JP4235984B2 - Wt1特異的免疫療法のための組成物および方法 - Google Patents
Wt1特異的免疫療法のための組成物および方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4235984B2 JP4235984B2 JP2007279673A JP2007279673A JP4235984B2 JP 4235984 B2 JP4235984 B2 JP 4235984B2 JP 2007279673 A JP2007279673 A JP 2007279673A JP 2007279673 A JP2007279673 A JP 2007279673A JP 4235984 B2 JP4235984 B2 JP 4235984B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- polypeptide
- cells
- peptide
- cell
- specific
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 198
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 27
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 title description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 570
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 401
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 355
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 187
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 149
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 136
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 84
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 75
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 75
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 75
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 65
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 62
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 62
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 60
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 59
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 59
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 59
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 58
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 57
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 53
- 101000621309 Homo sapiens Wilms tumor protein Proteins 0.000 description 52
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 49
- 102000046004 human WT1 Human genes 0.000 description 48
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 46
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 46
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 43
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 43
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 41
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 41
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 41
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 40
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 39
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 38
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 38
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 37
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 37
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 36
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 35
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 33
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 32
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 32
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 31
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 31
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 31
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 30
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 30
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 29
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 28
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 27
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 27
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 26
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 26
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 26
- 238000011161 development Methods 0.000 description 25
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 24
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 23
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 22
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 22
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 22
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 22
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 22
- 125000006853 reporter group Chemical group 0.000 description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 21
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 20
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 19
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 19
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 18
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 18
- 230000004044 response Effects 0.000 description 18
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 17
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 17
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 17
- 102000040856 WT1 Human genes 0.000 description 16
- 108700020467 WT1 Proteins 0.000 description 16
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 16
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 15
- 108091054437 MHC class I family Proteins 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 15
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 102000008949 Histocompatibility Antigens Class I Human genes 0.000 description 14
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 14
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 14
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 13
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 13
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 13
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 13
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 13
- 102000043129 MHC class I family Human genes 0.000 description 12
- 101100103015 Mus musculus Wt1 gene Proteins 0.000 description 12
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 12
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 12
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 12
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 12
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 12
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 12
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 12
- 108010088652 Histocompatibility Antigens Class I Proteins 0.000 description 11
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 11
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 11
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 11
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 11
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 11
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 10
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 10
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 10
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 10
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 9
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 9
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 9
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 9
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 9
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 9
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 8
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 8
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 8
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 8
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 8
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 8
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 8
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 8
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 8
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 8
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 8
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 7
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 7
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 7
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 7
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 7
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 6
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 6
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 6
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 6
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 5
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 5
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 5
