JP4347420B2

JP4347420B2 - 新規な４−ハロゲン化ステロイド、それらの製造方法及び中間体、それらの薬剤としての用途並びに及びそれらを含有する製薬組成物

Info

Publication number: JP4347420B2
Application number: JP54246298A
Authority: JP
Inventors: ブアリ，ヤミナ; ニク，フランソワ; トューシュ，ジャンジョルジュ; ドヴェルデ，パトリクヴァン
Original assignee: アベンティスファルマソシエテアノニム
Priority date: 1997-04-09
Filing date: 1998-04-08
Publication date: 2009-10-21
Anticipated expiration: 2018-04-08
Also published as: UA57073C2; EA199900909A1; EA002116B1; PL336116A1; NO994908D0; NO315049B1; ZA983046B; WO1998045316A1; TW505621B; HRP980196A2; JP2001518891A; US20010008941A1; IL132202A; AP9901656A0; BR9809578A; CA2285679A1; AP1137A; EP0973793A1; US20010005756A1; ES2178208T3

Description

本発明は、４−ハロゲン化ステロイド化合物、それらの製造方法、それらの薬剤としての用途及びそれらを含有する製薬組成物に関する。
骨粗鬆症は、無意識のうちに又は最小の障害に起因する場合に、脊椎又はその周辺部の骨折を生じさせるのに充分な骨物質の定量的及ぴ定性的な減少を特徴とする病状である。この疾病はその発端で多くの因子を有するが、女性の場合に骨の損失又はオステオペニアにおいて支配的な因子を構成するのは閉経である。
このオステオペニアは、それ自体、海綿状骨の構造の希薄化及び変性によって示され、その結果が骨格の脆弱性及び骨折の危険を増大させることである。骨の損失は、卵巣機能の停止に起因する閉経後に強く増加し、６５才の年齢後に前の年より毎年３〜５％の衰えとなる。
治療のためには、閉経後のホルモンの欠乏は、エストロゲンが骨質量を保存するのに主な役割を果たすホルモン復帰治療によって補うことができる。しかし、長期間のエストロゲン療法は、ときとして生殖器にとって望ましくない効果（子宮内膜過形成、乳癌など）を伴い、これが主たる欠点となり、その使用を制約させている。
Ｉ．ジン他の“Ｓｔｅｒｏｉｄｓ”，６０（１９９５），ｐ．５１２−５１８及びＧ．Ｍ．アンステッド他の“Ｓｔｅｒｏｉｄｓ”，６２（１９９６），ｐ．２６８−３０３は、エストラジオール受容体に対して親和性を示すエストラジオール誘導体を記載している。
従って、エストラジオール以外の解離したエストロゲン活性、即ち、骨のレベルでエストロゲン活性を有するが、子宮内膜過形成活性をほとんど有しないか又は全く有せず、また***腫瘍増殖活性も有しない化合物を見出すことが好都合である。
従って、本発明の主題は、次の一般式（Ｉ）：

｛ここで、
Ｒ₁は水素原子、（ＣＨ₂）_m−Ａｒ、（ＣＯ）−Ａｒ、（ＣＨ₂）_m−Ａｌｋ又は（ＣＯ）−Ａｌｋ基を表わし、
Ｒ₂は１〜６個の炭素原子を含有する線状又は分岐状の飽和又は不飽和炭化水素から誘導される基を表わし、
Ｄは置換されていてよく及び不飽和を有し得る五角形又は六角形の環の残基を表わし、
Ｘはハロゲン原子を表わし、
ＹはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂及びＮＨから選択され、
ｎは２〜８の整数であり、
Ｒ₃及びＲ₄は同一であっても異なっていてもよく、水素原子、（ＣＨ₂）_m−Ａｒ、（ＣＨ₂）_m−Ｈｅｔ又は（ＣＨ₂）_m−Ａｌｋ基を表わすか、或いは
Ｒ₃とＲ₄は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換の又は置換された３〜１５員の芳香族又は非芳香族の飽和又は不飽和の単環式又は多環式複素環（酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜３個の追加の複素原子を含有し得る）を形成し、
Ａｒは６〜１８個の炭素原子を含有する炭素環式アリール基を表わし、
Ｈｅｔは１〜９個の炭素原子と酸素、窒素又は硫黄原子から選択される１〜５個の複素原子を含有する飽和又は不飽和の芳香族又は非芳香族複素環から誘導される基を表わし、
Ａｌｋは１〜１２個の炭素原子を含有する飽和又は不飽和の線状、分岐状又は環状の非芳香族炭化水素から誘導される基を表わし、
Ａｒ、Ｈｅｔ又はＡｌｋ基は置換され又は非置換であってよく、
ｍは０、１、２又は３である｝
の化合物並びにそれらの酸又は塩基との付加塩にある。
ハロゲンとは、沃素、臭素、塩素又は弗素を意味する。
（ＣＨ₂）_mとは、次の意味：即ち、ｍが０に等しい場合の単結合、ＣＨ₂、（ＣＨ₂）₂及び（ＣＨ₂）₃を意味する。
６〜１８個の炭素原子を含有する炭素環式アリール基を表わす用語“Ａｒ”とは、芳香族環式炭化水素の誘導体、例えばフェニル、ナフチル又はフェナントリル基、或いはベンゼン環を含有する縮合二環式又は三環式炭化水素の誘導体、例えばインダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル又はフルオレニル基を意味する。接合はベンゼン環のレベルで行なわれる。好ましくはそれはフェニル基である。
１〜９個の炭素原子と酸素、窒素及び硫黄原子から選択される１〜５個の複素原子を含有する飽和又は不飽和の芳香族又は非芳香族複素環から誘導される基を表わす用語“Ｈｅｔ”とは、特に下記のものを表わす。
−複素環式単環式基、例えば、チエニル、フリル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、フラザニル、
ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリニル、チアゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル基、
−縮合複素環式基、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、インドリニル、イソインドリニル、イミダゾピリジル、イミダゾピリミジニル基、或いは上記のような複素環式単環式基よりなる縮合多環式系、例えばフロ［２，３−ｂ］ピロール又はチエノ［２，３−ｂ］フラン、
−飽和複素環式基、例えばピロリジン、ピペリジン、モルホリン。
−飽和又は不飽和の線状、分岐状又は環状の非芳香族炭化水素から誘導される基を表わす用語“Ａｌｋ”とは、非環式炭化水素の場合には、アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、２−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルペンチル、３−エチルペンチル、ｎ−オクチル、２，２−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルヘキシル、３−メチル−３−エチルペンチル、ノニル、２，４−ジメチルヘプチル又はｎ−デシル、アルケニル基、例えばビニル、プロペニル、イソプロペニル、アリル、２−メチルアリル、ブテニル又はイソブテニル、或いはアルキニル基、例えばエチニル、プロピニル、プロパルギル、ブチニル又はイソブチニル、並びに、環状基の場合には、シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基を示す。
好ましくは、これはメチル及びエチル基である。ＣＯ−Ａｌｋとは、好ましくは、ＣＯＣＨ₃及びＣＯＥｔを意味し、またＣＯ−Ａｒとは好ましくはベンゾイル基を意味し、ｍが０と異なるときは、（ＣＨ₂）_m−Ａｒは好ましくはベンジル基である。
Ｒ₃及びＲ₄がそれらが結合している窒素原子と共に複素環を形成するときは、それは、特に、随意に酸素及び窒素原子から選択される別の複素原子を含有し得る単環式又は二環式の不飽和複素環、例えば、ピロリル、イミダゾリル、インドリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、フラゾリニル、ピラゾリニル、チアゾリニルから選択される複素環であり、さらに詳しくは下記の飽和複素環である。

異なったＡｌｋ、Ａｒ及びＨｅｔ基並び上記の五角形又は六角形の環の残基が置換されているときは、それらは特に下記の基により置換されていてよい。
−ハロゲン、即ち弗素、塩素、臭素又は沃素；アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ；アルキルチオ、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ；アミノ、アルキルアミノ、例えばメチルアミノ又はエチルアミノ；ジアルキルアミノ、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ（これらのジアルキルアミノ基は酸化された形であってもよい）；アミノアルキル、例えばアミノメチル又はアミノエチル；ジアルキルアミノアルキル、例えばジメチルアミノメチル又はジメチルアミノエチル；ジアルキルアミノアルキルオキシ、、例えばジメチルアミノエチルオキシ；アシル化されていてもよいヒドロキシル；アシル、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル：遊離の又はエステル化されたカルボキシ、例えばアルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル又はエトキシカルボニル；シアノ；トリフルオルメチル；アリール、例えばフェニル；アラルキル、例えばベンジルであり、これらのアルキル、アルケニル又はアルキニル基それ自体は上記のようなハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル又はジアルキルアミノ基により置換されていてもよい。
もちろん、表現“置換された”とは、１個以上の同一又は異なった置換基が存在できることを示す。（Ｈｅｔ）の場合には、置換基はＮＨ又は炭素原子のレベルにあり得る。
もちろん、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄の意味は互いに独立している。
本発明は、当然に、式（Ｉ）の化合物の塩類、例えばアミン上で無機又は有機酸により形成された塩類まで及ぶ。それは、下記の酸：塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、りん酸、酢酸、ぎ酸、プロピオン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、こはく酸、酒石酸、くえん酸、しゅう酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、アルカンモノスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、アリールスルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸、ｐ−トルェンスルホン酸及びアリールカルボン酸の一つであってよい。式（Ｉ）の化合物が酸官能基を含有するときは、本発明は、アルカリ金属、アルカリ土類金属又はアンモニウム（置換されていてもよい）の塩類まで及ぶ。
本発明のさらに特定の主題は、Ｄが次式：

（ここで、
Ｒ₂は上記と同じ意味を有し、
Ｒ₅はＯＨ、Ｏ−（ＣＨ₂）_m−Ａｌｋ、Ｏ−（ＣＯ）−Ａｌｋ、Ｏ−（ＣＨ₂）_m−Ａｒ、Ｏ−（ＣＯ）−Ａｒ、Ｏ−（ＣＨ₂）_m−Ｈｅｔ又はＯ−（ＣＯ）−Ｈｅｔ基を表わし且つＲ₆は水素原子、置換された又は非置換の１〜６個の炭素原子を含有するアルキル、アルケニル又はアルキニル基を表わす（ｍ、Ａｌｋ、Ａｒ及びＨｅｔは上で定義した通りである）か、或いは
Ｒ₅とＲ₆は、これらを保持する炭素原子と一緒になって、次式：

（ここで、Ｚは−（ＣＨ₂）_l−又は−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ₂）_l’−基（ここで、ｌは１〜４の整数であり、ｌ’は１又は２に等しい整数である）
の一つを形成するか、或いは
Ｒ₅とＲ₆は一緒になってオキソ又は＝Ｎ−ＯＨ基を形成する）
の五角形の環の残基を表わす前記の一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸又は塩基との付加塩にある。
本発明のさらに特定の主題は、次の一般式（Ｉ’）：

｛ここで、
Ｘ’は塩素又は臭素原子を表わし、
ｎ’は２〜５の整数であり、
Ｒ’₃及びＲ’₄は同一であっても異なっていてもよく、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基を表わすか、或いは
Ｒ’₃とＲ’₄は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜１５員の飽和の単環式又は多環式基（酸素、硫黄及び窒素から選択される追加の複素原子を含有し得る）の残基を形成し、
Ｒ’₅及びＲ’₆はＲ₅及びＲ₆と同じ意味を有する｝
に相当する前記の式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸又は塩基との付加塩にある。
本発明のさらに特定の主題は、
Ｒ’₅がＯＨ基を表わし且つＲ’₆が水素原子、１〜６個の炭素原子を含有する置換された又は非置換のアルキル、アルケニル又はアルキニル基を表わすか、或いは
Ｒ’₅とＲ’₆が、これらを保持する炭素原子と一緒になって、次式：

の環の一つを形成するか、或いは
Ｒ’₅とＲ’₆が一緒になってオキソ基を形成する
一般式（Ｉ’）に相当する前記の式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸又は塩基との付加塩にある。
本発明のさらに特別の主題は、
Ｘ’が塩素を表わし、
ｎ’が１又は２に等しく、
Ｒ’₃及びＲ’₄が同一であっても異なっていてもよく、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基を表わすか、或いは
Ｒ’₃とＲ’₄が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、次式：

の飽和複素環を形成し、
Ｒ’₅がＯＨ基を表わし且つＲ’₆が水素原子、１〜６個の炭素原子を含有する置換された又は非置換のアルキル、アルケニル又はアルキニル基を表わすか、或いは
Ｒ’₅及びＲ’₆が、これらを保持する炭素原子と一緒になって、次式：

の環の一つを表わすか、或いは
Ｒ’₅とＲ’₆が一緒になってオキソ基を形成する
一般式（Ｉ’）に相当する前記の式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸又は塩基との付加塩にある。
本発明の特別の主題は、下記の化合物名：
４−クロル−３−ヒドロキシ−１１β−［４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン、
４−クロル−３−ヒドロキシ−１１β−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン、
４−クロル−３−ヒドロキシ−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン、
４−クロル−３−ヒドロキシ−１１β−［４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン、
４−ブロム−３−ヒドロキシ−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン、
４−クロル−１１β−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
４−クロル−１１β−［４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
４−クロル−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
４−ブロム−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
４−クロル−１１β−［４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
４−クロル−１１β−［４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル］−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−３，１７β−ジオール、
４−クロル−１１β−［４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
４−クロル−１１β−［４−［４−（１−ピペリジニル）ブトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
４−クロル−１１β−［４−［５−（１−ピペリジニル）ペンチルオキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
（１７α）−４−クロル−３，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル］−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２１−カルボン酸のγ−ラクトン、
（１７α）−４−クロル−３，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニル］−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２１−カルボン酸のγ−ラクトン、
（１７α）−４−クロル−３，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２１−カルボン酸のγ−ラクトン、
（１７α）−４−クロル−３，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル］−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２１−カルボン酸のγ−ラクトン、
（１７α）−４−クロル−３，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−［４−（１−ピペリジニル）ブトキシ］フェニル］−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２１−カルボン酸のγ−ラクトン、
（１７α）−４−クロル−３，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−［５−（１−ピペリジニル）ペンチルオキシ］フェニル］−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２１−カルボン酸のγ−ラクトン、
（１７β）−４−クロル−１１β−［４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル］スピロ［エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７，２’（５’Ｈ）フラン］−３−オール、
（１７β）−４−クロル−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］スピロ［エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７，２’（５’Ｈ）フラン］−３−オール、
（１７β）−４−クロル−１１β−［４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニル］スピロ［エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７，２’（５’Ｈ）フラン］−３−オール、
（１７β）−４−クロル−４’，５’−ジヒドロ−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］スピロ［エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７，２’（３’Ｈ）フラン］−３−オール、
（１７β）−４−クロル−１１β−［４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル］スピロ［エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７，２’（５’Ｈ）フラン］−３−オール、
（１７β）−４−クロル−４’，５’−ジヒドロ−１１β−［４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル］スピロ［エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７，２’（３’Ｈ）フラン］−３−オール、
（１７β）−４−クロル−１１β−［４−［４−（１−ピペリジニル）ブトキシ］フェニル］スピロ［エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７，２’（５’Ｈ）フラン］−３−オール、
（１７β）−４−クロル−４’，５’−ジヒドロ−１１β−［４−［４−（１−ピペリジニル）ブトキシ］フェニル］スピロ［エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７，２’（３’Ｈ）フラン］−３−オール、
４−クロル−１１β−［４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル］−１７α−メチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
４−クロル−１７α−メチル−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール
４−クロル−１７α−メチル−１１β−［４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
１１β−［４−［２−［２−アザビシクロ（２．２．１）ヘプタ−２−イル］エトキシ］フェニル］−４−クロル−１７α−メチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
１１β−［４−［２−［２−アザビシクロ（２．２．１）ヘプタ−２−イル］エトキシ］フェニル］−４−クロルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
４−クロル−１１β−［４−［２−［メチル（１−メチルエチル）アミノ」エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
４−クロル−１１β−［４−［２−（テトラヒドロ−（１Ｈ）−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
４−クロル−１１β−［４−［２−［エチル（プロピル）アミノ］エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
４−クロル−１１β−［４−［２−［エチル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
４−クロル−１１β−［４−［２−［（１，１−ジメチル−２−プロピニル）アミノ］エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
４−クロル−１１β−［４−［２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
４−クロル−１１β−［４−［２−［シクロヘキシル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
４−クロル−１１β−［４−［２−［ブチル（エチル）アミノ］エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
４−クロル−１１β−［４−［２−（１−アゼチジニル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
４−クロル−１１β−［４−［２−［エチル（２−プロペニル）アミノ］エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
４−クロル−１１β−［４−［２−［シクロペンチル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
４−クロル−１１β−［４−［２−（ジプロピルアミノ）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
４−クロル−１１β−［４−［２−（３−チアゾリジニル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
４−クロル−１１β−［４−［２−［エチル（１−メチルエチル）アミノ］エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
４−クロル−１１β−［４−［２−［メチル（プロピル）アミノ］エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
４−クロル−１１β−［４−［２−［ブチル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
４−クロル−１１β−［４−［２−［メチル（２−プロピニル）アミノ］エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
４−クロル−１１β−［４−［２−（４−メチル−１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
４−クロル−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エチルチオ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
４−クロル−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エチルスルフィニル］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
４−［４−クロル−１１β−［４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル］−１７β−ヒドロキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イルオキシ］ブタン酸、
４−クロル−３−ヒドロキシ−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンのオキシム、
４−［［２−［４−（４−クロル−３，１７β−ジヒドロキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１１β−イル）フェノキシ］エチル］エチルアミノ］ブタン酸
である上記の式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸又は塩基との付加塩にある。
さらに詳しくは、本発明の主題は、化合物名が
４−クロル−１１β−［４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール
である上記の式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸又は塩基との付加塩にある。
また、本発明の主題は、上記の式（Ｉ）の化合物を製造するにあたり、次の一般式（II）：

｛ここで、
Ｄ及びＲ₂は上で定義した通りであり、
Ｒ₇は次式：

（ここで、ｎ、Ｙ、Ｒ₃及びＲ₄は上で定義した通りであり、Ｐは保護基であり、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす）
の一つを表わす｝
の化合物にハロゲン化剤を作用させて次式（III）：

の化合物を得、この化合物に環Ａの芳香族化剤を作用させ、次いで塩基を作用させて、一般式（Ｉ）の化合物に相当する次式（IV）：

の化合物を得、式（II）、（III）又は（IV）の化合物を、所望ならば及び要すれば、下記の反応：
・Ｒ₇が−Ｐｈ−ＹＨ基である化合物の保護、
・Ｒ₇が−Ｐｈ−ＹＰ基である化合物の脱保護、
・Ｒ₇が−Ｐｈ−ＹＨ基である化合物に式Ｈａｌ₁−（ＣＨ₂）_n−Ｈａｌ₂（ここで、Ｈａｌ₁及びＨａｌ₂が同一であっても異なっていてもよく、ハロゲンを表わす）の化合物を作用させて、Ｒ₇が−Ｐｈ−Ｙ−（ＣＨ₂）_n−Ｈａｌ₂基である化合物を得ること、
・Ｒ₇が−Ｐｈ−Ｙ−（ＣＨ₂）_n−Ｈａｌ₂基である化合物に式Ｒ₃−ＮＨ−Ｒ₄の化合物を作用させて、Ｒ₇が−Ｐｈ−Ｙ−（ＣＨ₂）_n−ＮＲ₃Ｒ₄基である化合物を得ること、
・Ｒ₇が−Ｐｈ−Ｙ−（ＣＨ₂）_n−Ｈａｌ₂基である化合物にハロゲン化物塩（Ｍ−Ｈａｌ₃）を作用させて、Ｒ₇が−Ｐｈ−Ｙ−（ＣＨ₂）_n−Ｈａｌ₃基である化合物を得ること、
・３又は１７位のＯＨ基の保護、
・３又は１７位のＯＰ基の脱保護、
・３又は１７位のＯＨ基のアルキル化、
・３又は１７位のＯＨ基のアシル化、
・Ｄが前記の五角形の環の残基を表わし且つＲ₅とＲ₆が一緒になってオキソ基を形成するときの還元剤の作用、
・Ｄが前記の五角形の環の残基を表わし且つＲ₅とＲ₆が一緒になってオキソ基を形成する式（IV）の化合物に対する有機金属化合物の作用、
・Ｄが前記の五角形の環の残基を表わし且つＲ₅とＲ₆が一緒になってオキソ基を形成する式（IV）の化合物に対するラクトン化剤の作用、
・Ｄが前記の五角形の環の残基を表わし且つＲ₅とＲ₆がこれらを保持する炭素と一緒になってＯ−（ＣＨ₂）_n’−ＣＨ＝ＣＨ−基を形成するときの二重結合の還元剤の作用、
・Ｄが前記の五角形の環の残基を表わし且つＲ₆が２〜６個の炭素原子を含有するアルケニル又はアルキニル基であるときの二重結合の還元剤の作用、
・一般式（II）の化合物の４位のハロゲン化、次いで環Ａの芳香族化、
・式（III）の化合物の環Ａの芳香族化、
・塩形成
の一つ以上に適当な順序で付することを特徴とする、前記の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法にある。
式（II）の化合物に対するハロゲン化剤、例えばＮ−ブロムスクシンイミド又はＮ−クロルスクシンイミドの作用は、特にジメチルホルムアミドのような双極性非プロトン性溶媒の存在下に実施される。
芳香族化反応、次いでけん化反応（塩基の作用）は、ヨーロッパ特許００９７５７２に記載のような標準的な方法に従って実施される。好ましくは、無水酢酸と臭化アセチルとの混合物が芳香族化剤として使用され、次いでメタノール中の苛性ソーダのような塩基がけん化剤として使用される。
保護及び脱保護反応は、当業者に周知の標準的な方法である。全く完全な論評が次の著作：「有機合成における保護基」Ｔ．Ｗ．グリーン、ジョンウイリー＆ソンズ社（１９８１）に見出される。
保護基Ｐは、好ましくは、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基、ベンジル基、Ｒ_CＲ_DＲ_EＳｉ基（ここで、Ｒ_C、Ｒ_D及びＲ_Eは同一であっても異なっていてもよく、互いに独立して、それぞれ１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基又はフェニル基を表わす）を表わす。特に、それは−Ｓｉ（Ｍｅ）₂ＣＭｅ₃又は−Ｓｉ（Ｐｈ）₂ＣＭｅ₃基である。
一例として、Ｒ₇＝Ｐｈ−ＯＰである式（II）、（III）又は（IV）の化合物或いは３位のＯＨが保護されている（３−ＯＰ）式（IV）の化合物の脱保護反応は、Ｐがメチル基であるときは、ジクロルメタン中のトリブロムボラン又はピリジン中の塩酸の作用によって実施することができ、またＰがベンジル基であるときに脱保護反応は酢酸エチル中でパラジウム炭素の存在下に水素の作用により又はトリフルオル酢酸の作用により実施することができ、さらにＰがｔ−ブチルジフェニルシリル基であるときに脱保護反応は弗化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液の作用により実施することができる。
Ｐがテトラヒドロピラニル基であるときは、脱保護反応は、アルコール溶媒中で水性の酸の存在下に、好ましくはメタノール中の塩酸の作用によって実施される。
Ｒ₇＝Ｐｈ−ＹＨである（II）、（III）又は（IV）の化合物に対する式Ｈａｌ₁−（ＣＨ₂）_n−Ｈａｌ₂の化合物の作用は、特にＹ＝Ｏであるときは、アセトンのような溶媒中で塩基の存在下に実施することができる。
Ｒ₇が−Ｐｈ−Ｙ−（ＣＨ₂）_n−Ｈａｌ₂基である化合物に対する式Ｒ₃−ＮＨ−Ｒ₄の化合物の作用は、求核試薬の置換のための標準的な条件下で、特にテトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒の存在下に実施される。
特に、Ｒ₇がＰｈ−Ｙ−（ＣＨ₂）_n−Ｃｌ基であるときのハロゲンの別のハロゲンによる置換反応は、好ましくは、メチルエチルケトン中でＮａＩの作用により実施される。
３又は１７位のＯＨ基のアルキル化又はアシル化反応は、当業者に周知の標準的な方法によて実施される。
１７−ケト体の相当するアルコール（Ｒ₅＝ＯＨ及びＲ₆＝Ｈ）への還元は、標準的な方法に従って、特にメタノール又はエタノール中の水素化硼素ナトリウムのような水素化硼素アルカリの作用によって或いは四水素化アルミニウムリチウムの作用によって実施される。
１７−ケト体に対する有機金属化合物の作用は、Ｄが前記の五角形の環の残基を表わし、Ｒ₅がヒドロキシルであり且つＲ₆が置換されていてよいアルキル、アルケニル又はアルキニル基を表わす式（IV）の化合物の取得を可能にさせる。
アルキル、アルケニル又はアルキニルの有機金属誘導体は、式ＡｌｋＭｇＨａｌ（ここで、Ａｌｋは多くとも８個の炭素原子を含有するアルキル、アルケニル又はアルキニル基を表わし、Ｈａｌはハロゲンを表わす）のマグネシウム化合物、式ＡｌｋＬｉ（ここで、Ａｌｋは多くとも８個の炭素原子を含有するアルキル、アルケニル又はアルキニル基を表わす）のリチウム化合物から選択される。本法の好ましい実施方法において、Ｈａｌは塩素、臭素又は沃素原子、好ましくは臭素原子を表わす。反応は、好ましくは、塩化セリウムの存在下に行なわれる。本法の好ましい実施方法において、Ｈａｌは塩素、臭素又は沃素原子、好ましくは臭素原子を表わす。
１７−ケト体のラクトン化反応は、スチュアーツの方法（Ｇ．スチュアーツ及びＬ−Ｌ．ヤオウアンの「合成」（１９８０）２８９を参照）に従って、特にテトラヒドロフラン中のｎ−ブチルリチウムのようなアルキルリチウム化合物の存在下にビスジメチルアミド燐酸アルキルの存在下に実施される。Ｒ₆がアルケニル若しくはアルキニルであり又はＲ₅とＲ₆がこれらを保持する炭素と一緒になってＯ−（ＣＨ₂）_m’−ＣＨ＝ＣＨ−基を形成するときの完全な又は部分的な還元反応は、完全な態様ではパラジウム炭素のような触媒若しくはウイルキンソン試薬のようなロジウム触媒の存在下に水素の作用によるか又は部分的な態様（アルキニルがアルケニルになる）ではピリジン若しくはトリエチルアミンにより被毒させたパラジウム担持硫酸バリウムのような被毒された触媒を作用させることによるかのいずれかにより実施することができる。
エステル化及び塩形成反応は、当業者に周知の一般的方法により実施される。
本発明のさらに特定の主題は、上記の式（Ｉ’）の化合物を製造するにあたり、次の一般式（II’）：

｛ここで、
Ｒ’₅及びＲ’₆は上で定義した通りであり、
Ｒ’₇は次式：

の一つを表わす｝
の化合物にハロゲン化剤を作用させて次式（III’）：

の化合物を得、この化合物に環Ａの芳香族化剤を作用させ、次いで塩基を作用させて、一般式（Ｉ’）の化合物に相当する次式（IV’）：

の化合物を得、式（II’）、（III’）又は（IV’）の化合物を、所望ならば及び要すれば、下記の反応：
・Ｒ’₇が−Ｐｈ−ＯＨ基である化合物の保護、
・Ｒ’₇が−Ｐｈ−ＯＰ基である化合物の脱保護、
・Ｒ’₇が−Ｐｈ−ＯＨ基である化合物に式Ｈａｌ₁−（ＣＨ₂）_n−Ｈａｌ₂（ここで、Ｈａｌ₁及びＨａｌ₂が同一であっても異なっていてもよく、ハロゲンを表わす）の化合物を作用させて、Ｒ’₇が−Ｐｈ−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−Ｈａｌ₂基である化合物を得ること、
・Ｒ’₇が−Ｐｈ−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−Ｈａｌ₂基である化合物に式Ｒ’₃−ＮＨ−Ｒ’₄の化合物を作用させて、Ｒ’₇が−Ｐｈ−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−ＮＲ’₃Ｒ’₄基である化合物を得ること、
・Ｒ’₇が−Ｐｈ−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−Ｈａｌ₂基である化合物にハロゲン化物塩（Ｍ−Ｈａｌ₃）を作用させて、Ｒ’₇が−Ｐｈ−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−Ｈａｌ₃基である化合物を得ること、
・３又は１７位のＯＨ基の保護、
・３又は１７位のＯＰ基の脱保護、
・１７位のＯＨ基のアルキル化、
・１７位のＯＨ基のアシル化、
・Ｒ’₅とＲ’₆が一緒になってオキソ基を形成するときの還元剤の作用、
・Ｒ’₅とＲ’₆が一緒になってオキソ基を形成する式（IV’）の化合物に対する有機金属化合物の作用、
・Ｒ’₅とＲ’₆が一緒になってオキソ基を形成する式（IV’）の化合物に対するラクトン化剤の作用、
・Ｒ’₅とＲ’₆がこれらを保持する炭素と一緒になってＯ−（ＣＨ₂）_l’−ＣＨ＝ＣＨ−基を形成するときの二重結合の還元剤の作用、
・Ｒ’₆が２〜６個の炭素原子を含有するアルケニル又はアルキニル基であるときの二重結合の還元剤の作用、
・一般式（II’）の化合物の４位のハロゲン化、次いで環Ａの芳香族化、
・式（III’）の化合物の環Ａの芳香族化、
・塩形成
の一つ以上に適当な順序で付することを特徴とする、前記の一般式（Ｉ’）の化合物の製造方法にある。
一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸又は塩基との付加塩はエストロゲン活性、抗エストロゲン活性及び抗増殖活性を持っている。
これに基づいて、式（Ｉ）の化合物は、低フォルクリン症と結び付いた障害、例えば無月経、月経困難症、反復性流産、月経前障害の治療に、ある種のエストロゲン依存性病状、例えば前立腺の腺腫及び癌、***の癌及びそれらの転移の治療に又は良性***腫瘍の治療に、抗子宮栄養剤として、並びに閉経又は閉経関連症の復帰治療に使用することができる。
閉経と関連する徴候及び結果とは、より正確には、顔面紅潮、発汗、膣の萎縮（ａｔｒｏｐｈｙ）及び乾き（ｄｒｙｎｅｓｓ）、尿の症状、長期間にわたっては骨質量の低下及び骨折の危険の増大並びにエストロゲンにより提供される心臓血管保護の損失を意味する。
しかして、特に、一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸又は塩基との付加塩は、骨粗鬆症の予防又は治療に使用することができる。
また、一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸又は塩基との付加塩は人の骨粗鬆症の予防又は治療に使用することができる。
さらに、それらは、二次的な骨粗鬆症（例えば、不動化と関連したコルチゾン関係骨粗鬆症）の予防又は治療に使用することができる。
一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸又は塩基との付加塩は、特に、解離したエストロゲン活性を持っている。
「解離したエストロゲン活性」とは、骨のレベルではエストロゲン活性を明らかに示すが、子宮のレベルでは最低の活性しか示さず、従って子宮内膜の増殖をもたらさないような活性（エストラジオールの活性よりもはるかに低い活性）を意味する。
さらに、本発明の化合物は、下記の利点を有する。
・それらは、***のレベルで抗エストロゲン活性を示す。エストラジオールとは反対に、それらは、ヒト***腫瘍細胞の増殖を刺激せず、その増殖を抑止さえし得る。従って、本発明の化合物は、乳癌の危険にさらされ（家系履歴）、従ってエストラジオールを使用する復帰治療から外れる女性の閉経を治療するのに特に有益である。
それらはまた乳癌の治療に使用することができる。
・それらは、エストラジオールにより誘発されるレベルに等しいレベルまで血清コレステロールレベルを低下させる。従って、それらは心臓血管の保護を強化させる。
・最後に、本発明に従う化合物は、子宮レベルでエストロゲン活性を有しない。このことは、それらを黄体ホルモン様化合物と併用投与することを要求しない。
従って、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸又は塩基との付加塩よりなる薬剤に関する。
さらに詳しくは、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸又は塩基との付加塩よりなる骨粗鬆症の予防又は治療のための薬剤に関する。
特に、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸又は塩基との付加塩よりなる、子宮に対するエストロゲン活性をほとんど示さず又は全く示さない、骨粗鬆症の予防又は治療のための薬剤に関する。
本発明は、上記の薬剤の少なくとも１種を活性成分として含有する製薬組成物まで及ぶ。
式（１）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸又は塩基との付加塩は、消化器経路で、非経口的に又は局所的に、例えば皮下経路で投与することができる。それらは、無味の若しくは糖衣錠剤、カプセル、顆粒、座薬、ペッサリー、注射用調合剤、軟膏、クリーム、ゲル、微小球、インプラント、膣内リング、パッチの形態で提供できる。これらは通常の方法により製剤化される。
活性成分は、これらの製薬組成物に通常使用される補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性若しくは非水性のビヒクル、動物性若しくは植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール類、各種の湿潤、分散若しくは乳化剤、保存剤と配合することができる。
通常の薬用量は、治療すべき疾病及び投与経路によって変わる。それは、例えば成人について経口投与で１日当たり１〜１０００ｍｇであってよい。
式（II）又は（II’）の化合物は、次の特許：ＥＰ−Ｂ−００５７１１５に記載されている既知の化合物である。
また、Ｒ₇又はＲ’₇が

である式（II）又は（II’）の化合物は、次式（IIａ）又は（IIａ’）：

（ここで、Ｄ、Ｒ₂、Ｒ’₅及びＲ’₆は上で定義した通りであり、Ｋはケトン官能基の保護基を表わす）
の化合物に式Ｈａｌ−（ＣＨ₂）_n−ＨａｌのＯ−アルキル化剤を作用させ、次いで同様にケトンを遊離化できる脱水剤を作用させることからなる方法から形成させることができる。
また、式（II）又は（II’ａ）の化合物は、既知の化合物であり、次の特許：米国特許第５，０４３，３３２号に記載されている。
また、本発明の主題は、中間体化合物としての、式（III）、（III’）、（IV）及び式（IV’）の化合物にある。
以下に示す実施例は、本発明を例示するもであって、それを何ら制限するものではない。
実施例に記載する溶媒は、ＡｃＯＥｔ（酢酸エチル）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＣＨ₂Ｃｌ₂（ジクロルメタン）、ＣＨＣｌ₃（クロロホルム），ＭｅＯＨ（メタノール）、ＮＨ₄ＯＨ（水酸化アンモニウム）及びｉＰｒＯＨ（イソプロピルアルコール）である。
例１：４−クロル−３−ヒドロキシ−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
工程Ａ：１１β−［４−（２−ブロムエトキシ）フェニル］エストラ−４，９−ジエン−３，１７−ジオン
Ａ）Ｏ−アルキル化
８．０ｇの５α−ヒドロキシ−１１β−（４−ヒドロキシフェニル）エストラ−９−エン−３，１７−ジオンの環状３−（１，２−エタンジイルアセタール）を不活性雰囲気下に８０ｍｌの９９％１，２−ジブロムエタンに溶解し、２１ｍｌの５０％苛性ソーダ液、０．８００ｇの臭化テトラブチルアンモニウムを添加し、１時間攪拌還流する。
ｂ）酸加水分解
９３ｍｌの６Ｍ塩酸を周囲温度で添加し、４５分間攪拌し、次いで抽出し、洗浄し、乾燥し、減圧下に粗生成物（１３．１７ｇ）が得られるまで減圧下に乾燥する。これを５０ｍｌのジクロルメタン／５０ｍｌのイソプロピルエーテル混合物から再結晶する。５．９６ｇ＋７．０ｇの純粋な所期化合物を得た。
（Ｒｆ：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＡｃＯＥｔ（７０／３０）＝０．４５）。
Ｍｐ＝２０８℃。
ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）
１７３５ｃｍ^-1 ：１７−ケト
１６５８及び１６０９ｃｍ^-1 ：共役ケトン
１５８３及び１５０９：芳香族
工程Ｂ：１１β−［４−（２−ブロムエトキシ）フェニル］−４−クロルエストラ−４，９−ジエン−３，１７−ジオン（４位にＣｌの導入）
５．０２５ｇの工程Ａで得た化合物を６７ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解してなる溶液に不活性雰囲気下に６０℃で１．８６ｇのＮ−クロルスクシンイミドを添加し、１０分間撹拌する。塩水を添加し、次いで抽出し、乾燥し、減圧下に粗生成物（ｍ＝８．１４９ｇ）が得られるまで蒸発させる。これをシリカでクロマトグラフィーし、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（６０／４０）で溶離することにより精製し、５．４３ｇの純粋な所期の化合物を得た。
（Ｒｆ：エッセンスＧ／ＡｃＯＥｔ（６０／４０）＝０．３５）。
ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）
１７３６ｃｍ^-1 ：１７−ケト
１６７７ｃｍ^-1 ：共役ケトン
１６０９、１５８２、１５５０及び１５０９ｃｍ^-1 ：Ｃ＝Ｃ及び芳香族
工程Ｃ：１１β−［４−（２−ブロムエトキシ）フェニル］−４−クロル−３−ヒドロキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
ａ）芳香族化
４．７ｇの工程Ｂで得た化合物を５０ｍｌのジクロルメタン／シリポライトに溶解してなる溶液に不活性雰囲気下に周囲温度で、反応媒体を冷却しながら、４．７ｍｌの無水酢酸及び４．７ｍｌの臭化アセチルを添加し、５時間３０分撹拌する。
ｂ）フェノール酢酸エステルのけん化
ジクロルメタンを減圧下に周囲温度で蒸発させた後、反応媒体を冷却しながらテトラヒドロフランを不活性雰囲気下に添加し、４７ｍｌのメタノール、次いで４７ｍｌの苛性ソーダ液を添加し、周囲温度で１時間撹拌する。塩酸で酸性化した後、抽出し、次いで洗浄し、乾燥し、減圧下に粗生成物（ｍ＝４．８４ｇ）が得られるまで蒸発させる。これをシリカでクロマトグラフィーし、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（７０／３０）で溶離することによって精製する。４．３７ｇの所期の化合物を得た。
（Ｒｆ：エッセンスＧ／ＡｃＯＥｔ（７０／３０）＝０．１８）。
ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）
３５３７ｃｍ^-1 ：フェノール性ＯＨ
１７３３ｃｍ^-1 ：１７−ケト
１６０９、１５８０、１５１１及び１４８１ｃｍ^-1 ：芳香族
工程Ｄ：４−クロル−３−ヒドロキシ−１１β−［４−（２−ヨードエトキシ）フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（沃素化）
４．１１ｇの工程Ｃで製造した臭素化誘導体を８０ｍｌのメチルエチルケトンに溶解してなる溶液に不活性雰囲気下に周囲温度で２．４４ｇの沃化ナトリウムを添加し、終夜撹拌還流する。水を添加し、次いで抽出し、乾燥し、減圧下に４．１８４ｇの所期の粗生成物が得られるまで蒸発させる。
（Ｒｆ：メタノール／水（９０／１０）＝０．３０）。
工程Ｅ：４−クロル−３−ヒドロキシ−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（ピペリジンによる沃素の置換）
１．２８４ｇの工程Ｄで得た沃素化誘導体を２４ｍｌのテトラヒドロフラン場シリポライトに不活性雰囲気下に周囲温度で溶解し、１．３５ｍｌのピペリジンを添加し、反応媒体を１時間３０分加熱還流する。減圧下に周囲温度でテトラヒドロフランを蒸発させた後、水と酢酸エチルを添加し、次いで洗浄し、乾燥し、減圧下に１．１８５ｇの粗製のアミノ誘導体が得られるまで蒸発させた。これをシリカでクロマトグラフィーし、酢酸エチル／トリエチルアミン混合物（９５／５）で溶離することにより精製する。１．０３９ｇの所期の純生成物が得られた。
（Ｒｆ：酢酸エチル／ＴＥＡ（９５／５）＝０．２０）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）
０．４５ｐｐｍ（ｓ）：１８位のＣＨ₃；２．４８ｐｐｍ：環状の−ＣＨ₂−Ｎ；２．７１（ｔ）：鎖のＣＨ₂−Ｎ；３．９９ｐｐｍ（ｔ）：ＣＨ₂−ＯＡｒ；３．９９ｐｐｍ：Ｈ₁₁；６．６３ｐｐｍ：Ｈ₂；６．８１ｐｐｍ：Ｈ₁；６．６０ｐｐｍ：Ａｒ−Ｏ；６．９１ｐｐｍ：Ａｒ−Ｃ
例２：４−クロル−３−ヒドロキシ−１１β−［４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
例１の工程Ｅにおけるようにするが、ただし例１の工程で得た６ｇの沃素化誘導体、６０ｍｌのテトラヒドロフラン／シリポライト及び４．６ｍｌのピロリジンより出発して、操作を実施する。
４．２ｇの所期の純化合物を得た。
（Ｒｆ：ＡｃＯＥｔ／ＴＥＡ（８０／２０）＝０．２４）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）
０．４５ｐｐｍ（ｓ）：１８位のＣＨ₃；１．７８（ｍ）：Ｎのβ位のＣＨ₂；２．５９ｐｐｍ（ｍ）：Ｎのα位のＣＨ₂；２．８４（ｔ）：鎖のＣＨ₂−Ｎ；３．９８ｐｐｍ（ｔ）：ＣＨ₂−ＯＡｒ；３．９８ｐｐｍ（ｔ）：Ｈ₁₁、鎖のＣＨ₂−Ｏ；６．６２ｐｐｍ：Ｈ₂；６．８１ｐｐｍ：Ｈ₂；６．６２ｐｐｍ：Ａｒ−Ｏ；６．９１ｐｐｍ：Ａｒ−Ｃ
例３：４−クロル−３−ヒドロキシ−１１β−［４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
例１の工程Ｅにおけるようにするが、ただし例１の工程Ｄで得た１．２ｇの沃素化誘導体、２５ｍｌのテトラヒドロフラン／シリポライト及び１ｍｌのジエチルアミンより出発して、操作を実施する。
０．６８８ｇの所期の純化合物を得た。
（Ｒｆ：ＡｃＯＥｔ／ＴＥＡ（９５／５）＝０．２２）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）
０．４５ｐｐｍ（ｓ）：１８位のＣＨ₃；１．０３ｐｐｍ（ｔ）：Ｎ−ＣＨ₂−ＣＨ ₃；２．６０ｐｐｍ（ｑ）：Ｎ−ＣＨ ₂−ＣＨ₃；２．８１ｐｐｍ（ｔ）：鎖のＣＨ₂−Ｎ；３．９３ｐｐｍ（ｔ）：ＣＨ₂−ＯＡｒ；４．００ｐｐｍ（ｔ）：Ｈ₁₁；６．６３ｐｐｍ：Ｈ₂；６．８２ｐｐｍ：Ｈ₁；６．６３ｐｐｍ：Ａｒ−Ｏ；６．９１ｐｐｍ：Ａｒ−Ｃ
例４：４−ブロム−３−ヒドロキシ−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
工程Ａ：１１β−［４−（２−クロルエトキシ）フェニル］エストラ−４，９−ジエン−３，１７−ジオン（Ｏ−アルキル化）
５ｇの１１β−（４−ヒドロキシフェニル）エストラ−４，９−ジエン−３，−１７−ジオンを５０ｍｌのアセトンに加えてなる懸濁液に、７．９ｍｌ（×２）の１−ブロム−２−クロルエタン、次いで６ｍｌの５０％苛性ソーダ液及び５００ｍｇの臭化テトラブチルアンモニウムを添加する。混合物を４時間還流させる。水を添加し、次いで抽出し、乾燥し、減圧下に粗生成物が得られるまで蒸発させ、これをエーテルで精製する。
５．４５ｇの所期の化合物を得た。
（Ｒｆ：ＣＨ₂Ｃｌ₂／アセトン（９０／１０）＝０．８２）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）
０．５８３Ｈ（ｓ）：１８位のＣＨ₃；３．８０２Ｈ（ｔ）：ＣＨ ₂Ｃｌ；４．２８２Ｈ（ｔ）：ＣＨ ₂Ｏ；４．４９１Ｈ（ｄ）：Ｈ₁₁；５．８０１Ｈ（ｓ）：Ｈ₄；６．８２２Ｈ（ｄ）：２Ｈ芳香族；７．０８２Ｈ（ｄ）：Ｈ芳香族
工程Ｂ：４−ブロム−１１β−［４−（２−クロルエトキシ）フェニル］エストラ−４，９−ジエン−３，１７−ジオン（４位にＢｒの導入）
５．３５ｇの工程Ａの化合物を７０ｍｌのジメチルホルムアミドに加えてなる懸濁液に２．４３ｇのＮ−ブロムスクシンイミド溶液を窒素雰囲気下に添加する。周囲温度で２時間撹拌した後、２００ｍｌの酢酸エチル及び４００ｍのＮａＣｌ飽和水を添加し、次いで抽出し、洗浄し、乾燥し、減圧下に８ｇの粗生成物が得られるまで蒸発させ、これをクロマトグラフィーし、ジクロルメタン／アセトン混合物（９８／２）で溶離することによって精製する。４．６６ｇの所期の純化合物を得た。
（Ｒｆ：ＣＨ₂Ｃｌ₂／アセトン（９５／５）＝０．９２）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）
０．５７３Ｈ（ｓ）：１８位のＣＨ ₃；３．２５１Ｈ（ｄｔ）：Ｈ₆；３．８０２Ｈ（ｔ）：ＣＨ ₂Ｃｌ；４．２０２Ｈ（ｔ）：ＣＨ ₂Ｏ；４．３８１Ｈ（ｄ，広い）：Ｈ₁₁；７．０７及び６．８３４Ｈ：ＡＡ’ＢＢ’Ｈ芳香族
工程Ｃ：４−ブロム−１１β−［４−（２−クロルエトキシ）フェニル］−３−ヒドロキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（環Ａの芳香族化）
例１の工程Ｃにおけるようにして、上記工程で得た４．５ｇの化合物より出発して、操作を実施する。３．０５ｇの所期の化合物を得た。
（Ｒｆ：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＡｃＯＥｔ（９０／１０）＝０．６４）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）
０．４５３Ｈ（ｓ）：１８位のＣＨ₃；３．７５２Ｈ（ｔ）：ＣＨ ₂Ｃｌ；４．１２２Ｈ（ｔ）：ＣＨ₂Ｏ；４．００１Ｈ（ｔ）：Ｈ₁₁；５．４８１Ｈ（ｓ）：ＯＨ；６．９３及び６．６４２Ｈ：ＡＡ’ＢＢ’４Ｈ芳香族；６．８５及び６．６４２Ｈ（ｄ）：Ｈ₁、Ｈ₂
工程Ｄ：４−ブロム−３−ヒドロキシ−１１β−［４−（２−ヨードエトキシ）フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（沃素化）
例１の工程Ｄにおけるようにして、上記工程で得た１ｇの化合物より出発して、操作を実施する。１．１４ｇの所期の化合物を得た。
工程Ｅ：４−ブロム−３−ヒドロキシ−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（ピペリジンによる沃素の置換）
例１の工程Ｅにおけるようにして、上記工程で得た１．１ｇの化合物より出発して、操作を実施する。２７０ｍｇの所期の純化合物を得た。
（Ｒｆ：ＡｃＯＥｔ／ＴＥＡ（９０／１０）＝０．４３）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）
０．４５３Ｈ（ｓ）：１８位のＣＨ₃；２．４７４Ｈ（ｍ）：環状ＣＨ ₂Ｎ；２．７０２Ｈ（ｔ）：ＣＨ ₂−Ｎ；３．９８２Ｈ（ｔ）：ＣＨ ₂−Ｏ；３．９８１Ｈ（ｔ，広い）：Ｈ₁₁；６．８８及び６．６２２Ｈ（ｄ）：Ｈ₁及びＨ₂；６．９０及び６．６２４Ｈ：ＡＡ’ＢＢ’Ｈ芳香族
例５：４−クロル−１１β−［４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール
工程Ａ：４−クロル−１１β−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］エストラ−４，９−ジエン−３，１７−ジオン（４位の塩素化）
１３．６ｇの１１β−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］エストラ−４，９−ジエン−３，１７−ジオンを１２０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解してなる溶液に不活性雰囲気下に６０℃で５．２９５ｇのＮ−クロルスクシンイミドを添加し、１０分間撹拌し、次いで反応媒体をＮａＣｌ飽和水溶液中に注ぎ、次いで抽出し、洗浄し、乾燥し、減圧下に粗生成物（ｍ＝１９．１２８ｇ）が得られるまで蒸発させる。第二の試行を行い、粗生成物を一緒に集め、クロマトグラフィーし、酢酸エチル−シクロヘキサン混合物（３０／７０）で溶離することによって精製する。２３．２８ｇの所期の純化合物が得られた。
（Ｒｆ：ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン（３０／７０）＝０．１９）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）
０．５８（ｓ）：１８位のＣＨ₃；３．２５（ｄｔ）：１ＨカトリアルＨ₆；４．３９（ｄｌ）：Ｈ₁₁；５．０２（ｓ）：ＣＨ ₂Ｐｈ；６．８９：Ｐｈ−Ｏのオルト位のＨ；７．０６：Ｐｈ−Ｏのメタ位のＨ；７．２９〜７．４５：ＣＨ₂−Ｐｈの芳香族Ｈ
工程Ｂ：４−クロル−３−［［（２，２−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ］−１１β−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（芳香族化／けん化／フェノールのブロック）
ａ）芳香族化及びけん化
例１の工程Ｃにおけるようにして、上記工程で得た化合物より出発して、操作を実施する。１３．５ｇの所期の純化合物（３−ＯＨ）を得た。
ｂ）フェノールのブロック
１３．５ｇ＋５．６ｇの上記工程で得た化合物、１９１ｍｌのジクロルメタン／シリポライト、１４．５ｍｌのｔ−ブチルジフェニルシラン及び２５８ｍｇの４−ＤＭＡＰを不活性雰囲気下に溶解し、２３時間撹拌還流させる。次いで、反応媒体を水中に注ぎ、抽出し、次いで洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発させた後、４１．３２２ｇの粗生成物を油状物として得た。これをクロマトグラフィーし、酢酸エチル／石油エーテル混合物（２０／８０、次いで４０／６０）で溶離することによって精製する。１．２７５ｇの所期の純化合物を得た。
（Ｒｆ：ＡｃＯＥｔ／石油エーテル（２０／８０）＝０．２７）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）
０．４２（ｓ）：１８位のＣＨ₃；１．１１（ｓ）：Ｃ（ＣＨ₃）₃；７．２５〜７．４０−７．６０〜７．７５：Ｓｉ−Ｐｈ；３．８５（ｔ）：Ｈ₁₁；４．９４（ｓ）：ＣＨ ₂−Ｐｈ；６．６５：Ｐｈ−Ｏのオルト位のＨ；６．８４：Ｐｈ−Ｏのパラ位のＨ；６．１７（ｄ）：Ｈ₁；６．４７（ｄ）：Ｈ₂
工程Ｃ：４−クロル−３−［［（２，２−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ］−１１β−（４−ヒドロキシフェニル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（脱保護（脱ベンジル））
２０．８２ｇの上記工程で得た化合物を４２０ｍｌのメタノールに加えてなる懸濁液に不活性雰囲気下に周囲温度で１５．６ｇの水酸化パラジウム担持マグネシアと４０ｍｌの１，４−シクロヘキサジエンを添加し、次いで８時間還流させる。ろ過し、減圧下に蒸発させた後、２２ｇの粗生成物を得た。これをクロマトグラフィーし、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（７／３）で溶離することによって精製する。１９．４ｇの所期の純化合物を得た。
（Ｒｆ：シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ（７／３）＝０．２７）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）
０．４２（ｓ）：１８位のＣＨ ₃；１．１１（ｓ）：Ｃ（ＣＨ ₃）₃；３．８３（ｔｌ）：Ｈ₁₁；４．５６（ｓ）：ＯＨ；６．１７（ｄ）−６．４６（ｄ）：Ｈ₁、Ｈ₂；７．２５〜７．４３（ｍ）６Ｈ及び７．６４（ｍ）４Ｈ：ＳｉＰｈ₂
工程Ｄ：４−クロル−３−［［（２，２−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ］−１１β−［４−（３−ヨードプロポキシ）フェニル］−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（Ｏ−アルキル化）
３．１８ｇの上記工程で得た化合物、１５ｍｌの１，３−ジヨードプロパン、８００ｍｇの粉砕苛性ソーダ及び３００ｍｇの臭化テトラブチルアンモニウムを一緒にし、２Ｎ塩酸で酸性化し、周囲温度で４時間混合し、次いで抽出し、洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発させた後、粗生成物を得た（３９．８ｇ）。これをクロマトグラフィーし、石油エーテル／ＡｃＯＥｔ混合物（７５／２５）で溶離することによって精製する。２．４３ｇの所期の純化合物を得た。
（Ｒｆ：石油エーテル／ＡｃＯＥｔ（８０／２０）＝０．３）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）
０．４１（ｓ）：１８位のＣＨ ₃；１．１０（ｓ）：Ｃ（ＣＨ ₃）₃；３．３４（ｔ）：Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−Ｉ；３．８５（ｔｌ）：Ｈ₁₁；３．９１（ｔ）：Ｏ−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−Ｉ：６．１６（ｄ）−６．４６（ｄ）：Ｈ₁、Ｈ₂；７．２５〜７．４５６Ｈ及び７．６６４Ｈ：ＳｉＰｈ₂
工程Ｅ：４−クロル−３−［［（２，２−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ］−１１β−［４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル］−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（ピペリジンによる沃素の置換）
例１の工程Ｅにおけるようにして、上記工程で得た化合物より出発して、操作を実施する。２．０７ｇの所期の純化合物を得た。
（Ｒｆ：ＡｃＯＥｔ／ＴＥＡ（９８／２）＝０．２３）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）
０．４２（ｓ）：１８位のＣＨ ₃；１．１０（ｓ）：Ｃ（ＣＨ ₃）₃；２．５２：環状ＣＨ₂−Ｎ；２．８３：鎖のＣＨ₂−Ｎ；３．８４（ｔｌ）：Ｈ₁₁；３．８８（ｔ）：ＣＨ₂−Ｏ；６．１６（ｄ）〜６．４７（ｄ）：Ｈ₁及びＨ₂；６．５６−６．８０：Ｐｈ−Ｏ；７．２５−７．４０６Ｈ及び７．６５４Ｈ：ＳｉＰｈ₂
工程Ｆ：４−クロル−１１β−［４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール（１７−ケトの還元及び脱保護）
ａ）１７−ケトの還元
上記工程で得た６００ｍｇの化合物を４ｍｌのメタノール及び２ｍｌのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液に６３ｍｇの９７％水素化硼素ナトリウムを、反応媒体を氷浴で冷却しながら、不活性ガス雰囲気下に周囲温度で添加し、５０分間撹拌する。酢酸エチルを添加し、次いで塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発させた後、６１４ｍｇの所期の粗生成物を得た。
ｂ）３位のフェノールの脱保護
６１４ｍｇの上で得た化合物を６ｍｌのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液に１．６ｍｌの弗化テトラブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液を不活性ガス雰囲気下に周囲温度で添加し、周囲温度で５０分間撹拌する。反応媒体を水中に注ぎ、次いで抽出し、洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発させて、８４０ｍｇの粗生成物を得た。これをクロマトグラフィーし、ジクロルメタン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物（９０／１０／１）で溶離することによって精製する。２１５ｍｇの所期の純化合物を得た。
（Ｒｆ：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ（９０／１０／１）＝０．３）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）
０．３８（ｓ）：１８位のＣＨ ₃；２．４５（ｍ）：ＣＨ₂−Ｎ；３．７２（ｔ）：Ｈ₁₇；３．８６（ｔｌ）：Ｈ₁₁、ＣＨ₂−Ｏ；６．６１−６．９３：Ｐｈ−Ｏ；６．６１−６．７５：Ｈ₁及びＨ₂
例６：４−クロル−１１β−［４−［４−（１−ピペリジニル）ブトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール
操作は例５と同じ態様で実施するが、Ｏ−アルキル化は、ミツノブ反応によりテトラヒドロフラン中でトリフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジエチルの存在下に４−クロル−１−ブタノールを使用し、得られた塩素化生成物を例１の工程Ｄに記載の方法に従って沃素化生成物に変換するか、又は１，４−ジヨードブタンとの直接反応（例６を参照）によるかのいずれかで実施する。１８９ｍｇの所期の純化合物を得た。
（Ｒｆ：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ（９０／１０／１）＝０．２４）。
例７：４−クロル−１１β−［４−［５−（１−ピペリジニル）ペンチルオキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール
操作は例５と同じ態様で実施するが、Ｏ−アルキル化は１，５−ジヨードペンタンで実施する。１２５ｍｇの所期の純化合物を得た。
（Ｒｆ：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ（９０／１０／１）＝０．３０）。
例８：（１７β）４−クロル−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］スピロ［エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７，２’（５’Ｈ）フラン］−３−オール
工程Ａ：（１７β）４−クロル−１１β−（４−ヒドロキシフェニル）スピロ［エストラ−４，９−ジエン−１７，２’（５’Ｈ）フラン］−３−オン（塩素化）
１０．４６ｇの（１７β）−１１β−（４−ヒドロキシフェニル）スピロ［エストラ−４，９−ジエン−１７，２’（５’Ｈ）フラン］−３−オン（ＷＯ８７／０５９０８）を１００ｍｌのジメチルホルムアミドに加えてなる懸濁液に４．５１ｇのＮ−クロルスクシンイミドを不活性雰囲気下に６０℃で添加し、反応媒体を撹拌しながら１０分間反応させる。次いで、反応媒体を塩化ナトリウムの氷***液に注ぎ、次いで抽出し、洗浄し、減圧下に蒸発させた後、２０．８５ｇの粗生成物を得た。同等の態様で行った関連試行で得られた８．９３ｇの生成物を添加して、全体をクロマトグラフィーし、ＣＨ₂Ｃｌ₂／アセトン混合物（９５／５）で溶離し、次いでエチルエーテルから再結晶して精製する。０．９８ｇの所期の純化合物を得た。
（Ｒｆ：ＣＨ₂Ｃｌ₂／アセトン（９５／５）＝０．２）。Ｍｐ＝２５８℃。
工程Ｂ：（１７β）４−クロル−１１β−［４−（２−ブロムエトキシ）フェニル］スピロ［エストラ−４，９−ジエン−１７，２’（５’Ｈ）フラン］−３−オン
例１の工程Ａにおけるようにするが、ただし１，２−ジブロムエタンから出発して、操作を実施する。５．３４ｇの所期の純化合物を得た。
（Ｒｆ：エッセンスＧ／ＡｃＯＥｔ（７５／２５）＝０．２１）。
工程Ｃ：芳香族化及びけん化
工程Ｄ：沃素化
工程Ｅ：ピペリジンの縮合
工程Ｃ、Ｄ及びＥは、例１の工程Ｃ、Ｄ及びＥと類似の態様で実施する。
０．６５７ｇの所期の純化合物を得た。
（Ｒｆ：ＡｃＯＥｔ／ＴＥＡ（９２／８）＝０．２１）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）
０．４８（ｓ）：１８位のＣＨ ₃；２．４７（ｍ）：環状ＣＨ₂−Ｎ；２．７０（ｔ）：鎖のＣＨ₂−Ｎ；３．８９（ｔｌ）：Ｈ₁₁；３．９９（ｔ）：鎖のＣＨ₂−Ｏ；４．５６：環のＣＨ₂−Ｏ；５．７８：ＯＨ；５．８７：Ｈ’₃、Ｈ’₄；６．６０−６．８０：Ｈ₁及びＨ₂；６．６０−６．８６：Ｐｈ−Ｏ
例９：（１７β）４−クロル−１１β−［４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル］スピロ［エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７，２’（５’Ｈ）フラン］−３−オール
操作を例８におけるように実施するが、ただし最後に沃素誘導体にジエチルアミンを縮合させた。０．５１２ｇの所期の純化合物を得た。
（Ｒｆ：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ（９３／７／０．２）＝０．２９）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）
０．４８（ｓ）：１８位のＣＨ₃；１．０３（ｔ）：ＣＨ₂−ＣＨ ₃；２．６０（ｑ）：ＣＨ ₂−ＣＨ₃；２．８１（ｔ）：ＣＨ₂−Ｎ；３．８９（ｔｌ）：Ｈ₁₁；３．９３（ｔ）：鎖のＣＨ ₂−Ｏ；４．５６：環のＣＨ₂−Ｏ（Ｈ’₃）；５．８７：Ｈ’₃、Ｈ’₄；６．６１−６．７９：Ｈ₁及びＨ₂；６．６１：Ｐｈ−Ｏ
例１０：（１７β）４−クロル−１１β−［４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニル］スピロ［エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７，２’（５’Ｈ）フラン］−３−オール
操作を例８におけるように実施するが、ただし最後に沃素誘導体にピロリジンを縮合させた。０．６２８ｇの所期の化合物を得た。
Ｍｐ＝２２６−２２７℃。
（Ｒｆ：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ（９３／７／０．２）＝０．２５）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）
０．４８（ｓ）：１８位のＣＨ₃；２．５９（ｍ）：環ＣＨ₂−Ｎ；２．８０（ｍ）：鎖のＣＨ₂−Ｎ；３．８９（ｔｌ）：Ｈ₁₁；３．９８（ｔ）：鎖のＣＨ₂−Ｏ；４．５６（ｍ）：環のＣＨ₂−Ｏ（Ｈ’₅）；５．８７（ｍ）：Ｈ’₃、Ｈ’₄；６．６０６．７８（ｄ）：Ｈ₁及びＨ₂；６．６０−６．８６ＡＡ’ＢＢ’：Ｐｈ−Ｏ
例１１：（１７β）４−クロル−１１β−［４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル］スピロ［エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７，２’（５’Ｈ）フラン］−３−オール
操作は例８におけるように実施するが、Ｏ−アルキル化は１，３−ジヨードプロパンにより直接行った（例８の工程Ｄを回避する）。０．５９１ｇの所期の純化合物を得た。
（Ｒｆ：ＡｃＯＥｔ／ＴＥＡ（９８／２）＝０．１９）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）
０．４８（ｓ）：１８位のＣＨ₃；２．３０〜２．５０：ＣＨ₂−Ｎ；３．８７（ｍ）：鎖のＣＨ₂−Ｏ、Ｈ₁₁；４．５６：環のＣＨ₂−Ｏ（Ｈ’₅）；５．８８（ｍ）：Ｈ’₃、Ｈ’₄；６．６１−６．７９：Ｈ₁及びＨ₂；６．６１−６．８６：Ｐｈ−Ｏ
例１２：（１７β）４−クロル−１１β−［４−［４−（１−ピペリジニル）ブトキシ］フェニル］スピロ［エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７，２’（５’Ｈ）フラン］−３−オール
操作は例８の工程Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥにおけるように実施するが、Ｏ−アルキル化は１−ブロム−４−クロルブタンにより行った。０．４９４ｇの純化合物を得た。
（Ｒｆ：ＡｃＯＥｔ／ＴＥＡ（９５／５）＝０．２２）。
Ｍｐ＝１５４℃。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）
０．５０（ｓ）：１８位のＣＨ₃；２．３６（６Ｈ）：環、鎖のＣＨ₂−Ｎ；３８５（ｔ）：ＣＨ ₂−Ｏ；３．８９（ｔ）：Ｈ₁₁；４．５７（ｓ）：環のＣＨ₂−Ｏ（Ｈ’₅）；６．６０（ｍ）（３Ｈ）−６．８６（ｍ）（２Ｈ）：Ｐｈ−Ｏ及びＨ₂；６．７９（ｄ）：Ｈ₁
例１３：４−クロル−３−ヒドロキシ−１１β−［４−［２−（１−ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
工程Ａ：４−クロル−１１β−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］エストラ−４，９−ジエン−３，１７−ジオン（４−クロルの導入）
１．０８ｇの１１β−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］エストラ−４，９−ジエン−３，１７−ジオンを１１ｍｌのピリジンに溶解してなる溶液に不活性雰囲気下に周囲温度で６ｍｌの１０％塩化スルフリルジクロルメタン溶液を添加し、ほぼ−３６℃で３０分間撹拌する。反応媒体を重炭酸ナトリウム液に注ぎ、次いで抽出し、洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発させて１．８４ｇの粗生成物を得た。これをクロマトグラフィーし、酢酸エチル／トリエチルアミン混合物（８０／２０）で溶離することにより精製する。６１６ｍｇの所期の純化合物を得た。
（Ｒｆ：ＡｃＯＥｔ／ＴＥＡ（８／２）＝０．３５）。
工程Ｂ：４−クロル−１１β−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］−３−ヒドロキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（芳香族化及びけん化）
上記工程で得た７００ｍｇの化合物から出発して、例１の工程Ｃにおけるように芳香族化反応、次いでけん化反応を実施する。３６０ｍｇの所期の純化合物を得た。
Ｍｐ＝２５４℃。
（Ｒｆ：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ｉＰｒＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ（９３／７／０．７）＝０．１８）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）
０．４４（ｓ）：１８位のＣＨ₃；２．３０（ｓ）：ＮＭｅ₂；２．６７（ｍ）：ＣＨ₂−Ｎ；３．９４（ｍ）：ＣＨ₂−Ｏ；４．００：Ｈ₁₁；６．６２−６．９１：Ｐｈ−Ｏ；６．６２−６．８１（ｄ）：Ｈ₁及びＨ₂
例３の化合物を同じ態様で製造した。
例１４：４−クロル−３，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニル］−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２１−カルボン酸のγ−ラクトン
５．９３ｍｌの１５％ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液に不活性雰囲気下に周囲温度で６ｍｌのテトラヒドロフラン／シリポライトを添加し、次いで−５０℃で０．９２１ｇのビスジメチルアミド燐酸アリルのテトラヒドロフラン溶液を添加し、最後に−３０℃で例２で得た０．５８６ｇの化合物を添加し、反応媒体を周囲温度で１時間４５分撹拌する。
８ｍｌの２Ｎ塩酸と５０ｍｌの重炭酸ナトリウム飽和溶液を添加し、次いで抽出し、洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発させて０．５９０ｇの粗生成物を得た。これをクロマトグラフィーし、酢酸エチル／トリエチルアミン混合物（６０／４０）で溶離し、次いでイソブタノールから再結晶することにより精製する。０．１６２ｇの所期の純化合物を得た。
Ｍｐ＝２３１℃。
（Ｒｆ：ＡｃＯＥｔ／ＴＥＡ（６０／４０）＝０．３５）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）
０．５１（ｓ）：１８位のＣＨ₃；１．７９（ｍ）：環のＮのβ−位のＣＨ₂；２．５８（ｍ）：環のＮのα−位のＣＨ₂；２．８３（ｔ）：鎖のＣＨ₂−Ｎ；３．９９（ｔ）：ＣＨ₂−ＯＡｒ；３．９９（ｔ）：Ｈ₁₁；６．６２：Ｈ₂；６．８２：Ｈ₁；６．６２：ＡｒＯ；６．８２：ＡｒＣ
例１５：４−クロル−３，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２１−カルボン酸のγ−ラクトン
例１４におけるようにするが、ただし１．１７９ｇの例１の化合物から出発して操作を実施する。０．３８８ｇの所期の純化合物を得た。
（Ｒｆ：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ｉＰｒＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ（９５／５／０．５）＝０．２０）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）
０．５２（ｓ）：１８位のＣＨ₃；２．５０（ｍ）：環のＣＨ₂−Ｎ；２．７１（ｔ）：鎖のＣＨ₂−Ｎ；４．００（ｔ）：ＣＨ₂−ＯＡｒ；４．００（ｔ、遮蔽された）：Ｈ₁₁；６．６２：Ｈ₂；６．８１：Ｈ₁；６．６２：Ａｒ−Ｏ；６．８５：ＡｒＣ
例１６：４−クロル−３，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル］−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２１−カルボン酸のγ−ラクトン、
例１４におけるようにするが、ただし０．４２８ｇの例３の化合物から出発して操作を実施する。０．１９５ｇの所期の純化合物を得た。
（Ｒｆ：ＡｃＯＥｔ／ＴＥＡ／エッセンスＧ（５０／３０／２０）＝０．２５）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）
０．５１（ｓ）：１８位のＣＨ₃；１．０３（ｔ）：Ｎ−ＣＨ₂−ＣＨ ₃；２．６０（ｑ）：Ｎ−ＣＨ ₂−ＣＨ₃；２．８１（ｔ）：鎖のＣＨ₂−Ｎ；３．９４（ｔ）：ＣＨ ₂−ＯＡｒ；３．９８：Ｈ₁₁；６．５９：Ｈ₂；６．７９：Ｈ₁；６．５９：Ａｒ−Ｏ；６．８５：Ａｒ−Ｃ
例１７：（１７α）−４−クロル−３，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル］−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２１−カルボン酸のγ−ラクトン
工程Ａ：ラクトン化
例１４におけるようにするが、ただし例５の工程Ｅで得た１．４４ｇの化合物から出発して操作を実施する。２．３６ｇの粗製化合物を得た。これを３位のフェノールの脱保護反応に直接使用する。
工程Ｂ：３位のフェノールの脱保護
上記工程で得た２．３６ｇの化合物を２４ｍｌのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液に３．８ｍｌの弗化テトラブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液を添加し、周囲温度で５０分間撹拌する。反応媒体を水に注ぎ、次いで抽出し、乾燥し、減圧下に蒸発させて６９５ｍｇの粗生成物を得た。これをクロマトグラフィーし、ジクロルメタン／メタノール混合物（９３／７）で溶離し、次いで再結晶することにより精製する。２３８ｍｇの所期の純化合物を得た。
Ｍｐ＝２４２℃。
（Ｒｆ：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ（９３／７／０．７）＝０．２８）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）
０．５１（ｓ）：１８位のＣＨ₃；２．３０〜２．６０（ｍ）：ＣＨ₂−Ｎ；３．８８：ＣＨ₂−Ｏ；３．９８（ｔｌ）：Ｈ₁₁；６．６１及び６．８７：Ａｒ−Ｏ、ＡｒＣ；６．６１−６．７６：Ｈ₁、Ｈ₂
例１８：４−クロル−３，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−［４−（１−ピペリジニル）ブトキシ］フェニル］−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２１−カルボン酸のγ−ラクトン
例１７におけるようにするが、ただし例６の工程Ｅで得た１．２ｇの化合物から出発して操作を実施する。３１０ｍｇの所期の純化合物を得た。
（Ｒｆ：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ（９５／５／０．５）＝０．１７）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）
０．５１（ｓ）：１８位のＣＨ₃；３．８３（ｔ）：鎖のＣＨ₂−Ｏ；３．９９（ｔｌ）：Ｈ₁₁；６．６１−６．８５：Ａｒ−Ｏ、ＡｒＣ；６．６１−６．７９：Ｈ₁、Ｈ₂
例１９：４−クロル−３，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−［５−（１−ピペリジニル）ペンチルオキシ］フェニル］−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２１−カルボン酸のγ−ラクトン
例１７におけるようにするが、ただし例７の工程Ｅで得た１．４４ｇの化合物から出発して操作を実施する。３３０ｍｇの所期の純化合物を得た。
（Ｒｆ：ＡｃＯＥｔ／ＴＥＡ（９０／１０）＝０．２２）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）
０．５２ｐｐｍ（ｓ）：ＣＨ₃；３．８３（ｔ）：ＣＨ₂−Ｏ；３．９９（ｔｌ）：Ｈ₁₁；６．６０ｐｐｍ（３Ｈ）、６．６７（ｄ）：Ｈ₁；６．８５（ｄ）２Ｈ：芳香族性Ｈ₁、Ｈ₂
例２０：４−クロル−１１β−［４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール
２４１ｍｇの例３の化合物を４ｍｌのメタノールに溶解してなる溶液に不活性雰囲気下に３７ｍｇの水素化硼素ナトリウムを添加し、次いで氷浴で１時間撹拌し、次いで２ｍｌの塩酸を添加し、反応媒体を重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出し、洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発させて２４５ｍｇの粗生成物を得た。これをクロマトグラフィーし、ジクロルメタン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物（９０／１０／１）で溶離することにより精製する。１９５ｍｇの所期の純化合物を得た。
（Ｒｆ：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ（９０／１０／１）＝０．２７）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）
０．３２（ｓ）：ＣＨ₃；１．０３（ｔ）：ＣＨ₂ＣＨ ₃；２．６０（ｑ）：ＣＨ ₂ＣＨ₃；２．８１（ｔ）：ＣＨ₂−Ｎ；３．６８：Ｈ１７；３．９３（ｔ）：ＣＨ₂−Ｏ；６．６２：Ａｒ−Ｏ；６．８９：ＡｒＣ；６．８０（ｄ）：Ｈ₁；６．６２（ｄ）：Ｈ₂
例２０と類似の態様で、Ｒ’₅＝ＯＨ及びＲ’₆＝Ｈである式（Ｉ’）の下記の化合物を得た。

例２５：４−クロル−１１β−［４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル］−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−３，１７β−ジオール
２５０ｍｇの例３の化合物を３ｍｌのテトラヒドロフラン／シリポライトに溶解してなる溶液に不活性雰囲気下に４．７ｍｌのカリウムアセチリドの０．４３Ｍ／ｌ溶液を添加し、周囲温度で１時間撹拌し、次いで４ｍｌの塩酸を添加する。反応媒体を重炭酸ナトリウム飽和水溶液中に注ぎ、次いで抽出し、洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発させて２６０ｍｇの粗生成物を得た。これをクロマトグラフィーし、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ（９０／１０／０．５）で溶離することにより精製する。２１５ｍｇの所期の純化合物を得た。
Ｒｆ：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ（９０／１０／０．５）＝０．３１。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）
０．４３（ｓ）：１８位のＣＨ₃；１．０４（ｔ）：ＣＨ₂ＣＨ ₃；２．６２（ｑ）：ＣＨ ₂ＣＨ₃；２．６４（ｓ）：Ｃ≡Ｃ−Ｈ；２．８３（ｔ）：ＣＨ₂−Ｎ；３．９５：ＣＨ₂−Ｏ；４．００（ｔｌ）：Ｈ₁₁；６．６２：Ｐｈ−Ｏ；６．９０：Ｐｈ−Ｃ；６．８２（ｄ）：Ｈ₁；６．６２（ｄ）：Ｈ₂
例２６：（１７β）−４−クロル−４’，５’−ジヒドロ−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］スピロ［エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７，２’（３’Ｈ）フラン］−３−オール
０．４１１ｇの例８の化合物を１５ｍｌのエタノール及び５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液に０．０４１ｇの９．５％Ｐｄ／Ｃ触媒を添加し、水素化を２時間３０分実施する（吸収された水素の容積＝１７．５ｃｍ³）。触媒をろ過した後、減圧下に蒸発させて０．４２ｇの粗生成物を得た。これをクロマトグラフィーし、酢酸エチル／トリエチルアミン混合物（９２／２）で溶離することにより精製する。０．３３ｇの所期の純化合物を得た。
Ｍｐ＝１７０℃。
Ｒｆ：ＡｃＯＥｔ／ＴＥＡ（９２／８）＝０．２１。
例２６と類似の態様で、Ｒ’₃とＲ’₆がこれらを保持する炭素と一緒になって次式：

の飽和の環を形成する式（Ｉ’）の下記の化合物を得た。

例２９：４−クロル−１１β−［４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル］−１７α−メチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール
ａ）“セリウム化合物”の製造
予め減圧下に１４０℃で２時間乾燥し、次いで不活性雰囲気下に置いた２．４２ｇのＣｅＣｌ₃・７Ｈ₂Ｏに２４ｍｌの無水ＴＨＦを添加し、懸濁液を２時間攪拌し、−７８℃に冷却し、４．３５ｍｌのＣＨ₃Ｌｉエーテル溶液を添加し、−７８℃で３０分間撹拌する。
ｂ）縮合
例３で製造した０．６４４ｇの化合物を８．５ｍｌの無水ＴＨＦに溶解してなる溶液を−７８℃で添加し、反応媒体を個の温度で一時間保持する。反応媒体を２５ｍｌのＮＨ₄Ｃｌ飽和溶液中に注ぎ、次いで抽出し、洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発させて０．５９９ｇの粗生成物を得た。これをクロマトグラフィー（同等の態様で実施した関連試行中に得た０．１９２ｇの粗生成物を添加した後に）し、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ混合物（９８／２／０．２）で、次いでＡｃＯＥｔ／ＴＥＡ混合物（８７／１３）溶離することによって精製する。０．４０２ｇの所期の純化合物を得た。
Ｒｆ：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ混合物（９８／２／０．２）＝０．１８。
Ｍｐ＝１６１〜１６３℃。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）
０．４４（ｓ）：１８位のＣＨ₃；１．２８（ｓ）：１７位のＣＨ₃；１．０３（ｔ）：ＣＨ₂ＣＨ ₃；２．６１（ｑ）：ＣＨ ₂ＣＨ₃；２．８１（ｔ）：ＣＨ₂−Ｎ；３．９４（ｔ）：ＣＨ ₂−Ｏ；３．９６：Ｈ₁₁；６．６１−６．８０：Ｈ₁及びＨ₂；６．６１−６．８３：Ｐｈ−Ｏ
例３０：４−クロル−１７α−メチル−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール
例２８におけるようにするが、ただし例１で得た２．７９ｇの化合物から出発して操作を実施する。
２．１２ｇの所期の純化合物を得た。
（Ｒｆ：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ（９３／７／０．２）＝０．１９）。
Ｍｐ＝１６３℃。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）
０．４４（ｓ）：１８位のＣＨ₃；１．２８（ｓ）：１７位のＣＨ₃；２．４８（ｔｌ）４Ｈ：環のＣＨ₂−Ｎ；２．７１（ｔ）：鎖のＣＨ₂−Ｎ；３．９９（ｔ）：ＣＨ ₂−Ｏ；４．００（遮蔽された）：Ｈ₁₁；６．８０（ｄ）：Ｈ₁；６．９８（ｄ）：Ｈ₂；６．６０−６．８８：Ｐｈ−Ｏ
同様に下記の化合物を製造した。

薬理学的研究
１）***細胞の増殖に対する効果
各分子の増殖活性を培地中でのＭＣＦ−７ヒト***細胞に対するエストラジオールの増殖活性と比較して研究する。
エストラジオール及び（又は）被検分子の作働薬効果を明らかにするために、細胞維持用培地（増殖因子及ぴステロイドに富む）を、中でもステロイドを含まない弱体化した培地（ステロイドを除いた血清を５％補給し、そしてフェノールレッドを含まないＤＭＥＭ）で置き換える。細胞は、試験の開始の２日前にこの断絶を受ける。
被検化合物の存在下に７日間培養した後に、細胞増殖をＤＮＡの決定により評価する。それぞれの試験では、１０^-10Ｍでのエストラジオールの効果（溶媒の存在下での細胞増殖よりも少ない、エストラジオールの存在下での細胞増殖）が１００％の作働薬活性を決定する。分子の活性をこの内部標準と比較して評価する。溶媒のみによって観察される細胞増殖と同等の細胞増殖を誘発する分子は“不活性”として評価し、溶媒によって観察される細胞増殖よりも低い細胞増殖を誘発するものは“抑止”として評価する。

２）生後３か月で卵巣摘出術を受けた雌ラットにおける被検化合物の骨衝撃研究
化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥを生後３か月で卵巣摘出術を受けた雌ラットのモデルにおける骨質量及び形成−吸収の活性に対する効果を決定するために試験した。動物は予防的な処理を受ける。
動物：
種ラット
株スプラーグ・ダウレイ
性別雌
体重２５０ｇ〜２８０ｇ
１グループ当たりの動物数８
物質：
１．被検化合物：例２０、２２、２３、３０及び１の化合物
＊ビヒクル：コーンオイル、０．５％メチルセルロース
＊投与量：被検化合物当たり１回の投与（０．３ｍｇ／ｋｇ／日）
＊投与回数：１回／日、５日／週として４週間
＊投与経路：物質について経口
＊容量：５ｍｌ／ｋｇ（ｐ．ｏ．）
＊最後の注射と犠牲にするときとの期間：２４時間
＊投与回数：２０
２．参照物質：１７β−エストラジオール
１７β−エストラジオールは、コーンオイル−ベンジルアルコール混合物（９９：１、ｖ／ｖ）の溶液として０．２ｍｌ／ｋｇの容量で０．１ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で皮下経路で投与する。
実験操作
動物
研究は生後３か月で卵巣摘出術を受けた雌のラットについて行う。動物を空調した部屋（温度２０℃±２℃）に保持し、箱に４頭づつグループ分けする。動物は、脱塩水及び圧縮飼料（ペレット：Ａ０４ＣＲ−１０ＵＡＲ）を任意に受け取る。
外科術
体重がほぼ２５０ｇの生後３か月の雌ラットを、腹腔内経路（ｉ．ｐ．）により１００ｍｇ／ｋｇの薬量及び１ｍｌ／ｋｇの容量でのイマルゲン１０００による麻酔の下で卵巣摘出術に付す。また、動物はネンブタールも受ける（０．３ｍｌ／ｋｇの容量で３ｍｇ／ｋｇのｉ．ｐ．）。
側方切開の後、皮膚及び筋肉の層を切開する。卵管を結紮した後にそれぞれの卵巣を切除する。
“ＳＨＡＭ”対照例ラットを同じ条件下で麻酔させる。皮膚及び筋肉の層を切除した後、それぞれの卵巣を露出させ、次いでその場に戻す。
処理
化合物の効果を予防的な処理において決定する。卵巣摘出術の後、化合物を直ちに投与する。動物を８頭のグループに分配する。
グループ１：ビヒクルを受ける“ＳＨＡＭ”対照例ラット
グループ２：ビヒクルを受ける“ＯＶＸ”対照例ラット
グループＸ：それぞれ定められた薬量の被検化合物を受ける“ＯＶＸ”ラット
血液試料
４週間（研究期間）の終了後、動物をギロチンにより断頭する。遠心分離後に集めた血清を−２０℃で保存する。
５００μ１量の血清についての総コレステロール、トリグリセリド及び燐脂質の血清定量から脂質バランスが定まる。血清コレステロールの低下は、溶媒のみを受ける卵巣摘出術を受けた動物により示されるレベルと比較して％で表わされる。
臓器試料
動物を犠牲にした後に、下記の臓器を採り出す。
・生殖器
子宮を切除する。これを秤量する。重量増加を溶媒のみを受けた卵巣摘出術を受けた動物の子宮の重量の％として表わす。
・骨
骨の質量（ＢＭＤ、即ち骨無機質密度）を双光子ダブルエネルギーＸ線吸収測定法（ＤＥＸＡ）により測定する。測定は、切除後であって全ての軟質組織を取り除いた後の骨について行う。ＢＭＤ（骨無機質密度）を全体の骨並びに左脛骨の中心に近い末端の変質部分について測定する。この帯域は、小柱骨に最も富んだ領域であると定められており、従って、骨の容積及び骨鉱物質密度の変化に最も敏感である。
結果は、次式

に従って％で表わされる。

Claims

次の一般式（Ｉ）：

｛ここで、
Ｒ₁は水素原子、（ＣＨ₂）_m−Ａｒ、（ＣＯ）−Ａｒ、（ＣＨ₂）_m−Ａｌｋ又は（ＣＯ）−Ａｌｋ基を表わし、
Ｒ₂は１〜６個の炭素原子を含有する線状又は分岐状の飽和又は不飽和炭化水素から誘導される基を表わし、
Ｄは置換されていてよく及び不飽和を有し得る五角形又は六角形の環の残基を表わし、
Ｘはハロゲン原子を表わし、
ＹはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂及びＮＨから選択され、
ｎは２〜８の整数であり、
Ｒ₃及びＲ₄は同一であっても異なっていてもよく、水素原子、（ＣＨ₂）_m−Ａｒ、（ＣＨ₂）_m−Ｈｅｔ又は（ＣＨ₂）_m−Ａｌｋ基を表わすか、或いは
Ｒ₃とＲ₄は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換の又は置換された３〜１５員の芳香族又は非芳香族の飽和又は不飽和の単環式又は多環式複素環（酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜３個の追加の複素原子を含有し得る）を形成し、
Ａｒは６〜１８個の炭素原子を含有する炭素環式アリール基を表わし、
Ｈｅｔは１〜９個の炭素原子と酸素、窒素又は硫黄原子から選択される１〜５個の複素原子を含有する飽和又は不飽和の芳香族又は非芳香族複素環から誘導される基を表わし、
Ａｌｋは１〜１２個の炭素原子を含有する飽和又は不飽和の線状、分岐状又は環状の非芳香族炭化水素から誘導される基を表わし、
Ａｒ、Ｈｅｔ又はＡｌｋ基は置換され又は非置換であってよく、
ｍは０、１、２又は３である｝
の化合物又はそれらの酸若しくは塩基との付加塩。
Ｄが次式：

（ここで、
Ｒ₂は請求項１に記載したのと同じ意味を有し、
Ｒ₅はＯＨ、Ｏ−（ＣＨ₂）_m−Ａｌｋ、Ｏ−（ＣＯ）−Ａｌｋ、Ｏ−（ＣＨ₂）_m−Ａｒ、Ｏ−（ＣＯ）−Ａｒ、Ｏ−（ＣＨ₂）_m−Ｈｅｔ又はＯ−（ＣＯ）−Ｈｅｔ基を表わし且つＲ₆は水素原子、置換された又は非置換の１〜６個の炭素原子を含有するアルキル、アルケニル又はアルキニル基を表わす（ｍ、Ａｌｋ、Ａｒ及びＨｅｔは上で請求項１に定義した通りである）か、或いは
Ｒ₅とＲ₆は、これらを保持する炭素原子と一緒になって、次式：

（ここで、Ｚは−（ＣＨ₂）_l−又は−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ₂）_l’−基（ここで、ｌは１〜４の整数であり、ｌ’は１又は２に等しい整数である）
の一つを形成するか、或いは
Ｒ₅とＲ₆は一緒になってオキソ又は＝Ｎ−ＯＨ基を形成する）
の五角形の環の残基を表わす請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物又はそれらの酸若しくは塩基との付加塩。
次の一般式（Ｉ’）：

｛ここで、
Ｘ’は塩素又は臭素原子を表わし、
ｎ’は２〜５の整数であり、
Ｒ’₃及びＲ’₄は同一であっても異なっていてもよく、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基を表わすか、或いは
Ｒ’₃とＲ’₄は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜１５員の飽和の単環式又は多環式基（酸素、硫黄及び窒素から選択される追加の複素原子を含有し得る）の残基を形成し、
Ｒ’₅及びＲ’₆は請求項２に記載のＲ₅及びＲ₆と同じ意味を有する｝
に相当する請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はそれらの酸若しくは塩基との付加塩。
Ｒ’₅がＯＨ基を表わし且つＲ’₆が水素原子、１〜６個の炭素原子を含有する置換された又は非置換のアルキル、アルケニル又はアルキニル基を表わすか、或いは
Ｒ’₅とＲ’₆が、これらを保持する炭素原子と一緒になって、次式：

の環の一つを形成するか、或いは
Ｒ’₅とＲ’₆が一緒になってオキソ基を形成する
請求項３に記載の式（Ｉ’）の化合物又はそれらの酸若しくは塩基との付加塩。
Ｘ’が塩素を表わし、
ｎ’が１又は２に等しく、
Ｒ’₃及びＲ’₄が同一であっても異なっていてもよく、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基を表わすか、或いは
Ｒ’₃とＲ’₄が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、次式：

の飽和複素環を形成し、
Ｒ’₅がＯＨ基を表わし且つＲ’₆が水素原子、１〜６個の炭素原子を含有する置換された又は非置換のアルキル、アルケニル又はアルキニル基を表わすか、或いは
Ｒ’₅及びＲ’₆が、これらを保持する炭素原子と一緒になって、次式：

の環の一つを表わすか、或いは
Ｒ’₅とＲ’₆が一緒になってオキソ基を形成する
請求項３又は４に記載の一般式（Ｉ’）の化合物又はそれらの酸若しくは塩基との付加塩。
下記の化合物名：
４−クロル−３−ヒドロキシ−１１β−［４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン、
４−クロル−３−ヒドロキシ−１１β−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン、
４−クロル−３−ヒドロキシ−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン、
４−クロル−３−ヒドロキシ−１１β−［４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン、
４−ブロム−３−ヒドロキシ−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン、
４−クロル−１１β−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
４−クロル−１１β−［４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
４−クロル−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
４−ブロム−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
４−クロル−１１β−［４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
４−クロル−１１β−［４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル］−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−３，１７β−ジオール、
４−クロル−１１β−［４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
４−クロル−１１β−［４−［４−（１−ピペリジニル）ブトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
４−クロル−１１β−［４−［５−（１−ピペリジニル）ペンチルオキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
（１７α）−４−クロル−３，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル］−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２１−カルボン酸のγ−ラクトン、
（１７α）−４−クロル−３，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニル］−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２１−カルボン酸のγ−ラクトン、
（１７α）−４−クロル−３，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２１−カルボン酸のγ−ラクトン、
（１７α）−４−クロル−３，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル］−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２１−カルボン酸のγ−ラクトン、
（１７α）−４−クロル−３，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−［４−（１−ピペリジニル）ブトキシ］フェニル］−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２１−カルボン酸のγ−ラクトン、
（１７α）−４−クロル−３，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−［５−（１−ピペリジニル）ペンチルオキシ］フェニル］−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２１−カルボン酸のγ−ラクトン、
（１７β）−４−クロル−１１β−［４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル］スピロ［エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７，２’（５’Ｈ）フラン］−３−オール、
（１７β）−４−クロル−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］スピロ［エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７，２’（５’Ｈ）フラン］−３−オール、
（１７β）−４−クロル−１１β−［４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニル］スピロ［エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７，２’（５’Ｈ）フラン］−３−オール、
（１７β）−４−クロル−４’，５’−ジヒドロ−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］スピロ［エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７，２’（３’Ｈ）フラン］−３−オール、
（１７β）−４−クロル−１１β−［４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル］スピロ［エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７，２’（５’Ｈ）フラン］−３−オール、
（１７β）−４−クロル−４’，５’−ジヒドロ−１１β−［４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル］スピロ［エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７，２’（３’Ｈ）フラン］−３−オール、
（１７β）−４−クロル−１１β−［４−［４−（１−ピペリジニル）ブトキシ］フェニル］スピロ［エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７，２’（５’Ｈ）フラン］−３−オール、
（１７β）−４−クロル−４’，５’−ジヒドロ−１１β−［４−［４−（１−ピペリジニル）ブトキシ］フェニル］スピロ［エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７，２’（３’Ｈ）フラン］−３−オール、
４−クロル−１１β−［４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル］−１７α−メチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
４−クロル−１７α−メチル−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール
４−クロル−１７α−メチル−１１β−［４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
１１β−［４−［２−［２−アザビシクロ（２．２．１）ヘプタ−２−イル］エトキシ］フェニル］−４−クロル−１７α−メチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
１１β−［４−［２−［２−アザビシクロ（２．２．１）ヘプタ−２−イル］エトキシ］フェニル］−４−クロルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
４−クロル−１１β−［４−［２−［メチル（１−メチルエチル）アミノ」エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
４−クロル−１１β−［４−［２−（テトラヒドロ−（１Ｈ）−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
４−クロル−１１β−［４−［２−［エチル（プロピル）アミノ］エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
４−クロル−１１β−［４−［２−［エチル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
４−クロル−１１β−［４−［２−［（１，１−ジメチル−２−プロピニル）アミノ］エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
４−クロル−１１β−［４−［２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
４−クロル−１１β−［４−［２−［シクロヘキシル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
４−クロル−１１β−［４−［２−［ブチル（エチル）アミノ］エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
４−クロル−１１β−［４−［２−（１−アゼチジニル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
４−クロル−１１β−［４−［２−［エチル（２−プロペニル）アミノ］エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
４−クロル−１１β−［４−［２−［シクロペンチル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
４−クロル−１１β−［４−［２−（ジプロピルアミノ）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
４−クロル−１１β−［４−［２−（３−チアゾリジニル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
４−クロル−１１β−［４−［２−［エチル（１−メチルエチル）アミノ］エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
４−クロル−１１β−［４−［２−［メチル（プロピル）アミノ］エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
４−クロル−１１β−［４−［２−［ブチル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
４−クロル−１１β−［４−［２−［メチル（２−プロピニル）アミノ］エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
４−クロル−１１β−［４−［２−（４−メチル−１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
４−クロル−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エチルチオ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
４−クロル−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エチルスルフィニル］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
４−［４−クロル−１１β−［４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル］−１７β−ヒドロキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イルオキシ］ブタン酸、
４−クロル−３−ヒドロキシ−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンのオキシム、
４−［［２−［４−（４−クロル−３，１７β−ジヒドロキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１１β−イル）フェノキシ］エチル］エチルアミノ］ブタン酸
である請求項１〜５のいずれかに記載の上記の式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物又はそれらの酸若しくは塩基との付加塩。
化合物名が
４−クロル−１１β−［４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール
である請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物又はそれらの酸若しくは塩基との付加塩。
請求項１又は２に記載の一般式（Ｉ）の化合物を製造するにあたり、次の一般式（II）：

｛ここで、
Ｄ及びＲ₂は請求項１で定義した通りであり、
Ｒ₇は次式：

（ここで、ｎ、Ｙ、Ｒ₃及びＲ₄は請求項１で定義した通りである）
を表わす｝
の化合物にハロゲン化剤を作用させて次式（III）：

（ここでＸはハロゲン原子を表す）の化合物を得、この化合物に環Ａの芳香族化剤を作用させ、次いで塩基を作用させて、一般式（Ｉ）の化合物に相当する次式（IV）：

の化合物を得ることを特徴とする、前記の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法。
請求項１又は２に記載の一般式（Ｉ）の化合物を製造するにあたり、次の一般式（IV）：

｛ここで、
Ｄ及びＲ ₂ は請求項１で定義した通りであり、
Ｒ ₇ は次式：

（ここで、ｎ及びＹは請求項１で定義した通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす）
を表わす｝
の化合物のＲ ₇ にＲ ₃ −ＮＨ−Ｒ ₄ （ここで、Ｒ ₃ 及びＲ ₄ は請求項１で定義した通りである）を作用させてＨａｌを置換することにより一般式（Ｉ）の化合物に相当する化合物を得ることを特徴とする、前記の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法。
請求項２に記載の一般式（Ｉ）の化合物を製造するにあたり、次の一般式（II）：

｛ここで、
Ｒ ₂ は請求項１で定義した通りであり、Ｄは請求項２に記載の五角形の環の残基を表し、且つ、ＤのＲ ₅ とＲ ₆ は一緒になってオキソ基を形成し、
Ｒ ₇ は次式：

（ここで、ｎ、Ｙ、Ｒ ₃ 及びＲ ₄ は請求項１で定義した通りである）
を表わす｝
の化合物にハロゲン化剤を作用させて次式（III）：

（ここでＸはハロゲン原子を表す）の化合物を得、この化合物に環Ａの芳香族化剤を作用させ、次いで塩基を作用させて、次式（IV）：

の化合物を得、この化合物に有機金属化合物を作用させてＤのＲ ₅ をＯＨ基に、且つ、ＤのＲ ₆ をアルキル基にすることを特徴とする、前記の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法。
請求項３に記載の一般式（Ｉ’）の化合物を製造するにあたり、次の一般式（II’）：

｛ここで、
Ｒ’₅及びＲ’₆は請求項３で定義した通りであり、
Ｒ’₇は次式：

を表わす｝
の化合物にハロゲン化剤を作用させて次式（III’）：

（ここでＸは塩素又は臭素原子を表す）の化合物を得、この化合物に環Ａの芳香族化剤を作用させ、次いで塩基を作用させて、一般式（Ｉ’）の化合物に相当する次式（IV’）：

の化合物を得ることを特徴とする、前記の一般式（Ｉ’）の化合物の製造方法。
請求項３に記載の一般式（Ｉ’）の化合物を製造するにあたり、次の一般式（IV’）：

｛ここで、
Ｒ’ ₅ 及びＲ’ ₆ は請求項３で定義した通りであり、Ｘは塩素又は臭素原子を表し、
Ｒ’ ₇ は次式：

（ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす）
を表わす｝
の化合物のＲ’ ₇ にＲ’ ₃ −ＮＨ−Ｒ’ ₄ （ここで、Ｒ’ ₃ 及びＲ’ ₄ は請求項３で定義した通りである）を作用させてＨａｌを置換することにより一般式（Ｉ’）の化合物に相当する化合物を得ることを特徴とする、前記の一般式（Ｉ’）の化合物の製造方法。
請求項３に記載の一般式（Ｉ’）の化合物を製造するにあたり、次の一般式（II’）：

｛ここで、
Ｒ’ ₅ 及びＲ’ ₆ は一緒になってオキソ基を形成し、
Ｒ’ ₇ は次式：

（ここで、Ｒ’ ₃ 及びＲ’ ₄ は請求項３で定義した通りである）
を表わす｝
の化合物にハロゲン化剤を作用させて次式（III’）：

（ここでＸは塩素又は臭素原子を表す）の化合物を得、この化合物に環Ａの芳香族化剤を作用させ、次いで塩基を作用させて、一般式（Ｉ’）の化合物に相当する次式（IV’）：

の化合物を得、この化合物に有機金属化合物を作用させてＲ’ ₅ をＯＨ基に、Ｒ’ ₆ をアルキル基にすることを特徴とする、前記の一般式（Ｉ’）の化合物の製造方法。
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はそれらの製薬上許容できる酸若しくは塩基との付加塩からなる薬剤。
請求項２〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物又はそれらの製薬上許容できる酸若しくは塩基との付加塩からなる薬剤。
請求項６又は７に記載の化合物又はそれらの製薬上許容できる酸若しくは塩基との付加塩からなる薬剤。
請求項１４、１５又は１６に記載の薬剤の１種以上を含有する製薬組成物。
中間体としての請求項８、１０、１１又は１３に記載の一般式（III）又は（III’）の化合物。
中間体としての請求項８〜１３のいずれかに記載の一般式（IV）又は（IV’）の化合物。
骨粗鬆症の予防又は治療のための請求項１５〜１７のいずれかに記載の薬剤。