JP4131701B2 - 炎症および他の疾患を処置するための、2−シアノ−4−アミノ−ピリミジン構造およびカテプシンk阻害活性を有するシステインプロテアーゼインヒビター - Google Patents
炎症および他の疾患を処置するための、2−シアノ−4−アミノ−ピリミジン構造およびカテプシンk阻害活性を有するシステインプロテアーゼインヒビター Download PDFInfo
- Publication number
- JP4131701B2 JP4131701B2 JP2003524585A JP2003524585A JP4131701B2 JP 4131701 B2 JP4131701 B2 JP 4131701B2 JP 2003524585 A JP2003524585 A JP 2003524585A JP 2003524585 A JP2003524585 A JP 2003524585A JP 4131701 B2 JP4131701 B2 JP 4131701B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- heterocyclyl
- aryl
- substituted
- alkoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 CC(NCc1cnc(C#N)nc1N*)=O Chemical compound CC(NCc1cnc(C#N)nc1N*)=O 0.000 description 2
- OMYQJAFUTDFJLN-UHFFFAOYSA-N COCCN(CC1)CCN1c(cc1)ccc1C(OC)=O Chemical compound COCCN(CC1)CCN1c(cc1)ccc1C(OC)=O OMYQJAFUTDFJLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWRISHCZQDEMSS-UHFFFAOYSA-N COCCN(CC1)CCN1c1ccc(C([N+]([O-])=C)O)cc1 Chemical compound COCCN(CC1)CCN1c1ccc(C([N+]([O-])=C)O)cc1 QWRISHCZQDEMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLOODHWTRPYFIS-UHFFFAOYSA-N ClCc(cnc(Cl)n1)c1Cl Chemical compound ClCc(cnc(Cl)n1)c1Cl VLOODHWTRPYFIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
- A61P33/12—Schistosomicides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Rは、H、−R4、−OR4またはNR3R4であり、
ここで、R3は、H、低級アルキルまたはC3〜C10シクロアルキルであり、そして
R4は、低級アルキルまたはC3〜C10シクロアルキルであり、そして
ここで、R3およびR4は、独立して、所望によりハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、CN、NO2、または所望によりモノ−もしくはジ−低級アルキルで置換されていてもよいアミノにより置換されていてもよく;
R1は、−CO−NR5R6、−NH−CO−R5、−CH2−NH−C(O)−R5、−CO−R5、−S(O)−R5、−S(O)2−R5、−CH2−CO−R5または−CH2−NR5R6であり、
ここで、
R5は、アリール、アリール−低級アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルキル−低級アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−低級アルキルであり、
R6は、H、アリール、アリール−低級アルキル、アリール−低級−アルケニル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルキル−低級アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−低級アルキルであるか、あるいは
R5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一体となって、N−ヘテロシクリル基を形成し、
ここで、N−ヘテロシクリルは、飽和、部分的不飽和または芳香族の、N、NR7、O、S、S(O)またはS(O)2から選択される所望により1、2または3個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい3〜8個の環原子を有する、窒素原子を介して結合した窒素含有へテロ環部分を示し、ここで、R7は、Hまたは所望により置換されていてもよい(低級アルキル、カルボキシ、アシル(低級アルキルアシル、例えばホルミル、アセチルもしくはプロピオニル、またはアリールアシル、例えばベンゾイルの両方を含む。)、アミド、アリール、S(O)あるいはS(O)2)であり、そしてN−ヘテロシクリルは、所望により、例えばベンゼンもしくはピリジン環と縮合して二環構造になってもよく、そしてN−ヘテロシクリルは、所望により3〜8員のシクロアルキルまたは複素環と結合してスピロ構造になってもよく、ここで、複素環は、3〜10個の環原子を有し、そしてN、NR6、O、S、S(O)またはS(O)2から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し[ここで、R6は上で定義したとおりである。]、そして
ヘテロシクリルは、3〜10個の環原子を有し、かつ、N、NR7、O、S、S(O)またはS(O)2から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する環を示し[ここで、R7は上で定義したとおりである。]、そして
R5およびR6は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、低級アルコキシ、CNもしくはNO2、または所望により置換されていてもよい(所望によりモノ−もしくはジ−低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、低級アルコキシ、アリール、アリール−低級アルキル、N−ヘテロシクリルもしくはN−ヘテロシクリル−低級アルキル)から選択される、1またはそれ以上の基、例えば1〜3個の基により置換されていてもよく、ここで、「所望により置換されていてもよい」には、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−カルボニル、CN、NO2、N−ヘテロシクリルまたはN−ヘテロシクリル−低級アルキル、または所望によりモノ−もしくはジ−低級アルキルで置換されていてもよいアミノから選択される、1〜3個の置換基が含まれ;
R2は、独立して、H、または所望により置換されていてもよい(低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルキル−低級アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−低級アルキル)であり、そして
R2は、所望によりハロ、ヒドロキシ、オキソ、低級アルコキシ、CN、NO2、または所望によりモノ−もしくはジ−低級アルキルで置換されていてもよいアミノにより置換されていてもよい。〕
で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを提供する。
ハロまたはハロゲンは、I、Br、ClまたはFを示す。
