JP4206342B2 - 経皮吸収型貼付剤 - Google Patents
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Description
本発明は、支持体とその上に積層された粘着剤層とを備えた経皮吸収型貼付剤に関するものである。
背景技術
ケトプロフェンなどの抗炎症剤については、皮膚から吸収させる目的で多くの経皮吸収型貼付剤が知られており、天然ゴム、アクリル酸系ポリマー、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体などの熱可塑性弾性体からなる粘着基剤を用いた貼付剤が知られている。例えば、特許第2816765号公報においては、粘着基剤(ベースポリマー)としてのスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体と、粘着付与剤としてのロジンエステル誘導体と、溶解剤としてのL−メントールと、可塑剤としての流動パラフィンと、ケトプロフェンなどの抗炎症剤とからなる粘着剤層を有する貼付剤が開示されている。
しかしながら、特許第2816765号公報に記載のような従来の消炎鎮痛貼付剤であっても、十分な粘着力の経時的安定性を得るためにはロジンエステル誘導体の配合量を増加する必要がある反面、それに伴って薬物の放出性が低下するといった問題があり、特に薬物としてジクロフェナクまたはその塩のような一般的に溶解性と放出性の両立が困難な薬物を用いた場合にこのような問題が顕著であった。
発明の開示
本発明は、上記従来技術の有する課題に鑑みてなされたものであり、薬物としてジクロフェナクまたはその塩のような一般的に溶解性と放出性の両立が困難な薬物を用いた場合であっても、薬物の十分な溶解性および薬物の十分な放出性の双方がバランスよく高水準に達成され、しかも粘着力の経時的安定性にも優れた経皮吸収型貼付剤を提供することを目的とするものである。
本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意検討を行った結果、粘着剤層における粘着付与剤としてロジン系樹脂および石油系樹脂を所定の配合比率で含有せしめることによって上記目的が達成されることを見出し、本発明に到達した。
すなわち、本発明の経皮吸収型貼付剤は、支持体と前記支持体上に積層された粘着剤層とを備えた経皮吸収型貼付剤であって、前記粘着剤層中に粘着付与剤としてロジン系樹脂および石油系樹脂が含有されており、ロジン系樹脂および石油系樹脂の合計配合量が15質量%〜50質量%であり、かつ、石油系樹脂の配合量がロジン系樹脂の配合量の1/3質量倍〜4質量倍であることを特徴とするものである。
上記本発明の経皮吸収型貼付剤においては、前記ロジン系樹脂が水添ロジンエステルであることが好ましく、また、前記石油系樹脂が脂環族系石油樹脂または脂環族系水添石油樹脂であることが好ましい。
また、本発明の経皮吸収型貼付剤としては、前記粘着剤層中に薬物としてジクロフェナクおよびその薬学的に許容できる塩からなる群から選ばれる少なくとも一種が含有されているものが好適である。
更に、本発明の経皮吸収型貼付剤においては、前記粘着剤層中にL−メントールおよび/またはポリエチレングリコールが更に含有されていることが好ましく、このようなポリエチレングリコールとしては平均分子量が200〜20000のものがより好ましい。
発明を実施するための最良の形態
図1は本発明の経皮吸収型貼付剤の好適な実施形態を示す模式断面図であり、本発明の経皮吸収型貼付剤1は、支持体2と支持体2上に積層された粘着剤層(感圧性接着剤層)3とを備えた経皮吸収型貼付剤であって、使用時には剥がされる離型フィルム4が更に積層されていてもよい。そして、粘着剤層3中に粘着付与剤としてロジン系樹脂および石油系樹脂が含有されているものである。
先ず、本発明の経皮吸収型貼付剤に係る粘着剤層について説明する。本発明に係る粘着剤層は、粘着基剤と粘着付与剤とを含有し、必要に応じて薬物を含有するものである。本発明に係る粘着基剤としては、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、スチレン−イソプレンゴム、スチレン−ブタジエンゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエンゴム、シリコーンゴム、アクリル系ポリマー(ブチルアクリレート、2−エチルヘキシルアクリレート、酢酸ビニル、メタクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、グリシジルメタクリレート、メトキシエチルアクリレートおよびアクリル酸のうちの少なくとも2種類の共重合体)、天然ゴム、ポリウレタン系ゴムなどが挙げられ、中でも凝集性、耐候性、耐老化性、耐薬品性の観点からスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレンが好ましく、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体とポリイソブチレンとの混合物が特に好ましい。
このようなスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体としては、カリフレックスTR−1107、TR−1111、TR−1112、TR−1117(商品名、シェル化学(株))、クインタック3530、3421、3570C(商品名、日本ゼオン(株))、JSR SIS−5000、5002(商品名、日本合成ゴム(株))、クレイトンD−KX401CS、D−1107CU(商品名、シェル化学(株))、ソルプレン428(商品名、フィリップペトロリアム(株))などが挙げられ、1種又は2種以上の組合せを使用することができる。上記スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体の配合量は、粘着剤層(粘着製剤)全体の好ましくは5〜40質量%であり、より好ましくは10〜35質量%である。この配合量が上記下限未満では基剤の凝集力や保型性等が低下する傾向にあり、他方、上記上限を超えると基剤の凝集力が増加して粘着力の低下や作業性の低下等を招き易くなる傾向にある。
また、ポリイソブチレンとしては、オパノールB−3、B−10、B−15、B−50、B−100、B−200(商品名、BASF(株))、ビスタネックスLM−MS、LM−MH、MML−80、LLM−100、LLM−120、LLM−140(商品名、エクソン化学(株))、テトラックス3T、4T、5T、6T(商品名、日本石油化学(株))などが挙げられ、1種又は2種以上の組合せを使用することができる。上記ポリイソブチレンの配合量は、粘着剤層(粘着製剤)全体の好ましくは1〜25質量%であり、より好ましくは2〜20質量%である。この配合量が上記下限未満では基剤の粘着力が低下する傾向にあり、他方、上記上限を超えると長期保存時の基剤の保型性が低下する傾向にある。
本発明に係る粘着剤層は、上記粘着基剤と共に粘着付与剤としてロジン系樹脂および石油系樹脂を含有する。ロジン系樹脂としては、天然樹脂ロジン、変性ロジン、ロジンエステル(ロジングリセリンエステル、ロジンペンタエリスリトールエステルなど)、水添ロジンエステル(水添ロジングリセリンエステル、水添ロジンペンタエリスリトールエステルなど)が挙げられ、中でも皮膚刺激性、耐老化性の観点から水添ロジンエステルが好ましく、水添ロジングリセリンエステルが特に好ましい。このようなロジン系樹脂としては、具体的にはエステルガムH(商品名、荒川化学工業(株))、パインクリスタルKE−100、KE−311(商品名、荒川化学工業(株))、フォーラル85、105(商品名、理化ハーキュレス(株))、ステベライトエステル7、10(商品名、理化ハーキュレス(株))などが挙げられ、1種又は2種以上の組合せを使用することができる。
また、石油系樹脂としては、C5系合成石油樹脂(イソプレン、シクロペンタジエン、1,3−ペンタジエン、1−ペンテンのうちの少なくとも2種の共重合体;2−ペンテン、ジシクロペンタジエンのうちの少なくとも2種の共重合体;1,3−ペンタジエン主体の樹脂など)、C9系合成石油樹脂(インデン、スチレン、メチルインデン、α−メチルスチレンのうちの少なくとも2種の共重合体など)、ジシクロペンタジエン系合成石油樹脂(ジシクロペンタジエンを主体とするイソプレンおよび/または1,3−ペンタジエンとの共重合体など)などが挙げられ、耐候性、粘着基剤との相溶性の観点からC9系合成石油樹脂が好ましい。また、石油系樹脂としては、別の分類の観点から、脂環族系石油樹脂(脂環族系炭化水素樹脂)、脂環族系水添石油樹脂、脂肪族系石油樹脂(脂肪族系炭化水素樹脂)、脂肪族系水添石油樹脂、芳香族系石油樹脂などが挙げられ、粘着力、粘着基剤との相溶性、耐老化性の観点から脂環族系石油樹脂、脂環族系水添石油樹脂が好ましく、脂環族系水添石油樹脂が特に好ましい。このような石油系樹脂としては、具体的にはアルコンP−70、アルコンP−90、アルコンP−100、アルコンP−115、アルコンP−125(商品名、荒川化学工業(株))、エスコレッツ8000(商品名、エッソ石油化学(株))などが挙げられ、1種又は2種以上の組合せを使用することができる。
本発明に係る粘着剤層においては、上記のロジン系樹脂および石油系樹脂の合計配合量が15質量%〜50質量%であり、好ましくは20質量%〜45質量%である。この合計配合量が上記下限未満では長時間の貼付を可能とする十分な粘着力が得られず、他方、上記上限を超えると薬物放出性の低下や剥離時の痛みが発生し、また皮膚のかぶれが発生し易くなる傾向にある。また、本発明に係る粘着剤層においては、上記の石油系樹脂の配合量がロジン系樹脂の配合量の1/3質量倍〜4質量倍であり、好ましくは2/5質量倍〜3質量倍である。この比率が上記下限未満では薬物の放出性が悪化し、また、樹脂の凝集力が小さいため保存中に支持体に粘着剤(膏体)が染み込んで粘着力の経時的な低下が発生する。他方、この比率が上記上限を超えると薬物との相溶性が悪化し、薬物の結晶化が発生する。
なお、本発明に係る粘着剤層は、上記のロジン系樹脂および石油系樹脂に加えて他の種類の粘着付与剤(テルペン系樹脂、フェノール系樹脂、キシレン系樹脂など)を更に含有していてもよい。
本発明に係る粘着剤層は、上記粘着基剤および粘着付与剤に加え、必要に応じて薬物を含有することが好ましい。本発明に適用可能な薬物としては、経皮吸収される薬物であればその種類は特に限定されず、例えば抗炎症剤、筋弛緩剤、強心剤、循環器官治療剤、抗アレルギー剤などが挙げられ、中でもサリチル酸、スルピリン、アンフェナク、ジクロフェナク、ロキソプロフェン、トルメチン、ロベンザリット、ケトロラク、ケトプロフェン、イブプロフェン、フェルビナク、フルルビプロフェン、インドメタシン、ゾメラク、フルフェナム酸、フェノプロフェン、ブロムフェナク、コハク酸ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾン、リン酸デキサメタゾン、メタスルホ安息香酸デキサメタゾン、リン酸ベタメタゾン、コハク酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロン、プラステロン硫酸、ケトチフェン、オキシブチニン、フェンタニル、ペルゴリドおよびそれらの薬学的に許容できる塩からなる群から選択される抗炎症剤が好ましい。また、本発明の経皮吸収型貼付剤によれば薬物の溶解性と放出性の両立が容易に可能となるため、従来は溶解性と放出性の両立が困難であったジクロフェナクまたはその薬学的に許容できる塩を適用することが特に好ましい。
なお、上記薬物の薬学的に許容できる塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム化合物などが挙げられ、具体的にはナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニア、ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、テトラメチルアンモニウム、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなどが含有される。
本発明に係る粘着剤層における薬物の配合量は、薬理効果を発揮する量であれば特に制限はないが、一般的には0.1〜40質量%であり、好ましくは0.5〜30質量%である。また、薬物は1種又は2種以上の組合せを使用することができる。
また、配合される薬物がジクロフェナクまたはその薬学的に許容できる塩のような酸性薬物の場合、粘着剤層に塩基性物質の付加塩化合物が更に含有されることが好ましい。なお、このような塩基性物質の付加塩化合物とは、塩基性物質に他の物質が付加して塩を形成した化合物であり、塩基性物質としてはルイス塩基が好ましく、他の物質としてはルイス酸などの電子不足系を有する物質または有機ハロゲン化物などの電子不足系を形成し得る物質が好ましい。このような塩基性物質の付加塩化合物としては、具体的にはアンモニウム化合物の塩類が挙げられ、塩化アンモニウムなどのアンモニアの酸付加塩やジエチルアミン塩酸塩などのアミン類の酸付加塩が好ましい。塩基性物質の付加塩化合物を添加すると、そのカチオン部分が酸性薬物のカチオン部分の一部または全部とイオン交換または複合イオン性物質を形成し、結果として形成されたイオン交換体または複合イオン性物質が薬物の経皮吸収性を改善する傾向にある。
本発明に係る粘着剤層における塩基性物質の付加塩化合物の配合量は、酸性薬物とイオン対を形成するのに十分な量であればよく、一般的には酸性薬物に対して0.5〜10倍モルの範囲が好ましい。また、塩基性物質の付加塩化合物は1種又は2種以上の組合せを使用することができる。
本発明の貼付剤においては、粘着剤層中にさらに有機酸を含有させてもよい。このような有機酸としては、脂肪族(モノ、ジ、トリ)カルボン酸(酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、カプロン酸、カプリル酸、乳酸、マレイン酸、ピルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸等)、芳香族カルボン酸(フタル酸、サリチル酸、安息香酸、アセチルサリチル酸等)、アルキルスルホン酸(メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロピルスルホン酸、ブタンスルホン酸、ポリオキシエチレンアルキルエーテルスルホン酸等)、アルキルスルホン酸誘導体(N−2−ヒドロキシエチルピペリジン−N’−2−エタンスルホン酸等)、コール酸誘導体(デヒドロコール酸等)を挙げることができ、中でもモノカルボン酸類又はアルキルスルホン酸類が好ましく、特に酢酸が好ましい。またこれらの有機酸は、その塩として、あるいは有機酸とその塩との混合物として用いてもよい。
このような有機酸及び/又はその塩は、薬物の皮膚透過性及び皮膚への刺激性を考慮すると、粘着剤層を構成する組成物全体の質量に基づいて、好ましくは0.01〜20質量%、さらに好ましくは0.1〜15質量%、特に好ましくは0.1〜10質量%の範囲内で適宜配合される。この配合量が0.01質量%未満であると薬物の皮膚透過性が十分でなくなる傾向にあり、他方20質量%を超えると皮膚刺激が生じ易くなる傾向にある。
本発明の貼付剤においては、粘着剤層に吸収促進剤をさらに含有させることが好ましい。このような吸収促進剤としては、従来皮膚での吸収促進作用が認められている化合物のいずれでも良く、例えば、
(1)炭素鎖数6〜20の脂肪酸、脂肪族系アルコール、脂肪酸アミド、脂肪酸エーテル(以上は飽和、不飽和のいずれでもよく、また、環状、直鎖状、分枝状のいずれでもよい)、
(2)芳香族系有機酸、芳香族系アルコール、芳香族系有機酸エステル又はエーテル、
(3)乳酸エステル類、酢酸エステル類、モノテルペン系化合物、セスキテルペン系化合物、エイゾン(Azone)、エイゾン(Azone)誘導体、グリセリン脂肪酸エステル類、プロピレングリコール脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類(Span系)、ポリソルベート系(Tween系)、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油系(HCO系)、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ショ糖脂肪酸エステル類、植物油等が挙げられる。
具体的にはカプリル酸、カプリン酸、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウリン酸ジエタノールアミド、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸セチル、サリチル酸メチル、サリチル酸エチレングリコール、ケイ皮酸、ケイ皮酸メチル、クレゾール、乳酸セチル、乳酸ラウリル、酢酸エチル、酢酸プロピル、ゲラニオール、チモール、オイゲノール、テルピネオール、L−メントール、ボルネオロール、d−リモネン、イソオイゲノール、イソボルネオール、ネロール、dl−カンフル、グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノカプレート、グリセリンモノラウレート、グリセリンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、ショ糖モノラウレート、ポリソルベート20、プロピレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールモノステアレート、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、HCO−60、ピロチオデカン、オリーブ油が好ましく、中でもオレイン酸、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、ラウリン酸ジエタノールアミド、L−メントール、グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノカプレート、グリセリンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、プロピレングリコールモノラウレート、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ピロチオデカンがより好ましく、オレイン酸、オレイルアルコール、L−メントールが特に好ましい。配合される薬物がジクロフェナクまたはその薬学的に許容できる塩のような酸性薬物の場合、吸収促進剤としてオレイン酸、オレイルアルコール、L−メントールを用いると薬物の皮膚透過性がより向上する傾向にあり、L−メントールを用いると特に向上する傾向にある。
このような吸収促進剤は、2種以上混合して使用しても良く、特にオレイン酸とL−メントールとの組み合わせ、オレイルアルコールとL−メントールとの組み合わせが好ましい。これらの組み合わせによれば薬物の皮膚透過性が特に顕著に向上する傾向にある。また、上記吸収促進剤は、貼付剤としての充分な透過性及び発赤、浮腫等の皮膚への刺激性等を考慮して、粘着剤層を構成する組成物全体の質量に基づいて、好ましくは0.01〜20質量%、さらに好ましくは0.05〜10質量%、特に好ましくは0.1〜5質量%の範囲内で適宜配合される。
本発明の貼付剤においては、粘着剤層に溶解剤をさらに含有させることが好ましい。このような溶解剤としては液状脂肪酸エステル類(ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル等)、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、クロタミトン等が挙げられ、中でもジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコールが好ましい。これらの溶解剤を用いると、薬物としてジクロフェナクまたはその塩のような一般的に溶解性と放出性の両立が困難な薬物を用いた場合であっても薬物の溶解性と皮膚透過性がより向上する傾向にあり、ポリエチレングリコールを用いると特に向上する傾向にある。
溶解剤としてポリエチレングリコールを用いる場合、その平均分子量が200〜20000のものが好ましく、400〜6000のものがより好ましく、1000〜6000のものが特に好ましい。ポリエチレングリコールの平均分子量が上記下限未満の場合、ポリエチレングリコールと薬物が反応してエステル対が生成し、経時的に薬物の含量が低下する傾向にあり、平均分子量が大きくなるにつれてこのような薬物含量の低下が十分に抑制される傾向にある。
このような溶解剤は2種以上混合して使用しても良く、粘着剤層を構成する組成物全体に基づく溶解剤の配合量は、充分な透過性及び貼付剤としての充分な凝集力の維持を考慮して合計で、好ましくは0.5〜20質量%、より好ましくは1〜15質量%、特に好ましくは1〜10質量%の範囲内で適宜配合される。
本発明の貼付剤においては、粘着剤層にさらに可塑剤を含有させてもよい。このような可塑剤としては、流動パラフィン、石油系オイル(パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル、芳香族系プロセスオイル等)、スクワラン、スクワレン、植物系オイル(オリーブ油、ツバキ油、ひまし油、トール油、ラッカセイ油等)、シリコンオイル、二塩基酸エステル(ジブチルフタレート、ジオクチルフタレート等)、液状ゴム(ポリブテン、液状イソプレンゴム等)、サリチル酸グリコール等が挙げられ、中でも流動パラフィン、液状ポリブテンが特に好ましい。
このような可塑剤は2種以上混合して使用しても良く、粘着剤層を構成する組成物全体に基づく可塑剤の配合量は、充分な透過性及び貼付剤としての充分な凝集力の維持を考慮して合計で、好ましくは5〜70質量%、より好ましくは10〜60質量%、特に好ましくは10〜50質量%の範囲内で適宜配合される。
また、本発明の貼付剤においては、粘着剤層に必要に応じて、抗酸化剤、充填剤、架橋剤、防腐剤、紫外線吸収剤等をさらに配合してもよい。このような抗酸化剤としては、トコフェロール及びこれらのエステル誘導体、アスコルビン酸、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、ノルジヒトログアヤレチン酸、ジブチルヒドロキシトルエン(BHT)、ブチルヒドロキシアニソール等が望ましい。充填剤としては、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸塩(例えば、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム等)、ケイ酸、硫酸バリウム、硫酸カルシウム、亜鉛酸カルシウム、酸化亜鉛、酸化チタン等が望ましい。架橋剤としては、アミノ樹脂、フェノール樹脂、エポキシ樹脂、アルキド樹脂、不飽和ポリエステル等の熱硬化性樹脂、イソシアネート化合物、ブロックイソシアネート化合物、有機系架橋剤、金属又は金属化合物等の無機系架橋剤が望ましい。防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等が望ましい。紫外線吸収剤としては、p−アミノ安息香酸誘導体、アントラニル酸誘導体、サリチル酸誘導体、クマリン誘導体、アミノ酸系化合物、イミダゾリン誘導体、ピリミジン誘導体、ジオキサン誘導体等が望ましい。
このような抗酸化剤、充填剤、架橋剤、防腐剤、紫外線吸収剤は、貼付剤の粘着剤層を構成する組成物全体の質量に基づいて合計で、好ましくは10質量%以下、さらに好ましくは5質量%以下、特に好ましくは2質量%以下の範囲内で適宜配合される。
上記の諸成分を用いて調製される本発明に係る粘着剤層の厚み(後述する支持体及び剥離被覆物の厚みは含まない)は50〜300μmであることが好ましく、より好ましくは80〜200μmである。なお、上記の厚みが50μm未満では粘着性や付着性の持続が低下する傾向にあり、他方、上記の厚みが300μmを超えると凝集力や保型性が低下する傾向にある。
本発明の経皮吸収型貼付剤に係る支持体としては、薬物の放出に影響しないものが望ましく、伸縮性又は非伸縮性のものが用いられ得る。本発明に使用可能な支持体としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリエステル、ナイロン、ポリウレタン等の合成樹脂のフィルム、シート、シート状多孔質体、シート状発泡体、織布又は不織布;紙;これらの積層体等が挙げられる。
次に、本発明の経皮吸収型貼付剤の製造方法の好適な一例について説明する。先ず、上記粘着剤層を構成する諸成分(薬物以外)をそれぞれ所定の割合で窒素等の不活性雰囲気下で加熱混合し、薬物を添加した後に更に撹拌して均一な溶解物を得る。また、上記諸成分および薬物をそれぞれ所定の割合となるようにヘキサン、トルエン、酢酸エチル等の有機溶剤に添加し、攪拌して均一な溶解物を得てもよい。
次に、この溶解物を通常の方法で直接支持体上に展延し、剥離被覆物で覆った後に所望の形状に切断するか、あるいは一旦この溶解物を剥離被覆物上に展延し、更に支持体上に被せて溶解物を支持体上に圧着転写させた後に所望の形状に切断しても良い。また、有機溶剤を用いて均一な溶解物を得ている場合は、支持体上に展延後乾燥機により乾燥して有機溶剤を揮発除去させた後に剥離被覆物で覆うか、あるいは剥離被覆物に展延後乾燥機により乾燥して有機溶剤を揮発除去させた後に支持体を圧着転写させることが好ましい。
このような剥離被覆物としては、剥離処理(例えばシリコーン処理)を施した剥離紙、セロファン又は合成樹脂フィルム(ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン等)が挙げられる。
なお、前記製造方法における各基剤成分、薬物、その他の添加成分を配合する順序はその一例を述べたに過ぎず、貼付剤の製造方法はこの配合順序の方法に限定されるものではない。
[実施例]
以下、実施例及び比較例に基づいて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではなく、本発明の技術的思想を逸脱しない範囲での種々の変更が可能である。
実施例1〜9および比較例1〜4
下記表1に示す諸成分をトルエンに混合して混合物とし、攪拌して均一な溶解物を得た。次に、この溶解物を乾燥後の厚みが100μmとなるように剥離被覆物(ポリエステルフィルム)上に展延し、乾燥機によりトルエンを揮発除去させた後に支持体(厚み約550μmのポリエステル布)上に被せて粘着剤層を支持体上に圧着転写させて経皮吸収型貼付剤を得た。
なお、下記表1に示す処方の数値は「質量%」を意味する。また、表1に示す諸成分としては以下のものを使用した。
SIS(スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体):日本合成ゴム(株)社製、商品名:SIS−5000
PIB(ポリイソブチレン):BASF社製、商品名:オパノールB−200
流動パラフィン:カネダ(株)社製、商品名:ハイコールM−352
水添ロジンエステル樹脂:理化ハーキュレス(株)社製、商品名:フォーラル85
脂環族系石油樹脂:荒川化学工業(株)社製、商品名:アルコンP−100
ポリオキシエチレンオレイルエーテル:日光ケミカルズ(株)社製、商品名:NIKKOL BO−7
ポリエチレングリコール:三洋化成工業(株)社製、商品名:マクロゴール4000、平均分子量:2600〜3800
【表1】
実施例10〜11
下記処方に示す諸成分を用いた以外は実施例1と同様にして経皮吸収型貼付剤を得た。なお、下記処方の数値は「質量%」を意味する。
実施例10の処方:
SIS 15
PIB 10
流動パラフィン 34
水添ロジンエステル 15
脂環族系石油樹脂 15
塩化アンモニウム 1
オレイルアルコール 3
L−メントール 2
ジプロピレングリコール 2
ジクロフェナクナトリウム 3
実施例11の処方:
SIS 15
PIB 10
流動パラフィン 34
水添ロジンエステル 15
脂環族系石油樹脂 15
塩化アンモニウム 1
オレイン酸 3
L−メントール 2
ポリエチレングリコール 2
ジクロフェナクナトリウム 3
実施例12〜17
ポリエチレングリコールとして下記のものを用いた以外は実施例2と同様にして経皮吸収型貼付剤を得た。
実施例12:三洋化成工業(株)社製、商品名:マクロゴール200、
平均分子量:190〜210
実施例13:三洋化成工業(株)社製、商品名:マクロゴール400、
平均分子量:380〜420
実施例14:三洋化成工業(株)社製、商品名:マクロゴール600、
平均分子量:570〜630
実施例15:三洋化成工業(株)社製、商品名:マクロゴール1500、
平均分子量:1300〜1600
実施例16:三洋化成工業(株)社製、商品名:マクロゴール4000、
平均分子量:2600〜3800
実施例17:三洋化成工業(株)社製、商品名:マクロゴール6000、
平均分子量:7300〜9300
試験例1(粘着性試験)
実施例1、5、6、8および比較例1、4で得られた経皮吸収型貼付剤の粘着力の経時的安定性を以下のようにして評価した。すなわち、予め25℃の恒温室に30分間以上放置した貼付剤を試料保持リングの大きさに合わせて切り取り、剥離被覆物(ライナー)を剥がした後に、粘着剤層の粘着面を下面にして試料保持リングに貼り付け、試料台上に配置した。次に、プローブシャフトを一定速度で上昇させ、貼付剤の粘着面と5mmφベークライト製プローブとを100g/cm2の圧力荷重で1秒間接触させた。次に0.5cm/secの速度で再びプローブシャフトを下降させてプローブを粘着面より引き離し、その時に要した力(単位はg/cm2)を粘着力として測定した。なお、上記粘着力の測定を、製造直後の貼付剤と、40℃−1ヶ月保存後の貼付剤と、50℃−1ヶ月保存後の貼付剤とについて実施し、粘着力の経時的安定性を評価した。得られた結果を表2に示す。
【表2】
表2に示した結果から明らかなように、本発明の貼付剤は粘着力の経時的安定性において優れているが、粘着付与剤として石油系樹脂を配合しないかあるいはその配合量が少ない貼付剤は粘着力の経時的安定性が劣っていることが確認された。
試験例2(薬物溶解性試験)
実施例2、3、7、9および比較例2、3で得られた経皮吸収型貼付剤の薬物溶解性(薬物結晶化)を以下のようにして評価した。すなわち、貼付剤を25℃−60%の恒温恒湿器に1ヶ月間保存した後、粘着剤層中の薬物の結晶化を以下の基準:
× 結晶析出
△ わずかに結晶が見られる
○ 結晶析出なし
で観察し、評価した。得られた結果を表3に示す。
【表3】
表3に示した結果から明らかなように、本発明の貼付剤は薬物溶解性において優れているが、粘着付与剤としてロジン系樹脂を配合しないかあるいはその配合量が少ない貼付剤は薬物溶解性が劣っていることが確認された。
試験例3(In vitro薬物皮膚透過性試験)
実施例1、4、5、10、11および比較例1、4で得られた経皮吸収型貼付剤の薬物皮膚透過性を以下のようにして評価した。すなわち、ヘアレスマウス(8週令、雌)の背部皮膚を摘出した後、真皮側の脂肪を注意深く取り除き、真皮側がレセプター層となるように、37℃の水をレセプター層の外周部に循環させたフロースルーセルに装着した。この角質層側に貼付剤を貼付し、レセプター層にpH7.4のリン酸緩衝液を用い、1ml/時間の速さで4時間毎に24時間までサンプリングを行った。各時間毎に得られた溶液は、流量を正確に測り、高速液体クロマトグラフィー法により薬物濃度を測定し、4時間あたりの透過速度を算出し、下記式にしたがって定常状態での皮膚透過速度を決定した。得られた結果を図2および図3に示す。
図2に示した結果から明らかなように、本発明の貼付剤は薬物放出性において優れているが、粘着付与剤として石油系樹脂を配合しないかあるいはその配合量が少ない貼付剤は薬物放出性が劣っていることが確認された。
また、図3に示した結果から明らかなように、吸収促進剤としてオレイルアルコールとL−メントールとの組み合わせ(実施例10)、オレイン酸とL−メントールとの組み合わせ(実施例11)を用いた場合に薬物の皮膚透過性が特に向上することが確認された。
試験例4(薬物安定性試験)
実施例12〜17で得られた経皮吸収型貼付剤の薬物安定性を以下のようにして評価した。すなわち、貼付剤を40℃で2ヶ月、3ヶ月、6ヶ月および50℃で2ヶ月間保存した後、保存後の貼付剤中における薬物(ジクロフェナク)の残存量を液体クロマトグラフィーにより測定し、薬物残存率(%)を算出した。尚、測定は3回繰り返し行ない、得られた結果の平均値を表4に示した。
【表4】
表4に示した結果から明らかなように、ポリエチレングリコールの平均分子量が大きくなるにつれて薬物含量の低下が十分に抑制されることが確認された。
産業上の利用可能性
以上説明したように、本発明によれば、薬物としてジクロフェナクまたはその塩のような一般的に溶解性と放出性の両立が困難な薬物を用いた場合であっても、薬剤の十分な溶解性および薬物の十分な放出性の双方がバランスよく高水準に達成され、しかも粘着力の経時的安定性にも優れた経皮吸収型貼付剤を得ることが可能となる。
【図面の簡単な説明】
図1は、本発明の経皮吸収型貼付剤の好適な実施形態を示す模式断面図である。
図2は、実施例1,4,5および比較例1,4における薬物放出性試験の結果を示すグラフである。
図3は、実施例1,10,11における薬物放出性試験の結果を示すグラフである。
Claims (6)
- 支持体と前記支持体上に積層された粘着剤層とを備えた経皮吸収型貼付剤であって、
前記粘着剤層中に粘着付与剤としてロジン系樹脂および石油系樹脂が含有されており、ロジン系樹脂および石油系樹脂の合計配合量が15質量%〜50質量%であり、かつ、石油系樹脂の配合量がロジン系樹脂の配合量の1/3質量倍〜4質量倍であり、
前記ロジン系樹脂が水添ロジンエステルであり、前記石油系樹脂が脂環族系石油樹脂および脂環族系水添石油樹脂からなる群から選ばれる少なくとも一つの樹脂であり、
前記粘着剤層中に、薬物としてジクロフェナクおよびその薬学的に許容できる塩からなる群から選ばれる少なくとも一種が含有されている、経皮吸収型貼付剤。 - ロジン系樹脂および石油系樹脂の合計配合量が15質量%〜35質量%であり、かつ、石油系樹脂の配合量がロジン系樹脂の配合量の1/3質量倍〜3質量倍である、請求項1に記載の経皮吸収型貼付剤。
- 前記粘着剤層中にL−メントールが更に含有されている、請求項1又は2に記載の経皮吸収型貼付剤。
- 前記粘着剤層中にポリエチレングリコールが更に含有されている、請求項1〜3のうちのいずれかに記載の経皮吸収型貼付剤。
- 前記ポリエチレングリコールの平均分子量が200〜20000である、請求項4に記載の経皮吸収型貼付剤。
- 前記ポリエチレングリコールの平均分子量が2600〜3800である、請求項4に記載の経皮吸収型貼付剤。
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