JP4349749B2 - カルボン酸誘導体の製造方法及び四級アンモニウム塩からなる縮合剤 - Google Patents

Description

【０００１】
【技術分野】
本発明は、カルボン酸誘導体、特にアミド化合物又はエステル化合物の製造方法に関する。
本発明はまた、四級アンモニウム塩からなる縮合剤、特にアミド化合物又はエステル化合物を製造する際に好適に使用される縮合剤に関する。
【０００２】
【背景技術】
カルボン酸誘導体、特にアミド化合物及びエステル化合物は、医薬、農薬、染料、高分子化合物等の様々な有機化合物の基本骨格を形成する極めて重要な化合物である。このため、カルボン酸誘導体の製造方法は古くから検討されている。
【０００３】
例えば、アミド化合物の製造方法としては、エステル化合物とアミン化合物との交換反応によるアミド化合物の製造方法或いはカルボン酸化合物とアミン化合物から直接アミド化合物を製造する方法等が特に一般的な製造方法である。また、エステル化合物の製造方法としては、酸の存在下にカルボン酸化合物とアルコール化合物から直接エステル化合物を製造する方法、或いはカルボン酸化合物と塩化チオニル等の酸ハロゲン化剤を反応させてカルボン酸ハライドを生成させた後、アルコール化合物と作用させることによってエステル化合物を製造する方法が特に一般的な製造方法である。
【０００４】
しかしながら、アミド化合物の製造方法は加熱下に行われるため、熱的に不安定な化合物或いは同一分子内にアミノ基とアルコキシカルボニル基を有する化合物に適用することは不可能であった。また、エステル化合物の製造方法は酸性条件下に行われるため、酸に対して不安定な化合物には適用する事はできなかった。
【０００５】
この課題を解決することを目的として、温和な条件下でアミド化合物を製造するために縮合剤を用いた様々な方法が提唱されており、ジシクロヘキシルカルボジイミド、或いは塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等に代表されるカルボジイミド系の縮合剤を用いた方法は工業的に利用される最も汎用的な方法となっている。
【０００６】
しかしながら、カルボジイミド系の縮合剤は、かぶれ等の問題を引き起こす化合物が少なくないため作業環境上細心の注意を払わなくてはならない上に、プロトン性有機溶媒中での縮合反応に使用した場合には高い反応収率が望めない等の課題を有していた。
【０００７】
一方、アミド化合物合成用縮合剤としてカミンスキー（Ｚ．Ｊ．Ｋａｍｉｎｓｋｉ）らによって提唱された４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライド｛ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、６３巻、４２４８〜４２５５頁、１９９８年（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６３，４２４８−４２５５（１９９８））｝は、カルボジイミド系縮合剤が皮膚にかぶれを引き起こし易くその取扱いに注意を要するのに対し、このような問題が無いことから注目を集めている。
また、エステル化合物の製造に関しては、穏和な条件下でエステル化合物を製造する方法として、向山らによって提唱されたピリジニウムオキサイド化合物｛ブレチン オブ ケミカル ソサイアティー オブ ジャパン（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．）、５０巻、１８６３−１８６６頁（１９７７）｝からなる縮合剤を用いる方法が知られている。
【０００８】
しかしながら、前記文献に記載されているカミンスキー等によって提唱された縮合剤を用いたアミド化合物の製造方法では、カルボン酸化合物と縮合剤をそれぞれ等モル反応させて中間体としての反応性誘導体を一旦生成させた後に、該反応性誘導体とアミン化合物とを反応させてアミド化合物を得ているため、その収率は１７〜７３％とばらつきが大きく、満足の行くものではなかった。
また、エステル化合物の製造に使用される上記のピリジニウムオキサイド化合物には、該ピリジニウムオキサイド化合を製造する際に、発ガン性が指摘されているヨウ化メチルを用いなければならないため、作業環境に細心の注意を払わなければならないという問題があった。
【０００９】
この様に、従来の縮合剤を用いたカルボン酸誘導体の製造は、反応収率、又は縮合剤の取扱い時或いはその製造時における安全性等の点で必ずしも満足の行くものではなかった。
【００１０】
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、温和な条件で縮合反応を行うことができ、カルボン酸誘導体、特にアミド化合物又はエステル化合物を高い収率で得ることができる、カルボン酸誘導体の製造方法を提供することを目的とする。
本発明はまた、カルボン酸誘導体を高い収率で得ることができる縮合剤を提供することをも目的とする。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、下記一般式（Ｉ）
【化１１】

式中、Ｅは、三級アミノ基を１又は２個有しており、且つ該三級アミノ基の窒素原子
でトリアジン環に結合している１又は２価の有機基であり；
ｎは、Ｅが三級アミノ基を１個有するときは１であり、Ｅが三級アミノ基を２
個有するときは２であり；
Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立に炭素数１〜４のアルキル基、又は炭素数６〜８
のアリール基を示し；
ａは１又は２でｎが１のときは１であり；
Ｚ^{−（ｎ／ａ）}は（ｎ／ａ）価のカウンターアニオンを示す；
で示される四級アンモニウム塩、カルボン酸化合物、及び求核性の官能基を有する化合物を、水、プロトン性有機溶媒、又は水を含有する有機溶媒からなる溶媒中に混合し、該溶媒中で、カルボン酸化合物と求核性の官能基を有する化合物との縮合反応を行なうことを特徴とする行なうことを特徴とするカルボン酸誘導体の製造方法が提供される。
【００１２】
尚、上記一般式（Ｉ）に、おいて、Ｅは、具体的には、例えば、三級アミノ基を１個有するときは、下記式：
（Ｒ^４）_３Ｎ−
（式中、Ｒ^４は、同一でも異なってもよく、少なくとも四級窒素原子に結合す
る原子が炭素原子である１価の有機基であり、複数のＲ^４が互いに結合
して２価又は３価の有機基を形成してもよい、）
と表すことができ、また、三級アミノ基を２個有するときは、下記式：
−Ｎ（Ｒ^４）_２−Ｒ^５−Ｎ（Ｒ^４）_２−
（式中、Ｒ^４は、同一でも異なってもよく、少なくとも四級窒素原子に結合
する原子が炭素原子である１価の有機基であり、
Ｒ^５は、少なくとも四級窒素原子に結合する原子が炭素原子である
２価の有機基であり、
Ｒ^４及びＲ^５の全てあるいは何れかが互いに結合して２〜６価の有機基を１
以上形成してもよい、）
と表すことができる。
【００１３】
本発明の製造方法においては、
１．特に、水を含有する有機溶媒を再使用して縮合反応を行うこと、
２．求核性の官能基を有する化合物がアミン化合物であり、カルボン酸誘導体がアミド化合物であること、例えば、（１）カルボン酸化合物として２−アミノチアゾール酢酸誘導体を用い、アミン化合物として７−アミノセファロスポラン酸誘導体を用いて、アミド化合物としてセフェム系化合物を製造すること、（２）カルボン酸化合物としてアミノ基が保護されたアミノ酸誘導体を用い、アミン化合物としてカルボキシル基が保護されたアミノ酸誘導体を用いて、アミド化合物としてペプチド化合物を製造すること、
３．求核性の官能基を有する化合物がアルコール化合物であり、カルボン酸誘導体がエステル化合物であること、この場合に、特に、カルボン酸化合物としてアミノ基が保護されたアミノ酸化合物誘導体を用いること、
４．前記一般式（Ｉ）で示される四級アンモニウム塩が、下記一般式（Ｉ’）及び（II）で示される四級アンモニウム塩から選ばれる少なくとも１種の四級アンモニウム塩であること、
【化１２】

式中、Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立に炭素数１〜４のアルキル基、又は炭素
数６〜８のアリール基を示し；
Ｅ’は三級アミノ基を１個有しており、且つ該三級アミノ基の窒素原
子でトリアジン環に結合している１価の有機基を示し；
Ｘ−はクロルアニオン、過塩素酸アニオン、又は四弗化ホウ素アニオ
ンを示す；
【化１３】

式中、Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立に炭素数１〜４のアルキル基、又は炭素
数６〜８のアリール基を示し；
Ｘ⁻はクロルアニオン、過塩素酸アニオン、又は四弗化ホウ素アニオ
ンを示す、
この場合、特に前記一般式（Ｉ）で示される四級アンモニウム塩が、下記一般式（III）で示される四級アンモニウム塩であること、
【化１４】

式中、Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立に炭素数１〜４のアルキル基、又は炭素数
６〜８のアリール基を示し；
−Ｒ^３−で示される基は、＞Ｃ＝Ｏ、−ＣＨ_２−又は−ＣＨ（ＯＨ）−
で示される何れかの基であり、
Ｘ⁻はクロルアニオン、過塩素酸アニオン、又は四弗化ホウ素アニオ
ンである、
が好ましい。
【００１４】
本発明によればまた、前記一般式（III）で示される新規な四級アンモニウム塩が提供される。
本発明によれば更に、前記一般式（Ｉ）で示される四級アンモニウム塩からなるアミン化合物の共存下で使用可能な縮合剤、特に、前記一般式（Ｉ’）及び（ＩＩ）で示される四級アンモニウム塩から選ばれる少なくとも１種の四級アンモニウム塩からなる縮合剤、特に、前記一般式（III）で示される四級アンモニウム塩からなる縮合剤が提供される。
【００１５】
本発明の製造方法では、縮合剤、カルボン酸化合物、及びアミン化合物が共存する状態で反応を行う点で、前記カミンスキーらの方法と異なっており、反応収率も約８０％と高くなっている。
前出のカミンスキー等の方法で使用されている縮合剤である４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリウム塩は、前記一般式（Ｉ’）においてＲ^１及びＲ^２がメチル基で、Ｅ’^＋が４−メチルモルホリウムカチオンであるものであるが、本発明の製造方法で使用する縮合剤の内、これ以外のものは、今回初めて縮合剤としての用途があることが見出されたものである。
本発明では、上記縮合剤の内でも、カウンターアニオンが四弗化ホウ素アニオンであるものは、爆発性の問題がないのみならず、水を含めたあらゆる有機溶媒に対して分散性に優れているため好適である。
また、カウンターアニオンがクロルアニオンであるものは、原料の入手が容易で安価に製造できるという利点がある。
【００１６】
【発明を実施するための最良の形態】
＜四級アンモニウム塩からなる縮合剤＞
本発明の製造方法では、前記一般式（Ｉ）で示される四級アンモニウム塩からなる縮合剤を使用する。
本発明の縮合剤は、一般式（Ｉ）で示されるように、四級窒素原子にトリアジン環が結合した化学構造を分子内に１又は２個有していることが特徴である。しかも、このトリアジン環は、４位及び６位がアルコキシ基又はアリールオキシ基で置換された１，３，５−トリアジン環であり、２位で四級窒素原子に結合していることも特徴である。
【００１７】
四級窒素原子には、トリアジン環の他に３つの炭素原子が結合している（二重結合により炭素原子と結合している場合は、他の２つの炭素原子が結合している）が、これら炭素原子は、互いに別個の３つの有機基に含まれていてもよいし、１又は２の有機基に含まれていてもよい。窒素原子と他の３つの炭素原子によって三級アミンが形成されていることから、本発明の縮合剤は、三級アミンと４，６−アルコキシ又はアリールオキシ基−１，３，５−トリアジン−２−イルとから表すことができる。
【００１８】
前記一般式（Ｉ）の好適な例を挙げると、前記一般式（Ｉ’）及び（II）で示される四級アンモニウム塩から選ばれる少なくとも１種からなる縮合剤を挙げることができる。
前記一般式（Ｉ’）で示される四級アンモニウム塩の内でも、特に、前記一般式（III）で示される四級アンモニウム塩は、本発明者らにより初めて製造された化合物であり且つ本発明の製造方法において縮合剤として好適なものである。
【００１９】
前記一般式（Ｉ）、（Ｉ’）、（II）及び（III）において、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ独立に炭素数１〜４のアルキル基、又は炭素数６〜８のアリール基である。炭素数１〜４のアルキル基としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ一ブチル基等を挙げる事ができ、炭素数６〜８のアリール基としてはフェニル基、トリル基、キシリル基等を挙げる事ができる。これらの中でも、特に合成が容易という意味において、メチル基、エチル基等のアルキル基、フェニル基等のアリール基が好適に採用される。
【００２０】
また、式中のＥは、三級アミノ基を１又は２個有する１又は２価の有機基であり、前述したように窒素原子と他の３つの炭素原子によって三級アミンが形成されている点に着目すれば、三級アミン又は三級のジアミンである。該三級アミン又は三級のジアミンとしては、工業原料及び試薬として入手可能な三級アミン又は三級のジアミンが制限なく使用できる。これら三級アミン又は三級のジアミンを具体的に例示すると、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−エチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−メチルインドリン、Ｎ−メチルイソインドリン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジメチルイソプロピルアミン、ジメチルシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルプロパンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルブタンンジアミン、１，４−ジメチルピペラジン、１，４−ジエチルピペラジン等の脂肪族三級アミン又は三級のジアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルベンジルアミン、Ｎ−メチルインドール、Ｎ−メチルイソインドール、Ｎ−メチルピロール、インドリジン、Ｎ−メチルカルバゾール等の芳香族三級アミン又は三級のジアミン等を挙げる事ができる。これらの中でも、特に合成が容易な、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−エチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジメチルイソプロピルアミン、ジメチルシクロヘキシルアミン、１，４−ジメチルピペラジン等の脂肪族三級アミン又は三級のジアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルベンジルアミン等の芳香族三級アミン等が好適に採用される。
【００２１】
また、前記一般式（Ｉ）中、Ｚ^{−（ｎ／ａ）}は、（ｎ／ａ）価、即ち１価又は２価のカウンターアニオンであり、例えば、クロルアニオン、過塩素酸アニオン、四弗化ホウ素アニオン、硫酸アニオン、炭酸アニオン等が挙げられる。前記一般式（Ｉ）において、ｎが２であり、カウンターアニオンが１価であるとき、その数ａは２となるが、このとき２個のカウンターアニオンはそれぞれ異なる種類のものであってもよい。
【００２２】
本発明においては、前記一般式（Ｉ）で示される四級アンモニウム塩の中でも、製造が容易という観点から、何れの式においてもＲ^１及びＲ^２がメチル基、エチル基、ｎ−ブチル基、イソプロピル基であり、Ｅが、メチルモルホリン、エチルモルホリン、メチルピペリジン、エチルピペリジン、メチルピロリジン、エチルピロリジン、ジメチルシクロヘキシルアミン、ピリジン、ジメチルフェニルアミン、ジメチルベンジルアミン、１，４−ジメチルピペラジンであり、Ｚ^{−（ｎ／ａ）}（以下、単にＺと記載することもある）がクロルアニオン、過塩素酸アニオン、四弗化ホウ素アニオンであるものを使用するのが好適である。
【００２３】
本発明で縮合剤として使用できる四級アンモニウム塩を具体的に例示すると、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライド、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムパークロレート、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムテトラフルオロボレート、４−（４，６−ジエトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライド、４−（４，６−ジエトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムパークロレート、４−（４，６−ジエトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムテトラフルオロボレート、４−（４，６−ジ−ｎ−プロポキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライド、４−（４，６−ジ−ｎ−プロポキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムパークロレート、４−（４，６−ジ−ｎ−プロポキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムテトラフルオロボレート、４−（４，６−ジフェノキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライド、４−（４，６−ジフェノキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムパークロレート、４−（４，６−ジフェノキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムテトラフルオロボレート、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−エチルモルホリニウムクロライド、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−エチルモルホリニウムパークロレート、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−エチルモルホリニウムテトラフルオロボレート、４−（４，６−ジエトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−エチルモルホリニウムクロライド、４−（４，６−ジエトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−エチルモルホリニウムパークロレート、４−（４，６−ジエトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−エチルモルホリニウムテトラフルオロボレート、４−（４，６−ジ−ｎ−プロポキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−エチルモルホリニウムクロライド、４−（４，６−ジ−ｎ−プロポキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−エチルモルホリニウムパークロレート、４−（４，６−ジ−ｎ−プロポキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−エチルモルホリニウムテトラフルオロボレート、４−（４，６−ジフェノキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−エチルモルホリニウムクロライド、４−（４，６−ジフェノキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−エチルモルホリニウムパークロレート、４−（４，６−ジフェノキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−エチルモルホリニウムテトラフルオロボレート、１−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１−メチルピペリジニウムクロライド、１−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１−メチルピペリジニウムパークロレート、１−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１−メチルピペリジニウムテトラフルオロボレート、１−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１−エチルピペリジニウムクロライド、１−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１−エチルピペリジニウムパークロレート、１−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１−エチルピペリジニウムテトラフルオロボレート、１−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１−メチルピロリジニウムクロライド、１−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１−メチルピロリジニウムパークロレート、１−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１−メチルピロリジニウムテトラフルオロボレート、１−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１−エチルピロリジニウムクロライド、１−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１−エチルピロリジニウムパークロレート、１−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１−エチルピロリジニウムテトラフルオロボレート、（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）トリエチルアンモニウムパークロレート、（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）トリエチルアンモニウムテトラフルオロボレート、（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ジメチルシクロヘキシルアンモニウムパークロレート、（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ジメチルシクロヘキシルアンモニウムテトラフルオロボレート、（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジニウムパークロレート、（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジニウムテトラフルオロボレート、（４，６−ジエトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジニウムパークロレート、（４，６−ジエトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジニウムテトラフルオロボレート、（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ジメチルフェニルアンモニウムパークロレート、（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ジメチルフェニルアンモニウムテトラフルオロボレート、（４，６−ジエトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ジメチルフェニルアンモニウムパークロレート、（４，６−ジエトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ジメチルフェニルアンモニウムテトラフルオロボレート、（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ジメチルベンジルアンモニウムパークロレート、（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ジメチルベンジルアンモニウムテトラフルオロボレート、（４，６−ジエトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ジメチルベンジルアンモニウムパークロレート、（４，６−ジエトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ジメチルベンジルアンモニウムテトラフルオロボレート、１，４−ジ（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１，４−ジメチルピペラジニウムジクロライド、１，４−ジ（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１，４−ジメチルピペラジニウムジパークロレート、１，４−ジ（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１，４−ジメチルピペラジニウムジテトラフルオロボレート、１，４−ジ（４，６−ジエトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１，４−ジメチルピペラジニウムジクロライド、１，４−ジ（４，６−ジエトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１，４−ジメチルピペラジニウムジパークロレート、１，４−（４，６−ジエトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１，４−ジメチルピペラジニウムジテトラフルオロボレート、１，４−ジ（４，６−ジ−ｎ−プロポキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１，４−ジメチルピペラジニウムジクロライド、１，４−ジ（４，６−ジ−ｎ−プロポキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１，４−ジメチルピペラジニウムジパークロレート、１，４−ジ（４，６−ジ−ｎ−プロポキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１，４−ジメチルピペラジニウムジテトラフルオロボレート、１，４−ジ（４，６−ジフェノキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１，４−ジメチルピペラジニウムジクロライド、１，４−（４，６−ジフェノキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１，４−ジメチルピペラジニウムジパークロレート等を挙げることができる。
【００２４】
また、高い縮合収率が期待できるため好適に使用できる四級アンモニウム塩を例示すれば、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライド、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムパークロレート、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムテトラフルオロボレート、４−（４，６−ジエトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライド、４−（４，６−ジエトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムパークロレート、４−（４，６−ジエトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムテトラフルオロボレート、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−エチルモルホリニウムクロライド、４−（４，−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−エチルモルホリニウムパークロレート、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−エチルモルホリニウムテトラフルオロボレート、４−（４，６−ジエトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−エチルモルホリニウムクロライド、４−（４，６−ジエトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−エチルモルホリニウムパークロレート、４−（４，６−ジエトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−エチルモルホリニウムテトラフルオロボレート、１−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１−メチルピペリジニウムクロライド、１−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１−メチルピペリジニウムパークロレート、１−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１−メチルピペリジニウムテトラフルオロボレート、１−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１−エチルピペリジニウムクロライド、１−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１−エチルピペリジニウムパークロレート、１−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１−エチルピペリジニウムテトラフルオロボレート、１−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１−メチルピロリジニウムクロライド、１−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１−メチルピロリジニウムパークロレート、１−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１−メチルピロリジニウムテトラフルオロボレート、１−（４，６−ジメトキシ−１，３，−トリアジン−２−イル）−１−エチルピロリジニウムクロライド、１−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１−エチルピロリジニウムパークロレート、１−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１−エチルピロリジニウムテトラフルオロボレート、（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジニウムパークロレート、（４，６、−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジニウムテトラフルオロボレート、（４，６−ジエトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジニウムパークロレート、１，４−ジ（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１，４−ジメチルピペラジニウムジクロライド、１，４−ジ（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１，４−ジメチルピペラジニウムジパークロレート、１，４−ジ（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１，４−ジメチルピペラジニウムジテトラフルオロボレート、１，４−ジ（４，６−ジエトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１，４−ジメチルピペラジニウムジクロライド、１，４−ジ（４，６−ジエトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１，４−ジメチルピペラジニウムジパークロレート、１，４−（４，６−ジエトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１，４−ジメチルピペラジニウムジテトラフルオロボレート等を挙げることができる。
【００２５】
特に、本発明者らにより新規に製造された四級アンモニウム塩は、前記一般式（III）で示されるものである。該式中のＲ^１及びＲ^２は、前述したとおりであるが、これらの中でも、特に合成が容易という意味において、アルキル基としてはメチル基、エチル基が、アリール基としてはフェニル基が好適に採用される。
【００２６】
また、前記一般式（III）中の−Ｒ^３−で示される基は、＞Ｃ＝Ｏ基、−ＯＨ_２−基、又は−ＣＨ（ＯＨ）−基である。これら基の中でも、生成する四級アンモニウム塩の吸湿性が低いとの観点から−Ｒ^３−で示される基は、−ＣＨ（ＯＨ）−基であるのが好適である。
【００２７】
また、Ｘ⁻はクロルアニオン、過塩素酸アニオン、又は四弗化ホウ素アニオンである。これらの中で合成の容易さの点からクロルアニオンが好適である。
【００２８】
一般式（III）の四級アンモニウム塩を具体的に例示すると、１−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）キヌクリジニウムクロライド、１−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−３−ヒドロキシキヌクリジニウムクロライド、１−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−３−オキソキヌクリジニウムクロライド、１−（４，６−ジエトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）キヌクリジニウムクロライド、１−（４，６−ジエトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−３−ヒドロキシキヌクリジニウムクロライド、１−（４，６−ジエトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−３−オキソキヌクリジニウムクロライド、１−（４，６−ジ−ｎ−プロポキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）キヌクリジニウムクロライド、１−（４，６−ジ−ｎ−プロポキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−３−ヒドロキシキヌクリジニウムクロライド、１−（４，６−ジ−ｎ−プロポキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−３−オキソキヌクリジニウムクロライド、１−（４，６−ジイソプロポキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）キヌクリジニウムクロライド、１−（４，６−ジイソプロポキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−３−ヒドロキシキヌクリジニウムクロライド、１−（４，６−ジイソプロポキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−３−オキソキヌクリジニウムクロライド、１−（４，６−ジ−ｎ−ブトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）キヌクリジニウムクロライド、１−（４，６−ジ−ｎ−ブトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−３−ヒドロキシキヌクリジニウムクロライド、１−（４，６−ジ−ｎ−ブトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−３−オキソキヌクリジニウムクロライド、１−（４，６−ジフェノキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）キヌクリジニウムクロライド、１−（４，６−ジフェノキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−３−ヒドロキシキヌクリジニウムクロライド、１−（４，６−ジフェノキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−３−オキソキヌクリジニウムクロライド、及びこれら四級アンモニウム塩のカウンターアニオンであるクロルアニオンを過塩素酸アニオン又は四弗化ホウ素アニオンに交換したもの等を挙げる事ができる。
【００２９】
これらの中でも特に、合成が容易でしかも縮合剤として使用したときに高い縮合収率が期待できる、１−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）キヌクリジニウムクロライド、１−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−３−ヒドロキシキヌクリジニウムクロライド、１−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−３−オキソキヌクリジニウムクロライド、１−（４，６−ジエトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）キヌクリジニウムクロライド、１−（４，６−ジエトキシ−１３，５−トリアジン−２−イル）−３−ヒドロキシキヌクリジニウムクロライド、１−（４，６−ジエトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−３−オキソキヌクリジニウムクロライド、１−（４，６−ジフェノキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）キヌクリジニウムクロライド、１−（４，６−ジフェノキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−３−ヒドロキシキヌクリジニウム）クロライド、１−（４，６−ジフェノキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−３−オキソキヌクリジニウムクロライド、及びこれら四級アンモニウム塩のカウンターアニオンであるクロルアニオンを過塩素酸アニオン又は四弗化ホウ素アニオンに交換したもの等が特に好適に採用される。
【００３０】
本発明において縮合剤として使用する前記一般式（Ｉ）で示される四級アンモニウム塩の使用量は特に限定されず、反応系に応じて適宜決定すればよい。一般に、縮合剤の使用量があまり少ないと縮合反応が未完に終わり、又、あまり量が多いとアミン化合物等の求核性の官能基を有する化合物と反応してしまい収率が低下する傾向がある。この様な点を考慮すると、一般式（Ｉ）の四級アンモニウム塩中の四級窒素原子のモル数で、カルボン酸化合物１モルに対して０．９〜３、特に０．９５〜２．５、特に０．９５〜１．３モル、特に０．９５〜１．２モル使用するのが好適である。
【００３１】
本発明に示される、上記一般式（Ｉ）で示される四級アンモニウム塩は、公知の方法により製造することができる。例えば、前記一般式（Ｉ）中のＺがクロルアニオンの場合においては、下記一般式（ＩＶ）
【化１５】

式中、Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立に炭素数１〜４のアルキル基、又は炭素
数６〜８のアリール基を示す、
で示されるトリアジン化合物と三級アミンとを有機溶媒中で反応させ、析出した結晶を濾別することによって製造することができる。
【００３２】
また、前記一般式（Ｉ）中のＺが過塩素酸アニオンの場合においては、特開昭４７−３４６３４号公報に記載されているように、上記一般式（ＩＶ）で示されるトリアジン化合物と三級アミンとを有機溶媒中で反応させる際に、過塩素酸ナトリウムを同時に添加することによって、製造することができる。
【００３３】
さらに、前記一般式（Ｉ）中のＺが四弗化ホウ素アニオンの場合においては、上記一般式（ＩＶ）で示されるトリアジン化合物と三級アミンを有機溶媒中で反応させる際に、テトラフルオロほう酸ナトリウムを同時に添加することによって、製造することができる。
【００３４】
なお、過塩素酸ナトリウム及びテトラフルオロほう酸ナトリウムを用いた場合には、塩化ナトリウムが副生し、生成物の濾別工程で、生成物に含まれるが、本発明においては、反応系中に塩化ナトリウムが混在しても一向に差し支えない。
【００３５】
本発明において、特に、前記一般式（III）の四級アンモニウム塩は、新規で且つ縮合剤として有用な化合物である。その製造方法は特に限定されないが、例えば次のような方法により好適に製造することが出来る。
すなわち、前記一般式（ＩＶ）で示されるトリアジン誘導体と下記一般式（Ｖ）
【化１６】

式中、−Ｒ^３−で示される基は、前記一般式（III）における−Ｒ^３−で示
される基と同義である、
で示されるキヌクリジン誘導体を反応させることによって好適に得る事ができる。
【００３６】
前記一般式（Ｉ）の四級アンモニウム塩の製造に使用することができる、上記一般式（ＩＶ）で示されるトリアジン誘導体を具体的に例示すると、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン、２−クロロ−４，６−ジエトキシ−１，３，５−トリアジン、２−クロロ−４，６−ジ−ｎ−プロポキシ−１，３，５−トリアジン、２−クロロ−４，６−ジイソプロポキシ−１，３，５−トリアジン、２−クロロ−４，６−ジ−ｎ−ブトキシ−１，３，５−トリアジン、２−クロロ−４，６−ジフェノキシ−１，３，５−トリアジンを挙げる事ができる。これらの中でも、特に合成が容易な２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン、２−クロロ−４，６−ジエトキシ−１，３，５−トリアジン、２−クロロ−４，６−ジフェノキシ−１，３，５−トリアジンが特に好適に採用される。これらのトリアジン誘導体は工業原料として入手可能なものもあるが、一般に、塩化シアヌルと対応するアルコールを炭酸カリウム（或いは炭酸水素ナトリウム等）及び相間移動触媒存在下に反応させることによって取得することができる。
【００３７】
前記一般式（Ｉ）の四級アンモニウム塩の製造に使用することができる三級アミンは、一般式（Ｉ）のＥとして前述したものを例示することができる。
特に、上記一般式（III）で示される新規四級アンモニウム塩の製造に使用できる三級アミンである、一般式（Ｖ）のキヌクリジン誘導体としては、キヌクリジン、３−キヌクリジノール、３−キヌクリジノンを挙げる事ができる。これらのキヌクリジン誘導体はすべて試薬及び工業原料として入手容易である。
【００３８】
前記一般式（ＩＶ）で示されるトリアジン誘導体と三級アミンとの反応は、両者を混合することにより容易に進行するが、この際、有機溶媒を用いるのが好適である。
この時用いられる有機溶媒としては反応を阻害しない有機溶媒であれば何等制限なく用いる事ができる。本反応に使用できる有機溶媒を具体的に例示すると、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化脂肪族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸プロピル等のエステル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、アセトニトリル、プロピロニトリル等のニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、ジメチルカーボネート等のカーボネート類、ｔ−ブチルアルコール、ｔ−アミルアルコール等のアルコール類、ジメチルスルホキシド等を挙げる事ができる。
これらの中でも特に、高い単離収率が期待できる、テトラハイドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのハロゲン化脂肪族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸プロピル等のエステル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、アセトニトリル、プロピロニトリル等のニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジメチルカーボネート等のカーボネート類等の有機溶媒が好適に採用される。
【００３９】
上記反応における溶媒の使用量としては特に制限はないが、あまり量が多いと１バッチあたりの収量が落ち経済的ではなく、あまり量が少ないと攪拌等に支障をきたすため、通常生成する本発明の四級アンモニウム塩の濃度が０．１〜６０重量％、好ましくは１〜５０重量％になるように選択するのが良い。
上記反応における、上記一般式（ＩＶ）で示されるトリアジン誘導体と三級アミンの使用比率に対しては、化学量論的反応であるためモル比で１対１であれば良いが、反応を完結させるためにどちらかを若干過剰に用いるのが一般的であり、通常上記一般式（ＩＶ）で示されるトリアジン誘導体１モルに対して、三級アミン０．７〜１．３、好ましくは０．８〜１．２モルの範囲から選択するのが良い。
【００４０】
上記反応の反応温度としては特に制限はないが、あまり温度が低いと反応速度が小さくなり、あまり温度が高いと副反応を助長するため、通常−２０〜７０℃、好ましくは−１０〜６０℃の範囲から選択するのが良い。
上記反応は通常、大気下で実施可能であるが、化合物によっては吸湿性を有する可能性もあるため、通常塩化カルシウム管等の乾燥管を通した乾燥空気或いは窒素、ヘリウム、アルゴン等の不活性気体雰囲気下で実施するのが好ましい。本反応は、減圧、常圧、加圧のいずれの状態でも実施可能である。
上記反応の反応時間としては特に制限はないが、通常０．１〜１０時間もあれば充分である。また、カウンターアニオンの種類の変更も、前記した方法により、このとき行えばよい。このようにして生成された前記一般式（Ｉ）で示される四級アンモニウム塩は、通常結晶として析出するため、遠心分離、遠心濾過、圧搾濾過、減圧濾過等の通常の固液分離方法によって固体を分離した後、減圧乾燥する事によって取得することができる。また、結晶が析出しない場合には、用いた有機溶媒を可能な限り除去した後、テトラハイドロフラン等の溶媒を加ることにより析出させて、上記と同様の方法によって取得できる。
【００４１】
このようにして得られた四級アンモニウム塩の構造は、下記(1)〜(4)のような手段で確認することができる。
(1)１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ）を測定することにより、本発明の四級アンモニウム塩に存在する水素原子の結合様式を知ることができる。
(2)赤外吸収スペクトル（ＩＲ）を測定する事により、本発明の四級アンモニウム塩中の官能基に由来する特性吸収を観察することができる。
(3)質量スペクトル（ＭＳ）を測定し、観察される各ピーク（一般にはイオン質量数ｍをイオンの荷電数ｅで除したｍ／ｅであらわせる値に相当する組成式を算出することにより、測定に供した化合物の分子内における各原子団の結合様式を知ることができる。
(4)元素分析によって炭素、水素、窒素、塩素の各重量％を求めることができる。更に、認知された各元素の重量％の和を１００から減ずることにより、酸素の重量％を算出することができる。
【００４２】
＜カルボン酸誘導体の製造方法＞
前記一般式（Ｉ）で示される四級アンモニウム塩は、カルボン酸化合物と−ＯＨ基、−ＳＨ基、＞ＮＨ基等の求核性の官能基を有する化合物とからカルボン酸誘導体を製造するに際して縮合剤として好適に使用することができる。特に、カルボン酸化合物とアミン化合物とを反応させてアミド化合物を製造する際、又はカルボン酸化合物とアルコール化合物とを反応させてエステル化合物を製造する際の縮合剤として好適に使用することが出来る。
以下、上記四級アンモニウム塩を縮合剤として用いてこれら化合物を製造する方法について説明する。
【００４３】
（１） 前記一般式（Ｉ）で示される四級アンモニウム塩を縮合剤として用い、カルボン酸化合物とアミン化合物とを反応させてアミド化合物を製造する方法（以下、本発明のアミド製造方法ともいう。）についての説明
本発明のアミド製造方法では、新規な四級アンモニウム塩を含めてこれまで縮合剤としての作用が知られていなかった四級アンモニウム塩を縮合剤として使用する点、及び縮合剤として使用できることが知られている四級アンモニウム塩｛具体的には、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリウム塩｝を用いる場合でも、反応収率がさらに向上し、反応時間が短縮され得るような反応方法を見出した点に特徴がある。
【００４４】
即ち、後者の点については、通常使用されているカルボン酸化合物を活性化するタイプの一般的な縮合剤は、そのままの形でアミン化合物と共存させると反応してしまい、縮合剤としての活性が低下もしくは消失してしまう。このため、その使用に際しては、前出のカミンスキーらが採用している方法のように、予めカルボン酸化合物と反応させて反応性誘導体を形成し、これをアミン化合物と反応させるのが一般的であった。
【００４５】
これに対して、本発明者らの検討によって、前記一般式（Ｉ）で示される四級アンモニウム塩は、アミン化合物と共存させても高い縮合活性を示すことが明かとなったので、四級アンモニウム塩、カルボン酸化合物及びアミン化合物（求核性の官能基を有する化合物）の３種類の反応試剤を共存させることが可能となり、上記のような反応収率の向上、反応時間の短縮といった効果が得られるようになったものである。
【００４６】
本発明のアミド製造方法は、原則として前記一般式（Ｉ）で示される四級アンモニウム塩を縮合剤として用いる以外は、従来の縮合剤を用いる方法と同様にして行うことができる。例えば、予め前記一般式（Ｉ）で示される四級アンモニウム塩とカルボン酸化合物とを反応させてからアミン化合物と反応させることができる。また、本発明のアミド製造方法では、使用する四級アンモニウム塩の上記したような特異な性質に基づいて、反応性誘導体を予め形成させることなく上記３種類の反応試剤を混合して反応させてもよい。後者の方法は、反応収率が高くなったり、反応時間が短縮といった効果が期待できるばかりでなく、反応性誘導体生成工程を省略できるので、特に好ましい態様であると言える。
【００４７】
本発明のアミド製造方法において、縮合剤として使用する本発明の四級アンモニウム塩の種類およびその使用量は特に限定されず、反応系に応じて適宜決定すればよい。該製造方法で使用する四級アンモニウム塩としては、合成が容易でしかも縮合剤として使用したときに高い縮合収率が期待できるものとして前掲摘示したものを使用するのが好適である。また、その使用量については、一般に、縮合剤の使用量があまり少ないと縮合反応が未完に終わり、又、あまり量が多いとアミン化合物と反応してしまい収率が低下する傾向があるので、カルボン酸化合物１モルに対して０．９〜１．３モル、特に０．９５〜１．２モル使用するのが好適である。
【００４８】
次に、本発明のアミド製造方法で使用するカルボン酸化合物について説明する。
本発明のアミド製造方法において使用されるカルボン酸化合物としては、カルボキシル基を有している化合物であれば何ら制限なく使用できる。
【００４９】
これら化合物を具体的に例示すると、酢酸、プロピオン酸、２，２−ジメチルプロピオン酸、ブタン酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸、デカン酸、ウンデカン酸、アクリル酸、メタクリル酸等の脂肪族カルボン酸化合物、安息香酸、ｏ−ニトロ安息香酸、ｍ−ニトロ安息香酸、ｐ−ニトロ安息香酸、ｏ−クロロ安息香酸、ｍ−クロロ安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ｏ−メトキシ安息香酸、ｍ−メトキシ安息香酸、ｐ−メトキシ安息香酸、３−フェニルプロピオン酸、３−フェニル−２−プロペン酸、２−（４−メトキシフェニル）酢酸、３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸等の芳香族カルボン酸化合物、２−アミノチアゾール酢酸誘導体、アミノ基が保護されたアミノ酸誘導体等を挙げることができる。
【００５０】
これらカルボン酸化合物の中でも、アミド化合物としてセファロスポリン系抗生物質として或いはその前駆体として極めて有用な化合物であるセフェム系化合物を得るという目的のためには、下記一般式（ＶＩ）
【化１７】

式中、Ｒ^６は水素原子又はアシル基、アルコキシカルボニル基、アラルキル
オキシカルボニル基、又はアラルキル基を示し、
Ｒ^７は水素原子、アルキル基、アラルキル基、アシル基、又はアルコ
キシカルボニルアルキル基を示す、
で示されるような２−アミノチアゾール酢酸誘導体を使用するのが好適である。
【００５１】
ここで、セフェム系化合物とは、一般的にセファロスポラン酸をその分子内に持つ化合物を言い、上記のような２−アミノチアゾール酢酸誘導体からなるカルボン酸化合物と後述する７−アミノセファロスポラン酸誘導体からなるアミン化合物とを反応させた場合には、アミド化合物として各使用原料に対応する構造を有するセフェム系化合物を製造することができる。
【００５２】
上記一般式（ＶＩ）において、Ｒ^６で示されるアシル基、アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、又はアラルキル基としては、脱離容易な基であれば何ら制限なく使用できる。これらの基のうち好適な基を具体的に説明すると、アシル基としては、ホルミル基、アセチル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、ピバロイル基等の炭素数１〜５の基が；アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−アミルオキシカルボニル基等の炭素数２から７の基が；アラルキルオキシカルボニル基としては、ベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基等の炭素数８〜１０の基が挙げられる。また、アラルキル基としては、ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基等の炭素数７〜２０の基が好適である。
【００５３】
これらの中でも特に、脱離反応の容易さ及び縮合収率が高いという観点から、アシル基としてはホルミル基、又はアセチル基が、アルコキシカルボニル基としてはメトキシカルボニル基、又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が、アラルキルオキシカルボニル基としてはベンジルオキシカルボニル基が、アラルキル基としてはベンジル基、又はトリフェニルメチル基が特に好適に用いられる。
【００５４】
また、Ｒ^７で示されるアルキル基、アラルキル基、アシル基、又はアルコキシカルボニルアルキル基としては、セフェム化合物として薬効を発現する効果のある基、或いは脱離が容易な炭化水素基が何等制限なく使用される。好適なこれらを具体的に例示すると、アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の炭素数１〜４の低級アルキル基が；アラルキル基としてはベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基等の炭素数７〜２０の基が；アシル基としては、ホルミル基、アセチル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、ピバロイル基等の炭素数１〜５の基が；アルコキシカルボニルアルキル基としては、メトキシカルボニルメチル基、１−メトキシカルボニル−１−メチルエチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル基、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルエチル基等の炭素数３〜８の基が挙げられる。中でも、立体障害の少ないメチル基、エチル基、プロピル基等の炭素数１〜３のアルキル基が好適に採用される。
【００５５】
前記一般式（ＶＩ）で示される２−アミノチアゾール酢酸誘導体のなかでも、セフェム系化合物を製造するに当たっては、セフェム系化合物に変換した場合に、高い薬効を期待できるという観点から、Ｒ^６が水素原子、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、ホルミル基、トリチル基、アセチル基、又はクロロアセチル基であり、Ｒ^７が水素原子、メチル基、エチル基、メトキシカルボニルメチル基、１−メトキシカルボニル−１−メチルエチル基、又はベンジル基であるものを使用するのが好適である。
【００５６】
好適に使用出来る前記一般式（ＶＩ）で示される２−アミノチアゾール酢酸エステル誘導体を具体的に例示すると、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸、２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸、２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸、２−（２−メトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸、２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸、２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸、２−（２−アセチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸、２−（２−クロロアセチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸、２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸、２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸、２−（２−メトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸、２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸、２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸、２−（２−アセチルアミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシカルボニルメトキシイミノ酢酸、２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシカルボニルメトキシイミノ酢酸、２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシカルボニルメトキシイミノ酢酸、２−（２−メトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシカルボニルメトキシイミノ酢酸、２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシカルボニルメトキシイミノ酢酸、２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシカルボニルメトキシイミノ酢酸、２−（２−アセチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシカルボニルメトキシイミノ酢酸、２−（２−クロロアセチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシカルボニルメトキシイミノ酢酸、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（１−メトキシカルボニル−１−メチルエトキシ）イミノ酢酸、２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−（１−メトキシカルボニル−１−メチルエトキシ）イミノ酢酸、２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−（１−メトキシカルボニル−１−メチルエトキシ）イミノ酢酸、２−（２−メトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−（１−メトキシカルボニル−１−メチルエトキシ）イミノ酢酸、２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）−２−（１−メトキシカルボニル−１−メチルエトキシ）イミノ酢酸、２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（１−メトキシカルボニル−１−メチルエトキシ）イミノ酢酸、２−（２−アセチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（１−メトキシカルボニル−１−メチルエトキシ）イミノ酢酸、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ベンジルオキシ）イミノ酢酸、２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−ベンジルオキシイミノ酢酸、２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−ベンジルオキシイミノ酢酸、２−（２−メトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−ベンジルオキシイミノ酢酸、２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）−２−ベンジルオキシイミノ酢酸、２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−ベンジルオキシイミノ酢酸、２−（２−アセチルアミノチアゾール−４−イル）−２−ベンジルオキシイミノ酢酸、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−エトキシイミノ酢酸、２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−エトキシイミノ酢酸、２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−エトキシイミノ酢酸、２−（２−メトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−エトキシイミノ酢酸、２−（２−ホルミルアミノチアゾール７−４−イル）−２−エトキシイミノ酢酸、２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−エトキシイミノ酢酸、２−（２−アセチルアミノチアゾール−４−イル）−２−エトキシイミノ酢酸、２−（２−クロロアセチルアミノチアゾール−４−イル）−２−エトキシイミノ酢酸等を挙げることができる。
【００５７】
これらの中でも高い縮合収率が期待できることから、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸、２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸、２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸、２−（２−メトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸、２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸、２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸、２−（２−アセチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸、２−（２−クロロアセチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシカルボニルメトキシイミノ酢酸、２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシカルボニルメトキシイミノ酢酸、２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシカルボニルメトキシイミノ酢酸、２−（２−メトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシカルボニルメトキシイミノ酢酸、２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシカルボニルメトキシイミノ酢酸、２−（２−アセチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシカルボニルメトキシイミノ酢酸、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（１−メトキシカルボニル−１−メチルエトキシ）イミノ酢酸、２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−（１−メトキシカルボニル−１−メチルエトキシ）イミノ酢酸、２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−（１−メトキシカルボニル−１−メチルエトキシ）イミノ酢酸、２−（２−メトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−（１−メトキシカルボニル−１−メチルエトキシ）イミノ酢酸、２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）−２−（１−メトキシカルボニル−１−メチルエトキシイミノ酢酸、２−（２−アセチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（１−メトキシカルボニル−１−メチルエトキシイミノ酢酸、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ベンジルオキシイミノ酢酸、２−（２−ベンジル、オキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−ベンジルオキシイミノ酢酸、２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−ベンジルオキシイミノ酢酸、２−（２−メトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−ベンジルオキシイミノ酢酸、２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）−２−ベンジルオキシイミノ酢酸、２−（２−アセチルアミノチアゾール−４−イル）−２−ベンジルオキシイミノ酢酸、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−エトキシイミノ酢酸、２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−エトキシイミノ酢酸、２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−エトキシイミノ酢酸、２−（２−メトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−エトキシイミノ酢酸、２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）−２−エトキシイミノ酢酸、２−（２−アセチルアミノチアゾール−４−イル）−２−エトキシイミノ酢酸等を使用するのが特に好適である。
【００５８】
尚、上記一般式（ＶＩ）で示される２−アミノチアゾール酢酸エステル誘導体のうち、オキシイミノ基に関しては、理論的にシン（Ｚ）体及びアンチ（Ｅ）体の両異性体が存在する。本発明においてはどちらも使用可能であるが、７−アミノセファロスポラン酸誘導体に対して使用する場合には、シン体のほうがより高い薬理活性が期待されるため、好ましくはシン体が使用される。
【００５９】
これらの２−アミノチアゾール酢酸誘導体は、工業的に入手可能な原料から簡単に合成することができる。例えば、試薬として或いは工業原料として入手が可能な、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸エチル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸エチル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（１−メトキシカルボニル−１−メチルエトキシイミノ酢酸エチル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシカルボニルメトキシイミノ酢酸エチル等の２−アミノチアゾール酢酸エステル化合物を出発原料とし、これに、必要により、アセチルクロライド、クロロアセチルクロライド、トリチルクロライド、ベンジルオキシカルボニルクロライド、メトキシカルボニルクロライド、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート、ぎ酸メチル、ぎ酸エチル等のアミノ基保護剤を作用させてアミノ基を保護した後、さらに必要であれば、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸、ベンジルクロライド、ベンジルブロマイド等の水酸基の保護剤を用いてヒドロキシイミノ基を保護し、加水分解を行うことによって製造する事が可能である。
【００６０】
また、本発明のアミド製造方法により、医薬中間体として極めて重要な化合物であるペプチド化合物を得ようとする場合には、カルボン酸化合物としては、アミノ基が保護されたアミノ酸化合物誘導体を使用するのが好適である。
【００６１】
なお、ペプチド化合物とは、一般的にその分子内に２個以上のアミノ酸を有する化合物を言い、カルボン酸化合物としてアミノ基が保護されたアミノ酸化合物誘導体を使用し、アミン化合物として後述するカルボキシル基が保護されたアミノ酸誘導体を用いた場合には、アミド化合物として各使用原料に対応する構造を有するペプチド化合物を製造することができる。
【００６２】
ここで、アミノ基が保護されたアミノ酸化合物誘導体としては、分子内にアミノ基とカルボキシル基を有し、且つアミノ基が保護基によって保護された化合物であれば何等制限なく用いることができるが、一般的には試薬として或いは工業原料として容易に入手可能なアミノ酸のアミノ基が保護された化合物が用いられる。
なお、上記の保護基とは、例えば、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、トリチル基、フルオレニルメトキシカルボニル基等である。
【００６３】
ペプチド化合物製造のために好適に使用できるアミノ基が保護されたアミノ酸化合物誘導体を具体的に例示すると、α−アミノブタン酸、α−メチルアラニン、アラニン、Ｎ−メチルアラニン、β−アラニン、γ−アミノブタン酸、５−アミノペンタン酸、６−アミノヘキサン酸、７−アミノヘキサン酸、８−アミノオクタン酸、１１−アミノウンデカン酸、１２−アミノウンデカン酸、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、β−シクロヘキシルアラニン、シクロヘキシルグリシン、Ｓ−アセトアミドシステイン、Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチルシステイン、Ｓ−エチルチオシステイン、Ｓ−ｐ−メトキシベンジルシステイン、Ｓ−トリチルシステイン、Ｓ−ｐ−メチルベンジルホモシステイン、グルタミン、Ｎ−γ−エチルグルタミン、Ｎ−γ−トリチルグルタミン、グルタミン酸、イソグルタミン、グリシン、Ｎ−メチルグリシン、ヒスチジン、π−ベンジルオキシメチルヒスチジン、１−メチルヒスチジン、３−メチルヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、Ｎ−メチルロイシン、リジン、Ｎ−ε−アセチルリジン、Ｎ−ε−ホルミルロイシン、Ｎ−ε−ベンジルオキシカルボニルロイシン、メチオニン、ノルロイシン、ノルバリン、オルニチン、４−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニン、４−フルオロフェニルアラニン、４−ベンジルオキシカルボニルアミンフェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、フェニルグリシン、４−ヒドロキシフェニルグリシン、プロリン、ホモプロリン、４−ヒドロキシプロリン、Ｏ−ベンジルヒドロキシプロリン、Ｎ−メチルグリシン、ホモセリン、Ｏ−ベンジルホモセリン、Ｏ−ベンジルセリン、セリン、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルセリン、Ｏ−メチルセリン、スレオニン、Ｏ−ベンジルスレオニン、トリプトファン、チロシン、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルチロシン、Ｏ−ベンジルチロシン、バリン等のアミノ基を前記保護基で保護した化合物を挙げることができる。
上記アミノ酸の中には不斉炭素を持つものも少なくないが、本発明においては、Ｌ体、Ｄ体及びそれらの混合物を何ら制限なく用いる事ができる。
【００６４】
これらの化合物は、通常試薬及び工業原料として入手可能であるが、入手困難である場合には、上記アミノ酸を有機溶媒中、メチルモルホリン、トリエチルアミン等の三級アミンを添加した後、ぎ酸メチル、ぎ酸エチル、アセチルクロライド、無水酢酸、ベンゾイルクロライド、ベンジルオキシカルボニルクロライド、ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルジカーボネート、ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルフルオライド、ジアリルオキシカルボニルジカーボネート、メトキシカルボニルクロライド、トリチルクロライド、フルオレニルメトキシカルボニルクロライド等のアミノ基の保護剤を用いて保護した後、中和、晶析によって製造する事ができる。
【００６５】
次に、本発明のアミド製造方法で使用するアミン化合物について説明する。
本発明で使用されるアミン化合物としては、一級及び二級のアミノ基を有している化合物が何ら制限なく使用できる。
【００６６】
本発明のアミド製造方法において使用されるアミン化合物を具体的に例示すると、エチルアミン、１−プロピルアミン、イソプロピルアミン、１−ブチルアミン、イソブチルアミン、ｓｅｃ−ブチルアミン、１，２−ジメチルプロピルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、１−ペンチルアミン、１−ヘキシルアミン、２−エチルヘキシルアミン、１−ヘプチルアミン、１−オクチルアミン、１−ノニルアミン、１−デカニルアミン、１−ウンデカニルアミン、ジメチルアミノ、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、アリルアミン、ジアリルアミン、ピロリジン、３−ヒドロキシピロリジン、ピペリジン、２−ピペコリン、３−ピペコリン、４−ピペコリン、２，４−ルペチジン、２，６−ルペチジン、３，５−ルペチジン、Ｎ−メチルホモピペラジン、Ｎ−アシルホモピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、Ｎ−エトキシカルボニルピペラジン、ｐ−クロロフェニルピペラジン、１−（２−ピリミジル）ピペラジン、１−アミノ−４−シクロヘキシルピペラジン、１−シクロヘキシルピペラジン、３−ヒドロキシメチルピペリジン、Ｎ−アミノピペリジン、Ｎ−アミノピペコリン、２−ヒドロキシエチルピペリジン、ヒドロキシエチルアミン、３−ヒドロキシプロピルアミン、２−ヒドロキシプロピルアミン、１−ヒドロキシ−２−プロピルアミン、３−メトキシプロピルアミン、３−エトキシプロピルアミン、３−ブトキシプロピルアミン、３−（２−エチルヘキシルオキシ）プロピルアミン、３−デシロキシプロピルアミン、３−ラウロキシプロピルアミン、３−ミリスチロキシプロピルアミン、ジメチルアミニエチルアミン、ジエチルアミンエチルアミン、ジメチルアミノプロピルアミン、ジブチルアミンプロピルアミン、ジメチルアミノエトキシプロピルアミン、メトキシアミン等の脂肪族アミン化合物；アニリン、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、α−フェネチルアミン、β−フェネチルアミン、２−アミノチアゾール、２−アミノピリジン、３−アミノピリジン、４−アミノピリジン、インドール、Ｎ−（２−ピリジル）ピペラジン、フルフリルアミン、２−アミノピラジン、２−アミノ−５−メチルピリジン、２−アミノ−６−メチルピリジン、２−アミノ−４，６−ジメチルピリジン等の芳香族アミン化合物；７−アミノセファロスポラン酸誘導体；及びカルボキシル基が保護されたアミノ酸誘導体を挙げることが出来る。
【００６７】
前記したように、これらアミン化合物の中でも、セフェム系化合物を得るためには、７−アミノセファロスポラン酸誘導体を用いるのが好適である。好適に使用できる、７−アミノセファロスポラン酸誘導体としては、下記一般式（ＶII）
【化１８】

式中、Ｒ^８はアルキル基、アラルキル基、アリール基、アルコキシカルボニ
ルアルキル基、アルコキシカルボニルオキシアルキル基、アルキルカル
ボニルオキシアルキル基、又はトリアルキルシリル基を示し、
Ｒ^９は水素原子、メトキシメチル基、塩素原子、ヨードメチル基、ビ
ニル基、アセチルオキシメチル基、２−フラルカルボニルチオメチル基、
（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）チオメチル基、（１−メチ
ルテトラゾール−５−イル）チオメチル基、（５−メチルテトラゾール
−３−イル）メチル基、（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジアゾール−
４−イル）エテニル基、（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−５−イ
ル）エテニル基、又は（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）
チオメチルチオ基を示す、
で示される化合物を挙げることができる。
【００６８】
上記一般式（ＶII）中、Ｒ^８で示されるアルキル基、アラルキル基、アリール基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルコシキカルボニルオキシアルキル基、アルキルカルボニルオキシアルキル基、又はトリアルキルシリル基としては、加水分解が容易な基が何等制限なく使用される。好適なこれら基を具体的に例示すると、アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の炭素数１〜４の低級アルキル基が；アラルキル基としてはベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基等の炭素数７〜２０の基が；アリール基としては、フェニル基、トリル基等の炭素数６から８の基が；アルコキシカルボニルアルキル基としては、メトキシカルボニルメチル基、１−メトキシカルボニル−１−メチルエチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル基が；アルコシキカルボニルオキシアルキル基としては、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシエチル基、１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル基、１−エトキシカルボニルオキシエチル基等の炭素数３〜１０の基が；アルキルカルボニルオキシアルキル基としては、メチルカルボニルオキシメチル基、エチルカルボニルオキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル基等の炭素数３〜１０の基が；トリアルキルシリル基としては、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の炭素数３〜９の基が挙げられる。
【００６９】
これらの基の中でも特に化学的或いは生理学的に加水分解が容易であるという観点から、アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の炭素数１〜４の低級アルキル基を；アルコキシカルボニルアルキル基としては、メトキシカルボニルメチル基、１−メトキシカルボニル−１−メチルエチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル基を；アルコシキカルボニルオキシアルキル基としては、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシエチル基、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル基、１−エトキシカルボニルオキシエチル基等の炭素数３〜１０の基を；トリアルキルシリル基としては、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等の炭素数３〜９の基を用いるのが特に好適である。
【００７０】
好適に使用される上記一般式（ＶII）で示される７−アミノセファロスポラン酸誘導体を具体的に例示すると、７−アミノ−３−セフェム−４−カルボン酸メチル、７−アミノ−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボン酸メチル、７−アミノ−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボン酸メチル、７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸メチル、７−アミノ−３−アセチルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸メチル、７−アミノ−３−（２−フラルカルボニルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸メチル、７−アミノ−３−［（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）チオメチル］−３−セフェム−４−カルボン酸メチル、７−アミノ−３−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）チオメチル］−３−セフェム−４−カルボン酸メチル、７−アミノ−３−［（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）エテニル］−３−セフェム−４−カルボン酸メチル、７−アミノ−３−［（５−メチルテトラゾール−３−イル）メチル］−３−セフェム−４−カルボン酸メチル、７−アミノ−３−［（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）エテニル］−３−セフェム−４−カルボン酸メチル、７−アミノ−３−［（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）チオメチルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸メチル、７−アミノ−３−セフェム−４−カルボン酸エチル、７−アミノ−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボン酸エチル、７−アミノ−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボン酸エチル、７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸エチル、７−アミノ−３−セチルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸エチル、７−アミノ−３−（２−フラルカルボニルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸エチル、７−アミン−３−［（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）チオメチル］−３−セフェム−４−カルボン酸エチル、７−アミノ−３−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）チオメチル］−３−セフェム−４−カルボン酸エチル、７−アミノ−３−［（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）エテニル］−３−セフェム−４−カルボン酸エチル、７−アミノ−３−［（５−メチルテトラゾール−３−イル）メチル］−３−セフェム−４−カルボン酸エチル、７−アミノ−３−［（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）エテニル］−３−セフェム−４−カルボン酸エチル、７−アミン−３−［（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）チオメチルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸エチル、７−アミノ−３−セフェム−４−カルボン酸イソプロピル、７−アミノ−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボン酸イソプロピル、７−アミノ−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボン酸イソプロピル、７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸イソプロピル、７−アミノ−３−アセチルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸イソプロピル、７−アミノ−３−（２−フラルカルボニルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸イソプロピル、７−アミノ−３−［（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）チオメチル］−３−セフェム−４−カルボン酸イソプロピル、７−アミノ−３−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）チオメチル］−３−セフェム−４−カルボン酸イソプロピル、７−アミノ−３−［（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）エテニル］−３−セフェム−４−カルボン酸イソプロピル、７−アミノ−３−［（５−メチルテトラゾール−３−イル）メチル］−３−セフェム−４−カルボン酸イソプロピル、７−アミノ−３−［（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）エテニル］−３−セフェム−４−カルボン酸イソプロピル、７−アミノ−３−［（１Ｈ−１，２３−トリアゾール−５−イル）チオメチルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸イソプロピル、７−アミノ−３−セフェム−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、７−アミノ−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、７−アミノ−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、７−アミノ−３−アセチルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、７−アミノ−３−（２−フラルカルボニルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、７−アミノ−３−［（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）チオメチル］−３−セフェム−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、７−アミノ−３−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）チオメチル］−３−セフェム−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、７−アミノ−３−［（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）エテニル］−３−セフェム−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、７−アミノ−３−［（５−メチルテトラゾール−３−イル）メチル］−３−セフェム−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、７−アミノ−３−［（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）エテニル］−３−セフェム−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、７−アミノ−３−［（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）チオメチルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、７−アミノ−３−セフェム−４−カルボン酸メトキシカルボニルメチル、７−アミノ−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボン酸メトキシカルボニルメチル、７−アミノ−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボン酸メトキシカルボニルメチル、７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸メトキシカルボニルメチル、７−アミノ−３−アセチルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸メトキシカルボニルメチル、７−アミノ−３−（２−フラルカルボニルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸メトキシカルボニルメチル、７−アミノ−３−［（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）チオメチル］−３−セフェム−４−カルボン酸メトキシカルボニルメチル、７−アミノ−３−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）チオメチル］−３−セフェム−４−カルボン酸メトキシカルボニルメチル、７−アミノ−３−［（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）エテニル］−３−セフェム−４−カルボン酸メトキシカルボニルメチル、７−アミノ−３−［（５−メチルテトラゾール−３−イル）メチル］−３−セフェム−４−カルボン酸メトキシカルボニルメチル、７−アミノ−３−［（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）エテニル］−３−セフェム−４−カルボン酸メトキシカルボニルメチル、７−アミノ−３−［（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）チオメチルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸メトキシカルボニルメチル、７−アミノ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル、７−アミノ−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル、７−アミノ−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル、７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル、７−アミノ−３−アセチルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル、７−アミノ−３−（２−フラルカルボニルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル、７−アミノ−３−［（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）チオメチル］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル、７−アミノ−３−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）チオメチル］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル、７−アミノ−３−［（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）エテニル］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル、７−アミノ−３−［（５−メチルテトラゾール−３−イル）メチル］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル、７−アミノ−３−［（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）エテニル］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル、７−アミノ−３−［（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）チオメチルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル、７−アミノ−３−セフェム−４−カルボン酸トリメチルシリル、７−アミノ−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボン酸トリメチルシリル、７−アミノ−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボン酸トリメチルシリル、７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸トリメチルシリル、７−アミノ−３−アセチルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸トリメチルシリル、７−アミノ−３−（２−フラルカルボニルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸トリメチルシリル、７−アミノ−３−［（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）チオメチル］−３−セフェム−４−カルボン酸トリメチルシリル、７−アミノ−３−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）チオメチル］−３−セフェム−４−カルボン酸トリメチルシリル、７−アミノ−３−［（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）エテニル］−３−セフェム−４−カルボン酸トリメチルシリル、７−アミノ−３−［（５−メチルテトラゾール−３−イル）メチル］−３−セフェム−４−カルボン酸トリメチルシリル、７−アミノ−３−［（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）エテニル］−３−セフェム−４−カルボン酸トリメチルシリル、７−アミノ−３−［（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）チオメチルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸トリメチルシリル等を挙げることができる。
【００７１】
これらの化合物は、工業的に容易に入手できる７−アミノ−３−アセチルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸を出発原料として、３位を所定の置換基に変換した後、カルボキシル基をエステル化することによって製造することができる。
【００７２】
また、前記したようにペプチド化合物を得るためには、アミン化合物としてカルボキシル基が保護されたアミノ酸誘導体を使用するのが好適である。該カルボキシル基が保護されたアミノ酸誘導体としては、分子内にアミノ基とカルボキシル基を有し、且つカルボキシル基が保護基によって保護された化合物であれば何等制限なく用いることができるが、一般的には試薬として或いは工業原料として容易に入手可能なアミノ酸のカルボキシル基が保護された化合物が用いられる。ここで、カルボキシル基の保護基とは、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基等の炭素数１〜４までのアルキル基、ベンジル基、ジフェニルメチル基等の炭素数６〜１３のアラルキル基、アミド基、Ｎ−メチルアミド基、Ｎ−ベンジルアミド基等である。
【００７３】
ペプチド化合物を得るために好適に用いられるカルボキシル基が保護されたアミノ酸誘導体を具体的に例示すれば、α−アミノブタン酸、α−メチルアラニン、アラニン、Ｎ−メチルアラニン、β−アラニン、γ−アミノブタン酸、５−アミノペンタン酸、６−アミノヘキサン酸、７−アミノヘキサン酸、８−アミノオクタン酸、１１−アミノウンデカン酸、１２−アミノウンデカン酸、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、β−シクロヘキシルアラニン、シクロヘキシルグリシン、Ｓ−アセトアミドシステイン、Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチルシステイン、Ｓ−エチルチオシステイン、Ｓ−ｐ−メトキシベンジルシステイン、Ｓ−トリチルシステイン、Ｓ−ｐ−メチルベンジルホモシステイン、グルタミン、Ｎ−γ−エチルグルタミン、Ｎ−γ−トリチルグルタミン、グルタミン酸、イソグルタミン、グリシン、Ｎ−メチルグリシン、ヒスチジン、π−ベンジルオキシメチルヒスチジン、１−メチルヒスチジン、３−メチルヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、Ｎ−メチルロイシン、リジン、Ｎ−ε−アセチルリジン、Ｎ−ε−ホルミルロイシン、Ｎ−ε−ベンジルオキシカルボニルロイシン、メチオニン、ノルロイシン、ノルバリン、オルニチン、４−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニン、４−フルオロフェニルアラニン、４−ベンジルオキシカルボニルアミノフェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、フェニルグリシン、４−ヒドロキシフェニルグリシン、プロリン、ホモプロリン、４−ヒドロキシプロリン、Ｏ−ベンジルヒドロキシプロリン、Ｎ−メチルグリシン、ホモセリン、Ｏ−ベンジルホモセリン、Ｏ−ベンジルセリン、セリン、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルセリン、Ｏ−メチルセリン、スレオニン、Ｏ−ベンジルスレオニン、トリプトファン、チロシン、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルチロシン、Ｏ−ベンジルチロシン、バリン等のカルボキシル基を前記保護基で保護した化合物を挙げる事ができる。
上記アミノ酸の中には不斉炭素を持つものも少なくないが、本発明においては、Ｌ体、Ｄ体及びそれらの混合物を何ら制限なく用いる事ができる。
【００７４】
これらの化合物は、通常試薬及び工業原料として入手可能であるが、入手困難である場合には、上記アミノ酸を塩化チオニル等で酸クロライドにした後、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等の炭素数１〜４のアルキルアルコール化合物、ベンジルアルコール、ジフェニルアルコール等の炭素数７〜１３のアラルキルアルコール化合物、アンモニア或いはメチルアミン、エチルアミン、ベンジルアミン等の炭素数１〜１０の一級もしくは二級アミンと反応させることによって製造できる。
【００７５】
本発明のアミド製造方法における、カルボン酸化合物およびアミン化合物の使用量は特に制限はないが、該製造方法の反応（以下、アミド化反応ともいう。）におけるカルボキシル基とアミノ基の反応は量論反応であるため、各基をそれぞれ分子内に１個づつ有する化合物どうしの反応においては、通常、カルボン酸化合物１モルに対してアミン化合物を０．８〜１．２モル、特に０．９〜１．１モルの範囲で使用するのが好ましい。
アミド化反応は、溶媒中で行うのが好適である。
【００７６】
なお、本発明におけるアミド化反応のように脱水を伴う縮合反応は、脱水された非プロトン性溶媒中で行うのが一般的であるが、前記一般式（Ｉ）で示される四級アンモニウム塩を縮合剤として用いた場合には、プロトン性有機溶媒中、さらには水が共存する系においても効率よく反応が進行することが明かとなった。
即ち、本発明のアミド製造方法では、アミド化反応を水、プロトン性有機溶媒、又は水を含有する有機溶媒中で行う。
【００７７】
そして、水を含有する有機溶媒を溶媒として使用した場合には、反応終了後において、縮合反応により副生した水をさらに含有した有機溶媒を目的物から分離し、これをそのまま或いは簡単な脱水処理を行っただけで、再び同様のアミド化反応の溶媒として使用することが可能である。
【００７８】
溶媒としては工業的に使用できる溶媒が何等制限なく用いることができる。これらの溶媒を具体的に例示すると、水、テトラハイドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル類；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等のエステル類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、ジメチルカーボネート等のカーボネート類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；クロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等を挙げることができる。
【００７９】
これらの溶媒の中でも特に高い縮合収率が期待できることから、テトラハイドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル類；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等のエステル類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類；ジメチルカーボネート等のカーボネート類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；及び水が好適に採用される。これらの溶媒は単独で使用しても、混合して使用しても一向に差し支えない。
【００８０】
これら溶媒中のカルボン酸化合物及びアミン化合物の濃度としては、特に制限されるものではないが、あまり濃度が低いと反応１回あたりのアミド化合物の収量が小さくなるため経済的ではなく、あまり濃度が高いと攪拌等に支障をきたすため、通常、生成するアミド化合物の溶媒中の濃度が０．１〜８０重量％、好ましくは１〜６０重量％となるように選択すれば良い。
【００８１】
次に、本発明のアミド製造方法の操作手順等について説明する。
前記したように本発明のアミド製造方法においてアミド化反応は、縮合剤として前記一般式（Ｉ）で示される四級アンモニウム塩を用いる以外は、原則として従来の縮合剤を用いる方法と同様にして行えばよく、その操作手順は特に限定されないが、反応収率の高さや反応時間の短さ等の観点から、３種類の反応試剤（すなわち、縮合剤、カルボン酸化合物、及びアミン化合物）を混合して反応させるのが好適である。なお、このとき、上記３種類の反応試剤は混合して反応されればよく、各成分は反応系内に於いて必ずしもそのままの形で存在する必要はない。例えば、カルボン酸化合物とアミン化合物とは、中和して塩の形で存在していても構わない。
【００８２】
上記方法において、上記３種類の反応試剤の混合方法は特に限定されず、各反応試剤を同時に反応系に添加して混合してもよく、また、各反応試剤を順次に反応系に添加して混合しても良い。しかしながら、操作性及び反応収率の高さの点から、予め所定の温度に保たれた反応溶媒中に各反応試剤を順次に且つ時間をおかずに添加して混合するのが好適である。このとき、三成分の添加順序は特に制限されないが、一般的に本反応は、カルボン酸化合物とアミン化合物とが中和反応を起こして溶液中で塩を形成させることが重要であると考えられるため、通常、カルボン酸化合物とアミン化合物とを添加した後に縮合剤を添加するのが一般的である。
【００８３】
カルボン酸化合物とアミン化合物との添加順序はどちらが先でも構わないが、両者が混合されると中和反応が起こるため、一般的には中和熱が発生する。このため、両化合物の添加直後には、反応系中が高温になっている可能性があるため、直ぐに縮合剤を添加するとアミン化合物と縮合剤が反応してしまい収率が低下する恐れがある。このため、縮合剤の添加は、カルボン酸化合物とアミン化合物とを添加混合した後、反応系の温度が所定の温度まで下がったのを見計らって投入するか、或いはカルボン酸化合物とアミン化合物を添加する際の溶媒の温度をあらかじめ十分下げておくことが好ましい。
【００８４】
アミド化反応における反応温度は、用いるカルボン酸化合物とアミン化合物の種類によって最適な温度が大きく異なるため、一概には言えないが、あまり温度が低いと反応速度が小さくなり、あまり温度が高いとアミン化合物と縮合剤が反応する等の副反応が起こる傾向がある。このため、反応温度としては、−３０〜６０℃、特に、−２０〜５０℃の範囲の温度を採用するのが好適である。
【００８５】
反応時間は、用いるカルボン酸化合物とアミン化合物の種類に応じて適宜決定すればよいが、通常、０．１〜８時間、好ましくは１〜６時間もあれば充分である。また、アミド化反応は、常圧、加圧、減圧のいずれでも実施できる。
【００８６】
このようにして得られたアミド化合物の分離、精製方法としては、通常の方法が何等制限なく用いられる。具体的に例示すると、反応溶媒として水と相溶しない有機溶媒を用いた場合には、反応終了後、反応液を酸性水溶液、アルカリ性水溶液、水で洗浄した後、溶媒を留去し、再結晶或いはシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離精製する方法を挙げることができる。また、反応溶媒として水と相溶する有機溶媒を用いた場合には、反応終了後、水と相溶しない有機溶媒に交換した後、上記方法によって処理することにより、精製することができる。また、水を溶媒として用いた場合には、水と相溶しない有機溶媒を加えて、アミド化合物を有機相に抽出した後、上記方法によって処理することにより精製することができる。このようにしてアミド化合物を工業的に有利に製造することができる。
【００８７】
（２）前記一般式（Ｉ）で示される四級アンモニウム塩を縮合剤として用い、カルボン酸化合物とアルコール化合物とを反応させてエステル化合物を製造する方法（以下、本発明のエステル製造方法ともいう。）についての説明。
【００８８】
本発明のエステル製造方法は、縮合剤として前記一般式（Ｉ）で示される四級アンモニウム塩を用いる以外は、従来の縮合剤を用いる方法と同様にして行うことができるが、三級アミン化合物の存在下に、上記四級アンモニウム塩からなる縮合剤、カルボン酸化合物、及びアルコール化合物を混合して反応（以下、エステル化反応ともいう。）させるのが好適である。三級アミン化合物を存在させることによって、エステル化の反応速度を上昇させることが可能である。
【００８９】
このとき、縮合剤として使用する前記一般式（Ｉ）で示される四級アンモニウム塩の種類およびその使用量は特に限定されず、反応系に応じて適宜決定すればよい。前記一般式（Ｉ）で示される四級アンモニウム塩はいずれも該製造方法に使用可能であるが、中でも合成が容易でしかも縮合剤として使用したときに高い縮合収率が期待できるものとして前掲摘示したものを使用するのが好適である。また、その使用量については、一般に、縮合剤の使用量があまり少ないと縮合反応が未完に終わり、又あまり量が多いとアルコール化合物と反応してしまい収率が低下する傾向があるので、カルボン酸化合物１モルに対して０．９〜３モル、特に０．９５〜２．５モル使用するのが好適である。
【００９０】
また、カルボン酸化合物としては、本発明のアミド製造方法で使用できるのと同じ脂肪族カルボン酸化合物、芳香族カルボン酸化合物、及びアミノ基が保護されたアミノ酸誘導体等を使用することが出来る。これらの中でも温和な条件下で進行する本反応は、熱等によって分解反応が進行する恐れのある化合物のエステル化に極めて有効であるとの観点からアミノ基が保護されたアミノ酸誘導体を使用するのが好適であり、その具体例としては、本発明のアミド製造方法の説明で例示したものと同じものが挙げられる。
【００９１】
また、本発明のエステル製造方法で使用されるアルコール化合物としては、一級、二級及び三級の水酸基を有している化合物が何ら制限なく使用できる。好適に使用できるアルコール化合物を具体的に例示すると、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、２−メチル−２−ペンタノール、３−メチル−３−ペンタノール、シクロプロパノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、シクロヘプタノール等の炭素数１〜１０の脂肪族アルコール化合物、フェノール、ｏ−クレゾール、ｍ−クレゾール、ｐ−クレゾール、ベンジルアルコール、２−フェニル−１−エタノール、１−フェニル−１−エタノール、３−フェニル−１−プロパノール等の炭素数６〜１２の芳香族アルコール化合物を挙げることができる。
【００９２】
これらのアルコールの中でも、特にエステル化反応が容易に進行するメタノール、エタノール、１−プロパノール、１−ブタノール、１−ペンタノール、シクロプロパノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、シクロヘプタノール、フェノール、ｐ−クレゾール、ベンジルアルコール、２−フェニル−１−エタノール、３−フェニル−１−プロパノールが好適に採用される。これらのアルコール化合物はいずれも工業原料あるいは試薬として入手可能な化合物である。
【００９３】
本発明のエステル製造方法における、カルボン酸化合物及びアルコール化合物の使用量は特に限定されないが、カルボン酸化合物のカルボキシル基に対してアルコール化合物の水酸基が量論的に反応すること、及びアルコール化合物自身が溶媒としての機能を兼ねることを考慮すると、１価アルコールを用いる場合、通常はカルボン酸化合物のカルボキシル基と等モル数以上用いておればその上限は特に制限されない。しかし、あまりカルボン酸化合物に対してアルコール化合物の使用量が多いと、バッチあたりのエステル化合物の収量が少なくなり経済的ではないため、アルコール化合物中のカルボン酸化合物の濃度が０．１重量％以上になるようにアルコール化合物を用いることが好適である。
【００９４】
本発明のエステル製造方法で必要に応じて使用される前記三級アミン化合物は、三級のアミノ基を有している化合物であれば何ら制限なく使用できる。好適に使用できる三級アミン化合物を具体的に例示すると、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−エチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−メチルインドリン、Ｎ−メチルイソインドリン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジメチルイソプロピルアミン、ジメチルシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルプロパンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルブタンンジアミン等の脂肪族三級アミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルベンジルアミン、Ｎ−メチルインドール、Ｎ−メチルイソインドール、Ｎ−メチルピロール、インドリジン、Ｎ−メチルカルバゾール等の芳香族三級アミン等を挙げる事ができる。これらの中でも、特にエステル化反応が容易に進行する、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−エチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジメチルイソプロピルアミン、ジメチルシクロヘキシルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルベンジルアミンが好適に採用される。これらの三級アミン化合物はいずれも工業原料あるいは試薬として入手可能な化合物である。
【００９５】
上記三級アミン化合物の使用量に関しては特に制限はないが、反応速度の速さ及び反応後にエステル化合物と分離する際の操作性等の観点から、カルボン酸化合物に１モルに対して０．０１〜３モル、特に０．０５〜２モル使用するのが好適である。
【００９６】
本発明のエステル製造方法におけるエステル化反応は、用いるアルコール化合物の融点が０℃以下であれば、通常該アルコールを溶媒として用いて行われるが、他の有機溶媒を用いて反応を行っても一向に差し支えない。このとき使用される有機溶媒としては工業的に使用できる溶媒が何等制限なく用いることができる。使用できる溶媒としては、本発明のアミド製造方法で使用できるものと同じものが挙げられる。また、本発明のアミド製造方法における場合と同じ理由により、好適に使用できるとされた溶媒がここでも好適に使用でき、溶媒の再使用も同様に行うことができる。また、溶媒を用いる場合、これら溶媒中のカルボン酸化合物及びアルコール化合物の濃度としては、特に制限されるものではないが、反応速度の速さ、及びバッチ当たりの収量の観点から、通常、生成するエステル化合物の溶媒中の濃度が０．１〜８０重量％、好ましくは１〜６０重量％となるように選択すれば良い。
【００９７】
三級アミン化合物の存在下に、本発明の四級アンモニウム塩からなる縮合剤、カルボン酸化合物、及びアルコール化合物を混合して反応させる場合の操作手順は特に限定されない。例えば、各成分を同時に反応系に添加して混合してもよく、また、各成分を順次に反応系に添加して混合しても良い。しかしながら、操作性及び反応収率の高さの点から、予め所定の温度に保たれた反応溶媒中に各成分を順次に且つ時間をおかずに添加して混合するのが好適である。このとき、四成分の添加順序は特に制限されないが、一般的に本反応は、カルボン酸化合物と三級アミン化合物とが中和反応を起こして溶液中で塩を形成させることが重要であると考えられるため、通常、カルボン酸化合物と三級アミン化合物とを添加した後にアルコール化合物と縮合剤を添加するのが一般的である。
【００９８】
カルボン酸化合物と三級アミン化合物との添加順序はどちらが先でも構わないが、両者が混合されると中和反応がおきるため、一般的には中和熱が発生する。このため、両化合物の添加直後には、反応系中が高温になっている可能性があるため、直ぐにアルコール化合物と縮合剤を添加するとアルコール化合物と縮合剤が反応してしまい収率が低下する恐れがある。このため、縮合剤の添加は、カルボン酸化合物と三級アミン化合物とを添加混合した後、反応系の温度が所定の温度まで下がったのを見計らって投入するか、或いはカルボン酸化合物と三級アミン化合物を添加する際の溶媒の温度をあらかじめ十分下げておくことが好ましい。
【００９９】
エステル化反応における反応温度は、用いるカルボン酸化合物とアミン化合物の種類によって最適な温度が大きく異なるため、一概には言えないが、あまり温度が低いと反応速度が小さくなり、あまり温度が高いとアルコール化合物と縮合剤が反応する等の副反応が起こる傾向がある。このため、反応温度としては、−３０〜６０℃、特に、−２０〜５０℃の範囲の温度を採用するのが好適である。
反応時間は、アルコール化合物の種類と量に応じて適宜決定すればよいが、通常、０．１〜４０時間、好ましくは１〜２４時間もあれば充分である。また、反応は、常圧、加圧、減圧のいずれでも実施できる。
【０１００】
このようにして得られたエステル化合物の分離、精製方法としては、通常の方法が何等制限なく用いられる。具体的に例示すると、反応溶媒として水と相溶しない有機溶媒を用いた場合には、反応終了後、反応液を酸性水溶液、アルカリ性水溶液、水で洗浄した後、溶媒を留去し、再結晶或いはシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離精製する方法を挙げることができる。また、反応溶媒として水と相溶する有機溶媒を用いた場合には、反応終了後、水と相溶しない有機溶媒に交換した後、上記方法によって処理することにより、精製することができる。また、水を溶媒として用いた場合には、水と相溶しない有機溶媒を加えて、エステル化合物を有機相に抽出した後、上記方法によって処理することにより精製することができる。このようにしてエステル化合物を工業的に有利に製造することができる。
【０１０１】
【実施例】
以下、実施例を掲げて本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例に制限されるものではない。
【０１０２】
＜実施例１〜８４及び比較例１〜２で使用した縮合剤の調製＞
実施例１〜８４で使用する四級アンモニウム塩から成る縮合剤のうち、前記一般式（Ｉ’）又は（II）のＸがクロルアニオンに相当するものは、それぞれ対応する構造の前記（III）で示されるトリアジン化合物と三級アミンとを反応させて製造した。また、Ｘが過塩素酸アニオンであるもの、及びＸが四弗化ホウ素アニオンであるものについては、上記反応中にそれぞれ過塩素酸ナトリウム、及びテトラフルオロほう酸ナトリウムを添加して反応させることにより製造した。
比較例１〜２で使用するカルボジイミド系縮合剤は、試薬として市販されているものを使用した。
【０１０３】
＜実施例１＞
３０ｍｌの茄子型フラスコに３−フェニルプロピオン酸０．３０ｇ（２ｍｍｏｌ）、フェネチルアミン０．２７ｇ（２．２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン５ｍｌを加えて室温下、１０分攪拌した後、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライド０．６１ｇ（２．２ｍｍｏｌ）を加え、室温下３時間反応させた。
反応終了後、テトラハイドロフランを留去し、ジエチルエーテル５０ｍｌを加え、２０ｍｌの飽和炭酸ナトリウム水溶液、２０ｍｌの１Ｎ塩酸、２０ｍｌの水で洗浄した。得られた有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ジエチルエーテルを留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製したところ、Ｎ−フェネチル−３−フェニルプロピオンアミドを０．４６ｇ（収率９１％）得た。
【０１０４】
＜実施例２〜２５＞
表１に示したカルボン酸化合物とアミン化合物及び溶媒を用いた以外は実施例１と同様の操作を行った。その結果を表１に示した。
【０１０５】
【表１】

