JP4283173B2 - ４−トリフルオロメチル−３−メチルフルオロベンゼンの製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、医薬および農薬の重要中間体である４−トリフルオロメチル−３−メチルフルオロベンゼンの製造方法に関する。

４−トリフルオロメチル−３−メチルフルオロベンゼンは医農薬製造用の中間体として有用である。例えば特許文献１には、この化合物を基本骨格に有する動脈硬化または高脂血症の治療薬について開示されている。

非特許文献１には、３−メチルフルオロベンゼンに、過剰量の四塩化炭素とフッ化水素を混合し、加熱を続けると、４−トリフルオロメチル−３−メチルフルオロベンゼンを合成できることが記載されている（スキーム１）。

また、特許文献２によれば、３，５−ジクロロ−４−フルオロベンゾトリフルオリドに、−７８℃においてブチルリチウムを作用させ、次いでヨウ化メチルと反応させると、本願発明と類似の化合物である３，５−ジクロロ−４−フルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドが得られることが記載されている（スキーム２）。

国際公開２００４／０２０３９３号パンフレット Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（オランダ国），１９８１年、第１８巻、ｐｐ．２８１〜２９１ 欧州特許出願公開第０２５９０４８号明細書

非特許文献１に記載の方法によれば、一段階で目的とする４−トリフルオロメチル−３−メチルフルオロベンゼンを合成できる。しかしながら、この方法ではフロン規制物質である四塩化炭素を大量に使用しなければならない。四塩化炭素は、閉鎖系内で用いる必要がある物質であり、使用には特別の注意を要する。さらに本方法の反応は、反応性が低いため、大過剰の四塩化炭素とフッ化水素を必要とし、容量が大きくなり、生産性が低いものとなる。また原料の３−メチルフルオロベンゼンも高価な化合物である。このように非特許文献１の方法は、少量のサンプルを合成するには好適な方法であるが、大量の目的物を工業的に製造する上では、必ずしも有利とは言えない。

一方、特許文献２に記載の方法では、大量の取扱いの難しいブチルリチウムを極低温で用いなければならない。さらに、特許文献１で対象とする３，５−ジクロロ−４−フルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドは、３位と５位がクロロ基（Ｃｌ）でふさがれているので、２位に選択的にメチルを導入できたが、本願発明の基質の場合、３位と５位は非置換であるので、メチル化の位置選択性の問題が生じる。

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、意外にも、比較的安価な３，４−ジメチルフルオロベンゼンを出発物質として、これを３工程の反応に付すことで、純度の高い目的化合物を容易に合成できることを見出した。

すなわち３，４−ジメチルフルオロベンゼンを塩素（Ｃｌ₂）と反応させると、この反応は位置選択性に乏しいため、異性体（２−トリクロロメチル−５−フルオロベンザルクロリド及び２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリド）の混合物が通常得られる（第１工程）。ここで、これらの異性体間には、液相でフッ化水素（ＨＦ）を用いたフッ素化の、反応速度に顕著な差があることを、発明者らは見出した。すなわち、該異性体混合物を、液相でＨＦと接触させると、一方の異性体である２−トリクロロメチル−５−フルオロベンザルクロリドが優先的にフッ素化を受け、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドが高い選択性で得られることが見出された（第２工程）。驚くべきことに、この液相フッ素化反応が有意に進行する間（２−トリクロロメチル−５−フルオロベンザルクロリドの変換率９９％以上に達するまで）、異性体である２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリドは「不完全なフッ素化」しか受けない。すなわち該異性体からは２−クロロフフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドおよび２−ジクロロフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドの２つの化合物は段階的に生成するものの、さらにフッ素化された２−トリフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリド（２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドの位置異性体）は有意に生成しない。

一般に、異なる位置にメチル基を有する異性体が混合物を形成している場合、特定化合物のメチル基のみをＣＦ₃基に置換することは困難であり、物性が類似し分離の難しい異性体が併産され、純度の高いフッ素化物の単離を著しく困難にする。これに対し、本発明の第２工程においては、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドを選択的に合成でき、分離の難しい不純物（異性体等）がほとんど生成しない。目的物である２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドと、フッ素化されずに残った２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリドや「不完全なフッ素化生成物」は、その物性が大きく異なるため、相互の分離は容易である。すなわち、該フッ素化の後に精製操作（蒸留等）を行うことにより、純度の高い２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドを容易に得ることができる。

この第２工程は「液相中」で反応させることが重要である。ここで「液相中の反応」とは、反応混合物が液相状態を保つような温度、圧力の組み合わせで行う反応をいい、反応成分の中で沸点の低いＨＦが液体状態を保つ条件で反応を行えばよい。この「液相中でのフッ素化」を行うことによって、第２工程における目的物の選択性が向上する。

本発明者らは、さらに得られた２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドを遷移金属触媒存在下で、水素と反応させることで、ジクロロメチル基（−ＣＨＣｌ₂基）が選択的に水素化（還元）を受け、目的とする４−トリフルオロメチル−３−メチルフルオロベンゼンを高い純度で得られることを見出した。

また本発明者らは、これらの反応を特定の条件下で行うと特に好ましいことを見出し、本発明を完成した。なお、中間体化合物の２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドは新規の化合物である。

本発明によれば、安価な３，４−ジメチルフルオロベンゼンを原料にして、四塩化炭素等の有害な溶媒を使用することなく、純度９９％を超える４−トリフルオロメチル−３−メチルフルオロベンゼンを３５％以上の収率で得ることも可能であり、工業的な規模で、４−トリフルオロメチル−３−メチルフルオロベンゼンを製造する上で、有益な方法である。

すなわち本発明は、３，４−ジメチルフルオロベンゼンを塩素（Ｃｌ2）と反応させ、２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリドと２−トリクロロメチル−５−フルオロベンザルクロリドを含む異性体混合物を得る工程（第１工程）、第１工程で得られた異性体混合物を、液相でフッ化水素（ＨＦ）と反応させ、２−トリクロロメチル−５−フルオロベンザルクロリドから２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドを得る工程（第２工程）、第２工程で得られた２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドを、遷移金属触媒の存在下、水素（Ｈ₂）と反応させ、４−トリフルオロメチル−３−メチルフルオロベンゼンを得る工程（第３工程）によりなる、４−トリフルオロメチル−３−メチルフルオロベンゼンの製造方法である。

