PT1423121E

PT1423121E - Inibidores da protease de cisteína com estrutura de 2-ciano-4-amino-pirimidina e actividade inibidora da catepsi-na k para o tratamento de inflamações e de outras doenças

Info

Publication number: PT1423121E
Application number: PT02797650T
Authority: PT
Inventors: Eva Altmann; Kenji Hayakawa; Genji Iwasaki
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2001-08-30
Filing date: 2002-08-29
Publication date: 2007-02-28
Also published as: KR20040029101A; JP4131701B2; ES2275946T3; JP2005505550A; WO2003020278A1; CO5560576A2; HUP0401431A3; NZ531287A; BR0212141A; RU2326119C2; RU2004109812A; PE20030772A1; DE60216122D1; CN1549717B; HUP0401431A2; CA2456127C; PL208280B1; AU2002333758B2; KR100629834B1; EP1423121A1

Description

ΡΕ1423121 1

DESCRIÇÃO "INIBIDORES DA PROTEASE DE CISTEÍNA COM ESTRUTURA DE 2-CIANO-4-AMINO-PIRIMIDINA E ACTIVIDADE INIBIDORA DA CATEPSI-NA K PARA O TRATAMENTO DE INFLAMAÇÕES E DE OUTRAS DOENÇAS"

Esta invenção relaciona-se com inibidores de proteases de cisteína, em particular com inibidores heteroarilo nitrilo da catepsina K e com a sua utilização farmacêutica para o tratamento ou profilaxia de doenças ou condições médicas nas quais a catepsina K está implicada. A catepsina K é um membro da familia de enzimas lisossomais cisteina catepsina, por exemplo as cate-psinas B, K, L e S, que estão implicadas em várias perturbações incluindo inflamação, artrite reumatóide, osteoar-trite, osteoporose, tumores (especialmente a invasão tumo-ral e as metástases tumorais), doença coronária, ateros-clerose (incluindo a rotura e a desestabilização da placa aterosclerótica), doenças autoimunes, doenças respiratórias, doenças infecciosas e doenças mediadas imunolo-gicamente (incluindo a rejeição de transplantes).

As Patentes WO 97/09315 A, DE 198 17 459 A e WO 01/19816 divulgam compostos estruturalmente relacionados com uma farmacologia relacionada e/ou com utilizações médicas relacionadas. ΡΕ1423121 2

Concordantemente a presente invenção proporciona um composto com a fórmula I, ou um seu sal ou éster farma-ceuticamente aceitável

em que R é H, -R4, -0R4 ou NR3R4, em que R3 é H, alquilo inferior ou cicloalquilo (C3-C10) , e R4 é alquilo inferior ou cicloalquilo(C3-C10), e em que R3 e R4 são independentemente, substituídos opcionalmente com halogéneo, hidroxilo, alcoxilo inferior, CN, N02, ou amino opcionalmente substituído com mono- ou di-alquilo inferior; RI é -CO-NR5R6, -NH-C0-R5, -CH2-NH-C(0)-R5, -C0-R5, -S(0)-R5, -S (0) 2-R5, -CH2-CO-R5 ou -CH2-NR5R6, em que R5 é arilo, aril-alquilo inferior, cicloalquilo(C3-C10), cicloalquil(C3-C10)-alquilo inferior, heterociclilo ou heterociclil-alquilo inferior, R6 é H, arilo, aril-alquilo inferior, aril-alcenilo inferior, cicloalquilo (C3-C10) , cicloalquil (C3-C10) -alquilo inferior, heterociclilo ou heterociclil-alquilo inferior, ou em que R5 e R6 conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados estão associados para formarem um grupo N-heterociclilo, 3 ΡΕ1423121 em que N-heterociclilo designa uma espécie heterociclica saturada, parcialmente insaturada ou aromática contendo azoto, ligada através de um dos seus átomos de azoto tendo de 3 a 8 átomos no anel contendo opcionalmente 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais seleccionados a partir de N, NR7, 0, S, S (0) ou S (0)2 em que R7 é H ou substituído opcionalmente (alquilo inferior, carboxilo, acilo (incluindo tanto alquilo inferior acilo, por exemplo formilo, acetilo ou propionilo, como arilacilo, por exemplo benzoilo), amido, arilo, S(0) ou S (0) 2) , e em que o N-heterociclilo está opcionalmente condensado numa estrutura bicíclica, por exemplo com um anel benzeno ou piridina, e em que o N-heterociclilo está opcionalmente ligado numa estrutura espiro com um anel cicloalquilo de 3 a 8 membros ou heterocíclico em que o anel heterocíclico tem de 3 a 10 membros no anel e contém de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, NR6, 0, S, S(0) ou S(0)2 em que R6 é como definido acima, e em que heterociclilo designa um anel tendo de 3 a 10 membros no anel e contendo de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, NR7, 0, S, S (0) ou S (0) 2 em que R7 é como definido acima, e em que R5 e R6 são independentemente, opcionalmente substituídos com um ou mais grupos, por exemplo de 1 a 3 grupos, seleccionados a partir de halogéneo, hidroxilo, oxo, alcoxilo inferior, CN ou NO2, ou substituído opcionalmente (amino opcionalmente substituído com mono- ou di-alquilo inferior, alcoxilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, N-heterociclilo ou N-heterociclil-alquilo inferior) em que 4 ΡΕ1423121 a substituição opcional compreende de 1 a 3 substituintes seleccionados a partir de halogéneo, hidroxilo, alcoxilo inferior, alcoxil inferior-alquilo inferior, alcoxil inferior-carbonilo, CN, N02/ N-heterociclilo ou N-hetero-ciclil-alquilo inferior, ou amino opcionalmente substituído com mono- ou di-alquilo inferior; R2 é independentemente H, ou substituído opcionalmente (alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, cicloal-quilo (C3-C10), cicloalquil (C3-C10)-alquilo inferior, hete-rociclilo ou heterociclil-alquilo inferior), e em que R2 está opcionalmente substituído com halogéneo, hidroxilo, oxo, alcoxilo inferior, CN, N02, ou amino opcionalmente substituído com mono- ou di-alquilo inferior.

HC1 a 1 N

Acima e em qualquer parte na presente descrição, os termos seguintes têm os seguintes significados.

Halo ou halogéneo designa I, Br, Cl ou F. 0 termo "inferior referido acima e daqui em diante em conexão com radicais orgânicos ou compostos define-os respectivamente como ramificados ou não ramificados com até e incluindo 7, preferivelmente até e incluindo 5 e vantajosamente com um, dois ou três átomos de carbono.

Um grupo alquilo inferior é ramificado ou não ramificado e contém de 1 a 7 átomos de carbono, preferivelmente de 1 a 5 átomos de carbono. Alquilo inferior 5 ΡΕ1423121 representa, por exemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, butilo terciário ou neopentilo (2,2-dimetilpropilo).

Alquilo inferior substituído com halogéneo é alquilo (C1-C7) inferior substituído com até 6 átomos de halogéneo.

Um grupo alcoxilo inferior é ramificado ou não ramificado e contém de 1 a 7 átomos de carbono, preferivelmente de 1 a 4 átomos de carbono. Alcoxilo inferior representa por exemplo metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo, isopropoxilo, isobutoxilo ou butoxilo terciário.

Um grupo alceno, alcenilo ou alceniloxilo inferior é ramificado ou não ramificado e contém de 2 a 7 átomos de carbono, preferivelmente de 2 a 4 átomos de carbono e contém pelo menos uma dupla ligação carbono-carbono. Alceno inferior, alcenilo inferior ou alceniloxilo inferior representa por exemplo vinilo, prop-l-enilo, alilo, butenilo, isopropenilo ou isobutenilo e os seus equivalentes oxilo.

Um grupo alcino, alcinilo ou alciniloxilo inferior é ramificado ou não ramificado e contém de 2 a 7 átomos de carbono, preferivelmente de 2 a 4 átomos de carbono e contém pelo menos uma tripla ligação carbono-carbono. Alcino ou alcinilo inferior representa por exemplo etinilo, prop-l-inilo, propargilo, butinilo, isopropinilo ou isobutinilo e os seus equivalentes oxilo. 6 ΡΕ1423121

Na presente descrição, os substituintes contendo oxigénio, por exemplo alcoxilo, alceniloxilo, alciniloxilo, carbonilo, etc. abrangem os seus homólogos contendo enxofre, por exemplo tioalcoxilo, tioalceniloxilo, tioalci-niloxilo, tiocarbonilo, sulfona, sulfoxido etc.

Arilo representa arilo carbociclico ou hetero- cíclico.

Arilo carbociclico representa arilo monociclico, biciclico ou triciclico, por exemplo fenilo ou fenilo mono-, di- ou tri-substituido com um, dois ou três radicais seleccionados a partir de alquilo inferior, alcoxilo inferior, arilo, hidroxilo, halogéneo, ciano, trifluoro-metilo, alquilenodioxilo inferior e oxi-alquileno (C2-C3) e outros substituintes, por exemplo como descrito nos exemplos; ou 1- ou 2-naftilo; ou 1- ou 2-fenantrenilo. Alquilenodioxilo inferior é um substituinte divalente ligado a dois átomos de carbono adjacentes de fenilo, por exemplo metilenodioxilo ou etilenodioxilo. Oxi-alquileno (C2-C3) é também um substituinte divalente ligado a dois átomos de carbono adjacentes de fenilo, por exemplo oxi-etileno ou oxipropileno. Um exemplo para oxi-alquileno (C2-C3)-fenilo é 2,3-di-hidrobenzofuran-5-ilo.

Preferidos como arilo carbociclico são naftilo, fenilo ou fenilo substituído opcionalmente, por exemplo, como descrito nos exemplos, por exemplo mono- ou 7 ΡΕ1423121 di-substituído com alcoxilo inferior, fenilo, halogéneo, alquilo inferior ou trifluorometilo.

Arilo heterocíclico representa heteroarilo monociclico ou biciclico, por exemplo piridilo, indolilo, quinoxalinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzotienilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, furanilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo, ou qualquer dos ditos radicais substituídos, especialmente mono- ou di-substituidos como definido acima.

Preferivelmente, arilo heterociclico é piridilo, indolilo, quinolinilo, pirrolilo, tiazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo, ou qualquer dos ditos radicais substituídos, especialmente mono- ou di-substituidos como definido acima.

Cicloalquilo representa um hidrocarboneto ciclico saturado substituído opcionalmente com alquilo inferior que contém de 3 a 10 carbonos no anel e é vantajosamente ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo ou ciclooctilo substituído opcionalmente com alquilo inferior. N-heterociclilo é como definido acima. Os substituintes N-heterociclicos preferidos são pirrolidina, pirrole, diazole, triazole, tetrazole, imidazole, oxazole, tiazole, piridina, pirimidina, triazina, piperidina, piperazina, morfolina, ftalimida, hidantoina, oxazolidinona ΡΕ1423121 ou 2, 6-dioxo-piperazina opcionalmente substituídos e, por exemplo, como os aqui adiante descritos nos exemplos.

Numa forma de realização adicional a invenção proporciona um composto com a fórmula lia, ou um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável

lia jRi em que R2 é como definido acima e R5' ' ' e R6' ' ' são como definido acima para R5 e R6 respectivamente. R2 é preferivelmente R2' que é alquilo inferior, por exemplo alquilo (Ci-Cô) de cadeia linear ou mais preferivelmente de cadeia ramificada, por exemplo especialmente 2-etilbutilo, isobutilo, ou 2,2-dimetilpropilo; ou cicloalquilo(C3-C6) , especialmente ciclopropilo, ciclopen-tilo ou ciclo-hexilo. R5' ' ' e R6' ' ' podem ser tais que R5' ' ' e R6' ' ' conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um grupo N-heterociclilo. R5''' é preferivelmente substituído opcionalmente (aril-alquilo inferior, heterociclil-arilo, N-heterociclil-arilo ou aril-N-heterociclilo) em que N-heterociclilo é como definido acima. 9 ΡΕ1423121 R5''' é preferivelmente substituído opcionalmente com de 1 a 4 substituintes seleccionados a partir de halogéneo, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo inferior, alco-xilo inferior ou alcoxil inferior-aquilo inferior.

Por exemplo, R5''' é 4-metoxi-benzilo, 3-metoxi-benzilo, 4-(4-metil-piperazin-l-il)-benzilo, 4-[ 4-(2-etoxi-etil)-piperazin-l-il]-benzilo, 1-metil-l-fenil-etilo, 2-(4-metoxi-fenil)-1,1-dimetil-etilo, 2- (4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilo, 4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-etilo, 2-[4- (4-isopropil-piperazin-l-il)-fenil]-1,1-dimetil-etilo, 2-{4-[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il]-fenil}-1,1-dimetil-etilo, 2 —{3 —[4-(2-etoxi-etil)-piperazin-l-il]-fenil}-l,1-dimetil-etilo, 2- [3- (4-etil-piperazin-l-il)-fenil]-1,1-dimetil-etilo, 2-[3-(4-isopropil-piperazin-l-il)-fenil]-1,1-dimetil-etilo, 1,l-dimetil-2-(3-pirrolidin-l-il-fenil)-etilo, 2 — {3 —[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il]-fenil]-l, 1-dimetil-etilo, 2-(4-metoxi-fenil)-etilo, 2-[4-(4-metil-piperazin-l-il) -fenil]-etilo, 2-[4- (4-isopropil-piperazin-l-il) -fenil]-etilo, 2 — {4 —[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il ]-fenil}-etilo, 2-(3-metoxi-fenil)-etilo, 2-[3-(4-metil-piperazin-l-il) -fenil]-etilo, 2- [4- (4-isopropil-piperazin-l-il)-fenil]-etilo, 2-pirrol-l-il-etilo, 3-piperidin-l-il-propilo, 2-(4-metoxi-fenil)-2-metil-propilo, 2-metil-2-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-propilo, 2-[4-(4-isopropil-piperazin-l-il) -fenil]-2-metil-propilo, 2 — {4 —[4-(2-etoxi-etil) -piperazin-l-il]-fenil}-2-metil-propilo, 2 —{4 —[pirimidin-l-il]-fenil}-2-metil-propilo, 4-(3-metoxi- 10 ΡΕ1423121 fenil)-piperazin-l-il-metilo, 4-(4-metoxi-fenil)-piperazin-1-il-metilo, 1-metil-l-(1-fenil-ciclopropil)-etilo.

