JP4216248B2 - ジャスモン酸エステル誘導体及びその中間体の製造法 - Google Patents

Description

本発明は、生理活性物質や香料の合成中間体として有用な２−アルキル−２−シクロペンテノンの製造法、及びそれを用いた、香料素材や生理活性物質として有用なジャスモン酸エステル誘導体の製造法に関する。

２−アルキル−２−シクロペンテノンの製造法として、例えば、２−（１−ヒドロキシアルキル）−シクロペンタノンの脱水反応により２−アルキリデンシクロペンタノンを得た後、これを異性化する方法がある。その中では、２−アルキリデンシクロペンタノンにハロゲン化水素を接触させて２−アルキル−２−シクロペンテノンを製造する方法が知られており、その改良についても種々検討されている（特許文献１等）。

しかしながら、これらは低濃度の反応条件下でしか、高収率で目的物を得ることができず、工業化のためにさらなる改良が望まれていた。この改良方法として、ハロゲン化水素に代えアミンのハロゲン化水素塩を用いる方法も知られている（特許文献２）。しかしこの方法でも、溶媒を過剰に添加しないと十分満足できる収率が得られなかった。

また、２−（１−ヒドロキシアルキル）−シクロペンタノンから、脱水と異性化を一段階で行う方法も知られている（特許文献３、特許文献４）。しかしながら、これらの方法は、反応に長時間を要する、収率が悪い、溶媒量が多く生産性が悪い等の欠点を有している。
特開昭５９−８０６２５号公報 特開平６−８０６０６号公報 特開昭５６−１４７７４０号公報 特開平５−９２９３４号公報

本発明の課題は、生産効率の高い２−アルキル−２−シクロペンテノンの製造法、及びそれを用いたジャスモン酸エステル誘導体の製造法を提供することにある。

本発明は、一般式（３）

（式中、Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ水素原子又は炭素数１〜８の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基を示すか、あるいはＲ¹とＲ²が一緒になって隣接する炭素原子と共にシクロペンタン環もしくはシクロヘキサン環を形成しても良い。）
で表される２−（１−ヒドロキシアルキル）−シクロペンタノン（以下化合物（３）という）に、アミンとハロゲン化水素からなる触媒を作用させて、脱水・異性化反応を行う、一般式（２）

（式中、Ｒ¹及びＲ²は前記の意味を有する。）
で表される２−アルキル−２−シクロペンテノン（以下化合物（２）という）の製造法である。

また、本発明は、上記の製造法で得られた化合物（２）と、一般式（４）

（式中、Ｒ³は炭素数１〜３の直鎖又は分岐鎖のアルキル基を示し、２個のＲ³は同一でも異なっていても良い。）
で表されるマロン酸ジエステル（以下化合物（４）という）とを反応させ、次いで水を反応させる、一般式（５）で表されるジャスモン酸エステル誘導体（以下化合物（５）という）の製造法である。

（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は前記の意味を有する。）

本発明の方法によると溶媒を過剰に添加しなくても、高収率で２−アルキル−２−シクロペンテノンを得ることができる。また、この方法で得られた２−アルキル−２−シクロペンテノンを原料として用い、効率的にジャスモン酸エステル誘導体を製造することができる。

［化合物（３）から化合物（２）を得る製造法］
本製造法の原料として用いられる化合物（３）において、１−ヒドロキシアルキル基を構成するアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、アミル基、イソアミル基、ヘキシル基、ヘプチル基等が挙げられる。

この化合物（３）は、従来公知の方法により製造でき、例えばシクロペンタノンと、式（６）

（式中、Ｒ¹及びＲ²は前記の意味を有する。）
で表されるアルデヒド又はケトンを反応させることにより得ることができる。

本製造法に用いられる触媒は、アミンとハロゲン化水素からなる。アミンとしては、ハロゲン化水素と塩を作るものであればよく、特に限定されないが、弱塩基である芳香族アミン又は複素芳香環アミンが好ましく、具体的には、アニリン、ジフェニルアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン、ポリビニルピリジン等が挙げられ、特にピリジン、ピコリン及びキノリンが好ましい。ハロゲン化水素としては、塩化水素、臭化水素又はヨウ化水素等が挙げられ、特に塩化水素又は臭化水素が好ましい。

アミンとハロゲン化水素とは、予め塩として調製されたものを用いても、あるいは反応容器中にアミンとハロゲン化水素を添加しても良い。反応系中のアミンとハロゲン化水素との割合は、アミンを過剰に用いるのが好ましく、アミン／ハロゲン化水素（モル比）＝１／１〜５／１が好ましく、より好ましくは１．１／１〜５／１、特に１．２／１〜３／１の割合が好ましい。

また、アミンとハロゲン化水素からなる触媒は、化合物（３）に対して、ハロゲン化水素の量が、５〜５０モル％となる割合で添加するのが好ましい。

本製造法の反応は、無溶媒でも進行するが、副反応の重合を避けるために、溶媒を使用するのが好ましい。溶媒としては、アルコール類、ジオール類、トリオール類等の極性溶媒が好ましい。溶媒の具体例としては、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、２−エチルヘキサノール、シクロヘキサノール、エチレングリコール、１，８−オクタンジオール、グリセリン、ポリエチレングリコール等が挙げられ、炭素数４〜８のアルコールが特に好ましい。

溶媒の使用量は、化合物（３）に対し、０．５〜５重量倍が好ましく、経済的には０．５〜２重量倍が更に好ましい。なお、溶媒は、化合物（３）の物性と反応温度を考慮して適宜選択される。

反応温度は、反応を短時間で終わらせ、エンド体やエキソ体の重合を防いで収率を向上させるという観点から、１００〜２００℃、特に１３０〜１６０℃が好ましい。また反応圧は、常圧でも反応は進行するが、反応温度が低い場合には、生成する水を効率的に系外へ留去させるために、減圧下で反応することが好ましい。

本製造法の反応においては、生成する水を留去しながら反応を行うことが好ましい。反応手順としては、反応温度に達してから、触媒と化合物（３）を接触させることが好ましく、溶媒・触媒混合液に化合物（３）を滴下する方法、あるいは化合物（３）・溶媒混合液に触媒を滴下する方法のどちらを選択しても良い。

本製造法においては、反応終了後常法に従って後処理をすることにより、化合物（２）が得られる。

［化合物（５）の製造法］
上記製造法により得られた化合物（２）を原料とし、例えばＥＰ３３６０４号明細書に記載の方法により香料素材や生理活性物質として有用な化合物（５）を得ることができる。

具体的には、まず化合物（２）と化合物（４）とを塩基性触媒存在下に反応させ、一般式（７）で表される化合物（以下化合物（７）という）を得る。

（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は前記の意味を有する。）
化合物（２）に対して化合物（４）を、１〜５モル培、好ましくは１．２〜２モル培の割合で反応させることが好ましい。

塩基性触媒としては、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド等のアルカリ金属アルコキシド等が挙げられる。触媒の使用量は化合物（２）に対して、０．０２〜０．２モル倍が好ましい。溶媒としてはアルコール類等の極性溶媒が好ましい。反応温度は−１０℃〜３０℃の範囲が好ましく、０〜２０℃の範囲がより好ましい。

次に、得られた化合物（７）と水とを反応させることにより、化合物（５）を製造することができる。水は、化合物（７）に対して１〜３モル倍量を反応系中に滴下しながら反応させることが好ましい。反応温度は１５０〜２２０℃の範囲が好ましい。

実施例１
ディーン・シュターク分水管を付けた反応器に、ｎ−ヘキサノール23.5ｇを入れ、ここに３−ピコリン1.8ｇ(0.019モル）と35％塩酸1.3ｇ（0.013モル）を混合し、140℃に昇温した後、同温度で２−（１−ヒドロキシペンチル）−シクロペンタノン21.3ｇ(0.125モル）を３時間かけて滴下した。反応中、留出液は、ディーン・シュターク分水管で２層に分離し、水層は系外へ出し、有機層は反応系内に還流しながら反応を行った。滴下終了後、同温度で３時間加熱攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、有機層をガスクロマトグラフィーで分析を行った［分析は、ＤＢ−ＷＡＸカラムを用い、標準物質としてトリデカンを加えて行った。昇温条件：60℃−５℃／min−220℃］。その結果、反応終了品中には、２−ペンチル−２−シクロペンテノンが15.8ｇ含まれていることがわかった（収率：83.2％）。

実施例２
２−エチルヘキサノール12.7ｇに３−ピコリン2.4ｇ（0.026モル）と35％塩酸2.6ｇ（0.025モル）を混合し、160℃で反応を行った以外は実施例１と同様にして２−ペンチル−２−シクロペンテノンを15.4ｇ得た（収率；81.1％）。

実施例３
ｎ−ヘキサノール125.0ｇに３−ピコリン7.4ｇ（0.079モル）と35％塩酸5.4ｇ（0.053モル）を混合し、160℃に昇温した後、同温度で２−（１−ヒドロキシペンチル）−シクロペンタノン180.5ｇ（1.06モル）を２時間かけて、また、同時に35％塩酸を1.4ｇ(0.014モル）／ｈの速度で滴下した。滴下終了後、同温度で35％塩酸は滴下を続けながら、３時間加熱攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、有機層を実施例１と同様にして分析を行った結果、反応終了品中には２−ペンチル−２−シクロペンテノンが144.7ｇ含まれていることがわかった（収率；89.7％）。

実施例４
溶媒としてｎ−ヘキサノール62.5ｇを用いる以外は実施例３と同様にして２−ペンチル−２−シクロペンテノンを139.7ｇ得た（収率；86.6％）。

実施例５
２−（１−ヒドロキシペンチル）−シクロペンタノン42.6ｇをｎ−ブタノール45.4ｇに溶かし、130℃に昇温した後、同温度で３−ピコリン4.7ｇ（0.050モル）と35％塩酸4.9ｇ（0.048モル）の混合液を30分で滴下した。滴下終了後、同温度で3.5時間加熱攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、有機層を実施例１と同様にして分析を行った結果、反応終了品中には、２−ペンチル−２−シクロペンテノンが28.8ｇ含まれていることがわかった（収率；75.6％）。

実施例６
キノリン6.5ｇ（0.050モル）と35％塩酸4.9ｇ（0.048モル）の混合液を滴下して反応を行った以外は実施例５と同様にして２−ペンチル−２−シクロペンテノンを27.7ｇ得た（収率；72.9％）。

実施例７
溶媒としてｎ−ヘキサノール45.4ｇを用い、160℃でピリジン4.0ｇ（0.051モル）と35％塩酸4.9ｇ（0.048モル）の混合液を滴下して1.5時間反応を行った以外は実施例５と同様にして２−ペンチル−２−シクロペンテノンを32.8ｇ得た（収率；86.2％）。

比較例１
２−（１−ヒドロキシペンチル）−シクロペンタノン42.6ｇをｎ−ブタノール161.9ｇに溶かし、130℃に昇温した後、同温度で35％塩酸24.5ｇ（0.24モル）を30分で滴下した。滴下終了後、同温度で２時間加熱攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、有機層を実施例１と同様にして分析した結果、２−ペンチル−２−シクロペンテノンを22.9ｇ得た（収率；60.0％）。

実施例８
窒素雰囲気下、マロン酸ジメチル２３６ｇ（1.8mol）を無水メタノール７６ｇに溶解し、０℃に冷却した。そこに、ナトリウムメトキシド（３０％メタノール溶液）１２．９ｇ（0.072mol）を添加した後、実施例１と同様に合成して得られた２−ペンチル−２−シクロペンテノン１９０ｇ（1.2mol）を０℃で、２時間かけて滴下した。滴下終了後、未反応のマロン酸ジメチルを減圧留去し、３２０ｇのマイケル付加物を得た。

蒸留留出管をつけた反応装置に、上記で得られたマイケル付加物を加え、２１５℃に加熱し、水を6.4ｇ／ｈ（２％／ｈ）の速度で滴下した。発生する二酸化炭素とメタノールを留出させながら、２１５℃で、４時間滴下反応を行った。反応終了後、粗生成物２５１ｇ中に、３−オキソ−２−ペンチルシクロペンチル酢酸メチル２４５ｇを得た（２工程収率７６％）。

粗生成物を精留して得られた３−オキソ−２−ペンチルシクロペンチル酢酸メチルは、フルーティでジャスミン様の香気を有しており、香料素材としても優れたものであった。

Claims (3)

1. 一般式（３）
   

   

   
   （式中、Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ水素原子又は炭素数１〜８の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基を示すか、あるいはＲ¹とＲ²が一緒になって隣接する炭素原子と共にシクロペンタン環もしくはシクロヘキサン環を形成しても良い。）
   で表される２−（１−ヒドロキシアルキル）−シクロペンタノンに、アミンとハロゲン化水素とをアミン／ハロゲン化水素（モル比）＝１．０４／１〜５／１となる割合で作用させて、脱水・異性化反応を行う、一般式（２）
   

   

   
   （式中、Ｒ¹及びＲ²は前記の意味を有する。）
   で表される２−アルキル−２−シクロペンテノンの製造法。
2. アミンが芳香族アミン又は複素芳香環アミンである請求項１記載の製造法。
3. 請求項１又は２記載の方法で一般式（２）で表される２−アルキル−２−シクロペンテノンを製造し、次いで得られた一般式（２）で表される２−アルキル−２−シクロペンテノンと、一般式（４）
   

   

   
   （式中、Ｒ³は炭素数１〜３の直鎖又は分岐鎖のアルキル基を示し、２個のＲ³は同一でも異なっていても良い。）
   で表されるマロン酸ジエステルとを反応させ、次いで水を反応させる、一般式（５）で表されるジャスモン酸エステル誘導体の製造法。
   

   

   
   （式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は前記の意味を有する。）