本発明の反応を次のスキーム３にまとめる。

本発明によれば、高脂血症の治療薬等、医農薬の製造用中間体として有用な４−トリフルオロメチル−３−メチルフルオロベンゼンが３工程で簡便に、しかも収率よく製造することができる。

本発明は第１工程〜第３工程を少なくとも含む、４−トリフルオロメチル−３−メチルフルオロベンゼンの製造方法である。

以下、第１工程について詳細に説明する。第１工程は、反応領域において３，４−ジメチルフルオロベンゼンを塩素（Ｃｌ₂）と接触させ、２−トリクロロメチル−５−フルオロベンザルクロリドを得る工程である。本工程においては、通常、異性体である２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリドも同時に生成する（副反応）ため、目的物は「異性体混合物」として得られる。反応式を以下（スキーム４）に示す。

反応領域としてはガラス、またはガラス、フッ素樹脂などでライニングされた反応容器が好適に採用される。ステンレス鋼、鉄などが内壁となっている反応容器の場合も反応自体は進行するが、金属が塩化物に変換され（Ｆｅの場合、ＦｅＣｌ₃）、これがルイス酸触媒となりフリ−デルクラフツ型の副反応を起こし、ベンゼン核にＣｌが直接結合した化合物が生成することがあるので、可能な限り、ガラス、またはガラス、フッ素樹脂などでライニングされた反応容器を用いた方がよい。

接触方法は特に限定されず、流通系またはバッチ式あるいは半バッチ式で行うことができる。例を挙げれば、予め反応容器に仕込まれた３，４−ジメチルフルオロベンゼンに塩素ガスを吹き込むことで行うのが一般的であり、好適に採用される。反応に伴い発生する塩化水素ガスは、未反応の塩素ガスとともに、反応領域から排出させ、水、アルカリ性水溶液などでトラップすることができる。

本反応を進行させるためには触媒、例えば、２，２'−アゾビス(４−メトキシ−２，４−ジメチルバレロニトリル)、２，２'−アゾビス(２，４−ジメチルバレロニトリル)、(１−フェニルエチル)アゾジフェニルメタン、２，２'−アゾビスイソブチロニトリル、２，２'−アゾビスイソブチル酸ジメチル、１，１'−アゾビス(１−シクロヘキサンカルボニトリル)、２，２'−アゾビス(２−メチルプロパン)、２，２'−アゾビス(２−アミジノプロパン)２塩酸塩、４，４'−アゾビス(４−シアノペンタン酸)等のアゾ系化合物、過酸化ベンゾイル、過酸化ドデカノイル、過酸化ジラウロイル、ｔ−ブチルパーオキシピバレート、ジ−ｔ−ブチルハイドロパーオキサイド、ｔ−ブチル−クミル−パーオキサイド、２，５−ジメチル−２，５−ビス（ｔ−ブチルパーオキシ）ヘキシン、イソブチリルパーオキサイド、３，５，５−トリメチルヘキサノイルパーオキサイドなどの過酸化物などのラジカル開始剤、赤燐、五塩化燐、三塩化燐、トリフェニルフォスフィン、亜リン酸トリフェニルなどの燐化合物などが使用され、また、光を照射することが行われる。さらにこれらのラジカル開始の手法を適宜組み合わせて用いても良い。また上記ラジカル開始剤を添加しなくとも、高温（概ね１６０℃以上）に加熱することで、系内にラジカルが発生し、同様のラジカル反応を起こすことも可能であるが、反応の円滑性を保つ意味からも、開始剤を用いた方が好ましい。

触媒は通常、原料１モルに対して０．０００１〜１ｍｏｌ添加するが、０．００１〜０．１モルが好ましく、０．００１〜０．０５モルがより好ましい。触媒は反応の進行状況を観察して、適宜追加することもできる。ラジカル開始剤の量が原料１モルに対して０．０００１モル未満では反応が途中で停止しやすく、収率が低下する恐れがあるため好ましくなく、１モルを超えると経済的に好ましくない。また、触媒は必要に応じて、反応の途中で追加することもできる。

本塩素化反応の実施に際して光照射を行う場合の光源は高圧水銀ランプ、低圧水銀ランプ、各種ハロゲン灯、タングステンランプ、発光ダイオード等からなる群より選ばれる少なくとも一種であるが、これらのうち高圧水銀ランプ、タングステンランプが好ましい。

反応温度は使用する触媒の種類により異なるが、０〜２５０℃程度であり、３０〜２００℃が好ましく、５０〜１８０℃がより好ましい。また、０℃未満では反応は殆ど進まず、２５０℃を超えると反応収率が低下するので好ましくない。

本発明の塩素化は、原料基質に３原子のＣｌが導入されるまでは比較的反応が速く、その後の塩素化は遅くなる傾向がある。このため、反応の初期（塩素化度が概ね３〜４の範囲の値（例えば３．５）となるまで）は比較的低温（通常３０〜１００℃、好ましくは５０〜８０℃、特に好ましくは６０〜７０℃）で行い、この温度で反応が進行しにくくなったら、触媒を追加するか、より高い温度（通常１５０〜２５０℃、好ましくは１６０〜２００℃、特に好ましくは１７０〜１８０℃）で行うことが効果的である。ここで「塩素化度」とは、その時点における反応混合物の組成から計算される、芳香環１個あたりに導入された塩素原子数の平均値を意味する。

また、本発明の反応基質の場合、２つのメチル基が隣接しているため、両方のメチル基ともトリクロロメチル基に変換された化合物は立体障害が大きく、６つのＣｌ原子が導入された３，４−ビス（トリクロロメチル）フルオロベンゼンが主生成物となる恐れは通常ない。