Por exemplo, R5''' e R6''' conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um grupo N-heterociclilo é 4-(2-piridin-4-il-etil)-piperazin-l-ilo, [4-(2-piridin-2-il-etil)-piperazin-l-ilo, 4-piridin-4-il-metil-piperazin-l-ilo, 4-(2-piperidin-l-il-etil)piperazin-l-ilo, 4-(2-pirrolidin-l-il-etil)-piperazin-l-ilo, 4 —(2 — dietilamino-etil)-piperazin-l-ilo, 4-(3-dietilamino-pro-pil)-piperazin-l-ilo, 4- (l-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il, 4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-ilo, 4-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-ilo.

Numa forma preferida de realização a invenção proporciona um composto com a fórmula II, ou um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável

em que R2 é como definido acima e R5' é como definido acima para R5. R2 é preferivelmente R2' que é alquilo inferior, por exemplo alquilo(Ci-Ce) de cadeia linear ou mais preferivelmente de cadeia ramificada, por exemplo especial- 11 ΡΕ1423121 mente 2-etilbutilo, isobutilo, ou 2,2-dimetilpropilo; ou cicloalquilo(C3-C6) , especialmente ciclopropilo, ciclopen-tilo ou ciclo-hexilo. R5' é preferivelmente substituído opcionalmente (aril-alquilo inferior, heterociclil-arilo, N-heterociclil-arilo ou aril-N-heterociclilo (em que N-heterociclilo é como definido acima). R5' é preferivelmente substituído opcionalmente com de 1 a 4 substituintes seleccionados a partir de halogéneo, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo inferior, alco-xilo inferior, alcoxilo inferior-carbonilo ou alcoxilo inferior-alquilo inferior.

Por exemplo, R5' é 4-metoxi-fenilo, 4-(l-propil-piperidin-4-il)-fenilo, 4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilo, 4-[1-(2-metoxi-etil)-piperidin-4-il]-fenilo, 4-(4-propil-piperazin-l-il)-fenilo, 3-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fe-nil]-propionilo, 3-[3- (4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-pro-pionilo, 4-(4-etil-piperazin-l-il)-fenilo, 4-(4-isopropil-piperazin-l-il)-fenilo, 4-[4- (2-etoxi-etil)-piperazin-1-il]-fenilo, 4-[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il]-fenilo, 4-piperazin-l-il-fenilo, 4-[4-(éster terc-butílico de ácido carboxílico)-piperazin-l-il]-fenilo, 3-[4-(éster terc-butí-lico de ácido carboxílico)-piperazin-l-il-]-fenilo, 3—(4— metil-piperazin-l-il)-fenilo, 3- (4-etil-piperazin-l-il)--fenilo, 3-(4-isopropil-piperazin-l-il)-fenilo, 3-[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il]-fenilo, 3- [4- (2-etoxi-etil)- 12 ΡΕ1423121 piperazin-l-il]-fenilo, 3-(2-pirrolidin-l-il-etoxi)-fenilo, 3-(2-dimetilamino-etoxi)-4-metoxi-fenilo, 4-dimetilamino-metil-fenilo, 4-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-fenilo, 4 —[1 — (2-metoxi-etil)-piperidin-4-ilmetil]-fenilo, 4-metoxi-3-(2-piperidin-l-il-etoxi)-fenilo, 3-[4- (4-etil-piperazin-l-il)-fenil]-2,2-dimetil-propionilo, 3-[4-(4-propil-piperazin-l-il)-fenil]-propionilo, 3-(4-pirrolidin-l-il-fenil)-propio-nilo, 3-[3-(4-etil-piperazin-l-il)-fenil]-2,2-dimetil-propionilo, 3—{3—[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il] -fenil}-2,2-dimetil-propionilo, 3-{3-[4 - (2-etoxi-etil)-piperazin-l-il] -fenil}-2,2-dimetil-propionilo, 3-(3-pirrolidin-l-il-fenil)-propionilo, 2-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-isobutilo, 2-(4-metoxi-fenil)-acetilo, 2-(3-metoxi-fenil)-acetilo, 2-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-acetilo, 2-[4- (4-etil-piperazin-l-il)-fenil]-acetilo, 2-[4- (4-isopro-pil-piperazin-l-il)-fenil]-acetilo, 2- (4-pirrolidin-l-il-fenil) -acetilo, 2-[4-(2-dietilamino-etilamino)-fenil]-isobutilo, 2-(4-pirrolidin-l-il-fenil)-isobutilo.

Numa forma de realização preferida adicional a invenção proporciona um composto com a fórmula III ou um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável o

é como definido em que R2 é como definido acima e R5' ' acima para R5. 13 ΡΕ1423121 R2 é preferivelmente R2'' que é alquilo inferior, por exemplo alquilo(Ci-Ce) de cadeia linear ou mais preferivelmente de cadeia ramificada, por exemplo especialmente 2-etilbutilo, isobutilo, ou 2,2-dimetilpropilo; ou cicloal-quilo (C3-C6) , especialmente ciclopropilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo. R5' ' é preferivelmente substituído opcionalmente (aril-alquilo inferior, aril-arilo, N-heterociclil-arilo ou aril-N-heterociclilo, em que N-heterociclilo é como definido acima). R5' ' é preferivelmente substituído opcionalmente com de 1 a 4 substituintes seleccionados a partir de halogéneo, hidroxilo, nitro, ciano, amino substituído opcionalmente com mono- ou dialquilo inferior, oxo, alquilo inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior, cicloal-quilo (C3-C10) ou cicloalquil (C3-C10)-alquilo inferior.

Por exemplo, R5' ' é 4-metoxibenzilo, 5-metil-2-fenil-2.H.-pirazol-3-ilo, 4-clorobenzilo, 4-dimetilamino-benzilo, benzilo, 2-fenil-2.H.-pirazol-3-ilo, 2-fenil-feni-lo, 2-pirrol-l-il-fenilo, 2-imidazol-l-il-fenilo, 5-metil-2- (4-clorofenil)-2.H.-pirazol-3-ilo, 5-metil-2-(2-clorofe-nil)-2.H.-pirazol-3-ilo e 5-metil-2-(2,4-diclorofenil)-2.H.-pirazol-3-ilo, 2-(4-metoxi-fenil)-1,1-dimetil-etilo, 1,l-dimetil-2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-etilo, 1, l-dimetil-2-[4-(4-metil-piperazin-l- il)-fenil]-etilo, 14 ΡΕ1423121 1,l-dimetil-2-[3-(2-pirrolidin-l-il-etilamino)-fenil]etilo, 2 —{3 — [4- (2-etoxi-etil)-piperazin-l-il]-fenil}-l,1-dimetil-etilo, 2-(4-difluorometoxi-fenil)-etilo, 2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-etilo.

Compostos da invenção particularmente preferidos são os compostos com as fórmulas II, lia e III como descrito nos exemplos.

Os compostos com a fórmula II, ou seus sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis

ii r5’

em que R2 e R5' são como definido acima, podem ser preparados por cianação de um precursor 2-cloro com a fórmula IV o

em que R2 e R5' são como definido acima; por exemplo, substancialmente como descrito nos exemplos.

As reacções de cianação acima podem ser levadas a 15 ΡΕ1423121 cabo sob várias condições e na presença de solventes e de outros reagentes conforme o necessário, incluindo catalisadores e cofactores como é conhecido na técnica e por exemplo, como é descrito a seguir nos exemplos.

Os materiais de partida podem ser preparados e os produtos acoplados e ciclizados podem ser convertidos noutros compostos com a fórmula II e seus sais e ésteres utilizando métodos e procedimentos conhecidos na técnica, e como é descrito a seguir nos exemplos.

Concordantemente, a presente invenção proporciona adicionalmente um processo para a preparação de um composto com a fórmula II ou de um seu sal ou éster farmaceu-ticamente aceitável o

em que R2 e R5' são como definido acima, compreendendo a cianação de um precursor 2-cloro com a fórmula IV o

em que R2 e R5' são como definido acima, e subsequentemente, se desejado, convertendo o produto obtido num 16 ΡΕ1423121 composto adicional com a fórmula II, ou num seu sal ou éster.

Compostos com a fórmula lia ou seus sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis

R2 em que R2, R5' ' ' e R6' ' ' são como definido acima, compreendendo a cianação de um precursor 2-cloro com a fórmula IVa

em que R2, R5' ' ' e R6' ' ' são como definido acima, e subsequentemente, se desejado, convertendo o produto obtido num composto adicional com a fórmula lia, ou num seu sal ou éster.

Os compostos com a fórmula III ou seus sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis o

ΡΕ1423121 17

em que R2 e R5'' rados tanto por fórmula V são como definido acima, podem ser prepa-cianação de um precursor 2-cloro com a o

como por acoplamento de um precursor de ácido carboxílico com a fórmula VI com uma amina correspondente de fórmula VII

R2 em que R2 e R5' ' são como definido acima; por exemplo, substancialmente como descrito nos exemplos.

As reacções de acoplamento e cianação acima podem ser levadas a cabo sob várias condições e na presença de solventes e de outros reaqentes conforme o necessário, incluindo catalisadores e cofactores como é conhecido na técnica e por exemplo, como é descrito a sequir nos exemplos.

Os materiais de partida podem ser preparados e os produtos acoplados e ciclizados podem ser convertidos 18 ΡΕ1423121 noutros compostos com a fórmula III e seus sais e ésteres utilizando métodos e procedimentos conhecidos na técnica, e como é descrito a seguir nos exemplos.

Concordantemente, a presente invenção proporciona adicionalmente um processo para a preparação de um composto com a fórmula III ou de um seu sal ou éster farmaceu-ticamente aceitável o

em que R2 e R3 são como definido acima, compreendendo tanto a cianação de um precursor 2-cloro com a fórmula V o

R2

como o acoplamento de um precursor de ácido carboxilico com a fórmula VI com uma amina correspondente de fórmula VII o

%\ N«2

VII 19 ΡΕ1423121 em que R2 e R5' ' são como definido acima, e subsequentemente, se desejado, convertendo o produto obtido num composto adicional com a fórmula III, ou num seu sal ou éster.

Os compostos com as fórmulas I, II e III como definido acima e os compostos dos Exemplos são aqui a seguir referidos como os Compostos da Invenção.

Os Compostos da Invenção são obtidos tanto na forma livre, como na forma de seus sais se estiverem presentes grupos formadores de sais.

Os Compostos da Invenção tendo grupos básicos podem ser convertidos em sais por adição de ácido, especialmente sais farmaceuticamente aceitáveis. Estes são formados, por exemplo, com ácidos inorgânicos, tais como ácidos minerais, por exemplo ácido sulfúrico, um ácido fosfórico ou hidrácido, ou com ácidos carboxílicos orgânicos, tais como ácidos alcano (C1-C4) -carboxílicos que, por exemplo, são não substituídos ou substituídos com halogéneo, por exemplo ácido acético, tais como ácidos dicarboxílicos saturados ou não saturados, por exemplo ácido oxálico, succínico, maleico ou fumárico, tais como ácidos hidroxicarboxílicos, por exemplo ácido glicólico, láctico, málico, tartárico ou cítrico, tais como amino-ácidos, por exemplo ácido aspártico ou glutâmico, ou com ácidos organossulfónicos, tais como ácidos alquilo (C1-C4) -sulfónicos (por exemplo ácido metanossulfónico) ou ácidos 20 ΡΕ1423121 arilsulfónicos que estão não substituídos ou substituídos (por exemplo com halogéneo). Preferidos são os sais formados com ácido clorídrico, ácido metanossulfónico e ácido maleico.

Tendo em vista a relação próxima entre os compostos livres e os compostos na forma dos seus sais, sempre que um composto seja referido neste contexto, tem-se também em mente o sal correspondente, desde que tal seja possível ou apropriado de acordo com as circunstâncias.

Os compostos, incluindo os seus sais, podem também ser obtidos na forma dos seus hidratos, ou incluindo outros solventes utilizados para a sua cristalização.

Os Compostos da Invenção apresentam propriedades farmacológicas valiosas em mamíferos e são particularmente úteis como inibidores da catepsina K.

Os efeitos inibidores da catepsina K dos Compostos da Invenção podem ser demonstrados in vitro pela medição da inibição de, por exemplo, a catepsina K humana recombinante. A dosagem in vitro foi levada a cabo como se segue:

Para a catepsina K: 21 ΡΕ1423121 A dosagem foi realizada em microplacas de titulação de 96 poços à temperatura ambiente utilizando catepsina K humana recombinante. A inibição da catepsina K foi doseada a concentrações constantes de enzima (0,16 nM) e de substrato (54 mM Z-Fen-Arg-AMCA - Peptide Institute Inc. Osaka, Japão) em tampão de fosfato de sódio a 100 mM, pH 7,0, contendo ditiotreitol a 2 mM, Tween 80 a 20 mM e EDTA a 1 mM. A catepsina K foi pré-incubada com os inibidores durante 30 minutos, e a reacção foi iniciada pela adição do substrato. Após 30 minutos de incubação a reacção foi parada pela adição de E-64 (2 mM), e foi lida a intensidade da fluorescência num leitor de placas multipoços a comprimentos de onda de excitação e de emissão de 360 nm e 460 nm, respectivamente. Os Compostos da Invenção tinham tipicamente ICso's para a inibição da catepsina K humana de menos do que cerca de 100 nM descendo até cerca de 1 nM ou menos, preferivelmente de cerca de 5 nM ou menos, por exemplo cerca de 1 nM. Desta forma, por exemplo, os compostos dos Exemplos 1-22 e 1-23 tinham IC50' s para a inibição da catepsina K humana de 3 nM e de 1,5 nM respectivamente.

Tendo em vista a sua actividade como inibidores da catepsina K, os Compostos da Invenção são particularmente úteis em mamíferos como agentes para o tratamento e profilaxia de doenças e condições médicas envolvendo níveis elevados de catepsina K. Tais doenças incluem doenças envolvendo a infecção por organismos tais como o pneumocystis carinii, trypsanoma cruzi, trypsanoma brucei, 22 ΡΕ1423121 crithidia fusiculata, bem como doenças parasitárias tais como a esquistossomose e a malária, tumores (invasão tumoral e metástases tumorais), e outras doenças tais como a leucodistrofia metacromática, a distrofia muscular, a amiotrofia e doenças similares. A catepsina K tem sido implicada em doenças com excessiva perda óssea, e portanto os Compostos da Invenção podem ser utilizados para o tratamento e profilaxia de tais doenças, incluindo a osteoporose, doenças gengivais tais como a gengivite e a periodontite, a doença de Paget, hipercalcemia maligna, por exemplo a hipercalcemia induzida por tumores e doença óssea metabólica. Da mesma forma os Compostos da Invenção podem ser utilizados para o tratamento ou profilaxia de doenças com excessiva degradação da cartilagem ou da matriz, incluindo a osteoartrite e artrite reumatóide bem como certas doenças neoplásicas envolvendo a expressão de altos niveis de enzimas proteoliticas e de degradação da matriz.

Os Compostos da Invenção são também indicados para prevenir ou tratar a doença coronária, aterosclerose (incluindo a ruptura e desestabilização da placa ateros-clerótica), doenças autoimunes, doenças respiratórias e doenças mediadas imunologicamente (incluindo a rejeição de transplantes).

Os Compostos da Invenção são particularmente indicados para prevenir ou tratar a osteoporose de várias 23 ΡΕ1423121 géneses (por exemplo juvenil, menopausica, pós-menopausica, pós-traumática, causada pela idade avançada ou por terapia cortico-esteroidal ou inactividade).

Os efeitos benéficos foram avaliados in vitro e in vivo em testes farmacológicos geralmente conhecidos na técnica, e como é aqui explicado.

As propriedades acima citadas são demonstráveis em testes in vitro e in vivo, utilizando vantajosamente mamíferos, por exemplo ratos, ratinhos, cães, coelhos, macacos ou em órgãos e tecidos isolados, bem como em preparações de enzimas de mamíferos, tanto naturais como preparadas por, por exemplo, tecnologia recombinante. Os Compostos da Invenção podem ser aplicados in vitro na forma de soluções, por exemplo e preferivelmente soluções ou suspensões aquosas, e in vivo tanto entericamente quer parentericamente, com vantagem oralmente, por exemplo como suspensão ou em solução aquosa, ou como uma formulação em cápsula sólida ou em comprimido. A dosagem in vitro pode variar entre concentrações de cerca de 10“5 molar e 1CT9 molar. A dosagem in vivo pode variar, dependendo da via de administração, entre cerca de 0,1 100 mg/kg e 100 mg/kg. A eficácia antiartrítica dos Compostos da Invenção para o tratamento da artrite reumatóide pode ser determinada utilizando modelos tais como ou similares ao modelo do rato da artrite adjuvante, como descrito 24 ΡΕ1423121 anteriormente (R. E. Esser, et. al. J. Rheumatology, 1993, 20, 1176). A eficácia dos Compostos da Invenção para o tratamento da osteoartrite pode ser determinada utilizando modelos tais como ou similares ao modelo da meniscectomia lateral parcial do coelho, como descrito anteriormente (Colombo et al. Arth. Rheum. 1993 26, 875-886). A eficácia dos compostos no modelo pode ser quantificada utilizando métodos de avaliação histológica, como descrito anteriormente (0'Byrne et al. Inflamm. Res. 1995, 44, S117-S118). A eficácia dos Compostos da Invenção para o tratamento da osteoporose pode ser determinada utilizando um modelo animal tal como o rato ovariectomizado ou outra espécie similar, por exemplo o coelho ou macaco, nos quais os compostos de teste são administrados ao animal e a presença de marcadores da reabsorção óssea é medida na urina ou no soro sanguineo (por exemplo como descrito em Osteoporos Int. (1997) 7: 539-543).

Concordantemente, em aspectos adicionais a invenção proporciona:

Um Composto da Invenção para utilização como fármaco; uma composição farmacêutica compreendendo um Composto da Invenção como ingrediente activo; 25 ΡΕ1423121 um método para tratar um paciente padecendo de ou susceptível a uma doença ou condição médica na qual a catepsina K está implicada, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um Composto da Invenção ao paciente, e a utilização de um Composto da Invenção para a preparação de um medicamento para o tratamento terapêutico ou profiláctico de uma doença ou condição médica na qual a catepsina K está implicada. A presente invenção relaciona-se com métodos de utilização de Compostos da Invenção e de seus sais farma-ceuticamente aceitáveis, ou suas composições farmacêuticas, em mamíferos para inibir a catepsina K, e para o tratamento de condições dependentes da catepsina K, tais como as condições dependentes da catepsina K, aqui descritas, por exemplo inflamação, osteoporose, artrite reumatóide e osteoartrite.

Particularmente, a presente invenção relaciona-se com um método para inibir selectivamente a actividade da catepsina K num mamífero que compreende administrar a um mamífero com necessidade disso uma quantidade eficaz inibidora da catepsina K de um Composto da Invenção.

Mais especificamente, tal relaciona-se com um método para tratar a osteoporose, artrite reumatóide, 26 ΡΕ1423121 osteoartrite, e inflamação (e outras doenças como acima identificado) em mamíferos, compreendendo administrar a um mamífero com necessidade disso uma correspondentemente quantidade eficaz de um Composto da Invenção.

Os seguintes exemplos têm a intenção de explicar a invenção e não são para ser interpretados como sendo limitações dela. As temperaturas são dadas em graus centígrados. Se não for mencionado de outra forma, todas as evaporações foram realizadas sob pressão reduzida, preferivelmente entre cerca de 15 mm Hg e 100 mm Hg (= 20-133 mbar). A estrutura dos produtos finais, intermediários e materiais de partida foi confirmada por métodos analíticos padronizados, por exemplo microanálise e características espectroscópicas (por exemplo MS, IR, RMN). As abreviaturas utilizadas são as convencionais na técnica.

EXEMPLOS O Exemplo I descreve a preparação de 2-ciano-pirimidin-5-ilmetil-amidas. 1. N-[2-Ciano-4-(2,2-dimetil-propilamino)- pirimidin-5-ilmetil]-2-(4-metoxi-fenil)-acetamida.

ΡΕ1423121 27 A. 2,4-Dicloro-5-clorometil-pirimidina.

A 50 mL de P0C13 foram adicionadas 21,5 g (103,5 mmol) de PC15 e 4,0 g (27, 6 mmol) de 5-(hidroxi- metil)-uracilo. A mistura reaccional resultante foi agitada a 115 °C durante 15 h. A mistura reaccional foi então arrefecida até à temperatura ambiente e destilada, para proporcionar 2,4-dicloro-5-clorometil-pirimidina na forma de um liquido incolor, ponto de ebulição 74 °C (0,01 mbar). RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) : 8,64 (s, 1H) , 4,62 (s, 2H) . B. (2-Cloro-5-clorometil-pirimidin-4-il)-(2,2-dimetil-propil)-amina.

Uma solução de 3,47 g (17,57 mmol) de 2,4-diclo-ro-5-clorometil-pirimidina e 2,9 mL (21,08 mmol) de tri-etilamina em 29 mL de THF foi arrefecida até -5 °C e foram-lhe adicionados 2,2 mL (17,57 mmol) de 2,2-dimetil-propilamina ao longo de um periodo de 15 minutos. A mistura reaccional foi agitada a -5 °C durante 2 h adicionais, e 28 ΡΕ1423121 depois foi diluida com acetato de etilo e extraída uma vez com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica foi separada e secada sobre Na2SC>4. A purificação do produto em bruto por cromatografia "flash" (hexanos/ace-tato de etilo) proporcionou (2-cloro-5-clorometil-pirimidin-4-il)-(2,2-dimetil-propil)-amina na forma de cristais brancos. MS (ES + ) : 249 (M+H)+ RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) : 7,94 (s, 1H) , 5,4 (m (largo), 1H), 4,47 (s, 2H), 3,4 (d, 2H), 1,02 (s, 9H). C. (5-Azidometil-2-cloro-pirimidin-4-il)- (2,2-dimetil-propil)-amina.

Na

Cl

Uma solução de 1,47 g (5,92 mmol) de (2-cloro-5-clorometil-pirimidin-4-il)-(2,2-dimetil-propil)-amina e 0,46 g (7,1 mmol) de NaN3 foi dissolvida em 6 mL de DMF e foi agitada a 30 °C durante 2,5 horas. Depois a mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com acetato de etilo e extraída duas vezes com H20. A fase orgânica foi separada e secada sobre Na2S04. A evaporação do acetato de etilo proporcionou (5-azidometil-2-cloro-pirimidin-4-il)-(2,2-dimetil-propil)-amina na forma de cristais brancos. 29 ΡΕ1423121 P.f. 133 - 136 °C. MS (ES + ) : 255 (M+H) + RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) : 7,92 (s, 1H) , 5,49 (t (largo), 1H), 4,2 (s, 2H), 3,37 (d, 2H), 1 (s, 9H). D. (5-Aminometil-2-cloro-pirimidin-4-il)-(2,2- dimetil-propil)-amina.

Uma solução de 1,47 g (15,77 mmol) de (5-azido-metil-2-cloro-pirimidin-4-il)-(2,2-dimetil-propil)-amina e 1,67 g (6,35 mmol) de trifenilfosfina em 20 mL de THF e 0,08 mL de H20 foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h. Depois o solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em 40 mL de EtOH e 17 mL de NH3 (25%) . Esta mistura reaccional foi agitada durante 48 h à temperatura ambiente e o solvente foi removido de novo. O resíduo foi dissolvido em éter dietílico e extraído duas vezes com 25 mL de HC1 1 N. Ambos os extractos ácidos foram combinados e extraídos uma vez mais com éter dietílico, depois a fase ácida foi evaporada sob vácuo. O resíduo sólido foi triturado com éter dietílico rendendo (5-aminometil-2-cloro-pirimidin-4-il)-(2,2-dimetil-propil)-amina·2 HC1 na forma de cristais ligeiramente amarelos. MS (ES + ) : 229 (M+H)+ RMN de ^ (300 MHz, CD3OD) : 8,27 (s, 1H) , 4,19 (s, 2H) , 3,57 (s, 2H), 1,01 (s, 9H) . 30 ΡΕ1423121 Ε. Ν-[2-Cloro-4-(2,2-dimetil-propilamino)-piri-midin-5-ilmetil]-2-(4-metoxi-fenil)acetamida.

A uma solução de 0,089 g (0,38 mmol) de (5-ami-nometil-2-cloro-pirimidin-4-il)-(2,2-dimetil-propil)-amina e 0,2 7 mL (1,6 mmol) de DIEA em 2,5 mL de DMF foram adicionadas 0,063 g (0,38 mmol) de ácido (4-metoxi-fenil)-acético e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura reaccional foi então diluida com acetato de etilo e lavada duas vezes com H2O, a fase orgânica foi separada e secada sobre Na2SC>4 e depois concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia "flash" (acetato de etilo/hexanos 1:1) do residuo proporcionou N-[2-cloro-4-(2,2-dimetil-propilamino)-pirimidin-5-ilme-til]-2-(4-metoxi-fenil)acetamida na forma de cristais brancos. MS (ES + ) : 377 (M+H) + RMN de (300 MHz, CDCI3) : 7,55 (s, 1H) , 7,11 (m, 3H) , 6,85 (d, 2H) , 6,22 (t, 1H) , 4,2 (d, 2H) , 3,79 (s, 3H) , 3,53 (s, 2H) , 3,3 (d, 2H), 0,98 (s, 9H) . 31 ΡΕ1423121 F. N-[2-Ciano-4-(2,2-dimetil-propilamino)-piri-midin-5-ilmetil]-2-(4-metoxi-fenil)-acetamida.

Uma solução de 0,036 g (0, 096 mmol) de N-[2- cloro-4-(2,2-dimetil-propilamino)-pirimidin-5-ilmetil]-2-(4-metoxi-fenil)acetamida, 0,013 g (0,192 mmol) de KCN e 0,011 g (0,096 mmol) de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano em 1 mL de DMS0/H20 (85:15) foi agitada durante 45 minutos a 60 °C. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e sujeita a HPLC preparativa. Foi obtido N-[2-ciano-4-(2,2-dimetil-propilamino)-pirimidin-5-ilme-til]-2-(4-metoxi-fenil)-acetamida na forma de um sólido branco. MS (ES+) : 368 (M+H)+ RMN de (300 MHz, CDC13) : 7,81 (s, 1H) , 7,28 (t, 2H) , 7,13 (d, 2H) , 6,88 (d, 2H) , 5,85 (t, 1H) , 4,25 (d, 2H) , 3,8 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 3,32 (d, 2H), 1,0 (s, 9H).

Repetindo o procedimento descrito acima no exemplo 1, utilizando os materiais de partida e condições apropriadas, foram obtidos os seguintes compostos com a fórmula 2-7 como se identifica abaixo no Quadro. ΡΕ1423121 32

ΡΕ1423121 33 1-5 N- [2-Ciano-4-(2,2-dimetil-propilamino) -pirimidin-5-ilmetil] -2,2-dimetil-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-propionamida 478 rr (300 MHz, CDC13) : 7,72 (s, 1H), 7,62 (t, 1H) , 6, 88 (d, 2H), 6,69 (d, 2H), 5,8 (m, 1H), 4,19 (d, 2H), 3,38 (d, 2H) , 3,18 (m, 4H) , 2,71 (s, 2H), 2,65 (m, 4H), 2,39 (s, 3H) , 1,1 (s, 6H), 1,01 (s, 9H) . 1-6 N- [2-Ciano-4-(2,2 — dimetil-propilamino) -pirimidin-5-ilmetil] -2,2-dimetil-3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-propionamida

478 (300 MHz, CDCI3) : 7,8 (8, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,04 (1, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,61 (s, 1H) , 6,52 (d, 1H), 5,85 (m, 1H), 4,19 (d, 2H), 3,35 (d, 2H), 3,19 (m, 4H), 2,79 (s, 2H) , 2,63 (m, 4H), 2,4 (s, 3H), 1,1 (s, 6H), 1,01 (s, 9H). 1-7 N- [2-Ciano-4-(2,2 — dimetil-propilamino) -pirimidin-5-ilmetil] -4- (4-etil-piperazin-1-il)-benzamida 436 1-8 N- [2-Ciano-4-(2,2 — dimetil-propilamino)-pirimidin-5-ilmetil]-4- (4-isopropil-pipe-razin-l-il)-benzamida

450 1-9 N- [2-Ciano-4-(2,2 — dimetil-propilamino) -pirimidin-5-ilmetil] -4- [4- (2-etoxi-etil)-piperazin-l-il)-benzamida Ό 479 (300 MHz, CDC1 3) · 7,92 (s, 1H) , 7,68 (d, 2H) , 7,58 (t, 1H) , 6, 86 (d, 2H) , 6, 56 (t, 1H) , 4,49 (d, 2H) , 3,32 (m, 6H) , 2,60 (mm, 6H) , 2,4 (q, 2H), 1 ,12 (t 3H) , 0, 98 (s, 9H) . (300 MHz, CDC1 3) · 7,92 (s, 1H) , 7,65 (d, 2H) , 7,54 (t, 1H) , 6, 88 (d, 2H) , 6,46 (t, 1H) , 4,51 (d, 2H) , 3,32 (m, 6H) , 2,74 (m, 1H) , 2,68 (m, 4H) , 1,10 (d, 6H) , 0, 98 (s, 9H) . (400 MHz, CDC1 3) · 7,91 (s, 1H) , 7,59 (d, 2H) , 7,45 (t, 1H) , 6,79 (d, 2H) , 6, 37 (t, 1H) , 4,45 (d, 2H) , 3,52 (t, 2H) , 3,47 (q, 2H) , 3,28 (m, 6H) , 2,58 (m, 4H) , 1,16 (q, 3H) , 0, 98 (s, 9H) . ΡΕ1423121 34 1-10 N- [2-Ciano-4-(2,2-dimetil-propilamino)-pirimidin-5-ilmetil]-4-[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il]-ben-zamida ,o

466 1-11 N- [2-Ciano-4-(2,2-dimetil-propilamino pirimidin-5-ilmetil 4-piperazin-l-il-benzamida

408 1-12 Éster terc-butílico do ácido 4— (4—{ [2 — ciano-4-(2,2-dimetil-propilamino)-pirimi-din-5-ilmetil]-carba-moil}-fenil)-pipera-zino-l-carboxílico

508 (300 MHz, CDC13) : 7,93 (s, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,59 (t, 1H), 6,87 (d, 2H), 6,52 (t, 1H), 4,50 (d, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,33 (m, 6H) , 2,63 (m, 6H), 0,98 (s, 9H) ._ (400 MHz, CDCI3) : 7,87 (s, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,50 (t, 1H), 6,80 (d, 2H), 6,48 (t, 1H), 4,44 (d, 2H), 3,27 (d, 2H), 3,20 (m, 4H), 2,95 (m, 4H), 0,90 (s, 9H) ._ (300 MHz, CDCI3) : 1-13 Éster terc-butílico do ácido 4— (3—{ [2 — ciano-4-(2,2-dimetil-propilamino)-pirimi-din-5-ilmetil]-carba-moil}-fenil)-pipera-zino-l-carboxílico

O 7,95 (s, 1H) , 7,68 (d, 2H) , 7,54 (t, 1H) , 6, 88 (d, 2H) , 6, 44 (t, 1H) , 4,52 (d, 2H) , 3,56 (m, 4H) , 3,36 (d, 2H) , 3, 0 (m, 4H) , 1 ,48 (s 9H) , 0, 98 (s, 9H) . (300 MHz, CDC1 3) · 7,91 (s, 1H) , 7,48 (t, 1H) , 7,35 - 7, 18 (m, 3H) , 7,10 - 7, 02 (m, 2H) , 4,50 (d, 2H) , 3,55 (m, 4H) , 3,33 (d, 2H) , 3, 16 (m, 4H) , 1,48 (s, 9H) , 0, 99 (s, 9H) . 1-14 N- [2-Ciano-4-(2,2 — dimetil-propilamino) pirimidin-5-ilmetil] 3-(4-metil-piperazin 1 — i1)-benzamida

422 (400 MHz, CDCI3) : 7,78 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,31 - 7,07 (m, 3H), 6,72 (21 (largo), 2H), 4,45 (d, 2H), 3,30 (m, 6H), 2,65 (m, 4H) , 2,42 (s, 3H), 0,98 (s, 9H) ._ 1-15 N- [2-Ciano-4-(2,2 — dimetil-propilamino) pirimidin-5-ilmetil] 3- (4-etil-piperazin-1 — i1)-benzamida

436 (400 MHz, CDC1 3) : 7,74 (s, 1H) , 7,49 (s, 1H) , 7,32 - 7, (m, 3H) , 6, 72 (2t (largo), 2H) , 4,42 (d, 2H) , 3,30 (m, 6H) , 2,65 (m, 4H) , 2,52 (q, 2H) , 1,18 (t, 3H) , 0, 97 (s, 9H) . 35 ΡΕ1423121 1-16 aíisf-S 450 (300 MHz, CDC13) : N- [2-Ciano-4-(2,2- JL 7,91 (s, 1H), 7,44 (t, dimetil-propilamino)- 1H, J = 5 Hz), 7,34- pirimidin-5-ilmetil]- 7,24 (m, 3H), 7,11 (d, 3- (4-isopropil-pipe- 8 1H, J = 7 Hz), 7,05 razin-l-il)-benzamida (d, 1H, J = 7 Hz), 6, 83 (t, 1H, J = 6 Hz), 4,50 (d, 2H, J = 6 Hz) , 3, 32 (d, 2H, J = 5 Hz) , 3,25 (m, 4H), 2,72 (m, 1H), 2,68 (m, 4H), 7,09 (d, 6H, J = 8 Hz) , 0, 98 (s, 9H) . 1-17 466 (300 MHz, CDCI3) : N- [2-Ciano-4-(2,2- 7,94 (s, 1H), 7,42 dimetil-propilamino)-pirimidin-5-ilmetil]- (t, 1H), 7,32 -7,26 (m, 2H), 7,12- 7,04 3-[4-(2-metoxi-etil)- (m, 2H) , 6, 67 (t, piperazin-l-il]-ben- 1H), 4,52 (d, 2H), zamida 3,55 (t, 2H) ,3,37 (s, 3H), 3,35 (d, 2H) , 3,26 (m, 4H) , 2,68 -2,61 (m, 6H), 0,98 (s, 9H) . 1-18 479 (300 MHz, CDCI3) : N- [2-Ciano-4-(2,2- 7,92 (s, 1H), 7,45 dimetil-propilamino)- (t, 1H), 7,36 - 7,26 pirimidin-5-ilmetil]- (m, 2H), 7,14 - 7,02 3- [4- (2-etoxi-etil)- (m, 2H), 6,75 (t, piperazin-l-il]-ben- 1H), 4,52 (d, 2H), zamida 3,62 (t, 2H), 3,55 (q, 2H), 3,34 (d, 2H), 3,23 (m, 4H), 2,68 - 2,60 (m, 6H), 1,22 (t, 3H), 0,99 (s, 9H) . 1-19 467 (300 MHz, CDCI3) : N- [2-Ciano-4-(2,2 — dimetil-propilamino)- Gl^XX 7,89 (s, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,44 - 7,35 pirimidin-5-ilmetil]- (m, 2H), 7,0 (t, 1H), 4-metoxi-3-(2-pirro- 6,87 (d, 1H), 4,50 lidin-l-il-etoxi)- (d, 2H), 4,20 (t, benzamida 2H), 3,89 (s, 3H), 3,34 (d, 2H), 2,94 (t, 2H), 2,62 (m, 4H), 0,99 (s, 9H). 1-20 N- [2-Ciano-4-(2,2- 441 (300 MHz, CDCI3) : 7,92 (s, 1H), 7,56 (t, dimetil-propilamino)- 1H), 7,42- 7,35 (m, pirimidin-5-ilmetil]- 2H), 6,82 (d, 1H), 3-(2-dimetilamino- 6,81 (t, 1H), 4,52 (d, etoxi)-4-metoxi- 2H), 4,18 (t, 2H) , benzamida 3,90 (s, 3H), 3,35 (d, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,37 (s, 6H), 0,98 (s, 9H) . ΡΕ1423121 36 1-21 N- [2-Ciano-4-(2,2-dimetil-propilamino) -pirimidin-5-ilmetil] -4-dimetilaminometil-benzamida 381 1-22 N- [2-Ciano-4-(2,2-dimetil-propilamino)-pirimidin-5-ilmetil] -4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-benzamida 436 jT- 1-23 N- [2-Ciano-4-(2,2 — dimetil-propilamino) pirimidin-5-ilmetil] 4-[1-(2-metoxi-etil) piperidin-4-ilmetil] benzamida

479 1-24 N- [2-Ciano-4-(2,2 — dimetil-propilamino) pirimidin-5-ilmetil] 4-metoxi-3-(2-pipe-ridin-l-il-etoxi)-benzamida

481 (300 MHz, CDC13) : 7,91 (s, 1H) , 7,72 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,46 (t, 1H, J = 5 Hz) , 7, 39 (d, 2H, J = 8 Hz) , 6,79 (t, 1H, J = 7 Hz) , 4,52 (d, 2H, J = 7 Hz) , 3, 46 (s, 2H) , 3,35 (d, 2H, J = 5 Hz) , 2, 23 (s, 6H) , 0, 99 (s, 9H) . (300 MHz, CDCI3) : 7,91 (s, 1H) , 7,72 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,44 (t, 1H, J = 5 Hz) , 7, 21 (d, 2H, J = 8 Hz) , 6,87 (t, 1H, J = 7 Hz) , 4,52 (d, 2H, J = 7 Hz) , 3, 54 (s, 2H) , 3,35 (d, 2H, J = 5 Hz) , 2, 4 9 (m, largo, 8H), 1 , 0 (s, 9H) . (300 MHz, CDCI3) : 7,89 (s, 1H) , 7,70 (d, 2H) , 7,53 (t, 1H) , 7,20 (d, 2H) , 6, 88 (t, 1H) , 4,50 (d, 2H) , 3,48 (t, 2H) , 3,35 (d, 2H) , 3,33 (s, 3H) , 2,90 (m, 2H) , 2,60 - 2,50 (m, 4H) , 1,90 (m, 2H) , 1,60 - 1 ,28 (m, 5H) , 0, 99 (s, 9H) . (300 MHz, CDCI3) : 7,92 (s, 1H) , 7,56 (t, 1H, J = 6 Hz) , 7,42 - 7, 33 (m, 2H), 6, 88 (d, 1H) , 6, 87 (t, 1H) , 4,50 (d, 2H J = 7 Hz) , 4, 20 (t, 2H, J = 7 Hz) , 3,90 (s, 3H) , 3,36 (d, 2H J = 6 Hz) , 2, 81 (t, 2H, J = 7 Hz) , 2,51 (m, 4H) , 1,60 (m, 4H) , 1,45 (m, 2H) , 0, 98 (s, 9H) . ΡΕ1423121 37 1-25 N- [2-Ciano-4-(2,2-dimetil-propilamino) -pirimidin-5-ilmetil] -3- [4- (4-etil-pipera-zin-l-il)-fenil]-2,2-dimetil-propionamida

492 1-26 N- [2-Ciano-4-(2,2-dimetil-propilamino) -pirimidin-5-ilmetil] -2,2-dimetil-3-[4-(4-propil-piperazin-1-il)-fenil]-propionamida

506 1-27 N- [2-Ciano-4-(2,2 — dimetil-propilamino) pirimidin-5-ilmetil] 2,2-dimetil-3-(4-pirrolidin-l-il-fe-nil)-propionamida

449 1-28 N- [2-Ciano-4-(2,2 — dimetil-propilamino) pirimidin-5-ilmetil] 3- [3-(4-etil-pipe-razin-l-il)-fenil]-2,2-dimetil-propio-namida

492 1-29 N- [2-Ciano-4-(2,2 — dimetil-propilamino) -pirimidin-5-ilmetil] -3—{3 —[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-fenil}-2,2-dimetil-propionamida

522 (300 MHz, CDC1 3) · 7, 66 (t, 1H) , 7,62 (s, 1H) , 6, 88 (d, 2H) , 6, 67 (d, 2H) , 5,94 (t, 1H) , 4,18 (d, 2H) , 3, 36 (d, 2H) , 3,14 (m, 4H) , 2,71 (s, 2H) , 2, 60 (m, 4H) , 2,47 (q, 2H) , 1,19 (s, 6H) , 1,14 (t, 3H) , 1,02 (s, 9H) . (300 MHz, CDC1 3) · 7, 68 (s, 1H) , 7,64 (t, 1H) , 6, 89 (d, 2H) , 6, 67 (d, 2H) , 5,89 (t, 1H) , 4,18 (d, 2H) , 3, 36 (d, 2H) , 3,15 (m, 4H) , 2,72 (s, 2H) , 2, 62 (m, 4H) , 2,37 (m, 2H) , 1,57 (q, 2H) , 1,20 (s, 6H) , 1,02 (s, 9H) . (300 MHz, CDC13) : 7,69 (s, 1H) , 7,63 (t, 1H) , 6, 84 (d, 2H) , 6, 37 (d, 2H) , 5, 84 (t, 1H) , 4,18 (d, 2H) , 3,37 (d, 2H) , 3,24 (m, 4H) , 2,69 (s, 2H) , 2,03 (m, 4H) , 1,18 (s, 6H) , 1,02 (s, 9H) . (300 MHz, CDCI3) : 7,78 (s, 1H) , 7,49 (t, 1H) , 7,04 (t, 1H) , 6,78 (m, 1H) , 6, 62 (m, 1H) , 6, 50 (m, 1H) , 5, 82 (t, 1H) , 4,18 (d, 2H) , 3,34 (d, 2H) , 3, 16 (m, 4H) , 2,79 (s, 2H) , 2,61 (m, 4H) , 2,48 (q, 4H) , 1,20 (s, 6H) , 1,13 (t, 3H) , 1,02 (s, 9H) . (300 MHz, CDCI3) : 7,80 (s, 1H) , 7,50 (t, 1H) , 7,05 (t, 1H) , 6,78 (m, 1H) , 6, 62 (m, 1H) , 6, 50 (m, 1H) , 5, 80 (t, 1H) , 4,18 (d, 2H) , 3,55 (t, 2H) , 3,37 (s, 3H) , 3,35 (d, 2H) , 3, 18 (m, 4H) , 2,79 (s, 2H) , 2,66 (m, 4H) , 1,20 (s, 6H) , 1,02 (s, 9H) . ΡΕ1423121 38 1-30 N- [2-Ciano-4-(2,2-dimetil-propilamino) -pirimidin-5-ilmetil] -3 —{3 —[4-(2-etoxi-etil)-piperazin-1-il]-fenil}-2,2-dime-til-propionamida 536 O' rr 1-31 N- [2-Ciano-4-(2,2-dimetil-propilamino) pirimidin-5-ilmetil] 2,2-dimetil-3-(3-pirrolidin-l-il-fenil)-propionamida

449 1- 32 N- [2-Ciano-4-(2,2-dimetil-propilamino) pirimidin-5-ilmetil] 2- [4-(4-metil-pipe-razin-l-il)-fenil]-isobutiramida

464 1- 33 N- [2-Ciano-4-(2,2 — dimetil-propilamino) pirimidin-5-ilmetil] 2- (4-metoxi-fenil)-acetamida

368 1- 34 N- [2-Ciano-4-(2,2 — dimetil-propilamino) pirimidin-5-ilmetil] 2- (3-metoxi-fenil)-acetamida

368 (300 MHz, CDC1 3) : 7,79 (s, 1H) , 7,50 (t, 1H) , 7,05 (t, 1H) , 6,78 (m, 1H) , 6, 60 (m, 1H) , 6,49 (m, 1H) , 5, 82 (t, 1H) , 4, 17 (d, 2H) , 3, 60 (t, 2H) , 3,53 (q, 2H) , 3,36 (d, 2H) , 3, 18 (m, 4H) , 2,79 (s, 2H) , 2,68 (m, 4H) , 1,25 (q, 3H) , 1,20 (s, 6H) , 1,02 (s, 9H) . (300 MHz, CDC1 3) · 7,79 (s, 1H) , 7,54 (t, 1H) , 7,0 ( t, 1H) 6, 42 (m, 1H) , 6, 34 (m, 1H) , 6,28 (m, 1H) , 5, 84 (t, 1H) , 4,18 (d, 2H) , 3,34 (d, 2H) , 3,22 (m, 4H) , 2,79 (s, 2H) , 2,0 (m, 4H) , 1 ,22 (s 6H) , 1,02 (s, 9H) . (300 MHz, CDC1 3) : 7,76 (s, 1H) , 7,22 (t, 1H) , 7,15 (d, 2H) , 6, 87 (d, 2H) , 5, 61 (t, 1H) , 4,18 (d, 2H) , 3,24 (d, 2H) , 3,22 (m, 4H) , 2,58 (m, 4H) , 2,34 (s, 3H) , 1,53 (s, 6H) , 1,01 (s, 9H) . (300 MHz, CDC1 3) : 7,81 (s, 1H) , 7,25 (t, 1H) , 7,13 (d, 2H) , 6, 88 (d, 2H) , 5, 85 (t, 1H) , 4,25 (d, 2H) , 3, 81 (s, 3H) , 3,33 (d, 2H) , 0, 99 (s, 9H) . (300 MHz, CDC1 3) · 7,82 (s, 1H) , 7,25 (m, 2H) , 6, 87 - 6,74 (m, 3H) , 5, 88 (t, 1H) , 4,25 (d, 2H) , 3, 81 (s, 3H) , 3,33 (d, 2H) , 0, 99 (s, 9H) . ΡΕ1423121 39

ΡΕ1423121 40 1- 40 N- [2-Ciano-4-(2,2-dimetil-propilamino) -pirimidin-5-ilmetil] - 2- (4-pirrolidin-l-il-fenil)-isobutiramida 435

(300 MHz, CDC13) : 7,75 (s, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,12 (d, 2H), 6,52 (d, 2H), 5,66 (t, 1H), 4,18 (d, 2H), 3,34 (s, 2H), 3,26 (m, 4H), 2,00 (m, 4H) , 1,52 (s, 6H), 1,0 (s, 9H)

O

Ex. R MS (ES+) (M+H) + RMN de ΧΗ 1-41 408 (300 MHz, CDCI3) : N- (2-Ciano-4-isobu- 7,96 (s, 1H), 7,70 tilamino-pirimidin-5- (t, 1H), 7,67 (d, ilmetil)-4-(4-metil-piperazin-l-il)-benzamida 2H), 6,89 (d, 2H), 6,41 (t, 1H), 4,50 (d, 2H), 3,39 - 3,28 (m, 6H), 2,56 (m, 4H), 2,36 (s, 3H) , 1,94 (m, 1H), 0,94 (d, 6H) . 1-42 422 (300 MHz, CDCI3) : N- (2-Ciano-4-isobu- j 7,90 (s, 1H), 7,71 tilamino-pirimidin-5- (t, 1H), 7,67 (d, ilmetil)-4-(4-etil-piperazin-l-il)-benzamida 2H), 6,88 (d, 2H), 6,52 (t, 1H), 4,48 (d, 2H), 3,38- 3,28 (m, 6H), 2,59 (m, 4H), 2,48 (q, 2H), 1,94 (m, 1H), 1,13 (t, 3H), 0,94 (d, 6H) . 1-43 436 (300 MHz, CDCI3) : N- (2-Ciano-4-isobu- 7,89 (s, 1H), 7,80 tilamino-pirimidin-5-ilmetil)-4-(4-isopro- (t, 1H), 7,68 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), pil-piperazin-l-il)-benzamida 6,73 (t, 1H), 4,48 (d, 2H), 3,36- 3,25 (m, 6H), 2,74 (m, 1H), 2,66 (m, 4H) , 1,94 (m, 1H), 1,09 (d, 6H), 0,94 (d, 6H) . ΡΕ1423121 41 1-44 N- (2-Ciano-4-isobu-tilamino-pirimidin-5-ilmetil)-4-(4-propil-piperazin-l-il)-ben-zamida 436 f f' 1-45 N- (2-Ciano-4-isobu-tilamino-pirimidin-5-ilmetil)-4-[4-(2-me-toxi-etil)-piperazin-1-il]-benzamida

Cf 452 1-46 N- (2-Ciano-4-isobu-tilamino-pirimidin-5-ilmetil)-4-(1-propil-piperidin-4-il)-benzamida

435 1-47 N- (2-Ciano-4-isobu-tilamino-pirimidin-5-ilmetil)-4-[1-(2-me-toxi-etil)-piperidin-4-il)-benzamida

451 1-48 Éster terc-butílico do ácido 4-(4-{[N-2-ciano-4-isobutilami-no-pirimidin-5-il-metil]-carbamoil}-fenil)-4-piperazino-1-carboxílico

494 (300 MHz, CDC13) : 7,90 (s, 1H) , 7,74 (t, 1H) , 7,68 (d, 2H) , 6, 88 (d, 2H) , 6, 57 (t, 1H) , 4,48 (d, 2H) , 3,36 - 3,2 6 (m, 6H) , 2,59 (m, 4H) , 2,35 (m, 2H) , 1,95 (m, 1H) , 1,55 (m, 2H) , 0, 94 (d & t, 9H) . (300 MHz, CDC1 3) · 7, 90 (s, 1H) , 7,74 (t, 1H) , 7,68 (d, 2H) , 6, 88 (d, 2H) , 6,56 (t, 1H) , 4,49 (d, 2H) , 3, 55 (t, 2H) , 3,38 (s, 3H) , 3, 36 - 3, 28 (m r 6H) , 2,64 (m, 6H) , 1, 95 (m, 1H) , 0,93 (d, 6H) . (300 MHz, CDCI3) : 7,91 (s, 1H) , 7,72 (d, 2H) , 7,61 (t, 1H) , 7,30 (d, 2H) , 6, 69 (t, 1H) , 4,51 (d, 2H) , 3, 30 (t, 2H), 3, 08 (d, largo, 2H) r 2,56 (m, 1H) , 2,35 (m, 2H) , 2,05 (m, 2H) , 1,94 (m, 1H) , 1,87 - 1, 70 (m, 4H) r 1,56 (m, 2H) , 0, 95 (d, 6H) , 0, 94 (t, 3H) . (300 MHz, CDCI3) : 7,92 (s, 1H) , 7,70 (d, 2H) , 7,63 (t, 1H) , 7,32 (d, 2H) , 6, 73 (t, 1H) , 4,5 d, 2H) , 3,54 (t, 2H) , 3,37 (s, 3H) , 3,30 (t, 3H) , 3, 10 (d, 2H) , 2,62 (t, 2H) , 2,53 (m, 1H) , 2,13 (m, 2H) , 1,94 (m, 1H) , 1,88 - 1 62 (m, 5H) , 0, 95 (d, 6H) . (300 MHz, CDCI3) : 7,90 (s, 1H) , 7,72 (t, 1H) , 7,70 (d, 2H) , 6, 88 (d, 2H) , 6,78 (t, 1H) , 4,48 (d, 2H) , 3,57 (m, 4H) , 3,28 (m, 6H) , 1,94 (m, 1H) , 1,49 (s, 9H) , 0, 95 (d, 6H) . 42 ΡΕ1423121

1-49 394 (300 MHz, CDC13) : N- (2-Ciano-4-isobu- I Ύ 7,90 (s, 1H), 7,72 tilamino-pirimidin-5- (t, 1H), 7,68 (d, ilmetil)-4-piperazin-1-il-benzamida 2H), 6,88 (d, 2H), 6,64 (t, 1H), 4,48 (d, 2H), 3,32 - 3,27 (m, 6H) , 3,02 (m, 4H), 1,95 (m, 1H), 0, 95 (d, 6H) .

Os seguintes derivados amina foram obtidos dissolvendo (2-cloro-5-clorometil-pirimidin-4-il)-(2,2-dime-til-propil)-amina (1B) e 1 equivalente de DIEA em DMF, arrefecendo até 0 °C e adicionando gota a gota 1 equivalente da correspondente amina a 0 °C. A mistura reaccional foi agitada a 0 °C durante 12 h, depois foi diluída com acetato de etilo e extraída uma vez com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica foi separada e secada sobre Na2S04. 0 produto foi purificado por cromatografia "flash".

Ex. R MS (ES+) (M+H) + RMN de ΧΗ 1-50 340 (300 MHz, CDCI3) : 4- (2,2-Dimetil-pro- 8,00 (t, 1H), 7,84 pilamino)-5-[(4-meto-xi-benzilamino)-me-til]-pirimidino-2-carbonitrilo (s, 1H), 7,14 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,70 (d, 2H), 3,30 (d, 2H) , 0, 97 (s, 9H) . ΡΕ1423121 43 1-51 4-(2,2-Dimetil-pro-pilamino)-5-[(3-me-toxi-benzilamino)-me-til]-pirimidino-2-carbonitrilo

340 1-52 4-(2,2-Dimetil-pro-pilamino)-5-{ [4- (4-metil-piperazin-1-il)-benzilamino]-meti 1 } -pirimidino-2-carbonitrilo 408 1-53 4-(2,2-Dimetil-pro-pilamino)—5—({4—[4— (2-etoxi-etil)-pipe-razin-l-il]-benzilamino }-metil)-pirimi-dino-2-carbonitrilo

466 1-54 4- (2,2-Dimetil-pro-pilamino)-5-[(1-me-til-l-fenil-etilami-no)-metil]-pirimidi-no-2-carbonitrilo

338 1-55 4-(2,2-Dimetil-pro-pilamino)-5-{ [2- (4-metoxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-metil}-pirimidino-2-carbonitrilo 382 1-56 4-(2,2-Dimetil-pro-pilamino)-5-{ [2- (4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-metil}-pirimidino-2-carbonitrilo 370 (300 MHz, CDC1 3) : 7,94 (t, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7,24 (m, 1H) , 6, 84 - 7, 77 ( 3H) , 3, 80 (s, 3H) , 3,74 (d, 2H) , 3,32 (d, 2H) , 0, 98 (s, 9H) . (300 MHz, CDCl 3) : 8, 04 (t, 1H) , 7,82 (s, 1H) , 7,12 (d, 2H) , 6, 89 (d, 2H) , 3,74 (s, 2H) , 3, 65 (s, 2H) , 3,31 (d, 2H) , 3,22 (m, 4H) , 2,60 (m, 4H) , 2,37 (s, 3H) , 0, 97 (s, 9H) . (300 MHz, CDCl 3) : 8, 03 (t, 1H) , 7,82 (s, 1H) , 7,13 (d, 2H) , 6, 89 (d, 2H) , 3,73 (s, 2H) , 3, 65 (s, 2H) , 3, 61 (t, 2H) , 3,54 (q, 2H) , 3,31 (d, 2H) , 3,22 (m, 4H) , 2,70 - 2, (m, 6H) , 1,33 (t, 3H) , 0, 97 (s, 9H) . (300 MHz, CDCl 3) : 7,88 (s, 1H) , 7,80 (t, 1H) , 7,37 (m, 5H) , (s, 1H) , 7,29 (t, 1H) , 3,41 (s, 2H) , 3,34 (d, 2H) , 1,55 (s, 6H) , 1,01 (s, 9H) . (300 MHz, CDCl 3) : 7,95 (t, 1H) , 7,88 (s, 1H) , 7,03 (d, 2H) , 6, 83 (d, 2H) , 3, 80 (s, 3H) , 3,74 (s, 2H) , 3,27 (d, 2H) , 2,70 (s, 2H) , 1,15 (s, 6H) , 0, 95 (s, 9H) . (300 MHz, CDCl 3) : 7,90 (s, 1H) , 7,85 (t, 1H) , 7,10 - 6, (m, 4H) , 3,75 (s, 2H) , 3,28 (d, 2H) , 2,74 (s, 2H) , 1,17 (s, 6H) , 0, 95 (s, 9H) . ΡΕ1423121 44 1-57 5-({1,l-Dimetil-2-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-etilami-no}-metil)-4-(2,2-dimetil-propilamino) -pirimidino-2-carbo-nitrilo 450 1-58 4-(2,2-Dimetil-pro-pilamino)-5-({2-[4-(4-isopropil-pipera-zin-l-il)-fenil]-1,1-dimetil-etilamino}-metil)-pirimidino-2-carbonitrilo

478 1-59 4- (2,2-Dimetil-pro-pilamino)-5-[(2 —{4 -[4-(2-metoxi-etil) -piperazin-l-il]-fe-nil}-l,1-dimetil-etilamino)-metil]-pirimidino-2-carbo-nitrilo

494 1-60 4- (2,2-Dimetil-pro-pilamino)-5-[(2 —{3 -[4- (2-etoxi-etil)-piperazin-l-il]-fe-nil}-l,1-dimetil-etilamino)-metil]-pirimidino-2-carbo-nitrilo

508 1-61 4-(2,2-Dimetil-pro-pilamino)—5—({2—[3— (4-etil-piperazin-l-il) -fenil]-1,1-dime-ti1-etilamino}-metil) -pirimidino-2-carbonitrilo

464 (300 MHz, CDC1 3) : 8, 00 (t, 1H) , 7,87 (s, 1H) , 7,00 (d, 2H) , 6, 85 (d, 2H) , 3,74 (s, 2H) , 3,26 (d, 2H) , 3, 18 (m, 4H) , 2,62 (s, 3H) , 2,58 (m, 4H) , 2,35 (s, 2H) , 1,14 (s, 6H) , 0, 95 (s, 9H) . (300 MHz, CDC1 3) : 8, 00 (t, 1H) , 7,87 (s, 1H) , 6,99 (d, 2H) , 6, 84 (d, 2H) , 3,74 (d, 2H) , 3,27 (d, 2H) , 3, 18 (m, 4H) , 2,70 (m, 1H) , 2,68 (m, 6H) , 1,15 (s, 6H) , 1,10 (d, 6H) , 0, 95 (s, 9H) . (300 MHz, CDC1 3) : 8, 00 (t, 1H) , 7,88 (s, 1H) , 7,00 (d, 2H) , 6, 83 (d, 2H) , 3,72 (s, 2H) , 3,55 (t, 2H) , 3,37 (s, 3H) , 3,27 (d, 2H) , 3,20 (m, 4H) , 2,68 2,60 (m, 8H) , 1,15 (s, 6H) , 0, 95 (s, 9H) . (300 MHz, CDC1 3) · 8, 00 (t, 1H) , 7,88 (s, 1H) , 7,00 (d, 2H) , 6, 83 (d, 2H) , 3,72 (s, 2H) , 3,55 (t, 2H) , 3,36 (q, 2H) , 3,27 (d, 2H) , 3,20 (m, 4H) , 2,68 2,60 (m, 8H) , 1,18 (t, 3H) , 1,15 (s, 6H) , 0, 95 (s, 9H) . (300 MHz, CDC1 3) · 8, 00 (t, 1H) , 7,88 (s, 1H) , 7,16 (m, 1H) , 6, 81 (m, 1H) , 6, 63 - 6, 60 (m , 2H) 3,74 (d, 2H) , 3,27 (d, 2H) , 3, 17 (m, 4H) , 2,71 (s, 3H) , 2,59 (m, 4H) , 2,48 (q, 2H) , 1,17 (s, 6H) , 1,14 (t, 3H) , 0, 95 (s, 9H) . 45 ΡΕ1423121 1-62 478 (300 MHz, CDC13) : 4-(2,2-Dimetil-pro- L 1 8,00 (t, 1H), 7,88 pilamino)-5-({2-[3- (s, 1H), 7,16 (m, (4-isopropil-pipe- 1H), 6,83 (m, 1H), razin-l-il)-fenil]- 1 6,63 - 6,58 (m, 2H), 1,1-dimetil-etilami- 3,75 (s, 2H), 3,27 no}-metil)-pirimidi- (d, 2H), 3,17 (m, no-2-carbonitrilo 4H), 2,73 - 2,64 (m, 7H), 1,17 (s, 6H) , 1,10 (d, 6H), 0,95 (s, 9H) . 1-63 421 (300 MHz, CDCI3) : 4-(2,2-Dimetil-pro- cr^x 8,08 (t, 1H), 7,88 pilamino)-5-{[1,1- (s, 1H), 7,12 (m, dimetil-2-(3-pirro- 1H), 6,43 - 6,38 (m, lidin-l-il-fenil)- 2H), 6,26 (s, 1H) , etilamino]-metil}- 3,76 (s, 2H), 3,27- pirimidino-2-carbo- 3,20 (m, 6H), 2,72 nitrilo (s, 2H), 2,00 (m, 4H), 1,18 (s, 6H) , 0,95 (s, 9H). 1-64 494 (300 MHz, CDCI3) : 4-(2,2-Dimetil-pro- 8,00 (t, 1H), 7,88 pilamino)-5-[(2 —{3 — [4-(2-metoxi-etil)- (s, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,80 (m, 1H), piperazin-l-il]-fe- 6,63 - 6,58 (m, 2H), nil}-l,1-dimetil- 3,75 (s, 2H), 3,55 etilamino)-metil]- (t, 2H), 3,37 (s, pirimidino-2-carbo- 3H), 3,27 (d, 2H), nitrilo 3,18 (m, 4H), 2,72 (s, 2H), 2,68- 2,60 (m, 6H), 1,17 (s, 6H), 0,95 (s, 9H). 1-65 354 (300 MHz, CDCI3) : 4-(2,2-Dimetil-pro- 8,05 (t, 1H), 7,84 pilamino)-5-{ [2- (4- (s, 1H), 7,06 (d, metoxi-fenil)-etil- 2H), 6,84 (d, 2H) , amino]-metil}-piri- 3,80 (s, 3H) ,3,75 (s, midino-2-carbonitrilo 2H), 3,25 (d, 2H) , 2,77 (m, 4H) , 0,97 (s, 9H) . 1-66 422 (300 MHz, CDCI3) : 4-(2,2-Dimetil-pro- o ^ 8,10 (t, 1H), 7,84 pilamino)-5-({2-[4- (s, 1H), 7,05 (d, (4-metil-piperazin-l- 2H), 6,89 (d, 2H), il)-fenil]-etilami- 3,73 (s, 2H), 3,26 no]-metil)-pirimidi- (d, 2H), 3,18 (m, no-2-carbonitrilo 4H), 2,83 - 2,70 (m, 4H), 2,50 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 0,99 (s, 9H) . ΡΕ1423121 46 1-67 4- (2,2-Dimetil-pro-pilamino)-5-({2-[4-(4-isopropil-pipe-razin-l-il)-fenil]-etilamino}-metil)-pirimidino-2-carbo-nitrilo

450 1-68 4- (2,2-Dimetil-pro-pilamino)-5-[(2 —{4 — [4-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il]-fenil}-etilamino)-metil]-pirimidino-2-carbonitrilo

466 1-69 4-(2,2-Dimetil-pro-pilamino)-5-{ [2- (3-metoxi-fenil)-etilamino ]-metil}-piri-midino-2-carbonitrilo

354 1-70 4-(2,2-Dimetil-pro-pilamino)—5—({2—(3— (4-metil-piperazin-l-il) -fenil)-etilami-no}-metil)-pirimidi-no-2-carbonitrilo 422 1-71 4-(2,2-Dimetil-pro-pilamino)-5-({2-(4-(4-isopropil-pipera-zin-l-il)-fenil)-etilamino}-metil)-pirimidino-2-carbo-nitrilo

rrN-P 450 1-72 4-(2,2-Dimetil-pro-pilamino)-5-[(2-pir-rol-l-il-etilamino)-metil]-pirimidino-2-carbonitrilo 313 (300 MHz, CDC1 3) : 8, 10 (t, 1H) , 7,82 (s, 1H) , 7,04 (d, 2H) , 6, 89 (d, 2H) , 3,73 (s, 2H) , 3,27 (d, 2H) , 3, 18 (m, 4H) , 2,84 - 2, 68 (m, 7H) , 1,12 (d, 6H) , 0, 99 (s, 9H) . (300 MHz, CDC1 3) · 8, 10 (t, 1H) , 7,82 (s, 1H) , 7,04 (d, 2H) , 6, 86 (d, 2H) , 3,75 (s, 2H) , 3,38 (s, 3H) , 3,30 - 3, 19 (m, 6H) , 2,82 - 2,60 (m, 11H) , 0, 96 (s, 9H) . (300 MHz, CDC1 3) · 8, 03 (t, 1H) , 7,82 (s, 1H) , 7,20 (m, 1H) , 6, 80 - 6, 70 (m, 3H) , 3, 80 (s, 3H) , 3,75 (s, 2H) , 3,26 (d, 2H) , 2,80 (m, 4H) , 0, 96 (s, 9H) . (300 MHz, CDC1 3) · 8, 07 (t, 1H) , 7,82 (s, 1H) , 7,18 (m, 1H) , 6, 80 - 6, 20 (m, 3H) , 3,75 (s, 2H) , 3,28 (d, 2H) , 3,22 (m, 4H) , 2,80 (m, 4H) , 2,60 (m, 4H) , 2,37 (s, 3H) , 0, 97 (s, 9H) . (300 MHz, CDC1 3) · 8, 07 (t, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7,19 (m, 1H) , 6, 82 - 6, 65 (m, 3H) , 3,75 (s, 2H) , 3,29 (d, 2H) , 3,22 (m, 4H) , 2,86 - 2,70 (m, 6H) , 1,13 (d, 6H) , 0, 99 (s, 9H) . (300 MHz, CDC1 3) : 7,82 (s, 1H) , 7,72 (t, 1H) , 6,3 ( m, 2H) 6, 17 (m, 2H) , 4,02 (t, 2H) , 3,72 (s, 2H) , 3,30 (d, 2H) , 2,91 (m, 2H) , 0, 99 (s, 9H) . ΡΕ1423121 47 1-73 4-(2,2-Dimetil-pro-pilamino)-5-[(3-pipe-ridin-l-il-propil-amino)-metil]-piri-midino-2-carbonitrilo 345 1-74 4-(2,2-Dimetil-pro-pilamino)-5-{ [2- (4-metoxi-fenil)-2-me-til-propilamino)-metil} -pirimidino-2-carbonitrilo

382 1-75 4-(2,2-Dimetil-pro-pilamino)-5-({2-me-til-2-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fe-nil]-propilamino}-metil)-pirimidino-2-carbonitrilo

b,N

450 1-76 4-(2,2-Dimetil-pro-pilamino)-5-({2-[4-(4-isopropil-pipera-zin-l-il)-fenil)-2-metil-propilamino}-metil)-pirimidino-2-carbonitrilo

478 1- 77 4-(2,2-Dimetil-pro-pilamino)-5-[(2 —{4 — [4- (2-etoxi-etil)-pi-perazin-l-il]-fenil} - 2- metil-propilamino) -metil]-pirimidino-2-carbonitrilo

508 1-78 N- (2-Ciano-4-isobu-tilamino-pirimidin-5-ilmetil)-4-(4-isopro-pil-piperazin-l-il)-benzamida

435 (300 MHz, CDC1 3) : 7,92 (s, 1H) , 7,80 (t, 1H) , 3,75 (s, 2H) , 3,30 (s, 2H) , 2,94 - 2, 59 (m , 8H) 2,06 - 1, 82 (m , 6H) 1,60 (m, 2H) , 0, 994 (s, (H) . (300 MHz, CDCl 3) : 7,81 (s, 1H) , 7,77 (t, 1H) , 7,21 (d, 2H) , 6, 85 (d, 2H) , 3, 80 (s, 3H) , 3, 63 (s, 2H) , 3,23 (d, 2H) , 2,65 (s, 2H) , 1,30 (s, 6H) , 0, 92 (s, 9H) . (300 MHz, CDCl 3) : 7,84 (t, 1H) , 7,81 (s, 1H) , 7,18 (d, 2H) , 6, 88 (d, 2H) , 3, 63 (s, 2H) , 3,28 3,21 (m, 6H) , 2,63 (s, 2H) , 2,60 (m, 4H) , 2,37 (s, 3H) , 1,30 (s, 6H) , 0, 94 (s, 9H) . (300 MHz, CDCl 3) : 7,85 (t, 1H) , 7,80 (s, 1H) , 7,19 (d, 2H) , 6, 88 (d, 2H) , 3, 63 (s, 2H) , 3,26 3, 18 (m, 6H) , 2,75 2,60 (m, 7H) , 1,30 (s, 6H) , 1,11 (d, 6H) , 0, 94 (s, 9H) . (300 MHz, CDCl 3) : 7,84 (t, 1H) , 7,80 (s, 1H) , 7,19 (d, 2H) , 6, 87 (d, 2H) , 3, 63 - 3, 59 (m , 4H) 3,53 (q, 2H) , 3,26 3, 18 (m, 6H) , 2,70- 2,60 (m, 8H) , 1,30 (s, 6H) , 1,23 (t, 6H) , 0, 94 (s, 9H) . (300 MHz, CDCl 3) : 7,87 (t, 1H) , 7,80 (s, 1H) , 7,19 (d, 2H) , 6, 88 (d, 2H) , 3, 61 (s, 2H) , 2,35 (d, 2H) , 3, 14 (m, 4H) , 2,63 (s, 2H) , 1,72 (m, 4H) , 1,58 (m, 2H) , 1,30 (s, 6H) , 0, 94 (s, 9H) . 48 ΡΕ1423121 1-79 4-(2,2-Dimetil-pro-pilamino)-5-[4-(3-metoxi-fenil)-pipera-zin-l-ilmetil]-piri-midino-2-carbonitrilo

395 (300 MH 7,93 (s (t, 1H) 1H), 6, 3H), 3, 3,51 (s (d, 2H) 4H), 2, 0,98 (s z, CDC1 , 1H) , , 7,19 56 - 6, 79 (s, , 2H), , 3,19 62 (m, , 9H) . 3 I · 7,81(m, 43 (m, 3H) , 3,32 (m, 4H) , 1-80 4- (2,2-Dimetil-pro-pilamino)-5-[4-(4-me-toxi-fenil)-pipera-zin-l-ilmetil]-piri-midino-2-carbonitrilo

395 (300 MH 7,93 (s (t, 1H) 4H), 3, 3,51 (s (d, 2H) 4H), 2, 0,98 (s z, CDC1 , 1H),, 6, 88 79 (s, , 2H) , , 3,10 62 (m, , 9H) . 3) · 7,85 (2d, 3H) , 3,32 (m, 4H) , 1-81 4-(2,2-Dimetil-pro-pilamino)-5-{[1-me-til-1-(1-fenil-ciclo-propil)-etilamino]-metil}-pirimidino-2-carbonitrilo

378 (300 MH 7,91 (s (s, 1H) (m, 5H) 3,19 (d (s, 6H) 2H), 0, 0,77 (q z, CDC1 1H) , 7,34 3, 83 2H) , , 0, 96 86 (s, 2H) . 3) 7,80 - 7,21 (s, 2H) 1,11 (q, 9H) ,

Os precursores do ácido piperazinil-benzóico utilizados na preparação dos compostos acima podem ser preparados substancialmente como descrito abaixo para o precursor de referência ácido 4-[4-[(2-metoxi-etil)-pipe-razin-l-il]benzóico.

Preparação de ácidos piperazinil-benzóicos:

49 ΡΕ1423121 A) Éster metilico do ácido 4-[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il]-benzóico. A 10 mL de 1,4-dioxano foram adicionadas 0,645 g (3,0 mmol) de 4-bromobenzoato de metilo, 0,519 g (3,6 mmol) de 1-(2-metoxi-etil-piperazina, 0,892 g (8,47 mmol) de fosfato de potássio, 0,177 g (0,45 mmol) de 2-diciclo-hexilfosfino-2'-(N,N-dimetil-amino)bifenilo e 0,137 g (0,15 mmol) de tris-(benzilidenoacetona)paládio(0) . A mistura reaccional resultante foi agitada sob árgon durante 5 horas a 100 °C, depois arrefecida até à temperatura

ambiente, diluida com acetato de etilo e filtrada. O filtrado foi lavado uma vez com H20 e uma vez com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, a fase orgânica foi separada e secada sobre Na2S04. A purificação do produto em bruto por cromatografia "flash" (diclorome-tano/metanol) proporcionou 0,52 g de éster metilico do ácido 4-[4- (2-metoxi-etil)-piperazin-l-il]-benzóico. MS (ES + ) : 279 (M+H) RMN de ΧΗ (300 MHz, CDCls) : 7, 94 (d, 2H) , 6, 87 (d, 2H) , 3, 88 (s , 3H) , 3,55 (t, 2H) , 3,38 (s, 3H) , 3,36 (m, 4H) , 2, 68 (m, 6H) .

O 50 ΡΕ1423121 B) Sal de sódio do ácido 4-[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il]-benzóico. A 4 mL de Me0H/H20 (1:1) foram adicionadas 0,52 g (1,87 mmol) de éster metilico do ácido 4-[4-(2-metoxi-etil) -piperazin-l-il]-benzóico e 0,078 g (1,96 mmol) de NaOH (30%) . A mistura reaccional resultante foi agitada durante 1 hora a 80 °C, depois foi arrefecida até à temperatura ambiente e diluida com H20. A fase de H20 foi extraida 3 vezes com éter dietilico e depois foi liofilizada para render 0,47 g de sal de sódio do ácido 4-[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il]-benzóico na forma de

um sólido branco. MS (ES + ) : 265 (M+H)+ RMN de (300 MHz, CD3OD) : 7,97 (d, 2H) , 7,04 (d, 3,72 (t, 2H) , 3,50 (s , 3H) , 3,42 (m, 4H), 2,82 (m, 6H) .

Ex. R MS RMN de ΧΗ (ES+) (M+H) + 1-82 394 (300 MHz, CDCI3) : 4-(2,2-Dimetil-pro- 8,50 (d, 2H), 7,89 pilamino)-5-[4-(2- (s, 1H), 7,83 (t, piridin-4-il-etil)- 1H), 7,13 (d, 2H), piperazin-l-ilmetil]- 3,45 (s, 2H), 3,31 pirimidino-2-carbo- (d, 2H), 2,78 (m, nitrilo 2H), 2,65 - 2,40 (m, 10H) , 0, 99 (s, 9H) . 51 ΡΕ1423121 1-83 394 (300 MHz, CDC13) : 4-(2,2-Dimetil-pro- Cf 8,50 (d, 1H), 7,88 (s pilamino)-5-[4-(2- & t, 2H), 7,59 (t, piridin-2-il-etil)- 1H), 7,19- 7,10 (m, piperazin-l-ilmetil]- 2H), 3,45 (s, 2H), pirimidino-2-carbo- 3,31 (d, 2H), 2,95 (m, nitrilo 2H), 2,78 (m, 2H), 2,60 - 2,41 (m, largo, 8H) , 0, 99 (s, 9H) . 1-84 380 (300 MHz, CDCI3) : 4- (2,2-Dimetil-pro- 8,53 (d, 2H), 7,89 pilamino)-5-(4-piri- (s, 1H), 7,84 (t, din-4-ilmetil-pipe- 1H), 7,27 (d, 2H), razin-l-ilmetil)-pi- 3,52 (s, 2H), 3,46 rimidino-2-carboni- (s, 2H), 3,30 (d, trilo 2H), 2,60- 2,40 (m, largo, 8H), 0,99 (s, 9H) . 1-85 400 (300 MHz, CDCI3) : 4-(2,2-Dimetil-pro- 7,85 (s & t, 2H), pilamino)-5-[4-(2- 3,44 (s, 2H), 3,30 piperidin-l-il-etil)- (d, 2H), 2,60 - 2,38 piperazin-l-ilmetil]- (m, 16H), 1,60 (m, pirimidino-2- 4H), 1,45 (m, 2H), carbonitrilo 0,99 (s, 9H). 1-86 386 (300 MHz, CDCI3) : 4-(2,2-Dimetil-pro- 7,86 (s & t, 2H) , pilamino)-5-[4-(2- 3,44 (s, 2H), 3,31 pirrolidin-l-il- (d, 2H), 2,70 - 2,40 etil)-piperazin-1- (m, 16H), 1,82 (m, ilmetil]-pirimidino-2-carbonitrilo 4H), 1,00 (s, 9H). 1-87 J 388 (300 MHz, CDCI3) : 5- [4- (2-Dietilamino- 7,89 (s & t, 2H), etil)-piperazin-1- 3,44 (s, 2H), 3,31 ilmetil]-4-(2,2- (d, 2H), 2,64- 2,42 dimetil-propilamino)- (m, 16H), 1,06 (t, pirimidino-2-carbonitrilo 6H), 1,00 (s, 9H). 1-88 'S 402 (300 MHz, CDCI3) : 5- [4-(3-Dietilamino- íí 7,89 (s & t, 2H), propil)-piperazin-1- 3,44 (s, 2H), 3,30 ilmetil]-4-(2,2-dime- (d, 2H), 2,60 - 2,32 til-propilamino)-pir- (m, 16H), 1,67 (m, imidino-2-carboni- 2H), 1,06 (t, 6H), trilo 1,00 (s, 9H). 1-89 386 (300 MHz, CDCI3) : 4-(2,2-Dimetil-pro- 7,92 (t, 1H), 7,89 pilamino)-5-[4-(1- (s, 1H), 3,44 (s, metil-piperidin-4- 2H), 3,29 (d, 2H), il)-piperazin-l-il- 2,95 (d, largo, 2H), metil]-pirimidino-2- 2,64 - 2,41 (m, carbonitrilo largo, 8H), 2,29 (s, 3H), 2,25 (m, 2H), 2,20 - 1,59 (m, 5H), 0, 99 (s, 9H) . 52 ΡΕ1423121 1-90 357 (300 MHz, CDC13): 4-(2,2-Dimetil-pro- \J 7,96 (t, 1H), 7,85 pilamino)-5-(4-pir- (s, 1H) , 3,44 (s, 2H), rolidin-l-il-piperi- 3,29 (d, 2H), 2,85 din-l-ilmetil)-piri- (d, largo, 2H), 2,60 midino-2-carbonitrilo (m, largo, 4H), 2,05 (m, 3H) , 1,99 - 1,50 (m, 8H), 0,98 (s, 9H) . 1-91 347 (300 MHz, CDCI3) : 4-(2,2-Dimetil-pro- 7,87 (s & t, 2H), pilamino)-5-[4-(2- 3,50 (t, 2H), 3,45 metoxi-etil)-pipera- (s, 2H), 3,34 (s, zin-l-ilmetil]-piri- 3H), 3,30 (d, 2H), midino-2-carbonitrilo 2,62 - 2,48 (m, largo, 10H), 1,00 (s, 9H) . 0 Exemplo II descreve a preparação de 5-amido substituído-pirimidina-2-carbonitrilos.

Exemplo II-l. 4-Metoxi-benzilamida do ácido 2-ciano-4-(2,2-dimetil-propilamino)-pirimidino-5-carboxilico. o

A. 2-Cloro-4-(2,2-dimetil-propilamino)-pirimi- dino-5-carbaldeído. o

53 ΡΕ1423121 A uma solução de (5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-(2,2-dimetil-propil)-amina (30 g, 108 mmol) em THF (500 mL) foi adicionado n-butillítio (1,6 mol/L em n-hexa-no, 148 mL, 237 mmol) gota a gota a -78 °C e a mistura foi agitada durante 10 min. Foi adicionado formato de etilo gota a gota à mistura a -78 °C (19 mL, 230 mol) , e a mistura reaccional foi deixada aquecer até à temperatura ambiente. Após ter sido agitada durante 1 hora, a reacção foi parada com NH4C1 saturado a -78 °C e depois a mistura reaccional foi extraída com AcOEt. Os extractos combinados foram lavados com água, com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secados sobre MgS04 e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromato-grafia em coluna de gel de sílica (eluente: n-hexano:AcOEt =4:1) e deu 2-cloro-4-(2,2-dimetil-propilamino)-pirimidi-no-5-carbaldeído. Rf = 0,56 (n-hexano: AcOEt = 1:1). RMN de (400 MHz, DMSO-D6) δ 1,00 (s, 9H) , 3,41 (d, 2H) , 8,40 (s, 1H), 8,88 (largo, 1H), 9,84 (s, 1H). B. 4-Metoxi-benzilamida do ácido 2-cloro-4-(2,2-dimetil-propilamino)-pirimidino-5-carboxílico. o

N

H

O

KN

CL 54 ΡΕ1423121 A uma solução de 2-cloro-4-(2,2-dimetil-propil-amino)-pirimidino-5-carbaldeído (1,2 g, 5,27 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado ácido sulfâmico (0,819 g, 8,4 mmol) à temperatura ambiente. Foi adicionado gota a gota à mistura clorite de sódio (1,43 g, 15,8 mmol) em água (10 mL) a 0 °C e a mistura reaccional foi deixada aquecer até à temperatura ambiente. Após ter sido agitada durante 30 min. à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi diluída com água e extraída com CH2CI2. Os extractos combinados foram lavados com água, com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secados sobre MgS04 e concentrados sob pressão reduzida para proporcionar o ácido em bruto (1,17 g). A uma solução do ácido em bruto (0,5 g, 2,05 mmol) em CH2CI2 (10 mL) foram adicionados sucessivamente a 0 °C cloreto de oxalilo (0,36 mL, 4,1 mmol) e uma quantidade catalítica de DMF, e a mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente. Após ter sido agitada durante 1 hora à temperatura ambiente, a mistura foi transferida para uma solução de p-metoxibenzilamina (2,25 g, 16,7 mmol) em THF (30 mL) a -10 °C - -20 °C e a mistura reaccional foi agitada durante 1 hora. A reacção foi parada com água fria e a mistura reaccional foi extraída com CH2CI2. Os extractos combinados foram lavados com água, com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secados sobre MgS04 e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: n-hexa-no:AcOEt = 2:1) e deu 4-metoxi-benzilamida do ácido 2-cloro-4-(2,2-dimetil-propilamino)-pirimidino-5-carboxílico. Rf = 0,38 (n-hexano:AcOEt = 2:1). 55 ΡΕ1423121 RMN de 1 H (400 MHz, dmso-d6) δ 1,01 (s, 9H) , 3,35 (d, 2H) 3, 81 (s, 3H), 4,52 (d, 2H), 6,23 (largo, 1H) , 6, 90 (d, 2H) 7,25 (d, 2H) , 8,15 (s, 1H), 9,09 (largo, 1H) . C: 4-Metoxi-benzilamida do ácido 2-ciano-4-(2,2-dimetil-propilamino)-pirimidino-5-carboxilico. o

A uma solução de NaCN (95 mg, 1,9 iranol) em água (1 mL) e DMSO (10 mL) foram adicionados sucessivamente à temperatura ambiente 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (48 mg, 0,43 mmol) e 4-metoxi-benzilamida do ácido 2-cloro-4-(2,2-dimetil-propilamino)-pirimidino-5-carboxílico (470 mg, 1,3 mmol) em DMSO (2 mL) . Após ter sido agitada durante 2 horas a 50 °C, a mistura reaccional foi vertida sobre água gelada e extraida com AcOEt. Os extractos combinados foram lavados com água, com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secados sobre MgS04. O resíduo concentrado foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: n-hexano:AcOEt = 2:1) e deu 4-metoxi-benzilamida do ácido 2-ciano-4-(2,2-dimetil-propilamino)-pirimidino-5-carboxílico. Rf = 0,45 (n-hexano:AcOEt = 2:1). RMN de 1 H (400 MHz, DMSO-De) δ 1, 00 (s, 9H) , 3,37 (d, 2H) 3, 81 (s, 3H), 4,53 (d, 2H) , 6,36 (largo, 1H) , 6,89 (d, 2H) 7,25 (d, 2H), 8,28 (s, 1H) , 9,08 (largo, 1H) . ΡΕ1423121 56 ΙΙ-2. (5-Metil-2-fenil-2.Η.-pirazol-3-il)-amida do ácido 2-ciano-4-(2,2-dimetil-propilamino)-pirimidino-5-carbo-xilico.