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 5
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 5
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 5
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 5
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 5
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 5
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 5
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 5
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 4
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 4
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 108010081208 RMFPNAPYL Proteins 0.000 description 4
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000003302 anti-idiotype Effects 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 4
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 4
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 4
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 238000000432 density-gradient centrifugation Methods 0.000 description 4
- PSLWZOIUBRXAQW-UHFFFAOYSA-M dimethyl(dioctadecyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC PSLWZOIUBRXAQW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 4
- 239000012133 immunoprecipitate Substances 0.000 description 4
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 4
- ZLDPNFYTUDQDMJ-UHFFFAOYSA-N n-octadecyloctadecan-1-amine;hydrobromide Chemical compound Br.CCCCCCCCCCCCCCCCCCNCCCCCCCCCCCCCCCCCC ZLDPNFYTUDQDMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 4
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 3
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 3
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 102000043131 MHC class II family Human genes 0.000 description 3
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 3
- 108010073443 Ribi adjuvant Proteins 0.000 description 3
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 3
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 3
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 3
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N ketorolac tromethamine Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 3
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 3
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 3
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 3
- 230000009696 proliferative response Effects 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 3
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 3
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 3
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- IQFYYKKMVGJFEH-OFKYTIFKSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(tritiooxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO[3H])O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C)=C1 IQFYYKKMVGJFEH-OFKYTIFKSA-N 0.000 description 2
- 108010042708 Acetylmuramyl-Alanyl-Isoglutamine Proteins 0.000 description 2
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 2
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 2
- 102000006306 Antigen Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020005544 Antisense RNA Proteins 0.000 description 2
- 241000272478 Aquila Species 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 2
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 102000018713 Histocompatibility Antigens Class II Human genes 0.000 description 2
- 108010027412 Histocompatibility Antigens Class II Proteins 0.000 description 2
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 2
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 2
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 101710160107 Outer membrane protein A Proteins 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 208000002151 Pleural effusion Diseases 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- 208000007660 Residual Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 2
- 101150084041 WT1 gene Proteins 0.000 description 2
- UZQJVUCHXGYFLQ-AYDHOLPZSA-N [(2s,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-4-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-4-[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxy-6-(hy Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O)O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3CC=C4[C@@]([C@@]3(CC[C@H]2[C@@]1(C=O)C)C)(C)CC(O)[C@]1(CCC(CC14)(C)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O[C@H]4[C@@H]([C@@H](O[C@H]5[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O UZQJVUCHXGYFLQ-AYDHOLPZSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 2
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 2
- 208000018805 childhood acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 description 2
- -1 cuocin Chemical compound 0.000 description 2
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 2
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- MIKKOBKEXMRYFQ-WZTVWXICSA-N meglumine amidotrizoate Chemical compound C[NH2+]C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CC(=O)NC1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C([O-])=O)=C1I MIKKOBKEXMRYFQ-WZTVWXICSA-N 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 2
- BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N muramyl dipeptide Chemical compound OC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@@H]1NC(C)=O BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N 0.000 description 2
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 2
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 2
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000004897 n-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 2
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 102100029526 rRNA 2'-O-methyltransferase fibrillarin Human genes 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 2
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 2
- OCUSNPIJIZCRSZ-ZTZWCFDHSA-N (2s)-2-amino-3-methylbutanoic acid;(2s)-2-amino-4-methylpentanoic acid;(2s,3s)-2-amino-3-methylpentanoic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O.CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O.CC(C)C[C@H](N)C(O)=O OCUSNPIJIZCRSZ-ZTZWCFDHSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 2-mercaptoethanol Substances OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000972 4,5-dimethylthiazol-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C1=C(N=C(*)S1)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NHZLNPMOSADWGC-UHFFFAOYSA-N 4-amino-N-(2-quinoxalinyl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CN=C(C=CC=C2)C2=N1 NHZLNPMOSADWGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 108010066676 Abrin Proteins 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- 108700031361 Brachyury Proteins 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000009016 Cholera Toxin Human genes 0.000 description 1
- 108010049048 Cholera Toxin Proteins 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 108700010070 Codon Usage Proteins 0.000 description 1
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 108700020911 DNA-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000052510 DNA-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 1
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 1
- 241000701959 Escherichia virus Lambda Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 1
- 241001200922 Gagata Species 0.000 description 1
- 108700004714 Gelonium multiflorum GEL Proteins 0.000 description 1
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 1
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 108010013476 HLA-A24 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 108010087017 HLA-B14 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 206010066476 Haematological malignancy Diseases 0.000 description 1
- 102100031573 Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Human genes 0.000 description 1
- 101000777663 Homo sapiens Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Proteins 0.000 description 1
- 101100103014 Homo sapiens WT1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000000998 L-alanino group Chemical group [H]N([*])[C@](C([H])([H])[H])([H])C(=O)O[H] 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000510 L-tryptophano group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[C@@]([H])(C(O[H])=O)N([H])[*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 1