【０１０６】
＜実施例２６〜４１＞
表２に示した縮合剤及び溶媒を用いた以外は実施例１と同様の操作を行った。その結果を表２に示した。
【０１０７】
【表２】

【０１０８】
＜実施例４２＞
５０ｍｌの茄子型フラスコに（Ｚ）−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸０．３０ｇ（１ｍｍｏｌ）、７−アミノ−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．３３ｇ（１ｍｍｏｌ）、塩化メチレン１０ｍｌを加え、室温下、１０分攪拌した。この溶液に、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライド０．２９ｇ（１．０５ｍｍｏｌ）を添加し、室温下、３時間反応させた。
反応終了後、実施例１と同様の後処理操作を行ったところ、７−［（Ｚ）−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを０．４９ｇ（収率８０％）得た。
【０１０９】
＜実施例４３〜４８＞
カルボン酸化合物として表３に示した２−アミノチアゾール酢酸誘導体及び溶媒を用いた以外は実施例４２と同様の操作を行った。その結果を表３に示した。
【０１１０】
【表３】

【０１１１】
＜実施例４９〜５８＞
カルボン酸化合物として、２−アミノチアゾール酢酸誘導体である（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸を用い、アミン化合物として表４に示した７−アミノセファロスポラン酸誘導体を用いた以外は、実施例４２と同様の操作を行った。その結果を、表４に示した。
【０１１２】
【表４】

【０１１３】
＜実施例５９＞
１００ｍｌの茄子型フラスコにＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルフェニルアラニン０．５４ｇ（２ｍｍｏｌ）、フェネチルアミン０．２４（２ｍｍｏｌ）、塩化メチレン１０ｍｌを加え、室温下、１０分攪拌した後、この溶液に、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライド０．５５ｇ（２ｍｍｏｌ）を加え、室温下３時間反応させた。
反応終了後、３０ｍｌの水を加え、３０ｍｌの塩化メチレンで３回抽出操作を行った。分液した塩化メチレン溶液を集め、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濃縮を行い、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製したところ、Ｎ’−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルフェニルアラニル）フェネチルアミンを０．５７ｇ（収率７８％）得た。
【０１１４】
＜実施例６０＞
１００ｍｌの茄子型フラスコにＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルフェニルアラニン０．５４ｇ（２ｍｍｏｌ）、フェネチルアミン０．２４（２ｍｍｏｌ）、テトラハイドロフラン１０ｍｌを加え、室温下、１０分攪拌した後、この溶液に、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライド０．５５ｇ（２ｍｍｏｌ）を加え、室温下４時間反応させた。
反応終了後、溶媒の減圧留去し、３０ｍｌの水を加え、３０ｍｌの塩化メチレンで３回抽出操作を行った。分液した塩化メチレン溶液を集め、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濃縮を行い、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製したところ、Ｎ−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルフェニルアラニル）フェネチルアミンを０．６４ｇ（収率８７％）得た。
【０１１５】
＜実施例６１＞
溶媒として、テトラハイドロフラン９ｍｌ、水１ｍｌの混合溶液とした以外は実施例６０と同様の操作を行った。その結果、Ｎ’−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルフェニルアラニル）ラェネチルアミンを０．６２ｇ（収率８４％）得た。
【０１１６】
＜実施例６２＞
縮合剤として１−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１−エチルピペリジニウムクロライドを用いた以外は実施例５８と同様の操作を行った。その結果、Ｎ’−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルフェニルアラニル）フェネチルアミンを０．５７ｇ（収率７８％）得た。
【０１１７】
＜実施例６３＞
縮合剤として（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジニウムパークロレートを用いた以外は実施例５８と同様の操作を行った。その結果、Ｎ’−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルフェニルアラニル）フェネチルアミンを０．６０ｇ（収率８１％）得た。
【０１１８】
＜実施例６４＞
縮合剤として１，４−ビス（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１，４−ジメチルピペラジニウムジクロライドを０．４７ｇ（１ｍｍｏｌ）を用いた以外は実施例５８と同様の操作を行った。その結果、Ｎ’−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルフェニルアラニル）フェネチルアミンを０．６２ｇ（収率８４％）得た。
【０１１９】
＜実施例６５＞
１００ｍｌの茄子型フラスコに、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルフェニルアラニン１．３３ｇ（５ｍｍｏｌ）、フェニルアラニンメチルエステル０．９０ｇ（５ｍｍｏｌ）、塩化メチレン２０ｍｌを加え、室温下１０分攪拌した。次に、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライド１．４３ｇ（５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、４時間反応させた。
反応終了後、塩化メチレン３０ｍｌを加え、３０ｍｌの水で洗浄し、分液、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮、シリカゲルクロマチグラフィーで分離精製を行ったところ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを１．８０ｇ（収率８４％）取得した。
【０１２０】
＜実施例６６＞
縮合剤として１，４−ビス（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１，４−ジメチルピペラジニウムジクロライドを１．１６ｇ（２．５ｍｍｏｌ）を用いた以外は実施例６５と同様の操作を行った。その結果、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを１．８３ｇ（収率８６％）取得した。
【０１２１】
＜実施例６７〜７１＞
反応条件を表５に示した反応条件にした以外は実施例６５と同様の操作を行った。その結果を表５に示した。
【０１２２】
【表５】

【０１２３】
＜実施例７２〜８４＞
カルボン酸化合物として表６に示したアミノ基が保護されたアミノ酸を用い、アミン化合物として表６に示したカルボキシル基が保護されたアミノ酸を用いた以外は実施例６５と同様の操作を行った。その結果を表６に示した。
【０１２４】
【表６】

【０１２５】
＜比較例１＞
３０ｍｌの茄子型フラスコに３−フェニルプロピオン酸０．３０ｇ（２ｍｍｏｌ）、フェネチルアミン０．２７ｇ（２．２ｍｍｏｌ）、メタノール５ｍｌを加えて室温下、１０分攪拌した後、ジシクロヘキシルカルボジイミド（和光純薬製）０．４５ｇ（２．２ｍｍｏｌ）を加え、室温下３時間反応させた。反応終了後、メタノールを留去し、ジエチルエーテル５０ｍｌを加え、２０ｍｌの飽和炭酸ナトリウム水溶液、２０ｍｌの１Ｎ塩酸、２０ｍｌの水で洗浄した。得られた有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ジエチルエーテルを留去し、残さをシリカゲルカラムクロトグラフィーで分離精製したところ、Ｎ−フェネチル−３−フェニルプロピオンアミドが、わずかに０．０３ｇ（収率５％）取得された。
【０１２６】
＜比較例２＞
ジシクロヘキシルカルボジイミドに代えて塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（和光純薬製）を用いた以外は比較例１と同様の操作を行った。その結果、Ｎ−フェネチル−３−フェニルプロピロンアミドがわずかに、０．０４ｇ（収率８％）取得されたにすぎなかった。
【０１２７】
＜実施例８５＞
３０ｍｌの茄子型フラスコに３−フェニルプロピオン酸０．３０ｇ（２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン０．２２ｇ（２．２ｍｍｏｌ）、メタノール５ｍｌを加えて室温下、１０分攪拌した後、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライド（以下、ＭＭＣＤＭＴと称す。）０．６１ｇ（２．２ｍｍｏｌ）を加え、室温下４時間反応させた。
反応終了後、メタノールを留去し、ジエチルエーテル５０ｍｌを加え、２０ｍｌの飽和炭酸ナトリウム水溶液、２０ｍｌの１Ｎ塩酸、２０ｍｌの水で洗浄した。得られた有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ジエチルエーテルを留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製したところ、３−フェニルプロピオン酸メチルが０．２８ｇ（収率８６％）得られた。
【０１２８】
＜実施例８６〜１００＞
表７に示したカルボン酸化合物とアルコール化合物を用い、表１に示したＭＭＣＤＭＴ、Ｎ−メチルモルホリンの量を用いた以外は実施例８５と同様の操作を行った。その結果を表７に示した。
【０１２９】
【表７】

【０１３０】
＜実施例１０１〜１１６＞
表８に示した縮合剤を用いた以外は実施例８５と同様の操作を行った。その結果を表８に示した。
【０１３１】
【表８】

【０１３１】
＜実施例１１７＞
１００ｍｌの茄子型フラスコにＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルフェニルアラニン０．５４ｇ（２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン０．２４ｇ（２．４ｍｍｏｌ）、メタノール１０ｍｌを加え、室温下、１０分攪拌した後、この溶液に、ＭＭＣＤＭＴ０．５５ｇ（２ｍｍｏｌ）を加え、室温下３時間反応させた。
反応終了後、３０ｍｌの水を加え、３０ｍｌの塩化メチレンで３回抽出操作を行った。分液した塩化メチレン溶液を集め、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濃縮を行い、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製したところ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルフェニルアラニンメチルエステルを０．５３ｇ（収率９４％）得た。
【０１３２】
＜実施例１１８＞
縮合剤として１−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１−エチルピペリジニウムクロライドを用いた以外は実施例１１７と同様の操作を行った。その結果、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルフェニルアラニンメチルエステルを０．５２ｇ（収率９３％）得た。
【０１３３】
＜実施例１１９＞
縮合剤として（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジニウムパークロレートを用いた以外は実施例１１７と同様の操作を行った。その結果、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルフェニルアラニンメチルエステルを０．４６ｇ（収率８３％）得た。
【０１３４】
＜実施例１２０＞
縮合剤として１，４−ビス（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１，４−ジメチルピペラジニウムジクロライドを０．４７ｇ（１ｍｍｏｌ）を用いた以外は実施例１１７と同様の操作を行った。その結果、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルフェニルアラニンメチルエステルを０．５０ｇ（収率９０％）得た。
【０１３５】
＜実施例１２１〜１３３＞
表９に示した保護されたアミノ酸を用いた以外は実施例１１７と同様の操作を行った。その結果を表９に示した。
【０１３６】
【表９】

【０１３７】
＜実施例１３４＞
３０ｍｌの茄子型フラスコに３−フェニルプロピオン酸０．３０ｇ（２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン０．６１ｇ（６ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール０．２４ｇ（２．２ｍｍｏｌ）、テトラハイドロフラン５ｍｌを加えて室温下、１０分攪拌した後、ＭＭＣＤＭＴ１．６５ｇ（６ｍｍｏｌ）を加え、室温下２２時間反応させた。反応終了後、テトラハイドロフランを留去し、ジエチルエーテル５０ｍｌを加え、２０ｍｌの飽和炭酸ナトリウム水溶液、２０ｍｌの１Ｎ塩酸、２０ｍｌの水で洗浄した。得られた有機相を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ジエチルエーテルを留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製したところ、３−フェニルプロピオン酸ベンジルが０．４３ｇ（収率８９％）得られた。
【０１３８】
＜実施例１３５〜１４９＞
表１０に示した、カルボン酸化合物、溶媒及びアルコール化合物を用いた以外は実施例１３４と同様の操作を行った。その結果を表１０に示した。
【０１３９】
【表１０】

【０１４０】
＜縮合剤の調製＞
調製例１：
５００ｍｌの茄子型フラスコに２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン３．５１ｇ（０．０２ｍｏｌ）、テトラヒドロフラン３００ｍｌを加え、室温下、１０分間攪拌させた後、キヌクリジン２．２２ｇ（０．０２ｍｏｌ）を添加し、室温下、１０分間反応させた。析出した結晶を吸引濾過し、テトラヒドロフラン５０ｍｌで洗浄した後、減圧乾燥し、白色結晶５．２０ｇ（収率９０．７％）を得た。
得られた白色結晶について１Ｈ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＥＳＩ（ＥｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙＩｏｎｉｚａｔｉｏｎ）−ＭＳ、および元素分析を行ったところ、次のような結果であった。
【０１４１】
〔分析結果〕
(1) ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）σ： ２．１７（ｍ，６Ｈ，ｃ），２．３２（ｍ，１Ｈ，ｄ），４．０３（ｔ，６Ｈ，ｂ），４．１５（ｓ，６Ｈ，ａ）
(2) ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）： １５９２，１４６４，１３７４，１０９６
(3) ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ２５１．３［（Ｍ−Ｃｌ）^＋］
(4) 元素分析 Ｃ_１２Ｈ_１９ＣｌＮ_４Ｏ_２：
計算値 Ｃ，５０．２６；Ｈ，６．６８；Ｎ，１９．５４
実測値 Ｃ，５０．１２；Ｈ；６．５２；Ｎ，１９．４８
【０１４２】
以上の分析結果から、得られた白色結晶が本発明の四級アンモニウム塩である下記式（ＶIII）
【化１９】

で示される、１−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）キヌクリジニウムクロライドであることを確認した。
【０１４３】
調製例２：
３−キヌクリジノール２．５４ｇ（０．０２ｍｏｌ）を用い、調製例１と同様の操作を行ったところ、本発明の四級アンモニウム塩である下記式（ＩＸ）
【化２０】

で示される１−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−３−ヒドロキシキヌクリジニウムクロライドの白色結晶５．９５ｇ（収率９８．３％）を得た。なお、生成物の構造確認は、調製例１と同様の分析により行った。分析結果を次に示す。
【０１４４】
〔分析結果〕
(1) ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）σ： ２．０６（ｍ，２Ｈ，ｃ），２．２３（ｍ，１Ｈ，ｃ）２．３４（ｍ，１Ｈ，ｄ），２．４７（ｍ，１Ｈ，ｃ），３．７６（ｍ、１Ｈ，ｇ），３．９０−４．０４（ｍ，４Ｈ，ｂ，ｇ），４．１５（ｓ，６Ｈ，ａ），４．２１（ｍ，１Ｈ，ｂ），４．３７（ｍ，１Ｈ，ｆ），４．７７（ｓ，１Ｈ，ｅ）
(2) ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）： ３４０４，１６１６，１４７８，１３７６，１１１２
(3) ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ２６７．３［（Ｍ−Ｃｌ）^＋］
(4) 元素分析 Ｃ_１２Ｈ_１９ＣｌＮ_４Ｏ_３：
計算値 Ｃ，４７．６１；Ｈ，６．３３；Ｎ，１８．５１
実測値 Ｃ，４７．５５；Ｈ，６．２４；Ｎ，１８．４８
【０１４５】
調製例３：
３−キヌクリジノン２．５０ｇ（０．０２ｍｏｌ）を用い、調製例１と同様の操作を行ったところ、本発明の四級アンモニウム塩である下記式（Ｘ）
【化２１】

で示される１−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−３−オキソキヌクリジニウムクロライドの白色結晶４．８７ｇ（収率８１．０％）を得た。なお、生成物の構造確認は、調製例１と同様の分析により行った。分析結果を次に示す。
【０１４６】
〔分析結果〕
(1) ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）σ： ２．３６（ｍ，２Ｈ，ｃ），２．５２（ｍ，２Ｈ，ｃ），２．９２（ｍ，１Ｈ，ｄ），４．１１（ｍ，２Ｈ，ｂ），４．１７（ｓ，６Ｈ，ａ），４．３６（ｍ，２Ｈ，ｂ），４．７７（ｓ，２Ｈ，ｅ）
(2) ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）： １７４８，１５７６，１４６８，１３７０
(3) ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ２６５．２［（Ｍ−Ｃｌ）^＋］
(4) 元素分析 Ｃ_１２Ｈ_１７ＣｌＮ_４Ｏ_３：
計算値 Ｃ，４７．９２；Ｈ，５．７０；Ｎ，１８．６３
実測値 Ｃ，４７．８３；Ｈ，５．５８；Ｎ，１８．５０
【０１４７】
調製例４：
２−クロロ−４，６−ジエトキシ−１，３，５−トリアジン４．０７ｇ（０．０２ｍｏｌ）とキヌクリジン２．２２ｇ（０．０２ｍｏｌ）を用い、調製例１と同様の操作を行ったところ、本発明の四級アンモニウム塩である下記式（ＸＩ）
【化２２】

で示される１−（４，６−ジエトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）キヌクリジニウムクロライドの白色結晶５．７３ｇ（収率９１．０％）を得た。なお、生成物の構造確認は、調製例１と同様の分析により行った分析結果を次に示す。
【０１４８】
〔分析結果〕
(1) ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）σ： １．２２（ｔ，６Ｈ，，ｂ），２．１８（ｍ，６Ｈ，ｄ），２．３２（ｍ，１Ｈ，ｅ），４．０４（ｔ，６Ｈ，ｃ），４．０８（ｑ，４Ｈ，ａ）
(2) ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）： １５９３，１４６６，１３７４，１０９５
(3) ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ２７９．３［（Ｍ−Ｃｌ）^＋］
(4) 元素分析 Ｃ_１４Ｈ_２３ＣｌＮ_４Ｏ_２：
計算値 Ｃ，５３．４１；Ｈ，７．３６；Ｎ，１７．８０
実測値 Ｃ，５３．３２；Ｈ，７．２５；Ｎ，１７．７３
【０１４９】
調製例５：
２−クロロ−４，６−ジエトキシ−１，３，５−トリアジン４．０７ｇ（０．０２ｍｏｌ）と３−キヌクリジノール２．５４ｇ（０．０２ｍｏｌ）を用い、調製例１と同様の操作を行ったところ、本発明の四級アンモニウム塩である下記式（ＸII）
【化２３】

で示される１−（４，６−ジエトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−３−ヒドロキシキヌクリジニウムクロライドの白色結晶６．５１ｇ（収率９８．４％）を得た。なお、生成物の構造確認は、調製例１と同様の分析により行った。分析結果を次に示す。
【０１５０】
〔分析結果〕
(1) ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）σ： １．２３，（ｔ，６Ｈ，ｂ），２．０６（ｍ，２Ｈ，ｄ），２．２２（ｍ，１Ｈ，ｄ），２．３５（ｍ，１Ｈ，ｅ），２．４７（ｍ，１Ｈ，ｄ），３．７７（ｍ、１Ｈ，ｈ），３．８９−４．０４（ｍ，４Ｈ，ｃ，ｈ），４．０８（ｑ．４Ｈ，ｂ），４．２１（ｍ，１Ｈ，ｃ），４．３７（ｍ，１Ｈ，ｇ），４．７８（ｓ，１Ｈ，ｆ）
(2) ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）： ３４０６，１６１６，１４７９，１３７６，１１１０
(3) ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ２９５．３［（Ｍ−Ｃｌ）^＋］
(4) 元素分析 Ｃ_１４Ｈ_２３ＣｌＮ_４Ｏ_３：
計算値 Ｃ，５０．８３；Ｈ，７．０１；Ｎ，１６．９４
実測値 Ｃ，５０．７５；Ｈ，６．９０；Ｎ，１６．７９
【０１５１】
調製例６：
２−クロロ−４，６−ジフェノキシ−１，３，５−トリアジン６．００ｇ（０．０２ｍｏｌ）とキヌクリジン２．２２ｇ（０．０２ｍｏｌ）を用い、調製例１と同様の操作を行ったところ、本発明の四級アンモニウム塩である下記式（ＸIII）
【化２４】

で示される１−（４，６−ジフェノキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）キヌクリジニウムクロライドの白色結晶７．４２ｇ（収率９０．３％）を得た。なお、生成物の構造確認は、調製例１と同様の分析により行った。分析結果を次に示す。
【０１５２】
〔分析結果］
(1) ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）σ： ２．１７（ｍ，６Ｈ，ｃ），２．３３（ｍ，１Ｈ，ｄ），４．０３（ｔ，６Ｈ，ｂ），７．１０−７．３６（ｍ，１０Ｈ，ａ）
(2) ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）： １５９３，１４６３，１３７４，１０９８
(3) ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ３７５．４［（Ｍ−Ｃｌ）^＋］
(4) 元素分析 Ｃ_２２Ｈ_２３ＣｌＮ_４Ｏ_２：
計算値 Ｃ，６４．３１；Ｈ，５．６４；Ｎ，１３．６４
実測値 Ｃ，６４．１８；Ｈ，５．５１；Ｎ，１３．５５
【０１５３】
調製例７：
２−クロロ−４，６−ジフェノキシ−１，３，５−トリアジン６．００ｇ（０．０２ｍｏｌ）と３−キヌクリジノール２．５４ｇ（０．０２ｍｏｌ）を用い、調製例１と同様の操作を行ったところ、本発明の四級アンモニウム塩である下記式（ＸＩＶ）
【化２５】

で示される１−（４，６−ジフェノキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−３−ヒドロキシキヌクリジニウムクロライドの白色結晶８．３８ｇ（収率９８．１％）を得た。なお、生成物の構造確認は、実施例１と同様の分析により行った。分析結果を次に示す。
【０１５４】
〔分析結果〕
(1) ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）σ： ２．０５（ｍ，２Ｈ，ｃ），２．２３（ｍ，１Ｈ，ｃ）２．３４（ｍ，１Ｈ，ｄ），２．４７（ｍ，１Ｈ，ｃ），３．７７（ｍ、１Ｈ，ｇ），３．９１−４．０６（ｍ，４Ｈ，ｂ，ｇ），４．２１（ｍ，１Ｈ，ｂ），４．３５（ｍ，１Ｈ，ｆ），４．７７（ｓ，１Ｈ，ｅ），７．１０−７．３５，（ｍ，１０Ｈ，ａ）
(2) ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）： ３４０４，１６１４，１４７８，１３７６，１１１０
(3) ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ３９１．４［（Ｍ−Ｃｌ）^＋］
(4) 元素分析 Ｃ_２２Ｈ_２３ＣｌＮ_４Ｏ_３：
計算値 Ｃ，６１．９０；Ｈ，５．４３；Ｎ，１３．１２
実測値 Ｃ，６１．８３；Ｈ，５．３１；Ｎ，１３．０２
【０１５５】
＜実施例１５０＞
３０ｍｌの茄子型フラスコにカルボン酸化合物としての３−フェニルプロピオン酸０．３０ｇ（２ｍｍｏｌ）、アミン化合物としてのフェネチルアミン０．２７ｇ（２．２ｍｍｏｌ）、及び溶媒としてのテトラヒドロフラン５ｍｌを加えて室温下、１０分攪拌した後、縮合剤として製造例２で製造した１−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−３−ヒドロキシキヌクリジニウムクロライド０．６７ｇ（２．２ｍｍｏｌ）を加え、室温下３時間反応させた。
反応終了後、テトラハイドロフランを留去し、ジエチルエーテル５０ｍｌを加え、２０ｍｌの飽和炭酸ナトリウム水溶液、２０ｍｌの１Ｎ塩酸、２０ｍｌの水で洗浄した。得られた有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ジエチルエーテルを留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製したところ、Ｎ−フェネチル−３−フェニルプロピオンアミドを０．４８ｇ（収率９５％）得た。
【０１５６】
＜実施例１５１〜１７４＞
表１１に示したカルボン酸化合物とアミン化合物及び溶媒を用いた以外は実施例１５０と同様の操作を行いアミド化合物を得た。その結果を表１１に示した。
【０１５７】
【表１１】

【０１５８】
＜実施例１７５〜１８６＞
縮合剤及び溶媒として、それぞれ表１２に示す四級アンモニウム塩（製造例１及び製造例３〜７で製造したもの）及び溶媒を用いた以外は実施例１５０と同様の操作を行いアミド化合物を得た。その結果を表１２に示した。
【０１５９】
【表１２】

【０１６０】
＜実施例１８７＞
５０ｍｌの茄子型フラスコにカルボン酸化合物としての（Ｚ）−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸０．３０ｇ（１ｍｍｏｌ）、アミン化合物としての７−アミノ−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．３３ｇ（１ｍｍｏｌ）、及び溶媒としての塩化メチレン１０ｍｌを加え、室温下、１０分攪拌した。この溶液に、縮合剤として製造例２で製造したのと同じ１−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−３−ヒドロキシキヌクリジニウムクロライド０．３３ｇ（１．１ｍｍｏｌ）を添加し、室温下、３時間反応させた。
反応終了後、実施例１５０と同様の後処理操作を行ったところ、７−［（Ｚ）−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを０．５７ｇ（収率９３％）得た。
【０１６１】
＜実施例１８８〜１９３＞
カルボン酸化合物として表１３に示した２−アミノチアゾール酢酸誘導体及び溶媒を用いた以外は実施例１８７と同様の操作を行いアミド化合物を得た。その結果を表１３に示した。
【０１６２】
【表１３】

【０１６３】
＜実施例１９４〜２０３＞
カルボン酸化合物として、２−アミノチアゾール酢酸誘導体である（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸を用い、アミン化合物として表１４に示した７−アミノセファロスポラン酸誘導体を用いた以外は、実施例１８７と同様の操作を行いアミド化合物を得た。その結果を、表１４に示した。
【０１６４】
【表１４】

【０１６５】
＜実施例２０４＞
１００ｍｌの茄子型フラスコにカルボン酸化合物としてのＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン０．５４ｇ（２ｍｍｏｌ）、アミン化合物としてのフェネチルアミン０．２４（２ｍｍｏｌ）、及び溶媒としてのテトラハイドロフラン１０ｍｌを加え、室温下、１０分攪拌した後、この溶液に、縮合剤として製造例２で製造したのと同じ１−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−３−ヒドロキシキヌクリジニウムクロライド０．６１ｇ（２ｍｍｏｌ）を加え、室温下３時間反応させた。
反応終了後、３０ｍｌの水を加え、３０ｍｌの塩化メチレンで３回抽出操作を行った。分液した塩化メチレン溶液を集め、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濃縮を行い、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製したところ、Ｎ’−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル）フェネチルアミンを０．６６ｇ（収率９０％）得た。
【０１６６】
＜実施例２０５＞
縮合剤として製造例１で製造したのと同じ１−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）キヌクリジニウムクロライドを用いた以外は実施例２０４と同様の操作を行った。その結果、Ｎ’−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル）フェネチルアミンを０．６５ｇ（収率８８％）得た。
【０１６７】
＜実施例２０６＞
縮合剤として製造例３で製造したのと同じ１−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−３−オキソキヌクリジニウムクロライドを用いた以外は実施例２０４と同様の操作を行った。その結果、Ｎ’−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル）フェネチルアミンを０．６３ｇ（収率８５％）得た。
【０１６８】
＜実施例２０７＞
１００ｍｌの茄子型フラスコに、カルボン酸化合物としてのＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン１．３３ｇ（５ｍｍｏｌ）、アミン化合物としてのＬ−フェニルアラニンメチルエステル０．９０ｇ（５ｍｍｏｌ）、及び溶媒としての塩化メチレン２０ｍｌを加え、室温下１０分攪拌した。次に、縮合剤として製造例２で製造したのと同じ１−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−３−ヒドロキシキヌクリジニウムクロライド１．５１ｇ（５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、４時間反応させた。
反応終了後、塩化メチレン３０ｍｌを加え、３０ｍｌの水で洗浄し、分液、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮、シリカゲルクロマチグラフィーで分離精製を行ったところ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを１．９５ｇ（収率９１％）取得した。
【０１６９】
＜実施例２０８＞
縮合剤として製造例１で製造したのと同じ１−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）キヌクリジニウムクロライドを用いた以外は実施例２０７と同様の操作を行った。その結果、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを１．８８ｇ（収率８８％）取得した。
【０１７０】
＜実施例２０９〜２２１＞
カルボン酸化合物として表１５に示したアミノ基が保護されたアミノ酸を用い、アミン化合物として表１５に示したカルボキシル基が保護されたアミノ酸を用いた以外は実施例２０７と同様の操作を行った。その結果を表１５に示した。
【０１７１】
【表１５】

【０１７２】
＜実施例２２２＞
３０ｍｌの茄子型フラスコにカルボン酸化合物としての３−フェニルプロピオン酸０．３０ｇ（２ｍｍｏｌ）、三級アミン化合物としてのＮ−メチルモルホリン０．２２ｇ（２．２ｍｍｏｌ）、及びアルコール化合物としてのメタノール５ｍｌを加えて室温下、１０分攪拌した後、縮合剤として製造例２で製造したのと同じ１−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−３−ヒドロキシキヌクリジニウムクロライド０．６１ｇ（２．２ｍｍｏｌ）を加え、室温下４時間反応させた。
反応終了後、メタノールを留去し、ジエチルエーテル５０ｍｌを加え、２０ｍｌの飽和炭酸ナトリウム水溶液、２０ｍｌの１Ｎ塩酸、２０ｍｌの水で洗浄した。得られた有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ジエチルエーテルを留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製したところ、３−フェニルプロピオン酸メチルが０．２９ｇ（収率８８％）得られた。
【０１７３】
＜実施例２２３〜２３７＞
表１６に示したカルボン酸化合物、アルコール化合物、及び縮合剤を用い、Ｎ−メチルモルホリンの使用量を表１６に示した量とする以外は実施例２２２と同様の操作を行い、エステル化合物を得た。その結果を表１６に示した。
【０１７４】
【表１６】

【０１７５】
＜実施例２３８〜２４３＞
表１７に示した縮合剤を用いた以外は実施例２２２と同様の操作を行いエステル化合物を得た。その結果を表１７に示した。
【０１７６】
【表１７】

【０１７６】
＜実施例２４４＞
１００ｍｌの茄子型フラスコにカルボン酸化合物としてのＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン０．５４ｇ（２ｍｍｏｌ）、三級アミン化合物としてのＮ−メチルモルホリン０．２４ｇ（２．４ｍｍｏｌ）、及びアルコール化合物としてのメタノール１０ｍｌを加え、室温下、１０分攪拌した後、この溶液に、縮合剤として製造例２で製造したのと同じ１−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−３−ヒドロキシキヌクリジニウムクロライド０．６１ｇ（２ｍｍｏｌ）を加え、室温下３時間反応させた。
反応終了後、３０ｍｌの水を加え、３０ｍｌの塩化メチレンで３回抽出操作を行った。分液した塩化メチレン溶液を集め、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濃縮を行い、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製したところ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを０．５３ｇ（収率９４％）得た。
【０１７７】
＜実施例２４５＞
縮合剤として製造例１で製造したのと同じ１−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）キヌクリジニウムクロライドを用いた以外は実施例２４４と同様の操作を行った。その結果、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを０．５２ｇ（収率９３％）得た。
【０１７８】
＜実施例２４６＞
縮合剤として製造例３で製造したのと同じ１−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−３−オキソキヌクリジニウムクロライドを用いた以外は実施例２４４と同様の操作を行った。その結果、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを０．４９ｇ（収率８８％）得た。
【０１７９】
＜実施例２４７〜２５９＞
カルボン酸化合物として表１８に示した保護されたアミノ酸を用いた以外は実施例２４４と同様の操作を行いエステル化合物を得た。その結果を表１８に示した。
【０１８０】
【表１８】

【０１８１】
＜実施例２６０＞
３０ｍｌの茄子型フラスコにカルボン酸化合物としての３−フェニルプロピオン酸０．３０ｇ（２ｍｍｏｌ）、三級アミン化合物としてのＮ−メチルモルホリン０．６１ｇ（６ｍｍｏｌ）、及びアルコール化合物としてのベンジルアルコール０．２４ｇ（２．２ｍｍｏｌ）、テトラハイドロフラン５ｍｌを加えて室温下、１０分攪拌した後、縮合剤として製造例２で製造したのと同じ１−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−３−ヒドロキシキヌクリジニウムクロライド１．８２ｇ（６ｍｍｏｌ）を加え、室温下２２時間反応させた。
【０１８２】
反応終了後、テトラハイドロフランを留去し、ジエチルエーテル５０ｍｌを加え、２０ｍｌの飽和炭酸ナトリウム水溶液、２０ｍｌの１Ｎ塩酸、２０ｍｌの水で洗浄した。得られた有機相を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ジエチルエーテルを留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製したところ、３−フェニルプロピオン酸ベンジルが０．４３ｇ（収率９０％）得られた。
【０１８３】
＜実施例２６１＞
１００ｍｌの茄子型フラスコにＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン２．６５ｇ（０．０１ｍｏｌ）、２−フェニルエチルアミン１．２１ｇ（０．０１ｍｏｌ）及び酢酸エチル４５ｍｌ（水分量３００ｐｐｍ）を入れ、１０分間攪拌した後、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライド２．７７ｇ（０．０１ｍｏｌ）を加え、室温下３時間反応させた。反応終了後、反応液を水３０ｍｌ、１Ｎの塩酸３０ｍｌ、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液３０ｍｌで洗浄した後、酢酸エチルを減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製を行ったところ、Ｎ’−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル）−２−フェニルエチルアミン３．３０ｇ（収率９０％）得た。
【０１８４】
次に上記反応で回収した酢酸エチルと水の混合溶液から酢酸エチルのみを分離して、新しい酢酸エチルを加えて４５ｍｌ（水分量２９１００ｐｐｍ）にし、上記と同様の反応を行ったところＮ’−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル）−２−フェニルエチルアミンを３．２６ｇ（収率８８％）得た。
【０１８５】
さらに同様の操作を行い酢酸エチル４５ｍｌ（水分量２９０００ｐｐｍ）を調整し、同様の反応を行ったところ、Ｎ’−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル）−２−フェニルエチルアミンの取得収量は、３．２６ｇ（収率８８％）となり全く変化がなかった。
【０１８６】
＜実施例２６２＞
１００ｍｌの茄子型フラスコにＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン２．６５ｇ（０．０１ｍｏｌ）、２−フェニルエチルアミン１．２１ｇ（０．０１ｍｏｌ）及びテトラハイドロフラン４５ｍｌ（水分量５０ｐｐｍ）を入れ、１０分間攪拌した後、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライド２．７７ｇ（０．０１ｍｏｌ）を加え、室温下３時間反応させた。反応終了後、テトラハイドロフランを減圧留去し、残渣に酢酸エチル４５ｍｌを加え、反応液を水３０ｍｌ、１Ｎの塩酸３０ｍｌ、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液３０ｍｌで洗浄した後、酢酸エチルを減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製を行ったところ、Ｎ’−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル）−２−フェニルエチルアミン３．３５ｇ（収率９１％）得た。次に上記反応で回収したテトラハイドロフランに新しいテトラハイドロフランを加えて４５ｍｌ（水分量４０００ｐｐｍ）にし、上記と同様の反応を行ったところＮ’−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル）−２−フェニルエチルアミンを３．３０ｇ（収率９０％）得た。
【０１８７】
さらに同様の操作を行い酢酸エチル４５ｍｌ（水分量７１００ｐｐｍ）を調整し、同様の反応を行ったところ、Ｎ’−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル）−２−フェネチルアミンの取得収量は、３．３２ｇ（収率９０％）となった。
【０１８８】
＜実施例２６３＞
１００ｍｌの茄子型フラスコにＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン２．６５ｇ（０．０１ｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン１．０１ｇ（０．０１ｍｏｌ）、メタノール４５ｍｌ（水分量１００ｐｐｍ）を入れ、１０分間攪拌した後、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライド２．７７ｇ（０．０１ｍｏｌ）を加え、室温下４時間反応させた。反応終了後、メタノールを留去し、残渣にジエチルエーテル５０ｍｌを加え、水３０ｍｌ、１Ｎの塩酸３０ｍｌ、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液３０ｍｌで洗浄した。その後、ジエチルエーテルを減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製を行ったところ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル２．６０ｇ（収率９３％）得た。
【０１８９】
次に上記反応で回収したメタノールに、新しい酢酸エチルを加えて４５ｍｌ（水分量２９１００ｐｐｍ）にし、上記と同様の反応を行ったところＮ’−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル）−２−フェニルエチルアミンを２．５９ｇ（収率９３％）得た。
さらに同様の操作を行い酢酸エチル４５ｍｌ（水分量３９００ｐｐｍ）を調整し、同様の反応を行ったところ、Ｎ’−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル）−２−フェネチルアミンの取得収量は、２．６１ｇ（収率９３％）となった。

Claims (15)

1. 下記一般式（Ｉ）：
   

   

   式中、Ｅは、三級アミノ基を１又は２個有しており、且つ該三級アミノ基の窒素原子
   でトリアジン環に結合している１又は２価の有機基であり；
   ｎは、Ｅが三級アミノ基を１個有するときは１であり、Ｅが三級アミノ基を２
   有するときは２であり；
   Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立に炭素数１〜４のアルキル基、又は炭素数６〜８
   のアリール基を示し；
   ａは１又は２でｎが１のときは１であり；
   Ｚ^{−（ｎ／ａ）}は（ｎ／ａ）価のカウンターアニオンを示す；
   で示される四級アンモニウム塩、カルボン酸化合物、及び求核性の官能基を有する化合物を、水、プロトン性有機溶媒、又は水を含有する有機溶媒からなる溶媒中に混合し、該溶媒中で、カルボン酸化合物と求核性の官能基を有する化合物との縮合反応を行なうことを特徴とする行なうことを特徴とするカルボン酸誘導体の製造方法。
2. 下記一般式（Ｉ）で示される四級アンモニウム塩であって、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリウム塩以外の四級アンモニウム塩からなる縮合剤とカルボン酸化合物とを接触させて得られる反応性誘導体と、求核性の官能基を有する化合物と接触させて、当該求核性の官能基を有する化合物と前記カルボン酸化合物との縮合物からなるカルボン酸誘導体を製造することを特徴とするカルボン酸誘導体の製造方法；
   

   

   式中、Ｅは、三級アミノ基を１又は２個有しており、且つ該三級アミノ基の窒素原子
   でトリアジン環に結合している１又は２価の有機基であり；
   ｎは、Ｅが三級アミノ基を１個有するときは１であり、Ｅが三級アミノ基を２
   個有するときは２であり；
   Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立に炭素数１〜４のアルキル基、又は炭素数６〜８
   のアリール基を示し；
   ａは１又は２でｎが１のときは１であり；
   Ｚ^{−（ｎ／ａ）}は（ｎ／ａ）価のカウンターアニオンを示す。
3. 縮合剤として使用する四級アンモニウム塩が４−（４，６−ジアルコキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−アルキルモルホリウム塩以外の四級アンモニウム塩である請求項２記載のカルボン酸誘導体の製造方法。
4. 前記溶媒として、水を含有する有機溶媒を再使用することを特徴とする請求項１記載のカルボン酸誘導体の製造方法。
5. 求核性の官能基を有する化合物がアミン化合物であり、カルボン酸誘導体がアミド化合物である請求項１乃至４の何れか一に記載のカルボン酸誘導体の製造方法。
6. カルボン酸化合物として２−アミノチアゾール酢酸誘導体を用い、アミン化合物として７−アミノセファロスポラン酸誘導体を用いて、アミド化合物としてセフェム系化合物を製造する請求項５記載のカルボン酸誘導体の製造方法。
7. カルボン酸化合物としてアミノ基が保護されたアミノ酸誘導体を用い、アミン化合物としてカルボキシル基が保護されたアミノ酸誘導体を用いて、アミド化合物としてペプチド化合物を製造する請求項５記載のカルボン酸誘導体の製造方法。
8. 求核性の官能基を有する化合物がアルコール化合物であり、カルボン酸誘導体がエステル化合物である請求項１乃至４の何れか一に記載のカルボン酸誘導体の製造方法。
9. カルボン酸化合物としてアミノ基が保護されたアミノ酸化合物誘導体を用いる請求項８記載のカルボン酸誘導体の製造方法。
10. 前記一般式（Ｉ）で示される四級アンモニウム塩が、下記一般式（Ｉ’）及び（II）で示される四級アンモニウム塩から選ばれる少なくとも１種の四級アンモニウム塩である請求項１乃至９の何れか一に記載のカルボン酸誘導体の製造方法；
    

    

    式中、Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立に炭素数１〜４のアルキル基、又は炭素数６〜８
    のアリール基を示し；
    Ｅ’は三級アミノ基を１個有しており、且つ該三級アミノ基の窒素原子でトリ
    アジン環に結合している１価の有機基を示し；
    Ｘ−はクロルアニオン、過塩素酸アニオン、又は四弗化ホウ素アニオンを示
    す；
    

    

    式中、Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立に炭素数１〜４のアルキル基、又は炭素数６〜８
    のアリール基を示し；
    Ｘ⁻はクロルアニオン、過塩素酸アニオン、又は四弗化ホウ素アニオンを示す。
11. 前記一般式（Ｉ）で示される四級アンモニウム塩が、下記一般式（III）で示される四級アンモニウム塩である請求項１乃至９の何れか一に記載のカルボン酸誘導体の製造方法；
    

    

    式中、Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立に炭素数１〜４のアルキル基、又は炭素数６〜８の
    アリール基を示し；
    −Ｒ^３−で示される基は、＞Ｃ＝Ｏ、−ＣＨ_２−又は−ＣＨ（ＯＨ）−で示され
    る何れかの基であり、
    Ｘ⁻はクロルアニオン、過塩素酸アニオン、又は四弗化ホウ素アニオンである。
12. 下記一般式（III）で示される四級アンモニウム塩；
    

    

    式中、Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立に炭素数１〜４のアルキル基、又は炭素数６〜８の
    アリール基を示し；
    −Ｒ^３−で示される基は、＞Ｃ＝Ｏ、−ＣＨ_２−又は−ＣＨ（ＯＨ）−で示され
    る何れかの基であり、
    Ｘ⁻はクロルアニオン、過塩素酸アニオン、又は四弗化ホウ素アニオンである。
13. 下記一般式（Ｉ）で示される四級アンモニウム塩であって、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリウム塩以外の四級アンモニウム塩からなるアミン化合物の共存下で使用可能な縮合剤；
    

    

    式中、Ｅは、三級アミノ基を１又は２個有しており、且つ該三級アミノ基の窒素原子
    でトリアジン環に結合している１又は２価の有機基であり；
    ｎは、Ｅが三級アミノ基を１個有するときは１であり、Ｅが三級アミノ基を２
    個有するときは２であり；
    Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立に炭素数１〜４のアルキル基、又は炭素数６〜８
    のアリール基を示し；
    ａは１又は２でｎが１のときは１であり；
    Ｚ^{−（ｎ／ａ）}は（ｎ／ａ）価のカウンターアニオンを示す。
14. 前記一般式（Ｉ）で示される四級アンモニウム塩が、下記一般式（Ｉ’）及び（II）で示される四級アンモニウム塩から選ばれる少なくとも１種の四級アンモニウム塩である請求項１３に記載の縮合剤；
    

    

    式中、Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立に炭素数１〜４のアルキル基、又は炭素数６〜８
    のアリール基を示し；
    Ｅ’は三級アミノ基を１個有しており、且つ該三級アミノ基の窒素原子でトリ
    アジン環に結合している１価の有機基を示し；
    Ｘ−はクロルアニオン、過塩素酸アニオン、又は四弗化ホウ素アニオンを示
    す；
    

    

    式中、Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立に炭素数１〜４のアルキル基、又は炭素数６〜８
    のアリール基を示し；
    Ｘ⁻はクロルアニオン、過塩素酸アニオン、又は四弗化ホウ素アニオンを示す。
15. 前記一般式（Ｉ）で示される四級アンモニウム塩が、下記一般式（III）で示される四級アンモニウム塩である請求項１３に記載の縮合剤；
    

    

    式中、Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立に炭素数１〜４のアルキル基、又は炭素数６〜８の
    アリール基を示し；
    −Ｒ^３−で示される基は、＞Ｃ＝Ｏ、−ＣＨ_２−又は−ＣＨ（ＯＨ）−で示され
    る何れかの基であり、
    Ｘ⁻はクロルアニオン、過塩素酸アニオン、又は四弗化ホウ素アニオンである。