それぞれ、有機基または化合物に関係して、前記および後記の「低級」なる用語は、7までの(7を含む)、好ましくは5までの(5を含む)、および有利には1、2または3個の炭素原子を有する分枝鎖または非分枝鎖を意味する。
低級アルコキシ基は、分枝鎖または非分枝鎖であり、そして1〜7個の炭素原子、好ましくは1〜4個の炭素原子を含有する。低級アルコキシは、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシまたはtert−ブトキシを表す。
アリールは、炭素環またはヘテロ環アリールを表す。
で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを提供する。
R5'''およびR6'''は、R5'''とR6'''が結合している窒素原子と一体となってN−ヘテロシクリル基を形成するものであり得る。
R5'''は、好ましくは所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、低級−アルキル、低級−アルコキシまたは低級−アルコキシ−低級−アルキルから選択される1〜4個の置換基により置換されていてもよい。
2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−エチル、2−[4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−エチル、2−{4−[4−(2−メトキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル}−エチル、2−(3−メトキシ−フェニル)−エチル、2−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−エチル、2−[4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−エチル、2−ピロール−1−イル−エチル、3−ピペリジン−1−イル−プロピル
2−(4−メトキシ−フェニル)−2−メチル−プロピル、2−メチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−プロピル、2−[4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−2−メチル−プロピル、2−{4−[4−(2−エトキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル}−2−メチル−プロピル、2−{4−[ピリミジン−1−イル]−フェニル}−2−メチル−プロピル、4−(3−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル−メチル、4−(4−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル−メチル、1−メチル−1−(1−フェニル−シクロプロピル)−エチルである。
で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを提供する。
で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを提供する。
で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルは、式IV
で示される2−クロロ前駆体のシアノ化により;例えば、実質的に実施例において記載されたように、製造され得る。
で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルの製造方法であって、式IV
で示される2−クロロ前駆体のシアノ化、およびその後、所望により、得られた生成物を式IIのさらなる化合物、またはその塩もしくはエステルに変換することを含んでなる方法を提供する。
で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルは、式IVa
で示される2−クロロ前駆体のシアノ化、およびその後、所望により、得られた生成物を式IIaのさらなる化合物、またはその塩もしくはエステルに変換することを含んでなる。
で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルは、
式V
例えば、実質的に実施例において記載されたような、式VIIで示される対応するアミンとの式VIで示されるカルボン酸前駆体のカップリング
のいずれかにより製造され得る。
で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルの製造方法であって、
式V
式VIで示されるカルボン酸前駆体を式VIIで示される対応するアミンとカップリングすること
のいずれか、
およびその後、所望により、得られた生成物を式IIIのさらなる化合物、またはその塩もしくはエステルに変換すること
を含んでなる。
本発明の化合物のカテプシンK阻害効果は、例えば組換えヒトカテプシンKの阻害を測定することにより、インビトロで例証され得る。
カテプシンKについて:
該アッセイを、組換えヒトカテプシンKを用いて、環境温度にて96ウェルマイクロタイタープレート中で行う。カテプシンKの阻害を、2mM ジチオトレイトール、20mM Tween80および1mM EDTAを含有する、100mM リン酸ナトリウム緩衝液(pH7.0)中の、一定の酵素(0.16nM)および基質濃度(54mM Z−Phe−Arg−AMCA −Peptide Institute Inc. 大阪、日本)でアッセイする。カテプシンKを、インヒビターとともに30分間プレインキュベートし、そして該反応を基質の添加により開始する。30分間のインキュベーションの後、該反応をE−64(2mM)の添加により停止し、そして蛍光強度を、それぞれ、360および460nmの励起および発光波長にて、マルチウェルプレートリーダー上で読み取る。本発明の化合物は、典型的には、ヒトカテプシンKの阻害に関して、約100nM未満であって約1nMもしくはそれ以下、好ましくは約5nMもしくはそれ以下、例えば約1nMのIC50を有する。かくして、例えば、実施例I−22およびI−23の化合物は、ヒトカテプシンKの阻害に関して、それぞれ3nMおよび1.5nMのIC50を有する。
医薬として使用するための本発明の化合物;
活性成分として本発明の化合物を含んでなる医薬組成物;
カテプシンKが関係する疾患または病状に罹患しているかまたは感受性の患者の処置方法であって、該患者に本発明の化合物の有効量を投与することを含んでなる方法、および
カテプシンKが関係する疾患または病状の治療的または予防的処置用医薬の製造のための本発明の化合物の使用、
を提供する。
実施例Iは、2−シアノ−ピリミジン−5−イルメチル−アミド類の製造を記載する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8.64 (s, 1H), 4.62 (s, 2H)。
MS (ES+) : 249 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.94 (s, 1H), 5.4 (m (broad), 1H), 4.47 (s, 2H), 3.4 (d, 2H), 1.02 (s, 9H)。
融点:133〜136℃。
MS (ES+) : 255 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.92 (s, 1H), 5.49 (t (broad), 1H), 4.2 (s, 2H), 3.37 (d, 2H), 1 (s, 9H)。