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 241000187644 Mycobacterium vaccae Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 108091061960 Naked DNA Proteins 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 238000010222 PCR analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012807 PCR reagent Substances 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 101000762949 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) Exotoxin A Proteins 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241001068263 Replication competent viruses Species 0.000 description 1
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010079723 Shiga Toxin Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 108010055044 Tetanus Toxin Proteins 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 description 1
- 206010053614 Type III immune complex mediated reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 102000038627 Zinc finger transcription factors Human genes 0.000 description 1
- 108091007916 Zinc finger transcription factors Proteins 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 238000011256 aggressive treatment Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000005975 antitumor immune response Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000823 artificial membrane Substances 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 102000015736 beta 2-Microglobulin Human genes 0.000 description 1
- 108010081355 beta 2-Microglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000012832 cell culture technique Methods 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000007910 cell fusion Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Chemical class 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000001246 colloidal dispersion Methods 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000012864 cross contamination Methods 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 208000029640 digestive system melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000013399 early diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005542 ethidium bromide Drugs 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 1
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004754 hybrid cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000016178 immune complex formation Effects 0.000 description 1
- 238000003365 immunocytochemistry Methods 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000013388 immunohistochemistry analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 108010045069 keyhole-limpet hemocyanin Proteins 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N lipid A (E. coli) Chemical compound O1[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC)[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](OP(O)(O)=O)O1 GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 208000017830 lymphoblastoma Diseases 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000006249 magnetic particle Substances 0.000 description 1
- 201000010893 malignant breast melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000007193 modulation by symbiont of host erythrocyte aggregation Effects 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 210000004976 peripheral blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004633 phorbol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002644 phorbol ester Substances 0.000 description 1
- 150000008300 phosphoramidites Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 108700028325 pokeweed antiviral Proteins 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 238000007859 qualitative PCR Methods 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 239000006152 selective media Substances 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940118376 tetanus toxin Drugs 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 1
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- QAOHCFGKCWTBGC-QHOAOGIMSA-N wybutosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)N3C(CC[C@H](NC(=O)OC)C(=O)OC)=C(C)N=C3N(C)C=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O QAOHCFGKCWTBGC-QHOAOGIMSA-N 0.000 description 1
- QAOHCFGKCWTBGC-UHFFFAOYSA-N wybutosine Natural products C1=NC=2C(=O)N3C(CCC(NC(=O)OC)C(=O)OC)=C(C)N=C3N(C)C=2N1C1OC(CO)C(O)C1O QAOHCFGKCWTBGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
- C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
- C07K14/4748—Tumour specific antigens; Tumour rejection antigen precursors [TRAP], e.g. MAGE
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/461—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
- A61K39/4611—T-cells, e.g. tumor infiltrating lymphocytes [TIL], lymphokine-activated killer cells [LAK] or regulatory T cells [Treg]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
- A61K39/464452—Transcription factors, e.g. SOX or c-MYC
- A61K39/464453—Wilms tumor 1 [WT1]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Description
本発明は、一般に悪性疾患(例えば、白血病および癌)の免疫療法に関する。より詳細には、本発明は、WT1に対する免疫応答を惹起または増強するための組成物、ならびに悪性疾患を予防および/または処置するためのそのような組成物の使用に関連する。
癌および白血病は、米国内および世界中で重大な健康問題である。そのような疾患の検出および処置における前進がなされてきたが、ワクチンまたは癌および白血病の予防または処置のための他の普遍的に首尾良い方法は、現在のところ利用可能ではない。疾患の管理は、現在のところ、早期診断および攻撃的な処置の組合せに依存し、これは、種々の処置(例えば、手術、放射線治療、化学療法およびホルモン療法)のうちの1つ以上を含み得る。特定の癌のための処置方針は、頻繁には、特定の腫瘍マーカーの分析を含む種々の予後変数に基づいて選択される。しかし、確立されたマーカーの使用は、頻繁には、解釈するのが困難な結果を導き、そして多くの癌患者において高い致死率が観察され続けている。
簡潔に述べると、本発明は、疾患(例えば、白血病および癌)の診断および治療のための組成物および方法を提供する。1つの局面において、本発明は、ネイティブのWT1の免疫原性部分またはその改変体(これは、抗原特異的抗血清および/またはT細胞株もしくはクローンと反応するその改変体の能力が実質的に減少されないように、1つ以上の置換、欠失、付加および/または挿入で異なる)を含むポリペプチドを提供する。特定の実施態様において、このポリペプチドは、ネイティブWT1ポリペプチドの16を超えない連続したアミノ酸残基を含む。他の実施態様において、このポリペプチドは、ネイティブのWT1ポリペプチドのアミノ酸残基1〜174の免疫原性部分またはその改変体を含み、ここでこのポリペプチドは、ネイティブのWT1ポリペプチドのアミノ酸175〜449内に存在する16を超えない連続するアミノ酸残基を含む。この免疫原性部分は、好ましくはMHCクラスI分子および/またはMHCクラスII分子に結合する。特定の実施態様において、このポリペプチドは、以下からなる群から選択される配列を含む:(a)表II〜XLVIのうちの任意の1つ以上において示される配列、(b)前述の配列の改変体(これは、抗原特異的抗血清および/またはT細胞株もしくはクローンと反応するそ
の改変体の能力が実質的に減少されないように、1つ以上の置換、欠失、付加および/または挿入で異なる)、および(c)上記のポリペプチドの模倣物(抗原特異的抗血清および/またはT細胞株もしくはクローンと反応するその模倣物の能力が実質的に減少されないような)。
び(b)を反復する工程;ならびに(d)第1および第2の生物学的サンプルにおいて検出される免疫複合体の数を比較する工程、およびそれから、この患者におけるこの治療または免疫の有効性をモニタリングする工程。
プチドを発現する抗原提示細胞とともにインキュベートする工程;および(b)T細胞の特異的な活性化の存在または非存在を検出し、それからWT1発現に関連する悪性疾患の存在または非存在を決定する工程。ある実施態様においては、検出の工程は、T細胞の増殖の存在または非存在を検出する工程を含む。
(項目1)ネイティブのWT1の免疫原性部分あるいは1以上の置換、欠失、付加および/または挿入において異なるその改変体を含む、ポリペプチドであって、このような改変により、該改変体のWT1特異的抗血清および/またはT細胞株もしくはクローンと反応する能力が実質的に減少しておらず、ここで該ポリペプチドは、ネイティブのWT1ポリペプチド内に存在する16以下の連続するアミノ酸残基を含む、ポリペプチド。
(項目2)前記免疫原性部分が、MHCクラスI分子に結合する、項目1に記載のポリペプチド。
(項目3)前記免疫原性部分が、MHCクラスII分子に結合する、項目1に記載のポリペプチド。
(項目4)項目1に記載のポリペプチドであって、該ポリペプチドが、以下:
(a)表II〜XLVIの1以上に列挙される配列;
(b)1以上の置換、欠失、付加および/または挿入において異なる該配列の改変体であって、このような改変により、該改変体の抗原特異的抗血清および/またはT細胞株もしくはクローンと反応する能力が実質的に減少されていない、改変体;ならびに
(c)該配列の模倣物であって、該模倣物の抗原特異的抗血清および/またはT細胞株もしくはクローンと反応する能力が実質的に減少されていない、模倣物、
からなる群より選択される配列を含む、ポリペプチド。
(項目5)項目1に記載のポリペプチドであって、該ポリペプチドが、以下:
(a)ALLPAVPSL(配列番号34)、GATLKGVAA(配列番号88)、CMTWNQMNL(配列番号49および258)、SCLESQPTI(配列番号199および296)、SCLESQPAI(配列番号198)、NLYQMTSQL(配列番号147および284)、ALLPAVSSL(配列番号35および255)、RMFPNAPYL(配列番号185および293);
(b)1以上の置換、欠失、付加および/または挿入において異なる該配列の改変体であって、このような改変により、該改変体の抗原特異的抗血清および/またはT細胞株もしくはクローンと反応する能力が実質的に減少されていない、改変体;ならびに
(c)該配列の模倣物であって、該模倣物の抗原特異的抗血清および/またはT細胞株もしくはクローンと反応する能力が実質的に減少されていない、模倣物、
からなる群より選択される配列を含む、ポリペプチド。
(項目6)前記ポリペプチドが、ネイティブのWT1ポリペプチドの4〜16の連続するアミノ酸を含む、項目1に記載のポリペプチド。
(項目7)前記ポリペプチドが、ネイティブのWT1ポリペプチドの8〜10の連続するアミノ酸を含む、項目1に記載のポリペプチド。
(項目8)ネイティブのWT1ポリペプチドの免疫原性部分あるいは1以上の置換、欠失
、付加および/または挿入において異なるその改変体のアミノ酸残基1〜174を含む、ポリペプチドであって、このような改変により、該改変体のWT1特異的T細胞株またはクローンと反応する能力が実質的に減少しておらず、ここで該ポリペプチドは、該ネイティブのWT1ポリペプチドのアミノ酸175〜449内に存在する16以下の連続するアミノ酸残基を含む、ポリペプチド。
(項目9)免疫原性部分内の1位のアミノ酸と3位のアミノ酸との間での置換において異なるWT1の免疫原性部分の改変体を含むポリペプチドであって、この置換により、該改変体のWT1特異的抗血清および/またはT細胞株もしくはクローンと反応する能力が、ネイティブのWT1に比べて増強されている、ポリペプチド。
(項目10)WT1ポリペプチドの免疫原性部分の模倣物であって、ここで少なくとも1つのアミノ酸残基がアミノ酸ではない化合物によって置換されており、このような置換により、該模倣物の抗原特異的抗血清および/またはT細胞株もしくはクローンと反応する能力が減少されていない、模倣物。
(項目11)項目1に記載のポリペプチドを、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と組み合わせて含む、薬学的組成物。
(項目12)前記ポリペプチドが、ネイティブのWT1ポリペプチドの4〜16の連続するアミノ酸を含む、項目11に記載の薬学的組成物。
(項目13)前記ポリペプチドが、ネイティブのWT1ポリペプチドの8〜16の連続するアミノ酸を含む、項目11に記載の薬学的組成物。
(項目14)項目8に記載のポリペプチドを、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と組み合わせて含む、薬学的組成物。
