JP4327085B2 - PPARαおよびγのモジュレーターとしての安息香酸誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、特定の安息香酸誘導体、当該化合物の製造方法、インスリン抵抗性に関連する臨床的状態の処置におけるそれらの利用、それらの治療における使用方法およびそれらを含む医薬組成物に関する。
2型糖尿病を含むインスリン抵抗性症候群(IRS)は、抗インスリン血症、起こりうる2型糖尿病、動脈性高血圧、中心性(内臓性)肥満、ならびにVLDL(超低密度リポタンパク質)濃度の上昇、低密度LDL粒子濃度の上昇および繊維素溶解の減少により典型的に特徴づけられる異常なリポタンパク質レベルとして観察される異常脂質血症を伴うインスリン抵抗性を含む一群の症状を意味する。
本発明は、式Iの化合物
C1−6アルキル基;
C1−6アシル基;
アリールC1−6アルキル、ここでアルキル、アリール、またはアルキルアリール基は、1以上のRbにより置換されていてもよく;
ハロゲン、
−CNおよびNO2、
−NRcCOORa;
−NRcCORa;
−NRcRa;
−NRcSO2Rd;
−NRcCONRkRc;
−NRcCSNRaRk;
−ORa;
−OSO2Rd;
−SO2Rd;
−SORd;
−SRc;
−SO2NRaRf;
−SO2ORa;
−CONRcRa;
−OCONRfRa;
ここでRaは、H、C1−6アルキル基、アリールまたはアリールC1−6アルキル基を表し、ここで、該アルキル、アリールまたはアリールC1−6アルキル基は、Rbにより1回以上置換されていてもよく、ここでRbは、C1−6アルキル、アリール、アリールC1−6アルキル、シアノ、−NRcRd、=O、ハロ、−OH、−SH、−OC1−4アルキル、−Oアリール、−OC1−4アルキルアリール、−CORc、−SRd、−SORd、または−SO2Rdを表し、ここでRcは、H、C1−4アルキル、アリール、アリールC1−4アルキルを表し、およびRdは、C1−4アルキル、アリール、アリールC1−4アルキルを表し;
ここでRfは、水素、C1−4アルキル、C1−4アシル、アリール、アリールC1−4アルキルを表し、およびRaは既に定義されたとおりであり;および
Rkは、水素、C1−4アルキル、アリール、アリールC1−4アルキルを表し;
基−(CH2)m−T−(CH2)n−U−(CH2)p−は、式Iの数字により示されたフェニル環の3または4位のいずれかに結合しており、以下の1以上から選択される基を表し:O(CH2)2、O(CH2)3、NC(O)NR4(CH2)2、CH2S(O2)NR5(CH2)2、CH2N(R6)C(O)CH2、(CH2)2N(R6)C(O)(CH2)2、C(O)NR7CH2、C(O)NR7(CH2)2、およびCH2N(R6)C(O)CH2O;
Vは、O、S、NR8、または単結合を表し;
qは、1、2または3を表し;
Wは、O、S、N(R9)C(O)、NR10、または単結合を表し;
R2は、ハロ、1以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−4アルキル基、1以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−4アルコキシ基、C1−4アシル基、アリール、アリールC1−4アルキル基、CNまたはNO2を表し;
rは、0、1、2または3を表し;
R3は、ハロ、1以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−4アルキル基、1以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−4アルコキシ基、C1−4アシル基、アリール、アリールC1−4アルキル基、またはCNを表し;
sは、0、1、2または3を表し;および
R4、R5、R6、R7、R8、R9およびR10は、独立に、H、C1−10アルキル基、アリールまたはアリールC1−4アルキル基を表し、またはmが0であり、かつTが、基N(R6)C(O)または基(R5)NS(O2)を表す場合、R1およびR6またはR1およびR5は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロアリール基を表す]
の化合物、およびその医薬的に許容な塩を提供し;
但し、
1) R1が、ハロ、1以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−4アルキル基、1以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−4アルコキシ基から独立に選択される1または2の基により置換されていてもよいフェニルであり;
mが1であり;
TがN(R6)C(O)であり、ここでR6は、酸素により中断されていてもよいC2−8アルキル基を表し;
nが1を表し;
Uが存在しないかまたはメチレンを表し;
pが0を表し;
rが0を表し;
VがOまたはSを表し;
qが1を表し;かつ
Wが、カルボキシル基に対してオルト位に結合する単結合である場合;
sは0を表さない;ならびに
2) R1が、ハロ、1以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−4アルキル基、1以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−4アルコキシ基から独立に選択される1または2の基により置換されていてもよいフェニルであり;
mが1であり;
TがN(R6)C(O)であり、ここでR6は非分枝のC2−7アルキル基であり;
nが1であり;
UがOであり;
pが0であり;
rが0または1であり;
かつrが1であり、R2が3位に結合しかつOCH3である場合;
Vは単結合であり;
qが2であり;かつ
Wがカルボキシル基に対してオルト位に結合するOまたはSである場合;
sは0を表さない。
特に言及または指示がない限り、用語「アリール」は、置換または無置換のフェニルまたはナフチルなどの縮合環系を意味する。
第3の側面において、基−V−(CH2)q−W−は、以下のものの1以上から選択される基を表す:OCH2、SCH2、NHCH2、CH2CH2SまたはCH2CH2O。
第5の側面において、基−V−(CH2)q−W−は、カルボン酸基に対してオルト位に結合する。
第7の側面において、sは0である。
a)Design of Prodrugs、H.Bundgaard編集、(Elsevier、1985年)および、Methods in Enzymology、第42巻、第309−396頁、K.Widderら編集(Academic Press、1985年);
b)A Textbook of Drug Design and Development、Krogsgaard−LarsenおよびH.Bundgaard編集、第5章”Design and Application of Prodrugs”、H.Bundgaard、第113−191頁(1991年);
c)H.Bundgaard、Advanced Drug Delivery Reviews、第8巻、第1−38頁(1992年);
d)H.Bundgaardら、Journal of Pharmaceutical Sciences、第77巻、第285頁(1988年);および
e)N.Kakeyaら、Chem Pharm Bull、第32巻、第692頁(1984年)
を参照されたい。
インビボにおいて開裂可能なエステルは、元の分子のプロドラッグの1つのタイプにすぎない。
3−{[(3−{[(1,1’−ビフェニル−4−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)アミノ]メチル}安息香酸;
2−{[4−(2−オキソ−2−{[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}エチル)フェノキシ]メチル}安息香酸;
2−[(3−{2−[ベンジル(ヘキシル)アミノ]−2−オキソエチル}フェノキシ)メチル]安息香酸;
2−{[3−(2−オキソ−2−{[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}エチル)フェノキシ]メチル}安息香酸;
2−[(4−{3−[[2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル](メチル)アミノ]−3−オキソプロピル}フェノキシ)メチル]安息香酸;
2−[(4−{2−[({4−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]エチル}フェノキシ)メチル]安息香酸;
2−({4−[2−({[(2,4−ジフルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)エチル]フェノキシ}メチル)安息香酸;
2−[(4−{2−[(2−メチル−5−フェニル−3−フロイル)アミノ]エチル}フェノキシ)メチル]安息香酸;
2−[(4−{2−[(ベンジルスルホニル)アミノ]エチル}フェノキシ)メチル]安息香酸;
2−[(4−{2−[ベンジル(ヘキシル)アミノ]−2−オキソエチル}−2−フルオロフェノキシ)メチル]安息香酸;
2−[(4−{2−[ベンジル(ヘキシル)アミノ]−2−オキソエチル}−2−メトキシフェノキシ)メチル]安息香酸;
2−({4−[3−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−オキソプロピル]フェノキシ}メチル)安息香酸;
2−[(4−{2−[4−(1H−イミダゾル−1−イル)フェノキシ]エチル}−フェノキシメチル]安息香酸;
2−{[4−(2−{4−[(メチルスルホニル)オキシ]フェノキシ}エチル)フェノキシ]メチル}安息香酸;
2−[(3−{2−[4−(ベンジルオキシ)フェノキシ]エチル}フェノキシ)メチル]安息香酸;
2−{[3−(2−{4−[(メチルスルホニル)オキシ]フェノキシ}エチル)フェノキシ]メチル}安息香酸;
2−({3−[2−(4−ヒドロキシフェノキシ)エチル]フェノキシ}メチル)安息香酸;
2−[(4−{3−[4−(ベンジルオキシ)フェノキシ]プロピル}フェノキシ)メチル]安息香酸;
2−{[4−(3−{4−[(メチルスルホニル)オキシ]フェノキシ}プロピル)フェノキシ]メチル}安息香酸;
2−({4−[3−(4−ヒドロキシフェノキシ)プロピル]フェノキシ}メチル)安息香酸;
2−{[4−(3−{[2−(2−エトキシフェニル)エチル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]メチル}安息香酸;
2−[(4−{3−[エチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]−3−オキソプロピル}フェノキシ)メチル]安息香酸;
2−{[2−(3−{2−[ベンジル(ヘキシル)アミノ]−2−オキソエトキシ}フェニル)エチル]チオ}安息香酸;
2−{[4−(2−{ヘプチル[2−(2−メトキシフェニル)エチル]アミノ}−2−オキソエチル)フェノキシ]メチル}安息香酸;
2−[(4−{2−[[2−(4−クロロフェニル)エチル](ヘプチル)アミノ]−2−オキソエチル}フェノキシ)メチル]安息香酸;
2−[(4−{2−[ヘプチル(2−フェニルエチル)アミノ]−2−オキソエチル}−フェノキシ)メチル]安息香酸;
2−[(4−{2−[エチル(2−フルオロベンジル)アミノ]−2−オキソエトキシ}フェノキシ)メチル]安息香酸;
2−[(4−{2−[エチル(2−フルオロベンジル)アミノ]−2−オキソエチル}ベンジル)オキシ]安息香酸;
2−[(4−{2−[ヘプチル(2−フェニルエチル)アミノ]−2−オキソエチル}ベンジル)オキシ]安息香酸;
2−{2−[4−(2−{イソブチル[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}−2−オキソエトキシ)フェニル]エトキシ}安息香酸;および
2−[(4−{2−[[2−(4−クロロフェニル)エチル](ヘプチル)アミノ]−2−オキソエチル}ベンジル)オキシ]安息香酸
から選択される1以上の化合物、ならびにそれらの医薬的に許容な塩を提供する。
本発明の化合物は、以下に概説する方法により調製されうる。しかし、本発明はこれらの方法によって限定されず、化合物は、先行技術文献において構造的に関連する化合物について記載されたようにも調製されうる。反応は、標準的な方法に従うか、または実験校に記載されたように実施することができる。式Iの化合物は、式IIの化合物
を脱保護剤と反応させることにより調製されうる。保護基は、Wang樹脂または2−クロロトリチルクロリド樹脂などの樹脂であってもよい。保護基は、当該技術分野の当業者に周知の技術に従って除去されうる。そのような保護基の一態様は、PGがC1−6アルコキシ基またはアリールアルコキシ基(例えばベンジルオキシ)を表す場合であり、COPGはエステルを表す。当該エステル類は、例えばTHFおよび水の混合物などの溶媒の存在下の水酸化リチウム、または、例えばメタノールなどのC1−3アルコール中の水酸化カリウムなどの加水分解剤と、0〜200℃の範囲の温度でまたはマイクロ波の照射により反応し、式Iの化合物を与えうる。
本発明の化合物は、慣用の技術を用いてそれらの反応混合物から単離されうる。
本発明の化合物は、医薬的に許容な剤形において、遊離の酸または医薬的に許容な塩のいずれかとしての活性成分を含む製剤の形で、経口、非経口、静脈内、筋肉内、皮下またはその他の注射方法、口腔内、直腸内、膣内、経皮および/または鼻腔内および/または吸入により、通常投与されるであろう。障害および処置される患者および投与経路に依存して、当該組成物は種々の薬量で投与されうる。
経口製剤としては、0.5mg〜500mgの範囲、例えば1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mgおよび250mgの薬量の活性化合物を与えるための、当該技術分野の当業者に知られた方法により製剤化されうる錠剤またはカプセルが特に好ましい。
式(I)の本化合物は、先天的なまたは誘発的なインスリンに対する感受性の減少(インスリン抵抗性)および関連の代謝性障害(代謝症候群としても知られている)に関連する臨床上の状態の予防および/または治療に有用である。これらの臨床上の状態には、限定はされないが、一般的肥満、腹部肥満、動脈性高血圧、高インスリン血症、高血糖症、2型糖尿病およびインスリン抵抗性に伴って特徴的に現れる異常脂質血症が含まれるであろう。粥腫発生のリポタンパク質のプロフィールとしても知られているこの異常脂質血症は、非エステル化脂肪酸の穏やかな上昇、超低密度リポタンパク質(VLDL)トリグリセリド−リッチ粒子の上昇、高レベルのApoB、小、高密度、低密度リポタンパク質(LDL)粒子、フェノタイプBの存在下、低レベルのapoAI粒子および高レベルのApoBに伴う低レベルの高密度リポタンパク質(HDL)により特徴づけられる。
本発明は、(既に定義したとおりの)脂質異常血症、インスリン抵抗性症候群および/または代謝症候群を治療または予防するための、当該治療または予防を必要とする哺乳類(特にヒト)に対しての式Iの化合物の投与を含む方法を提供する。
さらなる側面において、本発明は、医薬としての式Iの化合物の使用を提供する。
本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症の進展または進行に関連する疾患、例えば高血圧、高脂血症、異常脂質血症、糖尿病および肥満などの治療において有用であるその他の治療剤と組み合わせられうる。本発明の化合物は、LDL:HDLの比率を低下させるその他の治療剤、またはLDL−コレステロールの血中濃度の減少を引き起こす薬剤と組み合わせられうる。糖尿病の患者において、本発明の化合物は、微小血管障害と関連する合併症を治療するための治療剤ともまた組み合わせられうる。
本発明にはまた、回腸胆汁酸輸送系の阻害剤(IBAT阻害剤)と組み合わせた本発明の化合物も含まれる。
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−1’−フェニル−1’−[N’−(カルボキシメチル)カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(カルボキシメチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−1’−フェニル−1’−[N’−(2−スルホエチル)カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−1’−フェニル−1’−[N’−(2−スルホエチル)カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(2−スルホエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(2−スルホエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(2−カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(2−カルボキシエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(5−カルボキシペンチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(2−カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{α−[N’−(2−スルホエチル)カルバモイル]−2−フルオロベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(R)−(2−ヒドロキシ−1−カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(R)−(2−ヒドロキシ−1−カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−{N−[(R)−α−(N’−{(R)−1−[N”−(R)−(2−ヒドロキシ−1−カルボキシエチル)カルバモイル]−2−ヒドロキシエチル}カルバモイル)ベンジル]カルバモイルメトキシ}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{α−[N’−(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{α−[N’−((エトキシ)(メチル)ホスホリル−メチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−{N−[(R)−α−(N’−{2−[(ヒドロキシ)(メチル)ホスホリル]エチル}カルバモイル)ベンジル]カルバモイルメトキシ}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(2−メチルチオ−1−カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−{N−[(R)−α−(N’−{2−[(メチル)(エチル)ホスホリル]エチル}カルバモイル)−4−ヒドロキシベンジル]カルバモイルメトキシ}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−{N−[(R)−α−(N’−{2−[(メチル)(ヒドロキシ)ホスホリル]エチル}カルバモイル)−4−ヒドロキシベンジル]カルバモイルメトキシ}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[(R)−N’−(2−メチルスルフィニル−1−カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メトキシ−8−[N−{(R)−α−[N’−(2−スルホエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((R)−1−カルボキシ−2−メチルチオ−エチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,l−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−(R)−ヒドロキシプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−メチルプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシブチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−(R)−ヒドロキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−(2−スルホエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((R)−1−カルボキシ−2−メチルチオエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−{(S)−1−[N−((S)−2−ヒドロキシ−1−カルボキシエチル)カルバモイル]プロピル}カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,l−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−メチルプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−[N−((R/S)−α−{N−[1−(R)−2−(S)−1−ヒドロキシ−1−(3,4−ジヒドロキシフェニル)プロプ−2−イル]カルバモイル}−4−ヒドロキシベンジル)カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−(2−(S)−3−(R)−4−(R)−5−(R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;および
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−(2−(S)−3−(R)−4−(R)−5−(R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそれらのプロドラッグの一つが含まれる。
例えば、参照することにより本明細書に援用されるWO00/38725、第7頁第22行〜第10頁第17行において参照または記載されているものなどの、CETP(コレステリルエステル転送タンパク質)阻害剤;
例えば、SCH58235および参照することにより本明細書に援用される米国特許5,767,115に記載されているものなどのアゼチジノン類などの、コレステロール吸収アンタゴニスト;
例えば、参照することにより本明細書に援用されるScience,282,751−54,1998に記載されたものなどの、MTP(ミクロソーム転送タンパク質)阻害剤;
例えば、ニコチン酸(ナイアシン)、アシピモックスおよびニセリトールなどの徐放性および組み合わせ製剤を含む、ニコチン酸誘導体;
例えばスタノール類などのフィトステロール化合物;
プロブコール;
例えば、オマコール(OmacorTM)などのオメガ−3脂肪酸;
例えば、オリスタット(EP129,748)およびシブトラミン(GB2,184,122およびUS4,929,629)などの、抗肥満化合物;
例えば、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、アドレナリンブロッカー、α−アドレナリンブロッカー、β−アドレナリンブロッカー(例えばメトプロール)、混合α/β−アドレナリンブロッカー、アドレナリン興奮薬、カルシウムチャンネルブロッカー、AT−1ブロッカー、塩分***剤、利尿剤または血管拡張剤などの抗高血圧化合物;
例えば、WO01/70700およびEP65635に記載されているような、CB1アンタゴニストまたはインバースアゴニスト;
アスピリン;
メラニン濃縮ホルモン(MCH)アンタゴニスト;
PDK阻害剤;または
例えば、LXR、FXR、RXRおよびRORαなどの、核内受容体のモジュレーター;
から選択される1以上の薬剤、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物もしくはそれらのプロドラッグを、場合によっては医薬的に許容な希釈剤または担体と一緒に、当該治療的処置を必要とするヒトなどの温血動物に対して同時に、連続的にまたは別々に投与することを伴う、組み合わせ処置が提供される。
アラセプリル、アラトリオプリル(alatriopril)、アルチオプリル カルシウム(altiopril calcium)、アンコベニン(ancovenin)、ベナゼプリル、ベナゼプリル塩酸塩、ベナゼプリラト(benazeprilat)、ベンゾイルカプトプリル(benzoylcaptopril)、カプトプリル、カプトプリル−システイン、カプトプリル−グルタチオン、セラナプリル(ceranapril)、セラノプリル(ceranopril)、セロナプリル、シラザプリル、シラザプリラト(cilazaprilat)、デラプリル、デラプリル−二酸(delapril−diacid)、エナラプリル、エナラプリラト、エナプリル、エピカプトプリル(epicaptopril)、ホロキシミチン(forオキシmithine)、ホスフェノプリル(fosfenopril)、ホセノプリル(fosenopril)、ホセノプリル ナトリウム、ホシノプリル(fosinopril)、ホシノプリル ナトリウム、ホシノプリラト(fosinoprilat)、ホシノプリリック酸(fosinoprilic acid)、グリコプリル(glycopril)、へモルフィン−4(hemorphin−4)、イドラプリル(idrapril)、イミダプリル、インドラプリル(indolapril)、インドラプリラト(indolaprilat)、リベンザプリル(libenzapril)、リシノプリル、リシウミンA(lyciumin A)、リシウミンB(lyciumin B)、ミキサンプリル(mixanpril)、モエキシプリル、モエキシプリラト(moexiprilat)、モベルチプリル、ムラセインA(muracein A)、ムラセインB(muracein B)、ムラセインC(muracein C)、ペントプリル(pentopril)、ペリンドプリル、ペリンドプリラト(perindoprilat)、ピバロプリル(pivalopril)、ピボプリル(pivopril)、キナプリル、キナプリル塩酸塩、キナプリラト、ラミプリル、ラミプリラト(ramiprilat)、スピラプリル(spirapril)、スピラプリル塩酸塩、スピラプリラト(spiraprilat)、スピロプリル(spiropril)、スピロプリル塩酸塩、テモカプリル、テモカプリル塩酸塩、テプロチド、トランドラプリル、トランドラプリラト(trandolaprilat)、ウチバプリル(utibapril)、ザビシプリル(zabicipril)、ザビシプリラト(zabiciprilat)、ゾフェノプリルおよびゾフェノプリラト。本発明における使用のための好ましいACE阻害剤は、ラミプリル、ラミプリラト、リシノプリル、エナラプリルおよびエナラプリラトである。本発明における使用のためのより好ましいACE阻害剤は、ラミプリルおよびラミプリラトである。
a)第1の単位剤形における、式Iの化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該溶媒和物の塩またはそれらのプロドラッグ;
b)第2の単位剤形における、この組み合わせのセクションに記載されているその他の化合物の一つ、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該溶媒和物の塩またはそれらのプロドラッグ;および
c)前記第1および第2の剤形を含有するための包含手段(container means)、
を含むキットを提供する。
a)第1の単位剤形における、医薬的に許容な希釈剤または担体を伴う、式Iの化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該溶媒和物の塩またはそれらのプロドラッグ;
b)第2の単位剤形における、この組み合わせのセクションに記載されているその他の化合物の一つ、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該溶媒和物の塩またはそれらのプロドラッグ;および
c)前記第1および第2の剤形を含有するための包含手段(container means)、
を含むキットを提供する。
1H−NMRおよび13C−NMR測定は、Varian Mercury 300またはVarian UNITY plus 400、500または600分光計により、各々300、400、500および600MHzの1H周波数、および各々75、100、125および150MHzの13C周波数で行った。測定はδスケールで表した。
略号
IRS インスリン抵抗性症候群
TLC 薄層クロマトグラフィー
HOBtxH2O 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
DIBAH ジイソブチルアルミニウムヒドリド
DMSO ジメチルスルホキシド
EtOAc 酢酸エチル
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
THF テトラヒドロフラン
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
MeCN アセトニトリル
TFA トリフルオロ酢酸
Pd/C 活性炭担持パラジウム
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾル−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
DMC ジクロロメタン
NH4OAc 酢酸アンモニウム
MeOH メタノール
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
Trisamine トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン
TBTU O−(ベンゾトリアゾル−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート
EDC 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩
NH4OAc 酢酸アンモニウム
LC−MS 液体クロマトグラフィーマススペクトロスコピー
ISOLUTE(登録商標)FLASH Siは、クロマトグラフィーに適したシリカカラムである。
t トリプレット
s シングレット
d ダブレット
q カルテット
quint クインテット
m マルチプレット
br ブロード
bs ブロードシングレット
dm ダブルマルチプレット
bt ブロードトリプレット
dd ダブルダブレット
a) tert−ブチル 3−{[(1,1’−ビフェニル−4−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェニルカーバメート
ビフェニル−4−カルボン酸(981mg、4.949mmol)および3−(アミノメチル)−1−N−boc−アニリン(1.0g、4.499mmol)をDMF(10ml)中で混合した。攪拌しながら、ベンゾトリアゾル−1−イルオキシトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(2.343g、4.504mmol)を加え、その後N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.164g、9.007mmol)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。水および酢酸エチルを加えた。有機層を、水、炭酸水素ナトリウム(飽和)および水(x2)で洗浄し、および硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣にジエチルエーテルを加えた。固体生成物を濾別し、少量のジエチルエーテルで洗浄し、その後乾燥し、1.44gの生成物を得た。濾液を濃縮乾固し、残渣にDCMを加えた。濾過により0.12gさらなる生成物を得、合計で1.56gの目的物を得た。収率、86%。
tert−ブチル 3−{[(1,1’−ビフェニル−4−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェニルカーバメート(250mg、0.6mmol)をDCM(10ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.2ml)を加えた。混合物を一晩攪拌した。HPLCにより、50%以上の出発物質が未反応であることが確認されたので、追加のトリフルオロ酢酸(0.3ml)を加えた。混合物を再度一晩攪拌した。水を加えたが層は明確ではなかった。減圧下DCMを留去し、残渣に酢酸エチルを加えた。得られた有機層を水で洗浄し(x3)、硫酸マグネシウムで乾燥した。その後溶媒を留去し、固体の生成物(185mg)を得た。収率99%。
N−(3−アミノベンジル)−1,1’−ビフェニル−4−カルボキサミド(20mg、0.07mmol)を酢酸(0.5ml)に溶解した。3−カルボキシベンズアルデヒド(14mg、0.09mmol)を加え、その後水素化ホウ素ナトリウム(11mg、0.28mmol)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌し、その後濃縮乾固した。DCMを残渣に加え、当該混合物をカラム(ISOLUTE(登録商標)SI、500mg/3ml)に導入し、DCM、MeOH/DCM(0.5:99.5)およびその後MeOH/DCM(1:99)により溶出した。生成物のフラクションを合わせ、溶媒を除去し、残渣を、DCM、MeOH/DCM(0.5:99.5)およびその後MeOH/DCM(1:99)を溶出液として使用するカラム(ISOLUTE(登録商標)SI、1g/6ml)による再度のクロマトグラフィーに付して、9mgの目的物を得た。収率31%。
a) メチル 2−{[4−(2−オキソ−2−{[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}エチル)フェノキシ]メチル}ベンゾエート
(4−{[2−(メトキシカルボニル)ベンジル]オキシ}フェニル)酢酸(50mg、0.167mmol)をDCM(2ml)に溶解し、4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(35mg、0.2mmol)を加え、その後EDC(38mg、0.2mmol)を加え、さらにその後DMAP(24.4mg、0.2mmol)を加えた。混合物を一晩室温で攪拌した。1%塩酸(1ml)および水(1ml)を混合物に加えた。Whatmanフィルターチューブを用いて二層を分離した。得られた有機層を減圧下濃縮し、固体生成物(72mg)を得た。収率95%。
THF(1.5ml)中のメチル 2−{[4−(2−オキソ−2−{[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}エチル)フェノキシ]メチル}ベンゾエート(71mg、0.155mmol)を氷浴中で冷却した。水(1.5ml)中の水酸化リチウム(7.5mg、0.310mmol)を滴下した。冷却浴を取り外し、混合物を一晩攪拌した。HPLCにより反応がまた完了していないことを確認したので、さらに水酸化リチウム(0.2M、0.5ml)を加えた。反応混合物をさらに4日間攪拌した。その後、減圧下濃縮してTHFを除去し、残渣を1%塩酸で酸性化し(pH=3−4)、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。DCM、MeOH/DCM(0.5:99.5、その後1:99、さらにその後2:98)を溶出液として使用するカラム(ISOLUTE(登録商標)SI、2g/6ml)による残渣のクロマトグラフィーにより、白色固体生成物(39mg)を得た。収率57%。
a) (3−{[2−(メトキシカルボニル)ベンジル]オキシ}フェニル)酢酸
3−ヒドロキシフェニル酢酸(760mg、5mmol)をエタノール(99.5%、20ml)に溶解し、水酸化カリウム(560mg、10mmol)を加えた。混合物を30分間攪拌した。その後、2−ブロモメチル安息香酸メチルエステル(1.144g、5mmol)を滴下した。得られた混合物を2時間加熱還流し、その後減圧下で濃縮乾固した。残渣に水および酢酸エチルを加え、層を分離した。水層を10%塩酸で酸性化し(pH〜5)、その後酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、その後減圧下で濃縮乾固した。DCM、MeOH/DCM(1:99)を溶出液として使用するカラム(ISOLUTE(登録商標)SI、5g/25ml)による残渣のクロマトグラフィーにより、213mgの目的物を得た。収率14%。
(3−{[2−(メトキシカルボニル)ベンジル]オキシ}フェニル)酢酸(60mg、0.2mmol)をDCM(2ml)に溶解し、N−ヘキシルベンジルアミン(46mg、0.24mmol)を加え、その後EDC(46mg、0.24mmol)を加え、さらにその後DMAP(29.3mg、0.24mmol)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を室温で一晩攪拌した。1%塩酸(1ml)および水(1ml)を混合物に加えた。Whatmanフィルターチューブを使用して、2層を分離した。得られた有機部分を減圧下濃縮し、59mgの粗製の油状生成物を得た。その後それを次の工程に直接使用した。
THF(1ml)中のメチル 2−[(3−{2−[ベンジル(ヘキシル)アミノ]−2−オキソエチル}フェノキシ)メチル]ベンゾエート(59mg、0.125mmol)を氷浴で冷却し、水(1ml)中の水酸化リチウム(6mg、0.249mmol)を滴下した。冷却浴を取り除き、その後混合物を13日間攪拌し、減圧下濃縮してTHFを除去した。残渣を1%塩酸で酸性化し(pH〜4)、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し(硫酸マグネシウム)、濃縮した。溶出液として、DCMおよびMeOH/DCM(0.5:99.5、その後1:99)を使用するカラム(ISOLUTE(登録商標)SI、1g/6ml)による残渣のクロマトグラフィーにより、7mgの目的物を得た。収率8%(2工程)。
a) メチル 2−{[3−(2−オキソ−2−{[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}エチル)フェノキシ]メチル}ベンゾエート
(3−{[2−(メトキシカルボニル)ベンジル]オキシ}フェニル)酢酸(60mg、0.2mmol)をDCM(2ml)に溶解した。4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(42mg、0.24mmol)を加え、その後EDC(46mg、0.24mmol)を加え、さらにその後DMAP(29.3mg、0.24mmol)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。1%塩酸(1ml)および水(1ml)を混合物に加えた。Whatmanフィルターチューブを用いて二層を分離した。得られた有機部分を減圧下濃縮し、82mgの固体生成物を獲た。その後それを次の工程に直接使用した。
THF(2ml)中のメチル 2−{[3−(2−オキソ−2−{[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}エチル)フェノキシ]メチル}ベンゾエート(82mg、0.18mmol)を氷浴で冷却した。水(1ml)中の水酸化リチウム(8.6mg、0.36mmol)を滴下した。冷却浴を取り除き、混合物を7日間攪拌し、その後減圧下で濃縮してTHFを除去した。残渣を1%塩酸で酸性化し(pH〜3)、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し(硫酸マグネシウム)、濃縮した。溶出液として、DCMおよびMeOH/DCM(1:99、その後2:98)を使用するカラム(ISOLUTE(登録商標)SI、2g/6ml)による残渣のクロマトグラフィーにより、20mgの目的物を得た。収率22.5%(2工程)。
a) N−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]−3−(4−ヒドロキシフェニル)−N−メチルプロパンアミド
3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸(166.2mg、1mmol)をDMF(4ml)に溶解し、2−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−メチルエチルアミン(211mg、1.05mmol)を加えた。混合物を氷浴で冷却し、TBTU(337mg、1.05mmol)を加え、その後DIPEA(0.37ml、2.1mmol)を加えた。混合物を一晩攪拌し、温度を室温まで上げた。酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウム水溶液(飽和)を加え、その後二層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層をあわせ、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濃縮した。DCM、その後MeOH/DCM(1:99)を溶離液として使用するカラム(ISOLUTE(登録商標)SI、5g/15ml)による残渣のクロマトグラフィーにより、333mgの目的物を得た。収率97%。
N−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]−3−(4−ヒドロキシフェニル)−N−メチルプロパンアミド(198mg、0.577mmol)、2−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル(139mg、0.605mmol)および無水炭酸カリウム(120mg、0.864mmol)をアセトニトリル(15ml)中で混合した。混合物を一晩加熱還流し、その後濃縮乾固した。水および酢酸エチルを加え、二層を分離した。有機層を乾燥し(硫酸マグネシウム)、濃縮した。溶出液としてヘプタン/DCM(50:50)、その後DCM、さらにその後MeOH/DCM(0.5:99.5)を使用するカラム(ISOLUTE(登録商標)SI、2g/6ml)による残渣のクロマトグラフィーにより、172mgの目的物を得た。収率61%。
水(1ml)中の水酸化リチウム(12mg、0.488mmol)を、THF(2ml)に溶解したメチル 2−[(4−{3−[[2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル](メチル)アミノ]−3−オキソプロピル}フェノキシ)メチル]ベンゾエート(120mg、0.244mmol)に加えた。その後、マイクロウエーブオーブン(Smith Synthesizer)で混合物に150℃で7分間照射し、その後濃縮してTHFを除去した。残渣を1%塩酸で酸性化し(pH〜4)、酢酸エチルで抽出した(x2)。有機抽出液をあわせ、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、さらにその後濃縮した。溶出液としてDCM、その後MeOH/DCM(1:99)を使用するカラム(ISOLUTE(登録商標)SI、2g/6ml)による残渣のクロマトグラフィーにより、102mgの目的物を得た。収率87.5%。
a) メチル 2−[(4−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}フェノキシ)メチル]ベンゾエート
tert−ブチル 2−(4−ヒドロキシフェニル)エチルカーバメート(3.534g、14.9mmol)、2−ブロモメチル安息香酸メチルエステル(3.582g、15.6mmol)および無水炭酸カリウム(3.087g、22.3mmol)をアセトニトリル(50ml)中で混合した。混合物を一晩加熱還流し、その後濃縮乾固した。水および酢酸エチルを加え、二層を分離した。有機層を乾燥し(硫酸マグネシウム)、濃縮した。溶離液としてDCM、その後MeOH/DCM(1:99)を使用するカラム(ISOLUTE(登録商標)SI、20g/70ml)による残渣のクロマトグラフィーにより、5.427gの目的物を得た。収率94.5%。
メチル 2−[(4−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}フェノキシ)メチル]ベンゾエート(5.1g、13.2mmol)を酢酸エチル(50ml)に溶解し、氷浴中で冷却した。塩化水素(4Mジオキサン溶液、30ml、120mmol)を加え、30分後に冷却浴を取り外した。混合物を3時間以上攪拌し、その間に白色の析出物が沈殿した。反応混合物を濃縮乾固し、酢酸エチル(20ml)を残渣に加えた。その後濾過し、白色の固体生成物(3.785g)を得た。収率89%。
4−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(50mg、0.174mmol)およびメチル 2−{[4−(2−アミノエチル)フェノキシ]メチル}ベンゾエート塩酸塩(59mg、0.183mmol)をDMF(4ml)中で混合し、その後混合物を氷浴中で冷却した。TBTU(59mg、0.183mmol)を加え、その後DIPEA(47.2mg、0.366mmol)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウム水溶液(飽和)を加え、二層を分離した。有機層を水で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濃縮した。溶出液としてDCM、その後MeOH/DCM(0.5:99.5)を使用するカラム(ISOLUTE(登録商標)SI、2g/6ml)による残渣のクロマトグラフィーにより、59mgの目的物(白色固体)を得た。収率61%。
水(1ml)中の水酸化リチウム(4mg、0.166mmol)を、THF(2ml)に溶解したメチル 2−[(4−{2−[({4−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1、3−チアゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]エチル}フェノキシ)メチル]ベンゾエート(46mg、0.083mmol)に加えた。マイクロウエーブオーブン(Smith Synthesizer)において混合物に150℃で7分間照射し、その後濃縮してTHFを除去した。残渣を1%塩酸で酸性化し(pH〜4)、酢酸エチルで抽出した(x2)。有機層をあわせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、その後濃縮した。溶出液として、DCM、その後MeOH/DCM(1:99)を使用するカラム(ISOLUTE(登録商標)SI、2g/6ml)による残渣のクロマトグラフィーにより、38mgの目的物を得た。収率85%。
a) メチル 2−({4−[2−({[(2,4−ジフルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)エチル]フェノキシ}メチル)ベンゾエート
2,4−ジフルオロフェニルイソシアネート(26.5mg、0.171mmol)およびメチル 2−{[4−(2−アミノエチル)フェノキシ]メチル}ベンゾエート塩酸塩(55mg、0.171mmol)をDCM(4ml)中で混合し、PS−DIEA(3.66mmol/g、140mg、0.512mmol)を加えた。混合物を室温で一晩振盪し、白色の析出物が沈殿した。混合物を濃縮乾固し、残渣(DCMを加えた懸濁液)をカラム(ISOLUTE(登録商標)SI、2g/6ml)に導入し、DCM、その後MeOH/DCM(1:99)で溶出した。白色固体生成物(51mg)を得た。収率68%。
水(1ml)中の水酸化リチウム(3.7mg、0.154mmol)を、THF(2ml)に溶解したメチル 2−({4−[2−({[(2,4−ジフルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)エチル]フェノキシ}メチル)ベンゾエート(34mg、0.077mmol)に加えた。マイクロウエーブオーブン(Smith Synthesizer)において混合物に150℃で7分間照射し、その後濃縮してTHFを除去した。残渣を1%塩酸で酸性化し(pH〜4)、酢酸エチルで抽出した(x2)。有機抽出液をあわせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、その後濃縮した。溶出液としてMeOH/DCM(1:99、2:98、4:96、その後10:90)を使用するカラム(ISOLUTE(登録商標)SI、1g/6ml)による残渣のクロマトグラフィーにより、18mgの目的物を得た。収率55%。
a) メチル 2−[(4−{2−[(2−メチル−5−フェニル−3−フロイル)アミノ]エチル}フェノキシ)メチル]ベンゾエート
2−メチル−5−フェニルフラン−3−カルボニルクロリド(36.4mg、0.165mmol)およびメチル 2−{[4−(2−アミノエチル)フェノキシ]メチル}ベンゾエート塩酸塩(53mg、0.165mmol)をDCM(4ml)中で混合し、PS−DIEA(3.66mmol/g、135mg、0.494mmol)を加え、混合物を室温で一晩振盪した。LC−MSにより、痕跡量の目的物しかなく、2−メチル−5−フェニル−3−フランカルボン酸の大きなピークがあることを確認した。TBTU(55mg、0.17mmol)を加え、混合物を2時間振盪し、濾過した。濾液を濃縮乾固し、溶出液としてDCM、その後MeOH/DCM(0.5:99.5)を使用するカラム(ISOLUTE(登録商標)SI、2g/6ml)により、34mgの目的物を得た。収率44%。
水(1ml)中の水酸化リチウム(3.3mg、0.136mmol)を、THF(2ml)に溶解したメチル 2−[(4−{2−[(2−メチル−5−フェニル−3−フロイル)アミノ]エチル}フェノキシ)メチル]ベンゾエート(32mg、0.068mmol)に加えた。マイクロウエーブオーブン(Smith Synthesizer)において混合物に150℃で7分間照射し、その後濃縮してTHFを除去した。残渣を1%塩酸で酸性化し(pH〜4)、酢酸エチルで抽出した(x2)。有機抽出液をあわせ、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、その後濃縮した。溶出液としてDCM、その後MeOH/DCM(1:99および2:98)を使用するカラム(ISOLUTE(登録商標)SI、2g/6ml)による残渣のクロマトグラフィーにより、22mgの目的物を得た。収率71%。
a) メチル 2−[(4−{2−[(ベンジルスルホニル)アミノ]エチル}フェノキシ)メチル]ベンゾエート
α−トルエンスルホニルクロリド(38mg、0.199mmol)およびメチル 2−{[4−(2−アミノエチル)フェノキシ]メチル}ベンゾエート塩酸塩(64mg、0.199mmol)をDCM(3ml)中で混合し、PS−DIEA(3.66mmol/g、272mg、0.997mmol)を加えた。混合物を室温で週末にかけて振盪した。その後、混合物をカラム(ISOLUTE(登録商標)SI、1g/6ml)に導入し、DCMで溶出した。生成物のフラクションをあわせ、濃縮し、油状の生成物(17mg)を得た。収率19%。
水(0.5ml)中の水酸化リチウム(2mg、0.077mmol)を、THF(1ml)に溶解したメチル 2−[(4−{2−[(ベンジルスルホニル)アミノ]エチル}フェノキシ)メチル]ベンゾエート(17mg、0.038mmol)に加えた。マイクロウエーブオーブン(Smith Synthesizer)において混合物に150℃で7分間照射し、その後濃縮してTHFを除去した。残渣を1%塩酸で酸性化し(pH〜4)、酢酸エチルで抽出した(x2)。有機抽出液をあわせ、MgSO4で乾燥し、その後濃縮した。溶出液としてDCM、その後MeOH/DCM(0.5:99.5)を使用するカラム(ISOLUTE(登録商標)SI、500mg/3ml)による、残渣のクロマトグラフィーにより、10mgの目的物を得た。収率61%。
a) N−ベンジル−2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−ヘキシルアセトアミド
DMF(3ml)中に溶解した3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル酢酸(170mg、0.999mmol)を氷浴中で冷却した。N−ヘキシルベンジルアミン(201mg、1.049mmol)を加え、その後TBTU(337mg、1.049mmol)、続いてDIPEA(407mg、3.147mmol)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、濃縮した。炭酸水素ナトリウム水溶液(飽和)を残渣に加え、その後、混合物を酢酸エチルで抽出した(x2)。抽出液を合わせ、水および食塩水で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濃縮した。溶出液としてDCM、その後MeOH/DCM(1:99)を使用する、カラム(ISOLUTE(登録商標)SI、5g/15ml)による残渣のクロマトグラフィーにより、265mgの目的物を得た。収率77%。
N−ベンジル−2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−ヘキシルアセトアミド(142mg、0.414mmol)、2−ブロモメチル安息香酸メチルエステル(99.4mg、0.434mmol)および無水炭酸カリウム(86mg、0.620mmol)をアセトニトリル(5ml)中で混合した。混合物を一晩加熱還流し、その後濃縮乾固した。酢酸エチルおよび水を加え、二層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濃縮した。溶出液としてDCM、MeOH/DCM(0.5:99.5)を使用する、カラム(ISOLUTE(登録商標)SI、2g/6ml)による残渣のクロマトグラフィーにより、144mgの目的物を得た。収率71%。
メチル 2−[(4−{2−[ベンジル(ヘキシル)アミノ]−2−オキソエチル}−2−フルオロフェノキシ)メチル]ベンゾエート(109mg、0.222mmol)をTHF(2ml)中に溶解し、水(1ml)に溶解した水酸化リチウム(10.6mg、0.444mmol)を加えた。混合物をマイクロウエーブオーブン(Smith Synthesizer)に150℃で7分間入れた。その後、混合物を1%塩酸で酸性化し(pH〜3)、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濃縮した。溶出液としてDCM、その後MeOH/DCM(0.5:99.5、その後1:99)を使用する、カラム(ISOLUTE(登録商標)SI、2g/6ml)による残渣のクロマトグラフィーにより、89mgの目的物を得た。収率84%。
a) N−ベンジル−N−ヘキシル−2−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)アセトアミド
DMF(3ml)中に溶解したホモバニリン酸(182mg、0.999mmol)を氷浴で冷却し、N−ヘキシルベンジルアミン(201mg、1.049mmol)を加え、その後TBTU(337mg、1.049mmol)を、続いてDIPEA(407mg、3.147mmol)を加えた。混合物を一晩室温で攪拌し、濃縮した。炭酸水素ナトリウム水溶液(飽和)を残渣に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した(x2)。抽出液を合わせ、水および食塩水で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濃縮した。溶出液としてDCM、その後MeOH/DCM(1:99)を使用する、カラム(ISOLUTE(登録商標)SI、5g/15ml)による残渣のクロマトグラフィーにより、264mgの目的物を得た。収率74%。
N−ベンジル−N−ヘキシル−2−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)アセトアミド(84mg、0.236mmol)、2−ブロモメチル安息香酸メチルエステル(57mg、0.248mmol)および無水炭酸カリウム(49mg、0.355mmol)をアセトニトリル(5ml)中で混合した。混合物を一晩加熱還流し、その後濃縮乾固した。酢酸エチルおよび水を加え、二層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濃縮した。溶出液としてDCM、MeOH/DCM(0.5:99.5)を使用する、カラム(ISOLUTE(登録商標)SI、2g/6ml)による残渣のクロマトグラフィーにより、102mgの目的物を得た。収率86%。
メチル 2−[(4−{2−[ベンジル(ヘキシル)アミノ]−2−オキソエチル}−2−メトキシフェノキシ)メチル]ベンゾエート(98mg、0.195mmol)をTHF(2ml)に溶解し、水(1ml)中の水酸化リチウム(9.3mg、0.389mmol)を加えた。混合物をマイクロウエーブオーブンに(Smith Synthesizer)150℃で7分間入れ、その後1%塩酸で酸性化し(pH〜3)、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濃縮した。溶出液としてDCM、その後MeOH/DCM(0.5:99.5、その後1:99)を使用する、カラム(ISOLUTE(登録商標)SI、2g/6ml)による残渣のクロマトグラフィーにより、43mgの目的物を得た。収率45%。
a) 4−[3−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−オキソプロピル]フェノール
DMF(3ml)中の3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸(202mg、1.216mmol)を氷浴で冷却し.1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(170mg、1.276mmol)を加え、その後TBTU(410mg、1.276mmol)、続いてDIPEA(330mg、2.553mmol)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、炭酸水素ナトリウム水溶液(飽和)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した(x2)。抽出液を合わせ、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濃縮した。溶出液としてDCM、その後MeOH/DCM(1:99)を使用する、カラム(ISOLUTE(登録商標)SI、2g/6ml)による残渣のクロマトグラフィーにより、303mgの目的物を得た。収率89%。
4−[3−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−オキソプロピル]フェノール(155mg、0.551mmol)をアセトニトリル(10ml)に溶解し、2−ブロモメチル安息香酸メチルエステル(126mg、0.551mmol)を加え、その後、無水炭酸カリウム(114mg、0.826mmol)を加えた。混合物を一晩加熱還流し、その後濃縮乾固した。水および酢酸エチルを加え、二層を分離した。有機層を乾燥し(硫酸マグネシウム)、濃縮した。溶出液として酢酸エチル/ヘプタン(40:60)を使用する、シリカゲルによる残渣のカラムクロマトグラフィーにより、135mgの目的物を得た。収率57%。
水(1ml)中に溶解した水酸化リチウム(14.4mg、0.6mmol)を、THF(2ml)中の70377メチル 2−({4−[3−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−オキソプロピル]フェノキシ}メチル)ベンゾエート(129mg、0.3mmol)に加えた。混合物をマクロウエーブオーブン(Smith Synthesizer)に入れ、150℃で7分間照射し、その後濃縮してTHFを除去した。残渣を1%塩酸で酸性化し(pH〜5)、酢酸エチルで抽出した(x2)。抽出液を合わせ、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濃縮した。溶出液としてDCM、MeOH/DCM(1:99)を使用する、カラム(ISOLUTE(登録商標)SI、2g/6ml)による残渣のクロマトグラフィーにより、111mgの目的物を得た。収率89%。
a) 4−(2−ヒドロキシエチル)フェノール(2g、14.48mmol)およびメチル 2−(ブロモメチル)ベンゾエート(3.48g、15.20mmol)をアセトニトリル(20ml)に溶解し、無水炭酸カリウム(4.0g、28.95mmol)を加えた。3時間60℃で攪拌した後に、PS−トリスアミン(PS−trisamine、0.2eq)を加え、混合物を一晩攪拌した。PS−トリスアミンを濾別し、濃縮によりアセトニトリルを除去した。EtOAc(10ml)を加え、有機層を水で3回洗浄した(3X10ml)。有機層を乾燥し(MgSO4)、濃縮により溶媒を除去し、3.732gのメチル 2−{[4−(2−ヒドロキシエチル)フェノキシ]メチル}ベンゾエート(収率90%)を得た。
a) 4−(2−ヒドロキシエチル)フェノール(2g、14.48mmol)およびメチル 2−(ブロモメチル)ベンゾエート(3.48g、15.20mmol)をアセトニトリル(20ml)に溶解し、無水炭酸カリウム(4.0g、28.95mmol)を加えた。60℃で3時間攪拌した後に、PS−トリスアミン(0.2eq)を加え、一晩攪拌した。PS−トリスアミンを濾別し、濃縮によりアセトニトリルを除去した。EtOAc(10ml)を加え、有機層を水で3回洗浄し(3X10ml)、有機層を乾燥し(MgSO4)、濃縮により溶媒を除去して、3.732gのメチル 2−{[4−(2−ヒドロキシエチル)フェノキシ]メチル}ベンゾエート(収率90%)を得た。
a) 3−(2−ヒドロキシエチル)フェノール(1.0g、7.24mmol)およびメチル 2−(ブロモメチル)ベンゾエート(1.74g、7.6mmol)をアセトニトリル(10ml)に溶解し、無水炭酸カリウム(2.0g、14.48mmol)を加えた。3時間60℃で攪拌し、PS−トリスアミン(0.3eq)を加え、一晩攪拌した。PS−トリスアミンを濾別し、濃縮によりアセトニトリルを除去した。EtOAc(10ml)を加え、有機層を水で3回洗浄した(3X10ml)。有機層を乾燥し(MgSO4)、溶媒を濃縮により除去し、1.99gのメチル 2−{[3−(2−ヒドロキシエチル)フェノキシ]メチル}ベンゾエート(収率90%)を得た。
a) 3−(2−ヒドロキシエチル)フェノール(1.0g、7.24mmol)およびメチル 2−(ブロモメチル)ベンゾエート(1.74g、7.6mmol)をアセトニトリル(10ml)に溶解し、無水炭酸カリウム(2.0g、14.48mmol)を加えた。60℃で3時間攪拌した後に、PS−トリスアミン(0.3eq)を加え、一晩攪拌した。PS−トリスアミンを濾別し、濃縮によりアセトニトリルを除去した。EtOAc(10ml)を加え、その後、有機層を水で3回洗浄した(3X10ml)。有機層を乾燥し(MgSO4)、濃縮により溶媒を除去し、1.99gのメチル 2−{[3−(2−ヒドロキシエチル)フェノキシ]メチル}ベンゾエート(収率90%)を得た。
a) 3−(2−ヒドロキシエチル)フェノール(1.0g、7.24mmol)およびメチル 2−(ブロモメチル)ベンゾエート(1.74g、7.6mmol)をアセトニトリル(10ml)に溶解し、無水炭酸カリウム(2.0g、14.48mmol)を加えた。60℃で3時間攪拌した後に、PS−トリスアミン(0.3eq)を加え、一晩攪拌した。PS−トリスアミンを濾別し、濃縮によりアセトニトリルを除去した。EtOAc(10ml)を加え、有機層を水で3回洗浄した(3X10ml)。有機層を乾燥し(MgSO4)、濃縮により溶媒を除去し、1.99gのメチル 2−{[3−(2−ヒドロキシエチル)フェノキシ]メチル}ベンゾエート(収率90%)を得た。
a) 4−(3−ヒドロキシプロピル)フェノール(1.0g、6.57mmol)およびメチル 2−(ブロモメチル)ベンゾエート(1.66g、7.23mmol)をアセトニトリル(10ml)に溶解した。炭酸カリウム(1.82g、13.14mmol)を加え、混合物を60℃で3時間攪拌した。ポリマー担持トリスアミン(0.3eqv)を加え、溶液を室温で一晩攪拌した。PS−トリスアミンを濾別し、濃縮によりアセトニトリルを除去した。EtOAc(10ml)を加え、有機層を水で3回洗浄した(3X10ml)。有機層を乾燥し(MgSO4)、濃縮により溶媒を除去し、1.66gのメチル 2−{[4−(3−ヒドロキシプロピル)フェノキシ]−メチル}ベンゾエート(収率84.2%)を得た。
a) 4−(3−ヒドロキシプロピル)フェノール(1.0g、6.57mmol)およびメチル 2−(ブロモメチル)ベンゾエート(1.66g、7.23mmol)をアセトニトリル(10ml)に溶解した。炭酸カリウム(1.82g、13.14mmol)を加え、混合物を60℃で3時間攪拌した。ポリマー担持トリスアミン(0.3eqv)を加え、溶液を室温で一晩攪拌した。PS−トリスアミンを濾別し、濃縮によりアセトニトリルを除去した。EtOAc(10ml)を加え、有機層を水で3回洗浄した(3X10ml)。有機層を乾燥し(MgSO4)、濃縮により溶媒を除去し、1.66gのメチル 2−{[4−(3−ヒドロキシプロピル)フェノキシ]メチル}ベンゾエート(収率84.2%)を得た。
a) 4−(3−ヒドロキシプロピル)フェノール(1.0g、6.57mmol)およびメチル 2−(ブロモメチル)ベンゾエート(1.66g、7.23mmol)をアセトニトリル(10ml)に溶解した。炭酸カリウム(1.82g、13.14mmol)を加え、混合物を60℃で3時間攪拌した。ポリマー担持トリスアミン(0.3eqv)を加え、溶液を室温で一晩攪拌した。PS−トリスアミンを濾別し、濃縮によりアセトニトリルを除去した。EtOAc(10ml)を加え、有機層を水で3回洗浄した(3X10ml)。有機層を乾燥し(MgSO4)、濃縮により溶媒を除去し、1.66gのメチル 2−{[4−(3−ヒドロキシプロピル)フェノキシ]メチル}ベンゾエート(収率84.2%)を得た。
a) 2−(2−エトキシフェニル)エタンアミン(0.55g、3.33mmol)および3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパン酸(0.50g、3.00mmol)をジメチルホルムアミド(5ml)に溶解し、0℃まで冷却した。N−[(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)(ジメチルアミノ)メチレン]−N−メチルメタンアミニウム テトラフルオロボレート(1.18g、3.66mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.90g、7.0mmol)を加え、溶液を室温まで昇温し、一晩攪拌した。EtOAc(15ml)を加え、有機層を炭酸水素ナトリウム(aq、10ml)で2回洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濃縮によりEtOAcを除去して、0.98gのN−[2−(2−エトキシフェニル)エチル]−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパンアミド(収率93.9%)を得た。
a) N−エチル−N−(2−ピリジン−2−イルエチル)アミン(0.5g、3.32mmol)および3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパン酸(0.50g、3.00mmol)をジメチルホルムアミド(5ml)に溶解し、0℃に冷却した。N−[(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)(ジメチルアミノ)メチレン]−N−メチルメタンアミニウム テトラフルオロボレート(1.18g、3.66mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.90g、7.0mmol)を加え、溶液を室温まで昇温し、一晩攪拌した。EtOAc(15ml)を加え、有機層を炭酸水素ナトリウム(aq、10ml)で2回洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濃縮によりEtOAcを除去して、0.913gのN−エチル−3−(4−ヒドロキシフェニル)−N−(2−ピリジン−2−イルエチル)プロパンアミド(収率91.9%)を得た。
a) 1−(2−ブロモエチル)−3−tert−ブトキシベンゼン
DCM(7ml)中の3−(2−ブロモエチル)フェノール(1.349g、6.709mmol)をアルゴン下で−78℃に冷却した。攪拌しながら、混合物にイソブテンを5ml以上が加わるまで吹き込んだ。トリフルオロメタンスルホン酸(50μl)を滴下した。混合物をアルゴン下−78℃で4.5時間攪拌した。トリエチルアミン(120μl)を加え、反応混合物を室温まで昇温し、その後濾過した。濾液を濃縮乾固し、残渣に石油エーテルを加えた(25ml)。その後濾過し、濃縮し、得られた油状物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濃縮した。残渣をCDCl3に溶解し、その後濃縮した。1.223gの目的物を得た。収率71%。
1−(2−ブロモエチル)−3−tert−ブトキシベンゼン(320mg、1.244mmol)をアセトニトリル(15ml)に溶解した。メチル チオサリチレート(209mg、1.244mmol)を加え、その後無水炭酸カリウム(258mg、1.866mmol)を加えた。混合物を3時間加熱還流し、その後減圧下で濃縮乾固した。溶出液として酢酸エチル/ヘプタン(5:95)を使用する、カラム(ISOLUTE(登録商標)SI、5g/25ml)による残渣のクロマトグラフィーにより、421mgの目的物を得た。収率98%。
メチル 2−{[2−(3−tert−ブトキシフェニル)エチル]チオ}ベンゾエート(402mg、1.167mmol)をDCM(3ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(3ml)を加えた。混合物を一晩攪拌し、その後濃縮乾固した。溶出液として酢酸エチル/ヘプタン(2.5:97.5、その後5:95、その後10:90、その後25:75)を使用する、カラム(ISOLUTE(登録商標)SI、2g/6ml)による残渣のクロマトグラフィーにより、260mgの目的物を得た。収率77%。
N−ヘキシルベンジルアミン(4.2g、21.953mmol)およびトリエチルアミン(3.98ml、28.539mmol)をDCM(20ml)中で混合し、氷浴中で冷却した。DCM(5ml)中のブロモアセチルクロリド(3.455mg、21.953mmol)を加え、混合物を週末の間攪拌し、温度を室温まで昇温させた。混合物を1%塩酸を混合した水(水層のpH〜4−5)および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。溶出液として酢酸エチル/ヘプタン(10:90、その後20:80)を使用するシリカゲルによる残渣のカラムクロマトグラフィーにより、4.0gの目的物を得た。収率58%。
メチル 2−{[2−(3−ヒドロキシフェニル)エチル]チオ}ベンゾエート(129mg、0.447mmol)、N−ベンジル−2−ブロモ−N−ヘキシルアセトアミド(154mg、0.492mmol)および無水炭酸カリウム(93mg、0.671mmol)をアセトニトリル(10ml)中で混合した。混合物を一晩加熱還流し、その後濃縮乾固した。水および酢酸エチルを残渣に加え、二層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、その後濃縮した。溶出液として酢酸エチル/ヘプタン(10:90、その後25:75)を使用する、カラム(ISOLUTE(登録商標)SI、2g/6ml)によるクロマトグラフィーにより、208mgの目的物を得た。収率89.5%。
テトラヒドロフラン(3ml)中のメチル 2−{[2−(3−{2−[ベンジル(ヘキシル)アミノ]−2−オキソエトキシ}フェニル)エチル]チオ}ベンゾエート(80mg,0.154mmol)を氷浴で冷却し、水(3ml)中の水酸化リチウム(7.4mg、0.308mmol)を加えた。その後冷却浴を取り外し、混合物を12日間攪拌し、減圧下濃縮してテトラヒドロフランを除去した。残渣を1%塩酸で酸性化し(pH=3)、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。溶出液としてDCM、MeOH/DCM(1:99、その後2:98)を使用する、カラム(ISOLUTE(登録商標)SI、2g/6ml)による残渣のクロマトグラフィーにより、27mgの生成物の混合物を得た。溶出液としてDCM、その後MeOH/AcOH/DCM(0.25:0.25:99.5)を使用する、カラム(ISOLUTE(登録商標)SI、1g/6ml)による再度のクロマトグラフィーにより、17mgの目的物を得た。収率22%。
AR−H072686
a) ヘプタン−1−アミン(1g、8.679mmol)をDMF(10ml)に溶解し、(2−メトキシフェニル)酢酸(1.587g、9.547mmol)を加え、混合物を0℃に冷却した。N−[(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)(ジメチルアミノ)メチレン]−N−メチルメタンアミニウム テトラフルオロボレート(3.065、9.547mmol)およびN−エチル−N,N−ジイソプロピルアミン(2.356g、18.226mmol)を加え、溶液を室温で一晩攪拌した.EtOAc(20ml)を加え、有機層をNaHCO3(2X20ml、aq)で2回洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濃縮により溶媒を除去した。粗生成物を、分取HPLC(定組成のアセトニトリル/バッファー=60/40で開始し、その後アセトニトリルの濃度を100%まで増加し、バッファーはアセトニトリル/水=10/90および酢酸アンモニウム(0.1M)の混合物であり、カラムはKR−100−7−C8、50mmX250mmであり、流速は40ml/分である)により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮によりアセトニトリルを除去した。EtOAc(10ml)を加え、有機層を食塩水で2回洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮により溶媒を除去し、2.00gのN−ヘプチル−2−(2−メトキシフェニル)アセトアミド(収率87.5%)を得た。
AR−H072687
a) ヘプタン−1−アミン(1g、8.679mmol)を、N2下、乾燥THFに溶解し、ポリマー担持N−ベンジル−N,N−ジイソプロピルアミン(4.955g、26.038mmol)を加えた。混合物を30分間攪拌し、0℃に冷却し、(4−クロロフェニル)アセチルクロリド(1.969g、10.415mmol)を加えた。溶液を室温で一晩攪拌した。過剰の(4−クロロフェニル)アセチルクロリドを、混合物をNH2カートリッジに通すことによる濾過により除去し、濃縮により溶媒を除去した。粗生成物を、分取HPLC(定組成のアセトニトリル/バッファー=60/40で開始し、その後アセトニトリルの濃度を100%まで増加し、バッファーはアセトニトリル/水=10/90および酢酸アンモニウム(0.1M)の混合物であり、カラムはKR−100−7−C8、50mmX250mmであり、流速は40ml/分である)により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮によりアセトニトリルを除去した。EtOAc(10ml)を加え、有機層を食塩水で2回洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮により溶媒を除去し、1.045gの2−(4−クロロフェニル)−N−ヘプチルアセトアミド(収率45.0%)を得た。
AR−H072688
a) ヘプタン−1−アミン(1g、8.679mmol)を、N2下、乾燥THFに溶解し、ポリマー担持N−ベンジル−N,N−ジイソプロピルアミン(4.955g、26.038mmol)を加えた。混合物を30分間攪拌し、0℃まで冷却し、フェニルアセチルクロリド(1.610g、10.415mmol)を加えた。溶液を室温で一晩攪拌した。過剰のフェニルアセチルクロリドを、混合物をNH2カートリッジに通すことによる濾過により除去し、濃縮により溶媒を除去した。粗生成物を、分取HPLC(定組成のアセトニトリル/バッファー=60/40で開始し、その後アセトニトリルの濃度を100%まで増加し、バッファーはアセトニトリル/水=10/90および酢酸アンモニウム(0.1M)の混合物であり、カラムはKR−100−7−C8、50mmX250mmであり、流速は40ml/分である)により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮によりアセトニトリルを除去した。EtOAc(10ml)を加え、有機層を食塩水で2回洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮により溶媒を除去し、0.886gのN−ヘプチル−2−フェニルアセトアミド(収率43.7%)を得た。
AR−H075101
a) N−(2−フルオロベンジル)エタンアミン(0.248g、0.993)をDMF(10ml)に溶解し、(4−ヒドロキシフェノキシ)酢酸(0.150g、0.903mmol)を加え、混合物を0℃まで冷却した。N−[(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)(ジメチルアミノ)メチレン]−N−メチルメタンアミニウム テトラフルオロボレート(0.319g、0.993mmol)およびN−エチル−N,N−ジイソプロピルアミン(0.245g、1.896mmol)を加えた。溶液を室温で一晩攪拌し、EtOAc(20ml)を加え、有機層をNa2CO3で2回洗浄した(2X20ml、aq)。有機層を乾燥し(MgSO4)、濃縮により溶媒を除去した。粗生成物を、分取HPLC(定組成のアセトニトリル/バッファー=60/40で開始し、その後アセトニトリルの濃度を100%まで増加し、バッファーはアセトニトリル/水=10/90および酢酸アンモニウム(0.1M)の混合物であり、カラムはKR−100−7−C8、50mmX250mmであり、流速は40ml/分である)により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮によりアセトニトリルを除去した。EtOAc(10ml)を加え、有機層を食塩水で2回洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮により溶媒を除去し、0.177gのN−エチル−N−(2−フルオロベンジル)−2−(4−ヒドロキシフェノキシ)アセトアミド(収率64.6%)を得た。
AR−H075104
a) N−(2−フルオロベンジル)エタンアミン(0.077g、0.500mmol)をDMF(10ml)に溶解し、(4−{[2−(メトキシカルボニル)フェノキシ]メチル}フェニル)酢酸(0.150g、0.500mmol)を加え、混合物を0℃に冷却した。N−[(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)(ジメチルアミノ)メチレン]−N−メチルメタンアミニウム テトラフルオロボレート(0.176g、0.549mmol)およびN−エチル−N,N−ジイソプロピルアミン(0.136g、1.049mmol)を加え、溶液を室温で一晩攪拌した。EtOAc(20ml)を加え、有機層をNa2CO3で2回洗浄した(2X20ml、aq)。有機層を乾燥し(MgSO4)、濃縮により溶媒を除去した。粗生成物を、分取HPLC(定組成のアセトニトリル/バッファー=60/40で開始し、その後アセトニトリルの濃度を100%まで増加し、バッファーはアセトニトリル/水=10/90および酢酸アンモニウム(0.1M)の混合物であり、カラムはKR−100−7−C8、50mmX250mmであり、流速は40ml/分である)により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮によりアセトニトリルを除去した。EtOAc(10ml)を加え、有機層を食塩水で2回洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮により溶媒を除去し、0.146gのメチル 2−[(4−{2−[エチル(2−フルオロベンジル)アミノ]−2−オキソエチル}ベンジル)オキシ]ベンゾエート(収率67.1%)を得た。
AR−H075106
a) ヘプタン−1−アミン(1g、8.679mmol)を、N2下で、乾燥THFに溶解し、ポリマー担持N−ベンジル−N,N−ジイソプロピルアミン(4.955g、26.038mmol)を加えた。混合物を30分間攪拌し、0℃に冷却し、フェニルアセチルクロリド(1.610g、10.415mmol)を加え、溶液を室温で一晩攪拌した。過剰のフェニルアセチルクロリドを、混合物を、NH2カートリッジに通して濾過することにより除去し、濃縮により溶媒を除去した。粗生成物を、分取HPLC(定組成のアセトニトリル/バッファー=60/40で開始し、その後アセトニトリルの濃度を100%まで増加し、バッファーはアセトニトリル/水=10/90および酢酸アンモニウム(0.1M)の混合物であり、カラムはKR−100−7−C8、50mmX250mmであり、流速は40ml/分である)により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮によりアセトニトリルを除去した。EtOAc(10ml)を加え、有機層を食塩水で2回洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮により溶媒を除去し、0.886gのN−ヘプチル−2−フェニルアセトアミド(収率43.7%)を得た。
AR−H075107
a) ヘプタン−1−アミン(1g、8.679mmol)を、N2下、乾燥THFに溶解し、ポリマー担持N−ベンジル−N,N−ジイソプロピルアミン(4.955g、26.038mmol)を加えた。混合物を30分間攪拌し、0℃に冷却し、(4−クロロフェニル)アセチルクロリド(1.969g、10.415mmol)を加え、溶液を室温で一晩攪拌した。過剰の(4−クロロフェニル)アセチルクロリドを、混合物をNH2カートリッジに通すことによる濾過により除去し、濃縮により溶媒を除去した。粗生成物を、分取HPLC(定組成のアセトニトリル/バッファー=60/40で開始し、その後アセトニトリルの濃度を100%まで増加し、バッファーはアセトニトリル/水=10/90および酢酸アンモニウム(0.1M)の混合物であり、カラムはKR−100−7−C8、50mmX250mmであり、流速は40ml/分である)により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮によりアセトニトリルを除去した。EtOAc(10ml)を加え、有機層を食塩水で2回洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮により溶媒を除去し、1.045gの2−(4−クロロフェニル)−N−ヘプチルアセトアミド(収率45.0%)を得た。
AR−H075135
a) N−イソブチル−N−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミン(0.172g、0.746mmol)を、N2下、乾燥アセトニトリルに溶解し、N−エチル−N,N−ジイソプロピルアミン(0.371g、2.867mmol)を加えた。混合物を30分間攪拌し、メチル 2−{2−[4−(2−クロロ−2−オキソエトキシ)フェニル]エトキシ}ベンゾエート(0.200g、0.573mmol)を加えた。溶液を室温で一晩攪拌した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(定組成のヘプタン/EtOAc=50/50で開始し、その後EtOAcの濃度を100%まで増加し、silica gel 60 0.004−0.063mmを使用した)により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、EtOAcを濃縮により除去し、0.242gのメチル 2−{2−[4−(2−{イソブチル[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}−2−オキソエトキシ)フェニル]エトキシ}ベンゾエート(収率77.6%)を得た。
製剤
化合物をDMSOに溶解し、16mMのストック溶液を得た。アッセイの前に、ストック溶液をさらにDMSOおよび培地で希釈した。
ルシフェラーゼアッセイ試薬はPackard,USAから購入した。制限酵素はBoehringerから、ベントポリメラーゼはNew England Biolabsから購入した。
U2−OS(骨原性肉腫、ヒト)はATCC,USAから購入した。細胞を増殖させ、継代数6からバッチにおいて再凍結した。細胞は、25mMグルコース、2mMグルタチオンまたは4mM L−アラニル−L−グルタミン、10%ウシ胎仔血清を含むダルベッコ変法イーグル培地(Dulbecco’s modified Eagle medium:DMEM)において、5%CO2で培養した。カルシウムまたはマグネシウムを添加しないリン酸緩衝生理食塩水(PBS)を使用した。すべての細胞培養試薬はGibco(米国)から、および96穴細胞培養プレートはWallachから購入した。
標準的な組み替えDNA技術はAusubel(7)に記載されているとおりに実施した。ルシフェラーゼレポーターベクター、pGL5UAS(クローンは、GAL4 DNA結合シークエンス、5’−CGACGGAGTACTGTCCTCCGAGCT−3’、の5つのコピーからなる)を、pGL3−プロモーター(Promega)のSacI/XhoI部位においてクローン化した。UAS部位を有するSacI/XhoIフラグメントを、アニーリングしたオーバーラップするオリゴヌクレオチドを用いて構築した。
一時的トランスフェクション
継代数6からの細胞の凍結ストックを解凍し、トランスフェクションの前に継代数8まで増殖した。周密的細胞をトリプシン処理し、洗浄し、270xgで2時間の遠心分離によりペレット化した。細胞のペレットを、細胞の濃度が約18x106細胞/mLとなるように、冷たいPBS中に再懸濁した。DNAを加えた後に、細胞の懸濁液を氷上で約5分間インキュベートし、その後0.5mLのバッチで、BioradのGene PulserTMにより230V、960μFでエレクトロポレーションを行った。50μgDNAの全体を0.5mL細胞の各バッチに加えた。ここで当該DNAは、2.5μgの発現ベクター、25μgのレポーターベクターおよび22.5μgの特定されていないDNA(pBluescript、Stratagene)を含んでいた。
DMSO中の化合物のストック溶液をマスタープレートに適切な濃度範囲で希釈した。マスタープレートから、最終薬量の試験化合物溶液を得るために培地に希釈した。
TZDであるピオグリタゾンを、ヒトおよびマウスPPARγの双方における活性のための対照物質として使用した。5,8,11,14−エイコサテトライン酸(Eicosatetrayonic acid)を、ヒトPPARαについての標準物質として使用した。
EC50値の計算のために、濃度−効果曲線を作成した。使用した値は2回または3回の独立した測定の平均値(バックグラウンドの平均値の控除後)に由来し、対照化合物により得られた最大活性のパーセンテージとして表現した。値を試験化合物の濃度の対数に対してプロットした。データのポイントの間に直線を挿入し、対照化合物により得られる最大活性の50%を達成するのに必要な濃度を計算することによりEC50を算出した。
Claims (14)
- 式Iの化合物
C1−6アルキル基;
C1−6アシル基;
アリールC1−6アルキル、ここでアルキル、アシル、またはアリールアルキル基は、1以上のRbにより置換されていてもよく;
ハロゲン、
−CNおよびNO2、
−NRcCOORa;
−NRcCORa;
−NRcRa;
−NRcSO2Rd;
−NRcCONRkRc;
−NRcCSNRaRk;
−ORa;
−OSO2Rd;
−SO2Rd;
−SORd;
−SRc;
−SO2NRaRf;
−SO2ORa;
−CONRcRa;
−OCONRfRa;
ここでRaは、H、C1−6アルキル基、アリールまたはアリールC1−6アルキル基を表し、ここで、該アルキル、アリールまたはアリールC1−6アルキル基は、Rbにより1回以上置換されていてもよく、ここでRbは、C1−6アルキル、アリール、アリールC1−6アルキル、シアノ、−NRcRd、=O、ハロ、−OH、−SH、−OC1−4アルキル、−Oアリール、−OC1−4アルキルアリール、−CORc、−SRd、−SORd、または−SO2Rdを表し、ここでRcは、H、C1−4アルキル、アリール、アリールC1−4アルキルを表し、およびRdは、C1−4アルキル、アリール、アリールC1−4アルキルを表し;
ここでRfは、水素、C1−4アルキル、C1−4アシル、アリール、アリールC1−4アルキルを表し、およびRaは既に定義されたとおりであり;および
Rkは、水素、C1−4アルキル、アリール、アリールC1−4アルキルを表し;
基−(CH2)m−T−(CH2)n−U−(CH2)p−は、式Iの数字により示されたフェニル環の3または4位のいずれかに結合しており、以下の1以上から選択される基を表し:O(CH2)2、O(CH2)3、NC(O)NR4(CH2)2、CH2S(O2)NR5(CH2)2、CH2N(R6)C(O)CH2、(CH2)2N(R6)C(O)(CH2)2、C(O)NR7CH2、C(O)NR7(CH2)2、およびCH2N(R6)C(O)CH2O;
Vは、O、S、NR8、または単結合を表し;
qは、1、2または3を表し;
Wは、O、S、N(R9)C(O)、NR10、または単結合を表し;
R2は、ハロ、1以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−4アルキル基、1以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−4アルコキシ基、C1−4アシル基、アリール、アリールC1−4アルキル基、CNまたはNO2を表し;
rは、0、1、2または3を表し;
R3は、ハロ、1以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−4アルキル基、1以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−4アルコキシ基、C1−4アシル基、アリール、アリールC1−4アルキル基、またはCNを表し;
sは、0、1、2または3を表し;および
R4、R5、R6、R7、R8、R9およびR10は、独立に、H、C1−10アルキル基、アリールまたはアリールC1−4アルキル基を表し、またはmが0であり、かつTが基N(R6)C(O)または基(R5)NS(O2)を表す場合、R1およびR6またはR1およびR5は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロアリール基を表し;
但し、
1) R1が、ハロ、1以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−4アルキル基、1以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−4アルコキシ基から独立に選択される1または2の基により置換されていてもよいフェニルであり;
mが1であり;
TがN(R6)C(O)であり、ここでR 6 はC 2−8 アルキル基を表し;
nが1を表し;
Uが存在しないかまたはメチレンを表し;
pが0を表し;
rが0を表し;
VがOまたはSを表し;
qが1を表し;かつ
Wが、カルボキシル基に対してオルト位に結合する単結合である場合;
sは0を表さず;ならびに
2) R1が、ハロ、1以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−4アルキル基、1以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−4アルコキシ基から独立に選択される1または2の基により置換されていてもよいフェニルであり;
mが1であり;
TがN(R6)C(O)であり、ここでR6は非分枝のC2−7アルキル基であり;
nが1であり;
UがOであり;
pが0であり;
rが0または1であり;
かつrが1であり、R2が3位に結合しかつOCH3であり;
Vは単結合であり;
qが2であり;かつ
Wがカルボキシル基に対してオルト位に結合するOまたはSである場合;
sは0を表さない]
またはその医薬的に許容な塩。 - R1が1以上の以下の基で置換されていてもよいフェニル:
ハロ、ヒドロキシ、1以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−4アルキル基、1以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−4アルコキシ基、ベンジルオキシ、C1−4アルキルスルホニルオキシ基、フェニルまたはヘテロアリール基;または
R1が1以上の以下の基で置換されていてもよいヘテロアリール:
ハロ、1以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−4アルキル基、1以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−4アルコキシ基、または1以上の以下の基により置換されていてもよいフェニル:ハロ、1以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−4アルキル基、1以上のフルオロにより置換されていてもよいC1−4アルコキシ基;
を表す、請求項1に記載の化合物。 - 基−(CH2)m−T−(CH2)n−U−(CH2)p−が、基Vに対してパラ位である、式Iの数字により示されたフェニル環の4位に結合している、請求項1または2に記載の化合物。
- 基−V−(CH2)q−W−が、OCH2、SCH2、NHCH2、CH2CH2SまたはCH2CH2Oから選択される基を表す、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- 基−V−(CH2)q−W−がOCH2を表す、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- 基−V−(CH2)q−W−が、カルボン酸基に対してオルト位に連結する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- R2がハロ、C1−4アルキル基またはC1−4アルコキシ基であり、rが0または1である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- sが0である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- 3−{[(3−{[(1,1’−ビフェニル−4−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)アミノ]メチル}安息香酸;
2−{[4−(2−オキソ−2−{[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}エチル)フェノキシ]メチル}安息香酸;
2−[(3−{2−[ベンジル(ヘキシル)アミノ]−2−オキソエチル}フェノキシ)メチル]安息香酸;
2−{[3−(2−オキソ−2−{[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}エチル)フェノキシ]メチル}安息香酸;
2−[(4−{3−[[2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル](メチル)アミノ]−3−オキソプロピル}フェノキシ)メチル]安息香酸;
2−[(4−{2−[({4−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]エチル}フェノキシ)メチル]安息香酸;
2−({4−[2−({[(2,4−ジフルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)エチル]フェノキシ}メチル)安息香酸;
2−[(4−{2−[(2−メチル−5−フェニル−3−フロイル)アミノ]エチル}フェノキシ)メチル]安息香酸;
2−[(4−{2−[(ベンジルスルホニル)アミノ]エチル}フェノキシ)メチル]安息香酸;
2−[(4−{2−[ベンジル(ヘキシル)アミノ]−2−オキソエチル}−2−フルオロフェノキシ)メチル]安息香酸;
2−[(4−{2−[ベンジル(ヘキシル)アミノ]−2−オキソエチル}−2−メトキシフェノキシ)メチル]安息香酸;
2−({4−[3−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−オキソプロピル]フェノキシ}メチル)安息香酸;
2−[(4−{2−[4−(1H−イミダゾル−1−イル)フェノキシ]エチル}フェノキシメチル]安息香酸;
2−{[4−(2−{4−[(メチルスルホニル)オキシ]フェノキシ}エチル)フェノキシ]メチル}安息香酸;
2−[(3−{2−[4−(ベンジルオキシ)フェノキシ]エチル}フェノキシ)メチル]安息香酸;
2−{[3−(2−{4−[(メチルスルホニル)オキシ]フェノキシ}エチル)フェノキシ]メチル}安息香酸;
2−({3−[2−(4−ヒドロキシフェノキシ)エチル]フェノキシ}メチル)安息香酸;
2−[(4−{3−[4−(ベンジルオキシ)フェノキシ]プロピル}フェノキシ)メチル]安息香酸;
2−{[4−(3−{4−[(メチルスルホニル)オキシ]フェノキシ}プロピル)フェノキシ]メチル}安息香酸;
2−({4−[3−(4−ヒドロキシフェノキシ)プロピル]フェノキシ}メチル)安息香酸;
2−{[4−(3−{[2−(2−エトキシフェニル)エチル]アミノ}−3−オキソプロピル)フェノキシ]メチル}安息香酸;
2−[(4−{3−[エチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]−3−オキソプロピル}フェノキシ)メチル]安息香酸;
2−{[2−(3−{2−[ベンジル(ヘキシル)アミノ]−2−オキソエトキシ}フェニル)エチル]チオ}安息香酸;
2−{[4−(2−{ヘプチル[2−(2−メトキシフェニル)エチル]アミノ}−2−オキソエチル)フェノキシ]メチル}安息香酸;
2−[(4−{2−[[2−(4−クロロフェニル)エチル](ヘプチル)アミノ]−2−オキソエチル}フェノキシ)メチル]安息香酸;
2−[(4−{2−[ヘプチル(2−フェニルエチル)アミノ]−2−オキソエチル}フェノキシ)メチル]安息香酸;
2−[(4−{2−[エチル(2−フルオロベンジル)アミノ]−2−オキソエトキシ}フェノキシ)メチル]安息香酸;
2−[(4−{2−[エチル(2−フルオロベンジル)アミノ]−2−オキソエチル}ベンジル)オキシ]安息香酸;
2−[(4−{2−[ヘプチル(2−フェニルエチル)アミノ]−2−オキソエチル}ベンジル)オキシ]安息香酸;
2−{2−[4−(2−{イソブチル[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}−2−オキソエトキシ)フェニル]エトキシ}安息香酸;および
2−[(4−{2−[[2−(4−クロロフェニル)エチル](ヘプチル)アミノ]−2−オキソエチル}ベンジル)オキシ]安息香酸
から選択される化合物、またはその医薬的に許容な塩. - 医薬的に許容なアジュバント、希釈剤および/または担体と混合された請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物を含む医薬製剤。
- インスリン抵抗性の治療または予防において使用する、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- インスリン抵抗性の処置のための医薬の製造における、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 請求項13に記載した式IIの化合物。
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