JP4361273B2 - 潜在的な血管形成阻害剤としてのサリドマイド類似体 - Google Patents
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Description
本発明は抗血管形成組成物および方法、特にヒトおよび動物において血管形成を積極的に阻害するサリドマイド類似体に関する。
血管形成は先在する血管からの新規血管の形成である。血管形成は固形腫瘍形成および転移において顕著である。腫瘍は、成長し続けるための栄養および酸素の供給を維持するために血管網の形成を必要とする。血管形成が重要な腫瘍には、聴神経腫、神経繊維腫、トラコーマおよび化膿性肉芽腫などのほとんどの固形腫瘍および良性腫瘍が含まれる。血管形成の防止により、これらの腫瘍の成長、および腫瘍の存在による損傷が阻止できる。
本発明は優れた抗血管形成特性を有する化合物を提供する。より詳細には、優れた抗血管形成特性を有する多くのサリドマイド代謝産物が現在、単離・同定されている。したがって、本発明は単離・同定された活性サリドマイド代謝産物の効果を模倣する活性サリドマイド類似体、およびそのようなサリドマイド類似体の変種を提供する。本発明のそのようなサリドマイド類似体化合物は、望ましくない血管形成の阻害において向上した効能を示す。
定義
「ハロゲン」という用語はフルオロ、ブロモ、クロロおよびヨード置換基を示す。
必要な場合、推奨する手順に従い溶媒を乾燥させ、精製した。有機溶液はNaSO4上で乾燥させた。蒸発とは、約200mbarから約15mbarの減圧下、バキューブランド(Vacuubrand)回転蒸発器での溶剤の除去を示す。融点はボエチウス(Boetius)装置を用いて決定し、校正はしていない。内部標準としてテトラメチルシランを用い、バリアンジェミニ(Varian Gemini)300分光計で1H NMRスペクトル(300 Mhz)、13C NMRスペクトル(75 MHz)、および19Fスペクトル(188 MHz)を記録した;化学シフト(δ)の値はppmで表され、カップリング定数(J)はHzで表される。質量スペクトルデータは、バリアン(Varian) MAT CH6分光計およびHP-MSエンジン5989Aにより、70eVでの直接挿入により決定した。収率は精製生成物を示し、最適化していない。
化合物は太字英数字を用いてこの詳細な説明全体を通して識別される。これは発明の概要および以下の実施例で記述した化合物の同定に対応する。
2-(5-ヒドロキシ-2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1H-イソインドール-1,3[2H]-ジオン(CPS3)の合成および分析結果
この実施例は、約274.2の分子量を有する2-(5-ヒドロキシ-2,ジオキソ-ピペリジン-3(2H)-ジオン)の調製について説明する。Teubert,U.ら、Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem.、1998、331、7(参照により本明細書に組み入れられる)に従い調製した約1.0g(約3.2mmol)の酢酸5-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル-エステル(単一ジアステレオマー)、および約0.3g(約1.6mmol)のp-トリエンスルホン酸を約30mlのメタノール中で約5時間還流した。溶液を大体室温まで冷却させた。冷却後、沈澱生成物を濾過し、(沸点が約60℃から約80℃の)アセトン/石油エーテルから再結晶化した。また、濾過した沈澱生成物をアセトニトリルから再結晶化した。約0.52gの収率(収率60%)で約195℃から約230℃の融点をもつ2-(5-ヒドロキシ-2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1H-イソインドール-1,3[2H]-ジオンが得られた。
2-(1-ヒドロキシメチル-2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-1,3-ジオン(CPS11)の合成および分析結果
この実施例は約288.25の分子量を有する、2-(1-ヒドロキシメチル-2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-1,3-ジオンの調製および分析について説明する。
2-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,7-ジメチル-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(CPS42)の合成および分析結果
この実施例は、正確な質量287.08、分子量約287.6(炭素約66.90%、水素約3.86%、フッ化物約13.23%、窒素約4.88%、および酸素約11.14%)の2-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,7-ジメチル-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオンの調製および分析について説明する。
13C NMRスペクトル解析結果は以下の通りであった:
質量分析解析(EI)結果では、m/z(相対強度)、287(M+、100)、259(81c)が得られた。化合物C16H11NO2F2に対する分析計算値は、炭素66.90%、水素3.86%、および窒素4.88%であった。NMRおよび質量分析から決定されるように、化合物C16H11NO2F2に対する分析結果値は、炭素約67.20%、水素約3.77%、および窒素約4.59%であった。
1-シクロヘキシル-5-エチル-5-フタルイミドバルビツール酸(CPS44)の合成および分析結果
この実施例は、正確な質量283.15および分子量約383.4(炭素約62.65%、水素約5.52%、窒素約10.96%、および酸素約20.87%)を有する、1-シクロヘキシル-5-エチル-5-フタルイミドバルビツール酸(C20H21N3O5)の調製および分析について説明する。同じ化合物はまた、例えば1-シクロヘキシル-5-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-5-エチル-ピリミジン-2,4,6-(1H,3H,5H)-トリオン、または1-シクロヘキシル-5-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-5-エチル-ピリミジン-2,4,6-トリオンと命名されるかもしれない。
13C NMRスペクトル解析結果は以下の通りであった:
質量スペクトル(EI)解析結果は以下の通りであった:m/z(相対強度)、383(M+、5)、302(M+、100)、105(52)。化合物C20H21N3O5に対する分析計算値は、炭素62.65%、水素5.52%、および窒素10.96%であった。NMRおよび質量分析から決定されるように、化合物C20H21N3O5に対する分析結果値は、炭素約62.30%、水素約5.85%、窒素約10.89%および酸素約20.87%であった。
5-エチル-1-フェニル-5-(テトラフルオロフタルイミド)バルビツール酸(CPS45)の合成および分析結果
この実施例は、正確な質量377.10および分子量約377.4(炭素約63.66%、水素約4.01%、窒素約11.14%、および酸素約21.20%)を有する、5-エチル-1-フェニル-5-(テトラフルオロフタルイミド)バルビツール酸(C20H11N3O5F4)の調製および分析について説明する。同じ化合物はまた、例えば5-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-4,5,6,7-テトラフルオロ-イソインドール-2-イル)-5-エチル-1-フェニル-ピリミジン-2,4,6-(1H,3H,5H)-トリオンと命名されるかもしれない。
13C NMRスペクトル解析結果は以下の通りであった:
質量スペクトル(EI)解析結果は以下の通りであった:m/z(相対強度)、449(M+、62)、421(M+、20)、230(39)、176(70)、119(100)。化合物C20H11N3O5F4に対する分析計算値は、炭素53.46%、水素2.47%、および窒素9.35%であった。NMRおよび質量分析から決定されるように、化合物C20H11N3O5F4に対する分析結果値は、炭素約53.26%、水素約2.78%、酸素約21.20%、および窒素約9.04%であった。
5-(テトラフルオロフタルイミド)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(CPS48)の合成および分析結果
この実施例は、正確な質量329.01および分子量約329.2(炭素約43.79%、水素約0.92%、フッ化物約23.09%、窒素約12.7%、および酸素約19.44%)の5-(テトラフルオロフタルイミド)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(C12H3F4N3O4)の調製および分析について説明する。同じ化合物はまた、例えば2-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-イル)-4,5,6,7-テトラフルオロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオンと命名されるかもしれない。
19F NMRスペクトル解析結果は以下の通りであった:
質量スペクトル(EI)解析結果は以下の通りであった:m/z(相対強度)、329(M+、50)、176(100)。化合物C12H3F4N3O4に対する分析計算結果は、炭素約43.79%、水素約0.92%、および窒素12.77%であった。NMRおよび質量分析から決定されるように、化合物C12H3F4N3O4に対する結果値は、炭素約43.60%、水素約1.16%、窒素約12.50%であった。
(CPS49)2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-4,5,6,7-テトラフルオロ-1H-イソインドール-1,3-(2H)-ジオンの合成および分析結果
この実施例は、正確な質量331.01および分子量約331.2(炭素約50.77%、水素約0.91%、フッ化物約34.42%、窒素約4.23%、および酸素約9.66%)の2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-4,5,6,7-テトラフルオロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(C14H3F6NO2)の調製および分析について説明する。
19F NMRスペクトル解析結果は以下の通りであった:
質量スペクトル(EI)解析結果は以下の通りであった:m/z(相対強度)、331(M+、65)、287(68)、148(100)。化合物C14H3NO2F6に対する分析計算値は、炭素約50.78%、水素約0.91%、および窒素4.23%であった。NMRおよび質量分析から決定されるように、化合物C14H3NO2F6に対する結果値は炭素約50.60%、水素約0.83%、窒素約3.95%であった。
選択した本発明のサリドマイド類似体に対するHUVEC MTTアッセイ法
本発明の選択したサリドマイド類似体に対しHUVEC MTTアッセイ法を実施し、血管形成阻害におけるそのような化合物の効果を概算した。MTTアッセイ法では、1ウェルあたり1.0〜2.5×103の細胞を、96ウェルプレートにおいて0.1mlの培地に3連で置いた。24時間後、細胞を5日間の処置に暴露した。PBSに溶解した5mg/ml MTT溶液(ミズーリ州セントルイスのSigmaから入手可能)の20μLを各ウェルに4時間添加することにより、1プレートの分析を24時間毎に実施した。MTT溶液を吸引し、170μLのDMSOを各ウェルに添加し、ホルマザン結晶を溶解した。バイオキネティクス(Biokinetics)プレート読み取り装置(バーモント州ウィヌースキのバイオテックインスツルメンツ(Bio-Tek Instruments)から入手可能)を用いて、540 nmでの吸光度を測定した。3連のウェルを各条件に対しアッセイした。本明細書に記述したアッセイプロトコルはKrugerらの、「プロテインキナーゼC阻害剤は内皮細胞増殖および血管形成低酸素応答を阻害する」Invasion and Metastasis、18(4):209-218(参照により本明細書に組み入れられる)に由来する。
100μMまたは10μMのいずれにおいても細胞増殖抑制活性は認められなかった。
約100μMで強力な阻害(>90%)が約72時間で見られた。約60%の阻害が約10μMで見られ、約72時間で認められた。
約44%の阻害が100μMで見られたが、そのような活性は約10μMのレベルでは見られなかった。
約50%の阻害が100μMで見られたが、そのような活性は約10μMのレベルでは見られなかった。
100μMおよび10μMで強力な阻害(>90%)が認められた。
ジオン(CPS48)-100μMおよび10μMで強力な阻害(>85%)が認められた。
約90%の強力な阻害が100μMで見られたが、そのような活性は約10μMのレベルでは見られなかった。
ラットの大動脈環を用いて測定した、選択した本発明のサリドマイド類似体に対する抗血管形成活性分析結果
本発明の選択したサリドマイド類似体の効力を、その類似体の用量を変えて(Charles River研究所から入手可能なSDラットを用いて)、ラットの大動脈環を5日間処置することにより研究した。DMSO対照を使用した(図1)。(NIM画像ソフトウエアを使用して)対照環と処置環とを比較する画像解析を使用して決定した、研究の結果は以下の通りである。
100μMの1日用量で強力な90%の血管形成阻害活性が見られた(図3〜5)。
100μMでは血管形成阻害は見られなかった(図6)。
100μMの1日用量では、強力な90%の血管形成阻害活性が見られた(図7)。
100μMの1日用量では、強力な90%の血管形成阻害活性が見られた(図8)。
100μMの1日用量では、大規模な血管形成阻害活性が見られた(図9)。
ヒト伏在静脈を使用して測定した、2-(1-ヒドロキシメチル-2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-1,3-ジオン(CPS11)の抗血管形成活性分析結果
2-(1-ヒドロキシメチル-2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-1,3-ジオン(CPS11)の効力を、100μMの用量の類似体を用いる、(IRB認定プロトコルSurgery Brand NCIにより得られた)ヒト伏在静脈の14日処置により研究した。CAI、カルボキシアミド-トリアゾール、12μg/ml対照を使用した。上述した画像解析を用いたそのような研究結果により、100μMの2-(1-ヒドロキシメチル-2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-1,3-ジオン(CPS11)の1日用量では、強力な90%の血管形成阻害活性レベルが見られることが示された。
選択した本発明のサリドマイド類似体の毒性スクリーン分析結果
本発明のサリドマイド類似体に対し毒性スクリーン試験を実施した。選択したサリドマイド類似体に対するそのような毒性スクリーニング試験の結果は、以下の通りであった。
処置は10mg/kgおよび100mg/kg、腹腔内、単一用量の用量レベルでは安全であった。いくらかの鎮静が認められた。
処置は200mg/kg、腹腔内、単一用量の用量レベルでは安全であった。注入15以内にわずかな鎮静が認められた。
200mg/kg、腹腔内、単一用量の用量は致死用量であった。そのような投与処置を行った動物は処置後2.5時間以内に死亡した。
200mg/kg、腹腔内、単一用量の用量は致死用量であった。そのような投与処置を行った動物は処置後18時間以内に死亡した。
処置方法
本発明は動物、例えばラットまたはヒトなどの被験者における、望ましくない血管形成および血管形成に依存するまたはそれに関係する疾患に対する治療を含む。方法は、1つもしくは複数の本発明の化合物、または1つもしくは複数の化合物と1つもしくは複数の他の薬剤との組み合わせを、薬学的に相溶性のある担体と共に被験者に投与する工程を含む。投与は、血管形成の発生または進行およびそれに関連する疾患を阻害するのに有効な量で行う。処置は、そのような疾患に対しかなりの危険性のある人工統計群における任意の患者において、予防的に使用することができるが、またより特異的な基準、例えば症状の決定的な診断を用いて被験者を選択することができる。
併用治療
本発明はまた、本発明のサリドマイド類似体の組み合わせ、および/またはそのサリドマイド類似体と他の抗血管形成阻害剤化合物との組み合わせを含む。例えば、本発明の化合物は有効用量の他の抗血管形成剤と組み合わせて投与してもよい。「投与」という用語は、活性剤の同時投与および逐次投与の両方を示す。本発明のサリドマイド類似体と組み合わせて使用することができる抗血管形成作用物質の例は、TNP-470、炭酸脱水酵素阻害剤、エンドスタチン、アンジオスタチン、2-メトキシエストラジオール、IMiD(免疫調節阻害薬)CC5013、マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤、およびCOL-3である。さらに、本発明のサリドマイド類似体は他の形態の癌治療、例えば化学療法、放射線治療、ホルモン治療と共に使用してもよい。
Claims (27)
- 以下の化合物、およびそれらの混合物、または薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される、1つまたは複数の化合物を含む、血管形成阻害剤:
- 治療上有効な量の化合物を含む、請求項1記載の血管形成阻害剤。
- 投与すると化合物が被験者において直接、血管形成の阻害を担う、請求項1記載の血管形成阻害剤。
- 有効量投与して被験者における血管形成を阻害するための組成物であって、以下の式を有する1つもしくは複数の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む組成物:
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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