JP4230450B2 - 胎盤成長因子1型の変異タンパク質、その調製方法及び応用 - Google Patents
胎盤成長因子1型の変異タンパク質、その調製方法及び応用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4230450B2 JP4230450B2 JP2004506360A JP2004506360A JP4230450B2 JP 4230450 B2 JP4230450 B2 JP 4230450B2 JP 2004506360 A JP2004506360 A JP 2004506360A JP 2004506360 A JP2004506360 A JP 2004506360A JP 4230450 B2 JP4230450 B2 JP 4230450B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- protein
- plgf
- mutant protein
- expression
- treatment
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/475—Growth factors; Growth regulators
- C07K14/515—Angiogenesic factors; Angiogenin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/475—Growth factors; Growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
配列番号1 シグナルペプチドのない野生型PLGF−1のヌクレオチド配列。
配列番号2 天然のPLGF−1のヌクレオチド配列。
配列番号3 PCRにおいて順方向プライマーとして使用されるオリゴヌクレオチド配列。
配列番号4 PCRにおいて逆方向プライマーとして使用されるオリゴヌクレオチド配列。
タンパク質合成がaraBADプロモーターの制御下に置かれ、様々な菌株の大腸菌(E.coli)中でアラビノースを用いて誘導することができるpBAD発現系(In vitrogen BV);
タンパク質合成がファージT7に対するRNAポリメラーゼプロモーターによって制御され、ラクトース、イソプロピル−β−D−チオガラクトピラノシド(IPTG)、又はその誘導体、又は機能的に等価なその類似体(analogous)を用いて誘導することができるT7発現系(In vitrogen BV又はPromega)。この場合、大腸菌(E.coli)のタイプDE3(Bl21(DE3)又はJM109(DE3))誘導体、すなわち、ラクトース誘導プロモーターの制御下に置かれたファージT7 Rnaポリメラーゼ遺伝子のコピーを含む誘導体を使用する必要がある;
タンパク質合成がハイブリッドプロモーターtrcの制御下に置かれたTrc発現系(In vitrogen BV)。このプロモーターは、trpプロモーターをlacプロモーターと融合させて得られ、様々な菌株の大腸菌(E.coli)中でラクトース又はそれに類似した等価物(IPTG)によって誘導することができる;
タンパク質合成がtacプロモーターの制御下に置かれたTac発現系(Amersham biosciences)。この系においては、タンパク質合成は、大腸菌(E.coli)lacIq(タイプJM105)菌株中でラクトース又はそれに類似した等価物(IPTG)によって誘導される。
タンパク質合成がPLプロモーターの制御下に置かれ、トリプトファンを添加して誘導することができるP L 発現系。この場合、トリプトファン誘導プロモーターの制御下で、ラムダファージのcIリプレッサーをコードする遺伝子のコピーを含む大腸菌(E.coli)誘導体(GI724)を使用する必要がある。
本発明者らはPlGF−1CGと呼ぶPlGF−1変異タンパク質を、チミジン(T)N°382(配列番号1)のグアニジン(G)への変異によって産生させた。このようにして、システインをコードする上記配列のTGCコドン、ヌクレオチド382〜384を、グリシンをコードするGGCに変換した。
のオリゴ1(順方向プライマー)。これは、NdeI部位(下線部)及び開始コドン(太字)を含む。
のオリゴ2(逆方向プライマー)。これは、システインをコードするTGCコドンを、グリシンをコードするGGCコドン(太字)に変換した変異T→G(下線部と太字のヌクレオチド)を含む。
微生物[Bl21(DE3)pLysS PLGF−1CG]を、培地として以下を含む溶液SBMを使用して発酵槽中で培養した。
溶液A(1リットル当たり)
バクト(Bacto)酵母抽出物(Difco) 34g
硫酸アンモニウム 2.5g
グリセリン 100ml
H2O 適量(計900ml)
溶液B(10X)(100ml当たり)
KH2PO4 1.7g
K2HPO4−3H2O 20g
又は
K2HPO4 15.26g
H2O 適量(計100ml)
PlGF−1CG変異タンパク質を食塩水溶液に理論濃度20、5及び1mg/mlで溶解させた。同時に(変異のない)PLGF−1タンパク質も食塩水溶液に濃度20mg/mlで溶解させた。すべての試料を冷蔵庫(4〜8℃)に最高40日間保存した。
PlGF−1CG変異タンパク質及び非変異PLGF−1タンパク質を濃度0.2mg/mlで以下の組成のゲル中に溶解した。
CARBOPOL 940= 1%P/V
酢酸ナトリウム pH4.4= 15mM
EDTA pH未調製(non pHated)二ナトリウム塩=0.04%P/V
メチルパラベン= 0.05%P/V
野生型PLGF−1因子のPLGF−1CG変異タンパク質の血管形成活性と、正の基準としての塩基性線維芽細胞成長因子(bFGF)のPLGF−1CG変異タンパク質の血管形成活性を、Maglione等(「Il Farmaco」上記)によってすでに記述されたヒヨコ絨毛尿膜血管新生試験(CAM)によって比較した。異なる量の変異タンパク質及び野生型因子(0〜3mcg/スポンジ)を1mm3ゼラチンスポンジに吸収させ、続いてCAMの表面に埋め込みした。12日後、試料と接触しているCAM領域を切片にし、着色させ、「点計数」として知られる形態計測技術によって血管形成効果を定量した。具体的には、144個の交点を有するグリッド上でCAM切片を顕微鏡で分析し、その結果を、横断面上で毛細血管が占める交点の割合として表した(血管面積(the area that is vasculised)割合)。図6に示した結果によれば、変異タンパク質と野生型因子の血管形成活性は本質的に同じである。
