JP4381221B2 - 殺菌性ピリジン化合物 - Google Patents
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Description
(上記式中、Yはピリジン環、キノリン環、イソキノリン環またはチアゾリン環を、R1は炭素数2〜10のアルキレン基あるいはアルケニレン基を、R2はYの窒素原子に結合した炭素数6〜18のアルキル基を示し、いずれも置換基を含んでもよい。Xはアニオンを示す。)
(上記式中、Zはピリジン環を示し、R1およびR2は同一または異なり、各々水素原子または炭素数1〜6のアルキル基を示し、R3は炭素数3〜18のアルケニレン基を示し、R4はZの環窒素原子に結合した炭素数6〜18のアルキル基またはアルケニル基を示し、Xはアニオンを示す。)
(上記式中、Zはピリジン環またはキノリン環を、R3は炭素数2〜18のアルキレン基あるいはアルケニレン基を、R4はZの窒素原子に結合した炭素数6〜18のアルキル基を示し、いずれも置換基を含んでもよい。R1およびR2は同一または異なって、Zの窒素原子以外の原子に結合した炭素数1〜3のアルキル基、水酸基、アミノ基、炭素数1〜3のアルコキシ基あるいは水素原子を、Xはアニオンをそれぞれ示す。)
従って本発明の目的は、入手の容易なピリジン化合物を出発原料として、簡便、かつ安価に新規な殺菌性ピリジン化合物を提供することにある。
前記本発明の一般式(1)または一般式(2)で表わされる化合物は種々の方法で合成することができるが、1例を挙げれば、下記の通りである。すなわち、3−クロロメチルピリジン、4−クロロメチルピリジン、3−ブロモメチルピリジン、4−ブロモメチルピリジン、3−ヨードメチルピリジン、4−ヨードメチルピリジン、3−(メタンスルホニルオキシ)メチルピリジン、4−(メタンスルホニルオキシ)メチルピリジン、3−(ベンゼンスルホニルオキシ)メチルピリジン、4−(ベンゼンスルホニルオキシ)メチルピリジンまたはそれらの塩(以下「原料ピリジン化合物」という)と1,4−ブタンジオールとを反応させることにより、下記一般式(3)のピリジン化合物を合成する。該反応時においては、1,4−ブタンジオールに対して、原料ピリジン化合物の使用量は1当量モルから1.5当量モルが好ましく、1当量モルから1.1当量モルがさらに好ましい。
(上記式中のRはオクチル基であり、Zは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子もしくはOSO2R1基(R1は、低級アルキル基もしくは置換あるいは無置換のフェニル基である)である。)
<実施例1>
[下記構造式で示される化合物(3−A)の合成]
DMF(ジメチルホルムアミド)75mlに1,4−ブタンジオール8.24g(91.43mmol)を加え、氷冷下カリウムtert−ブトキシド10.3g(91.79mmol)を添加し、室温で1.5時間撹拌した。
・カラム:Inertsil ODS-3(GL Sciences)4.6mmφ×250mm
・カラム温度:15℃付近の一定温度
・移動相:A−0.5%酢酸アンモニウム水溶液、B−アセトニトリル A:B=70:30(一定)
・流量:1.0ml/min
・検出器:UV254nm
・注入量:20μL
[下記構造式で示される化合物(4−A)の合成]
DMF25mlに前記化合物(3−A)5.0g(27.59mmol)を加え、氷冷下カリウムtert−ブトキシド3.1g(27.63mmol)を添加した。このスラリーに5〜6℃で3−クロロメチルピリジン塩酸塩0.5g(3.05mmol)およびカリウムtert−ブトキシド0.34g(3.03mmol)を交互に添加し、これを9回繰り返し、全量で3−クロロメチルピリジン塩酸塩4.5g(27.43mmol)およびカリウムtert−ブトキシド3.06g(27.27mmol)を添加した。
・カラム:Inertsil ODS-3(GL Sciences)4.6mmφ×250mm
・カラム温度:15℃付近の一定温度
・移動相:A−0.5%酢酸アンモニウム水溶液、B−アセトニトリル A:70%(12min保持)→(10min)→A:50%(14min保持)→A:70%
・流量:1.0ml/min
・検出器:UV254nm
・注入量:20μL
[前記化合物(4−A)の合成:1,4−ブタンジオールカリウム塩−DMFスラリーに3−クロロメチルピリジン−DMFスラリーを滴下]
DMF20mlに1,4−ブタンジオール1.37g(15.20mmol)を加え、氷冷下カリウムtert−ブトキシド1.71g(15.24mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。
[前記化合物(4−A)の合成:DMF−1,4−ブタンジオール−3−クロロメチルピリジン塩酸塩のスラリーにカリウムtert−ブトキシドを分割して添加]
DMF50mlに1,4−ブタンジオール1.37g(15.20mmol)および3−クロロメチルピリジン塩酸塩5.0g(30.48mmol)を加え、−20〜−13℃でカリウムtert−ブトキシド6.84g(60.96mmol)を10分割して添加した。
[前記化合物(4−A)の合成:実施例5のスケールアップ]
DMF250mlに1,4−ブタンジオール13.73g(0.1524mol)、3−クロロメチルピリジン塩酸塩50.0g(0.3048mol)を加え、−19〜−12℃でカリウムtert−ブトキシド68.4g(0.6096mol)を20分割して添加した。
[前記化合物(4−A)の合成:1,4−ブタンジオールモノカリウム塩−DMFスラリーに3−クロロメチルピリジン塩酸塩とカリウムtert−ブトキシドを交互に添加]
[前記化合物(4−A)の合成:1,4−ブタンジオール−カリウムtert−ブトキシド−DMFスラリーに3−クロロメチルピリジン塩酸塩−DMF溶液を滴下して前記化合物(3−A)を生成させ、その反応混合物に3−クロロメチルピリジン塩酸塩を加えたスラリーにカリウムtert−ブトキシド−DMF溶液を滴下]
DMF100mlに1,4−ブタンジオール13.73g(0.1524mol)を加え、氷冷下カリウムtert−ブトキシド34.2g(0.3048mol)を添加し、5℃以下で30分撹拌した。このスラリーに4〜10℃で3−クロロメチルピリジン塩酸塩25.0g(0.1524mol)のDMF(150ml)溶液を1.5時間かけて滴下した。
[前記化合物(4−A)の合成:DMF−1,4−ブタンジオール−3−クロロメチルピリジン塩酸塩のスラリーにカリウムtert−ブトキシドのDMF溶液を滴下]
DMF200mlに1,4−ブタンジオール6.87g(0.0762mol)、3−クロロメチルピリジン塩酸塩25.0g(0.1524mol)を加え、−11〜−5℃でカリウムtert−ブトキシド35.9g(0.3199mol)のDMF(100ml)溶液を1.5時間かけて滴下した。室温で一晩熟成後、反応混合物をHPLC(条件1)で分析すると、前記化合物(3−A)のピークが確認されたので、前記化合物(3−A)のピークが消失するまで、3−クロロメチルピリジン塩酸塩とカリウムtert−ブトキシドを0℃以下で添加した。追加した3−クロロメチルピリジン塩酸塩は2.5g(0.0152mol)、カリウムtert−ブトキシドは3.42g(0.0305mol)であった。反応混合物を固液分離し、ケークをDMF150mlで洗浄、ろ洗液からDMFを減圧下に留去した。この濃縮残液にジクロロメタン100mlを添加し、溶解液を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去し、油状の前記化合物(4−A)20.1g(粗収率(1,4−ブタンジオールより):96.6%)を得た。得られたオイルをHPLC(条件1)で分析すると、前記化合物(4−A)の面積%は80.3%であった。
[前記化合物(4−A)の合成:実施例7のスケールアップ]
DMF750mlに1,4−ブタンジオール41.2g(0.457mol)を加え、氷冷下カリウムtert−ブトキシド51.3g(0.457mol)を添加し、室温で1時間撹拌した。このスラリーに−5〜0℃で3−クロロメチルピリジン塩酸塩7.5g(45.72mmol)、カリウムtert−ブトキシド5.1g(45.45mmol)を交互に添加し、これを10回繰り返した。これ以降の添加は、−6〜−1℃で3−クロロメチルピリジン塩酸塩7.5g(45.72mmol)、カリウムtert−ブトキシド10.2g(90.9mmol)を交互に添加し、これを10回繰り返し、全量で3−クロロメチルピリジン塩酸塩150.0g(0.9145mol)、カリウムtert−ブトキシド153.0g(1.364mol)を添加した。
[前記化合物(1)の合成:反応溶媒−メタノール/アセトニトリル混液]
メタノール/アセトニトリル=3:1(v/v)混液50gに前記化合物(4−A)10.0g(36.72mmol)とオクチルブロマイド70.9g(0.367mol)を加え、還流下135時間反応を行った。反応混合物をHPLC(条件2)で分析すると、前記化合物(4−A)のピークは消失していた。上層のオクチルブロマイド層を分離し、下層に酢酸エチルを添加して混合物を冷却、析出した結晶を−18℃で濾別、ケークを酢酸エチル10mlで洗浄し、減圧乾燥して前記化合物(1)20.3g(粗収率:83.9%)を得た。得られた結晶をHPLC(条件2)で分析すると、前記化合物(1)のピークの面積%は91.4%であった。
[前記化合物(1)の合成:反応溶媒−DMF]
DMF25mlに前記化合物(4−A)5.0g(18.36mmol)とオクチルブロマイド35.5g(0.184mol)を加え、50〜55℃で86時間反応を行った。反応混合物をHPLC(条件2)で分析すると、前記化合物(4−A)のピークは消失していた。反応混合物からDMFとオクチルブロマイドを減圧下で留去し、油状の前記化合物(1)12.9g(粗収率:106.6%)を得た。得られたオイルをHPLC(条件2)で分析すると、前記化合物(1)のピークの面積%は93.0%であった。
[前記化合物(1)の合成:無溶媒での反応、反応温度45〜55℃]
前記化合物(4−A)10.0g(36.72mmol)にオクチルブロマイド70.9g(0.3671mol)を加え、49〜52℃で50時間反応を行った。反応混合物をHPLC(条件2)で分析すると、前記化合物(4−A)のピークは消失していた。反応混合物を冷却し、析出結晶を室温で濾別、酢酸エチル20mlで結晶を洗浄し、減圧乾燥して前記化合物(1)21.2g(粗収率:87.6%)を得た。得られた結晶をHPLC(条件2)で分析すると、前記化合物(1)のピークの面積%は93.3%であった。
[前記化合物(1)の合成:無溶媒での反応、反応温度75〜80℃、エタノール/酢酸エチル混液で結晶化]
前記化合物(4−A)10.0g(36.72mmol)にオクチルブロマイド70.9g(0.3671mol)を加え、75〜77℃で20時間反応を行った。反応混合物をHPLC(条件2)で分析すると、前記化合物(4−A)のピークは消失していた。反応混合物より上層のオクチルブロマイド層を分離し、下層にエタノール10mlを添加して溶解し、溶解液を酢酸エチル200ml中に注加した。混合物を冷却し、析出した結晶を−10℃で濾別、酢酸エチル10mlで結晶を洗浄、減圧乾燥して前記化合物(1)17.4g(粗収率:71.9%)を得た。得られた結晶をHPLC(条件2)で分析すると、前記化合物(1)のピークの面積%は95.2%であった。
[前記化合物(1)の合成:エタノール/酢酸エチル混液の比率を変更し、反応条件を以下の通りにした他は実施例14と同様]
前記化合物(4−A)10.0g(36.72mmol)にオクチルブロマイド70.9g(0.3671mol)を加え、75〜77℃で20時間反応を行った。反応混合物をHPLC(条件2)で分析すると、前記化合物(4−A)のピークは消失していた。反応混合物にエタノール10mlを添加して静置すると、上層が前記化合物(1)のエタノール溶液層、下層がオクチルブロマイド層となり、下層を分離した。次に上層を酢酸エチル500ml中に注加した。混合物を冷却し、析出結晶を5℃で濾別、酢酸エチル10mlで結晶を洗浄、減圧乾燥して前記化合物(1)20.8g(粗収率:86.0%)を得た。得られた結晶をHPLC(条件2)で分析すると、前記化合物(1)のピークの面積%は90.8%であった。
[前記化合物(1)の合成:エタノール/酢酸エチル混液の比率を変更し、反応条件を以下の通りにした他は実施例14と同様。粗生成物をアセトニトリル/酢酸エチル混液で再結晶]
前記化合物(4−A)100.0g(0.367mol)にオクチルブロマイド709.1g(3.67mol)を加え、75〜78℃で20時間反応を行った。反応混合物をHPLC(条件2)で分析すると、前記化合物(4−A)のピークは消失していた。反応混合物にエタノール97mlを添加して静置すると、上層が前記化合物(1)のエタノール溶液層、下層がオクチルブロマイド層となり、下層を分離した。次に上層を酢酸エチル2900ml中に注加した。混合物を冷却し、析出結晶を3℃で濾別、酢酸エチル100mlで結晶を洗浄、減圧乾燥して前記化合物(1)215.8g(粗収率:89.3%)を得た。得られた結晶をHPLC(条件2)で分析すると、前記化合物(1)のピークの面積%は93.1%であった。
[前記化合物(1)の合成:3−クロロメチルピリジンのベンゼンスルホン酸塩から前記化合物(4−A)を合成。前記化合物(4−A)を単離せずに前記化合物(1)を合成]
DMF35gに1,4−ブタンジオール3.2g(0.035mol)を加え、10〜20℃でカリウムtert−ブトキシド3.9g(0.035mol)を添加した。このスラリーに10〜25℃で3−クロロメチルピリジン・ベンゼンスルホン酸塩20.0g(0.07mol)のDMF(55g)溶液を滴下し、同時にカリウムtert−ブトキシド16.8g(0.15mol)を分割して添加した。添加終了後、反応混合物をHPLC(条件1)で分析すると、3−クロロメチルピリジンおよび前記化合物(3−A)のピークが確認されたので、3−クロロメチルピリジンおよび前記化合物(3−A)のピークが消失するまで、カリウムtert−ブトキシドを20℃以下で添加した。追加したカリウムtert−ブトキシドは1.5g(0.01mol)であった。
[前記化合物(4−A)の合成:塩基をナトリウム−tert−ブトキシドに代え、反応条件を以下の通りにした他は実施例7と同様]
DMF250mlに1,4−ブタンジオール13.73g(0.1524mol)を加え、氷冷下ナトリウムtert−ブトキシド14.65g(0.1524mol)を添加し、室温で1時間撹拌した。このスラリーに−15〜−10℃で3−クロロメチルピリジン塩酸塩5.0g(30.48mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド2.93g(30.48mmol)を交互に添加し、これを5回繰り返した。これ以降の添加は、−16〜−7℃で3−クロロメチルピリジン塩酸塩5.0g(30.48mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド5.86g(60.97mmol)を交互に添加し、これを5回繰り返し、全量で3−クロロメチルピリジン塩酸塩50.0g(0.3048mol)、ナトリウムtert−ブトキシド43.95g(0.4573mol)を添加した。
[前記化合物(4−A)の合成:3−ピリジンメタノールベンゼンスルホン酸エステルを使用した反応]
DMF15mlに1,4−ブタンジオール0.9g(9.99mmol)を加え、氷冷下カリウムtert−ブトキシド1.13g(10.07mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。このスラリーに−5〜0℃で3−ピリジンメタノールベンゼンスルホン酸エステル2.5g(10.03mmol)のDMF(5ml)溶液を滴下した。−5〜0℃で30分撹拌後、反応混合物にカリウムtert−ブトキシド1.13g(10.07mmol)を−5〜0℃で添加した。このスラリーに−5〜0℃で3−ピリジンメタノールベンゼンスルホン酸エステル2.5g(10.03mmol)のDMF(5ml)溶液を滴下した。
[下記構造式で示される化合物(3−B)の合成:3−クロロメチルピリジン塩酸塩から4−クロロメチルピリジン塩酸塩に代え、反応条件を以下の通りにした他は実施例1と同様]
DMF75mlに1,4−ブタンジオール8.24g(91.43mmol)を加え、氷冷下カリウムtert−ブトキシド10.3g(91.79mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。このスラリーに−10〜−5℃で4−クロロメチルピリジン塩酸塩1.5g(9.14mmol)、カリウムtert−ブトキシド1.03g(9.18mmol)を交互に添加し、これを10回繰り返した。
[下記構造式で示される化合物(4−B)の合成:3−クロロメチルピリジン塩酸塩から4−クロロメチルピリジン塩酸塩に代え、反応条件を以下の通りにした他は実施例7と同様]
DMF49mlに1,4−ブタンジオール2.7g(30.0mmol)を加え、氷冷下カリウムtert−ブトキシド3.4g(30.0mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。このスラリーに−5〜−3℃で4−クロロメチルピリジン塩酸塩0.98g(6mmol)、カリウムtert−ブトキシド0.68g(6mmol)を交互に添加し、これを5回繰り返した。これ以降の添加は、−5〜−2℃で4−クロロメチルピリジン塩酸塩0.98g(6mmol)、カリウムtert−ブトキシド1.36g(12mmol)を交互に添加し、これを5回繰り返し、全量で4−クロロメチルピリジン塩酸塩9.8g(60mmol)、カリウムtert−ブトキシド10.2g(90mmol)を添加した。
[下記構造式の化合物(2)の合成:前記化合物(4−B)を4−クロロメチルピリジン塩酸塩から誘導したものに代え、反応条件を以下の通りにした他は実施例3と同様]
前記化合物(4−B)2.0g(7.34mmol)にオクチルブロマイド21.3g(110.3mmol)を加え、70〜80℃で53時間反応を行った。反応混合物をHPLC(条件2)で分析すると、前記化合物(4−B)のピークは消失していた。反応混合物からオクチルブロマイドを減圧下で留去し、油状の前記化合物(2)5.2g(粗収率:107.7%)を得た。得られたオイルをHPLC(条件2)で分析すると、化合物(2)のピークの面積%は81.3%であった。
[前記化合物(4−B)の精製:塩酸塩での精製。(塩酸モル比:前記化合物(4−B)に対して1.5)]
前記化合物(4−B)5.0g(18.36mmol、面積比90.5%)をイソプロピルアルコール15.0gに溶解し、溶解液に塩化水素ガス1.01g(27.70mmol)を20〜40℃で吹き込んだ。混合物を10℃に冷却し、析出した結晶をろ過、減圧乾燥して、前記化合物(4−B)の2塩酸塩4.4gを得た(収率:69.8%)。得られた結晶をHPLC(条件1)で分析すると、前記化合物(4−B)の面積%は97.9%であった。
[前記化合物(4−B)の精製:塩酸塩での精製。(塩酸モル比:前記化合物(4−B)に対して2.0)]
前記化合物(4−B)5.0g(18.36mmol、面積比90.5%)をイソプロピルアルコール15.0gに溶解し、溶解液に塩化水素ガス1.34g(36.75mmol)を20〜40℃で吹き込んだ。混合物を10℃に冷却し、析出した結晶をろ過、減圧乾燥して、前記化合物(4−B)の2塩酸塩5.7gを得た(収率:90.5%)。得られた結晶をHPLC(条件1)で分析すると、前記化合物(4−B)の面積%は96.1%であった。
[前記化合物(4−B)の精製:塩酸の吹き込み温度を60〜65℃に代え、反応条件を以下の通りにした他は実施例23と同様]
前記化合物(4−B)15.0g(55.08mmol、面積比90.5%)をイソプロピルアルコール45.0gに溶解し、溶解液に塩化水素ガス4.0g(0.1097mol)を60〜65℃で吹き込んだ。混合物を5℃に冷却し、析出した結晶をろ過、減圧乾燥して、前記化合物(4−B)の2塩酸塩17.2gを得た(収率:90.5%)。得られた結晶をHPLC(条件1)で分析すると、前記化合物(4−B)の面積%は97.9%であった。
[前記化合物(4−B)の精製:硫酸塩での精製(硫酸モル比:前記化合物(4−B)に対して1.0)]
前記化合物(4−B)15.0g(55.08mmol、面積比90.5%)をイソプロピルアルコール22.5gに溶解し、溶解液に98%硫酸5.5g(54.96mmol)を70〜75℃で滴下した。混合物を5℃に冷却し、析出した結晶をろ過、減圧乾燥して、前記化合物(4−B)の2硫酸塩17.2gを得た(収率:47.5%)。得られた結晶をHPLC(条件1)で分析すると、前記化合物(4−B)の面積%は94.6%であった。
[前記化合物(4−B)の精製:硫酸塩での精製(硫酸モル比:前記化合物(4−B)に対して1.5)]
前記化合物(4−B)10.0g(36.72mmol、面積比90.5%)をイソプロピルアルコール20mlに溶解し、溶解液に98%硫酸5.5g(54.96mmol)を45〜60℃で滴下した。混合物を5℃に冷却し、析出した結晶をろ過、減圧乾燥して、前記化合物(4−B)の2硫酸塩10.6gを得た(収率:61.6%)。得られた結晶をHPLC(条件1)で分析すると、前記化合物(4−B)の面積%は94.9%であった。
[前記化合物(4−B)の精製:硫酸塩での精製(硫酸モル比:前記化合物(4−B)に対して2.0)]
前記化合物(4−B)20.0g(73.43mmol、面積比90.5%)をイソプロピルアルコール40mlに溶解し、溶解液に98%硫酸14.7g(0.1468mol)を60〜80℃で滴下した。混合物を5℃に冷却し、析出した結晶をろ過、減圧乾燥して、前記化合物(4−B)の2硫酸塩27.5gを得た(収率:79.9%)。得られた結晶をHPLC(条件1)で分析すると、前記化合物(4−B)の面積%は94.7%であった。
[前記化合物(4−B)の合成:1,4−ブタンジオールのモノナトリウム塩スラリーに4−クロロメチルピリジン塩酸塩−DMFスラリーとナトリウム−tert−ブトキシドのDMF溶液を同時に滴下]
DMF80mlに1,4−ブタンジオール8.43g(0.0935mol)を加え、氷冷下ナトリウムtert−ブトキシド9.0g(0.0936mol)を添加し、室温で1時間撹拌した。このスラリーに0〜5℃で4−クロロメチルピリジン塩酸塩34.1g(45.72mmol)/DMF100mlのスラリーとナトリウムtert−ブトキシド37.0g(0.3850mol)/DMF60mlの溶液を同時に滴下した。
[前記化合物(2)の合成:精製した前記化合物(4−B)を使用し、反応条件を以下の通りにした他は実施例14と同様]
前記化合物(4−B)20.0g(0.0734mol、HPLC(条件1):98.2面積%)にオクチルブロマイド141.8g(0.7343mol)を加え、75〜78℃で20.5時間反応を行った。反応混合物をHPLC(条件2)で分析すると、前記化合物(4−B)のピークは消失していた。反応混合物にアセトニトリル19.3mlを添加して静置すると、上層が前記化合物(2)のアセトニトリル溶液層、下層がオクチルブロマイド層となり、下層を分離した。次に上層を80℃10Torrまで減圧濃縮し、油状の前記化合物(2)44.9g(粗収率:93.0%)を得た。得られた油状物をHPLC(条件2)で分析すると、前記化合物(2)のピークの面積%は97.5%であった。(1H−NMR(d6−DMSO):δ0.86−0.90(6H,t,J=5.5Hz,CH 3×2)、δ1.26−1.35(20H,m,−(CH 2)5−×2)、δ1.80−1.85(4H,m,−(CH 2)2−×2)、δ2.05−3.02(4H,m,CH 2×2)、δ3.72−3.75(4H,m,CH 2×2)、δ4.68−4.72(4H,m,CH 2×2)、δ4.85(4H,s,CH 2×2)、δ8.13(4H,dd,J=0.8Hz,6.5Hz,aromH×4)、δ8.85(4H,dd,J=1.6Hz,6.5Hz,aromH×4)
対照化合物には塩化ベンザルコニウムを用いて最小発育阻止濃度(MIC)を測定した。
最小発育阻止濃度(MIC)の測定は一般的なブロス希釈法に従い、ニュトリエントブロスを用いて、菌懸濁濃度が106cell/mlになるように調整した定常期状態の菌液を段階希釈した薬剤溶液と混合し、37℃、24時間静置培養後、増殖の有無によりMIC値を決定した。
供試菌としてグラム陰性菌10種およびグラム陽性菌6種を用いた。その結果を表1に示す。
対照化合物には、ヨウ化ベンザルコニウムを用いた。供試菌としてグラム陰性菌5種およびグラム陽性菌4種を用い、前記と同様にして最小殺菌0濃度(MBC)を測定した。その結果を表2に示す。
対照化合物にはTBZ(2−(4’−チアゾリル)ベンズイミダゾール)を用いた。最小発育阻止濃度(MIC)の測定は、一般的なブロス希釈法に従い、サブロー培地を用い、前培養した供試菌を湿潤剤添加殺菌水で胞子液を調製した。希釈薬剤溶液1mlと胞子液1mlを混合し、インキュベーダー中で30℃、1週間培養後、増殖の有無を濁度で判定し、濁度を生じていないところをMICとした。その結果を表3に示す。
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