FR2640977A2 - New position-11 substituted 19-norsteroids and their application as medicinal products. - Google Patents

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FR2640977A2
FR2640977A2 FR8816996A FR8816996A FR2640977A2 FR 2640977 A2 FR2640977 A2 FR 2640977A2 FR 8816996 A FR8816996 A FR 8816996A FR 8816996 A FR8816996 A FR 8816996A FR 2640977 A2 FR2640977 A2 FR 2640977A2
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Abstract

The subject of the present application for the first certificate of addition is especially, via new examples, the general formula of the parent patent. It relates especially to the product corresponding to the following formula: - 11beta-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]estra-1,3,5-(10)-triene- 3,17beta-diol as well as its application as medicinal product.i

Description

Dans sa demande de brevet principal déposée le 11 juin 1982 sous le nZ 82-10205 et publiée sous le n 2.528.434, la société demanderesse a décrit de nouveaux 19-nor stéroïdes substitués en ll-beta et éventuellement en 2 de formule générale (I)

Figure img00010001

dans laquelle R1 représente un radical organique renfermant de 1 & 18 atomes de carbone et éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, l'atome immédiatement adjacent au carbone en 11 étant un atome de carbone, R2 représente un radical hydrocarboné renfermant de 1 @ 8 atomes de carbone, X représente le reste d'un cycle pentagonal ou hexagonal éventuellement substitué et éventuellement porteur d'une insaturation, les cycles
A et B ayant l'une des structures suivantes a) soit A et B représentent le groupement
Figure img00010002

dans lequel R' et R" identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical nitrile ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone étant entendu que l'un au moins des radicaux R' ou R" ne représente pas un atome d'hydrogène. In its main patent application filed on June 11, 1982 under the number 82-10205 and published under No. 2,528,434, the applicant company has described new 19-nor steroids substituted for 11-beta and optionally 2 of the general formula ( I)
Figure img00010001

in which R 1 represents an organic radical containing from 1 to 18 carbon atoms and optionally one or more heteroatoms, the atom immediately adjacent to the carbon at 11 being a carbon atom, R 2 represents a hydrocarbon radical containing from 1 to 8 carbon atoms X represents the residue of a 5- or 6-membered ring, optionally substituted and optionally carrying an unsaturation, the rings
A and B having one of the following structures: a) A and B represent the grouping
Figure img00010002

in which R 'and R ", which are identical or different, represent a hydrogen atom, a nitrile radical or an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms, it being understood that at least one of the R' or R" radicals does not represent a hydrogen atom.

b) soit A et B représentent le groupement

Figure img00020001

dans lequel Re représente un atome dthydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical acyle.(b) A and B represent the grouping
Figure img00020001

wherein Re represents a hydrogen atom, an alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms or an acyl radical.

c) soit A et B représentent le groupement

Figure img00020002

d) soit A et B représentent le groupement
Figure img00020003

dans lequel Ra représente un radical
Figure img00020004

dans lequel
R'a et R"a représentent soit un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, soit R'a et R"a représentent avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons comportant éventuellement un autre hétéroatome, ou Ra représente un radical acyloxy, le trait ondulé signifiant que Ra peut se trouver dans la position E ou Z.(c) A and B represent the grouping
Figure img00020002

d) A and B represent the grouping
Figure img00020003

in which Ra represents a radical
Figure img00020004

in which
R'a and R "a represent either an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms, or R'a and R" a represent, with the nitrogen atom to which they are bonded, a 5- or 6-membered heterocycle comprising optionally another heteroatom, or Ra represents an acyloxy radical, the wavy line signifying that Ra can be in the E or Z position.

e) soit A et B représentent le groupement

Figure img00030001

étant entendu que lorsque A et B représentent le groupement
Figure img00030002

le radical R1 contient au moins un atome d'azote, de phosphore ou de silicium, et que lorsque A et B représentent le groupement
Figure img00030003

le radical R1 ne représente pas un radical alkyle saturé linéaire, ainsi que les sels d'addition des produits de formule (I) avec les acides.e) A and B represent the grouping
Figure img00030001

it being understood that when A and B represent the grouping
Figure img00030002

the radical R1 contains at least one nitrogen, phosphorus or silicon atom, and that when A and B represent the grouping
Figure img00030003

the radical R 1 does not represent a linear saturated alkyl radical, as well as the addition salts of the products of formula (I) with the acids.

La demanderesse a également décrit un procédé de préparation de ces produits ainsi que leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques renfermant ces produits. The Applicant has also described a process for the preparation of these products as well as their application as medicaments and the pharmaceutical compositions containing these products.

La présente demande de premier certificat d'addition a pour objet d'illustrer, par de nouveaux exemples, la formule générale (I) telle que figurant à la revendication 1 du brevet principal. La présente demande a également pour objet de décrire un produit apparenté à ladite formule générale (I) du brevet principal. The present application for the first certificate of addition is intended to illustrate, by new examples, the general formula (I) as set forth in claim 1 of the main patent. The present application is also intended to describe a product related to said general formula (I) of the main patent.

La présente demande d'addition concerne les produits suivants
Les produits répondant à la formule générale (I) du brevet principal et dont les noms suivent - 11béta-[4-(méthyl sulfonyl) phényl] estra-1,3,5(10)-triène3,17béta-diol.This application for addition concerns the following products
The products corresponding to the general formula (I) of the main patent and whose names follow - 11beta - [4- (methylsulfonyl) phenyl] estra-1,3,5 (10) -triene3,17beta-diol.

- llbéta- (4- (diiéthylaiino) phényl] estra-1,3,5(10)-triène3,17béta-diol.11beta- (4- (diethylamino) phenyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17beta-diol.

- 11béta-[4-[2-(1-pyrrolidinyl) éthoxy] phényl] estra1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol.11beta- [4- [2- (1-pyrrolidinyl) ethoxy] phenyl] estra1,3,5 (10) -triene-3,17beta-diol.

- 11béta-[4-[2-(4-morpholinyl) éthoxy] phényl] estra1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol.11beta- [4- [2- (4-morpholinyl) ethoxy] phenyl] estra1,3,5 (10) -triene-3,17beta-diol.

- 11béta-[4-[2-(diméthylamino) éthoxy] phényl] estra1,3,5(10)-trièn-3-ol.11beta - [4- [2- (dimethylamino) ethoxy] phenyl] estra1,3,5 (10) -trien-3-ol.

- 11béta-[4-(diméthylamino) phényl] 19-nor 17alpha-prègna1,3,5,(10)-trièn-20-yne-3,17béta-diol.11beta - [4- (dimethylamino) phenyl] 19-nor 17alpha-pregna1,3,5, (10) -trien-20-yne-3,17beta-diol.

- 11béta-[4-[2-(diméthylamino) éthoxy] phényl] 19-nor 17alphaprègna-1,3,5(10)-trièn-20-yne-3,17béta-diol.11beta - [4- [2- (dimethylamino) ethoxy] phenyl] 19-nor 17alphaprene-1,3,5 (10) -trien-20-yne-3,17beta-diol.

- 11béta-[4-[2-(diméthylamino) éthoxy] phényl] 17alpha-(1propynyl) estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol. 11beta - [4- [2- (dimethylamino) ethoxy] phenyl] 17alpha- (1-propynyl) estra-1,3,5 (10) -triene-3,17beta-diol.

ainsi que les produits répondant à la formule (IAD)

Figure img00040001

dans laquelle R11 représente un radical CH3-S ;
Figure img00050001
as well as the products corresponding to the formula (IAD)
Figure img00040001

wherein R11 is CH3-S;
Figure img00050001

Figure img00050002

ainsi que les sels d'addition de tous les produits indiqués ci-dessus et le produit apparenté à la formule générale (I) du brevet principal répondant à la dénomination suivante - llalpha-4-(2-(di1éthylamino) éthoxy) phényle estra-1,3,5- (10)-triène-3,17béta-diol ainsi que ses sels d'addition avec les acides.
Figure img00050002

as well as the addition salts of all the above-mentioned products and the product related to the general formula (I) of the main patent corresponding to the following name - 11alpha-4- (2- (diethylamino) ethoxy) phenyl estra- 1,3,5- (10) -triene-3,17beta-diol and its addition salts with acids.

L'invention objet de la présente demande de certificat d'addition a plus particulièrement pour objet le - Ilbéta-C4-12-(1-pyrrolidinyl) éthoxy) phényl] estra-1,3,5 (10)-triène-3,17béta-diol ainsi que ses sels d'addition avec les acides. The invention which is the subject of this application for a certificate of addition more particularly relates to - Ilbeta-C4-12- (1-pyrrolidinyl) ethoxy) phenyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3, 17beta-diol and its addition salts with acids.

Comme sels d'addition avec les acides, on comprend notamment les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydri que, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzoïque; maléfique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartiqùe, alcane sulfoniques tels que les acides méthane ou éthane sulfoniques, arylsulfoniques, tels que les acides benzène ou paratoluène sulfoniques et arylcarboxyliques. As addition salts with acids, the salts formed with hydrochloric, hydrobromic, nitric, sulfuric, phosphoric, acetic, formic, propionic and benzoic acids are especially understood; malefic, fumaric, succinic, tartaric, citric, oxalic, glyoxylic, aspartic, alkane sulfonic acids such as methane or ethanesulphonic, arylsulphonic acids, such as benzene or para-toluenesulphonic and arylcarboxylic acids.

Les produits énoncés ci-dessus peuvent être préparés par les procédés décrits dans la demande principale. The above-mentioned products can be prepared by the methods described in the parent application.

Un exemple de préparation de ces produits est donné ciaprès dans les exemples. An example of preparation of these products is given below in the examples.

Les produits objets de la présente demande de premier certificat d'addition ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables sont des produits particulièrement intéressants du point de vue pharmacologique ; ils possèdent en particulier une remarquable activité antigluco corticoïde comme le montrent les résultats des tests joints en annexe. The products of the present application for the first certificate of addition and their addition salts with pharmaceutically acceptable acids are products of particular interest from a pharmacological point of view; they have in particular a remarkable anti-glucocorticoid activity as shown by the results of the tests attached in the appendix.

L'étude des produits sur les récepteurs hormonaux a permis de mettre en évidence des activités progestomimétiques ou anti-progestomimétiques, androgènes ou anti-androgènes. The study of the products on the hormonal receptors made it possible to highlight activities progestomimetic or anti-progestomimetic, androgenic or anti-androgens.

Les produits de la présente demande de premier certificat d'addition ainsi que leurs sels peuvent également présenter des propriétés antiprolifératives, anti-estrogènes et/ou estrogènes. The products of this application for a first addition certificate and their salts may also have antiproliferative, anti-estrogenic and / or estrogenic properties.

Ces produits ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent donc être utilisés comme médicaments pour lutter principalement contre les effets secondaires des glucocorticoïdes ; ils permettent de lutter également contre les troubles dus à une hypersécrétion de glucocorticoïdes et notamment contre le vieillissement en général et plus particulièrement contre l'hypertension, l'athérosclérose, l'ostéoporose, le diabète, l'obésité ainsi que la dépression de l'immunité et l'insomnie. These products as well as their addition salts with pharmaceutically acceptable acids can therefore be used as medicaments for primarily controlling the side effects of glucocorticoids; they also make it possible to fight against the disorders due to hypersecretion of glucocorticoids and in particular against aging in general and more particularly against hypertension, atherosclerosis, osteoporosis, diabetes, obesity as well as depression of the immunity and insomnia.

Ces produits ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, qui possèdent des propriétés antiprogestomimétiques peuvent être utilisés pour préparer des contraceptifs originaux ou comme agents d'interruption de grossesse. These products as well as their pharmaceutically acceptable acid addition salts, which possess antiprogestomimetic properties can be used to prepare original contraceptives or as pregnancy termination agents.

Les produits objets de la présente demande de premier certificat d'addition peuvent ainsi être utilisés comme inducteurs de règles chez la femme et plus généralement chez les animaux femelles à sang chaud. The products that are the subject of the present application for the first certificate of addition can thus be used as rule inducers in women and more generally in warm-blooded female animals.

Ces produits sont alors administrés pendant les périodes où la progestérone joue un rôle physiologique essentiel, c'est-à-dire notamment pendant la phase lutéale du cycle, au moment de la nidation (ou implantation de l'embryon) et pendant la grossesse. Une méthode de contraception selon l'invention consiste à administrer à la femme un au moins des produits de formule (I) pendant 1 à 5 jours se situant préférentiellement à la fin du cycle. Ce produit est administré alors préférentiellement par la voie orale ou in vagino mais ils peuvent également être utilisés par la voie parentérale. These products are then administered during periods when progesterone plays a vital physiological role, that is to say, especially during the luteal phase of the cycle, at the time of implantation (or implantation of the embryo) and during pregnancy. A method of contraception according to the invention consists in administering to the woman at least one of the products of formula (I) for 1 to 5 days, preferably at the end of the cycle. This product is then preferably administered orally or vaginally but they can also be used parenterally.

Les produits objets de la présente demande de premier certificat d'addition peuvent également être utilisés par la voie endonasale. The products which are the subject of this application for a first certificate of addition may also be used by the endonasal route.

Ces produits possèdant des propriétés antiprogestomimétiques peuvent également être utilisés contre les dérèglements hormonaux et, par ailleurs, ils peuvent présenter un intérêt dans le traitement des tumeurs hormonodépendantes. These products possessing antiprogestomimetic properties can also be used against hormonal disorders and, moreover, they may be of interest in the treatment of hormone-dependent tumors.

Leurs actions sur les sécrétions hypophysaires rendent les produits utilisables dans la ménopause. Their actions on pituitary secretions make the products usable in menopause.

Ces produits peuvent également être utilisés dans la synchronisation de l'estrus chez les animaux d'élevage, en particulier les bovins et les ovins. These products can also be used in the synchronization of estrus in farm animals, especially cattle and sheep.

Ces produits peuvent également être utilisés pour contrôler la fertilité des animaux familiers tels que chiensou chats. These products can also be used to control the fertility of pets such as dogs or cats.

Les produits objets de la présente demande de premier certificat d'addition ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent également présenter des propriétés progestomimétiques et peuvent ainsi être utilisés dans le traitement des aménorrhées, des dysménorrhées et des insuffisances lutéales. The products of the present application for the first certificate of addition and their addition salts with pharmaceutically acceptable acids may also have progestomimetic properties and may thus be used in the treatment of amenorrhea, dysmenorrhoea and luteal insufficiency.

Ces produits ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, qui présentent des propriétés anti-androgenes peuvent être utilisés dans le traitement des hypertrophies et du cancer de -la prostate, de l'hyperandrogénie, de l'anémie, de l'hirsutisme et de l'acné. These products and their addition salts with pharmaceutically acceptable acids, which have anti-androgenic properties, can be used in the treatment of hypertrophies and prostate cancer, hyperandrogenism, anemia, hirsutism and acne.

Ils peuvent également être utilisés pour la contraception chez 1'homme. They can also be used for contraception in humans.

Enfin les produits objets de la présente demande de premier certificat d'addition ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables qui présentent des propriétés anti-prolifératives, anti-estrogènes et/ou estrogènes peuvent être utilisables dans le traitement des carcinomes hormono-dépendants, comme par exemple les carcinones mammaires et leurs métastases. Ces propriétés rendent ces produits ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables également utilisables dans le traitement des tumeurs bénignes du sein. Finally, the products of the present application for the first certificate of addition and their addition salts with pharmaceutically acceptable acids which have anti-proliferative, anti-estrogenic and / or estrogenic properties can be used in the treatment of hormonal carcinomas. -dependents, such as breast carcinones and their metastases. These properties make these products and their addition salts with pharmaceutically acceptable acids also useful in the treatment of benign breast tumors.

Les propriétés estrogènes que peuvent également présenter lesdits produits ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables les rendent utilisables également dans le traitement des troubles liés à une hypofolliculinie, par exemple les aménorrhées, les dysménorrhées, les avortements répétés, les troubles prémenstruels ainsi que le traitement de la ménopause. The estrogenic properties that these products can also present as well as their addition salts with pharmaceutically acceptable acids make them also useful in the treatment of disorders related to hypofolliculinie, for example amenorrhea, dysmenorrhea, repeated abortions, premenstrual disorders as well as the treatment of menopause.

L'invention a donc pour objet, à titre de médicaments, les produits objets de la présente demande de premier certificat d'addition ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses utilisées. The subject of the invention is therefore, as medicaments, the products which are the subject of the present application for the first certificate of addition, as well as their addition salts with pharmaceutically acceptable acids, that is to say non-toxic at doses used.

L'invention a particulièrement pour objet, à titre de médicaments, le - Ilbéta-C4-12-(1-pyrrolidinyl) éthoxy) phényle estra-1,3,5 (10)-triène-3,17béta-diol ainsi que ses sels d'addition aveu les acides. The subject of the invention is, as medicaments, - Ilbeta-C4-12- (1-pyrrolidinyl) ethoxy) phenyl estra-1,3,5 (10) -triene-3,17beta-diol and its derivatives. acid addition salts.

La posologie utile varie en fonction de l'affection à traiter et de la voie d'administration ; elle peut varier par exemple de 10 mg à 1 g par jour chez l'adulte par voie orale. The dosage varies with the condition being treated and the route of administration; it may vary for example from 10 mg to 1 g per day in the adult orally.

Les nouveaux produits objets de la présente demande de premier certificat d'addition et leurs sels, tels que définis ci-dessus peuvent être employés pour préparer des compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins desdits produits. The novel products of the present application for a first addition certificate and their salts, as defined above, can be used to prepare pharmaceutical compositions containing, as active principle, at least one of said products.

Ces produits et leurs sels sont utilisés par voie digestive, parentérale ou locale. Ils peuvent être prescrits sous forme de comprimés simples ou dragéifiés, de gélules, de granulés, de suppositoires, ovules, de préparations injectables, de pommades, de crèmes, de gels, lesquels sont préparés selon les méthodes usuelles. These products and their salts are used digestive, parenteral or local. They can be prescribed in the form of simple or coated tablets, capsules, granules, suppositories, ovules, injectable preparations, ointments, creams, gels, which are prepared according to the usual methods.

Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, les dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. The active ingredient (s) can be incorporated into excipients usually employed in these pharmaceutical compositions, such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous or non aqueous vehicles. fatty substances of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various wetting agents, dispersants or emulsifiers, preservatives.

L'invention a donc pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un produit objet de la présente demande de premier certificat d'addition.  The subject of the invention is therefore pharmaceutical compositions containing as active principle at least one product which is the subject of the present application for the first certificate of addition.

L'invention a également pour objet, à titre de produits industriels nouveaux et notamment à titre de produits intermédiaires nécessaires à la préparation des produits de formule (I), telle que définie ci-dessus, les produits répondant la formule générale (II1)

Figure img00090001

dans laquelle R'11 représente un radical CH3-S
Figure img00090002

et à la formule (II2)
Figure img00090003
The subject of the invention is also, as new industrial products and especially as intermediates necessary for the preparation of the products of formula (I), as defined above, the products corresponding to the general formula (II1)
Figure img00090001

in which R'11 represents a radical CH3-S
Figure img00090002

and formula (II2)
Figure img00090003

Les produits de formules générales (II1) et (II2) répondent aux formules générales des demandes de brevets français déposées respectivement le ler mars 1982 sous le n 82 00338 (et publié sous le n 2.522.328) et le 9 janvier 1981 sous le n 81 00272 ( et publié sous le n 2.497.807).  The products of general formulas (II1) and (II2) correspond to the general formulas of the French patent applications filed respectively on March 1, 1982 under No. 82 00338 (and published under No. 2.522.328) and on January 9, 1981 under No. 81 00272 (and published as 2.497.807).

Comme les produits décrits dans ces brevets, les produits de formules (II1) et (II2) sont susceptibles de présenter des propriétés pharmaceutiques intéressantes, notamment des propriétés anti-glucocorticoïdes et/ou antiprogestomimétiques. Like the products described in these patents, the products of formulas (II1) and (II2) are likely to have interesting pharmaceutical properties, especially anti-glucocorticoid and / or antiprogestomimetic properties.

Ces propriétés les rendent aptes aux utilisations pharmaceutiques prévues ci-dessus.These properties make them suitable for the pharmaceutical uses provided above.

EXEMPLE 1 : llbéta-L4-(fléthyl sulfonyl) phényl] estra1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol.EXAMPLE 1: 11beta-L4- (4-fluethylsulfonyl) phenyl] estra1,3,5 (10) -triene-3,17beta-diol.

Stade A : 11béta-[4-(méthylthio) phényl] estra-4,9-diène-3,17dione.Step A: 11beta- [4- (methylthio) phenyl] estra-4,9-diene-3,17dione.

On agite pendant 3 heures un mélange de 3,9 g de 3-(1,2- éthanediyl) acétal cyclique de 5alpha-hydroxy 11béta-[4 (méthylthio) phényl] estr-9-ène-3,17-dione, 80 cm de méthanol, 10 cm3 d'éthanol et 12 cm3 d'acide chlorhydrique 5N. I1 y a dissolution. On ajoute 250 cm3 d'eau glacée, on essore, lave à l'eau puis à l'éther. On obtient 3 g de produit attendu
F = llO'C. A mixture of 3.9 g of 5alpha-hydroxybeta [4 (methylthio) phenyl] estr-9-ene-3,17-dione cyclic 3- (1,2-ethanediyl) acetal is stirred for 3 hours. cm of methanol, 10 cm3 of ethanol and 12 cm3 of 5N hydrochloric acid. There is dissolution. 250 cm3 of ice-cold water are added, the mixture is filtered off with suction and washed with water and then with ether. We obtain 3 g of expected product
F = 110 ° C.

Stade B : 3-hydroxy llbéta-(4-(méthylthio > phényle estra1,3,5(10)-triène-17-one.Step B: 3-Hydroxy-11beta - (4- (methylthio) phenyl estra1,3,5 (10) -triene-17-one.

A une solution refroidie à 0 C de 3 g de produit obtenu au stade A dans 70 cm3 de chlorure de méthylène on ajoute 3,5 cm3 d'anhydride acétique puis lentement 1,5 cm3 de bromure d'acétyle, en laissant revenir à température ambiante. On refroidit à OC et ajoute 50 cm3 d'une solution de bicarbonate de sodium, extrait avec du chlorure de méthylène et concentre à sec. On reprend la résine avec 60 cm3 de méthanol et 60 cm3 d'éthanol, ajoute 5 cm3 de soude 2N et agite pendant 1 heure à température ambiante. On concentre sous pression réduite, reprend à l'eau, neutralise avec de l'acide chlorhydrique 2N puis extrait avec du chlorure de méthylène. On chromatographie le résidu sur silice (éluant : hexane-acétate d'éthyle (1-1)). To a solution cooled to 0 ° C of 3 g of the product obtained in Stage A in 70 cm3 of methylene chloride is added 3.5 cm3 of acetic anhydride and then slowly 1.5 cm3 of acetyl bromide, allowing to return to temperature. room. It is cooled to 0 ° C. and 50 cm 3 of a solution of sodium bicarbonate are added, the mixture is extracted with methylene chloride and concentrated to dryness. The resin is taken up with 60 cm3 of methanol and 60 cm3 of ethanol, 5 cm3 of 2N sodium hydroxide are added and the mixture is stirred for 1 hour at room temperature. It is concentrated under reduced pressure, taken up in water, neutralized with 2N hydrochloric acid and then extracted with methylene chloride. The residue is chromatographed on silica (eluent: hexane-ethyl acetate (1-1)).

On obtient 2,1 g de produit attendu F - 2520C après cristallisation dans l'éther éthylique.2.1 g of the expected product F - 2520C are obtained after crystallization from ethyl ether.

Stade C : 3-hydroxy 1lbéta-t4-(méthyl sulfonyl) phényle estra 1,3,5(10) -trièn-17-one. Stage C: 3-hydroxy-11beta-4-methyl sulfonyl phenyl estra 1,3,5 (10) -trien-17-one.

A une solution refroidie à 0 C de 1,28 g de produit obtenu au stade B dans 50 cm3 de dichloroéthane on ajoute 2 g d'acide métachloroperbenzoïque. On agite quelques minutes puis ajoute 100 cm3 d'une solution saturée de thiosulfate de sodium. On agite 15 minutes puis extrait avec du chlorure de méthylène. To a solution cooled to 0 ° C. of 1.28 g of product obtained in Stage B in 50 cm3 of dichloroethane is added 2 g of metachloroperbenzoic acid. Stir a few minutes and then add 100 cm3 of a saturated solution of sodium thiosulfate. Stir 15 minutes and extract with methylene chloride.

On lave la solution organique avec une solution saturée de bicarbonate de sodium puis concentre à sec sous pression réduite. On obtient 1,4 g de produit attendu utilisé tel quel pour le stade suivant.The organic solution is washed with saturated sodium bicarbonate solution and then concentrated to dryness under reduced pressure. 1.4 g of the expected product is obtained, used as it is for the following stage.

Stade D : llbéta-[4-(méthyl sulfonyl) phényl] estra1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol.Stage D: 11beta- [4- (methylsulfonyl) phenyl] estra1,3,5 (10) -triene-3,17beta-diol.

A une suspension de 0,424 g de produit obtenu au stade C et 16 cm3 d'éthanol, on ajoute 0,2 g de borohydrure de sodium, on agite pendant 30 minutes puis évapore sous pression réduite. On reprend à l'eau glacée, acidifie à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique 2N et extrait à l'acétate d'éthyle. On concentre à sec sous pression réduite et chromatographie le résidu sur silice (éluant : n-hexane-acétate d'éthyle (3-7)). On obtient 186 mg de produit attendu, cristallisé dans l'éther. To a suspension of 0.424 g of product obtained in Stage C and 16 cm3 of ethanol, 0.2 g of sodium borohydride are added, the mixture is stirred for 30 minutes and then evaporated under reduced pressure. It is taken up in ice water, acidified to pH 1 with 2N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. It is concentrated to dryness under reduced pressure and the residue is chromatographed on silica (eluent: n-hexane-ethyl acetate (3-7)). 186 mg of expected product is obtained, crystallized from ether.

Analyse pour : C25H30O4S :
C % H % S % % calculés 70,39 7,09 7,52 % trouvés 70,3 7,1 7,2
Le 3-(1,2-éthanediyl) acétal cyclique de Salpha-hydroxy 11béta [4-(méthylthio) phényl] estr-9 (11) -ène-3 , 17-dione, utilisé au départ de l'exemple 1 a été préparé comme suit
On refroidit à -6*C, 0,672 g de chlorure cuivrique, 0,212 g de chlorure de lithium, 165 cm3 de tétrahydrofuranne et 16,5 g de 3-(1,2-éthanediyl) acétal cyclique de 5alpha, 10alpha-époxy estr-9(11)-ène-3,17-dione et introduit, goutte à goutte en 1 heure 15 minutes, 100 cm3 d'une solution O,75M de bromure de t4-(méthylthio) phényl] magnésium et agite à -10 C sous atmosphère inerte pendant encore 1 heure.On ajoute 100 cm3 d'une solution saturée en chlorure d'ammonium, agite 10 minutes, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, seche et concentre à sec sous pression réduite. On reprend le résidu par un peu d'hexane, essore le produit cristallisé, lave à l'hexane, sèche et obtient 22,2 g de produit brut attendu. F P 202-C. Analysis for: C25H30O4S:
C% H% S%% calculated 70.39 7.09 7.52% found 70.3 7.1 7.2
The cyclic 3- (1,2-ethanediyl) acetal of Salpha-hydroxy 11beta [4- (methylthio) phenyl] estr-9 (11) -ene-3,17-dione, used starting from Example 1 was prepared as follows
Cooled to -6 ° C, 0.672 g of cupric chloride, 0.212 g of lithium chloride, 165 cm3 of tetrahydrofuran and 16.5 g of cyclic 3- (1,2-ethanediyl) acetal 5alpha, 10alpha-epoxy estr- 9 (11) -ene-3,17-dione and introduced, dropwise over 1 hour 15 minutes, 100 cm3 of a 0.75M solution of t4- (methylthio) phenyl] magnesium bromide and stirred at -10 ° C. under an inert atmosphere for a further 1 hour. 100 cm3 of a saturated solution of ammonium chloride are added, the mixture is stirred for 10 minutes, extracted with ethyl acetate, washed with water and dried and concentrated to dryness under reduced pressure. . The residue is taken up with a little hexane, the crystalline product is filtered off with suction, washed with hexane and dried to obtain 22.2 g of the expected crude product. FP 202-C.

On purifie 2 g de celui-ci par chromatographie sur silice (éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle-triéthylamine 1-1-1 %) puis par cristallisation dans l'acétate d'éthyle et obtient 0,928 g de produit purifié. F = 209 C.  2 g of this are purified by chromatography on silica (eluent: cyclohexane-ethyl acetate-triethylamine 1-1-1%) and then by crystallization in ethyl acetate to obtain 0.928 g of purified product. F = 209 C.

EXEMPLE 2 : 11béta-[4-(diméthylamino) phényl] estra-1,3,5(10)triène-3,17béta-diol.EXAMPLE 2 11beta- [4- (dimethylamino) phenyl] estra-1,3,5 (10) triene-3,17beta-diol.

A une solution de 1,215 g de llbéta-(4-(diméthylamino > phényle 17béta-hydroxy estra-4,9-dièn-3-one décrit dans le brevet européen n 57115, dans 12 cm3 de chlorure de méthylène, à 0C on ajoute 1,17 cm3 d'anhydride acétique et 0,58 cm3 de bromure d'acétyle, on agite pendant 1 heure à température ambiante puis on alcalinise par addition de'30 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. On extrait avec de l'acétate d'éthyle, lave et évapore à sec. On dissout le diacétate obtenu dans 12 cm3 de méthanol et 6 cm3 de dioxane, on ajoute 1,2 cm3 de lessive de soude et agite pendant 1 heure à température ambiante. On acidifie à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique 2N puis alcalinise à nouveau avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. On extrait avec du chlorure de méthylène et évapore à sec. To a solution of 1.215 g of beta- (4- (dimethylamino) phenyl) -beta-hydroxy-estra-4,9-dien-3-one, described in European Patent No. 57115, in 12 cc of methylene chloride, at 0 ° C., is added 1.17 cm3 of acetic anhydride and 0.58 cm3 of acetyl bromide are stirred for 1 hour at room temperature and then basified by addition of 30 cm3 of a saturated solution of sodium bicarbonate. The ethyl acetate is washed and evaporated to dryness The diacetate obtained is dissolved in 12 cm 3 of methanol and 6 cm 3 of dioxane, 1.2 cm 3 of sodium hydroxide solution are added and the mixture is stirred for 1 hour at room temperature. at pH 2 with 2N hydrochloric acid and then basified again with saturated sodium bicarbonate solution, extracted with methylene chloride and evaporated to dryness.

On obtient 1,35 g de résidu que l'on chromatographie sur silice (éluant : benzène-acétate d'éthyle (65-35)), on obtient 528 mg de produit attendu talpha]D -39 5 # 2 (C = 0,7 %
CHCl3) isolé de l'éther isopropylique (produit solvaté à 1 mole éther isopropylique par mole). 1.35 g of residue are obtained, which is chromatographed on silica (eluent: benzene-ethyl acetate (65-35)) to give 528 mg of the expected product talpha] D -39 5 # 2 (C = 0). , 7%
CHCl3) isolated from isopropyl ether (solvated product at 1 mole of isopropyl ether per mole).

Analyse pour : C26H33NO2, C6H14O :
C % H % N % % calculés 77,85 9,59 2,84 % trouvés 77,75 9,7 2,9
EXEMPLE 3 : llbéta-(4-(diméthylamino) phényle estra-1,3,5(10) triène-3,l7béta-diol. Analysis for: C26H33NO2, C6H14O:
C% H% N%% calculated 77.85 9.59 2.84% found 77.75 9.7 2.9
EXAMPLE 3beta (4- (dimethylamino) phenyl estra-1,3,5 (10) triene-3,17beta-diol.

On dissout 25 g de 11béta-[4-(diméthylamino) phényl] 3hydroxy estra-1,3,5(10)-trièn-17-one dans 350 cm3 de méthanol puis on ajoute 2,55 g de borohydrure de sodium. On agite pendant 45 minutes puis coule dans 500 cm3 d'eau glacée, on extrait avec du chlorure de méthylène, lave à l'eau et concentre à sec sous pression réduite, la résine obtenue est chromatographiée sur silice (éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle (1-1)). On obtient 15,7 g de produit attendu cristallisé de l'éther isopropylique. 25 g of 11beta- [4- (dimethylamino) phenyl] 3-hydroxy-estra-1,3,5 (10) -trien-17-one are dissolved in 350 cm 3 of methanol and then 2.55 g of sodium borohydride are added. Stirred for 45 minutes and then poured into ice water (500 cc), extracted with methylene chloride, washed with water and concentrated to dryness under reduced pressure, the resin obtained is chromatographed on silica (eluent: cyclohexane-acetate). ethyl (1-1)). 15.7 g of crystalline expected product of isopropyl ether are obtained.

IR CHCl3 sur Nicolet
OH : 3602 (F) (F > + associé
Aromatique : 1615 - 1583 - 1508 - 1501 cm-1
Le Ilbéta-[4- (diméthylamino) phényl] 3-hydroxy estra1,3,5(10)-trièn-17-one utilisé au départ de l'exemple 3 a été préparé comme suit stade A : llbéta-[4-(diméthylamino) phényl] estra-4,9-diène- 3,17-dione.IR CHCl3 on Nicolet
OH: 3602 (F) + Associate
Aromatic: 1615 - 1583 - 1508 - 1501 cm-1
Ilbeta- [4- (dimethylamino) phenyl] 3-hydroxy estra1,3,5 (10) -trien-17-one used starting from Example 3 was prepared as follows: Step A: IIbeta [4- ( dimethylamino) phenyl] estra-4,9-diene-3,17-dione.

On agite à température ambiante pendant 1 heure, 1 g de 3 (1, 2-éthanediyl) acétal cyclique de 11béta-[4-(diméthylamino) phényl] 5alpha-hydroxy estr-9-ène-3,17-dione, 30 cm3 d'éthanol et 5 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. 1 g of cyclic 3 (1, 2-ethanediyl) acetal of 11beta- [4- (dimethylamino) phenyl] -alpha-hydroxy-estr-9-ene-3,17-dione, 30 cm3, are stirred at room temperature for 1 hour. ethanol and 5 cm3 of 2N hydrochloric acid.

On neutralise le mélange par de la triéthylamine puis concentre à faible volume. On extrait au chlorure de méthy lente, sèche la phase organique, évapore à sec le solvant. On chromatographie le résidu sur silice, élue par un mélange chlorure de méthylène-acétone 95-5 et recueille 588 mg de produit attendu. Celui-ci est repris dans 2 cm3 d'éther. On sépare ainsi 510 mg de produit. F = 166 C. The mixture is neutralized with triethylamine and then concentrated to a small volume. It is extracted with slow methylene chloride, the organic phase is dried and the solvent is evaporated to dryness. The residue is chromatographed on silica, eluted with a 95-5 methylene chloride-acetone mixture and 588 mg of expected product. This is taken up in 2 cm3 of ether. 510 mg of product are thus separated. F = 166 C.

Stade B : 11béta-[4-(diméthylamino) phényle 3-hydroxy estra1,3,5(10)-trièn-17-one.Step B: 11beta- [4- (dimethylamino) phenyl) -3-hydroxy-estra-1,3,5 (10) -trien-17-one.

On dissout 8,9 g du produit obtenu comme précédemment dans 225 cm3 de méthanol, ajoute 8,9 g d'hydroxyde de palladium sur magnésie et porte au reflux pendant 1 heure. On filtre, éva pore sec le filtrat, chromatographie sur silice le résidu en (éluant : par un mélange éther-acétate d'éthyle (1-1)) + 1 % de triéthylamine. On recueille 8,9 g de résine que l'on cristallise dans un mélange acétate d'éthyle-éther isopropylique et isole 5,1 g de produit attendu. F = 256*C. 8.9 g of the product obtained as above are dissolved in 225 cm 3 of methanol, 8.9 g of palladium hydroxide on magnesia are added and the mixture is refluxed for 1 hour. After filtration, the filtrate is evaporated to dryness and the residue is chromatographed on silica (eluent: with ether-ethyl acetate (1-1)) + 1% triethylamine. 8.9 g of resin are collected which is crystallized from a mixture of ethyl acetate-isopropyl ether and isolates 5.1 g of the expected product. Mp = 256 ° C.

EXEMPLE 4 : 11béta-[4-[2-(1-pyrrolidinyl) éthoxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol.EXAMPLE 4 11beta- [4- [2- (1-pyrrolidinyl) ethoxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17beta-diol.

Préparation 1 : magnésien de 2-[4-(bromophénoxy) éthyl] pyrrolidine.Preparation 1: magnesium of 2- [4- (bromophenoxy) ethyl] pyrrolidine.

a) A un mélange de 100 g de chlorhydrate de N(bétachloroéthyl) pyrrolidine et 170 cm3 d'éthanol à 96 % on ajoute à 20-22C, 600 cm3 d'une solution = N de soude dans l'éthanol à 96 t puis en 30 minutes à 20-22-C, on ajoute une solution de 97,2 g de parabromophénol, 55 cm3 d'éthanol à 96 % et 600 cm3 d'une solution 1N de soude dans l'éthanol à 96 t. On chauffe ensuite 5 heures au reflux sous agitation. On filtre l'insoluble puis on distille à sec sous pression réduite. On reprend le résidu par 1 litre d'eau déminéralisée et 300 cm3 de chlo rure de méthylène, décante, lave à l'eau, sèche et évapore à sec sous pression réduite.On obtient 140 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice (éluant : chloroformeéthanol (7-3)). On obtient 118,5 g de 2-E4-(bromophénoxy) éthyl] pyrrolidine.a) To a mixture of 100 g of N (betachloroethyl) pyrrolidine hydrochloride and 170 cm3 of 96% ethanol is added at 20-22C, 600 cm3 of a solution = N sodium hydroxide in ethanol at 96 t and in 30 minutes at 20-22 ° C., a solution of 97.2 g of parabromophenol, 55 cm3 of 96% ethanol and 600 cm3 of a 1N solution of sodium hydroxide in ethanol at 96 t is added. Then heated for 5 hours under reflux with stirring. The insoluble material is filtered and then distilled to dryness under reduced pressure. The residue is taken up with 1 liter of demineralised water and 300 cm3 of methylene chloride, decanted, washed with water, dried and evaporated to dryness under reduced pressure. 140 g of crude product are obtained which is chromatographed on silica (eluent: chloroformethanol (7-3)). 118.5 g of 2-E4- (bromophenoxy) ethyl] pyrrolidine are obtained.

b) A une suspension de 6,5 g de magnésium en tournures et 60 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute 0,2 cm3 de dibromoéthane puis 2 cm3 de la solution de réactif ci-dessous, on chauffe à 60iC puis ajoute en 1 heure à 50C une solution de 60,4 g de 2-[4-(bromophénoxy) éthyle pyrrolidine (préparée cidessus) dans 120 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite encore 1 heure à 50iC puis ramène à 20 C, on obtient 226 cm3 de solution de produit attendu, titrant 0,92 à 0,94 mol/litre.b) To a suspension of 6.5 g of magnesium in turnings and 60 cm3 of tetrahydrofuran, 0.2 cm3 of dibromoethane and then 2 cm3 of the reagent solution below are added, the mixture is heated to 60.degree. 50C a solution of 60.4 g of 2- [4- (bromophenoxy) ethyl pyrrolidine (prepared above) in 120 cm3 of tetrahydrofuran. It is stirred for a further hour at 50 ° C. and then brought to 20 ° C. to give 226 cm 3 of expected product solution, titrating 0.92 to 0.94 mol / liter.

Stade A : 3-(1,2-éthanediyl) acétal cyclique de 5alpha-hydroxy llbéta-[4-[2-(pyrrolidinyl) éthoxy) phényl] estr-9-ène-3,17- dione.Step A: Cyclic 5α-hydroxybeta [4- [2- (pyrrolidinyl) ethoxy) phenyl] estr-9-ene-3,17-dione cyclic acetal 3- (1,2-ethanediyl) acetal.

On prépare une solution de 0,29 g de chlorure cuivrique et 0,09 g de chlorure de lithium dans 210 cm3 de tétrahydrofuranne à laquelle on ajoute 30 g de 3-(1,2-éthanediyl) acétal cyclique de 5alpha, 10alpha-époxy-estr-9(11)-ène-3,17-dione, décrit dans le brevet européen n 57115. On refroidit la solution à 0C et on ajoute 220 cm3 d'une solution de magnésien de 4-bromophényl 2-éthoxy pyrrolidine (préparation 1). On agite pendant 1 heure à O'C puis coule dans une solution de 370 g de chlorure d'ammonium dans 500 cm3 d'eau puis extrait avec du chlorure de méthylène, amène à sec sous pression réduite. On obtient 73 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice (éluant : chlorure de méthylène-acétone-triéthylamine (70-25-5)). L'extrait sec obtenu est chromatographié une seconde fois dans les mêmes conditions.On obtient 57 g de produit attendu utilisé tel quel pour le stade suivant. A solution of 0.29 g of cupric chloride and 0.09 g of lithium chloride in 210 cm3 of tetrahydrofuran is prepared, to which 30 g of cyclic 3- (1,2-ethanediyl) acetal of 5alpha, 10alpha-epoxy are added. -estr-9 (11) -ene-3,17-dione, described in European Patent No. 57115. The solution is cooled to 0C and 220 cm3 of a magnesium solution of 4-bromophenyl 2-ethoxy pyrrolidine ( preparation 1). It is stirred for 1 hour at 0 ° C. and then poured into a solution of 370 g of ammonium chloride in 500 cm3 of water and then extracted with methylene chloride, brought to dryness under reduced pressure. 73 g of crude product are obtained, which is chromatographed on silica (eluent: methylene chloride-acetone-triethylamine (70-25-5)). The dry extract obtained is chromatographed a second time under the same conditions. 57 g of the expected product is obtained, used as it is for the next stage.

Stade B : llbéta-[4-E2-(1-pyrrolidinyl) éthoxy) phényle estra4,9-diène-3,17-dione.Step B: 11beta- [4-E2- (1-pyrrolidinyl) ethoxy) phenyl estra4,9-diene-3,17-dione.

A une solution de 57 g (47,4 g en pur) de produit obtenu au stade A dans 475 cm3 de méthanol, on ajoute à 20-22'C, 272 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On agite pendant 2 heures 30 à 20-22*C puis coule dans 2 litres d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, extrait avec du chlorure de méthylène, lave à l'eau et concentre à sec sous pression réduite. On reprend le résidu avec 135 cm3 d'éther isopropylique pendant 30 minutes à 40C puis 30 minutes à 0 + 2*C. On obtient 30 g de produit brut attendu que l'on purifie par chromatographie sur silice (éluant : chlorure de méthylène-méthanol (9-1)), on obtient 20 g de produit attendu F = 220'C. To a solution of 57 g (47.4 g pure) of the product obtained in Stage A in 475 cm3 of methanol, 272 cm3 of 2N hydrochloric acid are added at 20-22 ° C. The mixture is stirred for 2 hours at 20-22 ° C., then poured into 2 liters of saturated sodium bicarbonate solution, extracted with methylene chloride, washed with water and concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is taken up with 135 cm3 of isopropyl ether for 30 minutes at 40 ° C. and then for 30 minutes at 0 ± 2 ° C. 30 g of crude product are obtained, which is purified by chromatography on silica (eluent: methylene chloride-methanol (9-1)), 20 g of expected product F = 220 ° C. are obtained.

Analyse pour : C30H37NO3
C % H % N % % calculés 78,39 8,11 3,05 t trouvés 78,1 8,1 2,8
Stade C : 3-hydroxy 11béta-[4-[2-(1-pyrrolidinyl) éthoxy] phényle estra-1,3,5(10)-trièn-17-one.Analysis for: C30H37NO3
C% H% N%% calculated 78.39 8.11 3.05 t found 78.1 8.1 2.8
Stage C: 3-hydroxybeta [4- [2- (1-pyrrolidinyl) ethoxy] phenyl estra-1,3,5 (10) -trien-17-one.

A une suspension de 19 g du produit obtenu au stade A dans 475 cm3 de méthanol, on ajoute 19 g d'hydroxyde de palladium à 10 t sur oxyde de magnésium. On chauffe pendant 3 heures au reflux et ramène ensuite à 20-C, filtre le catalyseur et évapore à sec sous pression réduite. Le résidu (18 g) est chromatographié sur silice (éluant : chlorure de méthylèneméthanol (9-1)). On obtient 7 g de produit attendu utilisé tel quel pour le stade suivant. 19 g of 10% palladium hydroxide on magnesium oxide are added to a suspension of 19 g of the product obtained in Stage A in 475 cm 3 of methanol. The mixture is refluxed for 3 hours and then brought back to 20 ° C., the catalyst is filtered and evaporated to dryness under reduced pressure. The residue (18 g) is chromatographed on silica (eluent: methylenemethanol chloride (9-1)). 7 g of the expected product is obtained, used as it is for the following stage.

Variante 1) Acétylation : 3-acétoxy llbéta-[4-[2-(l-pyrrolidinyl) éthoxy] phényl] estra-1,3,5(10)-trièn-17-one.Variant 1) Acetylation: 3-acetoxybeta [4- [2- (1-pyrrolidinyl) ethoxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -trien-17-one.

A une solution de 6 g de produit obtenu au stade B de l'exemple 4 dans 60 cm3 de chlorure de méthylène on ajoute à O.C : 4,9 cm3 d'anhydride acétique puis 2,4 cm3 de bromure d'acétyle. On ramène à 20'C et laisse agiter 1 heure à 20 C. To a solution of 6 g of product obtained in Stage B of Example 4 in 60 cm 3 of methylene chloride is added at 0 ° C.: 4.9 cm 3 of acetic anhydride and then 2.4 cm 3 of acetyl bromide. It is brought back to 20 ° C. and allowed to stir for 1 hour at 20 ° C.

On ajoute à 20 C, 60 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. On extrait au chlorure de méthylène et évapore à sec sous pression réduite, on obtient 8,46 g de produit acé tylé utilisé tel quel.60 cm3 of a saturated solution of sodium bicarbonate are added at 20 ° C. It is extracted with methylene chloride and evaporated to dryness under reduced pressure to give 8.46 g of acetylated product used as it is.

2) Saponification : 3-hydroxy 11béta-[4-[2-(1-pyrrolidinyl) éthoxy] phényl] estra-1,3,5(10)-trièn-17-one.2) Saponification: 3-hydroxy 11beta- [4- [2- (1-pyrrolidinyl) ethoxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -trien-17-one.

A une solution de 8,46 g de produit acétylé obtenu précédampent dans 65 cm3 de méthanol, on ajoute à 20 C, 13 cm3 de soude 2N. On agite pendant 1 heure à 20C puis on ajoute 13 cm3 d'acide chlorhydrique 2N et 65 cm3 de chlorure de méthylène. On sépare par décantation réextrait avec du chlorure de méthylène puis évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu (5,9 g) sur silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylène méthanol (8-2), on obtient 3,3 g de produit attendu utilisé tel quel pour le stade suivant. To a solution of 8.46 g of acetylated product obtained precedes in 65 cm3 of methanol, 13 cm3 of 2N sodium hydroxide are added at 20 ° C. The mixture is stirred for 1 hour at 20 ° C. and then 13 cm3 of 2N hydrochloric acid and 65 cm3 of methylene chloride are added. The mixture is decanted off with methylene chloride and evaporated to dryness under reduced pressure. The residue (5.9 g) is chromatographed on silica eluting with methylene chloride / methanol (8-2) to give 3.3 g of the expected product used as it is for the next step.

Stade D : llbéta-(4-[2-(l-pyrrolidinyl) éthoxy] phényl] estra1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol.Stage D: 11beta- (4- [2- (1-pyrrolidinyl) ethoxy] phenyl] estra1,3,5 (10) -triene-3,17beta-diol.

A une solution de 3 g de produit obtenu au stade C dans 30 cm3 de méthanol et 15 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute à 20-22-C, 0,52 g d'hydroborure de sodium. On agite 1 heure à 20 C, coule dans 100 cm3 d'eau et extrait avec du chlorure de méthylène. On évapore à sec la fraction organique et on chromatographie le résidu (3,1 g) sur silice (éluant : acétate d'éthyle-méthylbutyléther (6-4)) à 10 t de triéthylamine. On obtient 1,4 g de résidu que l'on recristallise dans 14 cm3 d'acétate d'éthyle saturé d'eau. On obtient 1,35 g de produit attendu. F = 136'C. To a solution of 3 g of the product obtained in Stage C in 30 cm3 of methanol and 15 cm3 of tetrahydrofuran is added at 20-22-C, 0.52 g of sodium hydroboride. The mixture is stirred for 1 hour at 20 ° C., poured into 100 cm3 of water and extracted with methylene chloride. The organic fraction is evaporated to dryness and the residue (3.1 g) is chromatographed on silica (eluent: ethyl acetate-methyl butyl ether (6-4)) to 10% of triethylamine. 1.4 g of residue is obtained which is recrystallized in 14 cm3 of ethyl acetate saturated with water. 1.35 g of expected product are obtained. Mp = 136 ° C.

Analyse pour : C30H39NO3 :
Ci Ht Nt % calculés 78,05 8,51 3,03 % trouvés 78,0 8,6 3,1
Préparation 2 : magnésien de 4-[2-(4-bromophénoxy) éthyl] morpholine.Analysis for: C30H39NO3:
Ci Ht Nt% calculated 78.05 8.51 3.03% found 78.0 8.6 3.1
Preparation 2: Magnesium of 4- [2- (4-bromophenoxy) ethyl] morpholine.

a) On opère comme à la préparation 1 de l'exemple 4, en utilisant 93 g de bromophénol et 100 g de chlorhydrate de N (béta-chloroéthyl) morpholine au lieu de chlorhydrate de N (béta-chloroéthyl) pyrrolidine. On obtient 153,8 gde 4-t2-(4- bromophénoxy) éthyl] morpholine.a) The procedure is as in Preparation 1 of Example 4, using 93 g of bromophenol and 100 g of N (beta-chloroethyl) morpholine hydrochloride instead of N (beta-chloroethyl) pyrrolidine hydrochloride. 153.8 g of 4- [2- (4-bromophenoxy) ethyl] morpholine are obtained.

b) Préparation du magnésien. A une suspension de 2,4 g de magnésium en tournures et 5 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute en 1 heure 15 minutes à 500C, 22,5 g de produit précédemment obtenu, en solution dans 55 cm3 de tétrahydrofuranne.b) Preparation of the magnesium. To a suspension of 2.4 g of magnesium in turnings and 5 cm3 of tetrahydrofuran is added in 1 hour 15 minutes at 500C, 22.5 g of the product previously obtained, dissolved in 55 cm3 of tetrahydrofuran.

On obtient une solution 0,75N de magnésien attendu, utilisable telle quelle.A 0.75N solution of magnesium expected, usable as is.

EXEMPLE 5 : 3-hydroxy llbéta(4-[2-(4-norpholinyl) éthoxy] phényl] estra-1,3,5(10)-trièn-17-one.EXAMPLE 5: 3-Hydroxy-11beta (4- [2- (4-norpholinyl) ethoxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -trien-17-one.

Stade A : 3-(1,2-éthanediyl) acétal cyclique de 5alpha-hydroxy 11béta-[4-[2-(4-morpholinyl) éthoxy] phényl] estr-9-ène-3,17dione.Step A: Cyclic 5α-hydroxybeta [4- [2- (4-morpholinyl) ethoxy] phenyl] estr-9-ene-3,17-dione cyclic acetal 3- (1,2-ethanediyl) acetal.

A une solution de 67 mg de chlorure cuivrique et 21 mg de chlorure de lithium dans 66 cm3 de tétrahydrofuranne refroidie à 0vC, on ajoute 6,6 g de 3-(1,2-éthanediyl) acétal cyclique de Salpha,lOalpha-epoxy-estra-9(11)-diène-3,17-dione, décrit dans le brevet européen n' 57115. On ajoute en 2 heures à 0'C, 35 cm3 de la solution de magnésien de 4-[2-(4-bromophénoxy) éthyl] morpholine préparée ci-dessus. On agite 2 heures à 0 C. To a solution of 67 mg of cupric chloride and 21 mg of lithium chloride in 66 cc of tetrahydrofuran cooled to 0 ° C. was added 6.6 g of Salpha cyclic 3- (1,2-ethanediyl) acetal, 10 Estra-9 (11) -diene-3,17-dione, described in European Patent No. 57,115. The magnesium solution of 4- [2- (4) was added over 2 hours at 0 ° C. bromophenoxy) ethyl] morpholine prepared above. Stirred 2 hours at 0 ° C.

On ajoute ensuite 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure d'ammonium, extrait à l'acétate d'éthyle et évapore sous pression réduite. On chromatographie le résidu (16,1 g) sur silice (éluant : éther-triéthylamine (9-1)) pour éliminer le composé le plus mobile puis ensuite mélange (éluant : éther-triéthylamine-acétate d'éthyle (8-1-1)). On obtient 7,75 g de produit attendu utilisé tel quel pour le stade suivant.Saturated solution of ammonium chloride (50 cc) is then added, extracted with ethyl acetate and evaporated under reduced pressure. The residue is chromatographed (16.1 g) on silica (eluent: ether-triethylamine (9-1)) to remove the most mobile compound and then mixture (eluent: triethylamine ether-ethyl acetate (8-1)). 1)). 7.75 g of the expected product is obtained, used as it is for the following stage.

Stade B : llbéta-[4-[2-(4-morpholinyl) éthoxy) phényl] estra 4 ,9-diène-3, 17-dione. Step B: 11beta- [4- [2- (4-morpholinyl) ethoxy) phenyl] estra 4,9-diene-3,17-dione.

On agite pendant 3 heures à température ambiante, 7,75 g de produit obtenu au stade A, 100 cm3 de méthanol et 22 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On verse ensuite le mélange réactionnel dans 100 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium puis dilue avec 600 cm3 d'eau, on essore le précipité (5,94 g) que l'on recristallise dans le mélange chlorure de méthylène-éther isopropylique. On obtient 4,49 g de produit attendu. F = 220-1'C. Stirred for 3 hours at room temperature, 7.75 g of the product obtained in Stage A, 100 cm3 of methanol and 22 cm3 of 2N hydrochloric acid. The reaction mixture is then poured into 100 cm 3 of saturated sodium bicarbonate solution and then diluted with 600 cm 3 of water, the precipitate is filtered off (5.94 g) which is recrystallized from a mixture of methylene chloride and ether. isopropyl. 4.49 g of expected product are obtained. Mp 220-1 ° C.

Stade C : 3-hydroxy llbéta-[4-[2-(4-morpholinyl) éthoxy] phinyl] estra-1,3,5(10)-trièn-17-one.Stage C: 3-hydroxy-11beta [4- [2- (4-morpholinyl) ethoxy] phinyl] estra-1,3,5 (10) -trien-17-one.

A une solution de 400 mg du produit obtenu au stade B, dans 20 cm3 de méthanol, on ajoute 400 mg d'hydroxyde de palladium à 10 t sur oxyde de magnésium. On chauffe au reflux que l'on maintient 45 minutes. On refroidit, filtre le catalyseur et évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu (434 mg) bur silice (éluant : éther-acétate d'éthyle (1-1)). On obtient 342 mg de produit que l'on chromatographie à nouveau dans les mêmes conditions. On obtient 225 mg de produit attendu. To a solution of 400 mg of the product obtained in Stage B, in 20 cm3 of methanol is added 400 mg of palladium hydroxide at 10 t on magnesium oxide. The mixture is refluxed for 45 minutes. Cool, filter the catalyst and evaporate to dryness under reduced pressure. The residue (434 mg) is chromatographed on silica (eluent: ether-ethyl acetate (1-1)). 342 mg of product are obtained which is chromatographed again under the same conditions. 225 mg of expected product is obtained.

[alpha]D -11'5 + 1 (C - 1 t CHC13). [alpha] D -11'5 + 1 (C-1 t CHCl3).

EXEMPLE 6 : 11béta-[4-[2-(4-morpholinyl) éthoxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol.EXAMPLE 6 11beta- [4- [2- (4-morpholinyl) ethoxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17beta-diol.

A une solution de 4,49 g de produit obtenu comme au stade C de l'exemple 5, dans 50 cm3 de méthanol, on ajoute 493 mg d'hydroborure de sodium et on agite pendant 2 heures en température ambiante. On ajoute, ensuite, 3,5 cm3 d'acide chlorhydrique au 1/2, puis on alcalinise par addition d'une solution de bicarbonate de sodium. On extrait avec de l'acé- tate d'éthyle et évapore à sec. sous pression réduite. On chromatographie sur silice la résine obtenue (éluant : chlorure de méthylène-éthanol (95-5) à 0,5 t d'ammoniaque), on obtient 4,1 g de produit que l'on chromatographie à nouveau sur silice (éluant : acétate d'éthyle-triéthylamine (8-2)), on obtient 2,6 g de produit attendu. F - 130 C cristallisé du mélange chlorure de méthylène-éther isopropylique.Après recristallisation dans le toluène, on obtient 1,8 g de produit F # 135 C.  To a solution of 4.49 g of the product obtained as in Stage C of Example 5, in 50 cm3 of methanol, 493 mg of sodium hydroboride are added and the mixture is stirred for 2 hours at room temperature. Hydrochloric acid (1/2 cc) is then added, followed by basification by addition of sodium bicarbonate solution. It is extracted with ethyl acetate and evaporated to dryness. under reduced pressure. The resin obtained is chromatographed on silica (eluent: methylene chloride-ethanol (95-5) at 0.5 t of ammonia), 4.1 g of product is obtained, which is chromatographed again on silica (eluent: ethyl acetate-triethylamine (8-2)), 2.6 g of expected product are obtained. Crystallized from the mixture of methylene chloride and isopropyl ether. After recrystallization from toluene, 1.8 g of F # 135 C product are obtained.

Analyse pour : C30H33NO4
Ci Ht Nt t calculés 75,43 8,23 2,93 % trouvés 74,9 8,4 2,9
EXEMPLE 7 : 11béta-[4-[2-(diméthylamino) éthoxy] phényl] estra-1,3,5(10)-trièn-3-ol.Analysis for: C30H33NO4
Ci Ht Nt t calculated 75.43 8.23 2.93% found 74.9 8.4 2.9
EXAMPLE 7: Beta [4- [2- (dimethylamino) ethoxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -trien-3-ol.

Stade A : 3-(l,2-éthanediyl) acétal cyclique de 17-hydrazone de 11béta-[4-[2-(diméthylamino) éthoxy] phényl] 5alpha-hydroxy estr-9-ène-3,17-dione.Step A: 11beta- [4- [2- (dimethylamino) ethoxy] phenyl] 5alpha-hydroxy-estr-9-ene-3,17-dione 17β-hydrazone cyclic acetal.

A une solution de 4,95 g de 3-(1,2-éthanediyl) acétal cyclique de Ilbéta-[4-C2-(diméthylamino) éthoxy) phényl] 5alpha-hydroxy estr-9-ène-3,17-dione, préparé dans le brevet européen n 97572, dans 25 cm3 d'éthanol à 96 et 5 cm3 de triéthylamine, on ajoute 1 cm3 d'hydrate d'hydrazine, on chauffe au reflux, après 1 heure 45 on ajoute, à la solution chaude, 4 cm3 d'hydrate d'hydrazine, on maintient 1 heure 30 au reflux puis évapore les solvants sous pression réduite, on reprend le résidu avec du chlorure de méthylène, lave à l'eau et concentre à sec sous pression réduite, on obtient 5,1 g de produit attendu que l'on utilise tel quel pour le stade suivant. To a solution of 4.95 g of Ilbeta- [4-C2- (dimethylamino) ethoxy) phenyl] 5alpha-hydroxy-estr-9-ene-3,17-dione cyclic 3- (1,2-ethanediyl) acetal, prepared in European Patent No. 97572, in 25 cm3 of ethanol at 96 and 5 cm3 of triethylamine is added 1 cm3 of hydrazine hydrate, heated to reflux, after 1 hour 45 is added to the hot solution, 4 cm3 of hydrazine hydrate is maintained under reflux for 1 hour 30 minutes, then the solvents are evaporated off under reduced pressure, the residue is taken up with methylene chloride, washed with water and concentrated to dryness under reduced pressure to obtain 5 ml of hydrazine hydrate. 1 g of the expected product which is used as such for the next stage.

Stade B : 3-(1,2-éthanediyl) acétal cyclique de Salpha-hydroxy Ilbéta-[4-C2-(diméthylamino) éthoxy] phényle estr-9-èn-3-one.Step B: Salpha-hydroxy-hebeta- [4- [2- (dimethylamino) ethoxy] phenyl-3-one-3-one cyclic 3- (1,2-ethanediyl) acetal.

A une suspension de 3,88 g du produit obtenu au stade A dans 39 cm3 de toluène, on ajoute 3,4 g de terbutylate de potassium et 800 mg d'éther couronne (18-crown-6) on agite pendant 2 heures 30 au reflux, refroidit, verse sur 100 cm3 d'une solution de chlorure d'ammonium et extrait avec de l'acétate d'éthyle. On évapore à sec et chromatographie le résidu sur silice (éluant : chlorure de méthylène-isopropanolammoniaque (95-5-0,5)), on obtient le produit attendu que l'on utilise tel quel pour le stade suivant. To a suspension of 3.88 g of the product obtained in Stage A in 39 cm3 of toluene, 3.4 g of potassium tertbutylate and 800 mg of crown ether (18-crown-6) are added and the mixture is stirred for 2 hours. at reflux, cooled, poured over 100 cm3 of a solution of ammonium chloride and extracted with ethyl acetate. After evaporation to dryness and chromatography the residue on silica (eluent: methylene chloride-isopropanolammonia (95-5-0.5)), the expected product is obtained which is used as such for the next stage.

Stade : llbeta-t4-t2-(diméthylamino) éthoxy] phényl] estra4,9-dièn-3-one. Stage: 11beta-4- [2- (dimethylamino) ethoxy] phenyl] estra4,9-dien-3-one.

A une solution de 2,6 g de produit obtenu au stade B, dans 25 cm3 de méthanol, on ajoute 5,4 cm3 d'acide chlorhydrique 2N et on agite 5 heures 30 à température ambiante, on distille ensuite le méthanol à 30-35C sous pression réduite, alcalinise avec du bicarbonate de sodium, extrait avec du chlorure de méthylène et évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu (2,15 g) sur silice (éluant : cyclo hexane-acAtate d'éthyle-triéthylamine (6-2-2)). On obtient 1,62 g de produit attendu F = 136-C, cristallisé de l'éther isopropylique. To a solution of 2.6 g of product obtained in Stage B, in 25 cm3 of methanol, 5.4 cm3 of 2N hydrochloric acid are added and the mixture is stirred at room temperature for 5 hours, then the methanol is distilled at 30.degree. 35C under reduced pressure, basified with sodium bicarbonate, extracted with methylene chloride and evaporated to dryness under reduced pressure. The residue (2.15 g) is chromatographed on silica (eluent: cyclohexane-ethyl acetate-triethylamine (6-2-2)). 1.62 g of the expected product F = 136 ° C., crystallized from isopropyl ether, are obtained.

Stade D : 11béta-[4-[2-diméthylamino) éthoxy] phényl] estra1,3,5(10)-trièn-3-ol.Stage D: 11beta - [4- [2-dimethylamino) ethoxy] phenyl] estra1,3,5 (10) -trien-3-ol.

A une solution de 0,6 g de produit obtenu comme au stade C dans 12 cm3 de méthanol, on ajoute 0,6 g d'hydroxyde de palladium sur magnésie et on agite pendant 1 heure 30 au reflux. To a solution of 0.6 g of the product obtained as in Stage C in 12 cm3 of methanol, 0.6 g of palladium hydroxide on magnesia is added and the mixture is stirred for 1 hour under reflux.

On filtre le catalyseur et évapore à sec le filtrat. On chromatographie le résidu (0,65 g) sur silice (éluant : acétate d'éthyle-triéthylamine (95-5)), on obtient 0,325 g de produit attendu.The catalyst is filtered and the filtrate is evaporated to dryness. The residue (0.65 g) is chromatographed on silica (eluent: ethyl acetate-triethylamine (95-5)) to give 0.325 g of the expected product.

F = 172'C recristallisé de l'éthanol aqueux.M = 172 ° C recrystallized from aqueous ethanol.

Analyse pour : C28H37NO2 Ct Ht Nt t calculés 79,49 8,96 3,30 % trouvés 79,5 9,0 3,1
EXEMPLE 8 : 11alpha-[4-[2-(diméthylamino) éthoxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol.Analysis for: C28H37NO2 Ct Ht Nt t calculated 79.49 8.96 3.30% found 79.5 9.0 3.1
EXAMPLE 8: 11alpha- [4- [2- (dimethylamino) ethoxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17beta-diol.

Stade : Dimethyl acétal du 5béta, 10béta-époxy-17béta-hydroxy estr-9(11)-èn-3-one. Stage: Dimethyl acetal 5beta, 10beta-epoxy-17beta-hydroxy estr-9 (11) -en-3-one.

A une suspension de 10 g de 3-diméthyl acétal d'estra- 5(10),9(11)-diène-3,17-dione (décrit dans le brevet français n 1.514.086), dans 100 cm3 de méthanol, on ajoute à 15-20 C 2,5 g de borohydrure de sodium, agite pendant 1 heure, distille à sec, reprend à l'eau et extrait chlorure de méthylène.  To a suspension of 10 g of estra-5 (10), 9 (11) -diene-3,17-dione 3-dimethyl acetal (described in French Patent No. 1,514,086), in 100 cm3 of methanol, 2.5 g of sodium borohydride are added at 15-20 ° C., stirred for 1 hour, distilled to dryness, taken up in water and extracted with methylene chloride.

On évapore à sec, on obtient 7,8 g de 17béta-hydroxy intermédiaire. A une solution de 7,15 g de l'intermédiaire obtenu dans 70 cm3 de chlorure de méthylène à 1 % de pyridine, on ajoute à 0C, 1,3 cm3 de sesquihydrate d'hexafluoro acétone et 2,6 cm3 d'eau oxygénée à 50 %. On agite pendant 26 heures à 0C puis ajoute un excès de thiosulfate de sodium, décante, lave à l'eau, évapore à sec. On chromatographie le résidu (7,9 g) sur silice, (éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle (6-4)) à 1 % de triéthylamine. On obtient le produit attendu que l'on utilise tel quel pour le stade suivant.Evaporated to dryness, 7.8 g of 17 beta-hydroxy intermediate. To a solution of 7.15 g of the intermediate obtained in 70 cm 3 of methylene chloride containing 1% pyridine, 1.3 cm 3 of hexafluoroacetone sesquihydrate and 2.6 cm 3 of hydrogen peroxide are added at 0 ° C. at 50%. It is stirred for 26 hours at 0 ° C., then an excess of sodium thiosulphate is added, decanted, washed with water and evaporated to dryness. The residue (7.9 g) is chromatographed on silica (eluent: cyclohexane-ethyl acetate (6-4)) with 1% triethylamine. The expected product is obtained which is used as such for the next stage.

Stade B : Diméthyl acétal du 5béta, 17béta-dihydroxy llalpha- [4-[2-(diméthylamino) éthoxy) phényl] estr-9-èn-3-one.Step B: 5beta, 17beta-dihydroxy-11alpha- [4- [2- (dimethylamino) ethoxy) phenyl] estr-9-en-3-one dimethyl acetal.

A une suspension de 100 mg de chlorure cuivreux dans 4 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute à 20'C, 12,7 cm3 de magnésien de 4-(2-(diméthylamino) éthoxy) bromobenzène en solution 0,57M dans le tétrahydrofuranne, préparée comme ci-dessous, on refroidit à 0 0 + 5'C et ajoute en 20 minutes une solution de 600 mg de produit obtenu au stade A dans 6 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite pendant 19 heures à température ambiante, on ajoute une solution de chlorure d'ammonium, extrait avec de l'acétate d'éthyle et évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu 2,2 g sur silice (éluant : acétate d'éthyle-triéthylamine (8-2)), on obtient 680 mg de produit attendu. F = 136'C. To a suspension of 100 mg of cuprous chloride in 4 cm3 of tetrahydrofuran is added at 20 ° C, 12.7 cm3 of 4- (2- (dimethylamino) ethoxy) bromobenzene magnesium in solution 0.57M in tetrahydrofuran, prepared as below, is cooled to 0 0 + 5'C and added in 20 minutes a solution of 600 mg of product obtained in Step A in 6 cm3 of tetrahydrofuran. It is stirred for 19 hours at room temperature, an ammonium chloride solution is added, the mixture is extracted with ethyl acetate and the mixture is evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is chromatographed on silica (eluent: ethyl acetate-triethylamine (8-2)) to give 680 mg of expected product. Mp = 136 ° C.

Stade C : llalpha-[4-[2-(diméthylamino) éthoxy) phényle 17béta-hydroxy estra-4,9-dièn-3-one.Stage C: 11alpha- [4- [2- (dimethylamino) ethoxy) phenyl 17beta-hydroxy estra-4,9-dien-3-one.

A une solution de 650 mg de produit obtenu au stade B dans 10 cm3 de méthanol on ajoute 2 cm3 d'acide chlorhydrique 2N et agite pendant 1 heure 30 à 200C. On neutralise ensuite avec une solution de bicarbonate de sodium, extrait à l'acétate d'éthyle et évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu (560 mg), sur silice (éluant : acétate d'éthyle-triéthylamine (8-2)). On obtient 335 mg de produit attendu utilisé tel quel pour le stade suivant. To a solution of 650 mg of product obtained in Stage B in 10 cm3 of methanol is added 2 cm3 of 2N hydrochloric acid and stirred for 1 hour at 200C. It is then neutralized with sodium bicarbonate solution, extracted with ethyl acetate and evaporated to dryness under reduced pressure. The residue (560 mg) is chromatographed on silica (eluent: ethyl acetate-triethylamine (8-2)). 335 mg of expected product is obtained, used as it is for the next stage.

Stade D : 11alpha-[4-[2-(diméthylamino) éthoxy) phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol.Stage D: 11alpha- [4- [2- (dimethylamino) ethoxy) phenyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17beta-diol.

A une solution de 310 mg de produit obtenu au stade C, dans 10 cm3 de méthanol, on ajoute 620 mg d'hydroxyde de palladium sur magnésie. On agite au reflux pendant 3 heures 45 puis refroidit et filtre le catalyseur. On évapore à sec sous pression réduite, on chromatographie le résidu (290 mg) sur silice (éluant : acétate d'éthyle-triéthylamine (8-2)), on obtient 115 mg de produit attendu. To a solution of 310 mg of the product obtained in Stage C, in 10 cm3 of methanol, 620 mg of palladium hydroxide on magnesia is added. The mixture is stirred under reflux for 3 hours 45 and then cooled and the catalyst is filtered off. It is evaporated to dryness under reduced pressure and the residue is chromatographed (290 mg) on silica (eluent: ethyl acetate-triethylamine (8-2)) to give 115 mg of expected product.

Analyse pour : C28H37NO3
C % H % N % t calculés 77,20 8,56 3,22 % trouvés 77,1 .8,6 3,3
Préparation 3 magnésien de 4-[2-(diméthylamino) éthoxy] bromobenzène.Analysis for: C28H37NO3
C% H% N% t calculated 77.20 8.56 3.22% found 77.1 .8.6 3.3
Preparation 3 magnesium 4- [2- (dimethylamino) ethoxy] bromobenzene.

A un mélange de 34,6 g de bromophénol et 20 cm3 d'éthanol à 95 â, on ajoute, à température ambiante, 200 cm3 d'une solution N de soude éthanolique. On ajoute ensuite un mélange de 28,8 g de chlorhydrate de l-diméthylamino 2-chloro éthane, 60 cm3 d'éthanol 95 % auquel on ajoute une solution N de soude éthanolique. On chauffe jusqu'au reflux que l'on maintient 24 heures, on filtre l'insoluble, lave à l'éthanol et évapore sous pression réduite. Le résidu est repris à l'eau puis extrait à l'éther. On évapore à sec sous pression réduite puis purifie par distillation Eb 70-72 C. sous 0,1 mbar. To a mixture of 34.6 g of bromophenol and 20 cm3 of ethanol at 95 ° C., 200 cm 3 of a solution of ethanolic sodium hydroxide are added at ambient temperature. A mixture of 28.8 g of 1-dimethylamino-2-chloroethane hydrochloride and 60 cm3 of 95% ethanol is then added, to which is added a solution N of ethanolic sodium hydroxide. The mixture is heated to reflux for 24 hours, the insoluble material is filtered, washed with ethanol and evaporated under reduced pressure. The residue is taken up in water and then extracted with ether. It is evaporated to dryness under reduced pressure and then purified by distillation at 70.degree. C. under 0.1 mbar.

On introduit, en 1 heure, une solution de 97,4 g du 4 [2-(diméthylamino) éthoxy] bromobenzine, obtenu comme cidessus, dans 480 cm3 de tétrahydrofuranne sur le mélange agité à 35C de 11,5 g de magnésium en tournures et 20 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite encore 1 heure à 35iC puis refroidit, on obtient une solution titrant 0,57-0,6 mol/litre. A solution of 97.4 g of 4- [2- (dimethylamino) ethoxy] bromobenzine, obtained as above, is introduced over 1 hour into 480 cm 3 of tetrahydrofuran on the stirring mixture at 35 ° C. of 11.5 g of magnesium in turnings. and 20 cm3 of tetrahydrofuran. Stirring is continued for 1 hour at 35 ° C. and then cooled to give a solution titrating 0.57-0.6 mol / liter.

EXEMPLE 9 : 11béta-[4-(diméthylamino) phényl] 19-nor 17alphaprègna-1,3,5(10)-trièn-20-yne-3,17béta-diol.EXAMPLE 9: Beta- [4- (dimethylamino) phenyl] 19-nor 17alphaprene-1,3,5 (10) -trien-20-yne-3,17beta-diol.

A une solution de 500 mg de llbéta-(4-diméthylamino) phényl-17béta-hydroxy 19-nor 17alpha-prègna-4,9-dièn-3-one (préparé selon EP 0.0057.115) dans 3 cm3 de chlorure de méthy lène on ajoute à 0 C, 0,45 cm3 d'anhydride acétique et 0,25 cm3 de bromure d'acétyle. On agite pendant 1 heure à 0C puis on verse dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et extrait avec du chlorure de méthylène. On amène à sec, sous pression réduite, la fraction organique et dissout le résidu dans 20 cm3 de méthanol. On ajoute 2 cm3 de lessive de soude et agite 2 heures. On verse la solution dans 200 cm3 d'eau contenant 15 cm3 d'acide chlorhydrique 2N.On extrait avec du chlorure de méthylène, après évaporation à sec sous pression réduite, le résidu est chromatographié sur silice (éluant chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (9-1)). On obtient 300 mg de produit que l'on recristallise dans le mélange chlorure de méthylène-éther isopropylique, on recueille 165 mg de produit recherché. To a solution of 500 mg of beta- (4-dimethylamino) phenyl-17beta-hydroxy-19-nor 17alpha-pregna-4,9-dien-3-one (prepared according to EP 0.0057.115) in 3 cm3 of methyl chloride. 0.45 cm3 of acetic anhydride and 0.25 cm3 of acetyl bromide are added at 0 ° C. It is stirred for 1 hour at 0 ° C., then poured into an aqueous solution of sodium bicarbonate and extracted with methylene chloride. The organic fraction is brought to dryness under reduced pressure and the residue is dissolved in 20 cm3 of methanol. 2 cm3 of sodium hydroxide solution are added and the mixture is stirred for 2 hours. The solution is poured into 200 cm 3 of water containing 15 cm 3 of 2N hydrochloric acid. Extracted with methylene chloride, after evaporation to dryness under reduced pressure, the residue is chromatographed on silica (eluent methylene chloride-acetate). ethyl (9-1)). 300 mg of product is obtained which is recrystallized from methylene chloride-isopropyl ether, 165 mg of desired product is collected.

F = 260'C.Mp = 260 ° C.

[alpha]D = -162'5 + 3 5 (c = 0,6 % CHCl3)
Analyse pour C28H33N 2
C % H % N % % calculés 80,92 8,00 3,37 % trouvés 81,0 8,1 3,4
EXEMPLE 10 : 11béta-[4-[2-(diméthylamino) éthoxy] phényl] 19nor 17alpha-prègna-1,3,5(10)-trièn-20-yne-3,17béta-diol.[alpha] D = -162'5 + 35 (c = 0.6% CHCl3)
Analysis for C28H33N 2
C% H% N%% calculated 80.92 8.00 3.37% found 81.0 8.1 3.4
EXAMPLE 10: 11beta- [4- [2- (dimethylamino) ethoxy] phenyl] -Noryl-alpha-prene-1,3,5 (10) -trien-20-yne-3,17-beta-diol.

On prépare une suspension d'acétylure de potassium en diluant 15 cm3 d'une solution 2M de terbutylate de potassium dans le tétrahydrofuranne avec 50 cm3 de tétrahydrofuranne et en y faisant barboter de l'acétylène pendant 2 heures (titre par acidimétrie - 0,53 M). 30,5 cm3 de la suspension d'acéty- lure sont ajoutés à une solution de 1,75 g de 3-hydroxyllbéta-[4-[2-(diméthylamino) ethoxy] phényl] estra-1,3,5(10)trièn-17-one (préparé selon EP 0.0097.572). On agite pendant deux heures à température ambiante puis verse dans l'eau et acidifie avec de l'acide chlorhydrique N jusqu'S pH 1. On alcalinise ensuite le milieu avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et extrait avec de l'acétate d'éthyle. A suspension of potassium acetylide is prepared by diluting 15 cm3 of a 2M solution of potassium tert-butylate in tetrahydrofuran with 50 cm3 of tetrahydrofuran and bubbling acetylene therein for 2 hours (titre by acidity - 0.53 M). 30.5 cm 3 of the acetyl suspension are added to a solution of 1.75 g of 3-hydroxyllbeta- [4- [2- (dimethylamino) ethoxy] phenyl] estra-1,3,5 (10). trien-17-one (prepared according to EP 0.0097.572). It is stirred for two hours at room temperature and then poured into water and acidified with N hydrochloric acid to pH 1. The medium is then basified with saturated sodium bicarbonate solution and extracted with ethyl acetate. .

On évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie le produit brut (1,7 g) sur silice (éluant : chlorure de méthylène-méthanol-ammoniaque (90-10-0,5)). On recueille 1,516 g de produit que l'on recristallise par dissolution dans le chlorure de méthylène, ajout d'éther isopropylique et concentration à petit volume. On obtient 1 g de produit recherché.It is evaporated to dryness under reduced pressure. The crude product (1.7 g) is chromatographed on silica (eluent: methylene chloride-methanol-ammonia (90-10-0.5)). 1.516 g of product are collected which is recrystallized by dissolving in methylene chloride, adding isopropyl ether and concentrating to a small volume. 1 g of desired product is obtained.

[alpha]D = -126 + 2 (C = 0,7 % CHC13). [alpha] D = -126 + 2 (C = 0.7% CHCl3).

IR (CHCl3) :
OH 3598 cm-1 C E C-H 3598 cm-l C # C 2100 cm-1 aromatique 1609 - 1589 - 1511 cm-1 bandes de Bohlmann.IR (CHCl3):
OH 3598 cm-1 CE CH 3598 cm-l C # C 2100 cm-1 aromatic 1609 - 1589 - 1511 cm-1 Bohlmann strips.

Analyse pour C3oH37NO3
C % H % t calculés 78,4 8,11 3,05 â trouvés @ 78,4 8,3 3,0
EXEMPLE 11 : 11béta-[4-[2-(diméthylamino) éthoxy] phényl] 17alpha-(1-propynyl) estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol.Analysis for C3oH37NO3
C% H% t calculated 78.4 8.11 3.05 found 78.4 8.3 3.0
EXAMPLE 11: 11beta- [4- [2- (dimethylamino) ethoxy] phenyl] -17alpha- (1-propynyl) estra-1,3,5 (10) -triene-3,17beta-diol.

Dans une solution de 7,7 cm3 de solution 1,8 M de bromure d'éthyle magnésium dans éther et 40 cm3 de tétrahydrofuranne, on fait barboter du méthylacétylène pendant 1 heure à 0 C, puis 1 heure à température ambiante. On ajoute ensuite une solution de 2 g de 3-hydroxy-11béta-[4-[2-(diméthylamino) éthoxy] phényl] estra-1,3,5(10)-trièn-17-one (préparation décrite dans EP 0.0097.572) dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne, on agite pendant 2 heures 30 à température ambiante puis coule le mélange réactionnel dans une solution de chlorure d'ammo nium et de glace, on extrait avec de l'acétate d'éthyle et évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu (2,1 g) sur silice (éluant : chlorure de méthylène- méthanol-ammoniaque (90-10-0,5)).On obtient 1,95 g de produit attendu que lton recristallise dans l'éthanol pour obtenir 1,6 g de produit recherché. F = 194 C. In a solution of 7.7 cm3 of 1.8 M solution of ethyl magnesium bromide in ether and 40 cm3 of tetrahydrofuran, methylacetylene is bubbled for 1 hour at 0 ° C. and then for 1 hour at room temperature. A solution of 2 g of 3-hydroxy-11beta- [4- [2- (dimethylamino) ethoxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -trien-17-one (preparation described in EP 0.0097) is then added. 5.72) in 10 cc of tetrahydrofuran, stirred for 2 hours at room temperature, then the reaction mixture is poured into a solution of ammonium chloride and ice, extracted with ethyl acetate and evaporated to dryness. under reduced pressure. The residue (2.1 g) is chromatographed on silica (eluent: methylene chloride-methanol-ammonia (90-10-0.5)) to give 1.95 g of the expected product which is recrystallized from ethanol to give obtain 1.6 g of desired product. F = 194C.

[alpha]D 1 -182D5 + 3 (C = 1% CHC13). [alpha] D 1 -182D5 + 3 (C = 1% CHCl 3).

IR (CHCl3)
Aromatiques 1610-1581-1510 - 1500 cm-l -C " C- 2245 cm-l
Analyse pour : C31H39NO3
C % H % N % t calcules 78,6 8,30 2,96 5 trouvés 78,5 8,5 2,8
EXEMPLE 12 : Compositions pharmaceutiques.IR (CHCl3)
Aromatic 1610-1581-1510 - 1500 cm-1 -C "C-2245 cm -1
Analysis for: C31H39NO3
C% H% N% t calculated 78.6 8.30 2.96 5 found 78.5 8.5 2.8
EXAMPLE 12 Pharmaceutical Compositions

On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante - Produit de l'exemple 4 ................. 50 mg - Excipient (talc, amidon, stéarate de magnésium)
q.s.p. un comprimé terminé à ........... 200 mg
Etude pharmacologique des Droduits de l'invention.Tablets having the following formula were prepared - Product of Example 4 ................. 50 mg - Excipient (talc, starch, magnesium stearate)
qsp one tablet finished at ........... 200 mg
Pharmacological study of the products of the invention.

1) Etude de l'activité des produits de l'invention sur les récepteurs hornonaux
Récepteur clucocorticoïde du thvmus de rat
Des rats mâles Sprague Dawley EOPS de 160 à 200 g sont surrénalectomisés. 4 à 8 jours-après cette ablation, les animaux sont sacrifiés, et les thymus sont prélevés et homogénéisés à 0 C dans un tampon Tris 10mM, saccharose 0,25 M, dithiothreitol 2mM, CH1 pH 7,4 , à l'aide d'un Potter polytétrafluoroéthylène-verre (1 g de tissu pour 10 ml de TS).1) Study of the activity of the products of the invention on the hornonal receptors
Clucocorticoid receptor of rat thymus
Male Sprague Dawley EOPS rats 160-200 g are adrenalectomized. 4 to 8 days after this ablation, the animals are sacrificed, and the thymuses are removed and homogenized at 0 ° C. in 10 mM Tris buffer, 0.25 M sucrose, 2 mM dithiothreitol, CH1 pH 7.4, using Potter polytetrafluoroethylene-glass (1 g of tissue per 10 ml of TS).

L'homogénat est ensuite ultracentrifugé (105 000 g x 90 mn) à 0iC. Des aliquotes du surnageant ainsi obtenu, sont incubées à 0C pendant un temps (t) avec une concentration constante (T) de dexaméthasone tritiée en présence de concentrations croissantes (0 - 2.500.10-9M) soit de dexaméthasone froide, soit du produit froid à tester. La concentration de la dexaméthasone tritiée liée (B) est ensuite mesurée dans chaque incubat par la technique d'adsorption au charbon-destran.The homogenate is then ultracentrifuged (105,000 g x 90 min) at 0 ° C. Aliquots of the supernatant thus obtained are incubated at 0 ° C for a time (t) with a constant concentration (T) of tritiated dexamethasone in the presence of increasing concentrations (0 - 2,500 × 10 -9 M), either of cold dexamethasone or of the cold product. to test. The concentration of bound tritiated dexamethasone (B) is then measured in each incubate by the charcoal desorption technique.

Récepteur estrogène de l'utérus de souris
Des souris femelles impubères âgées de 18 à 21 jours sont sacrifiées, les utérus sont prélevés puis homogénéisés à 0iC à l'aide d'un Potter teflon-verre dans une solution tamponnée TS
Tris 10mM, saccharose 0,25 M, HCl pH 7,4 (1 g de tissu pour 25 ml de TS). L'homogénat est ensuite ultra-centrifugé (105 000 g x 90 mn) à 0*C. Des aliquotes du surnageant ainsi obtenu, sont incubées à 0*C ou à 250C pendant un temps (t) avec une concentration constante (T) d'estradiol tritié en présence de concentrations croissantes (0 - 1000.10-9M) soit d'estradiol froid, soit du produit froid à tester.La concentration d'estradiol tritié lié (B) est ensuite mesurée dans chaque incubat par la technique d'adsorption au charbondextran.Estrogen receptor of the mouse uterus
Impuberic female mice aged 18 to 21 days are sacrificed, the uteri are removed and then homogenized at 0 ° C. using a teflon-glass potter in a TS buffer solution.
10 mM Tris, 0.25 M sucrose, HCl pH 7.4 (1 g of tissue per 25 ml of TS). The homogenate is then ultra-centrifuged (105,000 gx 90 min) at 0 ° C. Aliquots of the supernatant thus obtained are incubated at 0 ° C. or at 250 ° C. for a time (t) with a constant concentration (T) of tritiated estradiol in the presence of increasing concentrations (0-1000 × 10 -9 M) of either cold estradiol The concentration of bound tritiated estradiol (B) is then measured in each incubate by the charbondextran adsorption technique.

Calcul de l'affinité relative de liaison
Le calcul de l'affinité relative de liaison (ARL) est identique pour tous les récepteurs.Calculation of the relative binding affinity
The calculation of the relative binding affinity (ARL) is identical for all receivers.

On trace les 2 courbes suivantes : le pourcentage de l'hormone tritiée liée B en fonction du logarithme de la
T concentration de l'hormone de référence froide et B en
T fonction du logarithme de la concentration du produit froid testé. The following 2 curves are drawn: the percentage of bound tritiated hormone B as a function of the logarithm of the
T concentration of cold reference hormone and B in
T function of the logarithm of the concentration of the cold product tested.

On détermine la droite d'équation I50 = (B max + B min) /2.  The equation line I50 = (B max + B min) / 2 is determined.

T T
B max = Pourcentage de l'hormone tritiée liée pour une incu
T bation de cette hormone tritiée à la concentration (T).TT
B max = Percentage of bound tritiated hormone for an incu
Tation of this tritiated hormone at the concentration (T).

B min = Pourcentage de l'hormone tritiée liée pour une incu
T bation de cette hormone tritiée à la concentration (T) en présence d'un grand excès d'hormone froide (2500.10-9M).B min = Percentage of bound tritiated hormone for an incu
Tation of this hormone tritiated at the concentration (T) in the presence of a large excess of cold hormone (2500.10-9M).

Les intersections de la droit I50 et des courbes permettent d'évaluer les concentrations de l'hormone de référence froide (CH) et du produit froid testé (CX) qui inhibent de 50 5 la liaison de l'hormone tritiée sur le récepteur. The intersections of the I50 right and the curves allow for the evaluation of cold reference hormone (CH) and cold tested (CX) concentrations that inhibit binding of the tritiated hormone to the receptor.

L'affinité relative de liaison (ARL) du produit testé est déterminée par l'équation ARL = 100 (CH)
(CX)
Les résultats obtenus sont les suivants

Figure img00250001
The relative binding affinity (ARL) of the test product is determined by the equation ARL = 100 (CH)
(CX)
The results obtained are as follows
Figure img00250001

<tb> i <SEP> Temps <SEP> d'incu- <SEP> I <SEP> Glucocorticoïde <SEP> I <SEP> Estrogène <SEP> I
<tb> tion <SEP> I <SEP> I
<tb> Produits <SEP> I <SEP> 1 <SEP> 4H <SEP> I <SEP> 24H <SEP> I <SEP> 2H <SEP> I <SEP> 5H
<tb> Ides <SEP> exemples <SEP> I <SEP> I <SEP> I <SEP> I
<tb> <SEP> I <SEP> I <SEP> i <SEP> I
<tb> EX. <SEP> 1 <SEP> I <SEP> 3 <SEP> | <SEP> 0,8 <SEP> 1 <SEP> 22 <SEP> 1 <SEP> 10 <SEP> 1
<tb> I <SEP> EX, <SEP> 2 <SEP> et <SEP> 3 <SEP> 1 <SEP> 39 <SEP> l <SEP> 10 <SEP> 1 <SEP> 19 <SEP> 1 <SEP> 6 <SEP> j
<tb> <SEP> EX. <SEP> 4 <SEP> 1 <SEP> 4 <SEP> 1 <SEP> 0,7 <SEP> 1 <SEP> 47 <SEP> l <SEP> 109 <SEP> 1
<tb> I <SEP> EX. <SEP> 5 <SEP> 1 <SEP> 5 <SEP> l <SEP> 1,5 <SEP> 1 <SEP> 21 <SEP> 1 <SEP> 26
<tb> ss <SEP> EX. <SEP> 6 <SEP> g <SEP> 11 <SEP> j <SEP> 2,5 <SEP> 1 <SEP> 29 <SEP> 1 <SEP> 71 <SEP> 1
<tb> <SEP> EX. <SEP> 8 <SEP> 1 <SEP> 0,4 <SEP> 1 <SEP> 0,1 <SEP> i <SEP> 5 <SEP> 1 <SEP> 12 <SEP> 1
<tb> j <SEP> I
<tb> 2) Activité anti-proliférative des produits sur la croissance de cellules tumorales mammaires MCF-7.<tb> i <SEP> Time <SEP> of <SEP> I <SEP> Glucocorticoid <SEP> I <SEP> Estrogen <SEP> I
<tb> tion <SEP> I <SEP> I
<tb> Products <SEP> I <SEP> 1 <SEP> 4H <SEP> I <SEP> 24H <SEP> I <SEP> 2H <SEP> I <SEP> 5H
<tb> Ides <SEP> examples <SEP> I <SEP> I <SEP> I <SEP> I
<tb><SEP> I <SEP> I <SEP> i <SEP> I
<tb> EX. <SEP> 1 <SEP> I <SEP> 3 <SEP> | <SEP> 0.8 <SEP> 1 <SEP> 22 <SEP> 1 <SEP> 10 <SEP> 1
<tb> I <SEP> EX, <SEP> 2 <SEP> and <SEP> 3 <SEP> 1 <SEP> 39 <SEP> l <SEP> 10 <SEP> 1 <SEP> 19 <SEP> 1 <SEP> 6 <SEP> j
<tb><SEP> EX. <SEP> 4 <SEP> 1 <SEP> 4 <SEP> 1 <SEP> 0.7 <SEP> 1 <SEP> 47 <SEP> l <SEP> 109 <SEP> 1
<tb> I <SEP> EX. <SEP> 5 <SEP> 1 <SEP> 5 <SEP> 1 <SEP> 1.5 <SEP> 1 <SEP> 21 <SEP> 1 <SEP> 26
<tb> ss <SEP> EX. <SEP> 6 <SEP> g <SEP> 11 <SEP> j <SEP> 2.5 <SEP> 1 <SEP> 29 <SEP> 1 <SEP> 71 <SEP> 1
<tb><SEP> EX. <SEP> 8 <SEP> 1 <SEP> 0.4 <SEP> 1 <SEP> 0.1 <SEP> i <SEP> 5 <SEP> 1 <SEP> 12 <SEP> 1
<tb> j <SEP> I
<tb> 2) Anti-proliferative activity of the products on the growth of MCF-7 mammary tumor cells.

Description du test : a) Culture cellulaire
Les lignées MCF-7 sont maintenues en culture en milieu
SVF(1) à 37C en atmosphère humide contenant 5 % C02. Les cellules à subconfluence sont récoltées par trypsination (trypsine 0,05 %, EDTA 0,02 %) puis rincées par centrifugation douce. Un échantillon des cellules en suspension est compté sur cellule de Malassez.Description of the test: a) Cell culture
The MCF-7 lines are maintained in culture in medium
SVF (1) at 37C in a humid atmosphere containing 5% C02. The subconfluent cells are harvested by trypsin (0.05% trypsin, 0.02% EDTA) and then rinsed by gentle centrifugation. A sample of the suspended cells is counted on Malassez cell.

b) Etude de la croissance
Les cellules resuspendues dans le milieu SVF sont ensemencées à raison de 30.000 cellules par puits dans des plaques multipuits (24 puits de 2,5 cm2). Vingt quatre heures après l'ensemencement (JO), le produit à tester est ajouté au milieu en solution éthanolique (concentration finale en éthanol 0,1 %), la concentration de 10-5M, les puits contrôles recevant la même concentration en éthanol. Les milieux sont renouvelés toutes les 48 heures. En fin d'expérience (J6), le milieu est aspiré et les cellules sont immédiatement fixées par 150 microlitres de méthanol afin de doser 1'ADN. b) Study of growth
The cells resuspended in the SVF medium are inoculated at 30,000 cells per well in multiwell plates (24 wells of 2.5 cm 2). Twenty four hours after seeding (OJ), the product to be tested is added to the medium in ethanolic solution (final concentration of 0.1% ethanol), the concentration of 10-5M, the control wells receiving the same concentration of ethanol. The media are renewed every 48 hours. At the end of the experiment (J6), the medium is aspirated and the cells are immediately fixed with 150 microliters of methanol in order to assay the DNA.

L'activité anti-proliférative des produits est évaluée par leur capacité à inhiber l'augmentation d'ADN. The antiproliferative activity of the products is evaluated by their ability to inhibit the increase of DNA.

c) Dosage de 1'ADN
L'ADN est dosé par une méthode fluorimétrique utilisant le
DABA (Acide 3,5 diaminobenzoïque) (2) 150 microlitres de DABA sont ajoutés dans chaque puits ; les plaques sont alors incubées 45 mn à 56'C, puis 1,5 ml d'HCL 1N sont ajoutés. La fluorescence est mesurée à l'aide d'un fluorimètre (longueur excitatrice : 400 nanomètres, longueur d'onde d'émission 500 nanomètres).c) Assay of DNA
The DNA is assayed by a fluorimetric method using the
DABA (3,5 diaminobenzoic acid) (2) 150 microliters of DABA are added to each well; the plates are then incubated for 45 minutes at 56 ° C., then 1.5 ml of 1N HCl are added. The fluorescence is measured using a fluorimeter (exciter length: 400 nanometers, emission wavelength 500 nanometers).

La quantité d'ADN par puits est évaluée par rapport à une gamme étalon obtenue en traitant dans les mêmes conditions un standard d'ADN de thymus de veau. The amount of DNA per well is evaluated with respect to a standard range obtained by treating, under the same conditions, a calf thymus DNA standard.

Résultats
La concentration en M qui inhibe de 50 % la croissance des cellules MCF7 (C150) a été déterminée de la manière indiquée ci-dessus pour les produits des exemples 1 et 4 à 8. On a obtenu les résultats suivants
Produit de l'exemple 1 : CI50 = 2.10-9M. Results
The concentration of M which inhibits the growth of MCF7 cells (C150) by 50% was determined as described above for the products of Examples 1 and 4 to 8. The following results were obtained:
Product of Example 1: IC 50 = 2.10-9M.

Produit de l'exemple 4 : CI50 = 4.10-11M.Product of Example 4: IC50 = 4.10-11M.

Produit de l'exemple 5 : CI50 = 10-9M. Product of Example 5: IC50 = 10-9M.

Produit de l'exemple 6 : CI50 = 4.10-11M.Product of Example 6: IC 50 = 4.10-11M.

Produit de l'exemple 7 : CI50 = 8.l011X. Product of Example 7: IC 50 = 8.l011X.

Produit de l'exemple 8 : CI50 = 5.l09M. Product of Example 8: IC 50 = 5.l09M.

(1) Le milieu de culture sérum de veau foetal (SVF) est pré paré comme suit
Milieu MEM (Minimal Essential Medium) auquel sont ajoutés - acides aminés non essentiels (GIBCO), - péni-strepto (pénicilline 100 U/ml, streptomycine 0,1 mg/ml), - fungizone 0,1 %, - insuline (5 nanogrammes/ml), - sérum de veau foetal (4 t concentration finale).(1) The fetal calf serum (FCS) culture medium is prepared as follows
MEM medium (Minimal Essential Medium) to which are added - non-essential amino acids (GIBCO), - peni-strepto (penicillin 100 U / ml, streptomycin 0.1 mg / ml), - fungizone 0.1%, - insulin (5 nanograms / ml), - fetal calf serum (4 t final concentration).

(2) Puzas et Goodman, Analytical Biochemistry, Vol. 86, pp. 50, 1978.(2) Puzas and Goodman, Analytical Biochemistry, Vol. 86, pp. 50, 1978.

Compositions pharmaceutiques
On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante - Produit de l'exemple 4 ........................ 50 mg
Excipient (talc, amidon, stéarate de magnésien)
q.s. pour un comprimé terminé à ............... 120 mg Pharmaceutical compositions
Tablets having the following formula were prepared - Product of Example 4 ........................ 50 mg
Excipient (talc, starch, magnesian stearate)
qs for a tablet finished at ............... 120 mg

Claims (6)

REVENDICATIONS 1) Les produits répondant à la formule générale (I) du brevet principal et dont les noms suivent - 11béta-[4-(méthyl sulfonyl) phényl] estra-1,3,5(10)-triène3,17béta-diol. 1) The products corresponding to the general formula (I) of the main patent and whose names follow - 11béta- [4- (methylsulfonyl) phenyl] estra-1,3,5 (10) -triene3,17beta-diol. - 11béta-[4-(diméthylamino) phényl] estra-1,3,5(10)-triène3,17béta-diol.11beta [4- (dimethylamino) phenyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17beta-diol. - 11béta-[4-[2-(1-pyrrolidinyl) éthoxy] phényl] estra 1,3,5(10)-triene-3,17béta-diol. 11β- [4- [2- (1-pyrrolidinyl) ethoxy] phenyl] estra 1,3,5 (10) -triene-3,17beta-diol. - 11béta-[4-[2-(4-morpholinyl) éthoxy] phényl] estra 1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol. 11beta- [4- [2- (4-morpholinyl) ethoxy] phenyl] estra 1,3,5 (10) -triene-3,17beta-diol. - 11béta-[4-[2-(diméthylamino) éthoxy] phényl] estra1,3,5(10)-trièn-3-ol.11beta - [4- [2- (dimethylamino) ethoxy] phenyl] estra1,3,5 (10) -trien-3-ol. - 11béta-[4-(diméthylamino) phényle 19-nor 17alpha-prègna1,3,5,(10)-trièn-20-yne-3,17béta-diol.11-beta- [4- (dimethylamino) phenyl) -N-17alpha-pregnane-1,3,5,5 ((10) -trien-20-yne-3,17-beta-diol. - 11béta-[4-[2-(diméthylamino) éthoxy] phényl] 19-nor 17alphaprègna-1,3,5(10)-trièn-20-yne-3,17béta-diol.11beta - [4- [2- (dimethylamino) ethoxy] phenyl] 19-nor 17alphaprene-1,3,5 (10) -trien-20-yne-3,17beta-diol. - 11béta-[4-[2-(diméthylamino) éthoxy] phényl] 17alpha-(1propynyl) estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol. 11beta - [4- [2- (dimethylamino) ethoxy] phenyl] 17alpha- (1-propynyl) estra-1,3,5 (10) -triene-3,17beta-diol.
Figure img00280002
Figure img00280002
 CH3-SCH3-S (IAD) dans laquelle R11 représente un radical (IAD) in which R11 represents a radical
Figure img00280001
Figure img00280001
 ainsi que les produits répondant à la formule (IAD)as well as the products corresponding to the formula (IAD) ainsi que les sels d'addition de tous les produits indiqués ci-dessus. as well as the addition salts of all the products indicated above.
Figure img00280003
Figure img00280003
 2) Le produit apparenté à la formule générale (I) du brevet principal répondant à la dénomination suivante - 11alpha-[4-[2-(diméthylamino) éthoxy] phényl] estra1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol ainsi que ses sels d'addition avec les acides.2) The product related to the general formula (I) of the main patent corresponding to the following designation - 11alpha- [4- [2- (dimethylamino) ethoxy] phenyl] estra1,3,5 (10) -triene-3,17beta -diol and its addition salts with acids. 3) Le produit selon la revendication 1 répondant à la dénomination suivante - 11béta-[4-[2-(1-pyrrolidinyl) éthoxy) phényl] estra1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol ainsi que ses sels d'addition avec les acides.3) The product according to claim 1 corresponding to the following name - 11beta- [4- [2- (1-pyrrolidinyl) ethoxy) phenyl] estra1,3,5 (10) -triene-3,17beta-diol and its addition salts with acids. 4) A titre de médicaments, les produits tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3 pharmaceutiquement acceptables.4) As medicaments, the products as defined in any one of claims 1 to 3 pharmaceutically acceptable. 5) Les compositions pharmaceutiques renfermant, comme principe actif au moins un médicament défini à la revendication 4.5) Pharmaceutical compositions containing as active principle at least one drug defined in claim 4. 6) A titre de produits industriels nouveaux, les produits repondant à la formule suivante (II1) (6) As new industrial products, products satisfying the following formula (II1)
Figure img00290001
Figure img00290001
 dans laquelle R'11 représente un radical CH3-S in which R'11 represents a radical CH3-S
Figure img00290002
Figure img00290002
 et à la formule (II2) and formula (II2)
Figure img00290003
Figure img00290003
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