JP4336935B2 - 2−フルオロイソ酪酸エステルの製造方法 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、2−フルオロイソ酪酸エステルの製造方法に関する。該化合物は医農薬の合成中間体、特にトリアジン系農薬の合成中間体として有用である。
【0002】
【従来の技術】
2−フルオロイソ酪酸エステルの製造方法としては、2−ハロイソ酪酸エステルのハロゲン交換反応、メタクリル酸エステルへのフッ化水素(HF)付加反応、2−ヒドロキシイソ酪酸エステルのヒドロキシ基フッ素置換反応等が知られている。
【0003】
ハロゲン交換反応による製造法として、J.Org.Chem.33,4279,(1968)に、2−ブロモイソ酪酸エステルとフッ化銀を反応させる方法が記載されている。しかし、この方法は選択率が20%と低く、また反応試剤のフッ化銀が高価であるため工業的
製造には適さない。一方、特開平05−301844にはフッ化カリウムによるハロゲン交換反応が開示されている。収率は45%とやや高いが、反応温度が120℃と高温であるためHF脱離反応によるメタクリル酸エステルの副生が多く、その分離に多くの労力を要するという欠点を有する。
【0004】
メタクリル酸エステルへのHF付加反応は、特開平05−043515に開示されているが、収率は最大で25%と低い。また、この場合も反応温度が120℃と高温であるため、多量のメタクリル酸エステルの副生を伴ない、しかも高い反応温度のためHFによる反応装置の腐食や劣化が起こり易いと言う工業的製造法としての問題点を有している。
【0005】
ヒドロキシ基のフッ素置換反応としては、2−ヒドロキシイソ酪酸エステルとHFを、フルオロ硫酸またはクロロ硫酸存在下で反応させる方法(特開平08−127555)や、無水硫酸存在下で反応させる方法(特開平05−085987)、塩化チオニル存在下で反応させる方法(WO94/24086)が開示されている。これらの方法は収率的には75から84%と比較的高いものの、反応後に塩素や硫黄を含む廃棄物が生じるため環境への負荷が大きい。また特開平05−132445では、フッ化ジアルキルアミノ硫黄(DAST)や四フッ化硫黄により、ヒドロキシ基フッ素置換反応を行っている。しかし、DASTは高価であり、またJournal of Flourine Chemistry、43、(1989)、p137−143に記載されているように爆発性があり、大量使用は困難である。四フッ化硫黄も毒性が激しく取り扱いが危険である。このように何れの方法も工業的製造法として実施する上での大きな問題点を抱えている。
【0006】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、2−ヒドロキシイソ酪酸エステルから、副生するメタクリル酸エステルが少なく、装置腐食や環境に対する負荷が少なく、しかも高い収率で2−フルオロイソ酪酸エステルを製造する工業的に実施し易い方法を提供することにある。
【0007】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、かかる事情に鑑み鋭意検討を重ね、2−ヒドロキシイソ酪酸エステルとHFを三フッ化ホウ素(BF3)の存在下で反応させると、室温程度の温和な反応温度条件で、副反応が少なくしかも高い収率で2−フルオロイソ酪酸エステルが製造できることを見出した。本発明に於ける反応温度は室温付近と低いため、反応装置の腐蝕なども起こりにくく、工業的に安全なプロセスとなる。またHFとBF3は蒸留塔中、還流下の炭化水素類と熱接触することで容易に分離回収し反応系へ再利用できるので、これらの強酸を廃棄する必要がなく環境負荷も少ない。
【0008】
通常、3級炭素と結合している水酸基ではフッ素交換反応が容易に進行するが、構造式(1)に示される水酸基は、2位に結合したエステル基により著しく不活性化されている。従って、従来の技術では、水酸基をより脱離し易い置換基と交換したり、フッ素化能力の高い試剤を用いる等の手段が用いられてきた。これに対し本発明者等は、HFとルイス酸であるBF3を共存させることで、温和な反応温度条件で、高収率かつ副生物の少ない高純度のフッ素置換体が得られることを見出した。
【0009】
また、反応後の余剰のHFとBF3は、蒸留塔中、還流している炭化水素類と熱接触することにより容易に分離回収し反応系へ再利用できることから、環境負荷が少なく経済的に優れた工業プロセスとして完成させるに至った。
【0010】
即ち、本発明は、以下の1)から4)に示す、HFとBF3を用いた、2−ヒドロキシイソ酪酸エステルから2−フルオロイソ酪酸エステルを製造する方法に関するものである。
1)構造式(1)で表される2−ヒドロキシイソ酪酸エステルとHFを、BF3の存在下で反応させることを特徴とする、構造式(2)で表される2−フルオロイソ酪酸エステルの製造方法。
2)2−ヒドロキシイソ酪酸エステルとHFを、BF3の存在下で反応させる際の温度が、0℃から70℃ である、上記1)記載の製造方法。
3)2−ヒドロキシイソ酪酸エステルに対するHFの使用モル比が1倍以上である、上記1)記載の製造方法。
4)2−ヒドロキシイソ酪酸エステルに対するBF3の使用モル比が、0.5倍以上である、上記1)記載の製造方法。
【化3】
【化4】
(但し、構造式(1)及び構造式(2)に於ける置換基Rは、メチル基、エチル基、n−プロピル基、iso−プロピル基、n−ブチル基、sec−ブチル基、t−ブチル基、フェニル基、クロロフェニル基、フルオロフェニル基、トリル基、キシリル基、ビフェニリル基またはナフチル基である。)
【0011】
【発明の実施の形態】
以下に本発明を詳しく説明する。HFとの反応には構造式(1)で表される化合物を用いる。
【化5】
一般式(1)における置換基Rとしては、具体的にはメチル基、エチル基、n−プロピル基、iso−プロピル基、n−ブチル基、sec−ブチル基、t−ブチル基、フェニル基、クロロフェニル基、フルオロフェニル基、トリル基、キシリル基、ビフェニリル基、ナフチル基などが挙げられる。入手の容易さからメチルエステルやエチルエステル、特にメチルエステルが好ましい。
【0012】
反応温度は、0℃から70℃が好ましく、特に30℃から50℃が好ましい。温度が0℃より低いと反応速度が遅いため実用的ではなく、逆に70℃より高いとメタクリル酸エステルの副生反応が速くなるため選択率が低下する。BF3を用いずにHFのみで反応を行った場合でも、反応温度を高くすることで2−フルオロイソ酪酸エステルの収率は向上するが、BF3共存下の場合に比較して、より高い反応温度条件を取る必要があるため、同時にメタクリル酸エステルの副生量も多くなり2−フルオロイソ酪酸エステルの選択率は低下する。
【0013】
HFは2−ヒドロキシイソ酪酸エステル1モルに対して1モル以上が必要であり、好ましくは2から20モルが適当である。HFと共存させることでハメットの酸度関数H0が−10以下となるルイス酸類を用いると特に好ましい成績が得られる。例えばSbF5をHFに共存させることで酸度関数H0が−10以下となり良好な収率が得られるが、取り扱いや分離回収の容易さ、コスト的優位性、収率の面からBF3が好適である。BF3の使用量は2−ヒドロキシイソ酪酸エステル1モルに対して0.5モル以上が必要であり、好ましくは1から10モルが適当である。なお、HFに共存させるルイス酸としてはBF3のみで十分であるが、回収、再使用の利便性を妨げない範囲であれば酸強度の向上や反応促進を目的としてAlF3、FeCl3、Sc(CF3SO3)3、Yb(CF3SO3)3等の他のルイス酸を添加しても良い。
【0014】
また、反応に使用したHFやBF3の回収は、有機溶媒が還流している冷却管の付いた蒸留塔に反応液及び有機溶媒を供給し、塔頂からBF3を、冷却管下部抜き出し口からHFを、塔底から2−フルオロカルボン酸エステルの有機溶媒溶液を分離回収することによって達成できる。
【0015】
以上の本発明の詳細な説明によって明らかなように、2−ヒドロキシイソ酪酸エステルとHFをBF3の存在下で反応させることにより、温和な反応温度条件で、副反応が少なく高い収率で2−フルオロイソ酪酸エステルを製造することができる。
【0016】
【実施例】
以下に実施例をあげて本発明の方法を更に詳しく説明する。なお、本発明は下記の実施例によって限定されるものではない。
【0017】
実施例1
電磁攪拌装置、邪魔板、ガス吹き込み口及び液供給口を備えた内容量300mLのハステロイC製オートクレーブに、2−ヒドロキシイソ酪酸メチル10gを仕込み0℃に冷却した。次に、無水HF33.8gを液供給口からゆっくりと圧送し、更にBF3 14.4gをガス吹き込み口から徐々にオートクレーブに導入した。導入終了後、撹拌しながら反応温度を40℃まで昇温し反応を開始した。4時間後反応を終え、オートクレーブを20℃に冷却してから氷水中に反応生成物を注ぎ込んだ。ジクロロメタン50gにより抽出し有機層を分離後、さらに水層をジクロロメタン50gで抽出した。2つの有機層を合わせ、炭酸水素ナトリウム水溶液及び純水で洗浄し、ガスクロマトグラフで分析した。2−フルオロイソ酪酸メチルの収率は85%、メタクリル酸メチルの副生率は3%であった。
【0018】
実施例2
反応温度を30℃、反応時間を7時間とした以外は実施例1と同様に行った。得られた生成物をガスクロマトグラフで分析した結果、目的とする2−フルオロイソ酪酸メチルの収率は80%、メタクリル酸メチルの副生率は2%であった。
【0019】
実施例3
反応温度を50℃、反応時間を40分とした以外は実施例1と同様に行った。得られた生成物をガスクロマトグラフで分析した結果、目的とする2−フルオロイソ酪酸メチルの収率は78%、メタクリル酸メチルの副生率は2%であった。
【0020】
比較例1
反応温度を80℃、反応時間を20分とした以外は実施例1と同様に行った。得られた生成物をガスクロマトグラフで分析した結果、目的とする2−フルオロイソ酪酸メチルの収率は16%、メタクリル酸メチルの副生率は45%であった。反応温度を40℃とした実施例1でのメタクリル酸メチルの副生率が3%であったのに対して、反応温度を80℃にすると45%と多量のメタクリル酸メチルが副生した。以上のように反応温度が高温になると、目的とする2−フルオロイソ酪酸メチルの収率が低くなるばかりか、副生するメタクリル酸エステルの量も著しく増加した。
【0021】
比較例2
実施例1と同様のハステロイC製オートクレーブに、2−ヒドロキシイソ酪酸メチル5.0g、五フッ化アンチモン15.0gを仕込み0℃に冷却した。次に、無水HF17.8gを液供給口からゆっくりと圧送した後、撹拌しながら温度を40℃まで昇温し反応を開始した。4時間後反応を終え、以降実施例1と同様な処理を行い得られた生成物をガスクロマトグラフで分析した。目的とする2−フルオロイソ酪酸メチルの収率は50%、メタクリル酸メチルの副生率は18%であった。五フッ化アンチモンを共存させることで目的とする2−フルオロイソ酪酸メチルが得られるものの、BF3を用いた場合に比べて収率は不十分なものであった。
【0022】
比較例3
BF3を加えないこと以外は実施例1と同様にして40℃で4時間反応させた。2−フルオロイソ酪酸メチルの収率は11%、メタクリル酸メチルの副生率は0%であった。BF3を用いない系では収率が低いことが示された。
【0023】
比較例4
反応温度80℃で4時間反応させたこと以外は比較例3と同様に行った。目的とする2−フルオロイソ酪酸メチルの収率は32%、メタクリル酸メチルの副生率は10%であった。温度を上げると収率は向上するもののメタクリル酸メチルの副生率も増加した。
【0024】
比較例5
反応温度120℃で4時間反応させたこと以外は比較例3と同様に行った。目的とする2−フルオロイソ酪酸メチルの収率は6%、メタクリル酸メチルの副生率は16%であった。温度が高すぎると目的とする2−フルオロイソ酪酸メチルよりもメタクリル酸メチルの副生率の方が高くなることが示された。
【0025】
【発明の効果】
本発明の方法により、高収率かつ高選択率で2−フルオロイソ酪酸エステルを製造することができる。また室温付近の温和な条件で反応させることができるので、装置腐蝕等の問題が生じず工業的に高い価値を持つ。またHFとBF3は蒸留により容易に分離回収し反応系へ再利用できるので、これらの強酸を廃棄する必要がなく環境へ与える負荷も小さい。
Claims (4)
- 2−ヒドロキシイソ酪酸エステルとフッ化水素を、三フッ化ホウ素の存在下で反応させる際の温度が、0℃から70℃である、請求項1記載の製造方法。
- 2−ヒドロキシイソ酪酸エステルに対するフッ化水素の使用モル比が、1倍以上である、請求項1記載の製造方法。
- 2−ヒドロキシイソ酪酸エステルに対する三フッ化ホウ素の使用モル比が、0.5倍以上である、請求項1記載の製造方法。
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