、長期間にわたって患者に繰り返し、投与されることを必要とする。これは、適切な薬物送達方法の選択を困難とする。患者が、自分の薬物服用を行うことを忘れたり、気が進まなかったり、出来なかったりする場合は多い。薬物送達はまた、薬物が全身の送達について効き目がありすぎる場合、問題となる。それゆえ、薬物および他の治療薬（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）を含むが、これらに限定されない広範な様々な分子を脈動的にまたは連続的に制御して放出できる送達デバイスを設計し、製造しようとする試行が為されてきた。
【０００３】
Ｓａｎｔｉｎｉ Ｊｒらに付与された米国特許第５，７９７，８９８号は、複数の（典型的には数百〜数千）の小さなリザーバを有するマイクロチップ送達デバイスを開示する。それぞれのリザーバは、分子にわたってリザーバに位置するリザーバキャップを有し、その結果、分子（例えば、薬物）は、リザーバキャップの分解により、または分解と同時に拡散することによりデバイスから放出される。リザーバは、既知の速度で減少するか、またはそれは既知の浸透性を有する（受動放出）材料で作製されたキャップを有し得る。もしくは、キャップは、分解する材料か、または電気ポテンシャルの適用に依存して浸透可能になり得る（能動放出）導電材料を含み得る。しかし、トリガリング（ｔｒｉｇｇｅｒｉｎｇ）放出についての他の方法を利用することは、特に電解質の存在が不都合かまたは不可能である場合に有用である。キャプ材料が、分解し得るか、または電気ポテンシャルの適用に依存して浸透可能になり得る導電材料を含むという限定がなしに、能動放出を提供することもまたは有益である。
【０００４】
それゆえ、本発明の目的は、薬物および電解質の存在を必要としない他の分子用の複数井戸型送達デバイスを提供することである。
【０００５】
本発明の別の目的は、薬物と導電性リザーバキャップを必要としないか、または電気ポテンシャルの付与を指向しない他の分子とを能動放出する複数井戸型送達デバイスを提供することである。
【０００６】
（発明の要旨）
マイクロチップ送達デバイスは、分子の放出の速度および時間の両方を制御するように提供される。上記デバイスは、基板と、分子を含む基板（すなわち、放出システム）内の少なくとも１つのリザーバ、および分子にわたってリザーバ上に位置するリザーバキャップとを含み、分子は、デバイスを冷却するかまたは加熱すると同時にリザーバから放出されるか、もしくはリザーバキャップを破裂させるのに十分なリザーバの一部から放出される。好適な実施形態において、デバイスは、リザーバに集積されたレジスタまたはリザーバキャップの近傍に取り付けられたレジスタを含み、リザーバキャップは、レジスタを介して、電流の付与と同時に、リザーバの含有物の少なくとも１つを熱的に膨張させ、蒸発させ、相変化させ、または熱的な駆動反応を受けさせ、その結果、リザーバキャップが機械的応力により破裂する。あるいは、熱トリガは、（例えば、抵抗加熱（ｒｅｓｉｓｔｉｖｅ ｈｅａｔｅｉｎｇ）の付与なしで）例えば、本体上へのまたは本体内へ熱トリガを配置することにより、デバイス全体に対する温度変化を生じさせ得、他の場合、デバイスが配置される環境の温度の大きな変化により引き起こされる。別の実施形態において、デバイスは、温度変化に応答してキャップ材料を膨張させ、縮小させ、または相変化させることによって破壊されるリザーバキャップを含む。さらに別の実施形態において、デバイスは、温度変化に応答して分子にさらに浸透可能となるリザーバキャップまたは放出システムを含む。
【０００７】
リザーバキャップは、好適には、降伏強さおよび引張強さを超える破損またはいくつかの他の形態の機械的な破損により材料が劣化する降伏強さおよび引張強さを有する材料の薄膜である。あるいは、リザーバキャップは、温度の変化に応答して相変化を受ける場合に構造的一体性を失う材料で作製され得る。そのような材料例は、金属、ガラス、化学物質、および半晶質ポリエステル等のポリマーを含む。
【０００８】
デバイスは、連続的な、または脈動的な態様のどちらかの放出を提供するように設計される。マイクロチップは、分子が放出する速度および放出が始まる時間についての制御を提供する。１実施形態において、リザーバの熱トリガは、予めプログラムされたマイクロチップ、遠隔制御により、またはバイオセンサからの信号により制御され得る。
【０００９】
リザーバは、様々な薬物量の複数の薬物または他の分子を含み得る。信号マイクロチップのそれぞれのリザーバは、独立して放出され得る異なる分子および／または異なる量および密度を含み得る。送達される分子の例は、薬物、フレグランス、染料または着色剤、甘味料、診断試薬、および細胞成長因子等の組織培養で使用される化合物を含む。
【００１０】
（発明の詳細な説明）
マイクロチップ送達デバイスは、分子の放出の速度および時間の両方を制御するように提供される。デバイスは、基板と、分子を含む基板における少なくとも１つのリザーバと、分子にわたってリザーバ上に位置するリザーバキャップとを含み、分子は、デバイスを冷却するか、または加熱すると同時にリザーバから放出されるか、もしくはリザーバキャップを破裂させるのに十分なリザーバの一部から放出される
本明細書中で使用されるように、用語「破裂」は、機械的な破損のいくつかの他の形態、および温度変化に応答する相変化（例えば、融解）による構造的な一体性の損失を含み、上記の特定の機構が示されない場合、破裂を含む。
【００１１】
本明細書中で使用されるように、「マイクロチップ」は、集積回路およびＭＥＭＳ（Ｍｉｃｒｏ Ｅｌｅｃｔｒｏ Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ）の製造に一般に適用される方法を用いる小型デバイスである。集積回路およびＭＥＭＳ（Ｍｉｃｒｏ Ｅｌｅｃｔｒｏ Ｓｙｓｔｅｍｓ）の製造に一般に適用される方法は、例えば、Ｗｏｌｆ＆Ｔａｕｂｅｒによる、Ｓｉｌｉｃｏｎ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｆｏｒ ｔｈｅ ＶＬＳＩ Ｅｒａ，Ｖｏｌｕｍｅ１−Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｌａｔｔｉｃｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｓｕｎｓｅｔ Ｂｅａｃｈ，ＣＡ，１９８６）；およびＪａｇｅｒ，Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｍｉｃｒｏｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ，Ｖｏｌｕｍｅ Ｖ ｉｎ Ｔｈｅ Ｍｏｄｕｌａｒ Ｓｅｒｉｅｓ ｏｎ Ｓｏｌｉｄ Ｓｔａｔｅ Ｄｅｖｉｃｅｓ（Ａｄｄｉｓｏｎ−Ｗｅｓｌｅｙ，Ｒｅａｄｉｎｇ，ＭＡ，１９８８）に記載されるような、紫外線（ＵＶ）フォトリソグラフィー、反応性イオンエッチング、および電子ビーム蒸着法（ｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ）等の方法、ならびに、例えば、Ｍａｄｏｕ．Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ（ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，１９９７）に記載される方法を含むコンピュータチップ作製において標準ではないＭＥＭＳ方法、ならびに、公知のマイクロモールディング技術およびマイクロマッチング技術である。マイクロチップは、分子が放出される速度およびその放出が始まる時間についての制御を提供する。放出時間は、受動的にまたは能動的に制御され得る。マイクロチップ製造プロシージャは、１ミリメートル未満〜数センチメートルの範囲である主な寸法（矩形、長方形の場合は側面の長さ、あるいは円の場合は直径の長さ）を有するデバイスの製造を可能にする。一般的なデバイスの基板厚みは５００マイクロメートルである。しかし、デバイスの厚みは、デバイスの用途に応じて、約１０マイクロメートル〜数センチメートルまで変化し得る。基板は、１つのみの材料から構成され得るか、または複数の材料あるいは多層材料であり得る。多層材料は、共に結合される同じまたは異なる基板材料のいくつかの層から構成される。デバイス全体の厚みおよびリザーバの体積は、例えば、図６ａ〜図６ｄに示されるように、マイクロチップデバイスを形成するためのさらなるシリコンウエハあるいは他の基板材料のボンディングまたは取り付けにより増加され得る。
【００１２】
一般に、デバイスの厚みを変化させることは、各リザーバの体積に影響を与え得、マイクロチップに組み込まれ得るリザーバの最大数に影響を与え得る。デバイスのインビボ用途は、主な寸法が一般に５ｃｍまたは５ｃｍ未満であるデバイスを必要とする。より小さな（１ミリメートルまたはそれ未満のオーダーの）インビボデバイスが、カテーテルまたは他の挿入手段を用いて埋め込まれ得る。インビボ用途用のデバイスは、より僅かなサイズ制限を有し、必要である場合、インビボデバイス用の寸法範囲よりかなり大きくなり得る。
【００１３】
（装置製造のための装置）
それぞれの装置は、少なくとも基板、リザーバ、および送達されるべき分子を含むか、封入するかまたは層状化される放出システムからなる。装置は、さらに、分子の放出時間を制御するために、それぞれのリザーバの上部にリザーバキャップを含む。動作装置は、さらに、制御回路および電源を含み得る。
【００１４】
（Ａ．基板）
基板は、エッチングされたリザーバ、機械加工されたリザーバ、または成形されたリザーバを含み、マイクロチップの支援として利用される。支援として利用され得るいかなる材料も、エッチング、機械加工または成形に適切であり、送達されるべき分子に対しておよび取り囲む液体（例えば、水、血液、電解質、または他の溶液）に対して不浸透性であり、基板として使用され得る。基板の材料の例は、ガラス、セラミック、金属、半導体ならびに分解性ポリマーおよび非分解性ポリマーを含む。基板は１つの材料のみから形成され得るか、あるいは合成材料または多積層材料（例えば、同じ基板材料または異なった基板材料が相互に接合されたいくつかの層等）であり得る。合成基板または多積層基板は、シリコン、ガラス、セラミック、半導体、金属、ポリマーの任意の数の層を含み得、さらに、相互に接合された（図６ａ−ｄ参照）２つ以上の完全なマイクロチップデバイスから形成され得る。インビボアプリケーションでは、基板材料の生体適合性は好適であるが、必要とされない。それは、インビボアプリケーションでは、非生体適合性材料は、使用前に、ポリ（エチレングリコール）やポリテトラフルオロエチレンのような材料等、生体適合材料によってカプセル化されるか、これによってコーティングされ得るからである。極めて非分解性で、容易にエッチングされる送達されるべき分子および取り囲む流体に対して不浸透性である基板の１例は、シリコンである。多積層基板の１実施形態は、シリコンとガラスとを接合することを含む。別の実施形態において、基板は、１期間に渡って生体適合成分に分解または分離する強固な材料から作製される。この実施形態は、装置に埋め込まれるインビボ用途に好適であり、例えば、脳への埋め込み等、後から装置の物理的除去は適切でないか、または推められない。強い生体適合性の材料分類の１例は、ポリ（無水物−ｃｏ−イミド）であり、Ｕｈｒｉｃｈらの「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ｐｏｌｙ（ａｎｈｙｄｒｉｄｅ−ｃｏ−ｉｍｉｄｅｓ）」、「Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ」２８：２１８４−９３（１９９５年）に記載されている。
【００１５】
（Ｂ．放出システム）
送達されるべき分子は、その純粋な形態、つまり固体、溶液またはゲルとして、あるいは迅速に蒸発する材料としてリザーバに挿入され得る。代替的に、分子は放出システムの中に、または放出システムによってカプセル化され得る。本明細書中で用いられるように、「放出システム」は、分子（１）が純粋な形態で、つまり固体、液体、ゲルまたは蒸気として存在するか、あるいは（２）分解材料あるいはマトリクスからの拡散またはマトリクスの分解によって組み込まれた分子を放出する材料から形成されるマトリクスに存在するという両方の状態を含む。放出システムの分解、溶解、または拡散特性は、分子の放出速度を制御する方法を提供するので、分子は時々放出システムに存在し得る。分子は、放出システム内で均一に分布されるかまたは不均一に分布され得る。放出システムの選択は、分子の放出の所望のレートに依存する。非分解システムおよび分解システムの両方は、分子の送達のために用いられ得る。適切な放出システムは、ポリマーおよびポリマーマトリクス、非ポリマーマトリクス、または無機賦形剤および有機賦形剤、ならびに限定はされないが炭酸カルシウムおよび糖等の希釈剤を含む。合成放出システムは、放出プロフィールのより良い特質ゆえに好適であるが、放出システムは天然または合成であり得る。
【００１６】
放出システムは、リザーバまたはリザーバ群から放出されることが所望される期間に基づいて選択される。いくつかのインビボ実施形態において、材料を放出する多くのリザーバを有する単一装置は、１ヶ月〜１２ヶ月等の延長期間の間の放出を提供し得る。これに対して、いくつかのインビボ用途のために、装置からの放出タイムが数秒または数分であることが所望され得る。いくつかの場合、リザーバからの連続（一定）放出は、最も有用であり得る。他の場合、リザーバからのパルス（バルク）放出は、より効果的な結果を提供し得る。１実施形態において、個々のリザーバからの単一パルスは、逐次放出複数リザーバによって拍動性放出プロフィールを効果的に提供し得る。放出システムおよび他の材料のいくつかの層を、単一リザーバからの拍動性送達を達成するために単一リザーバに組み込むことも可能である。連続放出は、延長期間に渡って分解し、溶解し、または放出システムによって分子の拡散を可能にする放出システムを組み込むことによって達成され得る。さらに、連続放出は、迅速な遷移で分子のいくつかパルスの放出を精密に調節することによってシミュレートされ得る。
【００１７】
放出システム材料は選択され得るので、異なった分子量の分子は、材料からの拡散または材料を通って、あるいは材料の分解によってリザーバから放出される。生分解性ポリマー、生侵食性ヒドロゲルおよびタンパク質送達システムは、拡散、分解または分離による分子の放出にとって好適である。一般的には、これらの材料は、インビボまたはインビトロで酵素加水分解または水に曝すことによって、あるいは表面侵食かまたはバルク侵食のどちらかによって分解するか、または分離する。代表的な合成生分解性ポリマーは、ポリ（アミノ酸）およびポリ（ペプチド）等のポリ（アミド）と、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）およびポリ（カプロラクトーネ）等のポリ（エステル）と、ポリ（無水物）と、ポリ（オルトエステル）と、ポリ（カーボネート）と、それらの化学物質誘導体（化学基（例えば、アルキル、アルキレン）の置換、付加、ヒドロキシル化、酸化ならびに当業者によって通常に行なわれる修飾）、コポリマーおよびそれらの混合物とを含む。代表的な合成非分解性ポリマーは、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（テトラメチレンオキシド）等のポリ（エステル）と、ビニルポマーと、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、他のアルキルメタクリレート等のポリ（アクリレート）およびポリ（メタクリレート）アクリル酸およびメタクリル酸、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルビロリドン）、およびポリ（ビニールアセテート）等の他の化合物と、ポリ（ウレタン）と、セルロースならびに、アルキル、ヒドロキシアルキル、エーテル、エステル、ニトロセルロース等のそれらの誘導体と、様々なセルロースアセテートと、ポリ（シロキサン）と、それらの任意の化学物質誘導体（例えば、アルキル、アルキレン等の化学基の置換、付加、ヒドロキシル化、酸化等、ならびに当業者によって通常行なわれる修飾）、それらのコポリマーおよび混合物とを含む。
【００１８】
（Ｃ．放出されるべき分子）
任意の天然または合成の、有機分子または無機の分子あるいはそれらの混合物が送達され得る。１実施形態において、マイクロチップは、薬物を必要とする患者に薬物を全身送達するために用いられる。別の実施形態においては、患者の中のマイクロチップの構成および配置は、薬物を局所的に放出することを可能にし、これは全身送達にとって極めて有用であり得る。本明細書中で用いられるように、薬物は有機分子または無機分子であり、タンパク質、核酸、ポリサッカライドおよび合成有機分子を含み、例えば、麻酔、ワクチン、化学療法剤、ホルモン、代謝産物、糖、免疫モジュレータ、酸化防止剤、イオンチャネルレギュレータおよび抗生物質等のバイオ活性効果を有する。薬物は、単一薬物または薬物の混合物の形態であり得、製薬上許容できるキャリアを含み得る。
【００１９】
別の実施形態において、少量（ミリグラム〜ナノグラム）の１つ以上の分子の制御された放出が必要とされる、例えば、分析化学または医療診断の分野など、分子は任意のシステムにおいてインビボ放出される。分子は、ｐＨ緩衝剤として、診断剤として、およびポリメラーゼ連鎖反応または他の核酸増幅処置等の複合的反応における試薬であり得る。
【００２０】
また別の実施形態においては、放出されるべき分子は、香料、芳香剤、染料、着色剤、甘味料または他の様々な化合物である。
【００２１】
（リザーバキャップ）
リザーブキャップは、リザーバキャップを破壊するための装置または装置部分を加熱または冷却することによってリザーバから放出される分子を介してリザーバ上に位置が定められる。図１０において模式的に示される好適な実施形態において、加熱または冷却は、分子がリザーバ内で熱的に膨張する原因となる（すなわち体積の増加）。所与の温度（Ｔ１）において、放出システムはリザーバの体積（図１０ａ）を完全に満たす。温度Ｔ２を加熱する間（図１０ｂ）、放出システムは膨張し始め、リザーバキャップに力を加える。この力が１度キャップの破壊力を超えると（図１０ｃ）、キャップは破砕し、分子が放出される。図１１において示されているこの実施形態の変形において、分子は気化または反応を起こし得、これによってリザーバ内の圧力は、機械的応力によってリザーバキャップを破壊するのに十分な圧力に上昇する。熱を加える前に（図１１ａ）、リザーバ内の圧力はリザーバキャップを破壊するのに必要な圧力よりも低い。熱を加えると、リザーバ内の平衡圧は（図１１ｂ）上昇し、キャップ材料に作用する力は増加する。さらなる温度の上昇は、内部圧がリザーバキャップ（図１１ｃ）の破壊強度を超えるまで上昇し続ける原因となる。典型的には、熱膨張、熱気化、または熱反応は、リザーバの分子を、例えば、周囲温度を超えて加熱することによって誘導される。しかしながら、特定の用途において、熱膨張または熱反応は、リザーバにおいて分子を冷却することによって誘導し得る。水は、例えば、冷凍することで膨張する。冷却によって熱収縮する材料が、水分子を介してリザーバキャップとして用いられる場合、十分な冷却によって機械的破損はさらに促され得る。
【００２２】
一実施形態において、リザーバキャップは、リザーバキャップの材料自体の物理的（すなわち、構造上の）または化学的な変化によって破裂される（例えば、温度変化によって引き起こされる変化）。例えば、リザーバキャップは、加熱されると膨張する材料から作製されるか、またはその材料を含み得る。リザーバキャップが定位置に固定され加熱される（図１２ｂ）と、リザーバキャップは、体積の増加によって亀裂が入るか、または破裂するまで膨張する（図１２ｃ）。この実施形態は、リザーバ含有物の加熱を最小限にするか、または全く加熱せずに、リザーバキャップを加熱することを可能にし、これは、リザーバが熱に敏感な分子（例えば、過度の熱に露出されると変性可能なタンパク質の薬品（ｐｒｏｔｅｉｎ ｄｒｕｇｓ））を含む場合に特に重要な特徴である。
【００２３】
能動的な放出メカニズムを用いる別の実施形態において、リザーバキャップ材料は、抵抗加熱を用いて溶解される（すなわち、相変化を受ける）。インビボに適用する場合、リザーバキャップは好適には、生体適合性のコポリマー（例えば、有機ヒドロキシ酸誘導体（例えば、ラクチドおよびラクトン））を含み、選択可能な溶解温度の範囲（ＰＣＴ ＷＯ ９８／２６８１４を参照）を提供し得る。コポリマーの初期のモノマー比率とその結果得られる分子量とを適切に選択することによって、特定の溶解温度（例えば、通常の体温より上の温度である約２℃〜約１２℃）をリザーバキャップに応じて選択し得る。この種類のリザーバ開口部のメカニズムは、少なくとも２つの送達スキームを提供する。第１のスキームは、様々な溶解温度を有する個々のリザーバキャップに基づく。デバイスまたはその一部分を一定温度まで加熱することにより、特定のリザーバキャップのみが溶解して、これにより、リザーバを開いて、分子を露出させる。従って、異なる温度のプロフィールを適用すると、選択的分子放出が可能になる。図１３に示される第２のスキームでは、一定組成物および均一溶解温度を有する全てのキャップに注目する。温度Ｔ１（図１３ａ）におけるキャップは固相である。個々のリザーバキャップを温度Ｔ２（図１３ｂ）まで局所的に加熱することにより、リザーバキャップは溶融状態になる。次いで流動リザーバキャップは流動性になり、その結果、リザーバの開口および分子の放出は容易になる（図１３ｃ）。インビトロへの適用の場合、同様の能動的なスキームを、それほど厳格でない組成要件および温度要件で行うことが可能である。
【００２４】
受動的な放出の実施形態において、リザーバキャップの破裂は、環境の温度変化（例えば、デバイスを人間または他の動物の体の上または中に配置すること）によってトリガされる。受動的なメカニズムと能動的なメカニズムとの間の相違点は、能動的なデバイスのリザーバキャップの破裂は、環境の温度変化ではなく、直接適用される温度変化によってトリガされることである。
【００２５】
受動的なデバイスの一実施形態において、分解を促進するために、リザーバキャップに熱刺激を与える。例えば、リザーバキャップ分解の動力学は、常温ではとても遅くあり得、キャップは、化学的に安定していると考えられ得る。しかし、分解の動力学は、キャップ材料の温度を（例えば、インビボ移植によって）上昇させることにより著しく増加する。分解の絶対速度は、リザーバキャップ材料の組成を制御することにより選択され得る。例えば、生体適合性のコポリマー（例えば、ラクトンおよびラクチド）の分解速度は、一次構造ユニットの特定のモル比（ｍｏｌａｒ ｒａｔｉｏｓ）に応じて、数時間〜数年であり得、好適には、数時間〜数年であり、好適には、３７℃の温度で２日〜１年である。それぞれが異なる組成を有するリザーバキャップのアレイを使用することにより、一旦デバイスがその環境によって定義される臨界温度に達すると、複雑な分子放出プロフィール（ｃｏｍｐｌｅｘ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｒｅｌｅａｓｅ ｐｒｏｆｉｌｅｓ）が達成され得る。
【００２６】
受動的なデバイスの別の実施形態において、全てのリザーバキャップは、一定の分解速度（例えば、温度に依存しない分解速度）を有し、放出プロフィールは、リザーバキャップ材料の物理的寸法を選択することにより制御される。分解の速度を固定することにより、キャップ分解の時間を、リザーバキャップ材料の厚さに依存させる。例えば、全てのリザーバキャップが同一の組成物を有する一実施形態において、キャップの厚さを変化させることにより、分子放出を制御し得る。
【００２７】
能動的なデバイスと受動的なデバイスとの両方において、リザーバキャップは、降状強さもしくは引張り強さを越えると材料が断口によって破損する降状強さもしくは引張り強さを有する材料、または選択された温度変化によって相変化（例えば、溶解）を受ける材料によって形成される。材料は好適には、金属（例えば、銅、金、銀、プラチナおよび亜鉛、ガラス、セラミックス、半導体、ならびに脆性ポリマー（例えば、半晶質のポリエステル））から選択される。好適には、リザーバキャップは、薄膜の形態（例えば、約０．１μｍ〜１μｍの厚さを有する膜）である。しかし、厚さは特定の材料および破裂のメカニズム（すなわち、電気化学的な破壊対機械的な破壊）に依存するため、いくつかの材料（例えば、特定の脆性材料）には、より厚いリザーバキャップ（例えば、１μｍ〜１００μｍ以上の厚さを有するリザーバキャップ）の方がよりよく働き得る。
【００２８】
オプションとして、リザーバキャップを上塗り膜材料でコーティングして、溶解、侵食、生物分解、酸化、または別の方法による分解（例えば、インビボまたはインビトロの水への露出）によって上塗り膜材料が実質的に除去されるまで、可裂性の材料層を構造的に強化してもよい。代表的な適切な劣化性の材料としては、合成ポリマーまたは自然生物分解性のポリマーがある。
【００２９】
受動的なまたは能動的な実施形態のいずれかにおけるリザーバキャップは、温度に応じて、透過性膜または半透性膜として機能する材料によって形成され得る。このようなキャップの例は、下記の例２にさらに示される。
【００３０】
（Ｅ．加熱用のレジスタ）
能動的なデバイスの好適な実施形態において、レジスタは、リザーバ内に一体化されるか、またはリザーバの近くに取り付けられ、この場合、電流が印加されてレジスタを通過すると、リザーバの含有物、キャップ材料、またはその両方が加熱される。典型的な実施形態において、レジスタは、リザーバの底部またはリザーバの内壁に沿って配置されるか、または小さなリザーバ開口部を覆うリザーバキャップの上またはリザーバの近くに配置され得る。レジスタは通常、薄膜レジスタであり、製造処理中にリザーバと一体化され得る。このようなレジスタは、金属（例えば、プラチナまたは金、セラミックス、半導体およびいくつかのポリマー）から作製され得る。これらのレジスタを製造する方法は、例えば、Ｗｏｇｅｒｓｉｅｎらの「Ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｈｉｎ Ｆｉｌｍ Ｒｅｓｉｓｔｏｒｓ ａｎｄ Ｓｉｌｉｃｏｎ Ｍｉｃｒｏｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ Ｕｓｉｎｇ ａ Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ Ｄｏｕｂｌｅｄ Ｎｄ：ＹＡＧ−Ｌａｓｅｒ」Ｐｒｏｃ．ＳＰＩＥ−Ｉｎｔ．Ｓｏｃ．Ｏｐｔ．Ｅｎｇ．，３６８０：１１０５−１２（１９９９）、Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｙａ ＆ Ｔｕｍｍａｌａの「Ｎｅｘｔ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｉｎｔｅｇｒａｌ Ｐａｓｓｉｖｅｓ：Ｍａｔｅｒｉａｌｓ，Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ，ａｎｄ Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｅｓｉｓｔｏｒｓ ａｎｄ Ｃａｐａｃｉｔｏｒｓ ｏｎ ＰＷＢ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ」Ｊ．Ｍａｔｅｒ．Ｓｃｉ．−Ｍａｔｅｒ．Ｅｌｅｃｔｒｏｎ．１１（３）：２５３−６８（２０００）、およびＶｌａｄｉｍｉｒｓｋｙらの「Ｔｈｉｎ Ｍｅｔａｌ Ｆｉｌｍ Ｔｈｅｒｍａｌ Ｍｉｃｒｏ−Ｓｅｎｓｏｒｓ」Ｐｒｏｃ．ＳＰＩＥ−Ｉｎｔ．Ｓｏｃ．Ｏｐｔ．Ｅｎｇ．，２６４０：１８４−９２（１９９５）に記載される。あるいは、小さなチップレジスタは、リザーバまたはリザーバキャップに近接してデバイスに表面実装され得る。
【００３１】
図９ａ〜図９ｃは、リザーバ、リザーバキャップおよび関連レジスタの３つの可能な構造を示す。これらの図に、基板は示されていない。図９ａは、リザーバキャップ９１６によって覆われているリザーバ９１４の底部にレジスタ９１２を示し、レジスタが存在する平面は、実質的にリザーバの底部に沿っている。図９ｂは、リザーバ９１４を覆っているリザーバキャップ９１６の上部の近くにレジスタ９１２を示し、図９ｃは、リザーバ９１４を覆っているリザーバキャップ９１６の上またはすぐ下にレジスタ９１２を示す。これらの２つの構造においてレジスタが存在する平面は、実質的にリザーバの上部に沿っているか、または上部のすぐ上にある。
【００３２】
（Ｆ．デバイスパッケージング、制御回路部および電源）
マイクロエレクトロニクスデバイスパッケージは典型的には、絶縁材料または誘電材料（例えば、酸化アルミニウムまたは窒化珪素）から作製される。これらの材料を使用する目的は、デバイスの全ての構成要素を近接して配置し、構成要素と電源との相互接続および構成要素間の相互接続を容易にすることを可能にすることである。パッケージのいくつかの潜在的な種類は、マルチチップモジュール（ＭＣＭ）またはハイブリッドのパッケージを含む。送達デバイスをインビボに適用する場合、全ての構成要素（すなわち、デバイス、マイクロプロセッサおよび電源）を含むパッケージ全体を、生体適合性材料（例えば、ポリ（エチレングリコール）またはポリテトラフルオロエチレン様材料）内にコーティングするか、または封入する。インビトロに適用する場合の材料要件は、あまり厳格でなく、特定の状況に依存し得る。
【００３３】
制御回路部は、タイマー、デマルチプレクサ、マイクロプロセッサ、および入力ソース（例えば、メモリソース、信号レシーバまたはバイオセンサ）を含む。タイマーおよびデマルチプレクサ回路部は、電極製造中にマイクロチップの表面上に直接的に設計され組み込まれ得るか、またはマイクロチップパッケージ内に一体化される製造前の構成要素からなり得る。マイクロプロセッサの選択の基準は、サイズが小さいことと、電力要件が低いことと、メモリソース、信号レシーバまたはバイオセンサからの出力を、デマルチプレクサを介して送達デバイス上の特定のリザーバに電力を誘導するアドレスに変換可能なこととである。マイクロプロセッサへの入力のソース（例えば、メモリソース、信号レシーバまたはバイオセンサ）の選択は、送達デバイスの特定アプリケーションと、デバイス動作があらかじめプログラムされているか、遠隔手段によって制御されているか、またはその環境からのフィードバック（すなわち、バイオフィードバック）によって制御されているか否かに依存する。
【００３４】
電源の選択の基準は、サイズが小さいことと、電力容量が充分であることと、制御回路またはパッケージ内に一体化されることが可能なことと、充電可能なことと、充電が必要となるまでの時間の長さとである。いくつかのリチウムベースの充電可能なマイクロバッテリは、Ｊｏｎｅｓ ＆ Ａｋｒｉｄｇｅの「Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｏｆ ａ ｒｅｃｈａｒｇｅａｂｌｅ ｔｈｉｎ−ｆｉｌｍ ｓｏｌｉｄ−ｓｔａｔｅ ｍｉｃｒｏｂａｔｔｅｒｙ」Ｊ．Ｐｏｗｅｒ Ｓｏｕｒｃｅｓ，５４：６３−６７（１９９５）、およびＢａｔｅｓらの「Ｎｅｗ ａｍｏｒｐｈｏｕｓ ｔｈｉｎ−ｆｉｌｍ ｌｉｔｈｉｕｍ ｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ ａｎｄ ｒｅｃｈａｒｇｅａｂｌｅ ｍｉｃｒｏｂａｔｔｅｒｙ」ＩＥＥＥ ３５^ｔｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｏｗｅｒ Ｓｏｕｒｃｅｓ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ，ｐｐ．３３７−３９（１９９２）に記載された。これらのバッテリは典型的には、厚さはわずか１０ミクロンであり、面積は１ｃｍ^２である。これらのバッテリの１つ以上は、送達デバイスまたはパッケージの上に直接組み込まれ得る。
【００３５】
（マイクロチップデバイス製造の方法）
マイクロチップデバイスを製造する方法を本明細書で説明する。これらの技術は、米国特許第５，７９７，８９８号、ＰＣＴ ＷＯ９８／００１０７号に説明する技術を適用する。
【００３６】
受動デバイスおよび能動デバイスを製造する好適な方法を、図１および図２ａ〜２ｄにそれぞれ示す。これらの方法を、以下の文書および例１〜３に説明する。例で説明された製造方法においては、マイクロ製造技術およびマイクロ電子処理技術を用いているが、いかなる能動マイクロチップ化学送達デバイスおよび受動マイクロチップ化学送達デバイスの製造も、半導体などの材料、またはマイクロ電子製造において通常用いられるプロセスに限定されないことが理解される。例えば、他の材料（例えば、金属、セラミックスおよびポリマー）がデバイス内で用いられてもよい。同様に、他の製造プロセス（例えば、めっき、鋳造または成形）も、能動マイクロチップ化学送達デバイスおよび受動マイクロチップ化学送達デバイスを製造するために用いられてもよい。
【００３７】
（Ａ． リザーバの製造）
デバイスは、当業者に公知である技術を適用することによって製造される。この技術は、例えば、Ｗｏｌｆら（１９８６年）、Ｊａｅｇｅｒ（１９８８年）およびＭａｄｏｕのＦｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ （ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ、１９９７年）に検討されている。
【００３８】
製造は、リザーバエッチングの間にエッチングマスクの役割を果たすように、材料（通常、絶縁材料または誘電材料）を基板上に堆積し、フォトリソグラフィックを用いてパターニングすることで開始する。マスクとして用いる通常の絶縁材料には、窒化シリコン、二酸化シリコンおよびいくつかのポリマー（例えば、ポリイミド）が含まれる。好適な実施形態において、応力が低く、シリコンに富んだ窒化物の薄膜（約１０００〜３０００Å）が、垂直チューブリアクタ（ＶＴＲ）内のシリコンウエハの両側に堆積される。あるいは、化学量論的な、多結晶窒化シリコン（Ｓｉ_３Ｎ_４）が、低圧化学蒸着法（ＬＰＣＶＤ）によって堆積されてもよいし、またはアモルファスシリコン窒化物がプラズマエンハンスメント化学蒸着法（ＰＥＣＶＤ）によって堆積されてもよい。リザーバは、紫外線フォトリソグラフィ、およびプラズマエッチングプロセス（すなわち、リアクティブイオンエッチング）あるいは熱リン酸または緩衝フッ化水素酸からなる化学エッチングのいずれかによって、ウエハの１つの面上でシリコン窒化物膜内にパターニングされる。パターニングされたシリコン窒化物は、濃縮された水酸化カリウム溶液（７５〜９０℃の温度で、約２０〜４０重量％のＫＯＨ）によって露出されたシリコン３４／３４０を化学エッチングするエッチングマスクとして機能する。あるいは、リザーバは、ＴＭＡＨ（テトラ−メチルアンモニウム水酸化物）、またはドライエッチング技術（例えば、リアクティブイオンエッチングまたはイオンビームエッチング）によって基板内にエッチングされ得る。例えば、Ｗｏｌｆら（１９８６年）、Ｊａｅｇｅｒ（１９８８年）およびＭａｄｏｕ（１９９７年）によって検討されるように、これらの技術は、マイクロ電子デバイスまたはＭＥＭＳ（マイクロ電子メカニカルシステム）デバイスの製造において通常用いられる。これらのマイクロ製造技術を用いることによって、数百〜数千のリザーバを１つのマイクロチップ上に組み込むことが可能となる。各リザーバ間の距離は、特定の用途およびデバイスが受動デバイスであるか能動デバイスであるかに依存する。受動デバイスにおいて、リザーバは１ミクロンより多くは離れ得ない。能動デバイスにおいて、リザーバ間の距離はこれよりやや大きい（約１〜１０μｍ）。これはレジスタあるいは各リザーバの上または各リザーバ近傍の他の電子構成要素が占める空間に起因する。リザーバは、ほとんどあらゆる形状および深さで製造され得、基板を完全に貫通する必要はない。好適な実施形態において、リザーバは、５４．７°で傾斜した側壁を有する正方形の角錐の形状の、（１００）方向に配向されたシリコン基板に、水酸化カリウムによってエッチングされ、基板（例えば、厚さ５００μｍ）を基板のもう一方の側上のシリコン窒化物膜まで完全に貫通し、シリコン窒化物膜を形成する（ここで、シリコン窒化物膜は水酸化カリウムエッチング停止として機能する）。角錐の形状によって、基板のパターニングされた面のリザーバの大きな開口部（例示的な寸法は８００μｍ×８００μｍ）を介してリザーバを容易に満たし、基板のもう一方の側上のリザーバの小さな開口部（例示的な寸法は５０μｍ×５０μｍ）を介して放出し、かつ送達されるべき薬物または他の分子を格納するためにデバイス内に大きなキャビティを設けることが可能となる。
【００３９】
（Ｂ． レジスタの製造）
能動デバイスの好適な実施形態において、レジスタはデバイス内に集積される。通常、薄膜レジスタは、リザーバの底面またはリザーバの内壁に沿って設けられるか、または小さなリザーバの開口部をカバーするリザーバキャップ上またはリザーバキャップ近傍に設けられてもよい。本明細書において説明し、かつ当業者に公知であるように、これらのレジスタは、フォトリソグラフィおよび薄膜堆積技術を用いて製造される。あるいは、小さなチップのレジスタは、内側に装着される表面であり得るか、またはリザーバに非常に近接した表面であり得る。
【００４０】
（Ｃ． 受動のタイミング指定された放出リザーバキャップの製造）
図１において、３６ａ、３８ａおよび４０ａが示す工程は、インクジェットまたはミクロ注入を用いて実施され、３６ｂ、３８ｂおよび４０ｂが示す工程は、スピンコーティングを用いて実施される。受動のタイミング指定された放出マイクロチップの製造において、リザーバキャップの材料は、マイクロシリンジによって注入されるか（３６ａ）、インクジェットプリンターカートリッジによって印刷されるか、またはリザーバの小さな開口部上に依然として存在する絶縁マスク材料の薄膜を有するリザーバ内にスピンコーティングされる（３６ｂ）。あるいは、リザーバキャップ材料は、リザーバの小さな開口部をカバーする絶縁マスク材料をもはや有さないリザーバ内に注入されてもよい。キャップ材料の特性に依存して、キャピラリー力および表面張力が、小さなリザーバの開口部において、支援されていないキャップ材料の膜を形成し得る。キャップ材料は液体の形状であってもよいし、あるいは小さなリザーバの開口部上に固体または半固体キャップを形成するように乾燥されてもよい。いずれの場合にしても、注入またはインクジェット印刷の方法が用いられる場合、キャップ形成は材料が注入された後に完了するか、またはリザーバ内に印刷されて（３８ａ）、さらなる処理を必要としない。スピンコーティングが用いられる場合、キャップ材料は複数のスピンコーティングによって平坦にされる（３６ｂ）。膜の表面は次いで、所望のキャップの厚さが得られるまで、プラズマ、イオンビーム、化学エッチング剤によってエッチングされる（３８ｂ）。好適な実施形態において、用いられる絶縁材料は、シリコン窒化物であり、キャップ材料は、キャップ材料の溶液または懸濁液で満たされたミクロ注入器によってリザーバ内に注入される。
【００４１】
リザーバキャップは、分子がリザーバから放出される時間を制御する。各リザーバキャップは、異なる物理的特性または熱的特性を有し得、分子を含む各放出システムが周囲の流体に露出される時間を変化させる。例えば、異なる成分のリザーバキャップは、デバイスが特定の温度に露出される場合（室温（通常約２０〜２５℃と考えられる）より高い場合か、または低い場合）、異なる速度および時間で、劣化、溶解または分解し得る。
【００４２】
１実施形態において、リザーバキャップは、例えば、注入およびインクジェット印刷またはスピンコーティングによって、リザーバの放出端部をリザーバキャップ材料で満たすことによって製造される。注入およびインクジェット印刷は深い（１０μｍより深い）リザーバ、または大きな開口部（５０μｍより大きい）を有するリザーバを満たす好適な方法である。例えば、注入またはインクジェット印刷を用いて、異なるキャップの厚さを得るには、異なる量のキャップ材料が注入されるか、またはそれぞれ個々のリザーバ内に直接印刷される。スピンコーティングは、浅い（１０μｍより浅い）リザーバ、基板を完全に通過しないリザーバ、または小さな開口部（５０μｍより小さい）を有するリザーバを満たす好適な方法である。スピンコーティングによるリザーバキャップの厚さまたは材料における変異は、スピンコーティング、選択リザーバのマスキング、およびエッチングの繰り返されるステップワイズプロセスによって達成され得る。例えば、スピンコーティングによってキャップの厚さを変化させるには、キャップ材料を基板全体の上でスピンコーティングする。スピンコーティングは、必要に応じて、材料がほぼ平坦になるまで繰り返される。フォトレジストなどのマスク材料は、パターニングされて、１つを除くすべてのリザーバ内のキャップ材料をカバーする。プラズマ、イオンビームまたは化学エッチング剤は、露出されたリザーバ内のキャップ材料を、所望の厚さになるまでエッチングするために用いられる。フォトレジストは次いで、基板から取り除かれる。このプロセスは繰り返され、新たなフォトレジスト層を堆積し、かつパターニングして、１つを除くすべてのリザーバ内のキャップ材料をカバーする（露出されたリザーバは、所望の厚さになるまでエッチングされたリザーバと同じではない）。このリザーバ内の露出されたキャップ材料のエッチングは、所望のキャップの厚さが得られるまで続く。マスク材料を堆積し、かつパターニングするこのプロセス（例えば、フォトレジスト、エッチングおよびマスキング除去）は、各リザーバがそれぞれ一意的なキャップの厚さを有するまで繰り返され得る。この技術（例えば、ＵＶフォトリソグラフィおよびプラズマまたはイオンビームエッチング）は、マイクロ製造の分野の当業者に周知である。
【００４３】
注入、インクジェット印刷およびスピンコーティングがリザーバキャップ製造の好適な方法ではあるが、キャピラリー作用、表面張力によって、真空または他の圧力勾配を用いて材料を引いたり、またはリザーバ内に材料を押し込むことによって、リザーバ内に材料を溶解させることによって、遠心法および関連のプロセスによって、固体をリザーバ内に手動でパッキングすることによって、あるいはこれらの任意の組み合わせ、または同様のリザーバを満たす技術によって、各リザーバが個々にキャッピングされ得ることが理解される。
【００４４】
キャップ製造法が選択されると、リザーバから分子を放出する時間を制御するさらなる方法が、例えば、温度反応性ポリマーまたはＵＶ重合可能ポリマーを含むこと、または放出システムおよびキャップ材料の層形成に用いられ得る。第１の実施形態では、温度反応性ポリマーを含むリザーバキャップの組成により、キャップが特定の温度（例えば、体温）で分解、溶解、または崩壊する時間および速度を制御することができる。例えば、リザーバキャップの分解の動力学は、室温では非常に遅くなり得、キャップは化学的に安定であるとみなされ得る。しかしながら、分解の動力学（ｋｉｎｅｔｉｃｓ）は、例えば、生体内移植によりキャップ材料の温度を上昇させることにより著しく増加する。分解の絶対速度は、リザーバキャップ材料の組成を制御することにより選択され得る。例えば、生体適合コポリマー（例えば、ラクトンおよびラクチド）の分解速度は、一次構造単位の比モル比（ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｏｌａｒ ｒａｔｉｏ）に依存して、３７℃の温度で、数時間から数年の間であり得る。それぞれが異なる組成を有する、リザーバキャップのアレイを用いることにより、デバイスがその環境により規定される臨界温度に達すると、複雑な分子放出プロファイルが達成され得る。第２の実施形態では、リザーバキャップは、注入、インクジェット印刷、またはスピンコーティングされたＵＶ重合可能ポリマーから構成され、各キャップは、様々な度合いの交差結合を与え、それにより、分解性キャップに異なる温度依存分解または溶解速度を与えるか、もしくは非分解性キャップに分子に対する異なる透過性を与えるために、異なる強度のＵＶ光にさらされ得る。第３の実施形態では、温度により影響される拡散特性を備えたポリマーが、キャップ材料として用いられ得る。例えば、異なるガラス遷移温度を有するポリマーは、所与の温度で放出速度に影響を及ぼすために用いられ得る。この技術は、ポリマーを介する化学拡散速度が、ポリマーの現在の温度がそのガラス遷移温度に近接するにつれて変化する場合に可能である。各リザーバキャップは、異なる組成、それゆえ、特定の温度を有するポリマーで構成され得、リザーバキャップは、それらのガラス遷移温度への近接度により、異なる透過性を有する。第４の実施形態では、分解性および非分解性の両方のキャップ材料の層が、注入、インクジェット印刷、スピンコーティング、または選択的交差結合により、送達される分子を含む放出システムの層の間に挿入され得る。これらの方法および他の同様の方法により、単一のリザーバから複雑な放出プロファイル（例えば、不規則な時間間隔での脈動送達（ｐｕｌｓａｔｉｌｅ ｄｅｌｉｖｅｒｙ））を達成することが可能になる。
【００４５】
所望であれば、受動型時間放出デバイス（ｐａｓｓｉｖｅ ｔｉｍｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｄｅｖｉｃｅ）が、リザーバキャップなしで製造され得る。よって、分子の放出速度は、送達される分子を含む放出システムの物理特性および材料特性によってのみ制御される。
【００４６】
（Ｄ．能動型時間放出リザーバキャップの製造）
好適な実施形態では、フォトレジストが、絶縁材料または誘電体材料の薄膜により覆われるリザーバを有する基板の表面に、リザーバキャップの形態でパターニングされる。フォトレジストは、リザーバの覆われた開口部のちょうど上にある領域がフォトレジストに覆われていないままで、リザーバキャップの形状をするように成長させられる。薄膜の材料が、蒸発、スパッタリング、化学気相成長、溶媒鋳造、スリップ鋳造、密着焼付法、スピンコーティング、または公知の他の薄膜堆積技術等の方法により、基板上に堆積される。膜堆積の後、フォトレジストが基板から取り除かれる。これにより、フォトレジストにより覆われていない領域を除いて、堆積された膜が除去される（リフトオフ技術）。これにより、基板表面の材料がリザーバキャップの形態で残る。代替的な方法は、デバイスの表面全体にわたって材料を堆積する工程、ＵＶフォトリソグラフィまたは赤外線（ＩＲ）フォトリソグラフィを用いて、薄膜の上にフォトレジストをパターニングすることにより、フォトレジストがリザーバキャップの形状でリザーバ上に存在するようにさせる工程、およびプラズマ、イオンビーム、または化学エッチング技術を用いてマスクされていない材料をエッチングする工程を包含する。次いで、フォトレジストが取り除かれ、リザーバを覆う薄膜キャップが残る。リザーバキャップ材料の通常の膜厚は、０．０５μｍから数ミクロンの間である。
【００４７】
種々の形状およびサイズのレジスタが、先の段落で述べた公知の同様のフォトリソグラフィ、堆積、およびエッチング技術を用いて、リザーバの内側またはリザーバキャップの近くに製造される。薄膜レジスタは、リザーバ内の分子またはリザーバキャップに熱を選択的に加えるために用いられ、プラチナまたは金等の金属、セラミックス、半導体、およびなんらかのポリマーを含む、１種類以上の材料を含み得る。
【００４８】
いくつかの実施形態では、シリコン酸化物（ＳｉＯ_ｘ）またはシリコン窒化物（ＳｉＮ_ｘ）等の絶縁材料または誘電体材料が、化学気相蒸着（ＣＶＤ）、電子またはイオンビーム蒸着、スパッタリング、もしくはスピンコーティング等の方法により、デバイスの表面全体にわたって堆積される。フォトレジストが、誘電体をエッチングすることを防ぐために、各リザーバを覆うリザーバキャップ上を除いて、誘電体上にパターニングされる。誘電体材料は、プラズマ、イオンビーム、または化学エッチング技術によりエッチングされ得る。この膜の目的は、レジスタが周囲の環境にさらされる必要がない全ての領域において、レジスタの腐食、分解、または溶解を防ぐことである。
【００４９】
１つの実施形態では、レジスタは、電流がレジスタに印加されたときに、リザーバ内の材料が膨張、収縮、蒸発、またはリザーバキャップが破裂するまでリザーバ内の圧力を上昇させる反応をするように、リザーバ内に配置される。別の実施形態では、レジスタは、電流がレジスタに印加されたときに、リザーバキャップが膨張または収縮により破裂するか、または構造保全を失わせる相変化を起こすように、リザーバキャップの近くに配置される。リザーバが開口されると、分子が、分解放出システムの分解または溶解速度に依存した速度、もしくは非分解放出システムからの分子の拡散速度、または非分解放出システムを介する分子の拡散速度でリザーバから放出される。
【００５０】
（Ｅ．絶縁体膜の除去（リザーバエッチングストップ））
リザーバの製造中にマスクおよびエッチングストップとして用いられる、リザーバを覆う絶縁材料または誘電体材料の薄膜は、リザーバを充填する前に能動型時間放出デバイスから、そして（リザーバが完全に基板をわたって広がっている場合）リザーバを充填した後に受動型時間放出デバイスから除去されなければならない。この膜は、２通りの方法で除去され得る。まず、この膜は、イオンビームまたは反応性イオンプラズマにより除去され得る。好適な実施形態では、絶縁材料として用いられるシリコン窒化物が、酸素、およびＣＨＦ_３、ＣＦ_４、またはＳＦ_６等のガスを含むフッ素からなる反応性イオンプラズマにより除去され得る。２つ目は、この膜は、化学エッチングにより除去され得る。例えば、緩衝されたフッ化水素酸（ＢＨＦまたはＢＯＥ）が、二酸化シリコンをエッチングするために用いられ得、熱リン酸（ｈｏｔ ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ ａｃｉｄ）が、シリコン窒化物をエッチングするために用いられ得る。
【００５１】
（Ｆ．リザーバ充填）
送達のための分子を含む放出システムが、注入、インクジェット印刷、またはスピンコーティングにより、リザーバの大きな開口部に挿入される。各リザーバは、異なる分子をおよび注入量を含み得る。同様に、各リザーバ内の分子の放出動力学は、放出システムおよびキャップ材料の選択により変わり得る。さらに、各リザーバ内の放出システムおよびキャップ材料の混合または層形成は、放出動力学を特定の用途の必要性に適合させるために用いられ得る。
【００５２】
送達される分子を含む放出システムを充填されたリザーバのマイクロチップ上の分布は、患者の医療の必要性またはそのシステムの他の要件に依存して変わり得る。薬物の送達の用途では、例えば、ロウ（ｒｏｗ）の各々の薬物は相互に異なり得る。１つのロウは、ホルモンを含み得、別のロウはメタボライトを含み得る。また、放出システムは、１つのリザーバからは高速で、別のリザーバからは遅い速度で薬物を放出するために、各ロウ内で異なり得る。投与量もまた、各ロウ内で変わり得る。深い（１０μｍよりも深い）リザーバまたは大きな（５０μｍよりも大きい）開口部を備えたリザーバを有するデバイスに関して、異なる量の材料を各リザーバに直接注入するか、またはインクジェット印刷することにより、リザーバの充填量を相違させることができる。リザーバ間の変動は、浅い（１０μｍよりも浅い）リザーバ、基板を完全には通過しないリザーバ、または小さな（５０μｍよりも小さい）開口部を備えたリザーバを有するデバイスで、受動型時間放出リザーバキャップのスピンコーティングによる製造に関し上述したように、選択されたリザーバをマスクする工程、スピンコーティングする工程、およびエッチングする工程の繰り返される段階的な処理により達成される。好ましくは、放出システムおよび送達される分子は、リザーバへの適用前に混合される。注入、インクジェット印刷、およびスピンコーティングは、リザーバを充填する好適な方法であるが、各リザーバは、毛管作用または表面張力により、真空または他の圧力勾配を用いてリザーバに材料を引き込むかまたは押し込むことにより、遠心分離および関連処理によってリザーバに材料を溶かし込むことにより、手動で固体をリザーバに詰め込むことにより、もしくはこれらまたは同様のリザーバ充填技術の任意の組み合わせにより、個別に充填され得る。
【００５３】
能動型および受動型の両方の放出デバイスの好適な実施形態では、充填のために用いられるリザーバの開口部（すなわち、リザーバキャップエンドの反対の開口部）が、種々の公知技術のうちのいずれかを用いて、リザーバの充填に続いて、シーリングされる。例えば、シーリングは、開口部をわたって、硬質の受板または薄い可撓性膜をボンディングすることにより提供され得る。あるいは、開口部は、流体材料（例えば、開口部をふさぎ、シールを形成するために硬化する接着剤）を塗布することによりシーリングされ得る。別の実施形態では、（例えば、第２のデバイスの）第２の基板部分が、図６に示すように、リザーバの開口部にわたってボンディングされ得る。
【００５４】
（Ｇ．デバイスパッケージング、制御回路、および電源）
受動型デバイスおよび能動型デバイスのリザーバを充填するために介する開口部は、ウエハボンディングによって、もしくは防水エポキシまたは周囲の流体を通さない他の適切な材料を用いてシーリングされる。生体内での用途のために、リザーバおよび電極を含むデバイスの表面を除く、ユニット全体が、そのシステムに適切な材料のケースに入れられる。生体内での用途のために、ユニットは、好ましくは、ポリ（エチレングリコール）またはポリテトラフルオロエチレン等の生体適合材料でカプセル化される。
【００５５】
能動時間放出デバイスによる分子の放出のためのメカニズムは、収縮または除かれなければならない、ともに合わされたか、または接着された複数の部分には依存しない。各リザーバの放出時間の制御は、図３に概略的に示されるように、予めプログラムされたマイクロプロセッサによって、リモコンによって、バイオセンサからの信号によって、またはこれらの方法の任意の組み合わせによって達成され得る。最初に、マイクロプロセッサは、プログラム可能読出し専用メモリ（ＰＲＯＭ）等のメモリソース、タイマー、デマルチプレクサ、ならびに例えば、Ｊｏｎｅｓら（１９９５年）およびＢａｔｅｓら（１９９２年）により記載されるようなマイクロバッテリ等の電源とともに用いられる。放出パターンは、ユーザにより、ＰＲＯＭに直接書き込まれる。ＰＲＯＭは、これらの命令をマイクロプロセッサに送信する。タイマーにより示される、放出のための時間に達すると、マイクロプロセッサは、特定のリザーバのアドレス（位置）に対応する信号をデマルチプレクサに送信する。デマルチプレクサは、電位または電流等の入力をマイクロプロセッサによりアドレシングされたリザーバに送信する。マイクロバッテリは、ＰＲＯＭ、タイマー、およびマイクロプロセッサを動作させるために電力を提供し、デマルチプレクサにより特定のリザーバに向けられる電位または電流入力を提供する。これらのコンポーネントの各々の製造サイズおよび位置は、特定の用途の要件に依存する。１つの実施形態では、メモリ、タイマー、マイクロプロセッサ、およびデマルチプレクサ回路は、チップの表面上に直接統合される。マイクロバッテリは、チップの反対側に取り付けられ、バイアまたは細いワイヤによりデバイス回路に接続される。しかしながら、多くの場合、メモリ、タイミング、処理、およびデマルチプレクシングのためには、個別の予め製造されたコンポーネントチップを用いることが好ましい。これらのコンポーネントは、マルチチップモジュール（ＭＣＭ）等のパッケージまたはハイブリッドパッケージ内で、薬品送達マイクロチップと統合され得るか、またはバッテリを備えた小型化された送達デバイスの裏側に取り付けられ得る。用いられる予め製造されたチップのサイズおよびタイプは、送達デバイスの全体寸法およびリザーバの数に依存する。２番目に、電流をレジスタに印加することによる特定のリザーバの活性化は、リモコンにより外部で制御され得る。リモコンのために用いられる回路の大部分は、予めプログラムされた方法で用いられるものと同じである。主な相違点は、ＰＲＯＭが信号受信器に置き換えられることである。電波、マイクロ波、低電力レーザ、または超音波等の信号は、例えば、コンピュータまたは超音波生成器等の外部ソースにより、受信器に送信される。信号は、マイクロプロセッサに送信され、そこで、リザーバアドレスに変換される。次いで、電力が、デマルチプレクサを介して、適切なアドレスを有するリザーバに向けられる。３番目に、バイオセンサが周囲の流体内の分子を検出するために、マイクロチップに統合される。分子の濃度が一定のレベルに達すると、センサは、１以上のリザーバを開口するためにマイクロプロセッサに信号を送信する。マイクロプロセッサは、デマルチプレクサを介して、１つまたは複数の特定のリザーバに電力を向ける。
【００５６】
（Ｈ．現在の制御方法）
リザーバ開口および化学的放出の方法は、リザーバ内の材料の温度変化またはリザーバキャップを形成する材料の温度変化によってリザーバキャップを破裂させることに基づく。好適な実施形態において、このような温度変化は、マイクロチップ自体、またはマイクロチップまたはその関連パッケージングに取り付けられた小型の予め製造されたチップレジスタ表面に組み込まれたフィルムレジスタを用いて誘導される。温度変化は、レジスタを通過する電流量、およびリザーバ内の材料またはリザーバキャップの材料自体の熱特性によって制御され得る。付与される電流量および付与期間に対する制御は、マイクロプロセッサ、リモートコントロール、バイオセンサまたはこれらのデバイスの組み合わせによって制御され得る。
【００５７】
（マイクロチップデバイスの適用）
パッシブまたはアクティブマイクロチップデバイスは、多くのインビボおよびインビトロ適用を有する。マイクロチップは、少量の制御された量の化学試薬または他の分子を溶液または反応混合物に、精密に制御されたタイミングおよび速度で送達するために、インビトロで用いられ得る。分析化学および医療診断は、マイクロチップ送達デバイスが用いられ得る分野の例である。マイクロチップは、薬物送達デバイスとしてインビボで用いられ得る。マイクロチップは、外科的手法または注入によって患者に移植され得、または呑み込まれ得る。マイクロチップは、動物、または記憶できないか投薬するのに十分歩行可能な人間への薬物の送達を提供する。マイクロチップはさらに、様々な速度、かつ変化する送達タイミングで、多くの異なる薬物を送達する。
【００５８】
（実施例）
本明細書において説明するデバイスおよび方法は、以下の実施例（本発明の範囲を限定するものではない）を参照することによってさらに理解される。
【００５９】
実施例１〜３は製造プロセスを説明し、図１および図２を参照して理解され得る。実施例１は、リザーバキャップの近傍に配置された薄膜レジスタに電流を印加することにより起こる温度変化によって破れるリザーバキャップを有する、能動放出マイクロチップデバイスを製造するプロセスを説明する。実施例２は、レジスタがリザーバ内に配置されること以外は実施例１と同様の、能動放出マイクロチップデバイスを製造するプロセスを説明する。実施例３は、受動放出マイクロチップデバイスを製造するプロセスを説明する。
【００６０】
実施例４〜６は、マイクロチップデバイスのさまざまな実施形態を詳細に説明する。
【００６１】
（実施例１：リザーバキャップの近傍にレジスタを有する能動放出マイクロチップの製造）
１）両面が研磨された、プライムグレード（ｐｒｉｍｅ ｇｒａｄｅ）の、（１００）方向に配向されたシリコンウエハ（つまり基板）を得る。
【００６２】
ウエハの厚さ＝約２９５〜３１０μｍ
２）ＳＶＧ／Ｔｈｅｒｍｃｏ７０００Ｓｅｒｉｅｓ垂直管リアクタ（ＶＴＲ）内で、ウエハの両側面上に、約１６００〜１９００Åの低ストレス（１０：１、シリコンリッチ）窒化シリコンを堆積する（３００ａ／３００ｂ／３００ｃ／３００ｄ）。
【００６３】
気体流量： アンモニア（ＮＨ_３）＝２４ｓｃｃｍ
ジクロロシラン（ＳｉＨ_２Ｃｌ_２）＝２５３ｓｃｃｍ
温度＝７８０℃
チャンバ圧力＝２６８ｍｔｏｒｒ
堆積速度＝約３０Å／分
３）ポジ型のフォトレジスト（ＰＲ）を正方形（約５００μｍ×５００μｍ）にパターニングする。この正方形部分は、堆積された低ストレス窒化シリコンを有するウエハの一方の側面上において大きなリサーバ開口部として働く。
【００６４】
ウエハの両側面上にヘキサメチルジシラザンを堆積
真空オーブン内に（「ＨＭＤＳ蒸気プライム」）
１５０℃で約３０分
フォトレジスト（ＰＲ）タイプ−ＯＣＧ８２５−２０
ＰＲスピン速度および時間（Ｓｏｌｉｔｅｃ Ｉｎｃ．のＭｏｄｅｌ５１１０スピナー）
５００ｒｐｍで７秒（コート）、７５０ｒｐｍで７秒（拡散）、
３５００ｒｐｍで３０秒（スピン）
プリベーク（Ｂｌｕｅ Ｍ Ｍｏｄｅｌ ＤＤＣ−１４６Ｃオーブン内で）：９０℃で３０分
コンタクトアライナ（ｃｏｎｔａｃｔ ａｌｌｉｇｎｅｒ）（Ｋａｒｌ Ｓｕｓｓ Ｍｏｄｅｌ ＭＡ４）内で、パターニングされたマスクを用いて各ウエハを紫外線（ＵＶ）露光
波長＝３２０ｎｍで３２秒
現像液のタイプ−ＯＣＧ９３４ １：１
露光されたウエハをわずかに攪拌された室温の現像液に浸ける
現像時間＝約４０秒
カスケードリンス＝２分
スピンリンスドライヤ（ＳＲＤ）内でウエハのリンスおよび乾燥
ポストベーク（Ｂｌｕｅ Ｍ Ｍｏｄｅｌ ＤＤＣ−１４６Ｃオーブン内で）：１２０℃で３０分
４）プラズマエッチャー（Ｐｌａｓｍａｑｕｅｓｔ Ｓｅｒｉｅｓ ＩＩ Ｒｅａｃｔｏｒ Ｍｏｄｅｌ １４５）を用いて、下地シリコンまでＶＴＲ窒化物をエッチングする（３２０ａ／３２０ｂ／３２０ｃ／３２０ｄ）。
【００６５】
気体流量： 酸素（Ｏ_２）＝２ｓｃｃｍ、ヘリウム（Ｈｅ）＝１５ｓｃｃｍ、四フッ化炭素（ＣＦ_４）＝１５ｓｃｃｍ
電力 ＲＦ＝１０Ｗ、ＥＣＲ＝１００Ｗ
チャンバ圧力＝２０ｍｔｏｒｒ
温度＝２５℃
窒化物エッチング速度＝約３５０Å／分
５）溶媒（アセトン、メタノール、イソプロパノール）を用いて余分なＰＲを除去
６）湿式処理フード（Ｓｅｍｉｆａｂ，Ｉｎｃ．製）内において、露出したシリコンを水酸化カリウム（ＫＯＨ）水溶液でエッチング（３４０ａ／３４０ｂ／３４０ｃ／３４０ｄ）。
【００６６】
濃度＝約３８〜４０重量％
温度＝約８５〜９０℃
エッチング速度＝約１μｍ／分
７）湿式処理フード（Ｌａｍｉｎａｉｒｅ Ｃｏｒｐ．製）内でポストＫＯＨ洗浄を行って、クリーンルーム内のＫ^＋汚染を避ける
ピラニア洗浄を１５分
ダンプリンス＝３回
フッ化水素酸（ＨＦ）浸漬
水：ＨＦ＝５０：１（体積比）の溶液内に１０秒
ダンプリンス＝３回
標準ＲＣＡ洗浄
ＳＲＤ内でリンスおよび洗浄
８）窒化物メンブレン近隣においてイメージ反転ＰＲをパターニングして、その後のプラチナリフトオフプロセスに備える。
【００６７】
真空オーブン中のＨＭＤＳ蒸気プライム：１５０℃で約３０分
フォトレジストタイプ（ＰＲ）−ＡＺ ５２１４Ｅ
ＰＲスピンの速度および回数（ただし、Ｓｏｌｉｔｅｃ Ｉｎｃ．のモデル５１１０のスピナーの場合）：５００ｒｐｍで６秒（コート）；７５０ｒｐｍで６秒（拡散）；および４０００ｒｐｍで３０秒（スピン）
（Ｂｌｕｅ ＭモデルのＤＤＣ−１４６Ｃオーブンにおける）予備加熱：９０℃で３０分
パターニングされたマスクを用いた接触アライナ（Ｋａｒｌ ＳｕｓｓモデルＭＡ４）中での各ウエハの紫外線（ＵＶ）への暴露
波長＝３２０ｎｍにおいて４０秒
オーブン（Ｂｌｕｅ ＭモデルＤＤＣ−１４６Ｃ）中の金属プレート上で１２０℃で９０秒加熱する
接触アライナ（Ｋａｒｌ ＳｕｓｓモデルＭＡ４）において、パターニングされたマスクを用いずに各ウエハをＵＶフラッドに暴露する（すなわち、ウエハ全体を暴露する）。
【００６８】
波長＝３２０ｎｍにおいて約２００秒
顕色剤のタイプ−ＡＺ ４２２ ＭＩＦ
暴露されたウエハを、わずかに攪拌された室温の顕色剤中に入れる。
【００６９】
顕色時間＝約１分３０秒
カスケードリンス＝２分
スピンリンスドライヤ（ＳＲＤ）中のウエハをリンスおよび乾燥する。
【００７０】
９）電子ビーム蒸発器（Ｔｅｍｅｓｃａｌ Ｓｅｍｉｃｏｎｄｕｃｔｏｒ ＰｒｏｄｕｃｔｓのモデルＶＥＳ ２５５０）中のリフトオフプレート（ウェハホルダ）を用いて、各ウエハのイメージ反転ＰＲのパターニング側の上にプラチナを蒸発させる。
【００７１】
プラチナ堆積速度＝５Å／秒
プラチナ厚さ＝約３０００Å
ベース圧力＝約５．０×１０^−７ｔｏｒｒ
室温（外部からの加熱または冷却無し）
１０）アセトンでプラチナ層をリフトオフする、３６０ａ／３６０ｂ。
【００７２】
１１）溶媒（アセトン、メタノール、イソプロパノール）でウエハを洗浄する。
【００７３】
１２）プラズマエッチャー（ＰｌａｓｍａｑｕｅｓｔシリーズＩＩの反応器モデル１４５）において、酸素プラズマ洗浄（アッシュ）を行う。
【００７４】
ガスフロー：Ｏ_２＝２５ｓｃｃｍ；Ｈｅ＝１５ｓｃｃｍ
出力：ＲＦ＝１０Ｗ；ＥＣＲ＝２００Ｗ
チャンバ圧力＝２０ｍｔｏｒｒ
温度＝２５℃
１３）ＰＥＣＶＤチャンバ（Ｐｌａｓｍａ−Ｔｈｅｒｍ ７００シリーズのウエハ／バッチデュアル チャンバプラズマ処理システム）を用いて、プラズマによって強化された化学蒸着法（ＰＥＣＶＤ）による二酸化ケイ素を、自身の上にプラチナレジスタを載せたウエハの表面全体上に堆積させる。
【００７５】
ガスフロー：Ｎ_２中に２％のＳｉＨ_４＝４００ｓｃｃｍ；Ｎ_２Ｏ＝９００ｓｃｃｍ
ＲＦ出力＝２０Ｗ
チャンバ圧力＝９００ｍｔｏｒｒ
堆積速度＝約２５０〜５００Å／分
温度＝３５０℃
１４）溶媒（例えば、アセトン、メタノール、イソプロパノール）でウエハを洗浄する。
【００７６】
１５）ＰＲをパターニングして、プラチナレジスタ３９０ａ／３８０ｂの部分を被覆する二酸化ケイ素の部分を露出させる。（工程１３、１４および１５において述べたような酸化物層の包有物は任意である。）
真空オーブン中のＨＭＤＳ蒸気プライム
：１５０℃で約３０分
フォトレジスト（ＰＲ）タイプ：ＯＣＧ８２５−２０
ＰＲスピン速度および回数（ただし、Ｓｏｌｉｔｅｃ Ｉｎｃ．のモデル５１１０スピナーの場合）
：５００ｒｐｍで７秒（コート）；７５０ｒｐｍで７秒（拡散）；および３５００ｒｐｍで３０秒（スピン）
（Ｂｌｕｅ ＭモデルＤＤＣ−１４６Ｃオーブン中での）予備加熱：９０℃で３０分
パターニングされたマスクを用いた接触アライナ（Ｋａｒｌ ＳｕｓｓモデルＭＡ４）中での各ウエハの紫外線（ＵＶ）への暴露：波長＝３２０ｎｍで３２秒
顕色剤のタイプ＝ＯＣＧ９３４１：１
暴露されたウエハを、わずかに攪拌された室温の顕色剤中に入れる。
【００７７】
顕色時間＝約５５秒
カスケードリンス＝２分
スピンリンスドライヤ（ＳＲＤ）において、ウエハをリンスおよび乾燥する。
（Ｂｌｕｅ ＭモデルＤＤＣ−１４６Ｃオーブン）中での事後加熱：１２０℃で３０分
１６）プラズマエッチャー（ＰｌａｓｍａｑｕｅｓｔシリーズＩＩの反応器モデル１４５）を用いて、プラチナ表面に対して露出した二酸化ケイ素をエッチングする。
【００７８】
ガスフロー：Ｈｅ＝１５ｓｃｃｍ；ＣＦ_４＝１５ｓｃｃｍ
出力：ＲＦ＝１０Ｗ；ＥＣＲ＝１００Ｗ
チャンバ圧力＝２０ｍｔｏｒｒ
温度＝１５℃
二酸化ケイ素のエッチング速度＝約２１５Å／分
１７）プラズマエッチャー（ＰｌａｓｍａｑｕｅｓｔシリーズＩＩの反応器モデル１４５）を用いて、デバイス背面から窒化物メンブレンをエッチング（例えば、完全除去）する。
【００７９】
ガスフロー：Ｏ_２＝２ｓｃｃｍ；Ｈｅ＝１５ｓｃｃｍ；およびＣＦ_４＝１５ｓｃｃｍ
出力：ＲＦ＝１０Ｗ；ＥＣＲ＝１００Ｗ
チャンバ圧力＝２０ｍｔｏｒｒ
温度＝２５℃
窒化物のエッチング速度＝約３５０Å／分
１８）マイクロインジェクタ（Ｗｏｒｌｄ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｕｌｔｒａ Ｍｉｃｒｏ Ｐｕｍｐ ＵＭＰ ＩＩ）を用いて、熱反応性ポリマーの溶液を大型のリザーバの開口部４００ｂに注入する。毛管現象および表面張力により、材料がリザーバの小開口部から流出するのを防ぐ。
【００８０】
１９）熱反応性ポリマー溶液中の溶媒を気化させると、その結果、小型のリザーバの開口部４２０ｂを被覆する固形のポリマーリザーバキャップが形成される。
【００８１】
乾燥時間および乾燥温度は、ポリマー溶液中に用いられる特定の溶媒によって異なる（例えば、水はメタノールよりも気化するのに時間がかかる）。
【００８２】
２０）マイクロインジェクタまたは他の充填技術を用いて、放出システム４００ａ／４２０ａ（および４２０ｂと４４０ｂとの間で示した工程）を用いてリザーバを充填し、次いで、バッキングプレートを基板４４０ａ／４４０ｂのリザーバの大開口部側にわたって結合させることにより、大型のリザーバの開口部をシーリングする。
【００８３】
２１）ダイシングソー（ｄｉｅｓａｗ）（Ｄｉｓｃｏ Ａｕｔｏｍａｔｉｃ Ｄｉｃｉｎｇ ＳａｗのモデルＤＡＤ−２Ｈ／６Ｔ）を用いて、ウエハをダイス状にする。
【００８４】
この処理により、４インチのウエハ１つあたり２１個のデバイスが得られ、各デバイスの側部のサイズは１７ｍｍ×１７ｍｍとなる。
【００８５】
リザーバキャップ近隣にレジスタを有するアクティブマイクロチップデバイスの作製が終了する。
【００８６】
この方法は、上記処理工程のいくつかの順序を変更することにより簡単に変更が可能であり、これにより、温度反応性リザーバキャップを形成する他の方法を用いることが可能となる。例えば、キャップ材料を、窒化物メンブレンによって被覆されたリザーバ開口部を有するシリコンウエハの表面上にスピンコートしてもよく、また、フォトリソグラフィーを用いてキャップ材料をパターニングして、化学的エッチング方法またはドライエッチング方法を用いてエッチングして、リザーバキャップ３８０ａを形成してもよい。これらの技術を用いて、リザーバキャップを任意の形状、サイズ、および配置で形成することが可能となる（例えば、４４０ａのリザーバキャップを４４０ｂと比較のこと）。
【００８７】
あるいは、処理工程の順序と、本実施例において上述したフォトリソグラフィーマスク上のパターンとを簡単に変更して、リザーバキャップ材料の直接上またはリザーバキャップ材料の直接下にレジスタを作製することが可能である。
【００８８】
（実施例２：リザーバ中にレジスタを有するアクティブ放出マイクロチップの作製）
窒化物メンブレンで被覆されたリザーバを含む第１のウエハを生成するための１）から７）までの工程は、実施例１の工程と同じである。
【００８９】
８）第２のウエハ３７０ａ／３７０ｂ（例えば、シリコンウエハまたはガラス等の他の基板）上にイメージ反転ＰＲをパターニングして、その後のプラチナリフトオフプロセスに備える。
【００９０】
真空オーブン中のＨＭＤＳ蒸気プライム：１５０℃で約３０分
フォトレジストタイプ（ＰＲ）−ＡＺ ５２１４ Ｅ
ＰＲスピンの速度および回数（ただし、Ｓｏｌｉｔｅｃ Ｉｎｃ．のモデル５１１０のスピナーの場合）：５００ｒｐｍで６秒（コート）；７５０ｒｐｍで６秒（拡散）；および４０００ｒｐｍで３０秒（スピン）
（Ｂｌｕｅ Ｍ モデルのＤＤＣ−１４６Ｃオーブンにおける）予備加熱：９０℃で３０分
パターニングされたマスクを用いた接触アライナ（Ｋａｒｌ ＳｕｓｓモデルＭＡ４）中での各ウエハの紫外線（ＵＶ）への暴露
波長＝３２０ｎｍにおいて４０秒
オーブン（Ｂｌｕｅ ＭモデルＤＤＣ−１４６Ｃ）中の金属プレート上で１２０℃で９０秒加熱する。
【００９１】
接触アライナ（Ｋａｒｌ ＳｕｓｓモデルＭＡ４）において、パターニングされたマスクを用いずに各ウエハをＵＶフラッドに暴露する（すなわち、ウエハ全体を暴露する）。
【００９２】
波長＝３２０ｎｍにおいて約２００秒
顕色剤のタイプ−ＡＺ ４２２ ＭＩＦ
暴露されたウエハを、わずかに攪拌された室温の顕色剤中に入れる。
【００９３】
顕色時間＝約１分３０秒
カスケードリンス＝２分
スピンリンスドライヤ（ＳＲＤ）において、ウエハをリンスおよび乾燥する。
【００９４】
９）電子ビーム蒸発器（Ｔｅｍｅｓｃａｌ Ｓｅｍｉｃｏｎｄｕｃｔｏｒ ＰｒｏｄｕｃｔｓのモデルＶＥＳ ２５５０）中のリフトオフプレート（ウェハホルダ）を用いて、第２のウエハのイメージ反転ＰＲのパターニング側の上にプラチナを蒸発させる。
【００９５】
プラチナ堆積速度＝５Å／秒
プラチナ厚さ＝約３０００Å
ベース圧力＝約５．０×１０^−７ｔｏｒｒ
室温（外部からの加熱または冷却無し）
１０）アセトンでプラチナ層をリフトオフする、３７２ａ／３７２ｂ。
【００９６】
１１）溶媒（アセトン、メタノール、イソプロパノール）で第２のウエハを洗浄する。
【００９７】
１２）プラズマエッチャー（ＰｌａｓｍａｑｕｅｓｔシリーズＩＩの反応器モデル１４５）において、第２のウエハを酸素プラズマ洗浄（アッシュ）する。
【００９８】
ガスフロー：Ｏ_２＝２５秒
Ｈｅ＝１５ｓｃｃｍ
出力：ＲＦ＝１０Ｗ
ＥＣＲ＝２００Ｗ
チャンバ圧力＝２０ｍｔｏｒｒ
温度＝２５℃
１３）マイクロインジェウエハＷｏｒｌｄ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｕｌｔｒａ Ｍｉｃｒｏ Ｐｕｍｐ−ＵＭＰ ＩＩ）を用いて、放出システムおよび分子またはこれらの任意の組み合わせを、第１のウエハ３６０ｃ／３６０ｄ（３８０ｃ／３８０ｄと同じもの）のリザーバに注入する。
【００９９】
１４）第２のウエハ上の抵ウエハ、第１のウエハ４００ｃ／４００ｄのリザーバとのアラインメントをとり、化学接着剤もしくは熱接着剤を用いるかまたは標準的なＳｉ−Ｓｉ結合技術もしくはＳｉ−ガラス結合技術（例えば、陽極結合（ａｎｏｄｉｃ ｂｏｎｄｉｎｇ））４２０ｃ／４２０ｄを用いて、これらの２枚のウエハを互いに結合させる。
【０１００】
１５）ダイシングソー（Ｄｉｓｃｏ Ａｕｔｏｍａｔｉｃ Ｄｉｃｉｎｇ ＳａｗのモデルＤＡＤ−２Ｈ／６Ｔ）を用いて、ウエハをダイス状にする。
【０１０１】
この処理により、４インチのウエハ１つあたり２１個のデバイスが得られ、各デバイスの側部のサイズは１７ｍｍ×１７ｍｍとなる。
【０１０２】
リザーバ内にレジスタを有するアクティブマイクロチップデバイスの作製が終了する。
【０１０３】
図２ｃに示す最終生成物中のエッチングマスク材料は、可裂（ｒｕｐｔｕｒａｂｌｅ）リザーバキャップ４２０ｃとして機能するか、または、放出側（レジスタの遠位側）上においてリザーバキャップ材料層と取り換えられる。リザーバキャップ材料は、可裂性であるか、または、浸透性もしくは半浸透性のメンブレン材料のいずれかである。後者の場合、浸透性は温度によって異なり、そのため、リザーバ中の分子は、レジスタが活性化されない場合または温度が選択閾値温度を下回る場合、メンブレン（すなわち、リザーバキャップ）を無視できる速度で通過するかまたは全く通過しない。しかし、レジスタの活性化および／またはマイクロチップ周囲の環境温度の（選択閾値温度を超えた）上昇によってメンブレンが加熱されると、そのメンブレン（すなわち、リザーバキャップ）の浸透性は十分なものとなり、これにより、リザーバから分子が放出される。この実施形態において、レジスタの活性化および不活性化は、レジスタの位置がリザーバ内であってもまたはリザーバキャップ近隣であっても、リザーバからの分子の放出を制御するオン／オフスイッチとして機能することができる。
【０１０４】
あるいは、図２ｄに示すように、図示の最終生成物中のエッチングマスク材料を、放出側（レジスタの遠位部）４４０ｄ上で除去する。この実施形態において、リザーバキャップは提供されず、そのため、（レジスタが不活性化状態の場合または温度が選択閾値温度を下回る場合にリザーバから無視できる程度の分子を放出するかまたは分子を放出しない）固形物放出システムまたはゲル放出システムを選択することによって、リザーバからの分子の放出を、熱によって制御する。しかし、加熱の際、レジスタの活性化および／または環境温度の上昇によって、放出システムは、（例えば、放出システムまたはその一部に相変化（例えば、融解、気化、昇華、溶解）を生じさせるか、放出システムの劣化可能なマトリクス部分に劣化または反応を生じさせるか、または、放出システムマトリクスの浸透性を変更することにより）分子を放出する。
【０１０５】
（実施例３：パッシブ放出マイクロチップの作製）
１）両側が研磨された最上グレードの（１００）配向のシリコンウエハを、そのウエハを完全に貫通して伸びたリザーバを有するデバイス用に入手するか、または、片側が研磨された最上グレードの（１００）配向のシリコンウエハを、ウエハを完全には貫通して伸びないリザーバを有するデバイス用に入手する。
【０１０６】
ウエハ厚さ＝約２９５〜３１０μｍ（ただし、ウエハを完全に貫通して伸びるリザーバを有するデバイスの場合）（ウエハを貫通して伸びるリザーバを有さないデバイスの場合、ウエハ厚さは任意の所望の厚さでよい）
２）ＳＶＧ／Ｔｈｅｒｍｃｏ７０００シリーズの垂直チューブ型反応器（ＶＴＲ）３０において、約１６００〜１９００Åの低ストレスの（１０：１でシリコンを多量に含有する）窒化ケイ素をウエハの両側上に堆積させる。
【０１０７】
ガスフロー：アンモニア（ＮＨ_３）＝２４ｓｃｃｍ
ジクロロシラン（ＳｉＨ_２Ｃｌ_２）＝２５３ｓｃｃｍ
温度＝７８０℃
チャンバ圧力＝２６８ｍｔｏｒｒ
堆積速度＝約３０Å／分
３）正のＰＲを、（ウエハを完全に貫通して伸びるリザーバを有するデバイスの場合は約５００μｍ×５００μｍで、または、ウエハを完全に貫通して伸びるリザーバを有さないリザーバの場合は任意の所望の寸法で）正方形としてパターニングする。これは、それら３２上に堆積された低ストレスの窒化ケイ素を有するウエハの片側上の大型のリザーバ開口部として機能する。
【０１０８】
ウエハの両側上へのヘキサメチルジシラザンの堆積
真空オーブン中での（「ＨＭＤＳ蒸気プライム」）：１５０℃で約３０分
フォトレジスト（ＰＲ）タイプ−ＯＣＧ８２５−２０
ＰＲスピン速度および回数（ただし、Ｓｏｌｉｔｅｃ Ｉｎｃ．モデルの５１１０スピナーの場合）：５００ｒｐｍで７秒（コート）；７５０ｒｐｍで７秒（拡散）；および３５００ｒｐｍで３０秒（スピン）
（Ｂｌｕｅ ＭモデルＤＤＣ−１４６Ｃオーブン中での）予備加熱：９０℃で３０分
パターニングされたマスクを用いた接触アライナ（Ｋａｒｌ Ｓｕｓｓ モデルＭＡ４）中での各ウエハの紫外線（ＵＶ）への暴露：波長＝３２０ｎｍで３２秒
顕色剤のタイプ−ＯＣＧ９３４１：１
暴露されたウエハを、わずかに攪拌された室温の顕色剤中に入れる。
【０１０９】
顕色時間＝約４０秒
カスケードリンス＝２分
スピンリンスドライヤ（ＳＲＤ）においてウエハをリンスおよび乾燥する。
【０１１０】
（Ｂｌｕｅ ＭモデルＤＤＣ−１４６Ｃオーブンに）中での事後加熱：１２０℃で３０分
４）プラズマエッチャー（ＰｌａｓｍａｑｕｅｓｔシリーズＩＩの反応器モデル１４５）３２を用いて、ＶＴＲ窒化物を下のシリコンまでエッチングする。
【０１１１】
ガスフロー：酸素（Ｏ_２）＝２ｓｃｃｍ
ヘリウム（Ｈｅ）＝１５ｓｃｃｍ
四フッ化炭素（ＣＦ_４）＝１５ｓｃｃｍ
出力：ＲＦ＝１０Ｗ
ＥＣＲ＝１００Ｗ
チャンバ圧力＝２０ｍｔｏｒｒ
温度＝２５℃
窒化物エッチング速度＝約３５０Å／分
５）過剰なＰＲを溶媒（アセトン、メタノール、イソプロパノール）を用いて除去する。
【０１１２】
６）（Ｓｅｍｉｆａｂ，Ｉｎｃ．製の）湿式法フード（ｗｅｔ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｈｏｏｄ）３４中の水溶性の水酸化カリウム（ＫＯＨ）において、露出したシリコンをエッチングする。
【０１１３】
濃度＝約３８〜４０重量％
温度＝約８５〜９０℃
エッチング速度＝約１μｍ／分
７）その後、湿式法フード（Ｌａｍｉｎａｉｒｅ Ｃｏｒｐ．製）においてＫＯＨで洗浄して、クリーンルームのＫ^＋汚染を防ぐ。
【０１１４】
ピラニア（Ｐｉｒａｎｈａ）洗浄：１５分
ダンプリンス＝３回
フッ化水素酸（ＨＦ）浸漬：水：ＨＦの（体積比が）５０：１の溶液で１０秒
ダンプリンス＝３回
標準的ＲＣＡ洗浄
ＳＲＤ中でのリンスおよび乾燥
窒化物メンブレン（ウエハを完全に貫通して伸びないリザーバ）を有さないデバイスの場合、パッシブマイクロチップデバイスの作製は終了する。ウエハをダイス化して個々のデバイスにする。これで、各デバイスのリザーバは、充填可能となる。
【０１１５】
あるいは、窒化物メンブレン（ウエハを完全に貫通して伸びるリザーバ）、を有するデバイスの場合、続いて以下の工程を行う：
８）注入、インクジェット印刷、スピンコーティングまたは別の方法を用いて、リザーバキャップ材料３６ａ／３６ｂ／３８ａ／３８ｂ、放出システム４０ａ／４０ｂ／４２、またはこれらの任意の組み合わせをリザーバに充填する。リザーバキャップもしくは放出システムの分解（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ）速度かまたはリザーバキャップもしくは放出システムを通じた特定の環境温度（例えば、人体温度の３７℃）における薬物の拡散速度を変更するために、リザーバキャップ材料の組成および／または放出システムは、各リザーバに応じて変更可能である。
【０１１６】
９）ウエハ側のリザーバ開口部をシーリングする。この開口部では、リザーバの充填が行なわれる４４。
【０１１７】
１０）プラズマエッチャー（ＰｌａｓｍａｑｕｅｓｔシリーズＩＩの反応器モデル１４５）を用いることにより、充填側の反対にあるウエハ側上の窒化物メンブレンを、キャップ材料または放出システムに到達するまでエッチングする。（エッチングパラメータは、キャップ材料のタイプまたは窒化物下の放出システムに応じて変更可能である）４６。
【０１１８】
ガスフロー：酸素（Ｏ_２）＝２ｓｃｃｍ
ヘリウム（Ｈｅ）＝１５ｓｃｃｍ
四フッ化炭素（ＣＦ_４）＝１５ｓｃｃｍ
出力：ＲＦ＝１０Ｗ
ＥＣＲ＝１００Ｗ
チャンバ圧力＝２０ｍｔｏｒｒ
温度＝２５℃
窒化物エッチング速度＝約３５０Å／分
１１）露出したキャップ材料または放出システムを有するウエハ側上にスピンフォトレジストを行って、ウエハがダイス化されている間にウエハを保護する（この工程は、露出したキャップ材料または放出システムのタイプに応じて不要となり得る）。
【０１１９】
フォトレジスト（ＰＲ）タイプ−ＯＣＧ８２５−２０
ＰＲスピン速度および時間（Ｓｏｌｉｔｅｃ Ｉｎｃ．のＭｏｄｅｌ５１１０スピナー）
５００ｒｐｍで７秒（コート）、７５０ｒｐｍで７秒（拡散）、
３５００ｒｐｍで３０秒（スピン）
プリベーク（Ｂｌｕｅ Ｍ Ｍｏｄｅｌ ＤＤＣ−１４６Ｃオーブン内で）：９０℃で３０分
１２）ダイシングソーでウエハをダイシングする（Ｄｉｓｃｏ Ａｕｔｏｍａｔｉｃ Ｄｉｃｉｎｇ Ｓａｗ Ｍｏｄｅｌ ＤＡＤ−２Ｈ／６Ｔ）
製造歩留まり：４インチのウエハあたり２１個のデバイスが得られ、各デバイスの１つの面は１７ｍｍ×１７ｍｍの大きさを有する
１３）溶媒およびＯ_２プラズマでデバイスを洗浄する（露出されたキャップ材料または放出システムの種類によって、これらの工程は必要ないかもしれない）
溶媒洗浄−アセトン、メタノール、イソプロパノール
プラズマエッチャー（Ｐｌａｓｍａｑｕｅｓｔ Ｓｅｒｉｅｓ ＩＩ Ｒｅａｃｔｏｒ Ｍｏｄｅｌ １４５）内で酸素プラズマ洗浄
気体流量： Ｏ_２＝２５ｓｃｃｍ
Ｈｅ＝１５ｓｃｃｍ
電力 ＲＦ＝１０Ｗ
ＥＣＲ＝２００Ｗ
チャンバ圧力＝２０ｍｔｏｒｒ
温度＝２５℃
受動マイクロチップデバイスの製造が完了する。
【０１２０】
（実施例４：受動型のタイミング制御された分子放出を行うマイクロチップ）
受動タイミング制御型放出デバイスであるマイクロチップ１０を、図４に示す。マイクロチップ１０は基板１４から形成される。リザーバ１６は、基板１４内にエッチングによって形成される。リザーバ１６内に、放出される分子１８を含む放出システムが配置される。リザーバは、リザーバキャップ１２でふたをされる。放出システムおよび放出される分子１８は、列２０ａ、２０ｂ、および２０ｃの間で、ならびに、アレイの各列のリザーバ内で異なり得る。
【０１２１】
図７ａ〜図７ｉは、受動供給デバイスの、いくつかのさらなる可能な構成を示す。このような受動デバイス構成からの分子の放出がどのように温度に影響されるかは、以下の説明および考察を鑑みて最も良く理解され得る。室温で分解しないが、その組成によっては、わずかに高い温度で分解し得るポリマーが存在する。したがって、受動マイクロチップデバイスは、各リザーバがわずかに異なるポリマー組成のリザーバキャップまたは放出システムを有するように製造され得る。室温において、全てのリザーバキャップおよび放出システムが安定に維持され、分子を放出しない。しかし、デバイス全体がわずかに高い温度に上昇されると、選択されたリザーバキャップおよび放出システムが分解し始める。したがって、デバイスを特定の温度に曝すことにより、受動マイクロチップからの分子の放出を制御することが可能になり得る。非分解性ポリマーの浸透性はまた、ほぼ同様に、温度および組成に依存し得、放出される分子、デバイスの特定のアプリケーション、および分子放出の所望の時間および速度に基づいて、分解性材料または非分解性材料、もしくはそれらの任意の組み合わせを選択することになる。
【０１２２】
（実施例５：能動制御型時間放出を行うマイクロチップ）
能動タイミング制御された放出を提供する薬物供給デバイスを、マイクロチップ１００として図５に示す。マイクロチップ１００は基板１３０を含み、基板１３０内では、リザーバ１６０が、放出される分子１８０を含む放出システムを内部に備えている。マイクロチップ１００は、また、リザーバキャップ１２０ａ／１２０ｂおよびレジスタ１４０ａ／１４０ｂを含む。図５は、レジスタの数ある可能な構成のうちの２つのみを示す。ここで、リザーバのうちの３つのリザーバに、リザーバキャップ１２０ａの近傍に配置されたレジスタ１４０ａが設けられ、残りの３つのリザーバに、リザーバキャップ１２０ｂの上に配置されたレジスタ１４０ｂが設けられる。好ましくは、マイクロチップ１００は、入力ソース、マイクロプロセッサ、タイマー、デマルチプレクサ、および電源（図示せず）をさらに含む。電源は、レジスタに電流を提供して、レジスタ近傍のリザーバキャップの温度を上昇させる。レジスタに小さな電流を印加すると、最も近傍のリザーバキャップの局所的な温度上昇により、これらのリザーバキャップが、熱誘導された膨張または収縮によって、もしくは、リザーバキャップの構造的一体性が無くなるようなリザーバキャップ材料の相変化（例えば、溶融）によって破られる。リザーバキャップがいったん破られるかまたは溶融されると、放出される分子１８０を含む放出システムは周囲の環境に暴露され、リザーバからの放出が開始される。マイクロプロセッサは、ＰＲＯＭ、リモコン、またはバイオセンサの指示通りに、デマルチプレクサを介して特定の電極対に電力を与える。
【０１２３】
図８ａ〜図８ｄは、能動供給デバイス内のレジスタおよびリザーバキャップの、４つのさらなる可能な構成を示す。図８ａにおけるレジスタは、リザーバの外側の、リザーバキャップの近傍に配置される。図８ｂにおけるレジスタは、リザーバキャップの上に配置される。図８ｃおよび図８ｄにおいて、レジスタはリザーバ内に配置される。実施例５におけるように、分解性材料または非分解性材料の選択、もしくはそれらの任意の組み合わせは、放出される分子、デバイスの特定のアプリケーション、ならびに分子放出の所望の時間および速度に依存する。分解性または非分解性リザーバキャップまたは放出システムに対するレジスタの配置は、最適な分子の放出を達成するために熱を供給する位置に依存する。例えば、リザーバキャップを破るかまたは浸透性を高めるのにリザーバキャップを直接熱する必要がある場合、レジスタの最良の位置は、キャップの近傍またはリザーバの底部ではなく、リザーバキャップ材料の真上または真下であり得る。リザーバキャップをリザーバの上またはわずかにリザーバの内部に配置することは、キャップ材料に適合したキャップ製造方法に依存する。
【０１２４】
（実施例６：複合基板を有するマイクロチップデバイス）
図６ａ〜図６ｄは、能動放出型または受動放出型の、デバイスのいくつかの典型的な変形例を示す。これらの変形例において、２つ以上の基板部分が互いに取り付けられて、例えば、より大きな基板または複合体の基板を形成する。図６ａは、比較のため、「単一の」基板デバイス５００を示す。デバイス５００は基板５１０を有する。基板５１０において、リザーバ５２０には放出される分子５４０が充填されている。リザーバ５２０は、リザーバキャップ５３０によって覆われ、バッキングプレートまたは他の種類のシールで密封されている。レジスタ５６０は、リザーバキャップ５３０の近傍に配置される。
【０１２５】
図６ｂは、底側基板部分６１０ｂにボンディングされた上側基板部分６１０ａから形成された基板を有するデバイス６００を示す。上側基板部分６１０ａのリザーバ６２０ａは、底側基板部分６１０ｂのリザーバ６２０ｂと連絡している。リザーバ６２０ａ／６２０ｂは、放出される分子６４０が充填され、リザーバキャップ６３０で覆われ、バッキングプレート６５０で密封される。レジスタ６６０は、リザーバキャップ６３０の近傍に配置される。
【０１２６】
図６ｃは、底側基板部分７１０ｂにボンディングされた上側基板部分７１０ａから形成された基板を有するデバイス７００を示す。上側基板部分７１０ａは、リザーバ７２０ａを有し、リザーバ７２０ａは、底側基板部分７１０ｂのリザーバ７２０ｂと連絡している。リザーバ７２０ｂは、リザーバ７２０ａよりもかなり大きく、リザーバ７２０ａ／７２０ｂは、放出される分子７４０を保持している。リザーバ７２０ａ／７２０ｂは、放出される分子７４０が充填され、リザーバキャップ７３０で覆われ、バッキングプレート７５０で密封される。レジスタ７６０は、リザーバキャップ７３０の近傍に配置される。
【０１２７】
図６ｄは、底側基板部分８１０ｂにボンディングされた上側基板部分８１０ａから形成された基板を有するデバイス８００を示す。上側基板部分８１０ａは、リザーバ８２０ａを有し、リザーバ８２０ａは、第１の放出される分子８４０ａを保持する。底側基板部分８１０ｂは、リザーバ８２０ｂを有し、リザーバ８２０ｂは、第２の放出される分子８４０ｂを保持する。第１の放出される分子８４０ａは、第２の放出される分子８４０ｂと同じであるか、または異なり得る。リザーバ８２０ａは、リザーバキャップ８３０ａで覆われ、リザーバキャップ８３０ｂによって密封され、底側基板部分８１０ｂによって部分的に密封される。リザーバ８２０ｂは、リザーバキャップ８３０ｂによって覆われ、バッキングプレート８５０で密封される。レジスタ８６０ａは、リザーバキャップ８３０ａの近傍に配置され、レジスタ８６０ｂは、リザーバキャップ８３０ｂの近傍に配置される。
【０１２８】
図６ｅは、別のリザーバの形状構成を示す。
【０１２９】
（実施例７：冷却によって放出が行われるマイクロチップデバイス）
能動マイクロチップおよび受動マイクロチップは、デバイス、放出システム、またはリザーバキャップの冷却によって分子を放出することができる。ある能動マイクロチップの実施形態において、リザーバキャップ材料は、室温よりも高い温度に維持された場合、より小さな機械的応力を受ける。リザーバキャップの温度は、リザーバキャップの上または近傍に配置されたレジスタに電流を印加することによって、室温よりも高く維持される。特定のリザーバからの放出が望まれる場合、そのリザーバキャップのレジスタに供給される電流がオフにされ得、事実上、リザーバキャップの熱源が除去される。その後、リザーバキャップの温度が低下して室温に戻り、リザーバキャップ内の機械的応力が増大する。機械的応力の増大の速度および大きさは、キャップの組成、配置、および厚さに依存する。リザーバキャップ内の機械的応力が一旦閾値レベルに達すると、リザーバキャップが破れ、リザーバ内に格納された分子が放出される。
【０１３０】
受動マイクロチップもまた、冷却に応答して分子を放出し得る。ある実施形態において、デバイスを取り囲む環境の温度を低下することにより、リザーバキャップ内の機械的応力を増大させることができる。機械的応力の増大の速度および大きさは、キャップの組成、配置、および厚さに依存する。リザーバキャップ内の機械的応力がある閾値を超えた場合、リザーバキャップが破れ、リザーバ内に格納された分子が放出される。
【０１３１】
別の実施形態において、能動デバイスおよび受動デバイスの両方において、リザーバ内の放出システムの温度の低下によりリザーバが収縮し、リザーバキャップに内向きの力が加わり、最終的にリザーバキャップが破れて、リザーバ内に格納された分子が放出される。
【０１３２】
上記の詳細な説明から、本明細書中に記載した方法およびデバイスの改変例および変形例は当業者に明らかである。そのような改変例および変形例は、添付の請求の範囲内に含まれるように企図される。
【図面の簡単な説明】
【０１３３】
【図１】 図１は、受動送達デバイスの典型的な製造スキームを示す断面図である。
【図２ａ】 図２ａは、能動送達デバイスの製造スキームを示す断面図である。
【図２ｂ】 図２ｂは、能動送達デバイスの製造スキームを示す断面図である。
【図２ｃ】 図２ｃは、能動送達デバイスの製造スキームを示す断面図である。
【図２ｄ】 図２ｄは、能動送達デバイスの製造スキームを示す断面図である。
【図３】 図３は、典型的なデバイス制御回路フローチャートである。
【図４】 図４は、受動送達デバイスの１実施形態を示す透視的な部分断面図である。
【図５】 図５は、能動送達デバイスの１実施形態を示す透視的な部分断面図である。
【図６ａ】 図６ａは、共に結合された２つの製造された基板部分から形成された基板を有するデバイスの実施形態の模式的な断面図である。
【図６ｂ】 図６ｂは、共に結合された２つの製造された基板部分から形成された基板を有するデバイスの実施形態の模式的な断面図である。
【図６ｃ】 図６ｃは、共に結合された２つの製造された基板部分から形成された基板を有するデバイスの実施形態の模式的な断面図である。
【図６ｄ】 図６ｄは、共に結合された２つの製造された基板部分から形成された基板を有するデバイスの実施形態の模式的な断面図である。
【図６ｅ】 図６ｅは、共に結合された２つの製造された基板部分から形成された基板を有するデバイスの実施形態の模式的な断面図である。
【図７ａ】 図７ａは、受動送達デバイスの構成の模式的な断面図である。
【図７ｂ】 図７ｂは、受動送達デバイスの構成の模式的な断面図である。
【図７ｃ】 図７ｃは、受動送達デバイスの構成の模式的な断面図である。
【図７ｄ】 図７ｄは、受動送達デバイスの構成の模式的な断面図である。
【図７ｅ】 図７ｅは、受動送達デバイスの構成の模式的な断面図である。
【図７ｆ】 図７ｆは、受動送達デバイスの構成の模式的な断面図である。
【図７ｇ】 図７ｇは、受動送達デバイスの構成の模式的な断面図である。
【図７ｈ】 図７ｈは、受動送達デバイスの構成の模式的な断面図である。
【図７ｉ】 図７ｉは、受動送達デバイスの構成の模式的な断面図である。
【図８ａ】 図８ａは、能動送達デバイスの構成の模式的な断面図である。
【図８ｂ】 図８ｂは、能動送達デバイスの構成の模式的な断面図である。
【図８ｃ】 図８ｃは、能動送達デバイスの構成の模式的な断面図である。
【図８ｄ】 図８ｄは、能動送達デバイスの構成の模式的な断面図である。
【図９ａ】 図９ａは、熱的に能動化された化学的送達デバイスの構成の模式的な透視図である。
【図９ｂ】 図９ｂは、熱的に能動化された化学的送達デバイスの構成の模式的な透視図である。
【図９ｃ】 図９ｃは、熱的に能動化された化学的送達デバイスの構成の模式的な透視図である。
【図１０ａ】 図１０ａは、放出システムの膨張によるキャップの破裂を介する分子放出の模式的な断面図である。
【図１０ｂ】 図１０ｂは、放出システムの膨張によるキャップの破裂を介する分子放出の模式的な断面図である。
【図１０ｃ】 図１０ｃは、放出システムの膨張によるキャップの破裂を介する分子放出の模式的な断面図である。
【図１１ａ】 図１１ａは、蒸気加圧によるキャップの破裂を介する分子放出の模式的な断面図である。
【図１１ｂ】 図１１ｂは、蒸気加圧によるキャップの破裂を介する分子放出の模式的な断面図である。
【図１１ｃ】 図１１ｃは、蒸気加圧によるキャップの破裂を介する分子放出の模式的な断面図である。
【図１２ａ】 図１２ａは、キャップの膨張によるキャップ破裂を介する分子放出の模式的な断面図である。
【図１２ｂ】 図１２ｂは、キャップの膨張によるキャップ破裂を介する分子放出の模式的な断面図である。
【図１２ｃ】 図１２ｃは、キャップの膨張によるキャップ破裂を介する分子放出の模式的な断面図である。
【図１３ａ】 図１３ａは、キャップの融解（例えば、相変化）による分子放出の模式的な断面図である。
【図１３ｂ】 図１３ｂは、キャップの融解（例えば、相変化）による分子放出の模式的な断面図である。
【図１３ｃ】 図１３ｃは、キャップの融解（例えば、相変化）による分子放出の模式的な断面図である。

Claims (20)

1. 分子放出のためのマイクロチップデバイスであって：
   ガラス、セラミックス、シリコン、半導体、ポリマー、またはそれらの組み合わせを含む基板；
   該放出する分子を含む放出システムを含む、該基板内の複数のリザーバ；および
   該複数のリザーバのそれぞれの上または該複数のリザーバのそれぞれの内に位置し、該放出システムを覆う別個のリザーバキャップであって、温度変化に応答して相変化をおこす材料を含む別個のリザーバキャップ、
   を備え、ここで該デバイスは、該リザーバキャップを加熱して、該リザーバキャップを相変化させそして破裂させると、各リザーバから該分子を選択的に放出するように適合されている、マイクロチップデバイス。
2. 前記リザーバキャップの材料が、金属薄膜を含む、請求項１に記載のデバイス。
3. 前記相変化が溶融を含む、請求項１に記載のデバイス。
4. 前記相変化が蒸発を含む、請求項１に記載のデバイス。
5. 前記リザーバキャップの材料がポリマーを含む、請求項３に記載のデバイス。
6. 請求項５に記載のデバイスであって、ここで前記ポリマーが３５℃と５０℃との間の溶融温度を有するコポリマーを含む、デバイス。
7. 請求項１〜６のいずれかに記載のデバイスであって、前記リザーバキャップに一体化されているかまたは前記リザーバキャップの近傍に取り付けられているレジスタをさらに備え、該レジスタを通して電流が適用されると、該リザーバキャップが加熱される、デバイス。
8. 請求項１〜７のいずれかに記載のデバイスであって、前記リザーバキャップの加熱を制御するために協同作用するタイマー、デマルチプレクサ、マイクロプロセッサ、電源および入力ソースをさらに備える、デバイス。
9. 前記入力ソースが、メモリソース、信号レシーバまたはバイオセンサを備える、請求項１〜７のいずれかに記載のデバイス。
10. 前記バイオセンサが前記デバイスに一体化されており、該デバイスを取り囲む流体中の分子を検出し得る、請求項９に記載のデバイス。
11. 前記放出する分子が薬物分子を含む、請求項１〜１０のいずれかに記載のデバイス。
12. 前記薬物分子が、タンパク質、核酸またはポリサッカライドを含む、請求項１１に記載のデバイス。
13. 前記薬物分子が、合成有機分子を含む、請求項１１に記載のデバイス。
14. 請求項１１に記載のデバイスであって、ここで前記薬物分子が麻酔薬、ワクチン、化学療法剤、代謝産物、糖、免疫モジュレータ、酸化防止剤、イオンチャネルレギュレータ、抗生物質、またはこれらの組み合わせを含む、デバイス。
15. 前記薬物分子がホルモンを含む、請求項１３に記載のデバイス。
16. 前記薬物分子の拍動性放出を提供する、請求項１３〜１５のいずれかに記載のデバイス。
17. 前記薬物分子の連続放出を提供する、請求項１３〜１５のいずれかに記載のデバイス。
18. 前記放出する分子が、診断試薬、香水、芳香剤、染料または着色剤である、請求項１〜１０のいずれかに記載のデバイス。
19. 前記放出する分子が、固体形態においてリザーバに含まれるか、または分解可能放出システムに組み込まれている、請求項１〜１８のいずれかに記載のデバイス。
20. 前記基板が、複合基板または積層基板である、請求項１〜１９のいずれかに記載のデバイス。

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