塩素化反応は発熱を伴うので反応温度は外部から加熱または冷却するとともに塩素導入速度を変化させたりまたは塩素ガスを不活性ガスで希釈することで調節することができる。反応圧力は反応に殆ど影響を及ぼさないので特に加圧することは必要がなく、通常０．０５〜１ＭＰａ（絶対圧。以下、本明細書において同じ。）であり、０．１〜０．３ＭＰａで行うことができる。

反応に使用する塩素量は、３，４−ジメチルフルオロベンゼン１モルに対し５モル以上であればよいが、おおよそ５〜１０モル程度であり、反応装置あるいは反応操作を最適化することで５〜６モル程度とすることができる。最適化は反応条件を設定するとともに、塩素化反応が気−液接触反応であることから、接触効率を高めるための慣用の手段、例えば、ガスの導入速度の調節、撹拌装置、ガス吹き込み装置、スパージャーなどの使用、または多段塩素化反応装置による方法を適宜採用することは有効である。

また、本発明の第１工程の塩素化は、溶媒の存在下で行うこともできる。使用される溶媒としては原料および生成物を溶解することができ、塩素化反応で不活性な溶媒であり、さらに生成物と充分な沸点差を有することが好ましく、例えば、四塩化炭素、クロロホルム、テトラクロロエタン、モノクロロベンゼン、ｏ−、ｍ−、ｐ−ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン、モノブロモベンゼン、ジブロモベンゼン、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、３，５−ジクロロベンゾトリフルオリド、３，４，５−トリクロロベンゾトリフルオリドまたはビストリフルオロメチルベンゼンなどが挙げられる。しかし、反応原料の３，４−ジメチルフルオロベンゼン、生成物の２−トリクロロメチル−５−フルオロベンザルクロリド及び２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリドともに液体であり、かつ塩素や触媒を十分に溶解させ、溶媒の役割を兼ねるので、敢えて別途溶媒を使用する必要はなく、その方が経済的にも好ましい。

第１工程の塩素化反応で得られる２−トリクロロメチル−５−フルオロベンザルクロリドは、通常、異性体である２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリドを不純物として随伴している（これを「異性体混合物」とも呼ぶ）。この「異性体混合物」はカラムクロマトグラフィー等の精製処理により各々の異性体に分離することもできるが、蒸留による精製はきわめて困難である。本発明では次の第２工程において、異性体の反応性の違いを利用して分離が可能となるので、本発明の利点を生かすためにも、第１工程終了後の反応混合物は敢えて精製せずに、そのまま第２工程（フッ素化反応）の原料として使用する方が好ましい。

以下、第２工程につき、説明する。第２工程は、第１工程で得た２−トリクロロメチル−５−フルオロベンザルクロリドを液相でフッ化水素（ＨＦ）と接触させ、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドを得る工程である。先に述べたように、この第２工程では、原料の２−トリクロロメチル−５−フルオロベンザルクロリド中に、異性体である２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリドが共存していても、前者が優先的にフッ素化を受け、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドを主生成物として得られるのが大きな特徴である（下記スキーム５）。

一方、通常共存する２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリドもフッ素化を受けるが、反応は遅く、１原子のＦが導入された２−ジクロロフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリド、２分子のＦが導入された２−クロロジフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドが主生成するに留まる（スキーム６参照）。

これらの「不完全にフッ素化された化合物」は分離が容易であるため、本工程終了時の反応混合物から、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドを高い純度で効率的に単離できる。

第２工程の液相フッ素化反応は、液相フッ素化反応で慣用される金属ハロゲン化物、例えば、五塩化アンチモン、四塩化スズなどを触媒として使用することもできるが、無触媒でもよい。触媒を用いると０℃以上の温度で反応し、反応が速くなるので例えば室温以下でおこなうことが必要となることがある等、かえって反応操作が困難となるなど好ましくない場合がある。無触媒の場合、反応温度は通常４０〜１５０℃であり、５０〜１００℃が好ましい。４０℃未満では反応が遅く、１５０℃を超えると異性体である２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリドのフッ素化を制御しにくく、またトリフルオロメチル基の分解も起こることがあり、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドの収率、純度を低下させるので好ましくない。

フッ素化反応では、２−トリクロロメチル−５−フルオロベンザルクロリド１モルに対しフッ化水素を通常は３〜２０モル、好ましくは４〜１２モルを、さらに好ましくは５〜１０ｍｏｌを使用する。３モルに足りないと収率が低下するので好ましくなく、また２０モルよりも多量に用いると、異性体２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリドのフッ素化も起こりやすくなる他、ジフルオロメチル基（−ＣＨＦ₂基）もフッ素化を受け、２−ジクロロフルオロメチル−４−フルオロベンゾトリフルオリド等を生成することがあり、好ましくない。

液相フッ素化反応は、モネル、ハステロイ、ニッケルまたはこれらの金属やポリテトラフルオロエチレン、パーフルオロポリエーテル樹脂などのフッ素樹脂でライニングされた耐圧容器中で攪拌機を使用して行われ、バッチ式反応、連続式反応または半連続式反応の形式が採られる。

反応圧力は、装置上の制約から通常、０．１〜１０ＭＰａで行われる。この第２工程の反応は加圧条件下で好ましく進行することを、発明者らは見出した。特に、原料の２−トリクロロメチル−５−フルオロベンザルクロリドが、異性体２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリドを含有している場合には、０．５ＭＰａ〜１０ＭＰａの範囲、さらに好ましくは１ＭＰａ〜５ＭＰａの圧力で行うと、目的とする２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドの生成速度が十分大きく、なおかつ２−トリフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドの生成は抑えられ、特に好ましい。逆に０．１ＭＰａ（常圧）未満では、上述した反応温度でフッ化水素が液化せず反応が進まないことがあり、好ましくない。

以上のことから、特に好ましい反応温度と反応圧力の組み合わせは５０℃〜１００℃、１ＭＰａ〜５ＭＰａである。

フッ素化反応を行う際には、不活性な溶媒を使用することもできる。その様な溶媒としては、例えば、１，４−ビストリフルオロメチルベンゼンなどが挙げられる。しかし、本工程の原料、生成物ともに液体であり、溶媒が存在しなくとも反応は円滑に進むので、経済性、操作性の観点から、無溶媒の方が好ましい。