MS (ES+) : 229 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): 8.27 (s, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 1.01 (s, 9H)。
MS (ES+) : 377 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.55 (s, 1H), 7.11 (m, 3H), 6.85 (d, 2H), 6.22 (t, 1H), 4.2 (d, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.3 (d, 2H), 0.98 (s, 9H)。
MS (ES+) : 368 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.81 (s, 1H), 7.28 (t, 2H), 7.13 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 5.85 (t, 1H), 4.25 (d, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.32 (d, 2H), 1.0 (s, 9H)。
10mlの1,4−ジオキサンに、0.645g(3.0mmol)のメチル−4−ブロモベンゾエート、0.519g(3.6mmol)の1−(2−メトキシ−エチル−ピペラジン、0.892g(8.47mmol)のリン酸カリウム、0.177g(0.45mmol)の2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2'−(N,N−ジメチル−アミノ)ビフェニルおよび0.137g(0.15mmol)のトリス−(ベンジリデンアセトン)パラジウム(0)を加える。得られる反応混合物を、アルゴン化で100℃にて5時間撹拌し、次いで、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして濾過する。濾液をH2Oで1回、および食塩水で1回洗浄し、有機層を分離し、そしてNa2SO4で乾燥する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)により精製すると、固体として0.52gの4−[4−(2−メトキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル)]安息香酸 メチルエステルを得る。
MS (ES+): 279 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.94 (d, 2H), 6.87 (d, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.55 (t, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.36 (m, 4H), 2.68 (m, 6H)。
4mlのMeOH/H2O(1:1)に、0.52g(1.87mmol)の4−[4−(2−メトキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]安息香酸 メチルエステルおよび0.078g(1.96mmol)のNaOH(30%)を加える。得られる反応混合物を80℃で1時間混合し、次いで、室温まで冷却し、そしてH2Oで希釈する。H2O層をジエチルエーテルで3回抽出し、次いで、凍結乾燥すると、白色の固体として、0.47gの4−[4−(2−メトキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル)−安息香酸ナトリウム塩を得る。
MS (ES+): 265 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): 7.97 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.42 (m, 4H), 2.82 (m, 6H)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.00 (s, 9H), 3.41 (d, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.88 (brs, 1H), 9.84 (s, 1H)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.01 (s, 9H), 3.35 (d, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.52 (d, 2H), 6.23 (brs, 1H), 6.90 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 8.15 (s, 1H), 9.09 (brs, 1H)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.00 (s, 9H), 3.37 (d, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.53 (d, 2H), 6.36 (brs, 1H ), 6.89 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 8.28 (s, 1H), 9.08 (brs, 1H)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 0.93(s, 9H), 3.31(d, 2H), 8.58(s, 1H), 8.77(br, 1H)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 0.94(s, 9H), 3.34(d, 2H), 8.73(s, 1H), 8.94(br, 1H)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 0.98(s, 9H), 2.33(s, 3H), 3.37(d, 2H), 6.55(s, 1H), 7.41-7.53(m,5H), 8.24(s, 1H), 9.01(br, 1H)。
Claims (5)
- 式II
R2は、H、または所望により置換されていることがある(C1〜C7アルキル、アリール、アリール−C1〜C7アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルキル−C1〜C7アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−C1〜C7アルキル)であり、そして上記「所望により置換されていることがある」とは、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜C7アルコキシ、CN、NO2または1〜2個のC1〜C7アルキルで置換されていることもあるアミノにより置換されていてもよいことを意味する;
R5'は、アリール、アリール−C1〜C7アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルキル−C1〜C7アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−C1〜C7アルキルであり、それらの基は、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜C7アルコキシ、CN、NO2および所望により置換されていてもよい(1〜2個のC1〜C7アルキルで置換されていることもあるアミノ、C1〜C7アルコキシ、アリール、アリール−C1〜C7アルキル、N−ヘテロシクリルおよびN−ヘテロシクリル−C1〜C7アルキル)から選択される、1またはそれ以上の基により置換されていてもよく、そして上記「所望により置換されていてもよい」とは、ハロ、ヒドロキシ、C1〜C7アルコキシ、C1〜C7アルコキシ−C1〜C7アルキル、C1〜C7アルコキシ−カルボニル、CN、NO2、N−ヘテロシクリル、N−ヘテロシクリル−C1〜C7アルキルおよび1〜2個のC1〜C7アルキルで置換されていることもあるアミノから選択される、1〜3個の基で置換されていてもよいことを意味する。]
で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - 式IIa
R2は、H、または所望により置換されていることがある(C1〜C7アルキル、アリール、アリール−C1〜C7アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルキル−C1〜C7アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−C1〜C7アルキル)であり、そして上記「所望により置換されていることがある」とは、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜C7アルコキシ、CN、NO2または1〜2個のC1〜C7アルキルで置換されていることもあるアミノにより置換されていてもよいことを意味する;
R5'''は、アリール、アリール−C1〜C7アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルキル−C1〜C7アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−C1〜C7アルキルであり、R6'''は、H、アリール、アリール−C1〜C7アルキル、アリール−C2〜C7−アルケニル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルキル−C1〜C7アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−C1〜C7アルキルであるか、または
R5'''とR6'''は、それらが結合している窒素原子と一体となって、N−ヘテロシクリル基を形成し、ここで、当該N−ヘテロシクリル基は、飽和、部分的不飽和または芳香族の含窒素へテロ環基であって、所望によりN、NR7、O、S、S(O)およびS(O)2から選択される1、2または3個のさらなるヘテロ原子を有していてもよい3〜8個の環原子を有するものを表し、ここでR7は、Hまたは所望により置換されていてもよい(C1〜C7アルキル、カルボキシ、アシル(C1〜C7アルキルアシルとアリールアシルの両方を含む。)、アミド、アリール、S(O)またはS(O)2)であり、
そして当該N−ヘテロシクリル基は、所望によりベンゼンやピリジン環のような環と縮合して二環構造を形成してもよく、そして所望により3〜8員シクロアルキルまたは複素環と結合してスピロ構造を形成してもよく、ここで、当該複素環は、3〜10個の環原子を有し、そしてN、NR6、O、S、S(O)またはS(O)2から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し[ここでR6は、上記R6'''と同じ意義を有する。]、そしてヘテロシクリルは、3〜10個の環原子を有し、かつ、N、NR7、O、S、S(O)またはS(O)2から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する環を示し[ここで、R7は上で定義したとおりである。]、そして
R5'''およびR6'''は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜C7アルコキシ、CN、NO2および所望により置換されていてもよい(1〜2個のC1〜C7アルキルで置換されていてもよいアミノ、C1〜C7アルコキシ、アリール、アリール−C1〜C7アルキル、N−ヘテロシクリルおよびN−ヘテロシクリル−C1〜C7アルキル)から選択される、1またはそれ以上の基により置換されていてもよく、ここで「所望により置換されていてもよい」とは、ハロ、ヒドロキシ、C1〜C7アルコキシ、C1〜C7アルコキシ−C1〜C7アルキル、C1〜C7アルコキシ−カルボニル、CN、NO2、N−ヘテロシクリル、N−ヘテロシクリル−C1〜C7アルキルおよび1〜2個のC1〜C7アルキルで置換されていてもよいアミノから選択される、1〜3個の置換基が含まれる。]
で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - 医薬として使用するための、請求項1または2に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0121026.9A GB0121026D0 (en) | 2001-08-30 | 2001-08-30 | Organic compounds |
GB0121024A GB0121024D0 (en) | 2001-08-30 | 2001-08-30 | Organic compounds |
PCT/EP2002/009661 WO2003020278A1 (en) | 2001-08-30 | 2002-08-29 | Cysteine protease inhibitors with 2-cyano-4-amino-pyrimidine structure and cathepsin k inhibitory activity for the treatment of inflammations and other diseases |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005505550A JP2005505550A (ja) | 2005-02-24 |
JP2005505550A5 JP2005505550A5 (ja) | 2005-11-17 |
JP4131701B2 true JP4131701B2 (ja) | 2008-08-13 |
Family
ID=26246490
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003524585A Expired - Fee Related JP4131701B2 (ja) | 2001-08-30 | 2002-08-29 | 炎症および他の疾患を処置するための、2−シアノ−4−アミノ−ピリミジン構造およびカテプシンk阻害活性を有するシステインプロテアーゼインヒビター |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7112589B2 (ja) |
EP (1) | EP1423121B1 (ja) |
JP (1) | JP4131701B2 (ja) |
KR (1) | KR100629834B1 (ja) |
CN (1) | CN1549717B (ja) |
AR (1) | AR036375A1 (ja) |
AT (1) | ATE345136T1 (ja) |
AU (1) | AU2002333758B2 (ja) |
BR (1) | BR0212141A (ja) |
CA (1) | CA2456127C (ja) |
CO (1) | CO5560576A2 (ja) |
DE (1) | DE60216122T2 (ja) |
ES (1) | ES2275946T3 (ja) |
HU (1) | HUP0401431A3 (ja) |
IL (1) | IL160295A0 (ja) |
MX (1) | MXPA04001930A (ja) |
NZ (1) | NZ531287A (ja) |
PE (1) | PE20030772A1 (ja) |
PL (1) | PL208280B1 (ja) |
PT (1) | PT1423121E (ja) |
RU (1) | RU2326119C2 (ja) |
WO (1) | WO2003020278A1 (ja) |
Families Citing this family (46)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR036375A1 (es) * | 2001-08-30 | 2004-09-01 | Novartis Ag | Compuestos pirrolo [2,3-d] pirimidina -2- carbonitrilo, un proceso para su preparacion, una composicion farmaceutica y el uso de dichos compuestos para la preparacion de medicamentos |
SE0201976D0 (sv) * | 2002-06-24 | 2002-06-24 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
SE0201980D0 (sv) | 2002-06-24 | 2002-06-24 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
GB0220187D0 (en) * | 2002-08-30 | 2002-10-09 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20060281714A1 (en) * | 2003-07-21 | 2006-12-14 | Johann Zimmermann | Combinations of a cathepsin k inhibitor and a bisphosphonate in the treatment of bone metastasis, tumor growth and tumor-induced bone loss |
WO2005011703A1 (en) * | 2003-08-04 | 2005-02-10 | Akzo Nobel N.V. | 2-cyano-1,3,5-triazine-4,6-diamine derivatives |
WO2005030128A2 (en) * | 2003-09-23 | 2005-04-07 | Merck & Co., Inc. | Pyrazole modulators of metabotropic glutamate receptors |
CN1882343A (zh) * | 2003-11-19 | 2006-12-20 | 诺瓦提斯公司 | 组织蛋白酶k抑制剂在严重骨损失疾病中的用途 |
US20070232586A1 (en) * | 2004-04-21 | 2007-10-04 | Kazuyuki Ohmoto | Hydrazino-Substituted Heterocyclic Nitrile Compounds and Use Thereof |
TW200614993A (en) | 2004-06-11 | 2006-05-16 | Akzo Nobel Nv | 4-phenyl-pyrimidine-2-carbonitrile derivatives |
TW200624429A (en) * | 2004-09-07 | 2006-07-16 | Glaxo Group Ltd | Novel cysteine protease inhibitors |
WO2006040300A1 (en) * | 2004-10-12 | 2006-04-20 | N.V. Organon | 4-cycloalkyl-pyrimidine-2-carbonitrile derivatives |
IL164942A0 (en) * | 2004-10-31 | 2005-12-18 | Yeda Res & Dev | The use of a protease or a protease inhibitor for the manufacture of medicaments |
GB0514684D0 (en) * | 2005-07-18 | 2005-08-24 | Novartis Ag | Organic compounds |
AU2006277678B2 (en) * | 2005-08-05 | 2012-04-19 | Hybrigenics Sa | Novel cysteine protease inhibitors and their therapeutic applications |
AR055624A1 (es) * | 2005-09-02 | 2007-08-29 | Glaxo Group Ltd | Sustancia quimica seleccionada entre heteroaril - nitrilos sustituidos , su uso para preparar un medicamento, composiciones farmaceuticas que la comprenden y procesos para preparar dichas sustancias |
US7326715B2 (en) | 2005-09-23 | 2008-02-05 | N.V. Organon | 4-Phenyl-6-substituted-pyrimidine-2-carbonitrile derivatives |
TW200745055A (en) * | 2005-09-23 | 2007-12-16 | Organon Nv | 4-Phenyl-6-substituted-pyrimidine-2-carbonitrile derivatives |
US7687515B2 (en) | 2006-01-17 | 2010-03-30 | N.V. Organon | 6-phenyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridine-4-carbonitrile derivatives |
JP2010503610A (ja) * | 2006-05-22 | 2010-02-04 | ベルキュラ セラピューティクス インコーポレイティッド | 骨産生におけるカテプシンkアンタゴニストの使用 |
JP2009541284A (ja) * | 2006-06-23 | 2009-11-26 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | プテリジン誘導体およびカテプシン阻害剤としてのそれらの使用 |
EP1947091A1 (en) * | 2007-01-16 | 2008-07-23 | Glaxo Group Limited | Pyrimidyl nitrile derivatives as cysteine protease inhibitors |
US7932251B2 (en) | 2007-07-16 | 2011-04-26 | N.V. Organon | 6-phenyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridine-4-carbonitrile derivatives |
DK2222636T3 (da) | 2007-12-21 | 2013-06-03 | Ligand Pharm Inc | Selektive androgenreceptormodulatorer (SARMS) og anvendelser deraf |
WO2009087379A2 (en) | 2008-01-09 | 2009-07-16 | Amura Therapeutics Limited | Tetrahydrofuro (3, 2 -b) pyrrol- 3 -one derivatives as inhibitors of cysteine proteinases |
TW201035094A (en) | 2009-01-16 | 2010-10-01 | Organon Nv | 6-phenyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridine-4-carbonitrile derivatives |
US8026236B2 (en) | 2009-01-16 | 2011-09-27 | N.V. Organon | 6-phenyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridine-4-carbonitrile derivatives |
EP2316820A1 (en) * | 2009-10-28 | 2011-05-04 | Dompe S.p.A. | 2-aryl-propionamide derivatives useful as bradykinin receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them |
EP2523954B1 (en) | 2010-01-15 | 2014-04-16 | Merck Sharp & Dohme B.V. | 1h-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridine-4- carbonitrile derivatives as cathepsin s inhibitors |
DK2626431T3 (en) | 2010-10-06 | 2015-12-21 | Fundació Inst De Recerca Biomèdica Irb Barcelona | A process for the diagnosis, prognosis and treatment of breast cancer metastasis |
US8524710B2 (en) * | 2010-11-05 | 2013-09-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrrolidine derivatives |
EP2650682A1 (en) | 2012-04-09 | 2013-10-16 | Fundació Privada Institut de Recerca Biomèdica | Method for the prognosis and treatment of cancer metastasis |
ES2705237T3 (es) | 2012-06-06 | 2019-03-22 | Fundacio Inst De Recerca Biomedica Irb Barcelona | Método para el diagnóstico y el pronóstico de metástasis del cáncer de pulmón |
ES2906586T3 (es) | 2012-10-12 | 2022-04-19 | Inbiomotion Sl | Método para el diagnóstico, pronóstico y tratamiento de metástasis de cáncer de próstata |
US10119171B2 (en) | 2012-10-12 | 2018-11-06 | Inbiomotion S.L. | Method for the diagnosis, prognosis and treatment of prostate cancer metastasis |
JP6577873B2 (ja) | 2013-03-15 | 2019-09-18 | フンダシオ、インスティトゥト、デ、レセルカ、ビオメディカ(イエレベ、バルセロナ)Fundacio Institut De Recerca Biomedica (Irb Barcelona) | がんの転移の予後診断および処置のための方法 |
WO2014184679A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-11-20 | Inbiomotion S.L. | Method for the prognosis and treatment of renal cell carcinoma metastasis |
TR201907389T4 (tr) | 2013-10-09 | 2019-06-21 | Fundacio Inst De Recerca Biomedica Irb Barcelona | Meme kanserinden kaynaklanan metastazlı kemik kanserinin prognozu ve tedavisine yönelik yöntem. |
EP3094323A4 (en) | 2014-01-17 | 2017-10-11 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Methods and compositions for modulating hormone levels |
US10793642B2 (en) | 2014-12-11 | 2020-10-06 | Inbiomotion S.L. | Binding members for human c-MAF |
US11596642B2 (en) | 2016-05-25 | 2023-03-07 | Inbiomotion S.L. | Therapeutic treatment of breast cancer based on c-MAF status |
MX2019008920A (es) * | 2017-01-27 | 2019-12-09 | Genfit | Moduladores de rorgamma y usos de los mismos. |
CN108586356B (zh) * | 2017-03-16 | 2021-02-19 | 杭州科巢生物科技有限公司 | 瑞博西尼新中间体及其制备瑞博西尼的合成方法 |
WO2019102380A1 (en) | 2017-11-22 | 2019-05-31 | Inbiomotion S.L. | Therapeutic treatment of breast cancer based on c-maf |
CN109467536B (zh) * | 2018-12-23 | 2020-06-05 | 沧州普瑞东方科技有限公司 | 2-氯/羟基嘧啶-5-羧酸的合成方法 |
WO2020201572A1 (en) | 2019-04-05 | 2020-10-08 | Université De Bretagne Occidentale | Protease-activated receptor-2 inhibitors for the treatment of sensory neuropathy induced by a marine neurotoxic poisoning |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL270922A (ja) | 1960-11-02 | |||
NL295648A (ja) * | 1962-07-26 | |||
BR6915234D0 (pt) | 1969-05-22 | 1973-06-07 | American Cyanamid Co | Novos derivados de melamina e processo para sua preparaca |
CH627919A5 (de) * | 1977-04-14 | 1982-02-15 | Ciba Geigy Ag | Herbizide mittel. |
CA2230894A1 (en) * | 1995-09-01 | 1997-03-13 | Signal Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine carboxamides and related compounds and methods for treating inflammatory conditions |
US6313127B1 (en) | 1996-02-02 | 2001-11-06 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents |
DE19817459A1 (de) | 1998-04-20 | 1999-10-21 | Basf Ag | Neue heterozyklische substituierte Amide, Herstellung und Anwendung |
HUP0302380A2 (hu) | 1999-09-13 | 2004-03-01 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Cisztein-proteázok reverzibilis inhibitoraiként alkalmazható új spiroheterociklusos vegyületek, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
HU225917B1 (en) * | 1999-09-16 | 2007-12-28 | Tanabe Seiyaku Co | Pyrimidine and pyrazine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use |
MXPA02010693A (es) * | 2000-04-28 | 2003-03-10 | Tanabe Seiyaku Co | Compuestos ciclicos. |
GB0013383D0 (en) | 2000-06-01 | 2000-07-26 | Glaxo Group Ltd | Therapeutic benzamide derivatives |
AR036375A1 (es) * | 2001-08-30 | 2004-09-01 | Novartis Ag | Compuestos pirrolo [2,3-d] pirimidina -2- carbonitrilo, un proceso para su preparacion, una composicion farmaceutica y el uso de dichos compuestos para la preparacion de medicamentos |
SE0201976D0 (sv) | 2002-06-24 | 2002-06-24 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
SE0201980D0 (sv) | 2002-06-24 | 2002-06-24 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
-
2002
- 2002-08-28 AR ARP020103230A patent/AR036375A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-08-29 US US10/487,741 patent/US7112589B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-29 AT AT02797650T patent/ATE345136T1/de active
- 2002-08-29 WO PCT/EP2002/009661 patent/WO2003020278A1/en active IP Right Grant
- 2002-08-29 CN CN028169638A patent/CN1549717B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-29 CA CA002456127A patent/CA2456127C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-29 DE DE60216122T patent/DE60216122T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-29 NZ NZ531287A patent/NZ531287A/en unknown
- 2002-08-29 PE PE2002000834A patent/PE20030772A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-08-29 JP JP2003524585A patent/JP4131701B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-29 IL IL16029502A patent/IL160295A0/xx unknown
- 2002-08-29 EP EP02797650A patent/EP1423121B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-29 BR BR0212141-7A patent/BR0212141A/pt not_active Withdrawn
- 2002-08-29 HU HU0401431A patent/HUP0401431A3/hu unknown
- 2002-08-29 KR KR1020047002973A patent/KR100629834B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-08-29 PL PL367821A patent/PL208280B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-08-29 RU RU2004109812/04A patent/RU2326119C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-08-29 ES ES02797650T patent/ES2275946T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-29 PT PT02797650T patent/PT1423121E/pt unknown
- 2002-08-29 AU AU2002333758A patent/AU2002333758B2/en not_active Ceased
- 2002-08-29 MX MXPA04001930A patent/MXPA04001930A/es active IP Right Grant
-
2004
- 2004-02-25 CO CO04016657A patent/CO5560576A2/es not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-11-30 US US11/291,007 patent/US20060074092A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20040029101A (ko) | 2004-04-03 |
PT1423121E (pt) | 2007-02-28 |
ES2275946T3 (es) | 2007-06-16 |
JP2005505550A (ja) | 2005-02-24 |
WO2003020278A1 (en) | 2003-03-13 |
CO5560576A2 (es) | 2005-09-30 |
HUP0401431A3 (en) | 2004-11-29 |
NZ531287A (en) | 2005-12-23 |
BR0212141A (pt) | 2004-08-24 |
RU2326119C2 (ru) | 2008-06-10 |
RU2004109812A (ru) | 2005-10-20 |
PE20030772A1 (es) | 2003-10-02 |
DE60216122D1 (de) | 2006-12-28 |
CN1549717B (zh) | 2011-08-17 |
HUP0401431A2 (hu) | 2004-10-28 |
CA2456127C (en) | 2009-10-20 |
PL208280B1 (pl) | 2011-04-29 |
AU2002333758B2 (en) | 2006-01-19 |
KR100629834B1 (ko) | 2006-09-29 |
EP1423121A1 (en) | 2004-06-02 |
PL367821A1 (en) | 2005-03-07 |
DE60216122T2 (de) | 2007-09-06 |
US7112589B2 (en) | 2006-09-26 |
AR036375A1 (es) | 2004-09-01 |
US20040249153A1 (en) | 2004-12-09 |
CA2456127A1 (en) | 2003-03-13 |
IL160295A0 (en) | 2004-07-25 |
EP1423121B1 (en) | 2006-11-15 |
MXPA04001930A (es) | 2004-06-15 |
US20060074092A1 (en) | 2006-04-06 |
CN1549717A (zh) | 2004-11-24 |
ATE345136T1 (de) | 2006-12-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4131701B2 (ja) | 炎症および他の疾患を処置するための、2−シアノ−4−アミノ−ピリミジン構造およびカテプシンk阻害活性を有するシステインプロテアーゼインヒビター | |
AU2002333758A1 (en) | Cysteine protease inhibitors with 2-cyano-4-amino-pyrimidine structure and cathepsin K inhibitory activity for the treatment of inflammations and other diseases | |
US7820818B2 (en) | Heteroaryl nitrile derivatives | |
US8889665B2 (en) | Chemical compounds | |
EP1020462B1 (en) | Heterocyclic compounds and antitumor agent containing the same as active ingredient | |
AU2003295776B2 (en) | 2,4,6-trisubstituted pyrimidines as phosphotidylinositol (PI) 3-kinase inhibitors and their use in the treatment of cancer | |
EP1423391B1 (en) | Pyrrolo pyrimidines as agents for the inhibition of cystein proteases | |
RU2408593C2 (ru) | Новые цис-имидазолины | |
JP2007501861A (ja) | Mc4−rアゴニストとしてのグアニジノ置換キナゾリノン化合物 | |
EA005809B1 (ru) | Производные хиназолина в качестве ингибиторов киназы | |
JP5840492B2 (ja) | アリール−フェニル−スルホンアミド−フェニレン化合物とその使用 | |
US7205322B2 (en) | Thiazolidine compounds as calcium sensing receptor modulators | |
JP3330149B2 (ja) | ベンゼン、ピリジン若しくはピリミジン誘導体 | |
JP2001525399A (ja) | 選択的β3アドレナリン作動性作動薬 | |
JP4564713B2 (ja) | 窒素性複素環式化合物、ならびに窒素性複素環式化合物およびその中間体を作製するための方法 | |
WO2004101567A1 (fr) | Derives de 2-phenyl substitue -6,8-dialkyl-3h-imidazole [1,5a] [1,3,5] triazine-4- one, preparation et utilisation pharmaceutique associees | |
KR101771794B1 (ko) | 트리아졸로-아릴아크릴로나이트라일 유도체 및 이의 용도 | |
US20230140430A1 (en) | 1H-PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TOLL-LIKE RECEPTOR 7 (TLR7) AGONISTS |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20071225 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20080107 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080325 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080415 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080421 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20080520 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20080527 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110606 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110606 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120606 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120606 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130606 Year of fee payment: 5 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |