CN1269776C - 制备羧酸衍生物的方法及含季铵盐的缩合剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种制备羧酸衍生物的方法，该方法包括将分子中含有特定三嗪环的季铵盐、羧酸化合物及含有亲核官能团的化合物混合，使得羧酸与含有亲核官能团的化合物进行缩合。本发明进一步提供包含季铵盐的缩合剂。所述缩合反应在温和条件下进行，在保持高收率的情况下生成羧酸衍生物，特别是酰胺化合物或酯化合物。

Description

制备羧酸衍生物的方法及含季铵盐的缩合剂
技术领域
本发明涉及制备羧酸衍生物，特别是酰胺化合物或酯化合物的方法。
本发明进一步涉及包含季铵盐的缩合剂，特别是涉及优选用于制备酰胺化合物或酯化合物的缩合剂。
背景技术
羧酸衍生物，特别是酰胺化合物或酯化合物是形成许多有机化合物(如药物、农业化学剂、染料、高分子化合物等)基本骨架的非常重要的化合物，所以长期以来人们一直在研究如何制备羧酸衍生物。
就制备酰胺化合物的方法而言，人们通常提出通过酯化合物与胺化合物的交换反应来进行，以及由羧酸化合物和胺化合物直接制备酰胺化合物。就制备酯化合物的方法而言，人们通常提出由羧酸化合物和醇化合物在存在酸的条件下直接制备酯化合物的方法，以及通过将羧酸与酰氯试剂(如硫酰氯)反应形成羧酸的酰氯，再将其与醇化合物反应，从而制备酯化合物。
然而，制备酰胺化合物的方法是在加热条件下进行，不能用于热不稳定的化合物，或不能用于同一分子中含有氨基和烷氧基羰基的化合物。另外，制备酯化合物的方法是在酸性条件下进行，不能用于对酸不稳定的化合物。
为了解决这一问题，人们提出了在温和条件下使用制备酰胺化合物的缩合剂的各种方法。在工业上最广泛使用的一种方法是使用由二环己基碳化二亚胺和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐所代表的碳化二亚胺缩合剂法。
然而，许多碳化二亚胺缩合剂是可能导致皮疹等问题的化合物，从工作环境的立场上来看，需要加倍小心。另外，当将它们用于质子有机溶剂中的缩合反应时，不能得到所期望的收率。
尽管碳化二亚胺缩合剂对皮肤可产生皮疹且在处理时需要特别小心，但是由Z.J.Kaminski et al.(《有机化学杂志》，Vol.63，pp.4248-4255，1998)提出的作为合成酰胺化合物的缩合剂4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物不会出现上述问题，这正引起着人们的极大关注。
另外，作为在温和条件下制备酯化合物的方法，Mukoyama et al.提出了使用包含吡啶鎓氧化物的缩合剂的方法[《日本化学会公报》，Vol.50，pp.1863-1866，1977]。
然而，根据Kaminski et al.在上述文献中提出的使用缩合剂制备酰胺化合物的方法，羧酸化合物与缩合剂以等摩尔量一起反应，生成作为中间体的活性衍生物，然后该活性衍生物与胺化合物反应，得到酰胺化合物。由此，产率在17至73％之间很大地波动，这是令人不满意的。
此外，用作制备酯化合物的吡啶鎓氧化物必须要使用甲基碘制备，已有报道：在制备吡啶鎓氧化物时，甲基碘可以致癌，所以在涉及工作环境时需要特别小心。
由此可见，利用常规的缩合剂制备羧酸衍生物在反应收率、缩合剂处理或制备过程中的安全性方面从未得到过满意的结果。
发明公开内容
本发明的目的在于提供一种制备羧酸衍生物的方法，该方法能够在温和条件下进行缩合反应，以高收率得到羧酸衍生物，特别是酰胺化合物或酯化合物。
本发明的另一目的在于提供一种能够以高收率得到羧酸衍生物的缩合剂。
本发明提供一种制备羧酸衍生物的方法，该方法包括将下列通式(I)表示的季铵盐、羧酸化合物及含有亲核官能团的化合物混合，使得羧酸与下述含有亲核官能团的化合物进行缩合，
Figure C0080079500061
其中E为含有一个或两个叔氨基的一价或二价有机基团；
当E含一个叔氨基时，n为1，当E含两个叔氨基时，n为2；
R1和R2彼此独立，各自为含1至4个碳原子的烷基或含6至8个碳原子的芳基；
a为1或2，且当n为1时，a为1；以及
Z-(n/a)是化合价为(n/a)的抗衡阴离子。
上述通式(I)中，当E有一个叔氨基团时，可以具体表示为：
其中R4可以相同或不同，为一价有机基团，其中至少一个与季氮原子相连的原子为碳原子，且两个或两个以上的R4一起可连接成二价或三价有机基团，
当E有二个叔氨基时，可以表示为：
Figure C0080079500072
其中R4可以相同或不同，为一价有机基团，其中至少一个与季氮原子相连的原子为碳原子，R5为二价有机基团，其中至少一个与季氮原子相连的原子为碳原子，且全部或部分R4和R5一起连接形成2至6价有机基团。
根据本发明的制备方法，缩合反应可在水中、在质子有机溶剂中或在含水有机溶剂中进行，特别可反复再使用含水有机溶剂进行缩合反应。
含有亲核官能团的化合物为胺化合物，羧酸衍生物为酰胺化合物。例如，(1)作为酰胺化合物的头孢化合物系利用2-氨基噻唑基乙酸衍生物作为羧酸化合物，且利用7-氨基头孢子菌素酸衍生物作为胺化合物而制得。另外，(2)作为酰胺化合物的肽化合物系利用氨基被保护的氨基酸衍生物作为羧酸化合物，且利用羧酸被保护的氨基酸衍生物作为胺化合物而制得。
含有亲核官能团的化合物为醇化合物，羧酸衍生物为酯化合物。在这种情况下，使用氨基被保护的氨基酸化合物作为羧酸化合物。
由上述通式(I)表示的季铵盐为选自下列式(I′)和(II)表示的季铵盐中至少一种季铵盐：
Figure C0080079500081
其中R1和R2彼此独立，各自为含1至4个碳原子的烷基或含6至8个碳原子的芳基；
E′为含有一个叔氨基的一价有机基团；以及
X-为氯阴离子、高氯酸根阴离子或四氟化硼阴离子，和
Figure C0080079500082
其中R1和R2彼此独立，各自为含1至4个碳原子的烷基或含6至8个碳原子的芳基；以及
X-为氯阴离子、高氯酸根阴离子或四氟化硼阴离子。
在这种情况下，由上述通式(I)表示的季铵盐希望为下列通式(III)表示的季铵盐，
Figure C0080079500091
其中R1和R2彼此独立，各自为含1至4个碳原子的烷基或含6至8个碳原子的芳基；以及
由-R3-表示的基团为下列基团之一，
-CH2-或
和
X-为氯阴离子、高氯酸根阴离子或四氟化硼阴离子。
本发明进一步提供由上述通式(III)表示的新季铵盐。
另外，本发明提供含有上述通式(I)表示的季铵盐的缩合剂；特别是，本发明提供含有至少一种选自上述通式(I′)和(II)表示的季铵盐的缩合剂；尤其是，本发明提供含有上述通式(III)表示的季铵盐的缩合剂。
本发明提供了将上述通式(I)表示的季铵盐用作缩合剂的用途。本发明的制备方法不同于上述Kaminski et al.的方法，本发明的方法在下述状态下进行，即缩合剂、羧酸化合物和胺化合物一起存在，反应收率高达大约80％。
上述Kaminski et al.的方法使用的4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐是由上述通式(I′)表示的化合物中的一种，其中R1和R2为甲基，而E′+为4-甲基吗啉鎓阳离子。在用于本发明制备方法的缩合剂中，除了上述的缩合剂之外其余均是此次首次发现可用作缩合剂。
根据本发明，上述缩合剂中，其中抗衡阴离子为四氟化硼的那些缩合剂不存在***问题，它们可顺利地分散在任何含水有机溶剂中。
进一步地，其中抗衡阴离子为氯离子的缩合剂可容易地得到，有可便宜制得产物的优点。
完成发明的最佳方式
<包含季铵盐的缩合剂>
本发明的方法使用包含上述通式(I)表示的季铵盐的缩合剂。
正如通式(I)所示，本发明缩合剂的特征在于该分子有一个或两个化学结构，其中三嗪环与季氮原子键连。另一特征在于三嗪环为第四和第六位上由烷氧基或芳氧基取代的1，3，5-三嗪环，其第二位与季氮原子键连。
除了与三嗪环键连之外，季氮原子有三个与其键连的其它碳原子(当通过双键与碳原子键连时，则有两个其它碳原子与其键连)。这些碳原子可以包括在三个独立的有机基团中，或者可以包括在一个或两个有机基团中。由于叔胺是由氮原子和三个其它碳原子形成的，所以本发明的缩合剂可以由叔胺和4，6-烷氧基或芳氧基-1，，3，5-三嗪-2-基表达。
上述通式(I)的优选例包括含至少一种季铵盐的缩合剂所述季铵盐选自上述通式(I′)和(II)表示的季铵盐。
通式(I′)表示的季铵盐中，通式(III)表示的季铵盐是本发明人第一次制得的化合物，可优选于本发明制备方法中用作缩合剂。
在上述通式(I)、(I′)、(II)和(III)中，R1和R2彼此独立地为含1至4个碳原子的烷基或含6至8个碳原子的芳基。作为含1至4个碳原子的烷基，其实例可为甲基、乙基、正丙基、异丙基和正丁基。作为含6至8个碳原子的芳基，其实例可为苯基、甲苯基和二甲苯基。它们中间，从容易合成的角度来看，优选为甲基和乙基的烷基及为苯基的芳基。
此外，式中的E为含一个或两个叔氨基的一价或二价有机基团；从上文所述的叔胺是由氮原子和三个其它碳原子形成的观点来说，E可以是叔胺或叔二胺。
作为叔胺或叔二胺，任何可得到的作为工业原料和试剂的叔胺或叔二胺均可在没有任何限制的条件下使用。叔胺或叔二胺的具体实例包括脂族叔胺或叔二胺，如N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、N-甲基吡咯烷、N-乙基吡咯烷、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、N-甲基二氢吲哚、N-甲基异二氢吲哚、三乙胺、三丁胺、二甲基异丙胺、二甲基环己胺、N，N，N′，N′-四甲基乙二胺、N，N，N′，N′-四甲基丙二胺、N，N，N′，N′-四甲基丁二胺、1，4-二甲基哌啶和1，4-二甲基哌啶；以及芳族叔胺或叔二胺，如吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、N，N-二甲基苯甲胺、N，N-二乙基苯甲胺、N-甲基吲哚、N-甲基异吲哚、N-甲基吡咯、indolidine和N-甲基咔唑。它们中间，从容易合成的角度来说，优选使用脂族叔胺或叔二胺，如N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、N-甲基吡咯烷、N-乙基吡咯烷、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、三乙胺、三丁胺、二甲基异丙胺、二甲基环己胺和1，4-二甲基哌啶；以及芳族叔胺，如吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、N，N-二甲基苯甲胺和N，N-二乙基苯甲胺。
在上述通式(I)中，Z-(n/a)是化合价为(n/a)的抗衡阴离子，也就是说，化合价为一或二，如氯阴离子、高氯酸根阴离子、四氟化硼阴离子、硫酸根阴离子或碳酸根阴离子。在上述通式(I)中，当n为2时，a为2，则抗衡阴离子的化合价为1。在这种情况下，两个抗衡阴离子可以是不同种类。
上述通式(I)表示的本发明季铵盐中，从容易合成的角度来说，优选使用下述季铵盐，即其中任何一个分子的R1和R2为甲基、乙基、正丁基或异丙基，E为甲基吗啉、乙基吗啉、甲基哌啶、乙基哌啶、甲基吡咯烷、乙基吡咯烷、二甲基环己胺、吡啶、二甲基苯胺、二甲基苯甲胺或1，4-二甲基哌啶，Z-(n/a)(下文常简单地Z表示)为氯阴离子、高氯酸根阴离子或四氟化硼阴离子。
用作本发明缩合剂的季铵盐的具体实例包括：4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物、4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓高氯酸盐、4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓四氟硼酸盐、4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物、4-(4，6-二乙氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物、4-(4，6-二乙氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓高氯酸盐、4-(4，6-二乙氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓四氟硼酸盐、4-(4，6-二正丙氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物、4-(4，6-二正丙氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓高氯酸盐、4-(4，6-二正丙氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓四氟硼酸盐、4-(4，6-二苯氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物、4-(4，6-二苯氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓高氯酸盐、4-(4，6-二苯氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓四氟硼酸盐、4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-乙基吗啉鎓氯化物、4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-乙基吗啉鎓高氯酸盐、4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-乙基吗啉鎓四氟硼酸盐、4-(4，6-二乙氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-乙基吗啉鎓氯化物、4-(4，6-二乙氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-乙基吗啉鎓高氯酸盐、4-(4，6-二乙氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-乙基吗啉鎓四氟硼酸盐、4-(4，6-二正丙氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-乙基吗啉鎓氯化物、4-(4，6-二正丙氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-乙基吗啉鎓高氯酸盐、4-(4，6-二正丙氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-乙基吗啉鎓四氟硼酸盐、4-(4，6-二苯氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-乙基吗啉鎓氯化物、4-(4，6-二苯氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-乙基吗啉鎓高氯酸盐、4-(4，6-二苯氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-乙基吗啉鎓四氟硼酸盐、1-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基哌啶鎓氯化物、1-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基哌啶鎓高氯酸盐、1-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基哌啶鎓四氟硼酸盐、1-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-乙基哌啶鎓氯化物、1-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-乙基哌啶鎓高氯酸盐、1-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-乙基哌啶鎓四氟硼酸盐、1-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吡咯烷鎓氯化物、1-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吡咯烷鎓高氯酸盐、1-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吡咯烷鎓四氟硼酸盐、1-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-乙基吡咯烷鎓氯化物、1-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-乙基吡咯烷鎓高氯酸盐、1-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-乙基吡咯烷鎓四氟硼酸盐、(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)三乙基高氯酸铵、(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)三乙基四氟硼酸铵、(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)二甲基环己基高氯酸铵、(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)二甲基环己基四氟硼酸铵、(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)吡啶鎓高氯酸盐、(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)吡啶鎓四氟硼酸盐、(4，6-二乙氧基-1，3，5-三嗪-2-基)吡啶鎓高氯酸盐、(4，6-二乙氧基-1，3，5-三嗪-2-基)吡啶鎓四氟硼酸盐、(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)二甲基苯基高氯酸铵、(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)二甲基苯基四氟硼酸铵、(4，6-二乙氧基-1，3，5-三嗪-2-基)二甲基苯基高氯酸铵、(4，6-二乙氧基-1，3，5-三嗪-2-基)二甲基苯基四氟硼酸铵、(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)二甲基苄基高氯酸铵、(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)二甲基苄基四氟硼酸铵、(4，6-二乙氧基-1，3，5-三嗪-2-基)二甲基苄基高氯酸铵、(4，6-二乙氧基-1，3，5-三嗪-2-基)二甲基苄基四氟硼酸铵、1，4-二(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-1，4-二甲基哌啶鎓二氯化物、1，4-二(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-1，4-二甲基哌啶鎓二高氯酸盐、1，4-二(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-1，4-二甲基哌啶鎓二四氟硼酸盐、1，4-二(4，6-二乙氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-1，4-二甲基哌啶鎓二氯化物、1，4-二(4，6-二乙氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-1，4-二甲基哌啶鎓二高氯酸盐、1，4-二(4，6-二乙氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-1，4-二甲基哌啶鎓二四氟硼酸盐、1，4-二(4，6-二正丙氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-1，4-二甲基哌啶鎓二氯化物、1，4-二(4，6-二正丙氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-1，4-二甲基哌啶鎓二高氯酸盐、1，4-二(4，6-二正丙氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-1，4-二甲基哌啶鎓二四氟硼酸盐、1，4-二(4，6-二苯氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-1，4-二甲基哌啶鎓二氯化物和1，4-二(4，6-二苯氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-1，4-二甲基哌啶鎓二高氯酸盐。
