JP4288073B2 - 神経原線維標識 - Google Patents
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Description
本発明は、概して、神経原線維のもつれの標識および検出に関係する物質、方法およびモデルに関する。更に、神経病理学的病期分類に適するリガンドの同定および開発、並びにアルツハイマー病(AD)などの疾患の診断、予後または治療におけるその使用に関する。
神経病理学的病期分類およびAD
Braak (Braak, H et al. (1991), Acta. Neuropathol. 82, 239-259)により提唱された神経病理学的病期分類は、ADの診断に用いる、比較的純粋なアルツハイマー型の神経原線維変性の進行の、最良の利用可能な定義を与える(Wischik et al. (2000), "Neurobiology of Alzheimer's Disease", Eds. Dawbarn et al., The Molecular and Cellular Neurobiology Series, Bios Scientific Publishers, Oxford)。この病期分類を、脳の領域について模式的に図2Bに示す。この病期分類は、神経原線維のもつれ(NFT)分布の規則的な領域的階層に基づいている。リスト中の後期の症例に比べ、階層のより早期に現れる脳の領域は、より多くのもつれを有するとともに重症度の低い症例において冒されている。
Braak病期の効果的な死亡前評価を提供することは、ADの評価および治療において有用である。その鑑別には、レヴィー小体痴呆、パーキンソン病、様々な形態の前頭−側頭および皮質―基質変性、進行性核上麻痺および一連の希少な神経学的症候群を含む。
MTL AP 全体AP MTL NFT 全体NFT
RRT 0.665** 0.654** 0.244 0.189
p <0.01 <0.01 >0.1 >0.1
MTL AP 全体AP MTL NFT 全体NFT
RRT 0.602* 0.596* 0.266 0.275
p <0.05 <0.05 >0.3 >0.3
MTL AP 内側頭葉アミロイド斑
全体AP 脳の12領域における平均アミロイド斑負荷
MTL NFT 内側頭葉神経原線維のもつれ
全体NFT 脳の12領域における平均NFT負荷
上記のように、ADのタウに基づく病理は、表現型の主要な特徴である。それは、ニューロン破壊の程度に強く相関する(Wischik et al. (2000) loc cit中にて概観)。
腰椎穿刺CSF測定により、ADと対照、およびADと他の神経学的障害を鑑別することができるが、腰椎穿刺は、核医学に基づくアプローチに比べ、より侵襲的であり、高いリスクを伴う(参考文献17〜21)。EEGによる神経学的診断も開発されているが(参考文献22〜25)、この点で、臨床的接触のあった時点で使用し得る、安価な手段が依然必要とされている。
数多くの研究が、脳全体の萎縮および特異的な内側頭葉の萎縮、特に海馬の萎縮は、根底にあるアルツハイマー型の神経原線維変性に密接に結びついており、ADの早期診断において価値がある(参考文献1〜8)。
発明の簡単な要旨
本発明者は、免疫化学的性質(参考文献26、27、30)を使用して、細胞外のもつれから細胞内のもつれを区別してきた。これらのカテゴリーにおけるもつれを有する症例の頻度(すなわち、確率)およびその量(すなわちカウント/mm2)の両方を、前向き症例集積において決定し、Braak and Braakのシステムに従って、病理進行における病期を示すとして知られている脳の領域にグループ分けした。
(i) 対象に、凝集PHFタウを標識可能なリガンドを導入するステップ、
(ii)対象の脳の内側頭葉中の細胞外凝集PHFタウに結合したリガンドの存在および/または量を測定するステップ、
(iii)(ii)で行った測定の結果と、対象における神経原線維変性の程度を相関させるステップ
を含む。
本発明の方法に適した対象は、従来からの因子に基づき選択してよい。したがって、患者の初期選択は、経験豊富な臨床家による厳密な評価;補助的臨床検査および他の研究による非AD診断の可能な限りの除外;神経病理学的に実証されているバッテリーを用いた認知機能のレベルの客観的評価のいずれか1種またはそれ以上を含む。
リガンドは、上記で検討した構造の、凝集PHFタウを標識することができる。そのようなタウに特異的にまたは優先的に結合してもよい(脳の関連領域内に存在する結合部位の競合に関しては優先的)。適したリガンド(新規リガンドを含む)およびそれを同定する方法を、以下に検討する。
上記(ii)の測定は、細胞外凝集タウに基づき行われる。一般的な意味では、本発明の目的のために、これを細胞外のもつれから測定してもよい(例えば参考文献26、27ならびに実施例、方法および材料、表を参照)。
本発明の一実施態様において、本発明の方法のステップ(i)および/または(ii)は、第一リガンドに優先して、脳の関連領域内に存在する競合(すなわち、非凝集タウ)結合部位を標識する第二リガンドを対象に導入する更なるステップとともに(好ましくはこのステップの後に)、実施される。
(iの2)凝集PHFタウを標識可能なリガンドに優先して、対象の脳内で非凝集タウ結合部位を標識するブロッキングリガンドを対象に導入するステップ
を含んでもよい。
脳の、内側頭葉、すなわちE2/トランス(内側嗅領皮質層2/遷移内側嗅領皮質(transitional entorhinal cortex))およびE4/HC(内側嗅領皮質層4および海馬)領域、ならびに新皮質構造(F/T/P領域−前頭、側頭、頭頂)の有意性を、図25、27および29に示す。
(iib)対象の脳の新皮質構造内の細胞内凝集PHFタウに結合したリガンドの存在および/または量を更に測定するステップ
を含んでもよい。
(iii)(ii)および場合により(iib)において測定した結果を、対象における神経原線維変性の程度、したがって対象のAD状態に相関させるステップ
が続いてもよい。
この測定は、所定の区域における結合の存在でもよい。そして、この測定は、何ら病理のない症例(すなわち、Braak病期1と推定される症例)の正常値の範囲、または連続するBraak病期について測定されている基準値の範囲を関連させて、所定の測定に対応する神経病理学的病期を決定することができる。相関は、例えば、密度(density)について、本明細書の実施例1における図および表1に対応するデータに基づき、参照用の表またはグラフを手段とすることで行ってもよい。あるいは、所与の決定を、参考文献と関連させて、ある症例が病期1よりも進行した病気である確率(例えば、確率について本明細書の図に対応するデータに基づく)、それによりアルツルハイマー病の診断に正確に寄与する確率を与えるのに、所定の閾値を関連させてもよい。
その測定は、診断方法または予後の方法の一貫であってもよい。処置のための患者の選択に用いてもよいし、または対象に与えられた処置または治療薬、例えば、タウ−タウ会合の阻害剤などの効果の評価のために用いてもよい。
神経原線維変性に罹患していると考えられる対象におけるADの診断または予後方法において使用するための細胞外凝集PHFタウを標識可能なリガンドであって、
方法が、
(i) 対象に、凝集PHFタウを標識可能なリガンドを導入するステップ、
(ii)対象の脳の内側頭葉中の細胞外凝集PHFタウに結合したリガンドの存在および/または量を測定するステップ、
(iii)(ii)で行った測定の結果を、対象における神経原線維変性の程度、したがって対象のAD状態を相関させるステップ
を含む。
方法が、
(i) 対象に、凝集PHFタウを標識可能なリガンドを導入するステップ、
(ii)対象の脳の内側頭葉中の細胞外凝集PHFタウに結合したリガンドの存在および/または量を測定するステップ、
(iii)(ii)で行った測定の結果を、対象における神経原線維変性の程度を相関させるステップ
を含む使用。
本発明の本態様における使用に適切なリガンドは、式:
Wは、S、O、またはNHであり;
X、YおよびZの正確に一つは、CHまたはNであり;
その他のX、YおよびZは、CHであり;
M1は、アルカリ金属カチオンであり;
RLは、堅いリンカー基であり;
Ar1は、C5-20アリール基であり;
nは、0〜3の整数であり;
各RBTは、コア置換基である)
で表される化合物である。
一つの実施態様において、X、YおよびZのそれぞれが、CHであり、WがOである。
一つの実施態様において、X、YおよびZのそれぞれが、CHであり、WがNHである。
一つの実施態様において、XがNであり;YおよびZがそれぞれCHであり;WがOである。
一つの実施態様において、XがNであり;YおよびZがそれぞれCHであり;WがNHである。
一つの実施態様において、YがNであり;XおよびZがそれぞれCHであり;WがOである。
一つの実施態様において、YがNであり;XおよびZがそれぞれCHであり;WがNHである。
一つの実施態様において、ZがNであり;XおよびYがそれぞれCHであり;WがOである。
一つの実施態様において、ZがNであり;XおよびYがそれぞれCHであり;WがNHである。
M1は、アルカリ金属カチオンであり;
RLは、堅いリンカー基であり;
Ar1は、C5-20アリール基であり;
nは、0〜3の整数であり;
各RBTは、独立して、ベンゾチアゾール置換基である)
のリガンド化合物である。
一つの実施形態において、MはNaまたはKである。
一つの実施形態において、nは2である。一つの実施形態において、nは3である。
一つの実施態様において、nは1であり、RBTは、−Meである。
mは、0〜4の整数であり、各RRLは、独立して堅いリンカーアリール置換基である)で示される基であり、そして化合物は、下記式:
一つの実施態様において、mは2である。一つの実施態様において、mは3である。
一つの実施態様において、mは4である。
pは、0〜3までの整数であり、各RRLは、独立して堅いリンカーアリール置換基である)で示される基であり、そして化合物は、式:
一つの実施態様において、pは2である。一つの実施態様において、pは3である。
qは、0〜5の整数であり;各RAは、独立してアリール置換基であり;RCは、存在するとき、反応性共役化置換基であり、またはRCが検出可能な標識であるか、もしくは検出可能な標識を含む)を有し、そして化合物が、式:
一つの実施態様において、qは2である。一つの実施態様において、qは3である。
一つの実施態様において、qは4である。一つの実施態様において、qは5である。
rは、0〜4の整数であり、各RAは独立して、上記定義のとおりの、アリール置換基である)を有する。
一つの実施態様において、rは2である。一つの実施態様において、rは3である。
一つの実施態様において、rは4である。
sは、0〜4の整数であり、各RAは、独立して、上記定義のとおりのアリール置換基であり、RCは、存在するとき、反応性共役化置換基であり、RCは、上記定義のとおりの検出可能な標識であるか、それを含有する)
を有する。
一つの実施態様において、sは2である。一つの実施態様において、sは3である。
一つの実施態様において、sは4である。
tは、0〜3の整数であり、uは、0〜4の整数であり、各RAは、独立して、上記定義のとおりのアリール置換基である)を有し、そして化合物は、式:
vは、0〜2の整数であり、uは、0〜4の整数であり、各RAは、独立して、アリール置換基である)を有する。
本発明者らは、そのメンバーがPHFの構造を分断し、PHFコアのタンパク分解に対する安定性を完全に変える、別のクラスの化合物を以前に同定してきた(WO 96/30766)。
式中、R1、R3、R4、R6、R7およびR9のそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換アルキル、ハロアルキルまたはアルコキシであり;
R5は、水素、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換アルキル、ハロアルキルまたはアルコキシであり;
R10およびR11は、独立して、水素、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換アルキル、ハロアルキルまたはアルコキシ;
を有するあらゆるもの、および
薬学的に許容され得るその塩であってよい。
R1、R3、R4、R6、R7およびR9は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換Cl-6アルキル、C1-4ハロアルキルまたはC1-6アルコキシであり;
R5は、独立して、水素、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換C1-6アルキル、Cl-4ハロアルキル、またはC1-6アルコキシであり;
R10およびR11は、水素、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、またはCl-6アルコキシより独立して選択される。
R1、R3、R4、R6、R7およびR9が、独立して、−H、−CH3、−C2H5、または−C3H7であり;
R10およびR11が、独立して、−H、−CH3、−C2H5または−C3H7であり;
R5が、−H、−CH3、−C2H5、または−C3H7
であるフェノチアジン
または薬学的に許容され得るその塩を用いる。
好ましくは、これらは、式:
nは、0〜4の整数であり;
各RBTは、独立して、ブロッキングリガンドベンゾチアゾール置換基であり;
mは、0〜4の整数であり、
各RPは、独立して、フェニレン置換基であり;
各Rは、独立して、−Hまたはアミノ置換基であり;
RNおよびX-はともに、不存在であり、会合(3級)窒素原子は中性であり;または
RNはベンゾチアゾリノ置換基であり、会合(4級)窒素原子が陽電荷を有し、X-はカウンターイオンである)
で示されるベンゾチアゾールである。
一つの実施態様において、nは2である。一つの実施態様において、nは3である。
一つの実施態様において、nは4である。一つの実施態様において、nは0、1または2である。
一つの実施態様において、各RBTは、−Me、−Et、−nPr、および−iPrより選択される。一つの実施態様において、各RBTは、−Meである。一つの実施態様においては、nは1であり、RBTは、−Me、−Et、−nPr、または−iPrである。一つの実施態様において、nは1であり、RBTは、−Meである。
一つの実施態様において、mは2である。一つの実施態様において、mは3である。
一つの実施態様において、mは4である。
本発明の一つの態様において、凝集タウ、好ましくはNFT中に存在する細胞外凝集タウを標識するために用いたリガンドは、式(II):
M1は、アルカリ金属カチオンであり;
nは、0〜3の整数であり;
各RBTは、独立して、ベンゾチアゾール置換基であり;
mは、0〜4の整数であり:
各RRLは、独立して、堅いリンカーアリール置換基であり;
sは、0〜4の整数であり;
各RAは、独立して、アリール置換基であり;
RCは、存在するとき、反応性共役置換基であり、または
RCは、検出可能な標識であるか、またはそれを含有する。)
一般に、所与の標的性(この場合には、好ましいSBタウ−タウ凝集リガンド)を有する化合物から模倣物を設計する上で広く取られるいくつかのステップがあり、その中でもっとも重要なのは、標的性を決定するうえで不可欠でありおよび/または重要である化合物の特定の部分が、決められていることである。本発明者らによって凝集タウ分子に高親和性結合するために要求される最小限界構造が得られたことにより、本ステップが回避されている。
一つの態様において、したがって、本発明は、凝集タウ分子を、本明細書記載のように(例えば式(II)のもの)好ましいSB−リガンド化合物またはその誘導体と接触させるステップ、およびその化合物または誘導体の存在を検出するステップを含む、凝集タウまたはタウ様分子を標識する方法を提供する。使用の方法は、例えば参考文献26〜34に記載されたリガンドの使用に類似の方法により、実施していもよい。
それにもかかわらず、直列反復領域における凝集は、タウの反復ドメインに選択的ではない。したがって、本明細書におけるタウタンパク質またはタウ−タウ凝集に関するあらゆる検討は、タウ−MAP2凝集、MAP2−MAP2凝集などにも関するものとして捉えるべきであることが理解されるであろう。
一般に、本発明による好ましいSBリガンド(例えば、式(II)のもの)は、単離および/または精製された形態、すなわち実質的に純粋で提供され得る。これは、組成物中において、少なくとも活性成分の約90%、より好ましくは少なくとも約95%、より好ましくは少なくとも約98%を現す。しかし、そのような組成物は、不活性な担体物質または薬学的および生理学的に許容し得る他の賦形剤を含んでもよい。本発明の組成物は、本明細書に開示されているような好ましいSBリガンドに加えて、診断、予後または治療の使用の1つまたはそれ以上の他の分子を含んでもよい。
凝集タウのためのリガンドを同定する更なる方法は、必要な活性を有する化合物を同定するために、ケミカルライブラリーのハイスループットスクリーニングを可能にする形式で用いることができるスクリーニングアッセイを要する。これまでは、そのような方法は、容易には利用できなかった。標識化プロセスが化学探索能力を厳しく限定するため、好ましい方法は、前標識された化合物を必要としない。
1.製造の過程において部分的に凝集を経た形態でタウタンパク質を生成させる高い能力;
2.WO96/30766で提供されたタウ−タウ結合アッセイにおいて、推定リガンドを試験するためにこの方法で調製されたタウタンパク質を使用して、タウ凝集阻害剤として最小の活性しかないか、全く活性のない物質、または高濃度でタウ−タウ結合を増強する物質を同定する。
3.阻害的濃度のDMMBなどの、例示的な強力なタウ凝集阻害剤の存在下で、推定リガンドを試験すること;
4.反復ドメインを介するタウ−タウ結合のブロック能が欠如しているが、強力なタウ凝集阻害剤の阻害活性をブロックする性質により、推定リガンドを同定することができる。
(i)凝集PHFタウタンパク質を標識可能と疑われる第一作用物質を提供するステップ、
(ii)(a)高親和性タウ捕獲部位を露出するように固相に結合させたタウコアフラグメントを含む、タウタンパク質またはその誘導体(例えば、コアフラグメントに相当し、Ala390−dGAで終結する、切断タウタンパク質)を、(b)固相タウタンパク質または誘導体(例えば、Glu-391で終結するdGAE)に結合可能な液相タウタンパク質またはその誘導体、ならびに(c)選択された第一作用物質および(d)タウ−タウ結合阻害剤であることが公知の第二作用物質と接触させるステップ、
(iii)(b)の液相タウタンパク質または誘導体の、(a)の固相タウタンパク質または誘導体への結合の阻害剤(d)による阻害を完全にまたは部分的に軽減する第一作用物質を選択するステップを含む。
(iの2)(a)高親和性タウ捕獲部位を露出させるように固相に結合させたタウコアフラグメントを含有するタウタンパク質またはその誘導体、(b)固相タウタンパク質または誘導体に結合可能な液相タウタンパク質またはその誘導体を、(c)上記第一作用物質と接触させるステップ、および
(iの2.1)(b)の液相タウタンパク質または誘導体の(a)の固相タウタンパク質または誘導体への結合の阻害により示されるタウ−タウ結合の阻害を検出するステップ、
(iの2.2)タウ−タウ結合阻害剤として最小の活性しかないか、全く活性のない、および/またはタウ−タウ結合を増強する第一作用物質を選択するステップ。
PHF結合化合物
本明細書で用いた化合物は、別途記載のない限り、ICI Pharmaceuticalsから供給された。チオフラビンTおよびチアジンイエローは、Fluka AGから購入した。
臨床的および神経病理学的に確認されたADによる死亡症例の海馬から16μmの連続切片を切り取った。これらの切片を、濃度0.01%、0.001%、または0.0001%のチオフラビンS水溶液を用いて5〜10分間染色し、次いで水中で洗浄、Apathe水性溶媒中で標本にした。2組目の実験では、海馬、およびマイネルト基底核から切片を切り取った。これらの切片を、濃度0.1%、0.01%、0.001%、または0.00001%のプリムリン水溶液を用いて5〜10分間染色し、水中で洗浄、Apathe水性溶媒中で標本にした。
1.フィルターブロック H2、コード513 417
励起範囲バンドパス390〜490nm
ミラー RKP510(すなわち、透過510nm未満)
抑制フィルター LP515(すなわち、反射515nm超)
3.フィルターブロック G、コード513 416
励起範囲バンドパス350〜460nm
ミラー RKP510(すなわち、透過510nm未満)
抑制フィルター LP515(すなわち、反射515nm超)
4.フィルターブロック A、コード513 410
励起範囲UVバンドパス340〜380nm
ミラー RKP400(すなわち、透過400nm未満)
抑制フィルター LP430(すなわち、反射430nm超)
材料ifIを、Wischik et al (1985) Jj Cell Biol 100: 1905-1912に記載のとおり調製した。
これらの測定は、Perkin-Elmer分光蛍光計(モデル MPF−3)で行った。すべての測定に関してリガンド濃度0.00001%をルーチンに用いた。プリムリンは、370nmに励起ピーク、515nmに発光ピークを有することが見出された。したがって、すべての測定は、標準的な励起波長370nm、固定スリット幅3mmで行った。
材料ifIを、PBS中、0.2mlのガラスホモジナイザーでホモジナイズした。この懸濁液に、最終濃度0.1〜0.00001%の範囲で試験化合物を添加した。それを5分間インキュベートし、同等または低い濃度でプリムリンを添加した。懸濁液をスライドガラスに移し、380〜570nmの間の励起波長および発光波長を含めて、蛍光フィルターブロックの範囲に亘って蛍光顕微鏡法によって検査した。これらの観察で求められた終点は、もつれフラグメントからの典型的なプリムリンの蛍光の移動であった。
ifI画分から得られたPHFを、プロナーゼ消化後、炭素被覆グリッドに沈着させ、ビオチン化プリムリンの調製物とともに短時間インキュベートし、その後、Slot and Gueze(1981)の方法によって金コロイドと共役させた抗ビオチン抗体とともにインキュベートした。
洗浄したifII画分を、8M尿素/50mMホウ酸塩(1ml、pH9)に溶解し、超音波破砕し、1mlの無水コハク酸アセトン溶液を、最終濃度4ml中コハク酸塩250mMになるように添加し、水酸化ナトリウムを用いてpH8.5に維持した。その溶液を遠心分離によって清澄にし、重炭酸塩で平衡化したSephacryl S200カラムに添加した。カラム溶出液を230または280nmでモニターした。
これらの実験のために、電子顕微鏡検査に関して上記のとおりにifII画分を調製した。この材料を、最終濃度0.1〜0.0001%の範囲のフェノチアジン調製物と直接インキュベートし、その後、炭素被覆グリッドに適用し、LiPTA染色後(1%)に直接検査した。あるいは、ifII懸濁液を炭素被覆グリッドに沈着させ、部分的に乾燥させ、フェノチアジン溶液で洗浄した。そのような調製物をLiPTAでそのまま染色するか、1次抗体として6.423を用いて免疫電子顕微鏡法のために更に処理した。25,000〜45,000の公称倍率で電子顕微鏡写真を記録した。
前に報告された臨床的および神経病理学的に病期分類されたコホートにおけるPHFタウレベルpmol/g(P)およびもつれのカウント/mm2(T)(R. Y. K. Lai et al., Neurobiol Aging 16, 433 (1995))を用いて、ヒト脳において同じELISAを用い、罹患錐体細胞(PC)当たりPHFタウレベルpg/細胞の推定値を導き出した。もつれのカウント/mm2は、容積1mm×1mm×0.1mm(0.0001cm3)内の罹患錐体細胞数の推定値を提供し、公称7μm切片においてカウントされた任意のもつれのプロファイルを、その切片に直交する〜45μmにどちらかの方向に拡大することを可能にする(S. M. Blinkov, I. I. Glezer, The human brain in figures and tables a quantitative handbook; Plenum Press, NY, 1968, Table 204)。PHFコアタウフラグメントは10kDであるので(C. M. Wischik, et al., Proc. Natl. Acad. Scie. USA 85, 4506 (1988))、コアPHFタウレベルpg/cm3は10×Pである。このことから、PC=(P×10)/(T/0.0001)である。Braak病期4〜6において(H. Braak, E. Braak, Acta Neuropathol. 82, 239 (1991))、灰白質の領域PC値は以下のとおりであった。前頭皮質0.13±0.05pg/細胞、海馬0.60±0.39pg/細胞、側頭皮質1.074±0.44pg/細胞、嗅内皮質1.56±0.63pg/細胞。これらの相違は、解剖学的相違、異なる疾患進行領域の割合(C. Bancher, H. Braak, P. Fischer, K. Jellinger, Neurosci. Lett. 162, 179 (1993), also Gertz et al., Acta Neuropathol. 95, 154 (1988))、もつれのカウントが病理学上のより進行した病期においてジストロフィー性神経炎で蓄積されるPHFを過小評価する程度(Lai et al., 1995, loc cit)を反映する。全平均は、ADに関連するであろう細胞当たりPHFレベルの近似値を提供する。その値は、Braak病期1〜3の症例で0.37±0.08pg/細胞、Braak病期4〜6の症例で1.08±0.28pg/細胞である。
BSTは、Braak病期
ME1T4は、細胞外のもつれカウント
PCは、細胞当たりPHFタウ濃度の推定値(上記のとおり算出)
PT4は、細胞外のもつれに起因するPHF含量(PC×MEIT4)
REG3Bは、図26および27のとおり脳部位を3グループに分けた分類で、SE1T4は、細胞外のもつれカウントの標準誤差である。
免疫化学的性質(参考文献26、27、30)に基づいて、細胞内のもつれを細胞外のもつれと識別することが可能である。それらの分類におけるもつれを伴う症例の頻度(すなわち、確率)および量(すなわち、カウント/mm2)の両方を、前向き症例集積において求め、Braak and Braakのシステムに従って、病理進行において病期を示すとして知られている領域にグループ分けした。
これらの結果は、上述の材料および方法に記載のとおり、脳組織g当たりμgで表される、細胞外間隙の凝集タウタンパク質の量の近似値に換算できる。これらの結果を表1に示す。もつれのカウントは凝集タウタンパク質の量を過小評価するので、これらは過小評価値である。
分析薄層クロマトグラフィー、および分取クロマトグラフィーによって約20種の成分に分離したチオフラビンSの市販の粗製品の一成分として、プロトタイプ化合物を得た。試験は、これらのすべての成分が、有効なもつれのリガンドとして作用できるのではないことを示した。具体的には、純粋なプリムリン(図5、化合物1a)がもつれを標識することが判明したが、ベンゾチアゾールチオフラビンT(図5、化合物1b)はアミロイドを優先的に標識するものの、有効性がはるかに低かった。
図14は、それらの寸法と共に、上記載の3つの構造を示している。例えば、プリムリン、ベンゾチアゾール類似体(「類似体」と示す)、および「チアジンイエロー」に関して、C11−C1距離、およびC10−C1距離を示す。
図11〜13は、ジアミノフェノチアジンまたは「類似体」をポジトロン放出種に転換するために用いることのできる典型的な合成方法を示す。
チオフラビンTおよびチオフラビンSなどの化合物は、アミロイド沈着物を強力に染色する。しかしながら、図31は、そのような化合物がプリムリンによってもつれから置き換えられ得ることを示している。したがって、これらの化合物は、リガンドの凝集タウへの結合を阻害することなく、対象でない結合部位を飽和するブロッキング試薬として用いることができる。
有効なリガンドである分子の活性には、タウ−タウ結合の有効な阻害剤である分子と比較して、根本的な相違があるようである。ベンゾチアゾール分子はPHFを乱さず、更にはいずれのリガンドも乱さないが、一連のジアミノフェノチアジンはPHF解離物質およびタウ凝集阻害剤である。
(i)部分凝集が発生しているタウタンパク質の調製
この調製(「調製2」)は図32に図式的に示すが、以前に記載された方法(例えば、以下の(ii)に示すWO96/30766に記載の方法「調製1」)とは異なる。
タンパク質dGAおよびdGAEを上に示したとおりに調製した場合(「調製2」)、タウ−タウ結合アッセイの特性は、WO 96/30766に記載の調製方法(「調製1」)を用いて得られた特性と比べて変化していた。
1.炭酸塩バッファー中のdGA(〜10μg/ml)50μl、37℃で1時間インキュベートする。
(炭酸塩バッファー:50mMの炭酸塩/重炭酸塩、pH9.6(Na2CO3 1.59g/l、NaHCO3 2.93g/l))
2.プレートを0.05%Tween20で洗浄する。
3 200μl PBS+2%Marvelを、37℃で1時間インキュベートする。
4.プレートを脱イオン水で2回で洗い流し、次いで、0.05%Tween20で洗浄する。
5 PBS+1%魚皮ゼラチン+0.05%Tween20中dGAE(〜10μg/ml)および薬物の50μl、37℃で1時間インキュベートする。
6 プレートを0.05%Tween20で洗浄する。
7 50μlの抗体423(PBS+2%Marvelに1:10で希釈)、37℃で1時間インキュベートする。
8 プレートを脱イオン水で2回ですすぎ、次いで、0.05%Tween20で洗浄する。
9 50μlのHRP抗マウス(PBS+0.05%Tween20に1:1000で希釈)、37℃で1時間インキュベートする。
10 プレートを0.05%Tween20で洗浄し、次いで、脱イオン水で1回ですすぐ。
11 基質溶液50μl、プレートリーダにおいてOD650で直ちに2分間に亘って最初の率を読み取る。
1.水相においてあらかじめ存在する凝集の解離、
2.水相種の固相との結合の阻害である。
調製2のアッセイ形式において、プリムリンおよびチアジンレッドに代表される類の有効なリガンドは、タウ−タウ結合に阻害活性を示さない。これを図40に示す(図10を参照)。更にはこのアッセイにおいて、これらの化合物は100μMを超える濃度で(すなわち、タウタンパク質に関して100倍のモル比)タウ−タウ結合を増強する。
上記のようにADのPHFを標識するのに適した2種のリガンドが、既に定義されているので、スクリーニングアッセイでこれらの化合物/誘導体を用いて更なるリガンドを開発することができる。更に、モデル化の方法は、既に提示されたリガンドに基づくことができる。
凝集タウ分子(例えば、溶液中のあらかじめ凝集したタウ、固相との結合、またはADの脳から単離された高密度PHF、WO96/30766を参照)の調製物とインキュベートした公知のスルホン化ベンゾチアゾールの適切に標識された調製物を用いて、適切なリガンドであると思われる化合物を導入することができ、PHF内の結合を妨げるような方法で既知のリガンドと競合するそれらの化合物の能力を試験することができる。
(ii)フェノチアジン部位の新規リガンドの同定
タウ−タウ結合部位における潜在的阻害剤を同定するために、1次スクリーニングとして、WO96/30766に記載のタウ−タウ結合アッセイを用いることができる。同様に、上記の凝集タウと共にインキュベートした公知のジアミノフェノチアジンの適切に標識された調製物を用いて、このPHF結合部位の競合物であり、したがって潜在的に適切なPHFリガンドであると思われる他の物質をスクリーニングすることができる。
Claims (18)
- 疾患に罹患していると考えられる対象におけるタウオパシーに伴う神経原線維変性の病期決定用診断用組成物であって、
該組成物が、凝集対螺旋フィラメント(PHF)タウタンパク質を標識可能なリガンドを含み、
前記リガンドが、血液脳関門を通過することができ、そして検出可能な化学基と、共役し、キレートしまたは会合しており、
前記決定が、
(i)対象に、前記組成物を導入するステップ、
(ii)対象の脳の内側頭葉中の細胞外凝集PHFタウに結合したリガンドの存在および/または量を測定するステップ、
(iii)(ii)で行った測定の結果を、対象における神経原線維変性の程度と相関させるステップ
により行われ、
リガンドが、下記式:
R 1 、R 3 、R 4 、R 6 、R 7 およびR 9 のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換アルキル、ハロアルキル、またはアルコキシであり;
R 5 は、独立して、水素、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換アルキル、ハロアルキル、またはアルコキシであり;
R 10 およびR 11 は、独立して、水素、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換アルキル、ハロアルキル、またはアルコキシから選択される)
の1つで示される化合物、あるいは薬学的に許容され得るその塩である、
ことを特徴とする、前記組成物。 - 疾患に罹患していると考えられる対象におけるタウオパシーの予後において使用するための、請求項1記載の組成物。
- タウオパシーがアルツハイマー病(AD)である、請求項1または2のいずれか一項記載の組成物。
- リガンドが、SPECT用に標識されていて細胞内に取り込まれ得ない、またはリガンドが、ポジトロン放出断層撮影(PET)用に標識されている、請求項1記載の組成物。
- リガンドが、請求項1記載の化合物と、無機酸または有機酸である酸とで形成される酸付加塩である、請求項1〜4のいずれか一項記載の組成物。
- リガンドが、ポジトロン放出炭素を含む、請求項1〜6のいずれか一項記載の組成物。
- 対象の脳の新皮質構造における細胞内凝集タウに結合するリガンドの存在および/または量を更に測定するステップを更に含む、請求項1〜7のいずれか一項記載の組成物。
- 内側頭葉における細胞外凝集PHFタウに結合させるために使用されるリガンド、および脳の新皮質構造の細胞内凝集PHFタウに結合させるために使用されるリガンドを、区別して標識する、請求項8記載の組成物。
- 決定方法のステップ(i)および/または(ii)を、凝集PHFタウに結合させるために使用されるリガンドに優先的に、脳の関連領域に存在する競合結合部位を標識する更なるブロッキングリガンドを対象に導入する更なるステップとともに実施する、請求項1〜9のいずれか一項記載の組成物。
- ブロッキングリガンドが、
〔18F〕FDDNP;
式:
nは、0〜4の整数であり;
各RBTは、独立して、C1-4アルキル、−SO3H、または−SO3M3(ここでM3はカチオンである)から独立して選択されるブロッキングリガンドのベンゾチアゾールの置換基であり;
mは、0〜4の整数であり;
各RPは、独立して、フェニレンの置換基であり;
各Rは、独立して、−Hまたはアミノ置換基であり;そして、
RNおよびX-が、ともに存在せず、会合(3級)窒素原子が中性であるか、または
RNが、ベンゾチアゾリノの置換基であり、会合(4級)窒素原子が陽電荷を帯びており、X−が対イオンである〕
で示されるベンゾチアゾールからなるリストから選択される、請求項10記載の組成物。 - ブロッキングリガンドが、チオフラビン−Tである、請求項11記載の組成物。
- R 1 、R 3 、R 4 、R 6 、R 7 およびR 9 のそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換C l-6 アルキル、C 1-4 ハロアルキルまたはC l-6 アルコキシであり;
R 5 が、独立して、水素、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換C 1-6 アルキル、C l-4 ハロアルキル、またはC 1-6 -アルコキシであり;
R 10 およびR 11 が、独立して、水素、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換C 1-6 アルキル、C 1-4 ハロアルキルまたはC 1-6 アルコキシから選択される、請求項1〜14のいずれか一項記載の組成物。 - 前記C 1-6 アルキルが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、tert−ペンチル、ヘキシル、およびイソヘキシルから選択される、請求項15記載の組成物。
- 前記置換C 1-6 アルキルの置換基が、メルカプト、チオエーテル、ニトロ、アミノ、アリールオキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル、C 5-20 アリール、C 1-6 シクロアルキル、および非アリールC 3-20 ヘテロシクリルから選択される、請求項15または請求項16記載の組成物。
- 前記C 1-4 ハロアルキルが、クロロメチル、2−ブロムエチル、1−クロロイソプロピル、3−フルオロプロピル、2,3−ジブロムブチル、3−クロロイソブチル、ヨード−t−ブチル、およびトリフルオロメチルから選択される、請求項15〜17のいずれか一項記載の組成物。
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