フッ素化反応に要する時間は、温度、圧力、溶媒の有無等に依存する。しかし、原料の２−トリクロロメチル−５−フルオロベンザルクロリド中に、異性体２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリドが共存している場合には、本工程で、必要以上に長時間反応させないことが重要である。具体的には第２工程における原料の２−トリクロロメチル−５−フルオロベンザルクロリドが完全に消費されるよりも前か、完全に消費された後、２時間以内に反応を終了させることが望ましい。そうすることによって、分離の難しい２−トリフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドの生成を効果的に抑制できる。

こうしたことから第２工程の反応時間は、反応液の組成をガスクロマトグラフィー等の手段で観測しつつ、当業者により最適化することが望ましい。上述の「特に好ましい反応温度と反応圧力の組み合わせ」の条件では、概ね５時間〜１０時間の反応時間が好ましく採用される。

第２工程の反応混合物は通常の方法で後処理できる。すなわち、未反応のフッ化水素を分離除去した後、水洗、アルカリ性水溶液（炭酸ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液など）での洗浄を行い、フッ化水素を系内から除去する。その後、乾燥剤等で水分を除去することもできる。

このようにして得た反応混合物はそのまま第３工程の原料として用いることもできるが、第２工程終了時の反応混合物中の各成分は、お互いの分離が特に容易であるので、蒸留等の精製を行って、純度の高い２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドを単離し、第３工程の原料に供することが特に好ましい。

第２工程の後に行う精製としては蒸留が好ましい。２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドの沸点は７２℃（２１００Ｐａ）であるが、主要な不純物である２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリド｛沸点：１２７℃（１４７０Ｐａ）｝および２−クロロジフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリド｛沸点：１００℃（２４００Ｐａ）｝の沸点はこれよりはるかに高いため、蒸留操作によって２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドを留分として取り出すことが容易である。蒸留を行う場合には、通常、前記の後処理によってフッ化水素を除去したものを用いる。この場合、蒸留塔の材質には制限はなく、ガラス製のもの、ステンレス製のもの、四フッ化エチレン樹脂、クロロトリフルオロエチレン樹脂、フッ化ビニリデン樹脂、ＰＦＡ樹脂、ガラスなどを内部にライニングしたもの等を、用いることができる。蒸留等中には、充填剤を詰めることもできる。この蒸留に要求される段数に制限はないが、５〜１００段が好ましく、さらに好ましくは１０〜５０段である。

なお、この蒸留の結果、釜残物としては塩素化工程の異性体２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリド、それが不完全にフッ素化された２−ジクロロフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリド、２原子のＦが導入された２−クロロジフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドが主に存在している。この混合物を、本発明のフッ素化よりも激しい条件で、もしくは長時間にわたり、フッ素化すれば２−トリフルオロメチルメチル−４−フルオロベンザルクロリドを得ることも可能である。

このように、フッ素化反応を精製手段と組み合わせることで、純度の高い２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドを製造できるが、２−トリフルオロメチルメチル−４−フルオロベンザルクロリドを併産することも可能となる。

以下、第３工程について説明する。第３工程は第２工程で得られた２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドを遷移金属触媒の存在下、水素（Ｈ₂）と反応させ、本発明の目的化合物である４−トリフルオロメチル−３−メチルフルオロベンゼンを得る工程である。その反応式はスキーム７のように表され、気相法、液相法のいずれによっても行うことができる。

本工程の反応は、反応に伴って塩化水素ガスが発生し、この塩化水素ガスが遷移金属触媒を失活させることがある。この塩化水素は反応系外にパージさせることが可能であり、それが好ましい。しかし塩化水素が短時間であっても系内に残留すると、触媒活性に影響を及ぼし得る。このため、気相法、液相法の別に関わらず、発生する塩化水素ガスを吸収、希釈するために水の共存下で反応を行うことが好ましい。液相法で行う場合には、塩化水素を中和できる塩基性物質（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、燐酸ナトリウム、燐酸カリウム等、水に溶解したときにｐＨが８以上を示す化合物が挙げられ、好ましくは酢酸ナトリウム、酢酸カリウムが挙げられる。）の存在下行うと特に好ましい。塩基性物質は、反応により発生するＨＣｌを中和するのに必要な量（２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリド１当量に対して２当量以上）を用いるのが好ましい。

当反応に用いる遷移金属触媒の遷移金属としては、パラジウム、白金、ルテニウム、イリジウムまたはロジウムが反応条件下で腐食を受けにくく、触媒活性も高いので好ましい。この中でパラジウムは取扱いやすく、活性も高いため特に好ましい。複数種類の金属を同時に使用してもよい。遷移金属触媒は、担体に担持させて用いることが好ましく、担体としては活性炭、シリカ、アルミナが使用でき、活性炭が好ましい。担持方法は特に限定されないが、上記金属の金属化合物の溶液に担体を浸漬したり、溶液を担体に噴霧した後、乾燥させ、おおむね１５０℃〜３５０℃に加熱しながら水素ガスで還元処理することによって得られる。得られた触媒はそのまま使用しても良いが、適当量の水と混合した「水を含有する触媒（ｗｅｔ品）」として使用すると、取扱いやすく好ましい。またこのようにして調製できる遷移金属触媒としては、市販のもの（例えばパラジウム／活性炭触媒）を用いてもよい。

本発明の方法において担体に担持させる遷移金属の量（金属原子に換算した量）の合計値は特に制限はないが、担体１００ｇに対し０．１ｇ〜１０ｇが好ましく、０．２ｇ〜５ｇが特に好ましい。０．１ｇに満たないと反応速度が遅くなり、１０ｇを超えると経済的に好ましくない。このようにして調製した遷移金属触媒を、第３工程の原料化合物に対し０．１〜３０重量％（水分を除いた重量）用いることが好ましく、１〜１０重量％（水分を除いた重量）用いることがさらに好ましい。なお、これらの遷移金属触媒は固相触媒であるから、反応に使用した後、ろ過等の操作によって分離し、再利用することもできる。

なお第３工程においては、次式に表される「二量化体」（複数の化合物）が通常副生する。

この「二量化体」の副生は、添加剤を添加することによって大幅に抑制でき、目的とする４−トリフルオロメチル−３−メチルフルオロベンゼンの選択率を向上できる。添加剤としては、ヨウ素（Ｉ₂）の他、ヨウ化ナトリウム（ＮａＩ）、ヨウ化カリウム（ＫＩ）、ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ₃）、ヨウ素酸カリウム（ＫＩＯ₃）など、ヨウ素化合物が挙げられ、他にも、ＮａＣｌＯ₃、ＫＣｌＯ₃、ＮａＢｒＯ₃、ＫＢｒＯ₃など好適に用いることができる。これらの中で、ヨウ素（Ｉ₂）が特に好ましい。添加剤の量は、原料の２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリド１モルに対し、好ましくは０．０００１〜０．００５モル、より好ましくは０．０００２５〜０．００２モルである。添加剤の量に特別な制限はないが、あまりに少ないと二量化の抑制効果が低く、多すぎると目的反応の速度を低下させることがあるので好ましくない。

第３工程の具体的な操作手順に特に制限はないが、例えば次の手順で実施することができる。加圧条件に耐えられるオートクレーブ中に２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドを含む原料混合物と水を投入する。オートクレーブ内部の材質はポリテトラフルオロエチレン、ガラスなど、酸性条件下で腐食されにくいものが好ましい。ただし、上述の「塩基性物質」を必要量添加すればステンレス鋼の反応器を用いても反応を行うことが可能である。続いて所定量の遷移金属触媒を加え、容器を密閉し、容器内の撹拌を開始する。水素ガスのボンベに接続して加圧し、加熱する。その後は、系内が所定の圧力に維持される様、水素ガスを連続的もしくは断続的に供給すればよい。反応中は適宜、サンプリングを行って、ＮＭＲ、ガスクロマトグラフィー等の分析法で反応の進行状況を測定しながら反応を実施することが好ましい。そして原料が十分に目的物に変換されたか、水素ガスがもはや吸収されなくなるまで反応を続ける。

反応温度は５０〜１５０℃が好ましく、６０〜１００℃が特に好ましい。系内における水素の圧力は常圧（０．１ＭＰａ）以上、１０ＭＰａ以下であることが好ましく、０．５〜２．０ＭＰａが特に好ましい。あまり高い圧力で実施することは、反応性の上では問題ないが、反応器に過大な強度が要求されるなど、工業的な問題が生じるので好ましくない。例えば反応器としてガラス製容器を用いる場合には、圧力の上限は通常２ＭＰａ程度であるから、反応器の強度にも注意して圧力の設定を行う必要がある。

第３工程が終了した後の反応混合物の精製処理は、通常の有機合成の処理法に基づいて
行えばよく、特に制限されない。通常は塩基性水溶液で洗浄した後、蒸留などの操作を行えば、目的化合物である４−トリフルオロメチル−３−メチルフルオロベンゼンを高い純度で得ることができる。

以下、実施例をもって本発明を詳細に説明するが、本発明の実施態様はこれに限られない。実施例中の％は別途注記がない限り、溶媒を除く有機相中各成分のガスクロマトグラフの面積％を表す。
［実施例１］
（実施例１−ａ）塩素化
ジムロ−ト管、温度計、塩素吹き込み管を備えた５００ｍｌ四つ口フラスコに３，４−ジメチルフルオロベンゼン：２４８．０ｇ及び２，２’−アゾビスブチロニトリル（ＡＩＢＮ）：０．９３ｇ（０．２８ｍｏｌ％）を仕込み、攪拌しながら内温を６０℃に昇温し、塩素ガスを約１．０〜１．１ｍｏｌ／Ｈｒの速度で導入し、反応を開始した。内温を６５〜７０℃に保ちながら、塩素ガスを７時間供給した。その結果、反応液の塩素化度は３．５１となった。

その後、内温を１８０℃に上げ、さらに５時間反応を継続した。反応継続後の反応液の組成はガスクロマトグラフィーの分析から、目的物である２−トリクロロメチル−５−フルオロベンザルクロリドが５２．２％、異性体である２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリドが４４．２％、その他の副生成物として３，４−ビス（ジクロロメチル）フルオロベンゼンが０．３％、２−クロロ−５−フルオロベンザルクロリド及び２−クロロ−４−フルオロベンザルクロリドの合計が０．９％、２−クロロ−４−フルオロベンゾトリクロリド及び２−クロロ−５−フルオロベンゾトリクロリドの合計が２．２％であった。反応液の重量は５８５．０ｇであった。この反応液（塩素化混合物）は精製することなく、続く実施例１−ｂに使用した。
（実施例１−ｂ）フッ素化
攪拌機、圧力調整弁を備えた冷却還流管、熱電対、圧力計、サンプリング管を備えた金属製１Ｌオ−トクレ−ブに、実施例１−ａで得られた塩素化混合物５７９．４ｇ及び無水フッ化水素１６９．３ｇを仕込み密閉とし、撹拌しながら内温を８０℃に昇温し、反応を開始した。内圧が２．０〜２．１ＭＰａになるように圧力調整弁を調整し、反応の進行と共に発生する塩化水素を圧力調整弁から系外へ放出しながら、８時間反応した。この時の反応液（有機相）の組成はガスクロマトグラフィーの分析から、目的物である２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドが５２．６％、異性体である２−トリフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドは０．７％であった。この他に、目的物の過フッ素化体である２−クロロフルオロメチル−４−フルオロベンゾトリフルオリド）が２．４％、異性体の過フッ素化体である２−クロロフルオロメチル−５−フルオロベンゾトリフルオリドが１．６％、目的物の中間体である２−クロロジフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドが１．１％、異性体が不完全にフッ素化された化合物である２−クロロジフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドが２１．９％、同じく異性体が不完全にフッ素化された化合物である２−ジクロロフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドが１１．７％、未反応の異性体２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリドが１．４％であった。

反応終了後、回収した反応液を、水洗浄、炭酸水素ナトリウム水溶液洗浄、さらに水洗浄した。洗浄後の反応液に硫酸マグネシウムを加え、攪拌後濾過をした。濾液で得られた反応液の重量は４４５．１ｇであった。

得られたフッ素化反応液をＤｉｘｓｏｎパッキンを充填した４５ｃｍの蒸留塔（理論段数１０段）で蒸留精製した。この蒸留によって２０００〜２１００Ｐａ、温度７２〜７６℃の留分を分取したところ、純度９５．３％の目的物が１６４．５ｇ得られた。塩素化原料の３，４−ジメチルフルオロベンゼンからの総合収率は３３．３％であった。
［２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドの物性データ］
¹Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ₃）
δ ｐｐｍ：７．０４（ｄ，１．７Ｈｚ、１Ｈ），７．１８（ｍｌｕｔ、２．７Ｈｚ、７．４Ｈｚ、８．８Ｈｚ、１Ｈ），７．６４（ｄｄ、５．４Ｈｚ、８．８Ｈｚ、１Ｈ），７．８２（ｄｄ、２．７Ｈｚ、９．３Ｈｚ、１Ｈ）
¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（基準物質：ＣＣｌ₃Ｆ，溶媒：ＣＤＣｌ₃）
δ ｐｐｍ：−５８．３６（３Ｆ）、−１０５．１３（１Ｆ）
ＧＬＣ−ＭＳ
ｍ／ｚ（ｒｅｌ．ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）：２４６（Ｍ⁺、１１．４）、２１１（１００）、１７６（４６．６）、１０７（１２．３）、８８（１７．４）
形状：無色透明液体
（実施例１−ｃ）還元反応
攪拌機、熱電対、圧力計、水素導入管、脱気弁を備えた金属製１Ｌオ−トクレ−ブに、実施例１−ｂで製造した２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリド（純度９５．３％品）１６１．８ｇ、５％−Ｐｄ／Ｃ（５０％含水品）１．６２ｇ、２５％酢酸ナトリウム水溶液４５１．２ｇを仕込み、撹拌を開始し、窒素及び水素置換後水素を導入し、圧力０．５ＭＰａにすると共に、内温８０℃とした。５時間反応した。この時の反応液の組成はガスクロマトグラフィーの分析から目的物である４−トリフルオロメチル−３−メチルフルオロベンゼン６３．８％、異性体である３−トリフルオロメチル−４−メチルフルオロベンゼン０．５％、過還元体である２−メチルベンゾトリフルオリド０．３％、二量化体３０．９％（複数の化学種の合計値）であった。反応終了後、回収した反応液を、濾過して触媒を取り除き、二層分離した濾液の有機物を水洗浄、炭酸水素ナトリウム水溶液洗浄、さらに水洗浄した。洗浄後の反応液に硫酸マグネシウムを加え、攪拌後濾過をした。濾液の有機物を蒸留精製し、６６６０Ｐａ〜６７８０Ｐａ、温度５２〜５５℃の留分を分取したところ純度９８．４％の目的物が４４．７ｇ得られた。還元反応の収率は３８．８％（塩素化原料の３，４−ジメチルフルオロベンゼンからの総合収率は１２．９％）であった。
［４−トリフルオロメチル−３−メチルフルオロベンゼンの物性デ−タ］
¹Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ₃）
δ ｐｐｍ：２．４６（ｓ，３Ｈ），６．９２（ｔ、９．０Ｈｚ、１Ｈ），６．９５（ｄ、９．０Ｈｚ、１Ｈ），７．５７（ｄｄ，５．８Ｈｚ、９．０Ｈｚ、１Ｈ）
¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（基準物質：ＣＣｌ₃Ｆ，溶媒：ＣＤＣｌ₃）
δ ｐｐｍ：−６１．４９（３Ｆ）、−１０９．５１（１Ｆ）
ＧＬＣ−ＭＳ
ｍ／ｚ（ｒｅｌ．ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）：１７８（Ｍ⁺、４５．１）、１５８（１８．５）、１２７（１４．３）、１０９（１００）
形状：無色透明液体。

［実施例−２］
（実施例２−ａ）塩素化
ジムロ−ト、温度計、塩素吹き込み管を備えた５００ｍｌ四つ口フラスコに３，４−ジメチルフルオロベンゼン：２４８．０ｇ及びＡＩＢＮ：０．９３ｇ（０．２８ｍｏｌ％）を仕込み、攪拌しながら内温を６０℃に昇温し、塩素ガスを約１．０〜１．１ｍｏｌ／Ｈｒの速度で導入し反応を開始した。内温を６５〜７０℃に保ちながら、塩素ガスを７時間供給した。７時間後の反応液の塩素化度は３．６０であった。その後、ジ−ｔ−ブチルパ−オキサイド１．４６ｇ（０．５０ｍｏｌ％）を添加すると共に１３０℃に昇温し、１０時間反応を継続した。１０時間後の反応液の組成は、ガスクロマトグラフィーの分析から、目的物である２−トリクロロメチル−５−フルオロベンザルクロリドが５２．６％及び異性体である２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリドが４４．９％、その他の副生成物として３，４−ビス（ジクロロメチル）フルオロベンゼンが１．４％、２−クロロ−５−フルオロベンザルクロリド及び２−クロロ−４−フルオロベンザルクロリドの合計が０．３％、２−クロロ−５−フルオロベンゾトリクロリド及び２−クロロ−５−フルオロベンゾトリクロリドの合計が０．４％であった。反応液の重量は５９１．２ｇであった。この反応液（塩素化混合物）は精製することなく、続く実施例２−ｂに使用した。

（実施例２−ｂ）フッ素化
攪拌機、圧力調整弁を備えた冷却還流管、熱電対、圧力計、サンプリング管を備えた金属製１Ｌオ−トクレ−ブに、実施例２−ａで得られた塩素化混合物５８７．３ｇ及び無水フッ化水素２３７．３ｇを仕込み密閉とし、撹拌しながら内温を７０℃に昇温し、反応を開始した。内圧が２．０〜２．１ＭＰａになるように圧力調整弁を調整し、反応の進行と共に発生する塩化水素を圧力調整弁から系外へ放出しながら、９時間反応した。９時間後の反応液の組成をガスクロマトグラフィーで測定したところ、目的物である２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドが５７．２％、異性体のフッ素化物である２−トリフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドは０．２％であった。また、目的物の過フッ素化体である２−クロロフルオロメチル−４−フルオロベンゾトリフルオリド）が１．６％、異性体の過フッ素化体である２−クロロフルオロメチル−５−フルオロベンゾトリフルオリドが０．６％、目的物の中間体である２−クロロジフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドが１．１％、異性体が不完全にフッ素化された２−クロロジフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドが１６．９％、同じく異性体が不完全にフッ素化された２−ジクロロフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドが１５．５％、未反応の異性体２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリドが３．２％であった。反応終了後、回収した反応液を、水洗浄、炭酸水素ナトリウム水溶液洗浄、さらに水洗浄した。洗浄後の反応液に硫酸マグネシウムを加え、攪拌後濾過をした。濾液で得られた反応液の重量は４８３．６ｇであった。

得られたフッ素化反応液を、Ｄｉｘｓｏｎパッキンを充填した４５ｃｍの蒸留塔で蒸留精製した。この蒸留によって減圧度２２７０〜２４００Ｐａ、温度７７〜８１℃の留分を分取したところ、純度９７．６％の目的物が２２４．５ｇ得られた。塩素化原料３，４−ジメチルフルオロベンゼンからの総合収率は４５．４％であった。

（実施例２−ｃ）還元反応
攪拌機、熱電対、圧力計、水素導入管、脱気弁を備えた金属製１Ｌオ−トクレ−ブに、実施例２−ｂで得た２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリド（純度９７．６％品）２２１．１ｇ、５％−Ｐｄ／Ｃ（５０％含水品）２．２１ｇ、２５％酢酸ナトリウム水溶液６１６．６ｇ、二量化防止剤としてヨウ素０．００６ｇ（２５ｐｐｍ）を仕込み、撹拌を開始し窒素及び水素置換後水素を導入し圧力０．５ＭＰａすると共に内温８０℃とした。６時間反応した。この時の反応液の組成はガスクロマトグラフィーの分析から目的物である４−トリフルオロメチル−３−メチルフルオロベンゼン９１．３％、異性体である３−トリフルオロメチル−４−メチルフルオロベンゼン０．３％、中間体である４−トリフルオロメチル−３−クロロメチルフルオロベンゼン０．１％、過還元体である２−メチルベンゾトリフルオリド０．１％、二量化体５．９％（複数の化学種の合計値）であった。

反応終了後、回収した反応液を、濾過して触媒を取り除き、二層分離した濾液の有機物を水洗浄、炭酸水素ナトリウム水溶液洗浄、さらに水洗浄した。洗浄後の反応液に硫酸マグネシウムを加え、攪拌後濾過をした。濾液の有機物を蒸留精製し、減圧度６６７０Ｐａ〜６７８０Ｐａ、温度５３〜５５℃の留分を分取したところ純度９９．４％の目的物が１２３．８ｇ得られた。還元反応の収率は７８．６％（塩素化原料の３，４−ジメチルフルオロベンゼンからの総合収率は３５．７％）であった。

［実施例−３］
（実施例３−ａ）塩素化
ジムロ−ト管、温度計、塩素吹き込み管を備えた５００ｍｌ四つ口フラスコに３，４−ジメチルフルオロベンゼン：２４８．０ｇ及びＡＩＢＮ：０．９３ｇ（０．２８ｍｏｌ％）を仕込み、攪拌しながら内温を６０℃に昇温し、塩素ガスを約１．０〜１．１ｍｏｌ／Ｈｒの速度で導入し反応を開始した。内温を６５〜７０℃に保ちながら、塩素ガスを７時間供給した。７時間後の反応液の塩素化度は３．５５であった。その後、ＡＩＢＮ０．９３ｇ（０．２８ｍｏｌ％）を１時間毎に添加しながら５時間反応を継続した。５時間後の反応液の組成は、ガスクロマトグラフィーの分析から、目的物である２−トリクロロメチル−５−フルオロベンザルクロリドが５５．１％、異性体である２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリドが４２．４％、その他副生成物として３，４−ビス（ジクロロメチル）フルオロベンゼンが１．０％、２−クロロ−５−フルオロベンザルクロリド及び２−クロロ−４−フルオロベンザルクロリドの合計が０．１％、２−クロロ−５−フルオロベンゾトリクロリド及び２−クロロ−５−フルオロベンゾトリクロリドの合計が０．２％であった。反応液の重量は５９２．８ｇであった。この反応液（塩素化混合物）は精製することなく、続く実施例３−ｂに使用した。

（実施例３−ｂ）フッ素化
攪拌機、圧力調整弁を備えた冷却還流管、熱電対、圧力計、サンプリング管を備えた金属製１Ｌオ−トクレ−ブに、実施例３−ａで得られた塩素化混合物５８９．８ｇ及び無水フッ化水素２３８．７ｇを仕込み密閉とし、撹拌しながら内温を７０℃に昇温し、反応を開始した。内圧が３．０〜３．１ＭＰａになるように圧力調整弁を調整し、反応の進行と共に発生する塩化水素を圧力調整弁から系外へ放出しながら、８時間反応した。８時間後の反応液の組成は、ガスクロマトグラフィーの分析から、目的物である２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドが５８．５％、異性体のフッ素化物である２−トリフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドは０．１％であった。また、目的物の過フッ素化体である２−クロロフルオロメチル−４−フルオロベンゾトリフルオリド）が１．２％、異性体の過フッ素化体である２−クロロフルオロメチル−５−フルオロベンゾトリフルオリドが０．３％、目的物の中間体である２−クロロジフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドが１．２％、異性体が不完全にフッ素化された２−クロロジフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドが１３．９％、同じく異性体が不完全にフッ素化された２−ジクロロフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドが１７．０％、未反応の異性体２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリドが５．１％であった。反応終了後、回収した反応液を、水洗浄、炭酸水素ナトリウム水溶液洗浄、さらに水洗浄した。洗浄後の反応液に硫酸マグネシウムを加え、攪拌後濾過をした。濾液で得られた反応液の重量は４８５．８ｇであった。

得られたフッ素化反応液を、Ｄｉｘｓｏｎパッキンを充填した４５ｃｍの蒸留塔で蒸留精製した。この蒸留によって２２７０〜２４００Ｐａ、温度７７〜８０℃の留分を分取したところ、純度９８．４％の目的物が２３３．５ｇ得られた。塩素化原料の３，４−ジメチルフルオロベンゼンからの総合収率は４７．３％であった。

（実施例３−ｃ）還元反応
攪拌機、熱電対、圧力計、水素導入管、脱気弁を備えた金属製１Ｌオ−トクレ−ブに、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリド（純度９８．４％品）２３０．３ｇ、５％−Ｐｄ／Ｃ（５０％含水品）２．３ｇ、２５％酢酸ナトリウム水溶液６４２．２ｇ、二量化防止剤としてヨウ素０．０１２ｇ（５０ｐｐｍ）を仕込み、撹拌を開始し窒素及び水素置換後水素を導入し圧力０．５ＭＰａすると共に内温８０℃とした。１４時間反応した。この時の反応液の組成はガスクロマトグラフィーの分析から目的物である４−トリフルオロメチル−３−メチルフルオロベンゼン９２．０％、異性体である３−トリフルオロメチル−４−メチルフルオロベンゼン０．３％、中間体である４−トリフルオロメチル−３−クロロメチルフルオロベンゼン０．８％、二量化体５．３％（複数の化学種の合計値）であった。

反応終了後、回収した反応液を、濾過して触媒を取り除き、二層分離した濾液の有機物を水洗浄、炭酸水素ナトリウム水溶液洗浄、さらに水洗浄した。洗浄後の反応液に硫酸マグネシウムを加え、攪拌後濾過をした。濾液の有機物を蒸留精製し、６７８０〜６９３０Ｐａ、５３〜５６℃の留分を分取したところ、純度９９．４％の目的物が１３０．３ｇ得られた。還元反応の収率は７９．２％（塩素化原料の３，４−ジメチルフルオロベンゼンからの総合収率は３７．５％であった。

Claims (12)

1. 次の３工程によりなる、４−トリフルオロメチル−３−メチルフルオロベンゼンの製造方法。
   第１工程：３，４−ジメチルフルオロベンゼンを塩素（Ｃｌ₂）と反応させ、２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリドと２−トリクロロメチル−５−フルオロベンザルクロリドを含む異性体混合物を得る工程。
   第２工程：第１工程で得られた異性体混合物を、液相でフッ化水素（ＨＦ）と反応させ、２−トリクロロメチル−５−フルオロベンザルクロリドから２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドを得る工程。
   第３工程：第２工程で得られた２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドを、遷移金属触媒の存在下、水素（Ｈ₂）と反応させ、４−トリフルオロメチル−３−メチルフルオロベンゼンを得る工程。
2. 第１工程の反応をラジカル開始剤の存在下、もしくは光照射下で行うことを特徴とする、請求項１に記載の、４−トリフルオロメチル−３−メチルフルオロベンゼンの製造方法。
3. 第１工程の反応を、０〜２５０℃で行うことを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の、４−トリフルオロメチル−３−メチルフルオロベンゼンの製造方法。
4. 第１工程で得られた、不純物を随伴する２−トリクロロメチル−５−フルオロベンザルクロリドを蒸留精製することなく、第２工程の原料として用いることを特徴とする、請求項１乃至請求項３の何れかに記載の、４−トリフルオロメチル−３−メチルフルオロベンゼンの製造方法。
5. 第２工程の反応を、加圧条件下で行うことを特徴とする、請求項１乃至請求項４の何れかに記載の、４−トリフルオロメチル−３−メチルフルオロベンゼンの製造方法。
6. 第２工程の反応を、４０〜１５０℃、０．５〜１０．０ＭＰａで、かつ２−トリクロロメチル−５−フルオロベンザルクロリド１モルに対するフッ化水素のモル量を３〜５０モルとして行うことを特徴とする、請求項１乃至請求項５の何れかに記載の、４−トリフルオロメチル−３−メチルフルオロベンゼンの製造方法。
7. 第２工程が終了した後に、第２工程で得られた、不純物を随伴する２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドを精製処理し、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドの純度を高めた後に、これを第３工程の原料として使用することを特徴とする、請求項１乃至請求項６の何れかに記載の、４−トリフルオロメチル−３−メチルフルオロベンゼンの製造方法。
8. 請求項７の精製処理が、蒸留によりなることを特徴とする、請求項７に記載の４−トリフルオロメチル−３−メチルフルオロベンゼンの製造方法。
9. 第３工程の遷移金属触媒が、パラジウム、白金、ルテニウム、イリジウムまたはロジウムによりなることを特徴とする、請求項１乃至請求項８の何れかに記載の、４−トリフルオロメチル−３−メチルフルオロベンゼンの製造方法。
10. 第３工程の反応を、水または塩基性物質の存在下、行うことを特徴とする、請求項１乃至請求項９の何れかに記載の、４−トリフルオロメチル−３−メチルフルオロベンゼンの製造方法。
11. 第３工程の反応を、ヨウ素（Ｉ₂）またはヨウ素化合物の存在下、行うことを特徴とする
    
    、請求項１乃至請求項１０の何れかに記載の、４−トリフルオロメチル−３−メチルフルオロベンゼンの製造方法。
12. 第３工程の反応を、パラジウム触媒、水および塩基性物質、ヨウ素（Ｉ₂）の存在下、５０〜１５０℃かつ０．１ＭＰａ〜１０ＭＰａで行うことを特徴とする、請求項１乃至請求項１１の何れかに記載の、４−トリフルオロメチル−３−メチルフルオロベンゼンの製造方法。