优选用于进行缩合反应的季铵盐的实例包括：4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物、4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓高氯酸盐、4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓四氟硼酸盐、4-(4，6-二乙氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物、4-(4，6-二乙氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓高氯酸盐、4-(4，6-二乙氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓四氟硼酸盐、4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-乙基吗啉鎓氯化物、4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-乙基吗啉鎓高氯酸盐、4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-乙基吗啉鎓四氟硼酸盐、4-(4，6-二乙氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-乙基吗啉鎓氯化物、4-(4，6-二乙氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-乙基吗啉鎓高氯酸盐、4-(4，6-二乙氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-乙基吗啉鎓四氟硼酸盐、1-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基哌啶鎓氯化物、1-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基哌啶鎓高氯酸盐、1-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基哌啶鎓四氟硼酸盐、1-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-乙基哌啶鎓氯化物、1-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-乙基哌啶鎓高氯酸盐、1-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-乙基哌啶鎓四氟硼酸盐、1-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吡咯烷鎓氯化物、1-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吡咯烷鎓高氯酸盐、1-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吡咯烷鎓四氟硼酸盐、1-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-乙基吡咯烷鎓氯化物、1-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-乙基吡咯烷鎓高氯酸盐、1-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-乙基吡咯烷鎓四氟硼酸盐、(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)吡啶鎓高氯酸盐、(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)吡啶鎓四氟硼酸盐、(4，6-二乙氧基-1，3，5-三嗪-2-基)吡啶鎓高氯酸盐、1，4-二(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-1，4-二甲基哌啶鎓二氯化物、1，4-二(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-1，4-二甲基哌啶鎓二高氯酸盐、1，4-二(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-1，4-二甲基哌啶鎓二四氟硼酸盐、1，4-二(4，6-二乙氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-1，4-二甲基哌啶鎓二氯化物、1，4-二(4，6-二乙氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-1，4-二甲基哌啶鎓二高氯酸盐和1，4-二(4，6-二乙氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-1，4-二甲基哌啶鎓二四氟硼酸盐。
具体来说，由本发明人新制备的季铵盐是上述通式(III)表示的季铵盐。该式中，从容易制备的角度来说，R1和R2如前所述，其中甲基或乙基为优选使用的烷基，苯基为优选的芳基。
另外，通式(III)中，由-R3-表示的基团为＞C＝O、-CH2-或-CH(OH)-。在这些基团中，从制备具有低吸湿性能的季铵盐角度来说，由-R3-表示的基团优选-CH(OH)-。
另外，X-为氯阴离子、高氯酸根阴离子或四氟化硼阴离子。在它们中，从容易制备的角度来说，优选使用氯阴离子。由通式(III)表示的季铵盐的具体实例包括：1-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)奎宁环鎓氯化物、1-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-3-羟基奎宁环鎓氯化物、1-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-3-氧代奎宁环鎓氯化物、1-(4，6-二乙氧基-1，3，5-三嗪-2-基)奎宁环鎓氯化物、1-(4，6-二乙氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-3-羟基奎宁环鎓氯化物、1-(4，6-二乙氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-3-氧代奎宁环鎓氯化物、1-(4，6-二正丙氧基-1，3，5-三嗪-2-基)奎宁环鎓氯化物、1-(4，6-二正丙氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-3-羟基奎宁环鎓氯化物、1-(4，6-二正丙氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-3-氧代奎宁环鎓氯化物、1-(4，6-二异丙氧基-1，3，5-三嗪-2-基)奎宁环鎓氯化物、1-(4，6-二异丙氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-3-羟基奎宁环鎓氯化物、1-(4，6-二异丙氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-3-氧代奎宁环鎓氯化物、1-(4，6-二正丁氧基-1，3，5-三嗪-2-基)奎宁环鎓氯化物、1-(4，6-二正丁氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-3-羟基奎宁环鎓氯化物、1-(4，6-二正丁氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-3-氧代奎宁环鎓氯化物、1-(4，6-二苯氧基-1，3，5-三嗪-2-基)奎宁环鎓氯化物、1-(4，6-二苯氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-3-羟基奎宁环鎓氯化物、1-(4，6-二苯氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-3-氧代奎宁环鎓氯化物，以及其中作为抗衡阴离子的氯阴离子被高氯酸根阴离子或四氟硼酸根阴离子交换的那些季铵盐。
在它们中，特别希望使用1-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)奎宁环鎓氯化物、1-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-3-羟基奎宁环鎓氯化物、1-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-3-氧代奎宁环鎓氯化物、1-(4，6-二乙氧基-1，3，5-三嗪-2-基)奎宁环鎓氯化物、1-(4，6-二乙氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-3-羟基奎宁环鎓氯化物、1-(4，6-二乙氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-3-氧代奎宁环鎓氯化物、1-(4，6-二苯氧基-1，3，5-三嗪-2-基)奎宁环鎓氯化物、1-(4，6-二苯氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-3-羟基奎宁环鎓氯化物、1-(4，6-二苯氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-3-氧代奎宁环鎓氯化物，以及其中作为抗衡阴离子的氯阴离子被高氯酸根阴离子或四氟硼酸根阴离子交换的那些季铵盐，这是由于它们容易被合成，而且当将其用作缩合剂时，有望获得高缩合反应收率。
由上述通式(I)表示的季铵盐用作本发明缩合剂的量没有特别的限定，该量可根据反应体系适当地确定。当缩合剂的量太小时，缩合反应不能完成，而当其量太大时，可发生与含有亲核官能团的化合物(如胺)的反应，反应收率下降。在考虑到这一点时，以通式(I)季铵盐中季氮原子的摩尔数计算，需要使用的缩合剂的量为每摩尔羧酸化合物0.9至3摩尔，特别是0.95至2.5摩尔，尤其是0.95至1.3摩尔，更优选是0.95至1.2摩尔。
由上述通式(I)表示的本发明季铵盐可通过公知的方法制备。当通式(I)中的Z为氯阴离子时，通式(I)季铵盐可通过由下式(IV)表示的三嗪化合物，
Figure C0080079500161
其中R1和R2彼此独立地为含1至4个碳原子的烷基或含6至8个碳原子的芳基基团，
与叔胺在有机溶剂中反应，通过过滤分离沉淀的晶体。
此外，当通式(I)中的Z为过氯酸根阴离子时，季铵盐可通过日本未审专利公开号34634/1972中公开的方法制备：将过氯酸钠加入到由上述式(IV)表示的三嗪化合物与叔胺中，在有机溶剂中反应。
当通式(I)中的Z为四氟化硼阴离子时，季铵盐可通过下述方法制备：将四氟硼酸钠加入到由上述式(IV)表示的三嗪化合物与叔胺中，在有机溶剂中反应。
当使用过氯酸钠和四氟硼酸钠时，氯化钠可作为副产物生成，在通过过滤分离产物的步骤中包含在产物中。然而，根据本发明，即使氯化钠被混合在反应体系中，也不会发生麻烦。
本发明中，通式(III)季铵盐为新化合物，可用作缩合剂。尽管对制备方法没有特别限制，但是季铵盐优选通过下述方法制备：
也就是说，季铵盐可优选通过将由上述通式(IV)表示的三嗪衍生物与由下式(V)表示的奎宁环衍生物反应制得，
Figure C0080079500162
其中有-R3-表示的基团与上述通式(III)中-R3-表示的基团相同。
可用于制备上述通式(I)季铵盐的上述通式(IV)表示的三嗪衍生物的具体实例包括：2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪、2-氯-4，6-二乙氧基1，3，5-三嗪、2-氯-4，6-二正丙氧基-1，3，5-三嗪、2-氯-4，6-二异丙氧基-1，3，5-三嗪、2-氯-4，6-二正丁氧基-1，3，5-三嗪和2-氯-4，6-二苯氧基-1，3，5-三嗪。在它们中，优选使用可容易制得的2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪、2-氯-4，6-二乙氧基-1，3，5-三嗪和2-氯-4，6-二苯氧基-1，3，5-三嗪。有些三嗪化合物衍生物可作为工业原料购得。然而，一般地，它们可通过在存在碳酸钾(或碳酸氢钠等)和界面移动催化剂的条件下将氰尿酸氯化物与相应的醇反应制得。
用于制备上述通式(I)季铵盐的叔胺是通式(I)中的E为上述定义的叔胺。
具体来说，对于可用于制备上述通式(III)新季铵盐的通式(V)奎宁环衍生物(为叔胺)实例可包括奎宁环、3-喹咛环醇和3-奎宁环酮。这些奎宁环衍生物作为试剂和工业原料可容易购得。
由通式(IV)表示的三嗪衍生物与叔胺的反应可通过将二者混合很容易进行。这里需要使用有机溶剂。
只要不影响反应，可在没有任何限制的条件下使用任何有机溶剂。可用于反应的有机溶剂的具体实例包括：醚，如四氢呋喃、1，4-二噁烷、***和二异丙基醚；卤代脂肪烃，如二氯甲烷、氯仿和四氯化碳；酯，如乙酸乙酯和乙酸丙酯；酮，如丙酮、甲乙酮和甲基异丁基酮；腈，如乙腈和丙腈；芳族烃，如苯、甲苯和二甲苯；氯代芳烃，如氯苯和二氯苯；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；脂肪烃，如己烷和庚烷；碳酸酯，如碳酸二甲酯；醇，如叔丁醇和叔戊醇；以及二甲亚砜。
在它们中，可获高收率优选使用的有机溶剂为醚，如四氢呋喃、1，4-二噁烷、***和二异丙基醚；卤代脂肪烃，如二氯甲烷和氯仿；酯，如乙酸乙酯和乙酸丙酯；酮，如丙酮、甲乙酮和甲基异丁基酮；腈，如乙腈和丙腈；芳族烃，如苯、甲苯和二甲苯；以及碳酸酯，如碳酸二甲酯。
用于反应的溶剂的量没有特别的限制。然而，当用量太大时，每批的收率下降，这是不经济的。另一方面，当用量太小时，搅拌会受到影响。由此，溶剂的量应当选择在所生成的本发明季铵盐浓度为0.1至60％(重量)，优选1至50％(重量)。
由于反应为化学计量反应，所以上述反应中使用的上述通式(IV)表示的三嗪与叔胺的比例为1∶1(以摩尔比表示)。然而，一般地，为了使反应完全，可使用稍微过量的任何一种反应物。以每摩尔由通式(IV)表示的三嗪衍生物计算，叔胺的用量一般为0.7至1.3摩尔，优选0.8至1.2摩尔。
反应温度没有特别的限制。当反应温度太低时，反应速率会变得很慢，当反应温度太高时，会促进副反应。由此，反应温度一般选择为-20至70℃，优选-10至60℃。
反应通常在大气下进行。但是，由于有些化合物具有吸湿性，所以一般需要在干燥的空气中进行反应，如通过干燥管(如氯化钙管)，或者在惰性气氛(如氮、氦和氩)下进行反应。反应可在任何条件下进行，如减压条件、常压条件或高压条件下进行。
尽管对反应时间没有特别的限制，但0.1至10小时的时间一般是足够的。通过上述方法，抗衡阴离子的种类可在这时改变。由此形成的式(I)表示的季铵盐通常以晶体形式沉淀。因而，季铵盐可通过普通的固-液分离法(如离心、离心过滤、加压过滤或减压过滤)以固体形式分离出，接着再减压干燥。当没有晶体沉淀时，要尽量除去所使用的有机溶剂，再加入四氢呋喃等溶剂，使晶体沉淀，由上述相同的方法得到晶体。
由此得到的季铵盐的结构可通过下述方法①至④确定。
①存在于本发明季铵盐中的氢原子的键连方式可通过测定1H-核磁共振谱(1H-NMR)得知。
②本发明季铵盐中的官能团特征吸收可通过测定红外吸收光谱(IR)观察到。
③待测定化合物分子中原子团的键连方式可通过测定质谱(MS)并计算观察到的峰值(一般组成式对应于m/e值，所述m/e值通过离子质量数m除以离子带电荷数e获得)得到。
④碳、氢、氮和氯的重量百分数可通过元素分析得到。氧的重量百分数可通过从100中减去其余元素重量百分数的总和计算得到。
<制备羧酸衍生物>
上述通式(I)表示的季铵盐可优选用作由羧酸化合物和含有亲核官能团(如-OH基团、-SH基团或＞NH基团)的化合物制备羧酸衍生物的缩合剂。具体地来说，该季铵盐可优选用在通过羧酸化合物与胺化合物反应制备酰胺化合物中，作缩合剂，或者通过羧酸化合物与醇化合物反应制备酯化合物时用作缩合剂。
下文描述了利用上述季铵盐作为缩合剂制备这些化合物的方法。
(1)利用上述通式(I)表示的季铵盐作为缩合剂，由羧酸化合物与胺化合物反应制备酰胺化合物的方法(下文也称为制备本发明酰胺的方法)。
根据制备本发明酰胺的方法，其特征在于即使使用并不清楚能够显示缩合剂功能的季铵盐(包括新的季铵盐)来作缩合剂，或者使用公知为缩合剂的季铵盐(具体如4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓盐)，反应收率也都进一步提高，反应时间缩短。
有关后一点情况是，若常用活化羧酸化合物的一般类型的缩合剂，以其自身制成的形式，与胺化合物反应，会失去缩合剂的活性或者活性熄灭。因此，一般来说，使缩合剂首先与羧酸化合物反应，生成活性衍生物，该活性衍生物然后如上述Kaminski et al使用的方法那样与胺化合物反应。
另一方面，正如本发明人进行的研究，非常清楚，即使通式(I)表示的季铵盐与胺化合物一起存在，该季铵盐也显示出高缩合活性，体系中允许存在三种试剂(即季铵盐、羧酸化合物和胺化合物(含有亲核官能团的化合物))，从而显示出了上述效果(即反应收率提高和反应时间缩短)。
制备本发明酰胺的方法可以与使用缩合剂的常规方法相同的方式进行，只是使用上述通式(I)的季铵盐作为缩合剂。例如，上述通式(I)表示的季铵盐与羧酸化合物反应，接着再与胺化合物反应。此外，根据制备本发明酰胺的方法，上述三种反应试剂可一起混合，然后利用所使用的上述季铵盐的特殊性能，在不形成活性衍生物的条件下反应。也可以这样说，由于能够提高反应收率，缩短反应时间，且能消除形成活性衍生物的步骤，所以后一方法特别优选。
在制备本发明酰胺的方法中，对所使用的用作缩合剂的本发明季铵盐的种类和数量没有特别的限定，该用量可根据反应体系适当地确定。当用作缩合剂时，用于该方法的季铵盐应当是上述容易合成且有望获得高缩合收率的那些季铵盐。当缩合剂的用量太小时，缩合反应不能完成，当用量太大时，与胺化合物所发生的反应将会使收率下降。由此，缩合剂的用量为每摩尔羧酸化合物0.9至1.3摩尔，特别是0.95至1.2摩尔。
接着，下文描述用于制备本发明酰胺的方法中的羧酸化合物。
对本发明制备方法用的羧酸化合物而言，凡含有羧基的任何羧酸均可在没有限制的条件下使用。
该化合物的具体实例包括：脂族羧酸化合物，如乙酸、丙酸、2，2-二甲基丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一烷酸、丙烯酸和异丁烯酸；芳族羧酸化合物，如苯甲酸、邻硝基苯甲酸、间硝基苯甲酸、对硝基苯甲酸、邻氯苯甲酸、间氯苯甲酸、对氯苯甲酸、邻甲氧基苯甲酸、间甲氧基苯甲酸、对甲氧基苯甲酸、3-苯基丙酸、3-苯基-2-丙烯酸、2-(4-甲氧基苯基)乙酸和3-(4-羟苯基)丙酸；以及2-氨基噻唑基乙酸衍生物和其中氨基被保护的氨基酸衍生物。
在这些羧酸衍生物中，希望使用下列通式(VI)表示的2-氨基噻唑基乙酸衍生物，
其中R6为氢原子或酰基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基或芳烷基，以及R7为氢原子、烷基、芳烷基、酰基或烷氧基羰基烷基，