心臓の虚血及び梗塞に対するPLGF−1CG変異タンパク質の効果を、野生型因子に関してMaglione等(上記)によって記述されたように、動物モデルにおいてイソプレナリンによって誘導された虚血について評価した。毎日160mcg/Kgの単一用量の変異タンパク質、又は同じ体積の賦形剤のみを1〜5日静脈内投与して処置したウサギで実験を行った。1日及び2日目にイソプレナリンを皮下投与した。T波の反転、S波の拡幅、Q波の***など主要な虚血性損傷を示す心電図(ECG)の典型的な特性は、試験変異タンパク質で処置した動物よりも、賦形剤のみで処置した動物において明らかに顕著である。処置動物及び未処置動物のECGの変化を、以下の0〜6の点数で評価した。0、病変なし;1、S波の***;2、T波の***;3、T波下行部の低下;4、S波の拡幅;5、T波の反転;6、Q波の***。5日間の試験中のECGポイントによって定義される全曲線下面積も同様に処置動物及び未処置動物に対して計算された。結果を図7に示す。PLGF−1CG変異タンパク質で処置した動物の虚血性損傷がかなり減少した。心電図プロファイルによって明らかなこの結果は、虚血組織の巨視的観察及び微視的観察によって確認された。前記試験は、賦形剤のみで処置した動物の心臓組織において観察されるものと比べ、程度が軽い虚血病変部及び組織変化が存在することを示している。
この試験では、Yamamoto等(上記)によって記述された動物強皮症モデルを使用した。
i)非経口用溶液
非経口用の、純粋なPLGF−1CG25mgとリン酸塩緩衝剤(NaH2PO4/H2O 10mg及びNa2HPO4/2H2O 23mg)33mgを含む凍結乾燥変異タンパク質58ミリグラム、及び食塩水溶液約125mlを、凍結乾燥生成物を希釈剤と使用直前に混合できるように準備されたバイアルに別個に装入する。溶解後に得られた活性物質の濃度は約0.2mg/mlである。
活性物質10mgを含有するある量の凍結乾燥物質を、20%DMSOを含む10%エタノールアルコール水溶液20mlに入れる。次いで、その溶液を、以下の成分を含有する適切なゲル賦形剤とともに添加する。1%Carbopol 940、酢酸ナトリウム15mM(pH4.4)、0.04%p/v二ナトリウムEDTA、0.05%p/vメチルパラベン。最終pH5.5〜6。
Claims (43)
- ヒト又は動物の1型胎盤成長因子(PLGF−1)の単量体の変異タンパク質であって、野生型タンパク質ポリペプチド配列中の、配列番号2の125位にあるシステインに対応する、タンパク質前駆体ポリペプチド配列の142位にあるシステイン残基(Cys)の置換又は脱離を含み、ここで上記変異タンパク質はPLGF−1二量体を形成する能力を保持し、該置換又は脱離は該単量体の重合を阻止し、及び該変異タンパク質は血管形成活性を有することを特徴とする、上記変異タンパク質。
- 前記Cys残基がグリシン残基(Gly)で置換されたことを特徴とする、請求項1記載の変異タンパク質。
- タンパク質前駆体又は成熟タンパク質の形態をした、請求項1又は2に記載の変異タンパク質。
- 二量体の形態をした、請求項1〜3のいずれか一項に記載の変異タンパク質。
- 少なくとも98.5%の前記二量体を含む、請求項4記載の変異タンパク質。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載の変異タンパク質をコードするDNAを含むヌクレオチド配列。
- 前記成熟野生型PLGF−1をコードする382〜384位の配列中のTGCコドンが脱離した、又は改変されたことを特徴とする、請求項6記載のヌクレオチド配列。
- 配列番号1の配列、又は前記DNAの縮退によって生じるその誘導体の382位にあるチミジン塩基がグアニジン塩基で置換された、請求項7記載のヌクレオチド配列。
- 発現の制御及び調節のための非翻訳配列が隣接した、請求項5〜8のいずれか一項に記載のヌクレオチド配列を含む発現系。
- 発現系が、細菌細胞中で誘導され得る発現系であることを特徴とする、請求項9記載の発現系。
- 前記発現が誘導プロモーターの制御下にあることを特徴とする、請求項9又は10に記載の発現系。
- 発現系が、T7ファージRNAポリメラーゼ発現系であり、発現がラクトース、イソプロピル−β−D−チオガラクトピラノシド(IPTG)、又はその誘導体によって誘導されることを特徴とする、請求項9〜11のいずれか一項に記載の発現系。
- 請求項9〜12のいずれか一項に記載の発現系によって形質転換された宿主細胞。
- 細胞が細菌細胞であることを特徴とする、請求項13記載の細胞。
- 細菌細胞が大腸菌(E.coli)の菌株に由来することを特徴とする、請求項14記載の細菌細胞。
- 前記変異タンパク質をコードする前記DNAが、前記野生型ヌクレオチド配列を改変したオリゴヌクレオチドをプライマーとして使用したポリメラーゼ連鎖反応(PCR)によって生成されることを特徴とする、請求項5〜8のいずれか一項に記載のヌクレオチド配列の生成方法。
- 配列番号3の配列のオリゴヌクレオチドを5’−3’(順方向)プライマーとして使用し、配列番号4の配列のオリゴヌクレオチドを5’−3’(逆方向)プライマーとして使用する、請求項16記載の方法。
- シグナルタンパク質を含まない前記PLGF−1タンパク質をコードする前記DNA配列を、前記ポリメラーゼ連鎖反応の鋳型として使用する、請求項17記載の方法。
- 前記ポリメラーゼ連鎖反応において得られるDNA配列を完了反応に供し、次いで制限酵素で消化し、ベクターにクローン化する、請求項16〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項13〜15のいずれか一項に記載の宿主細胞を培地で培養し、前記タンパク質の発現を誘導物質を用いて誘導し、前記細胞を単離して溶解させ、前記変異タンパク質を前記溶解混合物から抽出することを特徴とする、前記PLGF−1因子の変異タンパク質の生成及び抽出方法。
- 前記培地が、1個又は複数の選択剤、酵母抽出物、グリセリン及びアンモニウム塩を含み、動物又はヒト起源の材料を含まない、請求項20記載の方法。
- 前記発現誘導ステップの前に、前記培地の600nmにおける光学濃度(O.D.)が0.2〜50単位に達するまで前記細胞を培養する、請求項20又は21に記載の方法。
- ラクトース、イソプロピル−β−チオガラクトピラノシド(IPTG)、又はその誘導体を用いて発現を誘導する、請求項20〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞溶解を凍結/融解、フレンチプレス、又は超音波によって実施する、請求項20〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 溶解中に放出された封入体を、遠心分離と緩衝剤による洗浄との少なくとも2回のサイクルによって単離する、請求項20〜24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記封入体を、尿素、イソチオシアン酸グアニジン、又は塩酸グアニジンを含有する変性緩衝剤中に溶解させ、場合によってはホモジナイズ又は超音波処理する、請求項20〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記封入体の溶解後、溶液を希釈し、前記溶液への酸化還元剤の添加と、撹拌下10〜30時間、温度10℃〜30℃でのインキュベーションとによってタンパク質材料を二量体に再生する、請求項20〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 二量体タンパク質精製の少なくとも1つのステップを含む、請求項20〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記精製ステップがイオン交換クロマトグラフィーからなる、請求項28記載の方法。
- 前記再生ステップから得られる溶液を陰イオン交換カラム上に装入体積/カラム体積比1:1〜10:1で装入する、請求項28又は29に記載の方法。
- 逆相クロマトグラフィーによるカラム精製ステップを含む、請求項28又は29に記載の方法。
- 追加の限外ろ過と、それに続く添加剤の存在下又は非存在下での凍結乾燥を含む、請求項20〜31のいずれか一項に記載の方法。
- 治療処置方法に使用される、請求項5又は6に記載の変異タンパク質。
- 虚血疾患の治療における、請求項33記載の変異タンパク質。
- 心筋組織の虚血及びその関連疾患の治療における、請求項34記載の変異タンパク質。
- 強皮症の治療における、請求項33記載の変異タンパク質。
- 皮膚潰よう、傷、火傷の治療における、請求項33記載の変異タンパク質。
- 皮膚組織の自然又は早期の老化の治療における、請求項33記載の変異タンパク質。
- 自然又は病的脱毛の治療における、請求項33記載の変異タンパク質。
- 請求項5に記載の変異タンパク質及び薬理学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 非経口、局所、経口、経鼻又は埋め込み用途の請求項40記載の医薬組成物。
- 請求項5又は6に記載の変異タンパク質及び化粧料として許容される賦形剤を含む、皮膚の老化又は脱毛の治療のための化粧組成物。
- 請求項40記載の医薬組成物又は請求項42記載の化粧組成物の調製方法であって、前記PLGF−1変異タンパク質が、薬理学的に又は化粧料として許容される賦形剤を伴なう、上記方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT2002RM000277A ITRM20020277A1 (it) | 2002-05-17 | 2002-05-17 | Muteine del fattore di crescita placentare tipo 1, metodo di preparazione e loro applicazioni. |
PCT/IT2003/000296 WO2003097688A2 (en) | 2002-05-17 | 2003-05-19 | Muteins of placental growth factor type 1, preparation method and application thereof |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2006508637A JP2006508637A (ja) | 2006-03-16 |
JP2006508637A5 JP2006508637A5 (ja) | 2008-10-16 |
JP4230450B2 true JP4230450B2 (ja) | 2009-02-25 |
Family
ID=11456311
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2004506360A Expired - Fee Related JP4230450B2 (ja) | 2002-05-17 | 2003-05-19 | 胎盤成長因子1型の変異タンパク質、その調製方法及び応用 |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7314734B2 (ja) |
EP (1) | EP1506295B1 (ja) |
JP (1) | JP4230450B2 (ja) |
KR (1) | KR101022934B1 (ja) |
CN (1) | CN1323167C (ja) |
AT (1) | ATE488590T1 (ja) |
AU (1) | AU2003234066B2 (ja) |
BR (1) | BR0309966A (ja) |
CA (1) | CA2485587C (ja) |
CY (1) | CY1111431T1 (ja) |
DE (1) | DE60334986D1 (ja) |
DK (1) | DK1506295T3 (ja) |
ES (1) | ES2356360T3 (ja) |
HK (1) | HK1079549A1 (ja) |
HR (1) | HRP20041178B1 (ja) |
IT (1) | ITRM20020277A1 (ja) |
MX (1) | MXPA04011405A (ja) |
PL (1) | PL209955B1 (ja) |
PT (1) | PT1506295E (ja) |
RU (1) | RU2344172C2 (ja) |
WO (1) | WO2003097688A2 (ja) |
ZA (1) | ZA200409943B (ja) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE394679T1 (de) | 2002-11-16 | 2008-05-15 | Dade Behring Marburg Gmbh | Scd40l, papp-a und plazentaler-wachstumsfaktor (pigf) als biochemische markerkombinationen bei kardiovaskulären erkrankungen |
DE102005022047A1 (de) | 2005-05-09 | 2006-11-30 | Dade Behring Marburg Gmbh | Bindungspartner des Plazentalen Wachstumsfaktors insbesondere gegen den Plazentalen Wachstumsfaktor gerichtete Antikörper, ihre Herstellung und Verwendung |
JP2009100680A (ja) * | 2007-10-23 | 2009-05-14 | Univ Nagoya | ヒト全身性強皮症動物モデルの作製方法、ヒト全身性強皮症動物モデル及びその用途 |
RU2523887C2 (ru) | 2008-01-07 | 2014-07-27 | Орто-Клиникал Дайэгностикс, Инк. | Калибратор/регулятор для синхронного анализа белков, способных к комплексообразованию друг с другом |
EP2235529B1 (en) | 2008-01-07 | 2016-12-14 | Ortho-Clinical Diagnostics, Inc. | Determination of sflt-1:angiogenic factor complex |
EP2295449A1 (en) * | 2009-09-09 | 2011-03-16 | Dompe PHA.R.MA S.p.A. | PLGF-1 in homodimeric form |
CN103087153B (zh) | 2011-10-28 | 2015-05-06 | 上海市第一人民医院 | 一类新的抑制新生血管的小肽及其应用 |
CA2913676A1 (en) | 2013-05-31 | 2014-12-04 | Cobiores Nv | Human plgf-2 for the prevention or treatment of heart failure |
CN109134650A (zh) * | 2018-09-10 | 2019-01-04 | 宁波奥丞生物科技有限公司 | 抗人plgf单克隆抗体的制备方法 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1242149B (it) * | 1990-09-27 | 1994-02-16 | Consiglio Nazionale Ricerche | Sequenza di nucleotidi codificante per una proteina umana con proprieta' regolative dell'angiogenesi |
CA2064331C (en) * | 1991-03-28 | 2003-02-18 | Marvin L. Bayne | Vascular endothelial cell growth factor c subunit |
SE9601245D0 (sv) * | 1996-03-29 | 1996-03-29 | Pharmacia Ab | Chimeric superantigens and their use |
DE19748734A1 (de) * | 1997-11-05 | 1999-05-06 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Verfahren zur Gewinnung von biologisch aktiven Dimeren von rekombinanten humanen Wachstumsfaktoren aus der Cystein-Knoten-Familie sowie Verwendung der gewonnenen Dimere |
JP2003509011A (ja) * | 1999-06-03 | 2003-03-11 | ヒューマン ジノーム サイエンシーズ, インコーポレイテッド | 脈管形成タンパク質およびそれらの使用 |
AU6595301A (en) * | 2000-05-12 | 2001-11-20 | Vlaams Interuniv Inst Biotech | Use of inhibitors of placental growth factor for the treatment of pathological angiogenesis, pathological arteriogenesis, inflammation, tumour formation and/or vascular leakage |
-
2002
- 2002-05-17 IT IT2002RM000277A patent/ITRM20020277A1/it unknown
-
2003
- 2003-05-19 AT AT03727958T patent/ATE488590T1/de active
- 2003-05-19 ES ES03727958T patent/ES2356360T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-19 CA CA2485587A patent/CA2485587C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-19 EP EP03727958A patent/EP1506295B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-19 PL PL372492A patent/PL209955B1/pl unknown
- 2003-05-19 MX MXPA04011405A patent/MXPA04011405A/es active IP Right Grant
- 2003-05-19 DE DE60334986T patent/DE60334986D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-19 KR KR1020047018601A patent/KR101022934B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-05-19 BR BR0309966-0A patent/BR0309966A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-05-19 US US10/514,707 patent/US7314734B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-19 RU RU2004137000/13A patent/RU2344172C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-05-19 AU AU2003234066A patent/AU2003234066B2/en not_active Ceased
- 2003-05-19 WO PCT/IT2003/000296 patent/WO2003097688A2/en active Application Filing
- 2003-05-19 DK DK03727958.5T patent/DK1506295T3/da active
- 2003-05-19 CN CNB038112043A patent/CN1323167C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-19 JP JP2004506360A patent/JP4230450B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-19 PT PT03727958T patent/PT1506295E/pt unknown
-
2004
- 2004-12-08 ZA ZA2004/09943A patent/ZA200409943B/en unknown
- 2004-12-10 HR HRP20041178AA patent/HRP20041178B1/hr not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-12-19 HK HK05111674A patent/HK1079549A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-02-16 CY CY20111100200T patent/CY1111431T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2521851B2 (ja) | Ngf/bdnf群の神経栄養性タンパク質の生物学的に活性な組み換え体の生産 | |
KR100984635B1 (ko) | 티모신 β4 유도체 및 이의 용도 | |
CA2202075C (en) | Analogs of keratinocyte growth factor, nucleic acids encoding such analogs, processes of making and methods of using | |
JP4230450B2 (ja) | 胎盤成長因子1型の変異タンパク質、その調製方法及び応用 | |
DE69530404T2 (de) | Analogen des keratinozytenwachstumfaktors | |
JP2016536306A (ja) | ヒト・リラキシン類似体、その医薬組成物及びその医薬用途 | |
US7807178B2 (en) | Muteins of placental growth factor type I, preparation method and application thereof | |
JP3621431B2 (ja) | 平滑筋細胞増殖因子およびそれをコードする単離されたdna | |
US8962555B2 (en) | PlGF-1 in homodimeric form | |
JP4512222B2 (ja) | ベータセルリン改変体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20051222 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080314 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20080616 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20080623 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20080714 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20080722 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080813 |
|
A524 | Written submission of copy of amendment under article 19 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524 Effective date: 20080813 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20080813 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20081104 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20081203 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111212 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121212 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131212 Year of fee payment: 5 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |