ES2340587T3

ES2340587T3 - Mezclas de polimeros termogelificantes para su aplicacion en biomateriales.

Info

Publication number: ES2340587T3
Application number: ES04750971T
Authority: ES
Inventors: Anthony M. Lowman; Michele S. Marcolongo; Alastair J. T. Clemow
Original assignee: Synthes GmbH; Drexel University
Current assignee: Synthes GmbH; Drexel University
Priority date: 2003-04-30
Filing date: 2004-04-30
Publication date: 2010-06-07
Anticipated expiration: 2024-04-30
Also published as: EP2060280A3; EP2060280A2; AU2004237779B2; CN1816357A; US7708979B2; DE602004026570D1; EP1626799A4; ATE464075T1; BRPI0409964A; CN1816357B; US20040220296A1; CA2523556A1; PL1626799T3; EP1626799B1; AU2004237779A1; EP1626799A2; WO2004098756A2; NZ543288A; WO2004098756A3; JP4917885B2

Abstract

Un hidrogel termogelificante que comprende una mezcla de polímeros que comprende poli(N-isopropilacrilamida) y un segundo polímero; en el que dicha mezcla de polímeros solidifica a partir de un líquido a temperatura ambiente para formar un implante sólido de hidrogel a la temperatura corporal fisiológica.

Description

Mezclas de polímeros termogelificantes para su aplicación en biomateriales.

Campo de la invención

La presente invención está relacionada con hidrogeles termogelificantes que preferiblemente son líquidos a temperatura ambiente e hidrogeles sólidos, a la temperatura fisiológica corporal normal de los mamíferos. Los hidrogeles preferibles incluyen mezclas de polímeros de poli(N-isopropilacrilamida) ("PNIPAAm") y un segundo polímero, preferiblemente hidrofílicos, como por ejemplo poli(vinilalcohol) o polietilenglicol. Los hidrogeles poseen una serie de aplicaciones que incluye, pero no se limita a, sustitución de disco intervertebral o aumento de disco, curación de heridas, sustitución de cartílago, sustitución de articulaciones, barreras quirúrgicas, dispositivos gastrointestinales, liberación de fármacos, cirugía reconstructiva o plástica, y aumento de pecho.

Antecedentes de la invención

Los hidrogeles son estructuras tridimensionales, que se hinchan con el agua y están compuestos principalmente de homopolímeros hidrofílicos. Véase, por ejemplo, Lowman, A.M. y Peppas, N.A., Hidrogels, en la enciclopedia de liberación controlada de fármacos, E. Mathiowitz, Ed., John Wiley y Sons, 1999. págs. 397-418. Estos materiales son en su mayor parte insolubles debido a la presencia de entrecruzamientos químicos o físicos. Los entrecruzamientos físicos pueden ser enredos, cristalitos, o asociaciones débiles como las fuerzas de van der Waals y puentes de hidrógeno. Los entrecruzamientos proporcionan la estructura en red y la integridad física. Los hidrogeles se han descrito por su uso en diferentes aplicaciones biomédicas.

Los hidrogeles se han utilizado para formar artículos como las lentes ópticas. La Patente Estadounidense 4.954.587 describe copolímeros que comprenden un producto de polimerización de N,N-dimetilacrilamida, un monómero de vinilo, y un agente de entrecruzamiento que es manejable en un estado seco y forma hidrogeles claros que contienen entre un 25 y un 75% en peso de agua. La Patente Estadounidense 5.292.415 describe un implante corporal de mamífero, en particular para su uso como prótesis de córnea, que comprende un hidrogel que posee superficies nucleofílicas reactivas a azlactona, una composición de azlactona multifuncional acoplada covalentemente a las superficies nucleofílicas, y un material biológicamente activo acoplado al grupo azlactona.

Además de su aplicación en óptica, la solicitud de Patente Estadounidense publicada 2002/0006521 describe el uso de hidrogeles en dispositivos médicos como catéteres y riñones artificiales y la solicitud PCT WO 2001/05578 describe el uso de hidrogeles en apósitos de heridas de película fina, dispositivos subcutáneos de liberación de fármacos y recubrimientos para catéteres. De forma similar, la solicitud de Patente Estadounidense publicada 2001/0027299 describe dispositivos médicos que incluye balones de dilatación y cables guía, catéteres, stents, injertos de stent, injertos, filtros de vena cava y lúmenes de inflación que comprenden un hidrogel. Los hidrogeles hidrofílicos también se han propuesto para la incorporación en parches dérmicos flexibles para el tratamiento de quemaduras traumáticas o ampollas cutáneas en humanos/animales. Véase por ejemplo, Patente Estadounidense 6.348.213. Los parches dérmicos de hidrogel también se han propuesto para el tratamiento de acné y espinillas. Véase por ejemplo la Patente Estadounidense 6.455.065.

Los hidrogeles también se han descrito como materiales útiles para la sustitución de núcleos en humanos cuando se preparan con propiedades mecánicas y fisiológicas similares al núcleo en sí. La Patente Estadounidense 5.047.055 y la Patente Estadounidense 5.192.326 describen un hidrogel para su utilización en la sustitución de núcleo pulposo que está compuesto de un polivinil alcohol (PVA) semicristalino al 100%. La Patente Estadounidense 5.976.186 describe un núcleo protésico preparado a partir de hidrogeles de homopolímeros y copolímeros monómeros hidrofílicos biocompatibles ligeramente entrecruzados, HYPAN^{TM} o PVA cristalino altamente hidrolizado, que presenta un contenido en agua en equilibrio (CAE) desde 30 hasta el 90%. La WO 01/32100 describe un hidrogel de PVA modificado para su utilización en la sustitución de un disco intervertebral, y más específicamente la sustitución del núcleo pulposo, que se ha estabilizado mediante la adición de un segundo polímero, preferiblemente polivinil pirrolidona (PVP) o copolímeros de PVP y poli(metilmetacrilato), poli(acrilamida), ácido poli(acrílico), poli(acrilonitrilo) o poli(etilenglicol).

La red polimérica interpenetrante de hidrogeles que comprende la poli(N-isopropilacrilamida) (PNIPAAm) sensible a temperatura se ha descrito para su uso como reactivos colorimétricos (solicitud de Patente Estadounidense publicada 2002/0031841) y en partículas de polímero descontaminantes, reversibles por calor (Patente Estadounidense 6.180.326). Se ha descrito que el aumento de la temperatura provoca una disminución significativa del tamaño de poro en las redes poliméricas interpenetrantes compuestas de PNIPAAm. Véase Zhang et al. Journal of biomaterials science 2002 13(5):511-25.

STILE RA; BURGHARDT WR; HEALY K E "Synthesis and characterización of inyectable poli(N-isopropyl- acrylamide)- based hydrogels that support tissue formation in vitro" en MACROMOLECULES, vol. 32, 1999, páginas 7370-7379, describe la síntesis de hidrogeles P(NiPAAm) y ácido P(NIPAAm-coacrílico). Ninguno de estos compuestos se fusiona con otros polímeros.

Resumen de la invención

En la actualidad, existen pocas técnicas mínimamente invasivas para la implantación de hidrogeles en un sitio concreto de un mamífero. Normalmente, es necesario un procedimiento quirúrgico invasivo para la inserción o implantación de un hidrogel en un lugar seleccionado en un mamífero. En una realización de la presente invención, no obstante, las composiciones y métodos que se proporcionan permiten la inserción de un hidrogel en un lugar seleccionado en un mamífero mediante inyección percutánea a través de una aguja, inserción o inyección a través de una cánula, o alternativamente inserción o inyección en un procedimiento quirúrgico mínimamente invasivo. Más en particular, en una realización de la invención, las soluciones que comprenden mezclas sensibles a temperatura de poli(N-isopropilacrilamida) ("PNIPAAm") y un segundo polímero, como por ejemplo poli(vinil alcohol) (PVA) o polietilenglicol (PEG), son útiles en la producción de un hidrogel gelificante in situ que es un líquido viscoso a temperatura ambiente (22ºC a 27ºC) o inferior y sufre una transición térmica justo por debajo de la temperatura corporal (generalmente, entre 29ºC y 37ºC) para formar un hidrogel sólido. En una realización dichos materiales pueden inyectarse como líquidos en un lugar seleccionado en un mamífero y después sufrir la transición de fase térmica en un sólido in situ en el cuerpo, a medida que el material se calienta hasta la temperatura corporal para formar implantes biomédicos útiles en una serie de aplicaciones.

En otra realización, la presente invención está dirigida hacia hidrogeles termogelificantes, los hidrogeles termogelificantes que son líquidos durante la inyección, preferiblemente a temperatura ambiente o por debajo, y un sólido a temperatura corporal fisiológica. En otra realización, la presente invención está dirigida hacia un hidrogel inyectable capaz de ser inyectado como un líquido a temperatura ambiente o por debajo, y solidificar para formar un implante sólido tras calentarse a temperatura corporal fisiológica. El hidrogel inyectable preferiblemente debe poder inyectarse preferiblemente a temperatura ambiente o por debajo de esta, en un lugar seleccionado en un mamífero a través de una aguja entre el calibre 6 y el calibre 28, más preferiblemente a través de una aguja entre el calibre 14 y el calibre 22. En otra realización, es preferible que la solución de hidrogel posea una viscosidad a una temperatura en el rango de 10ºC a 27ºC que puede estar en el rango de 1 cP hasta 25000 cP. En un aspecto, la invención comprende un primer polímero que es hidrofílico a alrededor o por debajo de temperatura ambiente e hidrofóbico a 27ºC y por encima, y un segundo polímero hidrofílico. En otra realización, el hidrogel termogelificante comprende poli(N-isopropil acrilamida) (PNIPAAm) mezclada con un segundo polímero. En una realización preferible, el segundo polímero es hidrofílico. En aún otra realización, el hidrogel comprende poli(N-isopropil acrilamida) (PNIPAAm) mezclada con un segundo polímero, como, por ejemplo, poli(etilenglicol) (PEG), poli (vinilpirrolidona) (PVP) o poli(vinilalcohol) (PVA).

En aún otra realización, la presente invención está dirigida hacia un método para implantar un hidrogel en un lugar seleccionado de un mamífero que comprende inyectar en un lugar seleccionado en un mamífero un hidrogel termogelificante en el que el hidrogel termogelificante se inyecta como un líquido a temperatura ambiente y solidifica para formar un implante sólido a medida que el material implantado se calienta hasta la temperatura corporal fisiológica en el lugar seleccionado del mamífero. En una realización particular, el hidrogel termogelificante puede inyectarse en un disco en la columna vertebral como un líquido para formar un implante sólido que sustituye o aumenta el núcleo pulposo y se retiene por el anillo del disco. El hidrogel puede inyectarse de forma percutánea a través de la piel de un paciente directamente en la cavidad del disco. Preferiblemente, el hidrogel puede liberarse mediante una jeringa que contiene la solución de hidrogel que posee una aguja que se inserta posteriormente en la región espinal de un paciente y a través del anillo del disco. Preferiblemente la solución de hidrogel puede fluir a través de una aguja entre el calibre 6 y el calibre 28 preferiblemente una aguja entre el calibre 14 y el calibre 22. En una realización la solución líquida de hidrogel preferiblemente posee una viscosidad de 1 cP a 25000 cP a temperatura ambiente (22ºC a 27ºC) o a una temperatura inferior. Alternativamente el hidrogel puede inyectarse mediante un dispositivo que contiene una aguja como por ejemplo una jeringa, al menos una porción de la aguja se inserta en una cánula, o alternativamente el implante de hidrogel puede solidificarse e insertar una cánula en el espacio del disco. Preferiblemente, la cánula se inserta posteriormente y proporciona una vía desde el lado posterior externo de la columna hasta el anillo del disco. La aguja puede perforar el anillo del disco o puede realizarse una incisión en el anillo para insertar el implante de sustitución del núcleo. Alternativamente el implante de hidrogel puede inyectarse o insertarse mediante un procedimiento quirúrgico mínimamente invasivo. Los métodos anteriores podrán llevarse a cabo para implantar un hidrogel termogelificante en un mamífero en un lugar seleccionado que comprende preferiblemente poli (N-isopropil acrilamida) (PNIPAAm) mezclada con un segundo polímero. Otros hidrogeles descritos aquí pueden utilizarse mediante los métodos descritos anteriormente y en cualquier otra parte de esta especificación.

Breve descripción de las figuras

Los anteriores y otros objetos, ventajas y características de la invención, y la forma en la que se lleva a cabo, se harán más evidente tras considerar la siguiente descripción detallada de la invención tomada junto con la Figura que la acompaña, que ilustra una realización preferible y ejemplar, en la que:

Fig. 1 ilustra la inyección del hidrogel posteriormente en la región espinal de un paciente y a través del anillo del disco utilizando una jeringa que contiene la solución de hidrogel y que posee una jeringa.

Descripción detallada de la invención

Mientras que la presente invención se describirá mediante referencia a las realizaciones preferibles, características, propiedades y ejemplos, deberá notarse que la presente invención no se limita a tales realizaciones específicas, características, propiedades o ejemplos sino que se definirá en las reivindicaciones. La presente invención en una realización se refiere a nuevas composiciones y métodos que permiten la inserción de un hidrogel en un lugar seleccionado en un mamífero mediante inyección a través de la dermis mediante una aguja, mediante un procedimiento mínimamente invasivo o mediante un procedimiento quirúrgico. Más en particular, se ha encontrado que las mezclas de polímeros de poli(N-isopropilacrilamida) (PNIPAAm) y un segundo polímero son útiles en la producción de un hidrogel gelificante in situ que es un líquido viscoso a temperatura ambiente (entre 20ºC y 27ºC) o a una temperatura inferior, y sufre una transición térmica a una temperatura inferior a la temperatura corporal fisiológica (entre 36ºC y 38ºC) para formar un hidrogel sólido.

Sin ceñirse a una teoría en particular, se cree que el PNIPAAm de la mezcla sufre una transición térmica entre los 27ºC y los 37ºC y forma un hidrogel debido a la naturaleza insoluble del PNIPAAm, que se enreda a una temperatura superior para formar entrecruzamientos físicos. Se cree que la interacción entre los grupos hidroxilo del segundo polímero y los grupos acrilamida del PNIPAAm produce puentes de hidrógeno intercadena, que añade una estructura mecánica y estabilidad adicional al material. Puede lograrse una estabilización adicional de los hidrogeles mediante la introducción de entrecruzamientos físicos adicionales como cristalitos de poli(vinilalcohol).

A temperatura ambiente o inferior, las mezclas de polímeros son hidrofílicas y solubilizan en agua. Cuando la temperatura aumenta por encima de aproximadamente 27ºC, no obstante, las cadenas de PNIPAAm pasan a ser hidrofóbicas y se colapsan en un gel. Las cadenas del segundo polímero preferiblemente permanecen hidrofílicas, permitiendo a la mezcla absorber grandes cantidades de agua. Así, la combinación del segundo polímero hidrofílico y el PNIPAAm hidrofóbico resulta en hidrogeles elásticos con alto contenido en agua.

No son necesarios agentes de entrecruzamiento para la gelificación en ciertas realizaciones de la presente invención. Así, a diferencia de los materiales gelificantes in situ propuestos, los hidrogeles de ciertas realizaciones preferibles de la presente invención pueden prepararse mediante una técnica de preparación "limpia" en la que el hidrogel se forma sin preocupaciones de lixiviación de los monómeros tóxicos o agentes de entrecruzamiento que no han reaccionado. Preferiblemente, los polímeros de la presente invención pueden inyectarse como un líquido viscoso a temperatura ambiente, como por ejemplo entre 20ºC y 27ºC, o a temperaturas inferiores, en un lugar seleccionado de un mamífero. La mezcla de polímeros solidifica para formar un implante de hidrogel in situ en el lugar seleccionado en el mamífero a medida que el implante se calienta a la temperatura corporal fisiológica normal del mamífero, como, por ejemplo, entre 36ºC y 38ºC. La mezcla de polímero en la que pasa de un líquido o solución a un sólido preferiblemente a una temperatura cercana pero por debajo de la temperatura corporal fisiológica normal del mamífero. La temperatura de transición preferiblemente está entre 27ºC y 37ºC. Los agentes de entrecruzamiento u otros agentes pueden ser deseables y se añaden a las soluciones en algunas realizaciones para adaptar la temperatura a la que el hidrogel pasa de líquido a sólido.

En una realización preferible, los sistemas termogelificantes comprenden una mezcla de polímeros hecha de la combinación de monómeros de poli(N-isopropil acrilamida) (PNIPAAm) y un segundo polímero en soluciones acuosas. Dichos sistemas termogelificantes pueden incluir opcionalmente un agente de contraste. En una realización preferible, el sistema termogelificante de la presente invención comprende entre el 4% y el 70% en peso de los polímeros en solución, más preferiblemente entre el 4% y el 62% en peso; lo más preferible es entre el 25% y el 50% en peso. En un sistema termogelificante preferible, la mezcla de polímeros comprende PNIPAAm y un polímero hidrofílico. Más preferiblemente, la mezcla de polímeros comprende entre un 25% y un 35% de PNIPAAm y entre un 5% y un 15% de un polímero hidrofílico. Más preferiblemente, la mezcla de polímeros comprende entre un 22% y un 31% de PNIPAAm y entre un 4% y un 13% de un segundo polímero hidrofílico. Ejemplos de polímeros hidrofílicos adecuados para su uso en la presente invención incluye, pero no se limita a, polímeros biocompatibles, como, por ejemplo, poli(etilenglicol) (PEG), poli (vinilpirrolidona) (PVP) o poli(vinilalcohol) (PVA).

Las mezclas de polímeros existen en una solución acuosa dentro de los sistemas termogelificantes de la presente invención. En una realización preferible, el sistema termogelificante comprende entre un 30% en peso y un 96% en peso de una solución acuosa; más preferiblemente entre un 30% en peso a un 70% en peso; y lo más preferible entre un 40% en peso a un 60% en peso. El contenido en agua de la mezcla de PVA/PNIPPAm preferiblemente está en el rango entre 62% y 93% en peso, entre 38% y el 45% en peso para PEG PM: 4600/ mezclas de PNIPAAm y entre 55% y 82% para PEG PM:8000/ mezclas de PNIPAAm. Los ejemplos típicos de soluciones acuosas adecuadas para utilizar en los sistemas termogelificantes de la presente invención incluye agua, solución salina, y soluciones fosfato tamponadas.

En una realización ejemplar de la presente invención, el sistema termogelificante comprende una solución de homopolímeros lineales de PNIPAAm y un segundo polímero hidrofílico que forma un gel que consiste de una mezcla de dos.

La proporción de masa de las mezclas de polímeros en los termogeles de la presente invención preferiblemente está en el rango de 500:1 (p:p) PNIPAAm: segundo polímero hasta 1:500 PNIPAAm: segundo polímero con un rango preferible de 20:1 (p:p) hasta 1:20 (p: p). Si se aumenta la cantidad de PNIPPAm generalmente aumenta la capacidad de la solución para gelificar y solidificar a temperaturas elevadas. Las proporciones preferibles de PNIPAAm: segundo polímero son 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, y 1:3 para una solución de segundo polímero como PVA o PEG del 5 al 10%, y una solución PNIPAAm del 25 al 35%. Las proporciones más preferibles de PNIPAAm: segundo polímero incluye proporciones de 1:1 a 3:1 (p:p). El peso molecular medio de las cadenas de polímero se espera que esté en el rango de 1000 Da a 10.000.000 Da, preferiblemente entre 1000 Da y 100.000 Da.

En una realización alternativa, los polímeros que comprenden el hidrogel termogelificante de la presente invención pueden inyectarse en un lugar seleccionado de un mamífero en un estado seco o deshidratado, en lugar de la forma de una solución como se ha descrito antes. En una realización, los polímeros sólidos secos que comprenden el hidrogel pueden inyectarse directamente en un lugar seleccionado de un mamífero, como, por ejemplo, la cavidad del disco. Alternativamente, los materiales secos del hidrogel pueden insertarse dentro de la cavidad del disco por medios distintos a la inyección. Como alternativa, o además de, los materiales secos del hidrogel pueden introducirse en un dispositivo de contención. El dispositivo de contención, y los materiales secos del hidrogel contenidos en él, pueden implantarse entonces en un lugar seleccionado del mamífero. El dispositivo de contención es preferiblemente semipermeable y retiene el material de hidrogel y permite el paso del agua dentro y fuera del material del hidrogel. En otra realización, los materiales secos del hidrogel preferiblemente se enredan físicamente in vivo tras la inyección en el organismo y preferiblemente se hinchan o inflan mediante la absorción de agua desde los fluidos corporales que lo rodean. El hidrogel seco, con o sin el dispositivo de contención, puede transportarse mediante un dispositivo de sustentación como una espátula, fórceps u otro dispositivo. En otra situación, puede ser necesaria una incisión en el anillo del disco para poder implantar el hidrogel seco. Tras la inserción, la incisión puede requerir de sutura o cerrarse de cualquier otra forma para retener el implante. Se contempla que el implante tras la inserción puede hincharse de forma que la sutura o el cierre de la incisión sea innecesario.

El material seco del hidrogel preferiblemente comprende PNIPAAM y un segundo polímero hidrofílico. Preferiblemente, el segundo polímero hidrofílico comprende PEG, PVP o PVA. Los materiales secos o deshidratados del hidrogel pueden tomar la forma de, por ejemplo, polvos, particulados, cuentas, gránulos, material de relleno, etc. En una realización preferible, el dispositivo de contención con el material del hidrogel contenido en él puede plegarse e implantarse en el núcleo a través de una ventana muy pequeña en el anillo abierta mediante cirugía o técnicas mínimamente invasivas tras la retirada del núcleo degenerado. El hidrogel seco, con o sin el dispositivo de contención, puede transportarse al espacio del disco a través de una cánula u otra obertura que proporcione acceso y una vía hacia el disco. La punta de la cánula puede tocar las porciones de la superficie externa del anillo del disco o la punta de la cánula puede insertarse en la incisión en el anillo del disco. Los materiales adecuados para su utilización como dispositivo de contención en el contexto de la presente invención son preferiblemente conforme y acertadamente resistentes al desgarro o rotura cuando están en uso. El dispositivo de contención está formado preferiblemente de un material que no se une sustancialmente a los materiales secos del hidrogel de forma que los materiales secos del hidrogel son libres para moverse o fluir al menos en una forma limitada dentro del dispositivo. El dispositivo de contención puede estar en forma de, por ejemplo, una membrana, una cubierta flexible, una envoltura, un saco, o una bolsa, y preferiblemente, es permeable al agua y a los fluidos corporales. El grado de permeabilidad puede escogerse por un experto en la materia para controlar el papel de la difusión del agua u otros fluidos corporales, y así, la tasa de absorción de los materiales poliméricos del hidrogel y el crecimiento del hidrogel. Los materiales adecuados para formar el dispositivo de contención incluye, pero no se limita a, materiales de tejidos, trenzados y de no tejidos, que pueden ser fibrosos o no fibrosos, como, por ejemplo, películas plásticas. El dispositivo de contención puede consistir de una capa única o multicapa. Además, puede reforzarse por medio de una capa adicional de un material resistente o una estructura de compuestos reforzados con fibras.

Ejemplos de materiales adecuados para formar el dispositivo de contención incluye, pero no se limita a, polietilenos (que pueden ser polietilenos de ultra alto peso molecular), poliéster, poliuretano, poliesteruretano, poliéster/poliol bloque de copolímero, tereftalato de polietileno, poliéster de politetrafluoro-etileno, nylon, polisulfanos, materiales de celulosa, y combinaciones de las mismas. En una realización preferible, el dispositivo de contención comprende una membrana permeable o semipermeable al agua. Los materiales de membrana permeable al agua que son adecuados para su utilización en prótesis de núcleo de disco se describen en la Pat. Estadounidense Nº 5.192.326. El hidrogel termogelificante de la presente invención, cuando está en forma deshidratada o seca, puede introducirse en un lugar seleccionado de un mamífero mediante cualquier técnica apropiada. Preferiblemente, la técnica es mínimamente invasiva. En una realización, el dispositivo de contención con los materiales poliméricos del hidrogel seco presentes en él, se introducen en un espacio de núcleo de disco en forma de una membrana o cubierta flexible (como, por ejemplo, un saco o bolsa), que puede plegarse, enrollarse, o estibados de cualquier otra manera en su estado parcialmente expandido o sin expandir, por medio de una apertura o incisión en la fibrosis del anillo (que puede realizarla un cirujano o que puede aparecer por daño o envejecimiento del fibroso).

El dispositivo de contención se configura deseablemente de forma que adopta una forma generalmente conforme a la del núcleo pulposo natural del disco cuando se expande hasta un cierto grado. En una realización, los materiales poliméricos del hidrogel seco pueden introducirse en el dispositivo de contención mediante una inyección a través de una válvula. Esto puede realizarse utilizando una jeringa hipodérmica. Alternativamente, los materiales poliméricos del hidrogel seco se colocan simplemente dentro del dispositivo de contención cuando dicho dispositivo de contención tiene la forma de, por ejemplo, una cubierta, bolsa o saco.

Además, los sistemas termogelificantes de la presente invención pueden incluir opcionalmente un agente de contraste. La inclusión de un agente de contraste permite al usuario captar imágenes de la muestra a medida que se inyecta en el organismo, asistiendo así a la correcta colocación del hidrogel implantado ya que el material implantado puede visualizarse mediante rayos X. Los agentes de contraste preferiblemente pueden incluirse en los sistemas termogelificantes de la presente invención en cantidades hasta un 25% en peso. En una realización preferible, el sistema termogelificante comprende entre un 2% en peso hasta un 25% en peso de un agente de contraste; más preferiblemente entre un 7% en peso hasta un 15% en peso. En una realización particularmente preferible, el sistema termogelificante comprende alrededor del 11% en peso de un agente de contraste. Los agentes de contraste adecuados para su utilización en la presente invención incluye sulfato de bario, yodo, o cualquier polvo de metal pesado que proporciona la radioopacidad necesaria bajo el contraste externo. El agente de contraste se añade al sistema termogelificante mientras el sistema existe en una fase líquida y se mezcla con él para obtener preferiblemente una distribución uniforme en la solución.

Los hidrogeles de la presente invención, una vez solidificados, pueden presentar propiedades mecánicas así como propiedades biocompatibles que los hace adecuados para su implantación en mamíferos. Dichos implantes son útiles en una serie de aplicaciones que incluye, pero no se limita a, curación de heridas, sustitución o aumento de disco, sustitución de cartílago, sustitución de articulaciones, barreras quirúrgicas, dispositivos gastrointestinales, cirugía reconstructiva o plástica, y aumento de pecho. De acuerdo con esto, la presente invención también está dirigida a métodos de implantación de un hidrogel en un lugar seleccionado de un mamífero que puede comprender la inyección en un lugar seleccionado en un mamífero de un hidrogel termogelificante que comprende poli(N-isopropil acrilamida) (PNIPAAm) mezclada con un segundo polímero. El hidrogel termogelificante se inyecta en el lugar seleccionado en un mamífero como un líquido a temperatura ambiente y solidifica para formar un implante sólido a medida que el hidrogel se calienta a temperatura corporal fisiológica en el lugar seleccionado del mamífero.

En una realización, los hidrogeles termogelificantes de la presente invención, una vez solidificados, presentan propiedades mecánicas adecuadas así como biocompatibilidad para servir como núcleo prostético útil para la sustitución o aumento del núcleo pulposo en los discos vertebrales de los mamíferos, incluyendo a humanos. Las aplicaciones particulares del hidrogel puede ser útil para la sustitución o aumento del núcleo pulposo en los discos vertebrales de los mamíferos, incluyendo a humanos, diagnosticados de enfermedad degenerativa de discos temprana. En una realización particular, el hidrogel termogelificante puede inyectarse en un cavidad formada por el anillo de un disco vertebral como un líquido para formar un implante sólido in situ que se retiene por el anillo del disco. Un experto en la materia puede inyectar las mezclas de polímeros de la presente invención en su estado de líquido viscoso dentro de la cavidad nuclear de un disco intervertebral utilizando una aproximación de microdiscectomía estándar. En una realización, el hidrogel puede inyectarse por vía percutánea a través de la piel directamente en una cavidad formada por el anillo del disco.

Más preferiblemente, tal como se muestra en la Fig. 1, el hidrogel líquido (60) puede insertarse desde el lado posterior (27) de la columna vertebral (28) atravesar el proceso espinoso (25) hasta la cavidad (17) formada por el anillo (15) del disco (10), utilizando una jeringa (50) que contiene la solución de hidrogel (60). Normalmente, la jeringa (50) contiene una aguja (52), y se utiliza un émbolo (56) que puede ajustarse para expeles la solución de hidrogel (60) desde la cavidad de la jeringa (54). La Fig. 1 también muestra la visualización del hidrogel sólido con un agente de contraste (62) en el disco (10) tras la inyección de la solución de hidrogel (60) y la posterior solidificación a medida que la solución de hidrogel (60) se calienta a temperatura corporal fisiológica.

En una realización alternativa, el hidrogel puede inyectarse a través de una o más cánulas (u otro dispositivo) que se ha insertado en el paciente en el lugar del disco para poder crear un acceso al anillo. Respecto a esto, la cánula proporciona una vía desde el exterior del cuerpo del paciente hasta el disco, preferiblemente de forma que el usuario pueda visualizar dónde se insertará la aguja en el disco o dónde se realizará la incisión en el anillo del disco. En aún otra realización, el hidrogel puede inyectarse en un lugar seleccionado de un mamífero mediante un procedimiento quirúrgico mínimamente invasivo. La viscosidad de las soluciones inyectadas está entre una temperaturas de 10ºC hasta 27ºC preferiblemente entre alrededor de 1 cP hasta 25000 cP dependiendo de la aplicación. Los hidrogeles en una realización pueden inyectarse utilizando dispositivos con una aguja que va desde el calibre 6 al calibre 28, con dispositivos preferibles los que contienen una aguja de calibre 14 a 22. La presente invención puede utilizarse para completar la sustitución del núcleo pulposo o simplemente aumentarlo tras una lesión o discectomía parcial. La implantación del núcleo prostético se espera que proporcione alivio del dolor así como actividad funcional al disco.

Para tener éxito en la sustitución o aumento del núcleo pulposo, además de la biocompatibilidad del material en general y la respuesta apropiada del tejido local en el sitio de la implantación, existen varios requisitos mecánicos que preferiblemente deben lograrse. El biomaterial de sustitución del núcleo proporcionará una tensión adecuada al anillo fibroso tras la carga para tensar las fibras del anillo y por lo tanto restablecer el comportamiento biomecánico del disco del disco intervertebral normal. La biomecánica del disco restablecido se comportará de forma similar al disco intacto en la compresión, flexión y torsión. Además, el dispositivo restablecerá el comportamiento biomecánico dependiente del tiempo de forma que el disco implantado se comporte de forma similar al disco normal intacto en fluencia y relajación de tensiones. La fatiga del implante en el disco será capaz de durar durante toda la vida del paciente sin degradarse hasta el punto de no necesitar una cirugía de revisión. Preferiblemente no debe haber restos de desgaste apreciable del dispositivo en el espacio discal que necesita una cirugía de revisión debido al dolor o inflamación. Puede que sea o no deseable que aparezca radioopaco tras los rayos X. También, la sustitución o aumento del núcleo será idealmente capaz de implantarse de forma mínimamente invasiva o inyectarse de forma percutánea.

Para lograr los objetivos del dispositivo, el biomaterial en sí mostrará ciertas propiedades materiales. El material tendrá un módulo de elasticidad y una proporción de Poisson de forma que un llenado completo de la cavidad del núcleo o un aumento en una cavidad del núcleo en una presión dada o altura de disco tendrá éxito en la restauración del comportamiento biomecánico de un disco normal. Una forma en la que el material del implante puede proporcionar un estrés interfacial en la superficie interna del anillo fibroso es a través del efecto Poisson. El material puede, tras su carga, deformarse radialmente. Con un material elastomérico, como la familia de hidrogel, puede alcanzarse una relación de Poisson relativamente alta, en el rango de 0,35 a 0,4999. Cuanto mayor sea la proporción de Poisson, mayor es el estrés interfacial que puede transmitirse al anillo y potencialmente puede lograrse una restauración más completa de la biomecánica.

Otro comportamiento mecánico del material del implante es importante. El material será capaz de soportar de 10 millones a 40 millones de ciclos de fatiga de compresión a niveles de carga fisiológica para el núcleo. La fatiga por cizalla será también una propiedad importante del material debido a la carga fuera del eje que puede ocasionarse durante la vida del dispositivo. El comportamiento dependiente del tiempo del material del implante será de tal manera que el material puede extenderse sobre una carga constante de actividad (por ejemplo, de pie o caminando durante el día) pero será capaz de recuperarse totalmente o casi totalmente de la deformación durante el descanso del dispositivo (por ejemplo, mientras es paciente está tumbado descansando de forma que los niveles de carga son muy inferiores que en el estado activo). El disco natural se somete a la fluencia y la recuperación en un ciclo diurno y si el material del implante también sufre un comportamiento mecánico similar, es importante que sea en un marco de tiempo similar. Las propiedades de desgaste del material también son importantes, y el polvo resultante del desgaste producido desde el dispositivo, si lo hay, será de forma que no provoque una respuesta inflamatoria inaceptable que conduzca a una daño permanente e irreparable de los tejidos circundantes o cerca del sitio de implantación.

El módulo de elasticidad tiene un efecto sobre la capacidad de los implantes de sustitución de núcleo para tener éxito. La biomecánica de compresión similar a un disco completamente funcional se logra con un módulo de elasticidad de 10 KPa a 10000 KPa y el comportamiento mecánico normal se restablece con un módulo de elasticidad de entre 10 KPa y 5000 KPa. Más preferiblemente un módulo de implante de 50 KPa a 1500 KPa está en el rango para restablecer la rigidez a la compresión. Se contempla que existe un umbral en la que el módulo del implante afecta mediante tensión de las fibras del anillo, después de lo cual las deformidades laterales asociadas con el módulo superior no permitirán la rigidez del sistema.

Las pruebas han demostrado que un llenado insuficiente de la cavidad del núcleo contribuye de forma significativa a la rigidez del disco y su funcionamiento en la columna vertebral. Más específicamente, el efecto de la variación de la altura y el diámetro tiene un efecto significativo en la rigidez del disco. En casos en los que un disco desnucleado no recupera su altura y diámetro normales intactos, la falta de una interacción adecuada entre el implante de hidrogel y el anillo resultó en una recuperación limitada de la unidad funcional de la columna vertebral. Unidad funcional de la columna vertebral se refiere a un disco y dos vértebras adyacentes. Sin embargo, en casos en los que el disco desnucleado se expande o recupera completamente hasta su altura y/o diámetro normal intacto se observa una recuperación de la rigidez casi completa. Las pruebas además demuestran que la expansión de un disco desnucleado hasta una altura mayor a su altura normal intacto, o hasta un diámetro mayor que el diámetro normal intacto (anchura) proporciona una recuperación de la rigidez del disco casi completa.

Con los hidrogeles inyectables de acuerdo con un aspecto de la invención, la recuperación de la "forma y relleno" del disco se puede conseguir fácilmente mediante la cantidad de solución de hidrogel que se inyecta. Variando la cantidad de solución de hidrogel inyectada en la cavidad del disco, la forma y relleno del disco puede adaptarse para cada disco y cada paciente durante el procedimiento, lo que es una ventaja frente a los implantes preformados. Además, los discos pueden "sobre-rellenarse" con los hidrogeles inyectables de la presente invención sin comprometer el funcionamiento del disco. La cantidad de solución de hidrogel que puede inyectarse en un disco de un paciente típico preferiblemente debe ser proporcional al volumen de la cavidad que se pretende que el implante llene. Tal cavidad puede crearse, por ejemplo, a partir de una nucleotomía. En una realización, la proporción entre el volumen de solución de hidrogel a inyectar en la cavidad ("volumen del implante") y el volumen de la cavidad ("volumen de la cavidad") es preferiblemente de 0,8 a 1,5. En una realización preferible, la proporción entre volumen del implante y volumen de la cavidad debe ser de entre 1,0 y 1,13. Estas proporciones de volumen son sólo ilustrativas y pueden variar en función del tamaño del paciente y del disco específico que se necesita restaurar. Con el propósito de determinar tales proporciones, puede aproximarse el volumen de la cavidad, por ejemplo a partir del radio de la cavidad (r) y de la altura del disco (h) utilizando la siguiente ecuación V=\pir^{2}h. Véase Joshi et al., Society for Biomaterials, Annual Meeting 2003, Reno.

Los hidrogeles de la presente invención pueden utilizarse en una serie de aplicaciones médicas distintas, lo cual incluye, pero no se limita a la sustitución de cartílago, cirugía plástica y reconstructiva y cirugía bariátrica o de la obesidad, en las que es una ventaja la capacidad de introducir un material a través de una pequeña aguja o incisión y luego permitir que éste solidifique a la temperatura corporal. Por ejemplo, en la primera de estas aplicaciones, una solución de polímero de baja viscosidad puede inyectarse en una cavidad de una articulación artrítica para rellenar los defectos en el cartílago hialino. A medida que el material se calienta hasta su temperatura de transición y solidifica, el hidrogel puede actuar como un rellenador de defectos para inhibir o retardar un mayor daño en el cartílago. En la cirugía plástica y reconstructiva, las indicaciones para la utilización de los hidrogeles incluyen, pero no se limitan a la reparación y reconstrucción de partes del cuerpo (nariz, oreja, carrillo, etc.) así como para el aumento de otras partes como las mamas o músculos, y como una ayuda para la eliminación de arrugas. En la cirugía bariátrica, una inyección mínimamente invasiva o percutánea del hidrogel en el revestimiento del estómago o en un balón situado dentro del estómago puede actuar limitando el tamaño total del estómago, dando lugar a una sensación de saciado y a una reducción del deseo de seguir comiendo. Los hidrogeles de la presente invención también son útiles en la cirugía urológica para aumentar el control de la vejiga y en la cirugía gastrointestinal, en la que, por ejemplo, el hidrogel puede inyectarse en el esfínter esofágico para reducir el daño en el esófago causado por una enfermedad con reflujo gastrointestinal.

Además, es de esperar que los expertos en la materia desarrollarán otras aplicaciones quirúrgicas adicionales para los hidrogeles de la presente invención en base a las ilustraciones que aquí se proporcionan. Los siguientes ejemplos no limitantes se proporcionan como descripción de los métodos para conseguir las realizaciones del hidrogel y para mostrar en más detalle las realizaciones de la presente invención.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplos

Ejemplo 1

Preparación de PVA/PNIPAAm

PNIPAAm se sintetizó mediante una polimerización en solución de radicales libres. La reacción se llevó a cabo a 60ºC durante 2 horas. Tras la polimerización, se evaporó el metanol y el polímero resultante se secó a lo largo de toda la noche en un horno de vacío. El exceso de monómero se eliminó disolviendo el polímero seco en agua a temperatura ambiente y luego aumentando la temperatura hasta 50ºC. La fase acuosa, que contiene el monómero en exceso, se separó vertiéndola. Este proceso se repitió hasta que se eliminó todo el monómero residual que no había reaccionado.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 2

Cribaje de la Gelación de mezclas de PVA/PNIAAm

Se realizaron estudios de cribaje para ayudar a definir regiones de concentraciones de polímero que proporcionen un comportamiento termogelificante. Inicialmente, se generaron soluciones acuosas de PVA al 5, 10 y 15% p/v, y soluciones de PNIPAAm al 15, 25, 35 y 45% p/v. Las soluciones de PVA se combinaron con soluciones de PNIPAAm en proporciones volumétricas de 1:1, 1:5 y 1:10. Las dos soluciones se mezclaron para formar una solución miscible a temperatura ambiente. El comportamiento de gelación a temperatura fisiológica se muestra en la Tabla 1. Entonces se clasificó la apariencia del hidrogel como sólido (S), semi-sólido (SS) o líquido (L). La designación de sólido (S) se utilizó para los materiales que permanecen sólidos y no extruyen líquido tras la aplicación de presión (aproximadamente 1-2 lb. de fuerza) manualmente con una espátula de laboratorio. La designación de semi-sólido (SS) se utilizó para los sistemas que mostraron un comportamiento dos fases a 37ºC con una parte sólida y una parte líquida. La designación de líquido (L) se utilizó para las muestras que permanecieron líquidas, es decir, muestras que permanecieron como una solución o suspensión.

TABLA 1 Cribaje de gelación en mezclas de PVA/ PNIPAAm

1

Ejemplo 3

Cribaje de las propiedades de gelación de las mezclas de PEG/PNIPAAm

Un cribaje de gelación similar se realizó con soluciones de PEG al 5,10, 25 y 50% p/v, y soluciones de PNIPAAm al 25 y 35% p/v con un PEG de peso molecular 4600 y con soluciones de PEG al 5, 10 y 25% p/v, y soluciones de PNIPAAm al 25 y 35% p/v con un PEG de peso molecular 8000. Las soluciones de PEG se combinaron con soluciones de PNIPAAm en proporciones volumétricas de 1:1 y 2:1. El comportamiento de gelación a temperatura fisiológica se muestra en las Tablas 2 y 3.

TABLA 2 Cribaje de gelación en mezclas de PEG PM 4600/ PNIPAAm

2

TABLA 3 Cribaje de gelación en mezclas de PEG PM 8000/ PNIPAAm

3

Ejemplo 4

Comparativa de los módulos de elasticidad y parámetros geométricos de rigidez compresiva

Se ha examinado el efecto de la variación en el material del implante del núcleo del hidrogel (módulo) y de los parámetros geométricos (altura y diámetro) en la rigidez compresiva de la unidad funcional espinal lumbar humana. Como se utiliza a lo largo de este ejemplo, el término unidad de columna anterior ("UCA") se refiere a un segmento de la columna vertebral que consiste en dos vértebras con los elementos posteriores eliminados y un disco. Se preparó una mezcla de polímero al 10% a partir de una mezcla de poli(vinilalcohol) (PVA) (PM = 138.400-146500) y poli(vinilpirrolidona) (PVP) (PM = 10.000) para hacer un implante de hidrogel. La mezcla se preparó con una composición de PVA al 95%/ PVP al 5%. La solución de polímero se polimerizó en los moldes hechos a medida de tres diámetros diferentes (D1 = 15 mm, D2 = 16 mm, D3 = 17 mm). Las muestras se prepararon en tres alturas (H1 = H2 - 1 mm, H2, H3 = H2 + 1 mm), donde H2 es la altura media del disco intervertebral ("DIV") de la UCA analizada. Se estudiaron tres módulos de implante, un primer módulo (E1 = 50 KPa con esfuerzo del 15%), un segundo módulo (E2 = 150 KPa con esfuerzo del 15%), y un tercer módulo de implante más alto (E3 = 1,5 MPa con esfuerzo del 15%) hecho de Silastic T2, una mezcla de polímero disponible comercialmente (Dow Corning®).

Las vértebras lumbares se recuperaron de cuatro cadáveres (1 hombre, 3 mujeres) con una edad media de 63 años. Las UCA (n = 9) de niveles L1-L5 se extrajeron y prepararon eliminando las facetas articulares y ligamentos. Se realizaron cortes axiales paralelos normales al eje longitudinal de la UCA en las anteriores vértebras y por debajo del disco para asegurar el alineamiento de una carga de compresión axial.

Se realizó una prueba mecánica en una máquina de pruebas mecánicas Instron (Modelo 1331). Se hicieron una serie de pruebas compresivas en cada una de las nueve muestras utilizando un protocolo de prueba previamente validado. Véase Joshi et al., Society for Biomaterials, Annual Meeting 2003, Reno. Se probó la primera muestra intacta. Luego se perforó la vértebra superior (diámetro de 16 mm) a lo largo del eje longitudinal de la UCA desde la superficie de corte proximal a través de la placa del extremo superior. Esta perforación creó un tapón de hueso, que permaneció en su posición original y la muestra se probó de nuevo ("condición BI"). Entonces se eliminó el tapón de hueso, se escindió el núcleo pulposo ("NP") en línea con la perforación de 16mm de la vértebra superior y la muestra se analizó de nuevo (condición DN). Entonces se realizó un estudio paramétrico del efecto de los módulos, alturas y diámetros del implante NP, insertando el implante NP apropiado en el disco, reemplazando el tapón de hueso y repitiendo el protocolo de prueba.

Para cada muestra, se cambió el módulo del implante (E1/E2/E3) con una altura (H2) y diámetro (D2) del implante constantes. De forma similar, se varió la altura del implante (H1/H2/H3) manteniendo un módulo (E2) y un diámetro (D2) del implante constantes. Finalmente, se varió el diámetro del implante (D1/D2/D3) manteniendo un módulo (E2) y una altura (H2) del implante constantes. Para cada muestra, se escogió el orden de las pruebas al azar para minimizar cualquier efecto de los parámetros del implante sobre la muestra de prueba. Al final del experimento, la muestra se reanalizó en la condición desnucleada (DN-1).

La desnucleación de la muestra (condición DN) redujo significativamente la rigidez compresiva de la muestra comparado con la condición BI a un esfuerzo del 15% (p < 0,001). La inserción de implantes NP restauró la rigidez compresiva de las muestras desnucleadas hasta la de la condición BI (p > 0,05) excepto en las condiciones H1 y D1 (p = 0,01). No se observó diferencia entre la rigidez de las condiciones DN y DN-1 (p > 0,05). La rigidez compresiva de la UCA no fue significativamente diferente (p > 0,05) comparando los módulos E2 y E3. El resto de condiciones paramétricas mostraron diferencias significativas (p < 0,05) en la rigidez compresiva de la UCA.

La Ilustración 4 muestra que existe una diferencia estadística (p < 0,05) entre la rigidez compresiva de E1 y E2, pero no entre E2 y E3. Probablemente existe un umbral en el que el módulo afectará a la tensión del anillo de fibras, pasado el cual, las deformaciones laterales asociadas con el módulo más alto no consiguen mejorar la rigidez del sistema. El efecto de la variación de la altura y el diámetro en la rigidez fue significativo. En los casos tanto de la altura más baja (H1) como del menor diámetro (D1), la falta de la correcta interacción entre el implante de hidrogel y el anillo intacto resultó en una restauración limitada de la UCA desnucleada. En los casos de mayor altura (H3) y mayor diámetro (D3), se observó una restauración casi completa (99% de BI) de la rigidez (p > 0,6). El implante con los mayores parámetros geométricos (H3 y/o D3) puede ejercer una presión en las fibras del anillo, empujándolas radialmente hacia fuera en el proceso de mantener su volumen constante. Esto probablemente mimetiza el fenómeno de la transferencia de cargas natural del DIV, en el que la presión intradiscal crea tensión en el anillo, incluso en una posición de descanso.

\newpage

100

\vskip1.000000\baselineskip

4

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

Los resultados de este ejemplo demuestran que las variaciones en los parámetros geométricos (es decir, el relleno del implante a la altura y anchura adecuadas) es más importante para la restauración de la rigidez compresiva de la UCA que las variaciones en el módulo del implante.

\newpage

Ejemplo 5

Efecto del módulo de elasticidad

También se estudió el efecto del módulo del implante en la rigidez compresiva del disco intervertebral y los resultados de los módulos que oscilan entre 10 kPa y 100.000 kPa se describen en la Ilustración 5 a continuación. El rango tan amplio de 10 kPa a 10.000 kPa lleva la biomecánica compresiva a una ventana cercana al rango normal de un disco funcional, mientras el comportamiento mecánico normal del disco se restaura en el rango de 10-5.000 kPa. El módulo de necesidad de elasticidad, por lo tanto sería de entre 10 kPa y 10.000 kPa y más preferiblemente de 10 kPa a 5000 kPa.

5

Claims

1. Un hidrogel termogelificante que comprende una mezcla de polímeros que comprende poli(N-isopropilacrilamida) y un segundo polímero; en el que dicha mezcla de polímeros solidifica a partir de un líquido a temperatura ambiente para formar un implante sólido de hidrogel a la temperatura corporal fisiológica.

2. El hidrogel termogelificante de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha mezcla de polímeros comprende una solución acuosa de poli(N-isopropilacrilamida) y un segundo polímero.

3. El hidrogel termogelificante de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el segundo polímero comprende un polímero hidrofílico.

4. El hidrogel termogelificante de acuerdo con la reivindicación 2 en el que el segundo polímero se selecciona de entre el grupo que consiste en poli(etilenglicol), poli(vinilpirrolidona) y poli(vinilalcohol).

5. El hidrogel termogelificante de acuerdo con la reivindicación 2, en el que dicha solución acuosa además comprende agua, solución salina o una solución fosfato tamponada.

6. El hidrogel termogelificante de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho hidrogel termogelificante comprende hasta un 70% en peso de dicha mezcla de polímeros.

7. El hidrogel termogelificante de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha mezcla de polímeros comprende del 25% al 35% en peso de poli(N-isopropilacrilamida).

8. El hidrogel termogelificante de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha mezcla de polímeros comprende del 5% al 25% en peso del segundo polímero.

9. El hidrogel termogelificante de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho hidrogel termogelificante además comprende un agente de contraste.

10. El hidrogel termogelificante de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho agente de contraste se selecciona de entre el grupo que consiste en sulfato de bario, yoduro y polvo de un metal pesado.