由此获得头孢化合物，该化合物是用作头孢菌素抗生素或其前药的很有用的酰胺化合物。
此处，头孢化合物一般代表其分子中含有头孢菌素酸的头孢化合物。当包含上述2-氨基噻唑基乙酸衍生物的羧酸衍生物与包含下文将要描述的7-氨基头孢菌素酸的胺化合物反应时，可制备出有相应于起始原料结构的头孢化合物，作为酰胺产物。
上述通式(VI)中，只要其容易被消去，由R6表示的任何酰基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基或芳烷基均可在没有限制的条件下使用。这些基团的具体实例如下文所述。酰基的实例为含1至5个碳原子的酰基，如甲酰基、乙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基和新戊酰基；烷氧基羰基的实例包括含2至7个碳原子的那些，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、乙丙氧基羰基、叔丁氧基羰基和叔戊氧基羰基；芳烷氧基羰基的实例包括含8至10个碳原子的那些，如苄氧基羰基和苯乙氧基羰基。芳烷基的实例包括含7至20个碳原子的那些，如苄基、二苯甲基和三苯甲基。
在它们中，从容易进行消去反应且得到高缩合收率的角度来说，特别优选的酰基实例为甲酰基和乙酰基，特别优选的烷氧基羰基实例为甲氧基羰基和叔丁氧基羰基，特别优选的芳烷氧基羰基的实例为苄氧基羰基，以及特别优选的芳烷基为苄基和三苯甲基。
作为有R7表示的烷基、芳烷基、酰基或烷氧基羰基，可在没有限制的条件下使用任何有头孢化合物一样的药物作用的基团，或者使用任何容易被消去的烃基团。具体的实例如下文所述。烷基包括含1至4个碳原子的低级烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基；芳烷基的实例包括含7至20个碳原子的那些，如苄基、二苯甲基和三苯甲基；酰基的实例为含1至5个碳原子的那些，如甲酰基、乙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基和新戊酰基；烷氧基羰基烷基的实例包括含3至8个碳原子的那些，如甲氧基羰基甲基、1-甲氧基羰基-1-甲基乙基、叔丁氧基羰基甲基和1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙基。在它们中，优选使用空间位阻较小的含1至3个碳原子的烷基，如甲基、乙基和丙基。
从期望得到高药物效果的角度来说，在制备头孢化合物过程中转变成头孢化合物时，所用通式(VI)表示的2-氨基噻唑基乙酸衍生物中，希望使用下述化合物：其中R6为氢原子、苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、甲氧基羰基、甲酰基、三苯甲基、乙酰基或氯乙酰基，R7为氢原子、甲基、乙基、甲氧基羰基甲基、1-甲氧基羰基-1-甲基乙基或苄基。
优选使用的由上述通式(VI)表示的2-氨基噻唑基乙酸酯衍生物的具体实例包括：2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酸、2-(2-苄氧基羰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酸、2-(2-叔丁氧基羰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酸、2-(2-甲氧基羰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酸、2-(2-甲酰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酸、2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酸、2-(2-乙酰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酸、2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酸、2-(2-苄氧基羰基氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酸、2-(2-叔丁氧基羰基氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酸、2-(2-甲氧基羰基氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酸、2-(2-甲酰基氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酸、2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酸、2-(2-乙酰基氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酸、2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基羰基甲氧基亚氨基乙酸、2-(2-苄氧基羰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基羰基甲氧基亚氨基乙酸、2-(2-叔丁氧基羰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基羰基甲氧基亚氨基乙酸、2-(2-甲氧基羰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基羰基甲氧基亚氨基乙酸、2-(2-甲酰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基羰基甲氧基亚氨基乙酸、2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基羰基甲氧基亚氨基乙酸、2-(2-乙酰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基羰基甲氧基亚氨基乙酸、2-(2-氯乙酰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基羰基甲氧基亚氨基乙酸、2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-甲氧基羰基-1-甲基乙氧基)亚氨基乙酸、2-(2-苄氧基羰基氨基噻唑-4-基)-2-(1-甲氧基羰基-1-甲基乙氧基)亚氨基乙酸、2-(2-叔丁氧基羰基氨基噻唑-4-基)-2-(1-甲氧基羰基-1-甲基乙氧基)亚氨基乙酸、2-(2-甲氧基羰基氨基噻唑-4-基)-2-(1-甲氧基羰基-1-甲基乙氧基)亚氨基乙酸、2-(2-甲酰基氨基噻唑-4-基)-2-(1-甲氧基羰基-1-甲基乙氧基)亚氨基乙酸、2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-(1-甲氧基羰基-1-甲基乙氧基)亚氨基乙酸、2-(2-乙酰基氨基噻唑-4-基)-2-(1-甲氧基羰基-1-甲基乙氧基)亚氨基乙酸、2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-苄氧基亚氨基乙酸、2-(2-苄氧基羰基氨基噻唑-4-基)-2-苄氧基亚氨基乙酸、2-(2-叔丁氧基羰基氨基噻唑-4-基)-2-苄氧基亚氨基乙酸、2-(2-甲氧基羰基氨基噻唑-4-基)-2-苄氧基亚氨基乙酸、2-(2-甲酰基氨基噻唑-4-基)-2-苄氧基亚氨基乙酸、2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-苄氧基亚氨基乙酸、2-(2-乙酰基氨基噻唑-4-基)-2-苄氧基亚氨基乙酸、2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亚氨基乙酸、2-(2-苄氧基羰基氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亚氨基乙酸、2-(2-叔丁氧基羰基氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亚氨基乙酸、2-(2-甲氧基羰基氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亚氨基乙酸、2-(2-甲酰基氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亚氨基乙酸、2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亚氨基乙酸、2-(2-乙酰基氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亚氨基乙酸、2-(2-氯乙酰基氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亚氨基乙酸等。
在它们中，为了获得高缩合收率，希望使用2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酸、2-(2-苄氧基羰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酸、2-(2-叔丁氧基羰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酸、2-(2-甲氧基羰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酸、2-(2-甲酰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酸、2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酸、2-(2-乙酰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酸、2-(2-氯乙酰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酸、2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基羰基甲氧基亚氨基乙酸、2-(2-苄氧基羰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基羰基甲氧基亚氨基乙酸、2-(2-叔丁氧基羰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基羰基甲氧基亚氨基乙酸、2-(2-甲氧基羰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基羰基甲氧基亚氨基乙酸、2-(2-甲酰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基羰基甲氧基亚氨基乙酸、2-(2-乙酰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基羰基甲氧基亚氨基乙酸、2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-甲氧基羰基-1-甲基乙氧基)亚氨基乙酸、2-(2-苄氧基羰基氨基噻唑-4-基)-2-(1-甲氧基羰基-1-甲基乙氧基)亚氨基乙酸、2-(2-叔丁氧基羰基氨基噻唑-4-基)-2-(1-甲氧基羰基-1-甲基乙氧基)亚氨基乙酸、2-(2-甲氧基羰基氨基噻唑-4-基)-2-(1-甲氧基羰基-1-甲基乙氧基)亚氨基乙酸、2-(2-甲酰基氨基噻唑-4-基)-2-(1-甲氧基羰基-1-甲基乙氧基)亚氨基乙酸、2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-(1-甲氧基羰基-1-甲基乙氧基)亚氨基乙酸、2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-苄氧基亚氨基乙酸、2-(2-苄氧基羰基氨基噻唑-4-基)-2-苄氧基亚氨基乙酸、2-(2-叔丁氧基羰基氨基噻唑-4-基)-2-苄氧基亚氨基乙酸、2-(2-甲氧基羰基氨基噻唑-4-基)-2-苄氧基亚氨基乙酸、2-(2-甲酰基氨基噻唑-4-基)-2-苄氧基亚氨基乙酸、2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-苄氧基亚氨基乙酸、2-(2-乙酰基氨基噻唑-4-基)-2-苄氧基亚氨基乙酸、2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亚氨基乙酸、2-(2-苄氧基羰基氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亚氨基乙酸、2-(2-叔丁氧基羰基氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亚氨基乙酸、2-(2-甲氧基羰基氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亚氨基乙酸、2-(2-甲酰基氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亚氨基乙酸、2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亚氨基乙酸和2-(2-乙酰基氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亚氨基乙酸。
对于由上述通式(VI)表示的2-氨基噻唑基乙酸酯衍生物，理论上存在涉及氧基亚氨基的两种形式的异构体：顺式(Z)-型和反式(E)-型，这两种形式均适用于本发明。当使用7-氨基头孢菌素衍生物时，顺式形式的异构体显示出更高的药物活性，需要使用该异构体。
这些2-氨基噻唑基乙酸衍生物可通过工业可得原料容易地合成。例如可通过使用作为试剂或工业原料而得到的2-氨基噻唑基乙酸酯作为起始原料，制备这些衍生物，所述2-氨基噻唑基乙酸酯类原料例如是2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酸乙酯、2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酸乙酯、2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-1-甲氧基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基乙酸乙酯或2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基羰基甲氧基亚氨基乙酸乙酯，并且可根据需要，对氨基使用保护试剂，如使用乙酰氯、氯乙酰氯、三苯甲基氯、苄氧基羰基氯、甲氧基羰基氯、二碳酸二叔丁基酯、甲酸甲酯或甲酸乙酯来保护氨基；另外可根据需要通过使用如二甲基硫酸、二乙基硫酸、苄基氯或苄基溴等羟基酸性-保护试剂来保护肟基，然后水解。
当打算通过本发明制备酰胺的方法来获得作为药物中间体的重要化合物肽时，需要使用其中氨基被保护的氨基酸化合物作为羧酸化合物。
肽化合物一般代表其分子中有两个或多个氨基酸的化合物。当使用其中氨基被保护的氨基酸衍生物作为羧酸化合物，且使用其中羧基被保护的氨基酸衍生物作为胺化合物时，可制备出相应原料结构的肽化合物，作为酰胺化合物。
作为其中氨基被保护的氨基酸衍生物，可没有限制的使用其分子中有氨基和羧基，而其中氨基被保护基团保护的任何化合物。然而，一般使用容易以试剂或工业原料获得的氨基被保护的氨基酸化合物。
保护基团的实例包括甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、甲氧基羰基、三苯甲基和芴基甲氧基羰基。
其中氨基被保护且可用于制备肽化合物的氨基酸化合物衍生物的具体实例包括：其中氨基被上述保护基团保护的那些化合物，所述保护基团具体如α-氨基丁酸、α-甲基丙氨酸、N-甲基丙氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、5-氨基戊酸、6-氨基己酸、7-氨基己酸、8-氨基辛酸、11-氨基十一烷酸、12-氨基十-烷酸、藻酸、天冬酰胺酸、天冬氨酸、β-环己基丙氨酸、环己基氨基乙酸、S-乙酰胺半胱氨酸、S-叔丁基半胱氨酸、S-乙硫基半胱氨酸、S-对甲氧基苄基半胱氨酸、S-三苯甲基苯胺胱氨酸、S-对甲基苄基高半胱氨酸、谷氨酰胺、N-γ-乙基谷氨酰胺、N-γ-三苯甲基谷氨酰胺、谷氨酸、异谷氨酰胺、氨基乙酸、N-甲基氨基乙酸、组氨酸、π-苄氧基甲基组氨酸、1-甲基组氨酸、3-甲基组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、N-甲基亮氨酸、lizine、N-ε-乙酰基lizine、N-ε-甲酰基亮氨酸、N-ε-苄氧基羰基亮氨酸、甲硫氨酸、正亮氨酸、正缬氨酸、鸟氨酸、4-苯甲酰基苯基丙氨酸、苯基丙氨酸、4-氯苯基丙氨酸、4-氟苯基丙氨酸、4-苄氧基羰基氨基苯基丙氨酸、高苯基丙氨酸、苯基氨基乙酸、4-羟基苯基氨基乙酸、脯氨酸、高脯氨酸、4-羟基脯氨酸、邻苄基羟基脯氨酸、N-甲基氨基乙酸、高丝氨酸、邻苄基高丝氨酸、邻苄基丝氨酸、丝氨酸、邻叔丁基丝氨酸、邻甲基四氨酸、苏氨酸、邻苄基苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、邻叔丁基酪氨酸、邻苄基酪氨酸和缬氨酸。
上述氨基酸中只有极少数具有非对称碳原子。在本发明中，可在不受任何限制的条件下使用L-形式、D-形式或其混合形式。
这些化合物通常以试剂和工业原料形式购得。但是，如果不能得到，该化合物可通过下述方法制得：在已经加入叔胺(如甲基吗啉或三乙胺)之后，利用氨基保护剂保护有机溶剂中的氨基酸，所述氨基酸保护剂，如甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酰氯、乙酸酐、苯甲酰氯、苄氧基羰基氯、二叔丁氧基羰基二碳酸酯、二叔丁氧基羰基氟、二烯丙氧基羰基二碳酸酯、甲氧基羰基氯、三苯甲基氯或芴基甲氧基羰基氯，接着中和并结晶。
下文描述本发明酰胺制备法中所用的胺化合物。
作为本发明所用的胺化合物，可在没有限制的条件下使用具有伯氨基和仲氨基的任何化合物。
本发明酰胺制备法中所用的胺化合物的具体实例包括：脂族胺化合物，如乙胺、1-丙胺、异丙胺、1-丁胺、异丁胺、仲丁胺、1，2-二甲基丙胺、叔丁胺、1-戊胺、1-己胺、2-乙基己胺、1-庚胺、1-辛胺、1-壬胺、1-癸胺、1-十一烷胺、二甲胺、二乙胺、二异丙胺、烯丙胺、二烯丙胺、吡咯烷、3-羟基吡咯烷、哌啶、2-甲基哌啶、3-甲基哌啶、4-甲基哌啶、2，4-二甲基哌啶、2，6-二甲基哌啶、3，5-二甲基哌啶、N-甲基高哌嗪、N-乙酰基高哌嗪、N-甲基哌嗪、N-乙氧基羰基哌嗪、对氯苯基哌嗪、1-(2-嘧啶基)哌嗪、1-氨基-4-环己基哌嗪、1-环己基哌嗪、3-羟甲基哌嗪、N-氨基哌嗪、N-氨基甲基哌啶、2-羟乙基甲基哌啶、羟乙胺、3-羟丙胺、2-羟丙胺、1-羟基-2-丙胺、3-甲氧基丙胺、3-乙氧基丙胺、3-丁氧基丙胺、3-(2-乙基己氧基)丙胺、3-癸氧基丙胺、3-月桂氧基丙胺、3-肉豆蔻氧基丙胺、二甲氨基乙胺、二乙氨基乙胺、二甲氨基丙胺、二丁氨基丙胺、二甲氨基乙氧基丙胺和甲氧胺；芳族胺化合物，如苯胺、苯甲胺、二苯甲胺、α-乙氧苯胺、β-乙氧苯胺、2-氨基噻唑基、2-氨基吡啶、3-氨基吡啶、4-氨基吡啶、吲哚、N-(2-吡啶基)哌嗪、糠基胺、2-氨基哌嗪、2-氨基-5-甲基吡啶、2-氨基-6-甲基吡啶和2-氨基-4，6-二甲基吡啶；7-氨基头孢菌素酸衍生物；以及其中羧基被保护的氨基酸衍生物。
在这些胺化合物中，为了获得头孢化合物，需要使用7-氨基头孢菌素酸。可优选使用的7-氨基头孢菌素酸衍生物为下列通式(VII)表示的化合物，
Figure C0080079500261
其中R8为烷基、芳烷基、芳基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基氧烷基、烷基羰基氧烷基或三烷基甲硅烷基，R9为氢原子、甲氧基甲基、氯原子、碘甲基、乙烯基、乙酰氧基甲基、2-呋喃亚甲基羰基硫代甲基、(1，2，3-噻二唑-5-基)硫代甲基、(1-甲基四唑-5-基)硫代甲基、(5-甲基四唑-3-基)甲基、(Z)-2-(1，2，3-噻二唑-4-基)乙烯基、(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基或(1H-1，2，3-***-5-基)硫代甲硫基。
作为上述通式(VII)中R8表示的烷基、芳烷基、芳基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基氧基烷基、烷基羰基氧烷基或三烷基甲硅烷基，可在没有限制的条件下使用任何容易水解的基团。下文描述了这些基团的具体实例。也就是，优选的烷基实例为含1至4个碳原子的低级烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基；优选的芳烷基实例为含7至20个碳原子的基团，如苄基、二苯基甲基和三苯基甲基；优选的芳基实例为含6至8个碳原子的基团，如苯基和甲苯基；优选的烷氧基羰基烷基实例为甲氧基羰基甲基、1-甲氧基羰基-1-甲基乙基和叔丁氧基羰基甲基；优选的烷氧基羰基氧烷基实例为含3至10个碳原子的基团，如1-叔丁氧基羰基氧乙基、1-环己氧基羰基氧乙基和1-乙氧基羰基氧乙基；优选的烷基羰基氧烷基实例为含3至10个碳原子的基团，如甲基羰基氧甲基、乙基羰基氧甲基和叔丁基羰基氧甲基；以及优选的三烷基甲硅烷基实例为含3至9个碳原子的基团，如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基。
但是，在这些基团中，从容易化学或生理水解的观点来看，需要使用含1至4个碳原子的低级烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基；烷氧基羰基烷基为甲氧基羰基甲基、1-甲氧基羰基-1-甲基乙基和叔丁氧基羰基甲基；烷氧基羰基氧烷基为含3至10个碳原子的基团，如1-叔丁氧基羰基氧乙基、1-环己基羰基氧乙基和1-乙氧基羰基氧乙基；以及三烷基甲硅烷基为含3至9个碳原子的基团，如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基。
优选使用的由上述通式(VII)表示的7-氨基头孢菌素酸衍生物的具体实例包括：7-氨基-3-头孢-4-甲酸甲酯、7-氨基-3-氯-3-头孢-4-甲酸甲酯、7-氨基-3-碘甲基-3-头孢-4-甲酸甲酯、7-氨基-3-乙烯基-3-头孢-4-甲酸甲酯、7-氨基-3-乙酰氧基甲基-3-头孢-4-甲酸甲酯、7-氨基-3-(2-呋喃亚甲基羰基硫代甲基)-3-头孢-4-甲酸甲酯、7-氨基-3-[(1，2，3-噻二唑-5-基)硫代甲基]-3-头孢-4-甲酸甲酯、7-氨基-3-[(1-甲基四唑-5-基)硫代甲基]-3-头孢-4-甲酸甲酯、7-氨基-3-[(Z)-2-(1，2，3-噻二唑-4-基)乙烯基]-3-头孢-4-甲酸甲酯、7-氨基-3-[(5-甲基四唑-3-基)甲基]-3-头孢-4-甲酸甲酯、7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢-4-甲酸甲酯、7-氨基-3-[(1H-1，2，3-***-5-基)硫代甲硫基]-3-头孢-4-甲酸甲酯、7-氨基-3-头孢-4-甲酸乙酯、7-氨基-3-氯-3-头孢-4-甲酸乙酯、7-氨基-3-碘甲基-3-头孢-4-甲酸乙酯、7-氨基-3-乙烯基-3-头孢-4-甲酸乙酯、7-氨基-3-乙酰氧基甲基-3-头孢-4-甲酸乙酯、7-氨基-3-(2-呋喃亚甲基羰基硫代甲基)-3-头孢-4-甲酸乙酯、7-氨基-3-[(1，2，3-噻二唑-5-基)硫代甲基]-3-头孢-4-甲酸乙酯、7-氨基-3-[(1-甲基四唑-5-基)硫代甲基]-3-头孢-4-甲酸乙酯、7-氨基-3-[(Z)-2-(1，2，3-噻二唑-4-基)乙烯基]-3-头孢-4-甲酸乙酯、7-氨基-3-[(5-甲基四唑-3-基)甲基]-3-头孢-4-甲酸乙酯、7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢-4-甲酸乙酯、7-氨基-3-[(1H-1，2，3-***-5-基)硫代甲硫基]-3-头孢-4-甲酸乙酯、7-氨基-3-头孢-4-甲酸异丙酯、7-氨基-3-氯-3-头孢-4-甲酸异丙酯、7-氨基-3-碘甲基-3-头孢-4-甲酸异丙酯、7-氨基-3-乙烯基-3-头孢-4-甲酸异丙酯、7-氨基-3-乙酰氧基甲基-3-头孢-4-甲酸异丙酯、7-氨基-3-(2-呋喃亚甲基羰基硫代甲基)-3-头孢-4-甲酸异丙酯、7-氨基-3-[(1，2，3-噻二唑-5-基)硫代甲基]-3-头孢-4-甲酸异丙酯、7-氨基-3-[(1-甲基四唑-5-基)硫代甲基]-3-头孢-4-甲酸异丙酯、7-氨基-3-[(Z)-2-(1，2，3-噻二唑-4-基)乙烯基]-3-头孢-4-甲酸异丙酯、7-氨基-3-[(5-甲基四唑-3-基)甲基]-3-头孢-4-甲酸异丙酯、7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢-4-甲酸异丙酯、7-氨基-3-[(1H-1，2，3-***-5-基)硫代甲硫基]-3-头孢-4-甲酸异丙酯、7-氨基-3-头孢-4-甲酸叔丁酯、7-氨基-3-氯-3-头孢-4-甲酸叔丁酯、7-氨基-3-碘甲基-3-头孢-4-甲酸叔丁酯、7-氨基-3-乙烯基-3-头孢-4-甲酸叔丁酯、7-氨基-3-乙酰氧基甲基-3-头孢-4-甲酸叔丁酯、7-氨基-3-(2-呋喃亚甲基羰基硫代甲基)-3-头孢-4-甲酸叔丁酯、7-氨基-3-[(1，2，3-噻二唑-5-基)硫代甲基]-3-头孢-4-甲酸叔丁酯、7-氨基-3-[(1-甲基四唑-5-基)硫代甲基]-3-头孢-4-甲酸叔丁酯、7-氨基-3-[(Z)-2-(1，2，3-噻二唑-4-基)乙烯基]-3-头孢-4-甲酸叔丁酯、7-氨基-3-[(5-甲基四唑-3-基)甲基]-3-头孢-4-甲酸叔丁酯、7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢-4-甲酸叔丁酯、7-氨基-3-[(1H-1，2，3-***-5-基)硫代甲硫基]-3-头孢-4-甲酸叔丁酯、7-氨基-3-头孢-4-甲酸甲氧基羰基甲酯、7-氨基-3-氯-3-头孢-4-甲酸甲氧基羰基甲酯、7-氨基-3-碘甲基-3-头孢-4-甲酸甲氧基羰基甲酯、7-氨基-3-乙烯基-3-头孢-4-甲酸甲氧基羰基甲酯、7-氨基-3-乙酰氧基甲基-3-头孢-4-甲酸甲氧基羰基甲酯、7-氨基-3-(2-呋喃亚甲基羰基硫代甲基)-3-头孢-4-甲酸甲氧基羰基甲酯、7-氨基-3-[(1，2，3-噻二唑-5-基)硫代甲基]-3-头孢-4-甲酸甲氧基羰基甲酯、7-氨基-3-[(1-甲基四唑-5-基)硫代甲基]-3-头孢-4-甲酸甲氧基羰基甲酯、7-氨基-3-[(Z)-2-(1，2，3-噻二唑-4-基)乙烯基]-3-头孢-4-甲酸甲氧基羰基甲酯、7-氨基-3-[(5-甲基四唑-3-基)甲基]-3-头孢-4-甲酸甲氧基羰基甲酯、7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢-4-甲酸甲氧基羰基甲酯、7-氨基-3-[(1H-1，2，3-***-5-基)硫代甲硫基]-3-头孢-4-甲酸甲氧基羰基甲酯、7-氨基-3-头孢-4-甲酸二苯基甲酯、7-氨基-3-氯-3-头孢-4-甲酸二苯基甲酯、7-氨基-3-碘甲基-3-头孢-4-甲酸二苯基甲酯、7-氨基-3-乙烯基-3-头孢-4-甲酸二苯基甲酯、7-氨基-3-乙酰氧基甲基-3-头孢-4-甲酸二苯基甲酯、7-氨基-3-(2-呋喃亚甲基羰基硫代甲基)-3-头孢-4-甲酸二苯基甲酯、7-氨基-3-[(1，2，3-噻二唑-5-基)硫代甲基]-3-头孢-4-甲酸二苯基甲酯、7-氨基-3-[(1-甲基四唑-5-基)硫代甲基]-3-头孢-4-甲酸二苯基甲酯、7-氨基-3-[(Z)-2-(1，2，3-噻二唑-4-基)乙烯基]-3-头孢-4-甲酸二苯基甲酯、7-氨基-3-[(5-甲基四唑-3-基)甲基]-3-头孢-4-甲酸二苯基甲酯、7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢-4-甲酸二苯基甲酯、7-氨基-3-[(1H-1，2，3-***-5-基)硫代甲硫基]-3-头孢-4-甲酸二苯基甲酯、7-氨基-3-头孢-4-甲酸三甲基甲硅烷基酯、7-氨基-3-氯-3-头孢-4-甲酸三甲基甲硅烷基酯、7-氨基-3-碘甲基-3-头孢-4-甲酸三甲基甲硅烷基酯、7-氨基-3-乙烯基-3-头孢-4-甲酸三甲基甲硅烷基酯、7-氨基-3-乙酰氧基甲基-3-头孢-4-甲酸三甲基甲硅烷基酯、7-氨基-3-(2-呋喃亚甲基羰基硫代甲基)-3-头孢-4-甲酸三甲基甲硅烷基酯、7-氨基-3-[(1，2，3-噻二唑-5-基)硫代甲基]-3-头孢-4-甲酸三甲基甲硅烷基酯、7-氨基-3-[(1-甲基四唑-5-基)硫代甲基]-3-头孢-4-甲酸三甲基甲硅烷基酯、7-氨基-3-[(Z)-2-(1，2，3-噻二唑-4-基)乙烯基]-3-头孢-4-甲酸三甲基甲硅烷基酯、7-氨基-3-[(5-甲基四唑-3-基)甲基]-3-头孢-4-甲酸三甲基甲硅烷基酯、7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢-4-甲酸三甲基甲硅烷基酯、7-氨基-3-[(1H-1，2，3-***-5-基)硫代甲硫基]-3-头孢-4-甲酸三甲基甲硅烷基酯。
这些化合物可通过下述方法制得：以工业上容易得到的7-氨基-3-乙酰氧基甲基-3-头孢-4-甲酸作为原料，将其3-位转变成预定的取代基，再酯化羧基。
另外，为了获得上文所述的肽化合物，需要使用其中羧基被保护的氨基酸衍生物作为胺化合物。只要分子中含有氨基和羧基且羧基被保护基团保护，则可在没有限制的条件下使用其中羧基被保护的氨基酸衍生物。然而，一般使用容易以试剂或工业原料形式购得，且其中氨基酸的羧基被保护的化合物。
在此，羧基保护基团可以是含1至4个碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基；含6至13个碳原子的芳烷基，如苄基或二苯甲基；或酰胺基团，N-甲基酰胺或N-苯甲酰胺基团。
其中羧基被上述保护基团保护，且又优选用于获得肽化合物的氨基酸衍生物的具体实例包括：α-氨基丁酸、α-甲基丙氨酸、丙氨酸、N-甲基丙氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、5-氨基戊酸、6-氨基己酸、7-氨基己酸、8-氨基辛酸、11-氨基十一烷酸、12-氨基十一烷酸、天冬酰胺酸、天冬氨酸、β-环己基丙氨酸、环己基氨基乙酸、S-乙酰胺半胱氨酸、S-叔丁基半胱氨酸、S-乙硫基半胱氨酸、S-对甲氧基苄基半胱氨酸、S-三苯甲基苯胺胱氨酸、S-对甲基苄基高半胱氨酸、谷氨酰胺、N-γ-乙基谷氨酰胺、N-γ-三苯甲基谷氨酰胺、谷氨酸、异谷氨酰胺、氨基乙酸、N-甲基氨基乙酸、组氨酸、π-苄氧基甲基组氨酸、1-甲基组氨酸、3-甲基组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、N-甲基亮氨酸、lizine、N-ε-乙酰基lizine、N-ε-甲酰基亮氨酸、N-ε-苄氧基羰基亮氨酸、甲硫氨酸、正亮氨酸、正缬氨酸、鸟氨酸、4-苯甲酰基苯基丙氨酸、苯基丙氨酸、4-氯苯基丙氨酸、4-氟苯基丙氨酸、4-苄氧基羰基氨基苯基丙氨酸、高苯基丙氨酸、苯基氨基乙酸、4-羟基苯基氨基乙酸、脯氨酸、高脯氨酸、4-羟基脯氨酸、邻苄基羟基脯氨酸、N-甲基氨基乙酸、高丝氨酸、邻苄基高丝氨酸、邻苄基丝氨酸、丝氨酸、邻叔丁基丝氨酸、邻甲基四氨酸、苏氨酸、邻苄基苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、邻叔丁基酪氨酸、邻苄基酪氨酸和缬氨酸。
上述氨基酸中只有极少数具有非对称碳原子。在本发明中，可在不受任何限制的条件下使用L-形式、D-形式或其混合形式。
这些化合物通常以试剂和工业原料形式购到。但是，如果不能得到，该化合物可通过下述方法制得：利用硫酰氯将氨基酸转变成酰氯，接着于含1至4个碳原子的烷醇(如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或叔丁醇)反应，或与含7至13个碳原子的芳基烷醇(如苯甲醇或二苯基醇)反应，或与氨或含1至10个碳原子的伯胺或仲胺(如甲胺、乙胺或苯甲胺)反应。
用于本发明酰胺制备法的羧酸化合物和胺化合物的量没有特别的限制。但是，在制备方法中羧基与氨基的反应(下文也被称为“胺化反应”)为化学计量反应。然而，分子中各基团数量为1的化合物反应中，每mol羧酸化合物中胺化合物的用量一般需要0.8至1.2mol，特别是0.9至1.1mol。
胺化反应需要在溶剂中进行。
伴随着脱水反应(如本发明胺化反应)的缩合反应一般在脱水非质子溶剂中进行。很明显，当将上述通式(I)表示的季铵盐用作缩合剂时，反应甚至可在质子溶剂或还存在水的体系中充分地进行。
也就是说，在制备本发明酰胺的方法中，胺化反应可在水中或在质子有机溶剂中或在含水有机溶剂中进行。
当将含水有机溶剂用作溶剂时，含有缩合反应副产物的含水有机溶剂可在反应之后从目标产物中分离出来。溶剂可不进行处理或通过简单的脱水处理的条件下再次用作胺化反应的溶剂。
工业上使用的任何溶剂可在没有限制的条件下使用。溶剂的具体实例包括：醚，如水、四氢呋喃、1，4-二噁烷、***和叔丁基甲基醚；酯，如乙酸乙酯、乙酸丙酯和乙酸丁酯；腈，如乙腈和丙腈；卤代脂肪烃，如二氯甲烷、氯仿和四氯化碳；醇，如甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇；酮，如丙酮、甲乙酮和甲基异丁基酮；碳酸酯，如碳酸二甲酯；芳烃，如苯、甲苯和二甲苯；卤代芳烃，如氯苯；酰胺，如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺；以及二甲亚砜。
在这些溶剂中，从期望得到特别高的缩合收率的角度来讲，优选使用醚，如四氢呋喃、1，4-二噁烷、***和叔丁基甲基醚；酯，如乙酸乙酯、乙酸丙酯和乙酸丁酯；腈，如乙腈和丙腈；卤代脂肪烃，如二氯甲烷和氯仿；醇，如甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇；酮，如丙酮、甲乙酮和甲基异丁基酮；碳酸酯，如碳酸二甲酯；芳烃，如苯、甲苯和二甲苯；以及水。这些溶剂可单独使用或混合使用。
溶剂中羧酸化合物和胺化合物的浓度没有特别的限制。但是，当浓度太低时，每一次反应的酰胺化合物收率少，不经济；另一方面，当浓度太高时，搅拌会不力。因此，浓度一般选择为溶剂中生成的酰胺化合物为0.1至80％(重量)，优选1至60％(重量)。
下文描述了制备本发明酰胺方法的操作步骤。
正如上文所描述，在制备本发明酰胺的方法中，胺化反应一般可以常规使用缩合剂法相同的方法进行，只是使用上述通式(I)表示的季铵盐作为缩合剂，操作步骤没有限制。然而，从反应收率高且反应时间短的角度来讲，需要通过混合三种反应试剂(即缩合剂、羧酸化合物和胺化合物)进行反应。在这种情况下，三种反应试剂可通过一起混合反应，反应体系中的成分不必以其本身形式存在。例如，羧酸化合物和胺化合物可以其中和盐的形式存在。
在上述方法中，三种反应试剂的混合方法没有限制。为了一起混合，可将三种试剂同时加入到反应体系中去，或者可将反应试剂按顺序地加入到反应体系中去，再一起混合。但是，从可操作性和高反应收率的角度来讲，需要将反应试剂以短时间间隔按顺序地加入到维持在预定温度的反应溶剂中，再一起混合。在这种情况下，混合这三种成分的顺序没有特定的限制。然而，羧酸化合物和胺化合物在溶剂中经中和反应形成盐一般是很重要的。为此，缩合剂一般在羧酸化合物和胺化合物已经加入之后加入。
羧酸化合物或胺化合物均可首先加入。但是，当二者一起混合时，发生中和反应通常会产生中和热，所以有可能在两种化合物加入之后反应体系被加热。由此可见，如果在之后短时间内加入缩合剂，则胺化合物会与缩合剂发生反应，破坏收率。所以缩合剂需要在加入羧酸化合物和胺化合物之后，且反应体系的温度下降至预定温度时加入。或者，在加入羧酸化合物和胺化合物之前，需要将溶剂温度下降至足够的程度。
根据所使用的羧酸化合物和胺化合物的种类，胺化反应的最佳反应温度可显著地不同，此温度不可明确地定义。但是，当温度过低时，反应速率会变得很慢，当温度过高时，可发生副反应，如胺化合物与缩合剂的反应。所以，反应温度需要在-30至60℃之间，特别是在-20至50℃之间。
反应时间可根据所使用的羧酸化合物和胺化合物的种类适当地确定。但反应时间一般为0.1至8小时就足够，优选1至6小时。另外，胺化反应可在常压、高压或低压任一条件下进行。
由此得到的酰胺化合物可在没有限制的条件下通过任何公知方法进行分离和提纯。具体地讲，当使用不与水相混溶的有机溶剂作为反应溶剂时，可在反应后利用酸性溶剂、碱性溶剂或水洗涤，蒸出溶剂，再通过重结晶或通过硅胶色谱纯化的方法提纯。另一方面，当使用与水相混溶的有机溶剂作为反应溶剂时，可在反应后，使用与水不相混溶的有机溶剂代替上述溶剂，化合物再通过上述方法提纯。当使用水作为溶剂时，加入与水不相混溶的有机溶剂，使得酰胺化合物通过有机溶剂提取，化合物再通过上述方法提纯。由此，酰胺化合物可有利地工业制备。
(2)通过利用上述通式(I)表示的季铵盐作为缩合剂，由羧酸化合物与醇化合物反应制备酯化合物的方法(下文称为制备本发明酯的方法)。
制备本发明酯的方法可通过与利用缩合剂的常规方法相同的方式进行，只是使用由上述通式(I)表示的季铵盐作为缩合剂。在这里，需要混合包含上述季铵盐的缩合剂、羧酸化合物和醇化合物，在叔胺化合物存在的条件下将其一起进行反应。叔胺化合物的存在有助于提高酯化反应的速率。在这种情况下，对用作缩合剂的上述通式(I)表示的季铵盐的种类和数量没有限制，其种类和数量可根据反应体系适当地确定。由上述通式(I)表示的季铵盐全都可用于该制备方法。在它们中，需要使用上面列举的容易制备、且有望得到高收率的化合物用作缩合剂。当缩合剂的量太低时，缩合反应不会完全。当缩合剂的量太大时，收率趋于下降。由此，所使用的缩合剂量为每mol羧酸化合物0.9至3mol，特别是0.95至2.5mol。
另外，作为羧酸化合物，可使用脂族羧酸、芳族羧酸或其中氨基被保护的氨基酸衍生物，它们与制备本发明酰胺中使用的羧酸相同。反应可在温和条件下进行，在酯化能够热分解的化合物时反应非常有效。由此希望使用氨基被保护的氨基酸衍生物，具体实例与涉及制备本发明酰胺的方法中所举出的相同。
作为本发明酯制备方法中所用的醇化合物，可在没有限制的条件下使用含有伯、仲和叔羟基的那些化合物。优选使用的醇化合物的具体实例包括：含1至10个碳原子的脂族醇，如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-2-丙醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、2-甲基-2-戊醇、3-甲基-3-戊醇、环丙醇、环戊醇、环己醇和环庚醇；以及含6至12个碳原子的芳族醇，如苯酚、邻甲酚、间甲酚、对甲酚、苯甲醇、2-苯基-1-乙醇、1-苯基-1-乙醇和3-苯基-1-丙醇。
在这些醇中，需要使用能够使得酯化反应容易进行的那些醇，如甲醇、乙醇、1-丙醇、1-丁醇、1-戊醇、环丙醇、环戊醇、环己醇、环庚醇、苯酚、对甲酚、苯甲醇、2-苯基-1-乙醇和3-苯基-1-丙醇。这些醇化合物可全部以工业原料或试剂得到。
用于制备本发明酯化合物的羧酸化合物和醇化合物的量没有特别的限制，但考虑到醇化合物的羟基与羧酸化合物的羧基以化学计量进行反应，且醇化合物本身用作溶剂的事实，对其上限没有限制，只要所使用的一元醇的摩尔数等于羧酸化合物的羧基摩尔数。但是，相对于羧酸化合物，当醇化合物的量过大时，每批酯化合物的收率会减小，这是不经济的。所以，醇化合物的用量应当使得醇化合物中羧酸的浓度小于0.1％(重量)。
根据需要，用于制备本发明酯的方法中的叔胺化合物可在没有限制的条件下使用，只要该化合物含有叔氨基即可。可有利地使用的叔胺具体实例包括：脂族叔胺，如N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、N-甲基吡咯烷、N-乙基吡咯烷、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、N-甲基二氢吲哚、N-甲基异二氢吲哚、三乙胺、三丁胺、二甲基异丙胺、二甲基环己胺、N，N，N′，N′-四甲基乙二胺、N，N，N′，N′-四甲基丙二胺和N，N，N′，N′-四甲基丁二胺；以及芳族叔胺，如吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、N，N-二甲基苯甲胺、N，N-二乙基苯甲胺、N-甲基吲哚、N-甲基异吲哚、N-甲基吡咯、中氮茚和N-甲基咔唑。在它们中，从容易进行酯化反应的角度来讲，希望使用N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、N-甲基吡咯烷、N-乙基吡咯烷、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、三乙胺、三丁胺、二甲基异丙胺、二甲基环己胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、N，N-二甲基苯甲胺和N，N-二乙基苯甲胺。这些叔胺化合物全部可以以工业原料或试剂购到。
叔胺化合物的用量没有特定的限制。然而，从反应速率和反应后由酯化合物分离的可操作性的角度来讲，叔胺的用量需为每摩尔羧酸化合物0.01至3mol，特别是0.05至2mol。
制备本发明酯化合物的酯化反应可使用醇化合物作为溶剂，条件是醇化合物的熔点不高于0℃。然而，反应可通过使用任何其它有机溶剂进行。在这种情况下，工业上可使用的溶剂均可在没有限制的条件下用作本方法有机溶剂。可以使用的溶剂与涉及制备本发明酰胺的方法中列举的那些溶剂相同。可进一步优选涉及本发明酰胺制备法中列举的溶剂。所述溶剂可同样反复使用。当使用溶剂时，羧酸化合物和醇化合物在溶剂中的浓度没有特定限制。但从反应速率和每批收率的角度来讲，其量应当选择为所生成的酯在溶剂中的浓度为0.1至80％(重量)，优选1至60％(重量)。
在叔胺化合物存在条件下包含本发明季铵盐的缩合剂、羧酸化合物和醇化合物的混合和反应步骤没有特定的限制。例如，各成分可同时加入到反应体系中并混合，或者各成分可按顺序加入到反应体系中并混合。但从可操作性和反应收率来讲，需要将反应试剂以短时间间隔按顺序加入到维持在预定温度的反应溶剂中，一起混合。在这里，尽管对添加的四种成分的顺序没有特定限制，但羧酸化合物和叔胺化合物在溶剂中经中和反应形成盐一般是很重要的。为此，醇化合物和缩合剂一般在羧酸化合物和胺化合物已经加入之后再加入。
羧酸化合物或叔胺化合物均可首先加入。但是，当二者一起混合时，发生中和反应通常会产生中和热，所以在两种化合物加入之后反应体系立即会因受热升温。如果醇化合物和缩合剂已经加入，醇化合物和缩合剂反应会降低收率，所以缩合剂需要在加入羧酸化合物和叔胺化合物之后，且反应体系的温度下降至预定温度时加入。或者，在加入羧酸化合物和叔胺化合物之前，需要将溶剂温度下降至足够的程度。
根据所使用的羧酸化合物和叔胺化合物的种类，酯化反应的最佳反应温度可显著地不同，此温度不可明确地定义。但是，当温度过低时，反应速率会变得很慢，当温度过高时，可发生副反应，如醇化合物与缩合剂的反应。所以，反应温度需要在-30至60℃之间，特别是在-20至50℃之间。
反应时间可根据所使用的醇化合物的种类和量适当地确定。但反应时间一般为0.1至40小时就足够，优选1至24小时。另外，胺化反应可在常压、高压或低压任一条件下进行。
由此得到的酯化合物可在没有限制的条件下通过任何公知方法进行分离和提纯。具体地讲，当使用不与水相混溶的有机溶剂作为反应溶剂时，可在反应后利用酸性溶剂、碱性溶剂或水洗涤，蒸出溶剂，再通过重结晶或通过硅胶色谱纯化的方法提纯。另一方面，当使用与水相混溶的有机溶剂作为反应溶剂时，可在反应后使用与水不相混溶的有机溶剂代替上述溶剂，化合物通过上述方法提纯。当使用水作为溶剂时，加入与水不相混溶的有机溶剂，使得酯化合物通过有机溶剂提取，化合物通过上述方法提纯。由此，酯化合物可有利地工业制备。
[实施例]
本发明将通过实施例加以描述，但这些实施例仅仅是举例说明而已，绝非用来限制本发明。
<制备用于实施例1至84和比较实施例1和2的缩合剂>
在用于实施例1至84的含季铵盐的缩合剂中，其中通式(I′)和(II)中的X为氯阴离子的那些缩合剂，可通过含有式(III)表示的相应结构的三嗪化合物与叔胺反应制得。另外，其中X为高氯酸根阴离子和其中X为四氟化硼阴离子的那些缩合剂可通过将高氯酸钠和四氟硼酸钠加入到反应体系中反应制得。
用于比较实施例1和2的碳化二亚胺可在市场上作为试剂购得。
<实施例1>
30ml茄形烧瓶中引入0.30g(2mmol)3-苯基丙酸、0.27g(2.2mmol)乙氧基苯胺和5ml四氢呋喃，然后在室温下搅拌10分钟，再加入0.61g(2.2mmol)4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物，在室温下反应3小时。
反应后，蒸出四氢呋喃，加入50ml***，用20ml饱和碳酸钠水溶液、20ml 1N盐酸和20ml水洗涤混合物。用硫酸镁干燥所得有机相，蒸出***，分离残留物，通过硅胶柱色谱纯化，得到0.46g N-乙氧苯基-3-苯基丙酰胺(收率91％)。
<实施例2至25>
以实施例1相同的方式进行操作，只是使用表1所示的羧酸化合物、胺化合物和溶剂。结果示于表1。
                               表1
  实施例序号   羧酸化合物   胺化合物   产物   溶剂   反应时间(小时)   收率(％)
  2   3-苯基丙酸   乙氧基苯胺   N-乙氧苯基-3-苯基丙酰胺   甲醇   4   78
  3   3-苯基丙酸   乙氧基苯胺   N-乙氧苯基-3-苯基丙酰胺   乙腈   4   82
  4   3-苯基丙酸   乙氧基苯胺   N-乙氧苯基-3-苯基丙酰胺   乙酸乙酯   4   80
  5   3-苯基丙酸   乙氧基苯胺   N-乙氧苯基-3-苯基丙酰胺   二氯甲烷   4   80
  6   3-苯基丙酸   乙氧基苯胺   N-乙氧苯基-3-苯基丙酰胺   四氢呋喃/水＝9/1   4   77
  7   3-苯基丙酸   乙氧基苯胺   N-乙氧苯基-3-苯基丙酰胺   异丙醇   4   78
  8   己酸   乙氧基苯胺   N-乙氧苯基-3-己酰胺   四氢呋喃   6   83
  9   己酸   乙氧基苯胺   N-乙氧苯基-3-己酰胺   甲醇   6   96
  10   3-苯基-2-丙烯酸   乙氧基苯胺   N-乙氧苯基-3-苯基-2-丙烯酰胺   四氢呋喃   4   77
  11   3-苯基-2-丙烯酸   乙氧基苯胺   N-乙氧苯基-3-苯基-2-丙烯酰胺   甲醇   4   92
  12   丙炔酸   乙氧基苯胺   N-苯基丙炔酰胺   四氢呋喃   3   78
  13   新戊酸   乙氧基苯胺   N-乙氧苯基新戊酰胺   四氢呋喃   3   76
  14   新戊酸   乙氧基苯胺   N-乙氧苯基新戊酰胺   甲醇   3   84
  15   对甲氧基苯甲酸   乙氧基苯胺   N-乙氧苯基-对甲氧基苯甲酰胺   四氢呋喃   4   82
  16   对甲氧基苯甲酸   苯甲胺   N-苄基-对甲氧基苯甲酰胺   四氢呋喃   3   77
  17   对甲氧基苯甲酸   苯甲胺   N-苄基-对甲氧基苯甲酰胺   甲醇   3   96
  18   对甲氧基苯甲酸   二乙胺   N-二乙基-对甲氧基苯甲酰胺   四氢呋喃   4   78
  19   对甲氧基苯甲酸   二乙胺   N-二乙基-对甲氧基苯甲酰胺   甲醇   4   80
  20   对甲氧基苯甲酸   环己胺   N-环己基-对甲氧基苯甲酰胺   四氢呋喃   3   92
  21   苯甲酸   乙氧基苯胺   N-乙氧苯基苯甲酰胺   四氢呋喃   4   81
  22   苯甲酸   乙氧基苯胺   N-乙氧苯基苯甲酰胺   甲醇   4   79
  23   对硝基苯甲酸   乙氧基苯胺   N-乙氧苯基-对硝基苯甲酰胺   四氢呋喃   3   82
  24   对硝基苯甲酸   乙氧基苯胺   N-乙氧苯基-对硝基苯甲酰胺   甲醇   3   80
  25   对羟基苯甲酸   乙氧基苯胺   N-乙氧苯基-对羟基苯甲酰胺   甲醇   6   87
<实施例26至41>
以与实施例1相同的方式进行操作，只是使用表2所示的缩合剂和溶剂。结果示于表2。
                                表2
  实施例序号   缩合剂   溶剂   反应时间(小时)   收率(％)
  26   4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓高氯酸盐   四氢呋喃   4   81
  27   4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓高氯酸盐   甲醇   4   77
  28   4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓四氟硼酸盐   四氢呋喃   6   83
  29   4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓四氟硼酸盐   甲醇   6   80
  30   4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物   四氢呋喃   6   83
  31   4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物   甲醇   6   95
  32   4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓高氯酸盐   四氢呋喃   6   80
  33   4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓高氯酸盐   甲醇   6   91
  34   4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物   四氢呋喃   6   84
  35   4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓高氯酸盐   四氢呋喃   6   92
  36   4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基哌啶鎓氯化物   四氢呋喃   6   81
  37   4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基哌啶鎓高氯酸盐   四氢呋喃   6   80
  38   4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吡咯烷鎓氯化物   四氢呋喃   6   84
  39   4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吡咯烷鎓高氯酸盐   四氢呋喃   6   82
  40   (4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)三乙基高氯酸铵   四氢呋喃   6   76
  41   (4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)吡啶鎓高氯酸盐   四氢呋喃   6   77
<实施例42>
50ml茄形烧瓶中引入0.30g(1mmol)(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酸、0.33g(1mmol)7-氨基-3-乙酰氧甲基-3-头孢-4-甲酸叔丁酯和10ml二氯甲烷，然后在室温下搅拌10分钟，再加入0.29g(1.05mmol)4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物，在室温下反应3小时。
反应后，以实施例1相同的方式进行后处理，得到0.49g 7-[(Z)-2-(2-叔丁氧基羰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺]-3-乙酰氧甲基-3-头孢-4-甲酸叔丁酯(收率80％)。
<实施例43至48>
以实施例42相同的方式进行操作，只是使用表3所示的羧酸化合物、2-氨基噻唑基乙酸衍生物和溶剂。结果示于表3。
                                      表3
  实施例序号   2-氨基噻唑基乙酸衍生物   产物   溶剂   反应时间(小时)   收率(％)
  43   (Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酸   7-[(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺]-3-乙酰氧基甲基-3-头孢-4-甲酸叔丁酯   四氢呋喃   4   79
  44   (Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酸   7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺]-3-乙酰氧基甲基-3-头孢-4-甲酸叔丁酯   四氢呋喃   4   87
  45   (Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酸   7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺]乙酰氧基甲基-3-头孢-4-甲酸叔丁酯   二氯甲烷   3   81
  46   (Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-乙氧基)亚氨基乙酸   7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-叔丁氧羰基-1-甲基乙氧基)亚氨基乙酰胺]-3-乙酰氧甲基-3-头孢-4-甲酸叔丁酯   二氯甲烷   4   94
  47   (Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-乙氧基)亚氨基乙酸   7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基)亚氨基乙酰胺]-3-乙酰氧甲基-3-头孢-4-甲酸叔丁酯   四氢呋喃   5   95
  48   (Z)-2-(2-氯乙酰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酸   7-[(Z)-2-(2-氯乙酰氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺]-3-乙酰氧甲基-3-头孢-4-甲酸叔丁酯   二氯甲烷   5   80
<实施例49至58>
以实施例42相同的方式进行操作，只是使用表4所示的羧酸化合物、(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酸(此化合物为2-氨基噻唑基乙酸衍生物)并使用7-氨基头孢菌素酸衍生物(用作胺化合物)。结果示于表4。
                                     表4
  实施例序号   7-氨基头孢菌素酸衍生物   产物   产率(％)
  49   7-氨基-3-头孢-4-甲酸叔丁酯   7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺]-3-头孢-4-甲酸叔丁酯   77
  50   7-氨基-3-氯-3-头孢-4-甲酸叔丁酯   7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺]-3-氯-3-头孢-4-甲酸叔丁酯   81
  51   7-氨基-3-碘甲基-3-头孢-4-甲酸叔丁酯   7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺]-3-碘甲基-3-头孢-4-甲酸叔丁酯   80
  52   7-氨基-3-(2-呋喃亚甲基羰基硫代甲基)-3-头孢-4-甲酸叔丁酯   7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺]-3-(2-呋喃亚甲基羰基硫代甲基)-3-头孢-4-甲酸叔丁酯   77
  53   7-氨基-3-[(1，2，3-噻二唑-5-基)硫代甲基]-3-头孢-4-甲酸叔丁酯   7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺]-3-[(1，2，3-噻二唑-5-基)硫代甲基]-3-头孢-4-甲酸叔丁酯   78
  54   7-氨基-3-[(1-甲基四唑-5-基)硫代甲基]-3-头孢-4-甲酸叔丁酯   7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺]-3-[(1-甲基四唑-5-基)硫代甲基]-3-头孢-4-甲酸叔丁酯   77
  55   7-氨基-3-[(Z)-2-(1，2，3-噻二唑-4-基)乙烯基]-3-头孢-4-甲酸叔丁酯   7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺]-3-[(Z)-2-(1，2，3-噻二唑-4-基)乙烯基]-3-头孢-4-甲酸叔丁酯   76
  56   7-氨基-3-[(5-甲基四唑-3-基)甲基]-3-头孢-4-甲酸叔丁酯   7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺]-3-[(5-甲基四唑-3-基)甲基]-3-头孢-4-甲酸叔丁酯   78
  57   7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基噻二唑-5-基)乙烯基]-3-头孢-4-甲酸叔丁酯   7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺]-3-[(Z)-2-(4-甲基噻二唑-5-基)乙烯基]-3-头孢-4-甲酸叔丁酯   75
  58   7-氨基-3-[(1H-1，2，3-噻唑-5-基)硫代甲硫基]-3-头孢-4-甲酸叔丁酯   7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺]-3-[(1H-1，2，3-噻唑-5-基)硫代甲硫基]-3-头孢-4-甲酸叔丁酯   79
<实施例59>
100ml茄形烧瓶中引入0.54g(2mmol)N-叔丁氧羰基苯基丙氨酸、0.24g(2mmol)乙氧基苯胺和10ml二氯甲烷，然后在室温下搅拌10分钟，再加入0.55g(2mmol)4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物，在室温下反应3小时。
反应后，加入30ml水，用30ml二氯甲烷提取三次。收集分离的二氯甲烷溶液，在硫酸镁上干燥并浓缩。分离残留物并通过硅胶柱色谱纯化，得到0.57g N′-(N-叔丁氧羰基苯基丙氨酰基)乙氧基苯胺(收率78％)。
<实施例60>
100ml茄形烧瓶中引入0.54g(2mmol)N-叔丁氧羰基苯基丙氨酸、0.24g(2mmol)乙氧基苯胺和10ml四氢呋喃，然后在室温下搅拌10分钟，再加入0.55g(2mmol)4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物，在室温下反应4小时。
反应后，减压蒸除溶剂，加入30ml水，用30ml二氯甲烷提取三次。收集分离的二氯甲烷溶液，在硫酸镁上干燥并浓缩。分离残留物并通过硅胶柱色谱纯化，得到0.64g N′-(N-叔丁氧羰基苯基丙氨酰基)乙氧基苯胺(收率87％)。
<实施例61>
以实施例60相同的方式进行操作，只是使用9ml四氢呋喃和1ml水的混合溶液作为溶剂，结果得到0.62g N′-(N-叔丁氧羰基苯基丙氨酰基)乙氧基苯胺(收率84％)。
<实施例62>
以实施例58相同的方式进行操作，只是使用1-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-1-乙基哌啶鎓氯化物作为缩合剂，结果得到0.57gN′-(N-叔丁氧羰基苯基丙氨酰基)乙氧基苯胺(收率78％)。
<实施例63>
以实施例58相同的方式进行操作，只是使用(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)哌啶鎓高氯酸盐作为缩合剂，结果得到0.60g N′-(N-叔丁氧羰基苯基丙氨酰基)乙氧基苯胺(收率81％)。
<实施例64>
以实施例58相同的方式进行操作，只是使用0.47g(1mmol)1，4-二(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-1，4-二甲基乙基哌啶鎓二氯化物作为缩合剂，结果得到0.62g N′-(N-叔丁氧羰基苯基丙氨酰基)乙氧基苯胺(收率84％)。
<实施例65>
100ml茄形烧瓶中引入1.33g(5mmol)N-叔丁氧基羰基苯基丙氨酸、0.90g(5mmol)乙氧基苯胺甲酯和20ml二氯甲烷，然后在室温下搅拌10分钟，再慢慢加入1.43g(5mmol)4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物，在室温下反应4小时。
反应后，加入30ml二氯甲烷，利用30ml水洗涤混合物。分离溶液，在硫酸镁上干燥，浓缩，分离并通过硅胶柱色谱纯化，得到1.80gN-叔丁氧羰基-L-苯基丙氨酰基-L-苯基丙氨酸甲酯(收率84％)。
<实施例66>
以实施例65相同的方式进行操作，只是使用1.16g(2.5mmol)1，4-二(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-1，4-二甲基哌啶鎓二氯化物作为缩合剂，结果得到1.83g N-叔丁氧羰基-L-苯基丙氨酰基-L-苯基丙氨酸甲酯(收率86％)。
<实施例67至71>
以实施例65相同的方式进行操作，只是以表5所述的条件进行。结果示于表5。
                             表5
  实施例序号   溶剂   反应温度(℃)   反应时间(小时)   收率(％)
  67   二氯甲烷   0   4   85
  68   四氢呋喃   25   7   90
  69   乙腈   25   4   87
  70   乙酸乙酯   25   6   82
  71   四氢呋喃/水＝9/1   25   4   72
<实施例72至84>
以实施例65相同的方式进行操作，只是使用表6所示的羧酸化合物，其中氨基酸的氨基如表6所示被保护，而所用胺化合物氨基酸的羧基如表6所示被保护。结果示于表6。
                              表6
  实施例序号   羧酸化合物   胺化合物   产物   收率(％)
  72   N-苄氧基羰基-L-苯基丙氨酸   L-苯基丙氨酸甲酯   N-苄氧基羰基-L-苯基丙氨酰基-L-苯基丙氨酸甲酯   91
  73   N-乙酰基-L-苯基丙氨酸   L-苯基丙氨酸甲酯   N-乙酰基-L-苯基丙氨酰基-L-苯基丙氨酸甲酯   88
  74   N-叔丁氧基羰基-D-苯基丙氨酸   L-苯基丙氨酸甲酯   N-叔丁氧基羰基-D-苯基丙氨酰基-L-苯基丙氨酸甲酯   89
  75   N-叔丁氧基羰基-L-苯基丙氨酸   L-苯基丙氨酸苯甲酯   N-叔丁氧基羰基-L-苯基丙氨酰基-L-苯基丙氨酸苯甲酯   93
  76   N-甲氧基羰基-L-苯基丙氨酸   L-苯基丙氨酸乙酯   N-甲氧基羰基-L-苯基丙氨酰基-L-苯基丙氨酸乙酯   90
77   N-叔丁氧基羰基-L-苯基丙氨酸   L-苯基丙氨酰胺   N-叔丁氧基羰基-L-苯基丙氨酰基-L-苯基丙氨酰胺   86
  78   N-叔丁氧基羰基氨基乙酸   氨基乙酸甲酯   N-叔丁氧基羰基氨基乙酰基氨基乙酸   91
  79   N-叔丁氧基羰基-L-苯基丙氨酸   L-亮氨酸甲酯   N-叔丁氧基羰基-L-苯基丙氨酰基-L-亮氨酸甲酯   89
  80   N-叔丁氧基羰基-L-苯基丙氨酸   L-丙氨酸甲酯   N-叔丁氧基羰基-L-苯基丙氨酰基-L-丙氨酸甲酯   87
  81   N-叔丁氧基羰基-L-丙氨酸   L-丙氨酸叔丁酯   N-叔丁氧基羰基-L-丙氨酰基-L-丙氨酸叔丁酯   92
  82   N-叔丁氧基羰基-L-甲硫氨酸   α-甲基丙氨酸甲酯   N-叔丁氧基羰基-L-甲硫氨酰基-α-甲基丙氨酸甲酯   80
  83   N-叔丁氧基羰基-α-甲基丙氨酸   L-丙氨酸甲酯   N-叔丁氧基羰基-α-甲基丙氨酰基-L-丙氨酸甲酯   82
  84   N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酸   L-苯基丙氨酸甲酯   N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酰基-L-苯基丙氨酸甲酯   88
<比较实施例1>
30ml茄形烧瓶中引入0.3g(2mmol)3-苯基丙酸、0.27g(2.2mmol)乙氧基苯胺和5ml甲醇，然后在室温下搅拌10分钟，再加入0.45g(2.2mmol)二环己基碳化二亚胺(Wako Junyaku Co.生产)，在室温下反应3小时。
反应后，蒸出甲醇，加入50ml***，用20ml饱和碳酸钠水溶液、20ml 1N盐酸和20ml水洗涤混合物。用硫酸镁干燥所得有机相，蒸出***，分离残留物，通过硅胶柱色谱纯化，得到0.03g N-乙氧苯基-3-苯基丙酰胺(收率5％)。
<比较实施例2>
以比较实施例1相同的方式进行操作，只是使用盐酸1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(Wako Junyaku Co.生产)替代二环己基碳化二亚胺，结果得到0.04g少量N-乙氧苯基-3-苯基丙酰胺(收率8％)。
<实施例85>
30ml茄形烧瓶中引入0.30g(2mmol)3-苯基丙酸、0.22g(2.2mmol)N-甲基吗啉和5ml甲醇，然后在室温下搅拌10分钟，再加入0.61g(2.2mmol)4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物(下文缩写为MMCDMT)，在室温下反应4小时。
反应后，蒸出甲醇，加入50ml***，用20ml饱和碳酸钠水溶液、20ml 1N盐酸和20ml水洗涤混合物。用硫酸镁干燥所得有机相，蒸出***，分离残留物，通过硅胶柱色谱纯化，得到0.28g 3-苯基丙酸甲酯(收率86％)。
<实施例86至100>
以实施例85相同的方式进行操作，只是使用表7所示的羧酸化合物和醇化合物并使用表7所示量的MMCDMT和N-甲基吗啉。结果示于表7。
                               表7
  实施例序号   羧酸化合物   醇化合物   产物   MMCDMT(eg)   N-甲基吗啉(eg)   反应时间(小时)   收率(％)
  86   3-苯基丙酸   甲醇   3-苯基丙酸甲酯   1.2   0.1   5   85
  87   3-苯基丙酸   甲醇   3-苯基丙酸甲酯   2.0   1.2   1.5   93
  88   3-苯基丙酸   乙醇   3-苯基丙酸乙酯   1.2   0.1   4   60
  89   3-苯基丙酸   乙醇   3-苯基丙酸乙酯   2.0   1.2   1.5   95
90 3-苯基丙酸 1-丙醇 3-苯基丙酸正丙酯 2.0 1.2 1.5 96
  91   3-苯基丙酸   2-丙醇   3-苯基丙酸异丙酯   2.0   1.2   16   89
  92   己酸   甲醇   己酸甲酯   1.1   1.1   4   83
93 己酸 乙醇 己酸乙酯 1.1 1.1 4 88
  94   3-苯基-2-丙烯酸   甲醇   3-苯基-2-丙稀酸甲酯   2.0   1.2   2   99
  95   3-苯基-2-丙烯酸   乙醇   3-苯基-2-丙烯酸乙酯   2.0   1.2   2   98
  96   对硝基苯甲酸   甲醇   对硝基苯甲酸甲酯   1.2   1.2   2.5   94
  97   对苯二甲酸   甲醇   对苯二甲酸二甲酯   2.4   2.2   4   64
  98   间苯二甲酸   甲醇   间苯二甲酸二甲酯   2.4   2.2   3   66
  99   对甲氧基苯甲酸   甲醇   对甲氧基苯甲酸甲酯   1.2   1.2   3   95
  100   对甲氧基苯甲酸   乙醇   对甲氧基苯甲酸乙酯   1.2   1.2   3   92
<实施例101至116>
以实施例85相同的方式进行操作，只是使用表8所示的缩合剂。结果示于表8。
                          表8
  实施例序号   缩合剂   反应时间(小时)   收率(％)
  101   4-(4，6-二甲氧基-1.3.5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓高氯酸盐   4   80
  102   4-(4，6-二甲氧基-1.3.5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓高氯酸盐   4   76
  103   4-(4，6-二甲氧基-1.3.5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓四氟硼酸盐   4   81
  104   4-(4，6-二甲氧基-1.3.5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓四氟硼酸盐   4   78
  105   4-(4，6-二甲氧基-1.3.5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物   4   81
  106   4-(4，6-二甲氧基-1.3.5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物   4   90
  107   4-(4，6-二甲氧基-1.3.5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓高氯酸盐   4   80
  108   4-(4，6-二甲氧基-1.3.5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓高氯酸盐   4   91
  109   4-(4，6-二甲氧基-1.3.5-三嗪-2-基)-4-乙基吗啉鎓氯化物   4   82
  110   4-(4，6-二甲氧基-1.3.5-三嗪-2-基)-4-乙基吗啉鎓高氯酸盐   5   91
  111   4-(4，6-二甲氧基-1.3.5-三嗪-2-基)-4-甲基哌啶鎓氯化物   5   81
  112   4-(4，6-二甲氧基-1.3.5-三嗪-2-基)-4-甲基哌啶鎓高氯酸盐   5   79
  113   4-(4，6-二甲氧基-1.3.5-三嗪-2-基)-4-甲基吡咯烷鎓氯化物   5   82
  114   4-(4，6-二甲氧基-1.3.5-三嗪-2-基)-4-甲基吡咯烷鎓高氯酸盐   5   86
  115   (4，6-二甲氧基-1.3.5-三嗪-2-基)三乙基高氯酸铵   5   76
  116   (4，6-二甲氧基-1.3.5-三嗪-2-基)吡啶鎓高氯酸盐   5   73
<实施例117>
100ml茄形烧瓶中引入0.54g(2mmol)N-叔丁氧基羰基苯基丙氨酸、0.24g(2.4mmol)N-甲基吗啉和10ml甲醇，然后在室温下搅拌10分钟，再加入0.55g(2mmol)MMCDMT，在室温下反应3小时。
反应后，加入30ml水，利用30ml二氯甲烷提取三次。收集分离的二氯甲烷溶液，在硫酸镁上干燥，浓缩，分离残留物，通过硅胶柱色谱纯化，得到0.53g N-叔丁氧基羰基苯基丙氨酸甲酯(收率94％)。
<实施例118>
以实施例117相同的方式进行操作，只是使用1-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-1-乙基哌啶鎓氯化物作为缩合剂，结果得到0.52g N-叔丁氧基羰基苯基丙氨酸甲酯(收率93％)。
<实施例119>
以实施例117相同的方式进行操作，只是使用(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)吡啶鎓高氯酸盐作为缩合剂，结果得到0.46g N-叔丁氧基羰基苯基丙氨酸甲酯(收率83％)。
<实施例120>
以实施例117相同的方式进行操作，只是使用1，4-二(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-1，4-二甲基哌啶鎓氯化物作为缩合剂，结果得到0.50g N-叔丁氧基羰基苯基丙氨酸甲酯(收率90％)。
<实施例121至133>
以实施例117相同的方式进行操作，只是使用表9所示的被保护氨基酸。结果示于表9。
                             表9
  实施例序号   羧酸化合物   产物   收率(％)
  121   N-苄氧基羰基-L-苯基丙氨酸   N-苄氧基羰基-L-苯基丙氨酸甲酯   93
  122   N-乙酰基-L-苯基丙氨酸   N-乙酰基-L-苯基丙氨酸甲酯   90
  123   N-叔丁氧基羰基-D-苯基丙氨酸   N-叔丁氧基羰基-D-苯基丙氨酸甲酯   92
  124   N-叔丁氧基羰基-L-丙氨酸   N-叔丁氧基羰基-L-丙氨酸甲酯   92
  125   N-甲氧基羰基-L-苯基丙氨酸   N-甲氧基羰基-L-苯基丙氨酸甲酯   91
  126   N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酸   N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酸甲酯   88
  127   N-叔丁氧基羰基氨基乙酸   N-叔丁氧基羰基氨基乙酸甲酯   96
  128   N-叔丁氧基羰基谷氨酸   N-叔丁氧基羰基谷氨酸甲酯   89
  129   N-叔丁氧基羰基-L-脯氨酸   N-叔丁氧基羰基-L-脯氨酸甲酯   92
  130   N-叔丁氧基羰基-β-丙氨酸   N-叔丁氧基羰基-β-丙氨酸甲酯   94
  131   N-叔丁氧基羰基-L-甲硫氨酸   N-叔丁氧基羰基-L-甲硫氨酸甲酯   84
  132   N-叔丁氧基羰基-α-甲硫氨酸   N-叔丁氧基羰基-α-甲基丙氨酸甲酯   90
  133   N-叔丁氧基羰基-L-苯基氨基乙酸   N-叔丁氧基羰基-L-苯基氨基乙酸   96
<实施例134>
30ml茄形烧瓶中引入0.30g(2mmol)3-苯基丙酸、0.61g(6mmol)N-甲基吗啉、0.24g(2.2mmol)苯甲醇和5ml四氢呋喃，然后在室温下搅拌10分钟，再加入1.65g(6mmol)MMCDMT，在室温下反应22小时。
反应后，蒸出四氢呋喃，加入50ml***，利用20ml饱和碳酸钠水溶液、20ml 1N盐酸和20ml水洗涤混合物。所得有机相在硫酸镁上干燥，蒸出***，分离残留物，通过硅胶柱色谱纯化，得到0.43g 3-苯基丙酸苯甲酯(收率89％)。
<实施例135至149>
以实施例134相同的方式进行操作，只是使用表10所示的羧酸化合物、溶剂和醇化合物。结果示于表10。
                               表10
  实施例序号   羧酸化合物   溶剂   醇化合物   产物   反应时间(小时)   收率(％)
  135   3-苯基丙酸   乙酸乙酯   苯甲醇   3-苯基丙酸苯甲酯   22   88
  136   3-苯基丙酸   1，4-二噁烷   苯甲醇   3-苯基丙酸苯甲酯   22   80
  137   3-苯基丙酸   二氯甲烷   苯甲醇   3-苯基丙酸苯甲酯   20   84
  138   3-苯基丙酸   二氯甲烷   苯酚   3-苯基丙酸苯酯   16   92
  139   3-苯基丙酸   二氯甲烷   1-己醇   3-苯基丙酸正己酯   24   81
  140   己酸   四氢呋喃   苯甲醇   己酸苯甲酯   22   89
  141   己酸   二氯甲烷   苯甲醇   己酸苯酯   22   83
  142   己酸   四氢呋喃   苯酚   己酸苯甲酯   22   86
  143   3-苯基-2-丙烯酸   四氢呋喃   苯甲醇   3-苯基-2-丙烯酸苯甲酯   22   89
  144   3-苯基-2-丙烯酸   二氯甲烷   苯甲醇   3-苯基-2-丙烯酸苯甲酯   23   83
  145   对硝基苯甲酸   四氢呋喃   苯甲醇   对硝基苯甲酸苯甲酯   18   86
  146   对苯二甲酸   四氢呋喃   苯甲醇   对苯二甲酸苯甲酯   30   70
  147   间苯二甲酸   四氢呋喃   苯甲醇   间苯二甲酸苯甲酯   30   68
  148   对甲氧基苯甲酸   四氢呋喃   苯甲醇   对甲氧基苯甲酸苯甲酯   17   89
  149   对甲氧基苯甲酸   四氢呋喃   苯酚   对甲氧基苯甲酸苯酯   15   88
<制备缩合剂>
<制备实施例1>
500ml茄形烧瓶中引入3.51g(0.02mol)2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪和300ml四氢呋喃，然后在室温下搅拌10分钟，再加入2.22g(0.02mol)奎宁环，在室温下反应10分钟。抽吸沉淀并过滤，用50ml四氢呋喃洗涤，减压干燥得到5.20g白色晶体(收率90.7％)。
通过1H-NMR、IR、ESI(电喷雾离子化)-MS和元素分析，得到显示出下列结果的白色晶体。
[分析结果]
①1H-NMR(CD3OD)σ：2.17(m，6H，c)，2.32(m，1H，d)，4.03(t，6H，b)，4.15(s，6H，a)
②IR(KBr，cm-1)：1592，1464，1374，1096
③ESI-MS：m/z 251.3[(M-Cl)+]
④元素分析C12H19ClN4O2：
  计算值：C，50.26；H，6.68；N，19.54
  实测值：C，50.12；H，6.52；N，19.48
从上述分析结果得到，所得白色晶体为下式(VIII)表示的1-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)奎宁环鎓氯化物，
Figure C0080079500541
该化合物为本发明季铵盐。
<制备实施例2>
以制备实施例1相同的方式进行操作，只是使用2.54g(0.02mol)3-奎宁环醇，得到5.95g(收率98.3％)由下列通式(IX)表示的白色晶体1-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-3-羟基奎宁环鎓氯化物，
Figure C0080079500542
该化合物为本发明季铵盐。以制备实施例1相同的分析方法确定产物结构。分析结果如下述。
[分析结果]
①1H-NMR(CD3OD)σ：2.06(m，2H，c)，2.23(m，1H，c)，2.34(m，1H，d)，2.47(m，1H，c)，3.76(m，1H，g)，3.90-4.04(m，4H，b，g)，4.15(s，6H，a)，4.21(m，1H，b)，4.37(m，1H，f)，4.77(s，1H，e)
②IR(KBr，cm-1)：3404，1616，1478，1376，1112
③ESI-MS：m/z 267.3[(M-Cl)+]
④元素分析C12H19ClN4O3：
  计算值：C，47.61；H，6.33；N，18.51
  实测值：C，47.55；H，6.24；N，18.48
<制备实施例3>
以制备实施例1相同的方式进行操作，只是使用2.50g(0.02mol)3-奎宁环酮，得到4.87g(收率81.0％)由下列通式(X)表示的白色晶体1-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-3-氧代奎宁环鎓氯化物，
Figure C0080079500551
该化合物为本发明季铵盐。以制备实施例1相同的分析方法确定产物结构。分析结果如下述。
[分析结果]
①1H-NMR(CD3OD)σ：2.36(m，2H，c)，2.52(m，2H，c)，2.92(m，1H，d)，4.11(m，2H，b)，4.17(s，6H，a)，4.36(m，2H，b)，4.77(s，2H，e)
②IR(KBr，cm-1)：1748，1576，1468，1370
③ESI-MS：m/z 265.2[(M-Cl)+]
④元素分析C12H17ClN4O3：
  计算值：C，47.92；H，5.70；N，18.63
  实测值：C，47.83；H，5.58；N，18.50
<制备实施例4>
以制备实施例1相同的方式进行操作，只是使用4.07g(0.02mol)2-氯-4，6-二乙氧基-1，3，5-三嗪和2.22g(0.02mol)奎宁环，得到5.73g(收率91.0％)由下列通式(XI)表示的白色晶体1-(4，6-二乙氧基-1，3，5-三嗪-2-基)奎宁环鎓氯化物，
该化合物为本发明季铵盐。以制备实施例1相同的分析方法确定产物结构。分析结果如下述。
[分析结果]
①1H-NMR(CD3OD)σ：1.22(t，6H，b)，2.18(m，6H，d)，2.32(m，1H，e)，4.04(t，6H，c)，4.08(q，4H，a)
②IR(KBr，cm-1)：1593，1466，1374，1095
③ESI-MS：m/z 279.3[(M-Cl)+]
④元素分析C14H23ClN4O2：
  计算值：C，53.41；H，7.36；N，17.80
  实测值：C，53.32；H，7.25；N，17.73
<制备实施例5>
以制备实施例1相同的方式进行操作，只是使用4.07g(0.02mol)2-氯-4，6-二乙氧基-1，3，5-三嗪和2.54g(0.02mol)3-奎宁环醇，得到6.51g(收率98.4％)由下列通式(XII)表示的白色晶体1-(4，6-二乙氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-3-羟基奎宁环鎓氯化物，
该化合物为本发明季铵盐。以制备实施例1相同的分析方法确定产物结构。分析结果如下述。
[分析结果]
①1H-NMR(CD3OD)σ：1.23(t，6H，b)，2.06(m，2H，d)，2.22(m，1H，d)，2.35(m，1H，e)，2.47(m，1H，d)，3.77(m，1H，h)，3.89-4.04(m，4H，c，h)，4.08(q，4H，b)，4.21(m，1H，c)，4.37(m，1H，g)，4.78(s，1H，f)
②IR(KBr，cm-1)：3406，1616，1479，1376，1110
③ESI-MS：m/z 295.3[(M-Cl)+]
④元素分析C14H23ClN4O3：
  计算值：C，50.83；H，7.01；N，16.94
  实测值：C，50.75；H，6.90；N，16.79
<制备实施例6>
以制备实施例1相同的方式进行操作，只是使用6.00g(0.02mol)2-氯-4，6-二苯氧基-1，3，5-三嗪和2.22g(0.02mol)奎宁环，得到7.42g(收率90.3％)由下列通式(XIII)表示的白色晶体1-(4，6-二苯氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-3-奎宁环鎓氯化物，
该化合物为本发明季铵盐。以制备实施例1相同的分析方法确定产物结构。分析结果如下述。
[分析结果]
①1H-NMR(CD3OD)σ：2.17(m，6H，c)，2.33(m，1H，d)，4.03(t，6H，b)，7.10-7.36(m，10H，a)
②IR(KBr，cm-1)：1593，1463，1374，1098
③ESI-MS：m/z 375.4[(M-Cl)+]
④元素分析C22H23ClN4O2：
  计算值：C，64.31；H，5.64；N，13.64
  实测值：C，64.18；H，5.51；N，13.55
<制备实施例7>
以制备实施例1相同的方式进行操作，只是使用6.00g(0.02mol)2-氯-4，6-二苯氧基-1，3，5-三嗪和2.54g(0.02mol)3-奎宁环醇，得到8.38g(收率98.1％)由下列通式(XIV)表示的白色晶体1-(4，6-二苯氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-3-羟基奎宁环鎓氯化物，
Figure C0080079500582
该化合物为本发明季铵盐。通过与制备实施例1相同的分析方法确定产物结构。分析结果如下述。
[分析结果]
①1H-NMR(CD3OD)σ：2.05(m，2H，c)，2.23(m，1H，c)，2.34(m，1H，d)，2.47(m，1H，c)，3.77(m，1H，g)，3.91-4.06(m，4H，b，g)，4.21(m，1H，b)，4.35(m，1H，f)，4.77(s，1H，e)，7.10-7.35(m，10H，a)
②IR(KBr，cm-1)：3404，1614，1478，1376，1110
③ESI-MS：m/z 391.4[(M-Cl)+]
④元素分析C22H23ClN4O3：
  计算值：C，61.90；H，5.43；N，13.12
  实测值：C，61.83；H，5.31；N，13.02
<实施例150>
30ml茄形烧瓶中引入0.30g(2mmol)3-苯基丙酸、0.27g(2.2mmol)乙氧基苯胺(作为胺化合物)和5ml四氢呋喃(作为溶剂)，然后在室温下搅拌10分钟，再加入0.67g(2.2mmol)1-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-2-羟基奎宁环鎓氯化物，在室温下反应3小时。
反应后，蒸出四氢呋喃，加入50ml***，用20ml饱和碳酸钠水溶液、20ml 1N盐酸和20ml水洗涤混合物。所得有机相在硫酸镁上干燥，蒸出***，分离残留物，通过硅胶柱色谱纯化，得到0.48g N-乙氧苯基-3-苯基丙酰胺(收率95％)。
<实施例151至174>
以实施例150相同的方式进行操作，只是使用表11所示的羧酸化合物和胺化合物。结果示于表11。
                                         表11
  实施例序号   羧酸化合物   胺化合物   产物   溶剂   反应时间(小时)   收率(％)
  151   3-苯基丙酸   乙氧基苯胺   N-乙氧苯基-3-苯基丙酰胺   甲醇   4   82
  152   3-苯基丙酸   乙氧基苯胺   N-乙氧苯基-3-苯基丙酰胺   乙腈   4   88
  153   3-苯基丙酸   乙氧基苯胺   N-乙氧苯基-3-苯基丙酰胺   乙酸乙酯   4   90
  154   3-苯基丙酸   乙氧基苯胺   N-乙氧苯基-3-苯基丙酰胺   二氯甲烷   4   92
  155   3-苯基丙酸   乙氧基苯胺   N-乙氧苯基-3-苯基丙酰胺   四氢呋喃/水＝9/1   4   81
  156   3-苯基丙酸   乙氧基苯胺   N-乙氧苯基-3-苯基丙酰胺   异丙醇   4   82
  157   己酸   乙氧基苯胺   N-乙氧苯基-3-己酰胺   四氢呋喃   6   88
  158   己酸   乙氧基苯胺   N-乙氧苯基-3-己酰胺   甲醇   6   93
  159   3-苯基-2-丙烯酸   乙氧基苯胺   N-乙氧苯基-3-苯基-2-丙烯酰胺   四氢呋喃   4   82
  160   3-苯基-2-丙烯酸   乙氧基苯胺   N-乙氧苯基-3-苯基-2-丙烯酰胺   甲醇   4   94
  161   丙炔酸   乙氧基苯胺   N-乙氧苯基丙炔酰胺   四氢呋喃   3   84
  162   新戊酸   乙氧基苯胺   N-乙氧苯基新戊酰胺   四氢呋喃   3   83
  163   新戊酸   乙氧基苯胺   N-乙氧苯基新戊酰胺   甲醇   3   88
  164   对甲氧基苯甲酸   乙氧基苯胺   N-乙氧苯基-对甲氧基苯甲酰胺   四氢呋喃   4   86
  165   对甲氧基苯甲酸   苯甲胺   N-苄基-对甲氧基苯甲酰胺   四氢呋喃   3   80
  166   对甲氧基苯甲酸   苯甲胺   N-苄基-对甲氧基苯甲酰胺   甲醇   3   95
  167   对甲氧基苯甲酸   二乙胺   N-二乙基-对甲氧基苯甲酰胺   四氢呋喃   4   83
  168   对甲氧基苯甲酸   二乙胺   N-二乙基-对甲氧基苯甲酰胺   甲醇   4   85
  169   对甲氧基苯甲酸   环己胺   N-环己基-对甲氧基苯甲酰胺   四氢呋喃   3   92
  170   苯甲酸   乙氧基苯胺   N-乙氧苯基苯甲酰胺   四氢呋喃   4   86
  171   苯甲酸   乙氧基苯胺   N-乙氧苯基苯甲酰胺   甲醇   4   82
  172   对硝基苯甲酸   乙氧基苯胺   N-乙氧苯基-对硝基苯甲酰胺   四氢呋喃   3   84
  173   对硝基苯甲酸   乙氧基苯胺   N-乙氧苯基-对硝基苯甲酰胺   甲醇   3   85
  174   对羟基苯甲酸   乙氧基苯胺   N-乙氧苯基-对羟基苯甲酰胺   甲醇   6   87
<实施例175至186>
以实施例150相同的方式进行操作，只是使用表12所示的季铵盐(在制备实施例1和3至7中制得)和溶剂。结果示于表12。
                                     表12
  实施例序号   缩合剂   溶剂   反应时间(小时)   收率(％)
  175   1-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)奎宁环鎓氯化物   四氢呋喃   4   85
  176   1-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)奎宁环鎓氯化物   甲醇   4   83
  177   1-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-3-氧代奎宁环鎓氯化物   四氢呋喃   6   87
  178   1-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-3-氧代奎宁环鎓氯化物   甲醇   6   82
  179   1-(4，6-二乙氧基-1，3，5-三嗪-2-基)奎宁环鎓氯化物   四氢呋喃   6   84
  180   1-(4，6-二乙氧基-1，3，5-三嗪-2-基)奎宁环鎓氯化物   二氯甲烷   6   95
  181   1-(4，6-二乙氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-3-羟基奎宁环鎓氯化物   四氢呋喃   6   84
  182   1-(4，6-二乙氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-3-羟基奎宁环鎓氯化物   二氯甲烷   6   91
  183   1-(4，6-二苯氧基-1，3，5-三嗪-2-基)奎宁环鎓氯化物   四氢呋喃   6   85
  184   1-(4，6-二苯氧基-1，3，5-三嗪-2-基)奎宁环鎓氯化物   二氯甲烷   6   92
  185   1-(4，6-二苯氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-3-羟基奎宁环鎓氯化物   四氢呋喃   6   88
  186   1-(4，6-二苯氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-3-羟基奎宁环鎓氯化物   二氯甲烷   6   93
<实施例187>
50ml茄形烧瓶中引入0.30g(1mmol)(Z)-2-(2-叔丁氧基羰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酸(作为羧酸化合物)、0.33g(1mmol)7-氨基-3-乙酰氧甲基-3-头孢-4-甲酸叔丁酯(作为胺化合物)和10ml二氯甲烷(作为溶剂)，然后在室温下搅拌10分钟，再加入作为缩合剂的0.33g(1.1mmol)以制备实施例2制得的1-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-2-羟基奎宁环鎓氯化物，在室温下反应3小时。
反应后，根据与实施例150相同的方式进行后处理，得到0.57g7-[(Z)-2-(2-叔丁氧基羰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺]-3-乙酰氧甲基-3-头孢-4-甲酸叔丁酯(收率93％)。
<实施例188至193>
以实施例187相同的方式进行操作，只是使用表13所示的羧酸化合物、2-氨基噻唑乙酸衍生物和溶剂。结果示于表13。
                               表13
  实施例序号   2-氨基噻唑乙酸衍生物   产物   溶剂   反应时间(小时)   收率(％)
  188   (Z)-2-(2-叔丁氧基羰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酸   7-[(Z)-2-(2-叔丁氧基羰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺]-3-乙酰氧基甲基-3-头孢-4-甲酸叔丁酯   四氢呋喃   4   86
  189   (Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酸   7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺]-3-乙酰氧基甲基-3-头孢-4-甲酸叔丁酯   四氢呋喃   4   91
  190   (Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酸   7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺]乙酰氧基甲基-3-头孢-4-甲酸叔丁酯   二氯甲烷   3   84
  191   (Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-乙氧基)-亚氨基乙酸   7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基)-亚氨基乙酰胺]-3-乙酰氧基甲基-3-头孢-4-甲酸叔丁酯   二氯甲烷   4   93
  192   (Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-乙氧基)-亚氨基乙酸   7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基)-亚氨基乙酰胺]-3-乙酰氧基甲基-3-头孢-4-甲酸叔丁酯   四氢呋喃   5   95
193 (Z)-2-(2-氯乙酰氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酸 7-[(Z)-2-(2-氯乙酰氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺]-3-乙酰氧基甲基-3-头孢-4-甲酸叔丁酯 二氯甲烷 5 82
<实施例194至203>
以实施例187相同的方式进行操作，只是使用表14所示的(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酸(属2-氨基噻唑乙酸衍生物，用作羧酸化合物)并使用7-氨基头孢菌素酸衍生物作为胺化合物。结果示于表14。
                                  表14
  实施例序号   7-氨基头孢菌素酸衍生物   产物   收率(％)
  194   7-氨基-3-头孢-4-甲酸叔丁酯   7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺]-3-头孢-4-甲酸叔丁酯   84
  195   7-氨基-3-氯-3-头孢-4-甲酸叔丁酯   7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺]-3-氯-3-头孢-4-甲酸叔丁酯   85
  196   7-氨基-3-碘甲基-3-头孢-4-甲酸叔丁酯   7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺]-3-碘甲基-3-头孢-4-甲酸叔丁酯   87
  197   7-氨基-3-(2-呋喃亚甲基羰基硫代甲基)-3-头孢-4-甲酸叔丁酯   7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺]-3-(2-呋喃亚甲基羰基硫代甲基)-3-头孢-4-甲酸叔丁酯   80
  198   7-氨基-3-[(1，2，3-噻二唑-5-基)硫代甲基]-3-头孢-4-甲酸叔丁酯   7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺]-3-[(1，2，3-噻二唑-5-基)硫代甲基]-3-头孢-4-甲酸叔丁酯   82
  199   7-氨基-3-[(1-甲基四唑-5-基)硫代甲基]-3-头孢-4-甲酸叔丁酯   7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺]-3-[(1-甲基四唑-5-基)硫代甲基]-3-头孢-4-甲酸叔丁酯   80
  200   7-氨基-3-[(Z)-2-(1，2，3-噻二唑-4-基)乙烯基]-3-头孢-4-甲酸叔丁酯   7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺]-3-[(Z)-2-(1，2，3-噻二唑-4-基)乙烯基]-3-头孢-4-甲酸叔丁酯   81
  201   7-氨基-3-[(5-甲基四唑-3-基)甲基]-3-头孢-4-甲酸叔丁酯   7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺]-3-[(5-甲基四唑-3-基)甲基]-3-头孢-4-甲酸叔丁酯   83
  202   7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基噻二唑-5-基)乙烯基]-3-头孢-4-甲酸叔丁酯   7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺]-3-[(Z)-2-(4-甲基噻二唑-5-基)乙烯基]-3-头孢-4-甲酸叔丁酯   80
  203   7-氨基-3-[(1H-1，2，3-***-5-基)硫代甲硫基]-3-头孢-4-甲酸叔丁酯   7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺]-3-[(1H-1，2，3-***-5-基)硫代甲硫基]-3-头孢-4-甲酸叔丁酯   84
<实施例204>
100ml茄形烧瓶中引入0.54g(2mmol)N-叔丁氧基羰基-L-苯基丙氨酸(作为羧酸化合物)、0.24g(2.4mmol)乙氧基苯胺(作为胺化合物)和10ml四氢呋喃(作为溶剂)，然后在室温下搅拌10分钟，再加入0.61g(2mmol)制备实施例2制得的相同1-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-2-羟基奎宁环鎓氯化物(作为缩合剂)，在室温下反应3小时。
反应后，加入30ml水，用30ml二氯甲烷提取三次。收集分离的二氯甲烷溶液，在硫酸镁上干燥，浓缩，分离残留物，通过硅胶柱色谱纯化，得到0.66g N′-(N-叔丁氧基羰基-L-苯基丙氨酰基)乙氧基苯胺(收率90％)。
<实施例205>
以实施例204相同的方式进行操作，只是使用制备实施例1制得的相同1-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-2-羟基奎宁环鎓氯化物作为缩合剂。结果得到0.65g N′-(N-叔丁氧基羰基-L-苯基丙氨酰基)乙氧基苯胺(收率88％)。
<实施例206>
以实施例204相同的方式进行操作，只是使用制备实施例3制得的相同1-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-2-羟基奎宁环鎓氯化物作为缩合剂。结果得到0.63g N′-(N-叔丁氧基羰基-L-苯基丙氨酰基)乙氧基苯胺(收率85％)。
<实施例207>
100ml茄形烧瓶中引入1.33g(5mmol)N-叔丁氧基羰基-L-苯基丙氨酸(作为羧酸化合物)、0.90g(5mmol)N-乙氧基苯胺甲酯(作为胺化合物)和20ml二氯甲烷(作为溶剂)，然后在室温下搅拌10分钟，再加入1.51g(5mmol)制备实施例2制得的相同1-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-2-羟基奎宁环鎓氯化物(作为缩合剂)，在室温下反应4小时。
反应后，加入30ml二氯甲烷，利用30ml水洗涤混合物，在硫酸镁上干燥，浓缩，分离残留物，通过硅胶柱色谱纯化，得到1.95g N-叔丁氧基羰基-L-苯基丙氨酰基-L-苯基丙氨酸甲酯(收率91％)。
<实施例208>
以实施例207相同的方式进行操作，只是使用制备实施例1制得的相同1-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-奎宁环鎓氯化物作为缩合剂。结果得到1.88g N-叔丁氧基羰基-1-苯基丙氨酰基-L-苯基胺甲酯(收率88％)。
<实施例209至221>
以实施例207相同的方式进行操作，只是使用表15所示的氨基酸(其中氨基被保护)作为羧酸化合物，并使用表15所示的氨基酸(其中羧基被保护)作为胺化合物。结果示于表15。
                      表15
  实施例序号   羧酸化合物   胺化合物   产物   收率(％)
  209   N-苄氧基羰基-L-苯基丙氨酸   L-苯基丙氨酸甲酯   N-苄氧基羰基-L-苯基丙氨酰基-L-苯基丙氨酸甲酯   94
  210   N-乙酰基-L-苯基丙氨酸   L-苯基丙氨酸甲酯   N-乙酰基-L-苯基丙氨酰基-L-苯基丙氨酸甲酯   90
  211   N-叔丁氧基羰基-D-苯基丙氨酸   L-苯基丙氨酸甲酯   N-叔丁氧基羰基-D-苯基丙氨酰基-L-苯基丙氨酸甲酯   93
  212   N-叔丁氧基羰基-L-苯基丙氨酸   L-苯基丙氨酸苄酯   N-叔丁氧基羰基-L-苯基丙氨酰基-L-苯基丙氨酸苄酯   94
  213   N-甲氧基羰基-L-苯基丙氨酸  L-苯基丙氨酸乙酯   N-甲氧基羰基-L-苯基丙氨酰基-L-苯基丙氨酸乙酯   90
  214   N-叔丁氧基羰基-L-苯基丙氨酸  L-苯基丙氨酰胺   N-叔丁氧基羰基-L-苯基丙氨酰基-L-苯基丙氨酰胺   88
  215   N-叔丁氧基羰基氨基乙酸  氨基乙酸甲酯   N-叔丁氧基羰基氨基乙酰基氨基乙酸   94
  216   N-叔丁氧基羰基-L-苯基丙氨酸  L-亮氨酸甲酯   N-叔丁氧基羰基-L-苯基丙氨酰基-L-亮氨酸甲酯   90
  217   N-叔丁氧基羰基-L-苯基丙氨酸  L-丙氨酸甲酯   N-叔丁氧基羰基-L-苯基丙氨酰基-L-丙氨酸甲酯   89
  218   N-叔丁氧基羰基-L-丙氨酸  L-丙氨酸叔丁酯   N-叔丁氧基羰基-L-丙氨酰基-L-丙氨酸叔丁酯   92
  219   N-叔丁氧基羰基-L-甲硫氨酸  α-甲基丙氨酸甲酯   N-叔丁氧基羰基-L-甲硫氨酰基-α-甲基丙氨酸甲酯   88
  220   N-叔丁氧基羰基-α-甲基丙氨酸  L-丙氨酸甲酯   N-叔丁氧基羰基-α-甲基丙氨酰基-L-丙氨酸甲酯   85
  221   N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酸  L-苯基丙氨酸甲酯   N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酸-L-苯基丙氨酸甲酯   92
<实施例222>
30ml茄形烧瓶中引入0.30g(2mmol)3-苯基丙酸(作为羧酸化合物)、0.22g(2.2mmol)N-甲基吗啉(作为叔胺化合物)和5ml甲醇(作为溶剂)，然后在室温下搅拌10分钟，再加入0.61g(2.2mmol)制备实施例2制得的相同1-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-2-羟基奎宁环鎓氯化物，在室温下反应4小时。
反应后，蒸出甲醇，加入50ml***，用20ml饱和碳酸钠水溶液、20ml 1N盐酸和20ml水洗涤混合物。所得有机相在硫酸镁上干燥，蒸出***，分离残留物，通过硅胶柱色谱纯化，得到0.29g 3-苯基丙酸甲酯(收率88％)。
<实施例223至237>
以实施例222相同的方式进行操作，只是使用表16所示的羧酸化合物、醇化合物和缩合剂，并使用表16所示量的N-甲基吗啉，得到酯化合物。结果示于表16。
                               表16
  实施例序号   羧酸化合物   醇化合物   产物   缩合剂(eg)   N-甲基吗啉(eg)   反应时间(小时)   收率(％)
  223   3-苯基丙酸   甲醇   3-苯基丙酸甲酯   1.2   0.1   5   86
  224   3-苯基丙酸   甲醇   3-苯基丙酸甲酯   2.0   1.2   2   95
  225   3-苯基丙酸   乙醇   3-苯基丙酸乙酯   1.2   0.1   4   64
  226   3-苯基丙酸   乙醇   3-苯基丙酸乙酯   2.0   1.2   2   95
  227   3-苯基丙酸   1-丙醇   3-苯基丙酸正丙酯   2.0   1.2   2   96
  228   3-苯基丙酸   2-丙醇   3-苯基丙酸异丙酯   2.0   1.2   8   87
  229   己酸   甲醇   己酸甲酯   1.1   1.1   4   89
  230   己酸   乙醇   己酸乙酯   1.1   1.1   4   92
  231   3-苯基-2-丙烯酸   甲醇   3-苯基-2-丙烯酸甲酯   2.0   1.2   2   99
  232   3-苯基-2-丙烯酸   乙醇   3-苯基-2-丙烯酸乙酯   2.0   1.2   2   98
  233   对硝基苯甲酸   甲醇   对硝基苯甲酸甲酯   1.2   1.2   3   94
  234   对苯二甲酸   甲醇   对苯二甲酸二甲酯   2.4   2.2   4   86
  235   间苯二甲酸   甲醇   间苯二甲酸二甲酯   2.4   2.2   3   80
  236   对甲氧基苯甲酸   甲醇   对甲氧基苯甲酸甲酯   1.2   1.2   3   95
  237   对甲氧基苯甲酸   乙醇   对甲氧基苯甲酸乙酯   1.2   1.2   3   93
<实施例238至243>
以实施例222相同的方式进行操作，只是使用表17所示的缩合剂，得到酯化合物。结果示于表17。
                             表17
  实施例序号   缩合剂   反应时间(小时)   收率(％)
  238   1-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)奎宁环鎓氯化物   4   91
  239   1-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-3-氧代奎宁环鎓氯化合物   4   88
  240   1-(4，6-二乙氧基-1，3，5-三嗪-2-基)奎宁环鎓氯化合物   4   90
  241   1-(4，6-二乙氧基-1，3，5-三嗪-2-基)羟基奎宁环鎓氯化物   4   88
  242   1-(4，6-二苯氧基-1，3，5-三嗪-2-基)奎宁环鎓氯化物   4   85
  243   1-(4，6-二苯氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-3-羟基奎宁环鎓氯化物   4   83
<实施例244>
100ml茄形烧瓶中引入0.54g(2mmol)N-叔丁氧基羰基-L-苯基丙氨酸(作为羧酸化合物)、0.24g(2.4mmol)N-甲基吗啉(作为叔胺化合物)和10ml甲醇(作为醇化合物)，然后在室温下搅拌10分钟，再加入0.61g(2mmol)制备实施例2制得的相同1-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-3-羟基奎宁环鎓氯化合物(作为缩合剂)，在室温下反应3小时。
反应后，加入30ml水，用30ml二氯甲烷提取三次。收集分离的二氯甲烷溶液，在硫酸镁上干燥，浓缩，分离残留物，通过硅胶柱色谱纯化，得到0.53g N-叔丁氧基羰基-L-苯基丙氨酸甲酯(收率94％)。
<实施例245>
以实施例244相同的方式进行操作，只是使用制备实施例1制得的相同1-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)奎宁环鎓氯化物作为缩合剂。结果得到0.52g N-叔丁氧基羰基-L-苯基丙氨酸甲酯(收率93％)。
<实施例246>
以实施例244相同的方式进行操作，只是使用制备实施例3制得的相同1-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-3-氧代奎宁环鎓氯化物作为缩合剂。结果得到0.49g N-叔丁氧基羰基-L-苯基丙氨酸甲酯(收率88％)。
<实施例247至259>
以实施例244相同的方式进行操作，只是使用表18所示被护的氨基酸作为羧酸化合物，得到酯化合物。结果示于表18。
                               表18
  实施例序号   羧酸化合物   产物   收率(％)
  247   N-苄氧基羰基-L-苯基丙氨酸   N-苄氧基羰基-L-苯基丙氨酸甲酯   92
  248   N-乙酰基-L-苯基丙氨酸   N-乙酰基-L-苯基丙氨酸甲酯   91
  249   N-叔丁氧基羰基-D-苯基丙氨酸   N-叔丁氧基羰基-D-苯基丙氨酸甲酯   94
  250   N-叔丁氧基羰基-L-丙氨酸   N-叔丁氧基羰基-L-丙氨酸甲酯   93
  251   N-甲氧基羰基-L-苯基丙氨酸   N-甲氧基羰基-L-苯基丙氨酸甲酯   90
  252   N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酸   N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酸甲酯   88
  253   N-叔丁氧基羰基氨基乙酸   N-叔丁氧基羰基氨基乙酸甲酯   93
  254   N-叔丁氧基羰基谷氨酸   N-叔丁氧基羰基谷氨酸甲酯   90
  255   N-叔丁氧基羰基-L-脯氨酸   N-叔丁氧基羰基-L-脯氨酸甲酯   91
  256   N-叔丁氧基羰基-β-丙氨酸   N-叔丁氧基羰基-β-丙氨酸甲酯   94
  257   N-丁氧基羰基-L-甲硫氨酸   N-叔丁氧基羰基-L-甲硫氨酸甲酯   85
  258   N-叔丁氧基羰基-α-甲基丙氨酸   N-叔丁氧基羰基-α-甲基丙氨酸甲酯   90
  259   N-叔丁氧基羰基-L-苯基氨基乙酸   N-叔丁氧基羰基-L-苯基氨基乙酸甲酯   93
<实施例260>
30ml茄形烧瓶中引入0.30g(2mmol)3-苯基丙酸(作为羧酸化合物)、0.61g(6mmol)N-甲基吗啉(作为叔胺化合物)、0.24g(2.2mmol)苯甲醇(作为醇化合物)和5ml四氢呋喃，然后在室温下搅拌10分钟，再加入1.82g(6mmol)制备实施例2制得的相同1-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-3-羟基奎宁环鎓氯化合物(作为缩合剂)，在室温下反应22小时。
反应后，蒸出四氢呋喃，加入50ml***，用20ml饱和碳酸钠水溶液、20ml 1N盐酸和20ml水洗涤混合物。所得有机相在硫酸镁上干燥，蒸出***，分离残留物，通过硅胶柱色谱纯化，得到0.43g 3-苯基丙酸苯甲酯(收率90％)。
<实施例261>
向100ml茄形烧瓶中引入2.65g(0.01mol)N-叔丁氧基羰基-L-苯基丙氨酸、1.21g(0.01mol)2-苯乙胺和45ml乙酸乙酯(水含量为300ppm)，然后搅拌10分钟，再加入2.77g(0.01mol)4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物，在室温下反应3小时。
反应后，用30ml水、30ml 1N盐酸和30ml 1N氢氧化钠水溶液洗涤反应溶液。之后减压蒸出乙酸乙酯，分离残留物，通过硅胶柱色谱纯化，得到3.30g N′-(N-叔丁氧基羰基-L-苯基丙氨酰基)-2-苯乙胺(收率90％)。
接着，仅将乙酸乙酯从上述反应回收的水和乙酸乙酯混合溶液中分离出来，加入新的乙酸乙酯，使体积为45ml(水含量为29100ppm)，以上述相同的方式进行反应。得到3.26g N′-(N-叔丁氧基羰基-L-苯基丙氨酰基)-2-苯乙胺(收率88％)。
重复相同的操作，配成45ml乙酸乙酯(水含量为29000ppm)，进行相同的反应，得到3.26g N′-(N-叔丁氧基羰基-L-苯基丙氨酰基)-2-苯乙胺(收率88％)，没有显示出变化。
<实施例262>
100ml茄形烧瓶中引入2.65g(0.01mol)N-叔丁氧基羰基-L-苯基丙氨酸、1.21g(0.01mol)2-苯乙胺和45ml四氢呋喃(水含量为50ppm)，然后搅拌10分钟，再加入2.77g(0.01mol)4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物，在室温下反应3小时。
反应后，减压蒸出四氢呋喃，向残留物中加入45ml乙酸乙酯，用30ml水、30ml 1N盐酸和30ml 1N氢氧化钠水溶液洗涤反应溶液。之后减压蒸出乙酸乙酯，分离残留物，通过硅胶柱色谱纯化，得到3.35g N′-(N-叔丁氧基羰基-L-苯基丙氨酰基)-2-苯乙胺(收率91％)。
接着，上述反应回收的四氢呋喃中加入新的四氢呋喃，使体积为45ml(水含量为4000ppm)，以上述相同的方式进行反应。得到3.30gN′-(N-叔丁氧基羰基-L-苯基丙氨酰基)-2-苯乙胺(收率90％)。
重复相同的操作，配成45ml乙酸乙酯(水含量为7100ppm)，进行相同的反应，得到3.32g N′-(N-叔丁氧基羰基-L-苯基丙氨酰基)-2-苯乙胺(收率90％)。
<实施例263>
100ml茄形烧瓶中引入2.65g(0.01mol)N-叔丁氧基羰基-L-苯基丙氨酸、1.01g(0.01mol)N-甲基吗啉和45ml甲醇(水含量为100ppm)，然后搅拌10分钟，再加入2.77g(0.01mol)4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物，在室温下反应4小时。
反应后，蒸出甲醇，残留物中加入50ml***，用30ml水、30ml1N盐酸和30ml 1N氢氧化钠水溶液洗涤混合物。之后减压蒸出***，分离残留物，通过硅胶柱色谱纯化，得到2.60g N-叔丁氧基羰基-L-苯基丙氨酸甲酯(收率93％)。
接着，上述反应回收的甲醇中加入新的乙酸乙酯，使体积为45ml(水含量为29100ppm)，以上述相同的方式进行反应。得到2.59gN′-(N-叔丁氧基羰基-L-苯基丙氨酰基)-2-苯乙胺(收率93％)。
重复相同的操作，配制45ml乙酸乙酯(水含量为3900ppm)，进行相同的反应，得到2.61gN′-(N-叔丁氧基羰基-L-苯基丙氨酰基)-2-苯乙胺(收率93％)。

Claims (9)

1、一种制备羧酸衍生物的方法，该方法包括将下列通式(I)表示的季铵盐、羧酸化合物及含有选自羟基-OH、巯基-SH和亚氨基-NH-的亲核官能团的化合物混合，使得羧酸与含有所述亲核官能团的化合物进行缩合，其中缩合反应在水、质子有机溶剂或者含水有机溶剂中进行，
其中E为含有一个或两个叔氨基的一价或二价有机基团，所述有机基团通过所述叔氨基的氮原子连接在三嗪环上；
当E为一个叔氨基时，n为1，当E为两个叔氨基时，n为2；
R1和R2彼此独立，各自为含1至4个碳原子的烷基或含6至8个碳原子的芳基；
a为1或2，且当n为1时，a为1；以及
Z-n/a是化合价为n/a的抗衡阴离子，选自氯阴离子、高氯酸根阴离子、四氟化硼阴离子、硫酸根阴离子或碳酸根阴离子。
2、根据权利要求1制备羧酸衍生物的方法，其中反复使用所述含水有机溶剂。
3、根据权利要求1制备羧酸衍生物的方法，其中含所述亲核官能团的化合物为胺化合物，并且所述羧酸衍生物为酰胺化合物。
4、根据权利要求3制备羧酸衍生物的方法，其中利用2-氨基噻唑基乙酸衍生物作为羧酸化合物、利用7-氨基头孢菌素酸衍生物作为胺化合物制备作为酰胺化合物的头孢化合物。
5、根据权利要求3制备羧酸衍生物的方法，其中以氨基被保护的氨基酸衍生物作为羧酸化合物、并以羧基被保护的氨基酸衍生物作为胺化合物制备作为酰胺化合物的肽化合物。
6、根据权利要求1制备羧酸衍生物的方法，其中含所述亲核官能团的化合物为醇化合物，羧酸衍生物为酯化合物。
7、根据权利要求6制备羧酸衍生物的方法，其中以氨基被保护的氨基酸衍生物用作羧酸化合物。
8、根据权利要求1至7任一项制备羧酸衍生物的方法，其中通式(I)表示的季铵盐为选自下列式(I′)和(II)表示的季铵盐中至少一种：
其中R1和R2彼此独立，各自为含1至4个碳原子的烷基或含6至8个碳原子的芳基；
E′为含有一个叔氨基的一价有机基团，所述有机基团通过所述叔氨基的氮原子连接在三嗪环上；以及
X-为氯阴离子、高氯酸根阴离子或四氟化硼阴离子，和
Figure C008007950003C2
其中R1和R2彼此独立，各自为含1至4个碳原子的烷基或含6至8个碳原子的芳基；以及
X-为氯阴离子、高氯酸根阴离子或四氟化硼阴离子。
9、根据权利要求1至7任一项制备羧酸衍生物的方法，其中通式(I)表示的季铵盐为下列通式(III)表示的季铵盐，
其中R1和R2彼此独立，各自为含1至4个碳原子的烷基或含6至8个碳原子的芳基；而
由-R3-表示的基团为下列基团之一，
Figure C008007950004C1
-CH2-或
和
X-为氯阴离子、高氯酸根阴离子或四氟化硼阴离子。10、通式(III)表示的季铵盐，
其中R1和R2彼此独立，各自为含1至4个碳原子的烷基或含6至8个碳原子的芳基；而
由-R3-表示的基团为下列基团之一，或
Figure C008007950004C5
和
X-为氯阴离子、高氯酸根阴离子或四氟化硼阴离子。
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