(項目15)項目1に記載のポリペプチドを、非特異的免疫応答エンハンサーと組み合わせて含む、ワクチン。
(項目16)前記ポリペプチドが、ネイティブのWT1ポリペプチドの4〜16の連続するアミノ酸を含む、項目15に記載のワクチン。
(項目17)前記ポリペプチドが、ネイティブのWT1ポリペプチドの8〜10の連続するアミノ酸を含む、項目15に記載のワクチン。
(項目18)前記免疫応答エンハンサーがアジュバントである、項目15に記載のワクチン。
(項目19)項目8に記載のポリペプチドを、非特異的免疫応答エンハンサーと組み合わせて含む、ワクチン。
(項目20)前記免疫応答エンハンサーがアジュバントである、項目19に記載のワクチン。
(項目21)以下を含む、ワクチン:
(a)WT1ポリペプチドであって、該ポリペプチドは、ネイティブのWT1の免疫原性部分あるいは1以上の置換、欠失、付加および/または挿入において異なるその改変体を含む、ポリペプチドであって、このような改変により、該改変体の抗原特異的T細胞株またはクローンと反応する能力が実質的に減少していない、WT1ポリペプチド;ならびに
(b)患者におけるT細胞応答を優先的に増強する、非特異的免疫応答エンハンサー。(項目22)項目21に記載のワクチンであって、前記免疫応答エンハンサーが、Montanide ISA50、Seppic MONTANIDE ISA 720、サイトカイン(例えば、GM−CSF、Flat3−リガンド)、ミクロスフェア、ジメチルジオクタデシルアンモニウムブロミド(DDA)ベースのアジュバント、AS−1、AS−2、Ribi Adjuvantシステムベースのアジュバント、QS21、サポニンベースのアジュバント、マイクロフルイダイズされた形態のSyntexアジュバント、MV、ddMV、免疫刺激複合体(iscom)ベースのアジュバント、および不活性化毒素からなる群より選択される、ワクチン。
(項目23)項目10に記載の模倣物を、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と組み合わせて含む、薬学的組成物。
(項目24)項目10に記載の模倣物を、非特異的免疫応答エンハンサーと組み合わせて含む、ワクチン。
(項目25)項目1または項目8に記載のポリペプチドをコードする、ポリヌクレオチド。
(項目26)以下を含む、薬学的組成物:
(a)WT1ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドであって、該ポリペプチドは、ネイティブのWT1の免疫原性部分あるいは1以上の置換、欠失、付加および/または挿入において異なるその改変体を含む、ポリペプチドであって、このような改変により、該改変体の抗原特異的抗体および/またはT細胞株もしくはクローンと反応する能力が実質的に減少していない、ポリヌクレオチド;ならびに
(b)薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤。
(項目27)以下を含む、薬学的組成物:
(a)WT1ポリペプチドに特異的に結合する、抗体またはその抗原結合フラグメント;および
(b)薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤。
(項目28)以下を含む、薬学的組成物:
(a)WT1ポリペプチドと特異的に反応する、T細胞;および
(b)薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤。
(項目29)以下を含む、薬学的組成物:
(a)以下を発現する、抗原提示細胞:
(i)ネイティブのWT1の免疫原性部分あるいは1以上の置換、欠失、付加および/または挿入において異なるその改変体を含む、WT1ポリペプチドであって、このような改変により、該改変体の抗原特異的抗体および/またはT細胞株もしくはクローンと反応する能力が実質的に減少していない、WT1ポリペプチド;ならびに
(b)薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤。
(項目30)以下を含む、ワクチン:
(a)WT1ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドであって、該ポリペプチドは、ネイティブのWT1の免疫原性部分あるいは1以上の置換、欠失、付加および/または挿入において異なるその改変体を含む、ポリペプチドであって、このような改変により、該改変体の抗原特異的抗体および/またはT細胞株もしくはクローンと反応する能力が実質的に減少していない、ポリヌクレオチド;ならびに
(b)非特異的免疫応答エンハンサー。
(項目31)以下を含む、ワクチン:
(a)以下を発現する、抗原提示細胞:
(i)ネイティブのWT1の免疫原性部分あるいは1以上の置換、欠失、付加および/または挿入において異なるその改変体を含む、WT1ポリペプチドであって、このような改変により、該改変体の抗原特異的抗体および/またはT細胞株もしくはクローンと反応する能力が実質的に減少していない、WT1ポリペプチド;ならびに
(b)非特異的免疫応答エンハンサー。
(項目32)以下を含む、ワクチン:
(a)WT1の免疫原性部分に特異的に結合する抗体によって特異的に結合される、抗イディオタイプ抗体またはその抗原結合フラグメント;および
(b)非特異的免疫応答エンハンサー。
(項目33)前記免疫応答エンハンサーがアジュバントである、項目30〜32のいずれか1項に記載のワクチン。
(項目34)前記免疫応答エンハンサーが、患者におけるT細胞応答を優先的に増強する、項目30〜32のいずれか1項に記載のワクチン。
(項目35)ヒト患者において免疫応答を増強または誘導するための方法であって、該方法は、患者に、以下:
(a)WT1ポリペプチドであって、該ポリペプチドは、ネイティブのWT1の免疫原
性部分あるいは1以上の置換、欠失、付加および/または挿入において異なるその改変体を含む、ポリペプチドであって、このような改変により、該改変体の抗原特異的抗体および/またはT細胞株もしくはクローンと反応する能力が実質的に減少していない、WT1ポリペプチド;ならびに
(b)生理学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤、
を含む薬学的組成物を投与し、それにより、該ヒト患者において、WT1またはWT1を発現する細胞に特異的な免疫応答を増強または誘導する工程を包含する、方法。
(項目36)患者において免疫応答を増強または誘導するための方法であって、該方法は、患者に、項目11、14、23または26〜29のいずれか1項に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
(項目37)ヒト患者において免疫応答を増強または誘導するための方法であって、該方法は、患者に、以下:
(a)WT1ポリペプチドであって、該ポリペプチドは、ネイティブのWT1の免疫原性部分あるいは1以上の置換、欠失、付加および/または挿入において異なるその改変体を含む、ポリペプチドであって、このような改変により、該改変体の抗原特異的抗体および/またはT細胞株もしくはクローンと反応する能力が実質的に減少していない、WT1ポリペプチド;ならびに
(b)非特異的免疫応答エンハンサー、
を含むワクチンを投与し、それにより、該ヒト患者において、WT1またはWT1を発現する細胞に特異的な免疫応答を増強または誘導する工程を包含する、方法。
(項目38)患者において免疫応答を増強または誘導するための方法であって、該方法は、患者に、項目15、19、21、24または30〜32のいずれか1項に記載のワクチンを投与し、それにより、該患者において、WT1またはWT1を発現する細胞に特異的な免疫応答を増強または誘導する工程を包含する、方法。
(項目39)ヒト患者においてWT1発現に関連する悪性疾患の発達を阻害するための方法であって、該方法は、ヒト患者に、以下:
(a)WT1ポリペプチドであって、該ポリペプチドは、ネイティブのWT1の免疫原性部分あるいは1以上の置換、欠失、付加および/または挿入において異なるその改変体を含む、ポリペプチドであって、このような改変により、該改変体の抗原特異的抗体および/またはT細胞株もしくはクローンと反応する能力が実質的に減少していない、WT1ポリペプチド;ならびに
(b)生理学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤、
を含む薬学的組成物を投与し、それにより該ヒト患者における該WT1発現に関連する悪性疾患の発達を阻害する工程を包含する、方法。
(項目40)患者においてWT1発現に関連する悪性疾患の発達を阻害するための方法であって、該方法は、患者に、項目11、14、23または26〜29のいずれか1項に記載の薬学的組成物を投与し、それにより該患者における該悪性疾患の発達を阻害する工程を包含する、方法。
(項目41)ヒト患者においてWT1発現に関連する悪性疾患の発達を阻害するための方法であって、該方法は、患者に、以下:
(a)WT1ポリペプチドであって、該ポリペプチドは、ネイティブのWT1の免疫原性部分あるいは1以上の置換、欠失、付加および/または挿入において異なるその改変体を含む、ポリペプチドであって、このような改変により、該改変体の特異的抗体および/またはT細胞株もしくはクローンと反応する能力が実質的に減少していない、WT1ポリペプチド;ならびに
(b)非特異的免疫応答エンハンサー、
を含むワクチンを投与し、それにより該患者における該悪性疾患の発達を阻害する工程を包含する、方法。
(項目42)患者においてWT1発現に関連する悪性疾患の発達を阻害するための方法であって、該方法は、患者に、項目15、19、21、24または30〜32のいずれか1
項に記載のワクチンを投与し、それにより該患者における該悪性疾患の発達を阻害する工程を包含する、方法。
(項目43)前記悪性疾患が白血病である、項目39または項目41に記載の方法。
(項目44)前記白血病が、急性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、または慢性骨髄性白血病である、項目43に記載の方法。
(項目45)前記悪性疾患が癌である、項目39または41に記載の方法。
(項目46)前記癌が、***、肺、甲状腺または胃腸の癌または黒色腫である、項目45に記載の方法。
(項目47)前記悪性疾患が白血病である、項目40に記載の方法。
(項目48)前記白血病が、急性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、または慢性骨髄性白血病である、項目47に記載の方法。
(項目49)前記悪性疾患が癌である、項目40に記載の方法。
(項目50)前記癌が、***、肺、甲状腺または胃腸の癌または黒色腫である、項目49に記載の方法。
(項目51)前記悪性疾患が白血病である、項目42に記載の方法。
(項目52)前記白血病が、急性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、または慢性骨髄性白血病である、項目51に記載の方法。
(項目53)前記悪性疾患が癌である、項目42に記載の方法。
(項目54)前記癌が、***、肺、甲状腺または胃腸の癌または黒色腫である、項目53に記載の方法。
(項目55)項目39に記載の方法であって、前記薬学的組成物が、WT1ポリペプチドを含み、該WT1ポリペプチドが、表II〜XLVIの1以上に列挙される配列、ならびに1以上の置換、欠失、付加および/または挿入において異なる該配列の改変体であって、このような改変により、該改変体の抗原特異的抗血清および/またはT細胞株もしくはクローンと反応する能力が減少していない、改変体、からなる群より選択される配列を含む、方法。
(項目56)項目39に記載の方法であって、前記薬学的組成物が、ALLPAVPSL(配列番号34)、GATLKGVAA(配列番号88)、CMTWNQMNL(配列番号49および258)、SCLESQPTI(配列番号199および296)、SCLESQPAI(配列番号198)、NLYQMTSQL(配列番号147および284)、ALLPAVSSL(配列番号35および255)、RMFPNAPYL(配列番号185および293)からなる群より選択される配列を含むWT1ポリペプチド、ならびに1以上の置換、欠失、付加および/または挿入において異なる該配列の改変体であって、このような改変により、該改変体の抗原特異的抗血清および/またはT細胞株もしくはクローンと反応する能力が減少されていない、改変体、を含む、方法。
(項目57)項目41に記載の方法であって、前記ワクチンが、WT1ポリペプチドを含み、該WT1ポリペプチドが、表II〜XLVIの1以上に列挙される配列、ならびに1以上の置換、欠失、付加および/または挿入において異なる該配列の改変体であって、このような改変により、該改変体の抗原特異的抗血清および/またはT細胞株もしくはクローンと反応する能力が減少していない、改変体、からなる群より選択される配列を含む、方法。
(項目58)項目41に記載の方法であって、前記ワクチンが、ALLPAVPSL(配列番号34)、GATLKGVAA(配列番号88)、CMTWNQMNL(配列番号49および258)、SCLESQPTI(配列番号199および296)、SCLESQPAI(配列番号198)、NLYQMTSQL(配列番号147および284)、ALLPAVSSL(配列番号35および255)、RMFPNAPYL(配列番号185および293)からなる群より選択される配列を含むWT1ポリペプチド、ならびに1以上の置換、欠失、付加および/または挿入において異なる該配列の改変体であって、このような改変により、該改変体の抗原特異的抗血清および/またはT細胞株もしくはクローンと反応する能力が減少されていない、改変体、を含む、方法。
(項目59)骨髄、末梢血、または骨髄もしくは末梢血の画分から、WT1を発現する細胞を除去するための方法であって、該方法は、骨髄、末梢血、または骨髄もしくは末梢血の画分をWT1ポリペプチドと特異的に反応するT細胞と接触させる工程を包含し、ここで、該接触させる工程が、骨髄、末梢血、または骨髄もしくは末梢血の画分中の骨髄性細胞またはリンパ細胞の数の10%未満へのWT1陽性細胞の除去を可能にする条件下でそれを可能にするに十分な時間行われる、方法。
(項目60)患者においてWT1発現と関連する悪性疾患の発達を阻害するための方法であって、該方法は、患者に、項目59に記載の方法に従って調製された骨髄、末梢血、または骨髄もしくは末梢血の画分を投与する工程を包含する、方法。
(項目61)前記骨髄、末梢血または画分が、自己由来である、項目60に記載の方法。(項目62)前記骨髄、末梢血または画分が、同系または同種異系である、項目60に記載の方法。
(項目63)T細胞を刺激および/または拡大するための方法であって、該方法は、T細胞を、WT1ポリペプチド、WT1ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、および/またはWT1ポリペプチドを発現する抗原提示細胞と、T細胞の刺激および/または拡大を可能にする条件でそれを可能にするに十分な時間接触させる工程を包含する、方法。(項目64)前記T細胞が、骨髄、末梢血または骨髄もしくは末梢血の画分内に存在する、項目63に記載の方法。
(項目65)前記骨髄、末梢血または画分が、WT1発現と関連する悪性疾患に罹患した患者から得られる、項目63に記載の方法。
(項目66)前記骨髄、末梢血または画分が、WT1発現と関連する悪性疾患に罹患していない哺乳動物から得られる、項目63に記載の方法。
(項目67)前記T細胞が、拡大の前にクローニングされる、項目63に記載の方法。
(項目68)哺乳動物においてT細胞を刺激および/または拡大するための方法であって、該方法は、哺乳動物に、以下:
(a)以下の1以上:
(i)WT1ポリペプチド;
(ii)WT1ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド;または
(iii)WT1ポリペプチドを発現する抗原提示細胞;
ならびに
(b)生理学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤;
を含む薬学的組成物を投与し、それにより、哺乳動物においてT細胞を刺激および/または拡大する工程、を包含する、方法。
(項目69)哺乳動物においてT細胞を刺激および/または拡大するための方法であって、該方法は、哺乳動物に、以下:
(a)以下の1以上:
(i)WT1ポリペプチド;
(ii)WT1ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド;または
(iii)WT1ポリペプチドを発現する抗原提示細胞;
ならびに
(b)非特異的免疫応答エンハンサー;
を含むワクチンを投与し、それにより、哺乳動物においてT細胞を刺激および/または拡大する工程、を包含する、方法。
(項目70)患者においてWT1発現と関連する悪性疾患の発達を阻害するための方法であって、該方法は、患者に、項目63に記載の方法に従って調製されたT細胞を投与する工程を包含する、方法。
(項目71)項目70に記載の方法であって、前記骨髄、末梢血または画分が、WT1発現と関連する悪性疾患に罹患する患者から得られる、方法。
(項目72)項目70に記載の方法であって、前記骨髄、末梢血または画分が、WT1発現と関連する悪性疾患に罹患していない哺乳動物から得られる、方法。
(項目73)患者においてWT1発現と関連する悪性疾患のための免疫化または治療の効果をモニターするための方法であって、該方法は、以下の工程:
(a)以下:
(i)WT1ポリペプチド;
(ii)WT1ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド;または
(iii)WT1ポリペプチドを発現する抗原提示細胞、
の1以上とともに第1の生物学的サンプルをインキュベートする工程であって、ここで、該第1の生物学的サンプルが、治療または免疫化の前に患者から得られ、そしてここで、該インキュベーションが、免疫複合体を形成させる条件下でそれを可能にするに十分な時間行われる、工程;
(b)該WT1ポリペプチドに特異的に結合する、該生物学的サンプル中の該WT1ポリペプチドと抗体との間に形成される免疫複合体を検出する工程;
(c)治療または免疫化の後に該患者から得られる第2の生物学的サンプルを使用して、工程(a)および(b)を繰り返す工程;ならびに
(d)該第1の生物学的サンプルおよび該第2の生物学的サンプルにおいて検出された免疫複合体の数を比較して、それから該患者における治療または免疫化の効果をモニターする工程、
を包含する、方法。
(項目74)項目73に記載の方法であって、前記検出する工程が、(a)前記免疫複合体を、該免疫複合体に結合し得る検出試薬とともにインキュベートする工程であって、ここで該検出試薬がレポーター基を含む、工程、(b)結合していない検出試薬を除去する工程、ならびに(c)該レポーター基の存在または非存在を検出する工程、を包含する、方法。
(項目75)前記検出試薬が、前記WT1ポリペプチドに特異的に結合する抗体に結合し得る、第2の抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、項目74に記載の方法。
(項目76)前記検出試薬がプロテインAを含む、項目74に記載の方法。
(項目77)前記レポーター基が、放射性同位体、蛍光基、発光基、酵素、ビオチン、および色素粒子からなる群より選択される、項目74に記載の方法。
(項目78)レポーター基が前記WT1ポリペプチドに結合し、そして前記検出する工程が、結合していないWT1ポリペプチドを除去し、続いて該レポーター基の存在または非存在を検出する工程を包含する、項目73に記載の方法。
(項目79)患者においてWT1発現と関連する悪性疾患のための免疫化または治療の効果をモニターするための方法であって、該方法は、以下の工程:
(a)以下:
(i)WT1ポリペプチド;
(ii)WT1ポリペプチドをコードするWT1ポリヌクレオチド;または
(iii)WT1ポリペプチドを発現する抗原提示細胞、
の1以上とともに第1の生物学的サンプルをインキュベートする工程であって、ここで、該生物学的サンプルが、CD4+および/もしくはCD8+ T細胞を含み、かつ治療または免疫化の前に患者から得られ、そしてここで、該インキュベーションが、T細胞の特異的活性化、増殖および/もしくは溶解を可能にする条件下でそれを可能にするに十分な時間行われる、工程;
(b)該T細胞の活性化、増殖および/もしくは溶解の量を検出する工程;
(c)CD4+および/もしくはCD8+ T細胞を含む第2の生物学的サンプルを使用して、工程(a)および(b)を繰り返す工程であって、ここで該第2の生物学的サンプルが治療または免疫化の後に該患者から得られる、工程;ならびに
(d)該第1の生物学的サンプルおよび該第2の生物学的サンプル中のT細胞の活性化、増殖および/または溶解の量を比較して、それから該患者における治療または免疫化の効果をモニターする工程、
を包含する、方法。
(項目80)前記悪性疾患が、癌または白血病である、項目73または項目79に記載の方法。
(項目81)患者においてWT1発現と関連する悪性疾患の発達を阻害するための方法であって、該方法は、以下の工程:
(a)以下:
(i)WT1ポリペプチド;
(ii)WT1ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド;または
(iii)WT1ポリペプチドを発現する抗原提示細胞、
の1以上とともに、患者から単離されたCD4+T細胞をインキュベートする工程であって、その結果、該T細胞が増殖する、工程;ならびに
(b)該患者に、有効量の該増殖したT細胞を投与し、それから該患者における悪性疾患の発達を阻害する、工程、
を包含する、方法。
(項目82)前記悪性疾患が、癌または白血病である、項目81に記載の方法。
(項目83)前記T細胞をインキュベートする工程が、1回以上繰り返される、項目81に記載の方法。
(項目84)患者においてWT1発現と関連する悪性疾患の発達を阻害するための方法であって、該方法は、以下の工程:
(a)以下:
(i)WT1ポリペプチド;
(ii)WT1ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド;または
(iii)WT1ポリペプチドを発現する抗原提示細胞、
の1以上とともに、患者から単離されたCD4+T細胞をインキュベートする工程であって、その結果、該T細胞が増殖する、工程;
(b)WT1ポリペプチドの存在下で増殖した1以上の細胞をクローニングする工程;ならびに
(c)該患者に、有効量の該クローニングしたT細胞を投与する、工程、
を包含する、方法。
(項目85)前記悪性疾患が、癌または白血病である、項目84に記載の方法。
(項目86)患者においてWT1発現と関連する悪性疾患の発達を阻害するための方法であって、該方法は、以下の工程:
(a)以下:
(i)WT1ポリペプチド;
(ii)WT1ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド;または
(iii)WT1ポリペプチドを発現する抗原提示細胞、
の1以上とともに、患者から単離されたCD8+T細胞をインキュベートする工程であって、その結果、該T細胞が増殖する、工程;ならびに
(b)該患者に、有効量の該増殖したT細胞を投与し、それから該患者における悪性疾患の発達を阻害する、工程、
を包含する、方法。
(項目87)前記悪性疾患が、癌または白血病である、項目86に記載の方法。
(項目88)前記T細胞をインキュベートする工程が、1回以上繰り返される、項目86に記載の方法。
(項目89)患者においてWT1発現と関連する悪性疾患の発達を阻害するための方法であって、該方法は、以下の工程:
(a)以下:
(i)WT1ポリペプチド;
(ii)WT1ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド;または
(iii)WT1ポリペプチドを発現する抗原提示細胞、
の1以上とともに、患者から単離されたCD8+T細胞をインキュベートする工程であっ
て、その結果、該T細胞が増殖する、工程;
(b)WT1ポリペプチドの存在下で増殖した1以上の細胞をクローニングする工程;ならびに
(c)該患者に、有効量の該クローニングしたT細胞を投与する、工程、
を包含する、方法
(項目90)前記悪性疾患が、癌または白血病である、項目89に記載の方法。
(項目91)患者においてWT1発現と関連する悪性疾患の存在または非存在を決定するための方法であって、該方法は、以下の工程:
(a)以下:
(i)WT1ポリペプチド;
(ii)WT1ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド;または
(iii)WT1ポリペプチドを発現する抗原提示細胞、
の1以上とともに、患者から単離されたCD4+T細胞をインキュベートする工程;ならびに
(b)該T細胞の特異的活性化の存在または非存在を検出し、それからWT1発現と関連する悪性疾患の存在または非存在を決定する、工程、
を包含する、方法。
(項目92)前記悪性疾患が、癌または白血病である、項目91に記載の方法。
(項目93)前記検出する工程が、前記T細胞の増殖の存在または非存在を検出する工程を包含する、項目91に記載の方法。
(項目94)患者においてWT1発現と関連する悪性疾患の存在または非存在を検出するための方法であって、該方法は、以下の工程:
(a)以下:
(i)WT1ポリペプチド;
(ii)WT1ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド;または
(iii)WT1ポリペプチドを発現する抗原提示細胞、
の1以上とともに、患者から単離されたCD8+T細胞をインキュベートする工程;ならびに
(b)該T細胞の特異的活性の存在または非存在を検出し、それからWT1発現と関連する悪性疾患の存在または非存在を決定する、工程、
を包含する、方法。
(項目95)前記悪性疾患が、癌または白血病である、項目94に記載の方法。
(項目96)前記検出する工程が、細胞溶解活性の生成の存在または非存在を検出する工程を包含する、項目94に記載の方法。
(項目97)患者においてWT1発現と関連する悪性疾患の存在または非存在を決定するための方法であって、該方法は、以下の工程:
(a)以下:
(i)WT1ポリペプチド;
(ii)WT1ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド;または
(iii)WT1ポリペプチドを発現する抗原提示細胞、
の1以上とともに、患者から得られた生物学的サンプルをインキュベートする工程であって、該インキュベーションが、免疫複合体を形成させる条件下でそれを可能にするに十分な時間行われる工程;ならびに
(b)該W1ポリペプチドと該WT1ポリペプチドに特異的に結合する生物学的サンプル中の抗体との間で形成される免疫複合体を検出し、それから、WT1発現と関連する悪性疾患の存在または非存在を決定する、工程、
を包含する、方法。
(項目98)前記悪性疾患が、癌または白血病である、項目97に記載の方法。
(項目99)項目97に記載の方法であって、前記検出する工程が、(a)前記免疫複合体を、該免疫複合体に結合し得る検出試薬とともにインキュベートする工程であって、こ
こで該検出試薬がレポーター基を含む、工程、(b)結合していない検出試薬を除去する工程、ならびに(c)該レポーター基の存在または非存在を検出する工程、を包含する、方法。
(項目100)前記検出試薬が、前記WT1ポリペプチドに特異的に結合する抗体に結合し得る、第2の抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、項目99に記載の方法。
(項目101)前記検出試薬がプロテインAを含む、項目99に記載の方法。
(項目102)前記レポーター基が、放射性同位体、蛍光基、発光基、酵素、ビオチン、および色素粒子からなる群より選択される、項目99に記載の方法。
(項目103)前記レポーター基が前記WT1ポリペプチドに結合し、そして前記検出する工程が、結合していないWT1ポリペプチドを除去し、続いて該レポーター基の存在または非存在を検出する工程を包含する、項目97に記載の方法。
(項目104)活性な治療用物質として使用するための、項目1〜9のいずれか1項に記載のポリペプチド。
(項目105)患者において免疫応答を増強または誘導するための医薬の製造における使用のための、項目1〜9のいずれか1項に記載のポリペプチド。
上述のように、本発明は、一般に、悪性疾患の免疫療法および診断のための組成物および方法に関する。本明細書中に記載される組成物としては、WT1ポリペプチド、WT1ポリヌクレオチド、WT1ポリペプチドを発現する抗原提示細胞(APC、例えば、樹状細胞)、薬剤(例えば、WT1ポリペプチドに結合する抗体)および/またはWT1に特異的な免疫系細胞(例えば、T細胞)が挙げられ得る。本発明のWT1ポリペプチドは、一般に、ウィルムス腫瘍遺伝子産物(WT1)またはその改変体の少なくとも一部を含む。本発明の核酸配列は、一般に、このようなポリペプチドの全てもしくは一部をコードするDNA配列またはRNA配列、あるいはこのような配列に相補的であるDNA配列またはRNA配列を含む。抗体は、一般に、免疫系タンパク質またはその抗原結合フラグメントであり、これは、WT1ポリペプチドの一部に結合し得る。このような組成物内で使用され得るT細胞は、一般に、WT1ポリペプチドに特異的であるT細胞(例えば、CD4+および/またはCD8+)である。本明細書中に記載される特定の方法は、さらに、本明細書中に提供されるようなWT1ポリペプチドを発現する抗原提示細胞を使用する。
本発明の文脈において、WT1ポリペプチドは、本明細書に記載される場合、ネイティ
ブWT1(すなわち、遺伝的に改変されていない生物によって発現されるWT1タンパク質)またはその改変体の少なくとも免疫原性部分を含むポリペプチドである。WT1ポリペプチドは、これがネイティブタンパク質またはその改変体の少なくとも免疫原性部分を含む限り、任意の長さであり得る。言い換えると、WT1ポリペプチドは、オリゴペプチド(すなわち、ペプチド結合によって連結される比較的少数のアミノ酸残基(例えば、8〜10残基)からなる)、全長WT1タンパク質(例えば、ヒトまたは非ヒト動物(例えば、マウス)内に存在する)あるいは中間のサイズのポリペプチドであり得る。特定の実施態様において、ネイティブWT1ポリペプチドの少数の連続するアミノ酸残基を含むWT1ポリペプチドの使用が、好ましい。このようなポリペプチドは、T細胞応答の生成が所望される特定の使用のために好ましい。例えば、このようなWT1ポリペプチドは、ネイティブWT1ポリペプチドの、23未満の連続するアミノ酸残基、好ましくは18以下の連続するアミノ酸残基、そしてより好ましくは15以下の連続するアミノ酸残基を含み得る。ネイティブWT1ポリペプチドの連続する9つのアミノ酸残基を含むポリペプチドは、一般に、このような目的のために適切である。ネイティブタンパク質由来のさらなる配列および/または異種配列は、任意のWT1ポリペプチド内に存在し得、そしてこのような配列は、(必要ではないが)さらなる免疫原性特性または抗原性特性を保有し得る。本明細書中に提供されるようなポリペプチドは、さらに、他のポリペプチドまたは非ポリペプチド化合物と(共有結合的にかまたは非共有結合的に)会合され得る。
2m)のMHCクラスI/β2m/ペプチドヘテロ三量体複合体への取り込みを促進する能力をモニターすることによって間接的に評価され得る(Parkerら、J.Immunol.152:163,1994を参照のこと)。あるいは、当該分野で公知の機能的ペプチド競合アッセイが、使用され得る。特定の免疫原性部分は、表II〜XIVの1つ以上に列挙される1つ以上の配列を有する。代表的な免疫原性部分には、以下が挙げられるが、これらに限定されない:RDLNALLPAVPSLGGGG(ヒトWT1残基6〜22;配列番号1)、PSQASSGQARMFPNAPYLPSCLE(ヒトおよびマウスWT1残基117〜139;それぞれ、配列番号2および3)、GATLKGVAAGSSSSVKWTE(ヒトWT1残基244〜262;配列番号4)、GATLKGVAA(ヒトWT1残基244〜252;配列番号88)、CMTWNQMNL(ヒトおよびマウスWT1残基235〜243;それぞれ、配列番号49および258)、SCLESQPTI(マウスWT1残基136〜144;配列番号296)、SCLESQPAI(ヒトWT1残基136〜144;配列番号198);NLYQMTSQL(ヒトおよびマウスWT1残基225〜233;それぞれ、配列番号147および284);ALLPAVSSL(マウスWT1残基10〜18;配列番号255);またはRMFPNAPYL(ヒトおよびマウスWT1残基126〜134;それぞれ、配列番号185および293)。さらなる免疫原性部分は、本明細書中に提供され、そしてその他は、一般に、周知の技術(例えば、Paul、Fundamental Immunology、第3版、243〜247(Raven Press,1993)およびその中に引用される参考文献において要約される技術)を使用して同定され得る。免疫原性部分を同定するための代表的な技術としては、抗原特異的抗血清および/またはT細胞株もしくはクローンと反応する能力についてのポリペプチドのスクリーニングが挙げられる。ネイティブWT1ポリペプチドの免疫原性部分は、(例えば、ELISAおよび/またはT細胞反応性アッセイにおいて)実質的に全長WT1の反応性以上であるレベルで、このような抗血清および
/またはT細胞と反応する部分である。言い換えると、免疫原性部分は、全長ポリペプチドの反応性に類似するかまたはそれよりも大きなレベルで、このようなアッセイにおいて反応し得る。このようなスクリーニングは、一般に、HarlowおよびLane、Antibodies:A Laboratory Manual、Cold Spring
Harbor Laboratory、1998に記載されるような、当業者に周知の方法を使用して実施され得る。
グリシンおよびアラニン;アスパラギンおよびグルタミン;ならびにセリン、スレオニン、フェニルアラニンおよびチロシン、が挙げられる。保存的変化を示し得るアミノ酸の他の基としては、以下が挙げられる:(1)ala、pro、gly、glu、asp、gln、ser、thr;(2)cys、ser、tyr、thr;(3)val、ile、leu、met、ala、phe;(4)lys、arg、his;および(5)phe、tyr、trp、his。改変体はまた(または、あるいは改変体は)非保存的変化を含む。改変体はまた(または、あるいは改変体は)、例えば、このポリペプチドの免疫原性、二次構造および疎水性性質に対して最小の影響を有するアミノ酸の欠失または付加によって改変され得る。
離される場合に、天然に存在するタンパク質が、単離される。好ましくは、このようなポリペプチドは、少なくとも約90%純粋、より好ましくは少なくとも約95%純粋、そして最も好ましくは少なくとも約99%純粋である。例えば、天然の環境の一部でないベクター中にクローニングされる場合に、ポリヌクレオチドは、単離されたとみなされる。
T1タンパク質内の1つ以上のアミノ酸が、アミノ酸模倣物により置換され得る)または全体的に非ペプチド模倣物であり得る。アミノ酸模倣物はアミノ酸と立体配置的に類似する化合物であるが故に、そのアミノ酸模倣物は、抗原特異的抗血清および/またはT細胞株またはクローンと反応する能力を実質的に減少させずにWT1ポリペプチド内のアミノ酸と置換され得る。非ペプチド模倣物はアミノ酸を含まない化合物であり、そしてWT1ポリペプチドと類似する全体的な配座を有するが故に、WT1特異的抗血清および/またはT細胞株またはクローンと反応する模倣物の能力は、WT1ポリペプチドの能力と比較して実質的に減少されない。このような模倣物は、ペプチド配列の三次元構造を評価する標準的な技術(例えば、核磁気共鳴技術および計算的技術)に基づき設計され得る。WT1ポリペプチドの1つ以上の側鎖官能基が、必ずしも同じサイズまたは容積を有しないが、類似の化学的および/または物理的特性(類似する生物学的応答を産生する)を有する基により置換される1模倣物が設計され得る。本明細書中に記載される実施態様において、模倣物が、WT1ポリペプチドに置換され得ることが理解されるべきである。
本明細書中に記載されるWT1ポリペプチドをコードする任意のポリヌクレオチドは、本発明により含まれるWT1ポリヌクレオチドである。このようなポリヌクレオチドは、一本鎖(コードまたはアンチセンス)または二本鎖であり得、そしてDNA(ゲノム、cDNAまたは合成)またはRNA分子であり得る。さらなるコード配列または非コード配列が、本発明のポリヌクレオチド内に存在し得るが、存在する必要はなく、そしてポリヌクレオチドは、他の分子および/または支持物質に連結され得るが、連結される必要はない。
かかわらず、コドン使用頻度における差異に起因して変動するポリヌクレオチドが、特に本発明により意図される。
における隣接配列の付加;骨格におけるホスホジエステラーゼ結合に代わるホスホロチオネートまたは2’O−メチルの使用;および/または非伝統的な塩基(例えば、イノシン、キューオシン、ワイブトシン)、ならびにアデニン、シチジン、グアニン、チミン、およびウリジンのアセチル形態、メチル形態、チオ形態および他の改変形態の包含。
本発明は、さらにWT1ポリペプチドに特異的に結合する結合薬剤(例えば、抗体、およびその抗原結合フラグメント)を提供する。本明細書中で使用されるように、薬剤がWT1ポリペプチドと検出可能なレベル(例えば、ELISA内)で反応し、類似の条件下で、関連しないタンパク質と検出可能に反応しない場合、薬剤は「特異的に結合する」と言われる。本明細書中で使用される場合、「結合」とは、「複合体」が形成されるような2つの別々の分子間の非共有結合的会合を言う。結合する能力は、例えは、その複合体の形成についての結合定数を決定することにより評価され得る。この結合定数は、その複合体の濃度をその成分濃度の積で除算して得られた値である。一般的に、複合体形成についての結合定数が約103L/molを超える場合、2つの化合物は、本発明の文脈中にお
いて「結合する」と言われる。この結合定数は、当該分野において周知の方法を使用して決定され得る。
Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory,1988を参照のこと。一般的に、抗体は、細胞培養技術により産生され得、その技術には本明細書中に記載されるようなモノクローナル抗体の産生、または組換え抗体の産生を可能にするために、適切な細菌細胞宿主または哺乳動物細胞宿主に抗体遺伝子をトランスフェクトすることによるものが挙げられる。1つの技術において、ポリペプチドを含む免疫原は、初めに任意の広範な種々の哺乳動物に注射される(マウス、ラット、ウサギ、ヒツジまたはヤギ)。この工程において、本発明のポリペプチドは改変を伴わずに免疫原として作用し得る。あるいは、特に比較的短いポリペプチドに対して、ポリペプチドがキャリアタンパク質(例えば、ウシ血清アルブミンまたはキーホールリンペットヘモシアニン)に結合される場合、優れた免疫応答が誘発され得る。この免疫原は、好ましくは、1つ以上のブースター免疫を組み込んだ予め決定されたスケジュールに従って、動物宿主に注射され、そしてこの動物は定期的に採血される。次いで、このペプチドに対して特異的なポリクローナル抗体は、そのような抗血清から、例えば適切な固形支持体と結合されたポリペプチドを使用するアフィニティークロマトグラフィーによって精製され得る。
ane、Antibodies:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory、1988)、そしてFabフラグメントおよびFcフラグメントを産生するためにパパインにより消化され得る。FabフラグメントおよびFcフラグメントが、プロテインAビーズカラム上のアフィニティークロマトグラフィーにより分離され得る。
、125I、131I、186Re、188Re、211At、および212Biを含む。好ましい薬物は、メトトレキセート、ならびにピリミジンアナログおよびプリンアナログを含む。好ましい分化誘導剤は、ホルボールエステルおよび酪酸を含む。好ましい毒素は、リシン、アブリン、ジフテリア毒素、コレラ毒素、ゲロニン(gelonin)、Pseudomonas外毒素、Shigella毒素、およびアメリカヤマゴボウ抗ウイルスタンパク質を含む。診断目的については、放射性薬剤の結合が、転移の追跡を容易にするためか、またはWT1−陽性腫瘍の位置を決定するために、使用され得る。
免疫治療組成物はまた、またはあるいは、WT1に特異的なT細胞を含む。このような細胞は、一般に、標準的な手順を使用して、インビトロまたはエキソビボで調製され得る。例えば、T細胞は、市販の細胞懸濁系(例えば、CellPro Inc.Bothell WAから入手可能なCEPRATETM系)を使用して、哺乳動物(例えば、患者)の骨髄、末梢血あるいは骨髄または末梢血の画分内に存在し得る(またはそれらから単離され得る)(米国特許第5,240,856号;米国特許第5,215,926号;WO89/06280;WO91/16116およびWO92/07243もまた参照のこと)。あるいは、T細胞は、関連しているかまたは関連していない、ヒト、非ヒト動物、細胞株または培養物に由来し得る。
しくは関連していないドナーから単離され得、WT1ポリペプチドとインキュベートされる。例えば、T細胞は、WT1ポリペプチド(例えば、5μg〜25μg/ml)または匹敵する量のWT1ポリペプチドを合成している細胞とともに、37℃で2〜9日間(代表的には4日間)インビトロでインキュベートされ得る。コントロールとして働くWT1ポリペプチドの非存在下で、T細胞サンプルの別々のアリコートをインキュベートすることが所望され得る。
好ましくは100ng/ml〜25μg/ml))との3〜7日間の接触は、T細胞の増殖において少なくとも2倍の上昇を生じるはずであり、そして/または上記のような2〜3時間の接触は、T細胞の活性化を生じるはずである(Coliganら、Current Protocols in Immunology、第1巻、Wiley Interscience(Greene 1998)を参照のこと)。WT1特異的T細胞は、標準的な技術を使用して拡大され得る。好ましい実施態様において、このT細胞は、患者または関連しているか、もしくは関連していないドナーに由来し、そして刺激および拡大の後に患者に投与される。
は、T細胞の増殖の検出である。CD8+細胞については、特異的T細胞活性化を検出す
るために好ましい方法は、細胞溶解性活性の生成の検出である。
応答を生成する場合に好ましい。T細胞は、WT1ポリペプチドでの断続的な再刺激に応
答する特異性を保持することで、インビトロで多数に増殖され得る。簡潔には、一次的なインビトロ刺激(IVS)については、多数のリンパ球(例えば、4×107よりも多い
)が、ヒト血清を含む培地を有するフラスコ中に置かれ得る。WT1ポリペプチド(例えば、10μg/mlでのペプチド)が、破傷風毒素(例えば、5μg/ml)とともに、直接的に添加され得る。次いで、これらのフラスコが、インキュベートされ得る(例えば、37℃で7日間)。第2のIVSについては、次いで、T細胞が収集され、そして2〜3×107の照射された末梢血単核細胞を有する新しいフラスコ中に置かれる。WT1ポ
リペプチド(例えば、10μg/ml)が、直接的に添加される。これらのフラスコが、37℃で7日間インキュベートされる。第2のIVSの2日および4日後に、2〜5ユニットのインターロイキン−2(IL−2)が、添加され得る。第3のIVSについては、T細胞は、ウェル中に置かれ得、そしてこのペプチドでコーティングされた、個体独自のEBV形質転換B細胞で刺激され得る。IL−2が、各々の周期の2日目および4日目に添加され得る。これらの細胞が特異的な細胞傷害性T細胞であることが示されるとすぐに、これらは、2、4および6日目により多いIL−2(20ユニット)を用いて、10日の刺激周期を使用して拡大され得る。
めに、WT1ポリペプチドが、抗原性刺激として使用され、そしてエプスタイン−バーウイルスでの感染により不死化された自己末梢血リンパ球(PBL)またはリンパ芽球腫細胞株(LCL)は、抗原提示細胞として使用される。CD8+T細胞株を生成するために
、WT1ポリペプチドを産生する発現ベクターでトランスフェクトされた自己抗原提示細胞が、刺激性細胞として使用され得る。樹立されたT細胞株は、1×106の照射された
PBL細胞またはLCL細胞および組換えインターロイキン−2(rIL−2)(50U/ml)を有する96ウェル平底プレートにおける1ウェルあたり0.5の細胞の頻度で、刺激されたT細胞をプレートすることによって抗原刺激の2〜4日後にクローニングされ得る。樹立されたクローン増殖を有するウェルは、最初のプレーティングのおよそ2〜3週間あとに同定され、そして自己抗原提示細胞の存在下で適切な抗原で再刺激され、次いで続いて、抗原刺激の2〜3日後での低用量のrIL2(10U/ml)の添加によって拡大され得る。T細胞クローンは、およそ2週間毎の抗原およびrIL2での定期的な再刺激によって24ウェルプレートにおいて維持され得る。
特定の局面において、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、抗体および/またはT細胞が
、薬学的組成物またはワクチンに組み込まれ得る。あるいは、薬学的組成物は、WT1ポリヌクレオチドでトランスフェクトされた抗原提示細胞(例えば、樹状細胞)を含み得、この結果、この抗原提示細胞は、WT1ポリペプチドを発現する。薬学的組成物は、1以上のこのような化合物または細胞、および薬理学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤を含む。特定のワクチンは、1以上のそのような化合物または細胞、および非特異的免疫応答エンハンサー(例えば、アジュバントまたはリポソーム(これらの中に化合物が取り込まれる))を含み得る。薬学的組成物およびワクチンは、送達系(例えば、米国特許第4,897,268号および同第5,075,109号に開示される生分解性ミクロスフェアのような)をさらに含み得る。本発明の範囲内の薬学的組成物およびワクチンはまた、生物学的に活性または不活性であり得る、他の化合物を含み得る。
technol.16:364−369,1998に記載のような、標準的な技術を使用して調製およびトランスフェクトされ得る。抗原提示細胞の表面上のWT1ポリペプチドの発現は、本明細書中に記載のような、インビトロ刺激および標準的な増殖、ならびにクロム放出アッセイによって確証され得る。
分野で周知であり、そしてこれには、以下が挙げられる(しかし、これらに限定されない):Montanide ISA50、Seppic MONTANIDE ISA 720、サイトカイン(例えば、GM−CSFまたはFlat3リガンド)、ミクロスフェア、ジメチルジオクタデシルアンモニウムブロミド(DDA)ベースのアジュバント、AS−1(Smith Kline Beecham)、AS−2(Smith Kline Beecham)、Ribi Adjuvant系ベースのアジュバント、QS21(Aquila)、サポニンベースのアジュバント(粗サポニン、サポニンQuil A)、微小流動体化形態のSyntexアジュバント(SAF−m)、MV、ddMV(Genesis)、免疫刺激複合体(iscom)ベースのアジュバントおよび不活性化毒素。
本発明のさらなる局面において、本明細書中に記載の組成物およびワクチンは、悪性疾患(例えば、進行性または転移性の疾患、あるいは小さい腫瘍負荷(例えば、最小の残留性疾患)によって特徴付けられる疾患)の発症を阻害するために使用され得る。一般的に、このような方法は、WT1発現に関連する疾患を予防、遅延または処置するために使用され得る。換言すると、本明細書中に提供される治療方法は、既存のWT1関連疾患を処置するために使用され得るか、あるいは疾患を有さない患者において、またはWT1発現に未だ関連付けられていない疾患に罹患している患者において、このような疾患の発症を予防または遅延させるために使用され得る。
供するに十分な量で活性な化合物を提供する。このような応答は、改善された臨床的な結果(例えば、より頻繁な完全または部分的寛解、またはより長く疾患がないこと、および/もしくは全体的な生存)を達成することによって、処置されていない患者と比較して処置された患者においてモニターされ得る。前から存在するWT1に対する免疫応答の増加は、一般的に、改善された臨床的な結果と相関する。このような免疫応答は、一般的に、標準的な増殖、細胞毒性、またはサイトカインアッセイを使用して評価され得る。これらは、処置の前後に患者から得られたサンプルを使用して実行され得る。
CD8+であり得、そして上記のように増殖され得る。T細胞は、悪性疾患の発症を阻害
するに有効な量で個体に投与され得る。代表的には、約1×109〜1×1011T細胞/
M2が、静脈内、腔内、または切除された腫瘍のベッド中で投与される。細胞の数および
投与の頻度が患者の応答に依存することは、当業者に明白である。
梢血)からWT1を発現する細胞を取り除くために使用され得る。このような方法は、WT1を発現する細胞を、骨髄または末梢血中での骨髄細胞またはリンパ細胞の総数に対して10%未満まで、好ましくは5%未満まで、そしてより好ましくは1%未満までの減少させることを可能にするに十分な条件下で、またはそれを可能にするに十分な時間、骨髄またはPBをそのようなT細胞と接触されることによって実行され得る。このような細胞が取り除かれた程度は、例えば、定性的および定量的PCR分析、形態学、免疫組織化学、およびFACS分析のような標準的な方法によって容易に決定され得る。次いで、骨髄またはPB(またはそれらの画分)は、標準的な技術を使用して、患者に投与され得る。
本発明はさらに、WT1発現と関連する悪性疾患を検出するための方法、およびそのような疾患のための免疫または治療の有効性をモニタリングするための方法を提供する。このような方法は、WT1タンパク質に特異的な免疫応答がこのような疾患に罹患した患者において検出され得、そしてこのような免疫応答を増強する方法は、予防的または治療的利点を提供し得るという、本発明における発見に基づく。
T細胞については、活性化は、好ましくはT細胞の増殖を評価することによって検出される。CD8+T細胞については、活性化は、好ましくは細胞溶解活性を評価することによ
って検出される。疾患を有しない患者における、少なくとも2倍多い増殖のレベルおよび/または少なくとも20%多い細胞溶解性活性のレベルは、WT1発現に関連する悪性疾患の存在を示す。増殖のレベルおよび/または細胞溶解性活性と、治療に対する予想された応答との間のさらなる相関は、当該分野で周知の方法を用いて作製され得る。特に、より高い抗体応答、増殖応答、および/または溶解性応答を示す患者は、治療に対するより高い応答を示すことが予測され得る。
S.Livingstone,Edinburgh,1970);Gordonらの「western blot」法(米国特許第4,452,901号);標識したリガンド
の免疫沈降(Brownら、J.Biol.Chem.255:4980−4983,1980);例えば、RainesおよびRoss(J.Biol.Chem.257:5154−5160,1982)によって記載される酵素結合免疫吸着検定法(ELISA);蛍光色素の使用を含む免疫細胞化学技術(Brooksら、Clin,Exp.Immunol.39:477,1980);および活性の中和(Bowen−Popeら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 81;2396−2400,1984)。他のイムノアッセイには以下の米国特許に記載されるものが含まれるが、これらに限定されない:米国特許第3,817,827号;同第3,850,752号;同第3,901,654号;同第3,935,074号;同第3,984,533号;同第3,996,345号;同第4,034,074号;および同第4,098,876号。
に十分である時間の間である。好ましくは、その接触時間は、結合した抗体と結合していない抗体との間の平衡において達成される、少なくとも約95%の結合である結合のレベルを達成するに十分である。当業者は、平衡を達成するに十分な時間が、時間の間にわたって生じる結合のレベルをアッセイすることによって容易に決定され得ることを理解する。室温においては、約30分間のインキュベーション時間が一般的に十分である。
程を包含し得る:(a)治療または免疫前の患者から得られたCD4+細胞および/またはCD8+細胞を含む第1の生物学的サンプル(例えば、骨髄、末梢血、またはそれらの画分)を、WT1ポリペプチドと共にインキュベートする工程であって、T細胞の特異的な活性化、増殖、および/または溶解を可能にするに十分な条件および時間で、このインキュベーションを実施する、工程;(b)T細胞の活性化、増殖、および/または溶解の量を検出する工程;(c)CD4+ T細胞および/またはCD8+ T細胞を含み、かつ治療または免疫後の同一患者から採取された第2の生物学的サンプルを使用して、工程(a)および工程(b)を繰り返す工程;ならびに(d)第1の生物学的サンプルおよび第2の生物学的サンプルにおける、T細胞の活性化、増殖、および/または溶解の量を比
較する工程。あるいは、WT1ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、またはWT1ポリペプチドを発現するAPCを、WT1ポリペプチドの代わりに使用し得る。
(実施例1)
(血液学的悪性疾患を有する患者における、WT1に対する免疫応答の同定)
本実施例は、血液学的悪性疾患を有する患者において存在する免疫応答の同定を例証する。
Type Culture Collection、Manassas、VA)由来のWT1を免疫沈降する能力について、血清を試験した。各々の場合において、免疫沈降物をゲル電気泳動により分離し、メンブレンに転写し、そして抗WT−1抗体であるWT180(Santa Cruz Biotechnology,Inc.、Santa Cruz、CA)でプローブした。このウェスタンブロット分析は、血液学的悪性疾患を有する患者において強力なWT1特異的抗体を同定した。AMLを有する患者についての結果を示す代表的なウェスタンブロットを、図2に示す。この患者の血清を使用して生成された免疫沈降物中の52kDタンパク質を、WT1特異的抗体により認識した。52kDタンパク質は、陽性コントロールと同じサイズに移動した。
(WT1を発現する細胞株で免疫したマウスにおける、WT1に対する抗体の同定)
本実施例は、インビボでWT1特異的抗体応答を誘導するための、WT1を発現する細胞の使用を例証する。
の間隔で5×106細胞により2回追加免疫した。最後の免疫の3週間後に血清を獲得し
、そして脾臓の単一細胞懸濁物を、25μMのβ−2−メルカプトエタノール、200ユ
ニット/mlのペニシリン、10mMのL−グルタミン、および10%のウシ胎仔血清を有するRPMI 1640培地(GIBCO)中で調製した。
WT1ペプチドで免疫したマウスにおけるThおよび抗体応答の同定)
本実施例は、WT1ペプチドでの免疫が、WT1に特異的な免疫応答を誘発する能力を例証する。
群A:p6−22ヒト:1ml中に10.9mg(10μl=100μg)
p117−139ヒト/マウス:1ml中に7.6mg(14μl=100μg)
p244−262ヒト:1ml中に4.6mg(22μl=100μg)群B:p287−301ヒト/マウス:1ml中に7.2mg(14μl=100μg)
マウスp299−313;1ml中に6.6mg(15μl=100μg)
p421−435ヒト/マウス:1ml中に3.3mg(30μl=100μg)コントロール:(FBLペプチド 100μg)+CFA/IFA
コントロール:(CD45ペプチド 100μg)+CFA/IFA。
にて96ウェルプレート中で培養し、このウェルは4×105の照射した(3000ラド
)同系脾臓細胞および明示されたペプチドを有した。
本実施例は、WT1ペプチドのCTL免疫を誘発する能力を例示する。
3,1994)を用いて同定した。このような分析で同定したペプチドを、表II〜XLIVに示す。これらの表の各々において、スコアは、示したMHC分子に対するペプチドの理論的結合親和性(解離の半減期)を反映する。
ルに添加し、そして単独か、または指定したペプチド(25μg/ml)と共にのいずれかで26℃にて16時間インキュベートし、そして完全培地中で37℃にてさらに3時間インキュベートした。次いで、細胞を3度洗浄し、そしてフルオレセインイソチオシアネート結合体化抗Db抗体または抗Kb抗体(PharMingen,San Diego,CA)で染色した。標識した細胞を2度洗浄し、再懸濁し、そして1%パラホルムアルデヒドを有する500μlのPBS中で固定し、そしてフローサイトメーター(Becton−Dickinson FACSCalibur(登録商標))において蛍光強度について分析した。RMA−S細胞の表面上でのDbまたはKb分子の増加の割合を、培地単独でインキュベートした細胞の蛍光強度と比較した、ペプチドと共にインキュベートした細胞の平均蛍光強度の増加により測定した。
る能力について試験した。CTLを、標準的なクロム放出アッセイ(Chenら、Cancer Res.54:1065−1070,1994)で評価した。106の標的細胞
を37℃にて150μCiのナトリウム51Crと共に90分間、特定のペプチドの存在下または非存在下でインキュベートした。細胞を3回洗浄し、そして5%ウシ胎仔血清を有するRPMI中に再懸濁した。このアッセイのために、104の51Cr標識化標的細胞を
、U底96ウェルプレートにおいて200μlの最終容量で異なる濃度のエフェクター細胞と共にインキュベートした。上清を、37℃にて4〜7時間後に取り除き、そして特異的溶解の%を、以下の式により決定した:
比溶解の割合=100×(実験の放出−自発的放出)(最大の放出−自発的放出)。
本実施例は、WT1陽性腫瘍細胞株を死滅させ得るCTL免疫を誘発するための、代表的なWT1ポリペプチドの能力を示す。
HLAペプチド結合予測分析を用いて上記のように同定した。マウスを、実施例3に記載されるように免疫した。免疫の後、脾臓細胞をインビトロで刺激し、そしてWT1ペプチド、ならびにWT1陽性腫瘍細胞および陰性腫瘍細胞と共にインキュベートした標的を溶解する能力について試験した。CTLを、標準的なクロム放出アッセイで評価した。図10A〜10Dに示されるこの結果は、P117が、WT1陽性腫瘍細胞を死滅させ得るWT1特異的CTLを誘発し得るが、WT1陰性細胞の死滅は観察されなかったことを示す。これらの結果は、ペプチド特異的CTLが、実際にWT1を発現する悪性細胞を死滅
させること、およびワクチンおよびT細胞治療が、WT1を発現する悪性腫瘍に対して有効であることを実証する。
細胞を添加し、そしてプレートを37℃にて4時間インキュベートした。1ウェルあたりの総容量は、200μlであった。
表XLVIII)。p117−139での免疫により生成したCTLは、p126−134およびp130−138と共にインキュベートした標的を溶解したが、p117−139内の他の9マーペプチドでは溶解しなかった(図13A)。
出した。RNAペレットを、25μLジエチルピロカルボネート処理した水に再懸濁し、そして逆転写に直接用いた。ジンクフィンガー領域(エキソン7〜10)を、330bpのマウスcDNAとしてPCRにより増幅した。増幅を、熱サイクラーにおいて、PCRの1回、または、必要な場合、連続した2回の間、行った。50μlの総反応容量において、AmpliTaq DNA Polymerase(Perkin Elmer C
etus,Norwalk,CT)、2.5mM MgCl2、および20pmolの各
プライマーを用いた。PCR産物の20μLのアリコートを、臭化エチジウムで染色した2%アガロースゲル上で電気泳動した。このゲルを、Polaroidフィルム(Polaroid 667,Polaroid Ltd.Hertfordshire,England)で写真撮影した。KwokおよびHiguchi、Nature 339:237−238,1989の推奨に従って、相互汚染に対する予防策を取った。陰性コントロールは、各実験において、cDNAの代わりに水を含有するcDNA試薬およびPCR試薬混合物を含んだ。偽陰性を避けるために、インタクトなRNAおよび適切なcDNA産生の存在を、各サンプルについて、β−アクチンプライマーを用いるコントロールPCRによって評価した。これらのプライマーで増幅されなかったサンプルを、分析から除いた。
86:4704−4706,1995を参照のこと)。
GAA 3’(配列番号25);およびP118:1434−1414:5’
GAG AGT CAG ACT TGA AAG CAGT 3’(配列番号5)。ネスティッドRT−PCRについて、プライマーは、以下であり得る:P119:1023−1043:5’ GCT GTC CCA CTT ACA GAT GCA 3’(配列番号26);およびP120:1345−1365:5’ TCA AAG CGC CAG CTG GAG TTT 3’(配列番号27)。
Claims (1)
- 配列番号2又は配列番号144からなるポリペプチド。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US09/164,223 US7063854B1 (en) | 1998-09-30 | 1998-09-30 | Composition and methods for WTI specific immunotherapy |
US27648499A | 1999-03-25 | 1999-03-25 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006227215A Division JP2007001984A (ja) | 1998-09-30 | 2006-08-23 | Wt1特異的免疫療法のための組成物および方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008069172A JP2008069172A (ja) | 2008-03-27 |
JP4235984B2 true JP4235984B2 (ja) | 2009-03-11 |
Family
ID=26860363
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000572253A Expired - Fee Related JP4243792B2 (ja) | 1998-09-30 | 1999-09-30 | Wt1特異的免疫療法のための組成物および方法 |
JP2006227215A Pending JP2007001984A (ja) | 1998-09-30 | 2006-08-23 | Wt1特異的免疫療法のための組成物および方法 |
JP2007279673A Expired - Fee Related JP4235984B2 (ja) | 1998-09-30 | 2007-10-26 | Wt1特異的免疫療法のための組成物および方法 |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000572253A Expired - Fee Related JP4243792B2 (ja) | 1998-09-30 | 1999-09-30 | Wt1特異的免疫療法のための組成物および方法 |
JP2006227215A Pending JP2007001984A (ja) | 1998-09-30 | 2006-08-23 | Wt1特異的免疫療法のための組成物および方法 |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1117687B1 (ja) |
JP (3) | JP4243792B2 (ja) |
KR (1) | KR100752065B1 (ja) |
CN (1) | CN100486995C (ja) |
AR (1) | AR021849A1 (ja) |
AT (1) | ATE399179T1 (ja) |
AU (1) | AU6407899A (ja) |
BR (1) | BR9914116A (ja) |
CA (1) | CA2349442C (ja) |
CZ (1) | CZ20011144A3 (ja) |
DE (1) | DE69938970D1 (ja) |
ES (1) | ES2310052T3 (ja) |
HK (1) | HK1039782B (ja) |
HU (1) | HUP0103598A3 (ja) |
IL (2) | IL142216A0 (ja) |
MX (1) | MXPA01003344A (ja) |
MY (1) | MY139226A (ja) |
NO (1) | NO325839B1 (ja) |
NZ (1) | NZ510600A (ja) |
PL (1) | PL201881B1 (ja) |
RU (1) | RU2237674C2 (ja) |
SA (1) | SA00200872B1 (ja) |
TR (1) | TR200101482T2 (ja) |
TW (1) | TWI285648B (ja) |
WO (1) | WO2000018795A2 (ja) |
Families Citing this family (67)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE244300T1 (de) | 1996-01-17 | 2003-07-15 | Imp College Innovations Ltd | Immunotherapie mit verwendung von zytotoxischen t lymphozyten (ctl) |
KR100767554B1 (ko) * | 1998-07-31 | 2007-10-17 | 인터내셔널 인스티튜트 오브 캔서 이무놀로지 인코퍼레이티드 | 암 억제 유전자 더블유티1의 생산물에 기초한 암항원 |
US7901693B2 (en) | 1998-09-30 | 2011-03-08 | Corixa Corporation | Compositions and methods for WT1 specific immunotherapy |
US7115272B1 (en) | 1998-09-30 | 2006-10-03 | Corixa Corporation | Compositions and methods for WT1 specific immunotherapy |
US20030072767A1 (en) * | 1998-09-30 | 2003-04-17 | Alexander Gaiger | Compositions and methods for WT1 specific immunotherapy |
US20030235557A1 (en) * | 1998-09-30 | 2003-12-25 | Corixa Corporation | Compositions and methods for WT1 specific immunotherapy |
US7329410B1 (en) | 1998-09-30 | 2008-02-12 | Corixa Corporation | Compositions and method for WT1 specific immunotherapy |
US7144581B2 (en) | 2000-10-09 | 2006-12-05 | Corixa Corporation | Compositions and methods for WT1 specific immunotherapy |
US7063854B1 (en) | 1998-09-30 | 2006-06-20 | Corixa Corporation | Composition and methods for WTI specific immunotherapy |
US7655249B2 (en) | 1998-09-30 | 2010-02-02 | Corixa Corporation | Compositions and methods for WT1 specific immunotherapy |
GB9823897D0 (en) * | 1998-11-02 | 1998-12-30 | Imp College Innovations Ltd | Immunotherapeutic methods and molecules |
WO2001025273A2 (en) * | 1999-10-04 | 2001-04-12 | Corixa Corporation | Compositions and methods for wt1 specific immunotherapy |
CA2401070A1 (en) * | 2000-02-22 | 2001-08-30 | Corixa Corporation | Compositions and methods for diagnosis and therapy of malignant mesothelioma |
JP4592641B2 (ja) * | 2000-05-24 | 2010-12-01 | 治夫 杉山 | Wt1関連疾患の検査方法 |
JP3846199B2 (ja) | 2000-05-24 | 2006-11-15 | 治夫 杉山 | Wt1関連疾患の検査方法 |
EP1371664B1 (en) * | 2001-03-22 | 2008-01-09 | International Institute of Cancer Immunology, Inc. | Wti modified peptide |
WO2003002142A1 (en) * | 2001-06-29 | 2003-01-09 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Cancer vaccine containing cancer antigen based on tumor suppressor gene wt1 product and cationic liposomes |
US7553494B2 (en) | 2001-08-24 | 2009-06-30 | Corixa Corporation | WT1 fusion proteins |
EP1447091A4 (en) * | 2001-09-28 | 2008-02-13 | Institute Of Can International | NEW METHOD FOR INDUCTION OF ANTIGEN SPECIFIC T CELLS |
JPWO2003028758A1 (ja) * | 2001-09-28 | 2005-01-13 | 治夫 杉山 | 抗原特異的t細胞の誘導方法 |
ATE466084T1 (de) * | 2002-06-12 | 2010-05-15 | Int Inst Cancer Immunology Inc | Hla-a24-restringiertes krebsantigenpeptid |
WO2004024175A1 (ja) * | 2002-09-12 | 2004-03-25 | Haruo Sugiyama | 癌抗原ペプチド製剤 |
US7378384B2 (en) | 2002-09-20 | 2008-05-27 | International Institute Of Cancer Immunology, Inc. | WT1 substitution peptides |
JP4498274B2 (ja) | 2003-01-15 | 2010-07-07 | 株式会社癌免疫研究所 | 二量体化ペプチド |
CA2893995A1 (en) | 2003-06-27 | 2005-01-06 | International Institute Of Cancer Immunology, Inc. | Method of diagnosis of cancer |
CN100513563C (zh) * | 2003-11-05 | 2009-07-15 | 株式会社国际癌症免疫研究所 | Wt1衍生的hla-dr-结合抗原肽 |
EP2186896B1 (en) * | 2004-03-31 | 2015-11-04 | International Institute of Cancer Immunology, Inc. | Cancer antigen peptides derived from WT1 |
EP1657250A1 (en) * | 2004-11-11 | 2006-05-17 | Charité - Universitätsmedizin Berlin | HLA-A *01-binding T-cell epitope of WT1 |
ES2352855T3 (es) | 2005-11-30 | 2011-02-23 | International Institute Of Cancer Immunology, Inc. | Nuevos compuestos peptídicos del tumor de wilms. |
DK2518149T3 (en) * | 2006-02-22 | 2016-01-11 | Int Inst Cancer Immunology Inc | HLA-A * 3303-LIMITED WT1 PEPTIDE AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION INCLUDING THE SAME |
CN102850435B (zh) * | 2006-10-17 | 2016-02-17 | 肿瘤疗法科学股份有限公司 | 用于表达mphosph1或depdc1多肽的癌症的肽疫苗 |
CN102302788B (zh) | 2006-12-28 | 2016-06-15 | 株式会社癌免疫研究所 | Hla-a*1101限制的wt1肽及含有其的药物组合物 |
RU2680539C2 (ru) | 2007-02-27 | 2019-02-22 | Интернешнл Инститьют Оф Кэнсер Иммунолоджи, Инк. | Способ активации хелперных т-клеток и композиция для применения в данном способе |
AU2008221383B2 (en) * | 2007-02-28 | 2012-09-13 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Brachyury polypeptides and methods for use |
WO2008108257A1 (ja) | 2007-03-05 | 2008-09-12 | International Institute Of Cancer Immunology, Inc. | 癌抗原特異的t細胞のレセプター遺伝子およびそれによりコードされるペプチドならびにそれらの使用 |
EP2216041A4 (en) * | 2007-11-20 | 2012-10-24 | Nec Corp | METHOD FOR INDUCING CYTOTOXIC LYMPHOCYTE T, CYTOTOXIC LYMPHOCYTE T INDUCER, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND VACCINE COMPRISING EACH INDUCER |
CN101888852B (zh) * | 2007-12-05 | 2017-02-08 | 株式会社癌免疫研究所 | 癌症疫苗组合物 |
AR076349A1 (es) | 2009-04-23 | 2011-06-01 | Int Inst Cancer Immunology Inc | Peptido auxiliar del antigeno del cancer |
CA2762586C (en) * | 2009-05-19 | 2018-06-19 | University Of Miami | Compositions, kits and methods for in vitro antigen presentation, assessing vaccine efficacy, and assessing immunotoxicity of biologics and drugs |
US10654892B2 (en) | 2010-10-05 | 2020-05-19 | International Institute Of Cancer Immunology, Inc. | Method for activating helper T cell |
SG193956A1 (en) * | 2011-04-01 | 2013-11-29 | Sloan Kettering Inst Cancer | T cell receptor-like antibodies specific for a wt1 peptide presented by hla-a2 |
JP6066909B2 (ja) | 2011-06-28 | 2017-01-25 | 株式会社癌免疫研究所 | ペプチド癌抗原特異的t細胞のレセプター遺伝子 |
ES2655031T3 (es) | 2012-07-02 | 2018-02-16 | Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. | Preparación transdérmica de péptido antigénico del cáncer |
US9833493B2 (en) | 2012-12-17 | 2017-12-05 | International Institute Of Cancer Immunology, Inc. | Method for activating helper T cell |
KR20150126042A (ko) | 2013-03-12 | 2015-11-10 | 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 액체 수성 조성물 |
US10588952B2 (en) | 2013-03-29 | 2020-03-17 | Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. | Conjugate vaccine using trimming function of ERAP1 |
KR102121638B1 (ko) | 2013-03-29 | 2020-06-10 | 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 | Wt1 항원 펩티드 콘쥬게이트 백신 |
WO2014185387A1 (ja) * | 2013-05-13 | 2014-11-20 | 株式会社癌免疫研究所 | 免疫療法の臨床効果の予測法 |
CN106170297A (zh) * | 2013-09-20 | 2016-11-30 | 纪念斯隆-凯特琳癌症中心 | 用于wt‑1‑阳性疾病的组合/辅助疗法 |
US10253075B2 (en) | 2014-02-26 | 2019-04-09 | tella, Inc. | WT1 antigenic polypeptide, and anti-tumor agent containing said polypeptide |
WO2016093326A1 (ja) | 2014-12-11 | 2016-06-16 | 株式会社癌免疫研究所 | 血管新生病の免疫療法 |
CA2997757A1 (en) * | 2015-09-10 | 2017-03-16 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Methods of treating multiple myeloma and plasma cell leukemia by t cell therapy |
CN115920017A (zh) * | 2015-11-20 | 2023-04-07 | 纪念斯隆凯特林癌症中心 | 用于治疗癌症的方法和组合物 |
CN105254760B (zh) * | 2015-11-21 | 2018-08-17 | 福州迈新生物技术开发有限公司 | 一株分泌抗wt1蛋白的单克隆抗体及其应用 |
EP3549957A4 (en) | 2016-11-30 | 2020-08-05 | Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. | WT1-HELPER PEPTIDE AND COMBINATION OF THE SAYING PEPTIDE AND A CANCER ANTIGEN PEPTIDE CONJUGATE |
JPWO2018181648A1 (ja) | 2017-03-30 | 2020-02-13 | 大日本住友製薬株式会社 | Wt1癌抗原ペプチドおよびこれを含むペプチドコンジュゲート体 |
CN111548405A (zh) * | 2017-04-10 | 2020-08-18 | 伊玛提克斯生物技术有限公司 | 用于癌症免疫治疗的肽及其肽组合物 |
CN109758575B (zh) * | 2018-02-14 | 2022-08-30 | 上海微球生物科技有限公司 | 充分多样的双亲性mhc ii结合多肽、免疫载体微球及其制备方法和应用 |
JP7162675B2 (ja) | 2018-09-28 | 2022-10-28 | 住友ファーマ株式会社 | 注射用組成物 |
TW202045528A (zh) | 2019-02-28 | 2020-12-16 | 日商大日本住友製藥股份有限公司 | 選擇可期待用於治療或預防癌之醫藥組合物之效果之對象之方法 |
MX2022014249A (es) | 2020-05-12 | 2023-02-22 | Sumitomo Pharma Co Ltd | Composición farmacéutica para tratar el cáncer. |
WO2021231376A2 (en) * | 2020-05-12 | 2021-11-18 | Cue Biopharma, Inc. | Multimeric t-cell modulatory polypeptides and methods of use thereof |
CN111647066B (zh) * | 2020-07-01 | 2020-12-18 | 维肽瀛(上海)生物技术有限公司 | Wt1多肽肿瘤抑制剂 |
KR102476515B1 (ko) * | 2020-09-11 | 2022-12-12 | 한국생명공학연구원 | 치주 질환 특이 항체 및 이의 용도 |
KR20220034563A (ko) * | 2020-09-11 | 2022-03-18 | 한국생명공학연구원 | 신규 치주 질환 특이 항체 및 이의 용도 |
CN118076382A (zh) | 2021-08-12 | 2024-05-24 | 株式会社癌免疫研究所 | 用于治疗或预防癌症的药用组合物和方法 |
KR20230044133A (ko) * | 2021-09-24 | 2023-04-03 | 주식회사 차백신연구소 | 종양 연관 항원으로부터 유래된 펩타이드 및 리포펩타이드와 면역활성물질로 구성되는 아쥬번트를 포함하는 항암 백신 조성물 및 이의 용도 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE69033127T2 (de) * | 1989-11-13 | 1999-10-14 | Massachusetts Institute Of Technology | Lokalisation und charakterisierung des wilms-tumor-gens |
US5705159A (en) * | 1993-08-31 | 1998-01-06 | John Wayne Cancer Institute | Immunoreactive peptide sequence from a 43 KD human cancer antigen |
US5622835A (en) * | 1994-04-28 | 1997-04-22 | The Wistar Institute Of Anatomy & Biology | WT1 monoclonal antibodies |
WO1999058135A1 (en) * | 1998-05-11 | 1999-11-18 | The Salk Institute For Biological Studies | Compositions for the treatment of tumors, and uses thereof |
KR100767554B1 (ko) * | 1998-07-31 | 2007-10-17 | 인터내셔널 인스티튜트 오브 캔서 이무놀로지 인코퍼레이티드 | 암 억제 유전자 더블유티1의 생산물에 기초한 암항원 |
-
1999
- 1999-09-30 MY MYPI99004243A patent/MY139226A/en unknown
- 1999-09-30 EP EP99951690A patent/EP1117687B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-30 DE DE69938970T patent/DE69938970D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-30 TR TR2001/01482T patent/TR200101482T2/xx unknown
- 1999-09-30 HU HU0103598A patent/HUP0103598A3/hu unknown
- 1999-09-30 WO PCT/US1999/022819 patent/WO2000018795A2/en active Application Filing
- 1999-09-30 BR BR9914116-7A patent/BR9914116A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-09-30 CZ CZ20011144A patent/CZ20011144A3/cs unknown
- 1999-09-30 AR ARP990104969A patent/AR021849A1/es active IP Right Grant
- 1999-09-30 JP JP2000572253A patent/JP4243792B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-30 AT AT99951690T patent/ATE399179T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-09-30 KR KR1020017004049A patent/KR100752065B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-09-30 NZ NZ510600A patent/NZ510600A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-09-30 PL PL348595A patent/PL201881B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-09-30 MX MXPA01003344A patent/MXPA01003344A/es not_active IP Right Cessation
- 1999-09-30 CA CA2349442A patent/CA2349442C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-30 ES ES99951690T patent/ES2310052T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-30 CN CNB998133493A patent/CN100486995C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-30 RU RU2001111834A patent/RU2237674C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-09-30 AU AU64078/99A patent/AU6407899A/en not_active Abandoned
- 1999-09-30 IL IL14221699A patent/IL142216A0/xx unknown
- 1999-12-22 TW TW094123744A patent/TWI285648B/zh active
-
2000
- 2000-01-22 SA SA00200872A patent/SA00200872B1/ar unknown
-
2001
- 2001-03-22 IL IL142216A patent/IL142216A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-29 NO NO20011613A patent/NO325839B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-01-24 HK HK02100544.9A patent/HK1039782B/zh unknown
-
2006
- 2006-08-23 JP JP2006227215A patent/JP2007001984A/ja active Pending
-
2007
- 2007-10-26 JP JP2007279673A patent/JP4235984B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4235984B2 (ja) | Wt1特異的免疫療法のための組成物および方法 | |
JP4130359B2 (ja) | Wt1特異的免疫療法のための組成物および方法 | |
US7063854B1 (en) | Composition and methods for WTI specific immunotherapy | |
US7662386B2 (en) | Compositions and methods for WT1 specific immunotherapy | |
US7368119B2 (en) | Compositions and methods for WT1 specific immunotherapy | |
WO2001025273A2 (en) | Compositions and methods for wt1 specific immunotherapy | |
US7144581B2 (en) | Compositions and methods for WT1 specific immunotherapy | |
AU2001296608A1 (en) | Compositions and methods for WT1 specific immunotherapy | |
US20120301492A1 (en) | Compositions and methods for wt1 specific immunotherapy | |
US7901693B2 (en) | Compositions and methods for WT1 specific immunotherapy | |
US7704701B2 (en) | Diagnosis of prostate cancer with SPAS-1 cancer antigen | |
AU2003257511B2 (en) | Compositions and methods for WT1 specific immunotherapy | |
KR20010101242A (ko) | 난소암의 치료 및 진단용 조성물 및 방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080423 |
|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20080609 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20080717 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20080723 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20081023 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20081118 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20081208 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20081210 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111226 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121226 Year of fee payment: 4 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |