JP4171484B2 - ペプチド−キレート化剤複合体 - Google Patents
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Description
(式中、R1及びR2は、一緒になって、場合により5員又は6員環と縮合していてもよい、5員又は6員複素環を形成し(ここで、いずれかの環は、場合によりアルキル、アルコキシ、カルボキシル、ハロゲン、ヒドロキシル及び結合基から選択される基で置換されていてもよい);
R3は、H;アルキル;ならびにアミノ、アミノアシル、カルボキシル、グアニジニル、ヒドロキシル、チオール、フェニル、フェノールイル、インドリル及びイミダゾリルから選択される基で置換されているアルキルから選択され;
R4は、ヒドロキシル、アルコキシ及び結合基から選択され;そして
Tは、H又は硫黄保護基を示す)
で示される。
(式中、R3は、H;アルキル;ならびにアミノ、アミノアシル、カルボキシル、グアニジニル、ヒドロキシル、チオール、フェニル、フェノールイル、インドリル及びイミダゾリルから選択される基で置換されているアルキルから選択され;
R4は、ヒドロキシル、アルコキシ及び結合基から選択され;そして
Tは、H又は硫黄保護基を示す)
で示される。
本発明は、診断上有用な金属と錯体を形成し、炎症部位の造影に有用なペプチド−キレート化剤複合体を提供するものである。「複合体」とも呼ばれるペプチド−キレート化剤複合体は、ペプチド成分として、金属キレート化剤と結合しているタフトシンのアンタゴニストを組み入れたものであり、このペプチド成分は、アミノ酸配列Thr−X−Pro−Pro−Arg(TXPPR)(ここで、Xは、天然又は非天然アミノ酸残基である)を有する。詳細な実施態様では、Xは、生理学的条件下で電荷されるか又は極性であるα炭素側鎖を有するアミノ酸残基である。好ましくは、Xは、アミノ酸残基、リシン(Lys又はK)、グルタミン(Gln又はQ)、アルギニン(Arg又はR)、アスパラギン(Asn又はN)、グルタミン酸(Glu又はE)、アスパラギン酸(Asp又はD)、チロシン(Tyr又はY)及びトレオニン(Thr又はT)からなる群から選択される。更に好ましくは、Xは、リシン、グルタミン、アルギニン及びアスパラギンから選択される。最も好ましくは、Xは、リシン及びグルタミンから選択される。
「アルキル」は、直鎖又は分岐鎖状C1〜C8アルキルを示し、低級C1〜C4アルキルが挙げられる;
「アルコキシ」は、直鎖又は分岐鎖状C1〜C8アルコキシを示し、低級C1〜C4アルコキシが挙げられる;
「チオール」は、アルキル基で置換されてチオエーテルを形成してもよいスルフヒドリル基を示す;
「硫黄保護基」は、硫黄原子と結合し、硫黄の酸化を阻止し、金属とのキレート形成により開裂される基を含む化学基を示す。適当な硫黄保護基としては、公知のアルキル、アリール、アシル、アルカノイル、アリールオイル、メルカプトアシル及びオルガノチオ基が挙げられる。
Pic−Ser−Cys(Acm)−Gly−TKPPR;
Pic−Ser−Cys(Acm)−Gly−TQPPR;及び
Pic−Ser−Cys (Acm)−Gly−Asp−Gly−TKPPR
(ここで、Picは、アミノ酸誘導体ピコリン酸を示す)。
Bz−MA−Ser−Cys−Ser−Gly−Asp−Gly−TKPPR
(式中、Bz−MAは、ベンゾイルメルカプト酢酸基を示す)。
(式中、Wは、場合によりN、O及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子により中断され、場合によりハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、C1〜C4アルキル、アリール及びC(O)Zから選択される少なくとも1個の基により置換されている直鎖又は分岐鎖状、飽和又は不飽和C1〜C4アルキル鎖であり;
Yは、H、又はWにより定義された置換基であり;
W及びYは、一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、オキソ、C1〜C4アルキル、アリール及びC(O)Zから選択される少なくとも1個の基により場合により置換されている5〜8員飽和又は不飽和複素環を形成してもよく;
R1〜R4は、H;カルボキシル;C1〜C4アルキル;ヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、ハロゲン、カルボキシル、C1〜C4アルコキシカルボニル及びアミノカルボニルから選択される基で置換されているC1〜C4アルキル;プロリン以外のD又はLアミノ酸のα炭素側鎖;ならびにC(O)Zから独立して選択され;
R5及びR6は、H;カルボキシル;アミノ;C1〜C4アルキル;ヒドロキシル、カルボキシル又はアミノにより置換されているC1〜C4アルキル;及びC(O)Zから独立して選択され;
R7は、H及び硫黄保護基から選択され;そして
Zは、配列Thr−X−Pro−Pro−Arg(ここで、Xは、前記と同義である)を有する標的分子から選択される)
と合致する。
DMG−Ser−Cys(Acm)−G−TKPPR;
DMG−Ser−Cys(Acm)−G−TQPPR;
DMG−Ser−Cys(Acm)−βAla−TKPPR;及び
DMG−Ser−Cys(Acm)−βAla−βAla−TKPPRが挙げられる。
保護及び脱保護は、有機合成技術でよく用いられる保護基、試薬及び方法を用いて達成される。特に、上記の固相ペプチド合成に用いられる保護及び脱保護技術を使用することができる。
Pic−Ser−Cys(Acm)−G−TKPPR
Pic−Ser−Cys(Acm)−GDG−TKPPR
Bz−MA−Ser−Cys−GDG−TKPPR
Applied Biosystems 433Aペプチドシンセサイザー(Foster City,CA)を用いて、保護C末端を有する残基を予めつけた2−メトキシ−4−アルコキシベンジルアルコール樹脂(Sasrin樹脂、Bachem Biosciences Inc.,Philadelphia PA)上で、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(FMOC)化学を用いて、ペプチド−キレート化剤複合体をin toto 合成した。合成の最終残基としてそれぞれピコリン酸及びベンゾイルメルカプト酢酸を用いることにより、N末端残基Pic及びBz−MAを組み入れた。
DMG−Ser−Cys(Acm)−G−TQPPR;DMG−Ser−Cys(Acm)−βAla−TKPPR;及びDMG−Ser−Cys(Acm)−βAla−βAla−TKPPRを、市販の残基N’,N−ジメチル−グリシン(DMG)を合成の最終残基として用いて合成した。
複合体の調製:
ペプチドThr−X−Pro−Pro−Argは、以下の手順で、リシン残基を含むキレート化剤又はそれに結合した結合基に、リシン残基のεアミノ基を介して、そのC末端で結合させることができる。標記の複合体に関しては、Applied Biosystems 433A ペプチドシンセサイザーを用い、FMOC−グリシンを予めつけた2−メトキシ−4−アルコキシベンジルアルコール樹脂及び1−(4,4−ジメチル−2,6−ジオキソシクロヘキシリジン)−エチル(Dde)オルトゴナル保護リシンを用いて、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(FMOC)化学により、ペプチド及び結合基の一部(TKPPR−βAla−Lys−Gly−OH及びTKPPR−βAla−βAla−Lys−Gly−OH)をまず合成した。ペプチド−樹脂をシンセサイザーから取り出し、2時間真空乾燥した。
以下のようにラット炎症モデルで、造影試験を行なった。雄性ウィスター系ラット(Charles River、150〜200g)に、酵母細胞壁懸濁液であるザイモサン(25mg)をその左後脚に筋注し、24時間後に造影を行なった。脚の病巣炎症は1日後に可視的に検出可能となった。
Claims (12)
- 炎症部位を造影するのに有用なペプチド−キレート化剤複合体であって、配列Thr−X−Pro−Pro−Arg(ここで、Xは、Lys又はGlnである)を有するペプチドと結合させた金属キレート化剤を含み、
金属キレート化剤が、一般式(II):
R4は、ヒドロキシル、アルコキシ及び結合基から選択され;そして
Tは、H又は硫黄保護基を示す。ここで、該金属キレート化剤は、該ペプチドのN末端と結合しており、該ペプチドは、R4で金属キレート化剤と結合している)
又は一般式(III):
(式中、Wは、場合によりN、O及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子により中断され、場合によりハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、C1〜C4アルキル、アリール及びC(O)Zから選択される少なくとも1個の基により置換されている直鎖又は分岐鎖状、飽和又は不飽和C1〜C4アルキル鎖であり;
Yは、H、又はWにより定義された置換基であり;
W及びYは、一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、オキソ、C1〜C4アルキル、アリール及びC(O)Zから選択される少なくとも1個の基により場合により置換されている5〜8員飽和又は不飽和複素環を形成してもよく;
R1〜R4は、H;カルボキシル;C1〜C4アルキル;ヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、ハロゲン、カルボキシル、C1〜C4アルコキシカルボニル及びアミノカルボニルから選択される基で置換されているC1〜C4アルキル;プロリン以外のD又はLアミノ酸のα炭素側鎖;ならびにC(O)Zから独立して選択され;
R5及びR6は、H;カルボキシル;アミノ;C1〜C4アルキル;ヒドロキシル、カルボキシル又はアミノにより置換されているC1〜C4アルキル;及びC(O)Zから独立して選択され;
R7は、H及び硫黄保護基から選択され;そして
Zは、配列Thr−X−Pro−Pro−Arg(ここで、Xは、前記と同義である)を有する標的分子から選択される)
で示されるペプチド−キレート化剤複合体。 - 金属キレート化剤及びペプチドが、結合基により結合されている、請求項1記載のペプチド−キレート化剤複合体。
- 結合基が、1つ又はそれ以上のアミノ酸残基である、請求項2記載のペプチド−キレート化剤複合体。
- 結合基が、−Gly−、−Gly−Asp−Gly−、−βAla−及び−βAla−βAla−から選択される、請求項2記載のペプチド−キレート化剤複合体。
- 一般式(III)で示される金属キレート化剤が、ペプチドのC末端と結合している、請求項1〜4のいずれかに記載のペプチド−キレート化剤複合体。
- 結合基が、−Gly−及び−Gly−Asp−Gly−から選択される、請求項1記載のペプチド−キレート化剤複合体。
- DMG−Ser−Cys(Acm)−G−TKPPR;
DMG−Ser−Cys(Acm)−G−TQPPR;
DMG−Ser−Cys(Acm)−βAla−TKPPR;
DMG−Ser−Cys(Acm)−βAla−βAla−TKPPR
;及び
Bz−MA−Ser−Cys(Acm)−GDG−TKPPR
から選択される、請求項1記載のペプチド−キレート化剤複合体。 - 診断上有用な金属あるいはその酸化物又は窒化物と錯体を形成した形である、請求項1〜8のいずれかに記載のペプチド−キレート化剤複合体。
- 99mTcあるいはその酸化物又は窒化物と錯体を形成した形である、請求項1〜8のいずれかに記載のペプチド−キレート化剤複合体。
- 請求項9記載のペプチド−キレート化剤複合体を含有する、哺乳類における炎症部位の造影用組成物。
- 請求項10記載のペプチド−キレート化剤複合体を含有する、哺乳類における炎症部位の造影用組成物。
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