JP4309729B2 - 核酸センサ用基板 - Google Patents
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Description
本発明は、核酸検体に含まれる複数種類の核酸等から成る生体高分子を検出するための核酸センサ用基板に関する。
近年、核酸の塩基配列と疾病との関係が明らかになってきており、特定の塩基配列あるいは特定の遺伝子の存在を検出することによって、発病の可能性や疾病の進行の程度等を探る遺伝子診断が、臨床検査の中で重要な位置を占めるようになってきている。このような特定の塩基配列や特定の遺伝子の存在を精密に観測する方法としては、ＰＣＲ法（Polymerase Chain Reaction）等の方法により核酸検体に含まれる遺伝子の増幅反応（以下、ハイブリダイゼーション反応ともいう）を行ない、この核酸検体を蛍光標識してその蛍光を検出することにより特定遺伝子の存在を評価する方法が行なわれている。このような遺伝子の評価を可能とするバイオチップおよびその検出方法と評価方法が特許文献１に提案されている。
特許文献１によれば、図３（ａ）に示すように、エレメント毎にエレメント濃度の異なる複数のスポットを配置したバイオチップ21を、恒温槽等のハイブリダイゼーション実験装置22に設置してハイブリダイゼーション反応を行ない、検出器23により濃度の異なる各エレメントの蛍光を検出することにより、有用な遺伝子を見逃さずに検出することが可能となる。
また、特定の遺伝子解析、遺伝子診断、感染症診断等を行なうための熱融着樹脂シートを用いたシート型マイクロリアクタおよび化学分析装置が特許文献２に提案されている。
特許文献２によれば、図３（ｂ）に示すように、核酸検体のハイブリダイゼーション反応を行なうためのマイクロリアクタ30をシート型に構成したことにより、収納性がよく、携帯性に優れたものとなり、また、このシート型マイクロリアクタ30に検体33を収容したまま蛍光の検出を行なえばよく、発光素子31および受光素子32を具備する化学分析装置34を省スペースで簡便なものとすることができる。
特開2003−121441号公報
特開2002−340911号公報
しかしながら、特許文献１および特許文献２にそれぞれ提案されたバイオチップおよびその検出方法と評価方法や、熱融着樹脂シートを用いたシート型マイクロリアクタおよび化学分析装置では、検体を収納する容器となるバイオチップやシート型マイクロリアクタとは別に、ハイブリダイゼーション反応を行なうための最適な温度条件を制御する恒温槽等のハイブリダイゼーション実験装置や、蛍光標識された核酸検体を検出するための発光素子および受光素子等が具備された高価な光学検出器や化学検査装置等の設備を必要とするため、検体の反応から検出までを総合的に行なう装置としては依然として大きいという問題点を有しており、さらなる小型化が望まれていた。
また、蛍光標識された核酸検体からの蛍光の読み取り精度を向上させるには、受光素子を可能な限り蛍光標識された核酸検体に近接させて設置する必要があるが、特許文献１および特許文献２にそれぞれ提案された方法や装置では、バイオチップやシート型マイクロリアクタと検出装置とは別体であるため、システム構成上の限界があり、受光素子を充分に蛍光標識された核酸検体に接近させて搭載することができなかった。また、別体であるバイオチップやシート型マイクロリアクタを検出装置に設置する際に設置位置がばらつき易かった。その結果、充分な蛍光の読み取り精度が得られないという問題点もあった。
さらに、検出精度が低く、少量の検体では蛍光標識された核酸検体からの蛍光を検出し難いため、核酸検体の量を多くする必要があるという問題点も有していた。
また、特許文献２に提案された装置では、例えば、ハイブリダイゼーション反応の際に強酸溶液や強アルカリ溶液が使用されるため、シート型マイクロリアクタ上に形成された外部電気回路と電気的に接続される電極パターンがこれら強酸溶液や強アルカリ溶液に侵され、接続信頼性が低下するという問題点も有していた。
本発明は、上記問題点に鑑みて完成されたものであり、その目的は、蛍光標識された核酸検体からの蛍光の読み取り精度を向上させることができるとともに生産性および信頼性の良い小型で安価な核酸センサ用基板を提供することにある。
本発明の核酸センサ用基板は、絶縁基板の一方主面に、核酸検体注入部から合流部にかけて形成された溝から成る第１の流路および試薬注入部から前記合流部にかけて形成された溝から成る第２の流路ならびに前記合流部から試薬との反応によって蛍光標識された核酸検体の貯溜部にかけて形成された溝から成る第３の流路を有するガラス基板と、前記貯溜部の近傍に形成された、Ｔｉ層とＰｔ層とＡｕ層とが順次積層されて成る電極と、該電極に電気的に接続されて前記核酸検体の蛍光を受光する受光素子とが設けられており、前記絶縁基板の他方主面に、前記電極に貫通導体を介して電気的に接続された、Ｔｉ層とＰｔ層とＡｕ層とが順次積層されて成る電極パッドと、前記ガラス基板を加熱するための加熱用抵抗体と、前記ガラス基板の温度を計測するための測温用抵抗体とが設けられていることを特徴とするものである。
本発明の核酸センサ用基板は、絶縁基板の一方主面に、核酸検体注入部から合流部にかけて形成された溝から成る第１の流路および試薬注入部から合流部にかけて形成された溝から成る第２の流路ならびに合流部から試薬との反応によって蛍光標識された核酸検体の貯溜部にかけて形成された溝から成る第３の流路を有するガラス基板と、貯溜部の近傍に形成された、Ｔｉ層とＰｔ層とＡｕ層とが順次積層されて成る電極と、この電極に電気的に接続されて核酸検体の蛍光を受光する受光素子とが設けられており、絶縁基板の他方主面に、電極に貫通導体を介して電気的に接続された、Ｔｉ層とＰｔ層とＡｕ層とが順次積層されて成る電極パッドと、ガラス基板を加熱するための加熱用抵抗体と、ガラス基板の温度を計測するための測温用抵抗体とが設けられていることから、１つの核酸センサ用基板において、従来のように核酸検体を収容する容器の移動や設置を行なうことなく、核酸検体の増幅，検出をすべて行なうことができ、検出工程が非常に容易になるとともに検出時間の短縮が可能となる。
また、核酸検体を収容する貯留部を有するガラス基板が絶縁基板に固定されており、この貯留部の近傍に受光素子を設けることができるため、貯留部と受光素子とを非常に接近させることができるとともに貯留部と受光素子との距離を常に一定に保つことができ、貯留部に収納された蛍光標識された核酸検体の蛍光を非常に高精度に読み取ることが可能となる。
よって、少量の検体による強度の小さな蛍光も検出可能となり、核酸検体の量を少なくすることができる。また、核酸検体の量を少なくできることにより、核酸検体の反応の時間を短縮することができ、検出時間をより短縮できる。
また、絶縁基板の表面や内部に配線導体や貫通導体を引き回すことができるので、受光素子，加熱用抵抗体，測温用抵抗体および電極パッド設置するためのエリアの設計自由度を向上させることができ、各機能部品を高密度に集積した小型のものとすることができる。
また、外部電気回路の配線導体やコネクタ等に電気的に接続するための電極パッドや、受光素子が接続される電極を、Ｔｉ層とＰｔ層とＡｕ層とが順次積層されて成るものとしたことにより、耐薬品性を向上させることができとともに接続強度も強固にすることができ、ハイブリダイゼーションに使用する強酸溶液や強アルカリ溶液等の腐食性の強い試薬が接触したとしても侵されることはなく、電気的な接続信頼性を良好に維持することができる。
さらに、核酸センサ用基板には光学検査用の受光素子が既に搭載されているため、蛍光標識された核酸検体を検出するためのシステムとして、発光素子を具備した簡易な発光装置と受光素子からの電気的な蛍光を検出するための平易な検出器を準備するだけで良く、その結果、安価で生産性の高い核酸センサ用基板とすることができる。
本発明の核酸センサ用基板について、添付の図面に基づいて詳細に説明する。
本発明の核酸センサ用基板の実施の形態の一例を図１および図２に示す。図１において、（ａ）は核酸センサ用基板の上面図、（ｂ）は（ａ）の核酸センサ用基板の下面図、図２は図１（ａ），（ｂ）の核酸センサ用基板のＡ-Ａ’線における断面図である。
図１，２において、１は核酸センサ用基板、２は絶縁基板、３は受光素子、４は受光素子を搭載するためのサブマウント、５ａおよび５ｂは外部電気回路と電気的に接続される受光素子３用の電極パッド、６は貫通導体、７はガラス基板、８は貯留部、９ａは核酸検体注入部、９ｂは試薬注入部、10はガラス基板７に形成された流路、11ａは測温用抵抗体、11ｂは加熱用抵抗体、12ａおよび12ｂは外部電気回路と電気的に接続される測温用抵抗体11ａの両端部、12ｃおよび12ｄは外部電気回路と電気的に接続される加熱用抵抗体11ｂの両端部、13はサブマウント４を介して受光素子３が電気的に接続される電極、14はＴｉ層、15はＰｔ層、16はＡｕ層である。
核酸センサ用基板１は、特定の塩基配列や特定の遺伝子の存在を検出するために用いられる基板であり、これを構成する絶縁基板２は、例えば10〜100ｍｍ×10〜100ｍｍ×0.5〜2.0ｍｍ程度の平板状である。
このような絶縁基板２は例えば、アルミナ（Ａｌ２Ｏ３）セラミックス，ムライト（３Ａｌ２Ｏ３・２ＳｉＯ２）セラミックス，窒化アルミニウム（ＡｌＮ）セラミックス、，炭化ケイ素（ＳｉＣ）セラミックス，窒化ケイ素（Ｓｉ３Ｎ４）セラミックス等の無機材料が用いられる。
そして、例えば絶縁基板２がアルミナセラミックスから成る場合であれば、酸化アルミニウムの原料粉末に適当な有機バインダ，溶剤，可塑剤，分散剤等を添加混合して泥漿物を作製し、この泥漿物を従来周知のドクターブレード法やカレンダーロール法等のシート成形法を採用しシート状に成形してセラミックグリーンシート（セラミック生シートともいう）を得、しかる後、それらセラミックグリーンシートに電気的な接続を行なうための貫通導体６や配線導体を、ＭｏまたはＷ等の高融点金属を主成分とするペーストを使って印刷手法により形成するとともに、必要に応じてこれらを複数枚積層し、約1600℃の高温で焼成することによって製作される。
絶縁基板２の一方の主面には、核酸検体を増幅，検出するための流路10が設けられたガラス基板７が搭載されている。ガラス基板７はシリコン樹脂、エポキシ樹脂等の接着剤によって絶縁基板２に取り付けられる。
ガラス基板７を絶縁基板２に接着するための接着剤としては、Ａｌ２Ｏ３，ＡｌＮ，Ｓｉ３Ｎ４，ＳｉＯ２等の無機粉末やＣｕ，Ａｇ等の金属粉末を含むことが好ましい。これにより、加熱用抵抗体11ｂからの熱をガラス基板７に伝え易くすることができ、ガラス基板７の温度制御を良好にできる。また、接着剤の熱膨張率を絶縁基板２やガラス基板７に近づけることができ、熱膨張によって接着剤が剥離するのを抑制できる。
ガラス基板７は、それぞれ凹部から成る核酸検体の貯溜部８，核酸検体注入部９ａ，試薬注入部９ｂが形成されている。また、核酸検体注入部９ａから合流部にかけて形成された溝から成る第１の流路と、試薬注入部９ｂから合流部にかけて形成された溝から成る第２の流路と、合流部から試薬との反応によって蛍光標識された核酸検体の貯溜部８にかけて形成された溝から成る第３の流路が形成されている。これらは、リアクティブイオンエッチィングなどのドライエッチィング加工、レーザー加工等により形成される。
また、絶縁基板２の一方の主面のガラス基板７の核酸検体の貯留部８の近傍には、電極13が形成されており、電極13に受光素子３がサブマウント４を介してエポキシ系導電性樹脂、金錫等の半田ろう材等によって電気的に接続されている。なお、貯留部８の近傍とは、絶縁基板２の一方の主面において、受光部が貯留部８に対向するように受光素子３を電極13に設置したときに、ガラス基板７の貯留部８内の核酸検体からの蛍光をバックグラウンドの蛍光強度に対して十分比較検出できるような位置であることを意味する。具体的には、貯留部８と受光素子３との間に位置するガラス基板７側面から１０ｍｍ以内の距離に電極13が位置している必要がある。
さらに、絶縁基板２の他方の主面には、外部電気回路と電気的に接続される受光素子３用の電極パッド５ａ，５ｂが形成されている。電極パッド５ａ，５ｂは絶縁基板２の表面や内部に形成した配線導体や貫通導体６を介して電極13に電気的に接続されており、受素子３と外部電気回路とを電気的に接続するためのものである。
電極13を絶縁基板２の一方の主面に形成し、電極パッド５ａ，５ｂを絶縁基板２の他方の主面に形成したことから、絶縁基板２の一方の主面に設計的な自由度を確保でき、その結果、絶縁基板２の一方の主面上の任意の場所に受光素子３を貯留部８へ可能な限り近接するように形成することができる。
また、電極13や電極パッド５ａ，５ｂは、絶縁基板２側からＴｉ層14、Ｐｔ層15、Ａｕ層16が順次積層されて成る。これにより、絶縁基板２との密着性を向上させることができるとともに、電極13や電極５ａ，５ｂがハイブリダイゼーション反応の際に使用される強酸溶液や強アルカリ溶液と接触したとしても、耐薬品性に優れるため侵されることはなく、外部電気回路の配線導体との電気的な接続信頼性を高いものとすることができる。
このような電極13や電極パッド５ａ，５ｂは、従来周知の真空蒸着法やスパッタ法、フォトリソグラフィ法等により所望の形状に形成される。
Ｔｉ層14は、絶縁基板２との密着性を向上させるためのものであり、その厚みを0.01〜0.5μｍの範囲とすることが好ましい。Ｔｉ層14の厚みが0.01μｍ未満となると、絶縁基板２との密着強度が低下する傾向があり、0.5μｍを超えると膜応力が大きなものとなり絶縁基板２から剥離し易くなる傾向がある。
また、Ｐｔ層15は、電極13や電極パッド５ａ，５ｂを半田等のろう材を介して外部電気回路の配線導体に接続する際の半田の拡散を防止するためのものであり、その厚みを0.5〜２μｍの範囲とすることが好ましい。Ｐｔ層15の厚みが0.5μｍ未満となると、ろう材がＴｉ層14に拡散して絶縁基板２との密着性が低下し易くなる傾向があり、２μｍを超えると、Ｐｔ層15の膜応力が大きなものとなり、Ｔｉ層14から剥離し易く成る傾向がある。
また、Ａｕ層16は、電極13や電極パッド５ａ，５ｂを半田等のろう材を介して外部電気回路の配線導体に接続する際の半田等のろう材との濡れ性を良くするためのものであり、その厚みを0.1〜0.5μｍの範囲とすることが好ましい。Ａｕ層16の厚みが0.1μｍ未満となると、半田等のろう材との濡れ性が低下する傾向があり、0.5μｍを超えると、膜応力が大きなものとなりＰｔ層15から剥離し易く成る傾向がある。
さらに、絶縁基板２の他方の主面には、ガラス基板７を加熱するための加熱用抵抗体11ｂと、ガラス基板７の温度を計測するための測温用抵抗体11ａとが設けられている。これらによって、高精度な恒温サイクルのプログラムを再現することができ、ガラス基板７の核酸検体をきわめて高精度に温度制御して、ハイブリダイゼーション反応を良好に制御することができる。
なお、本発明の核酸センサ用基板１は、セラミック製の絶縁基体２を用いているので、加熱用抵抗体11ｂの熱を良好にガラス基板７に伝えることができ、ガラス基板７の温度制御をきわめて良好にできる。
これらの加熱用抵抗体11ｂおよび測温用抵抗体11ａは、加熱用抵抗体11ｂの両端部12ｃ，12ｄおよび測温用抵抗体11ａの両端部12ａ，12ｂが外部電気回路の配線導体と電気的に接続される。
加熱用抵抗体11ｂは、例えば、Ｐｔ等の材料が用いられ、従来周知の真空蒸着法やスパッタ法、フォトリソグラフィ法等により所望の形状に形成される。なお、加熱用抵抗体11ｂの両端部12ｃ，12ｄは表面にＡｕ層が被着されているのがよい。これにより、Ａｕ層が半田等のろう材と良好な濡れ性を示し、両端部12ｃ，12ｄを外部電気回路と電気的に良好に接続することが可能となる。また、強酸溶液や強アルカリ溶液等に対する耐薬品性も向上させることができる。
また、側温用抵抗体11ａは、例えば、Ｐｔ等の材料が用いられ、従来周知の真空蒸着法やスパッタ法、フォトリソグラフィ法等により所望の形状に形成される。なお、側温用抵抗体11ａの両端部12ａ，12ｂは表面にＡｕ層が被着されているのがよい。これにより、Ａｕ層が半田等のろう材と良好な濡れ性を示し、両端部12ａ，12ｂを外部電気回路と電気的に良好に接続することが可能となる。また、強酸溶液や強アルカリ溶液等に対する耐薬品性も向上させることができる。
かくして本発明の核酸センサ用基板１によれば、核酸検体注入部９ａおよび試薬注入部９ｂに核酸検体および試薬をそれぞれ注入し、これらの液をそれぞれ第１の流路および第２の流路に沿って流動させて合流部で混合し、加熱用抵抗体11ｂおよび測温用抵抗体11ａで温度制御された第３の流路を流動させることによって、核酸検体をハイブリダイゼーション反応させるとともに蛍光標識することができる。しかる後、蛍光標識された核酸検体を貯留部８に収納し、発光装置により蛍光標識された核酸検体を励起することにより生じた蛍光受光素子３で受光し、受光素子３からの信号を検出器によって検出することにより遺伝子の特定を行なうことができる。
なお、本発明の核酸センサ用基板は、上述の実施の形態の例に限定されるものではなく、本発明の要旨を逸脱しない範囲内で種々の変更を行なうことは何等差し支えない。例えば、本発明の核酸センサ用基板に発光素子を搭載することも可能であり、その場合、より一環した遺伝子検出システムを核酸センサ用基板に集積することができ、検出精度の向上およびシステム全体の省スペース化が可能となる。
１・・・・・・・・・核酸センサ用基板
２・・・・・・・・・絶縁基板
３・・・・・・・・・受光素子
４・・・・・・・・・サブマウント
５ａ，５ｂ・・・・・電極パッド
６・・・・・・・・・貫通導体
７・・・・・・・・・ガラス基板
８・・・・・・・・・貯留部
９ａ・・・・・・・・核酸検体注入部
９ｂ・・・・・・・・試薬注入部
10・・・・・・・・・流路
11ａ・・・・・・・・測温用抵抗体
11ｂ・・・・・・・・加熱用抵抗体
12ａ，12ｂ・・・・・測温用抵抗体の両端部
12ｃ，12ｄ・・・・・加熱用抵抗体の両端部
13・・・・・・・・・電極
14・・・・・・・・・Ｔｉ層
15・・・・・・・・・Ｐｔ層
16・・・・・・・・・Ａｕ層
２・・・・・・・・・絶縁基板
３・・・・・・・・・受光素子
４・・・・・・・・・サブマウント
５ａ，５ｂ・・・・・電極パッド
６・・・・・・・・・貫通導体
７・・・・・・・・・ガラス基板
８・・・・・・・・・貯留部
９ａ・・・・・・・・核酸検体注入部
９ｂ・・・・・・・・試薬注入部
10・・・・・・・・・流路
11ａ・・・・・・・・測温用抵抗体
11ｂ・・・・・・・・加熱用抵抗体
12ａ，12ｂ・・・・・測温用抵抗体の両端部
12ｃ，12ｄ・・・・・加熱用抵抗体の両端部
13・・・・・・・・・電極
14・・・・・・・・・Ｔｉ層
15・・・・・・・・・Ｐｔ層
16・・・・・・・・・Ａｕ層
Claims (1)
- 絶縁基板の一方主面に、核酸検体注入部から合流部にかけて形成された溝から成る第１の流路および試薬注入部から前記合流部にかけて形成された溝から成る第２の流路ならびに前記合流部から試薬との反応によって蛍光標識された核酸検体の貯溜部にかけて形成された溝から成る第３の流路を有するガラス基板と、前記貯溜部の近傍に形成された、Ｔｉ層とＰｔ層とＡｕ層とが順次積層されて成る電極と、該電極に電気的に接続されて前記核酸検体の蛍光を受光する受光素子とが設けられており、前記絶縁基板の他方主面に、前記電極に貫通導体を介して電気的に接続された、Ｔｉ層とＰｔ層とＡｕ層とが順次積層されて成る電極パッドと、前記ガラス基板を加熱するための加熱用抵抗体と、前記ガラス基板の温度を計測するための測温用抵抗体とが設けられていることを特徴とする核酸センサ用基板。
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