A. Ácido 2-cloro-4-(2,2-dimetil-propilamino)-pirimidino-5-carboxílico.

OK

A uma solução de ácido 2,4-dicloro-pirimidino-5-carboxílico (1,04 g, 5,39 mmol) e trietilamina (1,65 mL, 11,9 mmol) em DMSO (10 mL) foi adicionado neopentilamina (0,517 g, 5,93 mmol) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de N2. Após ter sido agitada a 80 °C durante 3 horas, 57 ΡΕ1423121 a mistura reaccional foi diluida com água fria (50 mL) e ácido clorídrico aquoso a 1 N (7,0 mL) , e extraída com CH2CI2. O extracto foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada sobre MgS04 e concentrada sob pressão reduzida para dar o produto em bruto. Rf = 0,27 (AcOEt:MeOH = 10:1). RMN de 1R (400 MHz, DMSO-D6) δ 0,93 (s, 9H) , 3,31 (d, 2H) , 8,58 (s, 1H), 8,77 (largo, 1H). B. Ácido 2-ciano-4-(2,2-dimetil-propilamino)-pirimidino-5-carboxílico.

OH

A uma solução de NaCN (332 mg, 6,78 mmol) em água (2 mL) e DMSO (8 mL) foram adicionados sucessivamente à temperatura ambiente 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (658 mg, 5,87 mmol) e ácido 2-cloro-4-(2,2-dimetil-propilamino)-pirimidino-5-carboxílico (1,10 g, 4,52 mmol). Após ter sido agitada durante 1 hora a 70 °C, a mistura reaccional foi diluída com água fria (50 mL) e ácido clorídrico aquoso a 1 N (11,7 mL), e extraída com CH2CI2. O extracto foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secado sobre MgSCq e concentrado sob pressão reduzida para dar o produto em bruto. Rf = 0,22 (AcOEt:MeOH = 10:1) . RMN de ΧΗ (400 MHz, DMSO-D6) δ 0,94 (s, 9H) , 3,34 (d, 2H) , 8,73 (s, 1H), 8,94 (largo, 1H). 58 ΡΕ1423121 C. (5-Metil-2-fenil-2Jí-pirazol-3-il)-amida do ácido 2-ciano-4-(2,2-dimetil-propilamino)-pirimidino-5-carboxilico.

A uma solução de ácido 2-ciano-4-(2,2-dimetil-propilamino) -pirimidino-5-carboxílico (150 mg, 0,640 mmol), 5-metil-2-fenil-2fí-pirazol-3-ilamina (211 mg, 1,28 mmol) e 1-hidroxibenzotriazole (147 mg, 1,28 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (199 mg, 1,28 mmol) à temperatura ambiente. Após ter sido agitada durante 15 horas à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi diluida com acetato de etilo, lavada com NaHCCh saturado, secada sobre MgS04 e concentrada. O produto em bruto foi purificado por HPLC de fase inversa para dar o produto. Rf = 0,44 (n-hexano:AcOEt = 1:1). RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 0,98 (s, 9H) , 2,33 (s, 3H) , 3,37 (d, 2H) , 6,55 (s, 1H) , 7,41 - 7,53 (m, 5H) , 8,24 (s, 1H), 9,01 (largo, 1H).

Repetindo os procedimentos descritos acima utili- 59 ΡΕ1423121 foram como zando materiais de partida e condições apropriadas, obtidos os seguintes compostos com a fórmula XI identificado abaixo no Quadro 2.

Quadro 2

Exem- Rs, Rendi- Rf (solvente) RMN de ΧΗ (400 MHz, pio m k mento δ) N. ° I (%) II-3 56 0, 63 (n-hexa- (CDC13) 1,00 (s, 9H), 3,37 i À l no:AcOEt=l:1) (d, 2H), 4,57 (d, α ^ 2H), 6,61 (largo, 1H), 7,27 (d, 2H) , 7,33 (d, 2H) , 8,32 (s, 1H), 9,05 (largo, 1H) II-4 47 0,54 (CDC13) (n-hexa- 1,00 (s, 9H), 2,95 N no:AcOEt=l:1) (s, 6H), 3,36 (d, 2H), 4,47 (d, 2H), 6,37 (largo, 1H), 6,70 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 8,25 (s, 1H), 9,11 (largo, 1H) II-5 27 0, 64 (CDCI3) (n-hexa- 1,00 (s, 9H), 3,38 L. ^ ^ no:AcOEt=l:1) (d, 2H), 4,61 (d, 2H), 6,38 (largo, 1H), 7,32 -7,38 (m, 5H) , 8,30 (s, 1H), 9,07 (largo, 1H) II-2 34 0,44 (CDCI3) (n-hexa- 0,98 (s, 9H), 2,33 AA v to no:AcOEt=l:1) (s, 3H), 3,37 (d, 2H), 6,55 (s, 1H), 7,41 - 7,53 (m, 5H), 8,24 (s, 1H), 9,01 (largo, 1H) ΡΕ1423121 60

ΡΕ1423121 61 Ξχ .

R 11-12 [2-(4-Metoxi-fenil)-1,1-dimetil-etil]-amida do ácido 2- (ci-ano-4-(2,2-dimetil-propilamino)-piri-midino-5-carboxílico.

11-13 {1,l-dimetil-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-etil}-amida do ácido 2-(ciano- 4- (2,2-dimetil-pro-pilamino)-pirimidino- 5- carboxílico.

11-14 {1,l-Dimetil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-etil}-amida do ácido 2- (ciano- 4- (2,2-dimetil-pro-pilamino)-pirimidino- 5- carboxílico.

11-15 {1,l-dimetil-2-[3-(2-pirrolidin-l-il-etil-amino)-fenil]-etil}-amida do ácido 2-ci-ano-4-(2,2-dimetil-propilamino)-pirimi-dino-5-carboxílico. Λκ'ν^ 11-16 (2-{3-[4-(2-etoxi-etil)-piperazin-1-il]-fenil}-1,1-di-metil-etil)-amida do ácido 2-ciano-4-(2,2-dimetil-propilamino)-pirimidino-5-carbo-xílico.

MS RMN de ΧΗ (ES+) (M+H) + 396 (300 MHz, CDC1 3) : 8, 92 (t, 1H) , 8,21 (s, 1H) , 7,03 (d, 2H) , 6, 82 (d, 2H) , 5, 67 (s, 1H) , 3,79 (s, 3H) , 3,38 (d, 2H) , 3,22 (s, 2H) , 1,45 (s, 6H) , 1,00 (s, 9H) . 464 (300 MHz, CDC1 3) : 8, 97 (t, 1H) , 8,20 (s, 1H) , 7,40 (s, 1H) , 7,18 (t, 1H) , 6, 80 (m, 1H) , 6, 68 6, 60 (m, 2H) , 3,37 (d, 2H) , 3, 16 (m, 4H) , 3, 02 (s, 2H) , 2,58 (m, 4H) , 2,39 (s, 3H) , 1,48 (s, 6H) , 1,00 (s, 9H) . 464 (300 MHz, CDC1 3) : 8, 92 (t, 1H) , 8, 04 (s, 1H) , 7,02 (d, 2H) , 6, 84 (d, 2H) , 5,71 (s, 1H) , 3,38 (d, 2H) , 3,20 (m, 4H) , 2,98 (s, 2H) , 2,60 (m, 4H) , 2,36 (s, 3H) , 1,45 (s, 6H) , 1,00 (s, 9H) . 478 (300 MHz, CDC1 3) : 8, 95 (t, 1H) , 8, 05 (s, 1H) , 7,10 (t, 1H) , 6, 54 - 6, 40 (m 3H) , 5, 93 (s, 1H) , 3,37 (d, 2H) , 3, 18 (t, 2H) , 2,94 (s, 2H) , 2,80 (t, 2H) , 2,65 (m, 4H) , 1,84 (m, 4H) , 1,49 (s, 6H) , 1,00 (s, 9H) . 522 (300 MHz, CDC1 3) : 8, 96 (t, 1H) , 8,20 (s, 1H) , 7,16 (t, 1H) , 6, 80 (m, 1H) , 6, 65 - 6, 58 (m l, 2H) 5, 80 (s, 1H) , 3, 60 (t, 2H) , 3,52 (q, 2H) , 3,35 (d, 2H) , 3, 13 (m, 4H) , 3, 01 (s, 2H) , 2,65 (m, 6H) , 1,47 (s, 3H) , 1,20 (t, 3H) , 1,00 (s, 9H) . 62

(300 MHz, CDC1 3) : 9, 00 (t, 1H) , 8, 18 (s, 1H) , 7,21 (d, 2H) , 7,08 (d, 2H) , 6, 14 (t, 1H) , 3, 68 (m, 2H) , 3,36 (d, 2H) , 2,93 (t, 2H) , 1,00 (s, 9H) . (400 MHz, DMSC '-De) 9,28 (t, 1H) , 8, 92 (t, 1H) , 7,21 (t, 1H) , 6,78 (s, 1H) , 6,76 (d, 1H) , 6, 64 (d, 1H) , 3,49 (q, 2H) , 3,30 (d, 2H) , 3, 11 (m, 4H) , 2,78 (t, 2H) , 2,48 (m, 4H) , 2,22 (s, 3H) , 0, 98 (s, 9H) . ΡΕ1423121 11-17 [2-(4-difluorometoxi-fenil)-etil]-amida do ácido 2-ciano-4-(2,2-dimetil-propilamino)-pirimidino-5-carbo-xílico. 11-18 {2-[3-(4-metil-pipe-razin-l-il)-fenil]-etil}-amida do ácido 2-ciano-4-(2,2-dime-til-propilamino)-pi-rimidino-5-carboxí-lico.

Lisboa, 17 de Janeiro de 2007

Claims

ΡΕ1423121 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto com a fórmula II, ou um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável o

R2 em que R2 é H, ou substituído opcionalmente (alquilo (C1-C7) , ari-lo, aril-alquilo (C1-C7) , cicloalquilo (C3-C10) , cicloalquil-(C3-C10)-alquilo (C1-C7) , heterociclilo ou heterociclil-al-quilo (C1-C7) ) , e em que R2 está opcionalmente substituído com halogéneo, hidroxilo, oxo, alcoxilo (Ci-C7) , CN, N02, ou amino opcionalmente substituído com mono- ou di-alquilo(C1-C7) , R5 ' é arilo, aril-alquilo (Ci-C7) , cicloalquilo (C3-C10) , cicloalquil (C3-C10) -alquilo (C1-C7) , heterociclilo ou heteroci-clil-alquilo (C1-C7) , em que R5 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos, por exemplo de 1 a 3 grupos, seleccionados a partir de halogéneo, hidroxilo, oxo, alcoxilo(C7 C7), CN ou N02, ou substituído opcionalmente (amino opcionalmente substituído com mono- ou di-alquilo (C1-C7) , alcoxilo (C1-C7) , arilo, aril-alquilo(C1-C7), N-heterociclilo ou N-heterociclil- 2 ΡΕ1423121 alquilo(C1-C7)) em que a substituição opcional compreende de 1 a 3 substituintes seleccionados a partir de halogéneo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C7) , alcoxil (C1-C7) -alquilo (C1-C7) , alcoxil (C1-C7) -carbonilo, CN, NO2, amino opcionalmente substituído com mono- ou di-alquilo(C1-C7), N-heterociclilo ou N-heterociclil-alquilo(C1-C7) ou amino opcionalmente substituído com mono- ou di-alquilo(C1-C7) .
2. Composto com a fórmula lia, ou um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável

R2 em que R2 é independentemente H, ou substituído opcionalmente (alquilo(Ci-C7) , arilo, aril-alquilo(Ci-C7) , cicloalquilo-(C3-C10), cicloalquil (C3-C10)-alquilo (C1-C7) , heterociclilo ou heterociclil-alquilo (C1-C7) ) , e em que R2 está opcionalmente substituído com halogéneo, hidroxilo, oxo, alcoxilo (C1-C7) , CN, NO2, ou amino opcionalmente substituído com mono- ou di-alquilo(C1-C7) . R5 ' ' ' é arilo, aril-alquilo (C1-C7) , cicloalquilo (C3-C10) , cicloalquil (C3-C10)-alquilo (C1-C7), heterociclilo ou heterociclil-alquilo (C1-C7)), R6' ' ' é H, arilo, aril-alquilo (C1-C7) , aril-alcenilo (C2-C7) , cicloalquilo (C3-C10) , cicloalquil (C3-C10) -alquilo (C1-C7) , heterociclilo ou heterociclil-alquilo(C1-C7) , ou 3 ΡΕ1423121 em que R5''' e R6''' conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados estão associados para formarem um grupo N-heterociclilo, em que N-heterociclilo designa uma espécie heterocíclica saturada, parcialmente insaturada ou aromática contendo azoto, ligada através de um dos seus átomos de azoto tendo de 3 a 8 átomos no anel contendo opcionalmente 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais seleccionados a partir de N, NR7, 0, S, S (0) ou S (0)2 em que R7 é H ou substituído opcionalmente (alquilo(Ci-C7), carboxilo, acilo (incluindo tanto alquilo(C1-C7) acilo, por exemplo formilo, acetilo ou propionilo, como arilacilo, por exemplo benzoilo), amido, arilo, S (0) ou S(0)2), e em que o N-heterociclilo está opcionalmente condensado numa estrutura bicíclica, por exemplo com um anel benzeno ou piridina, e em que o N-heterociclilo está opcionalmente ligado numa estrutura espiro com um anel cicloalquilo de 3 a 8 membros ou hete-rocíclico em que o anel heterocíclico tem de 3 a 10 membros no anel e contém de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, NR6, 0, S, S (0) ou S(0)2 em que R6' ' ' é como definido acima, e em que heterociclilo designa um anel tendo de 3 a 10 membros no anel e contendo de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, NR7, 0, S, S (0) ou S (0) 2 em que R7 é como definido acima, e em que R5''' e R6''' são independentemente, opcionalmente substituídos com um ou mais grupos, por exemplo de 1 a 3 grupos, seleccionados a partir de halogéneo, hidroxilo, 4 ΡΕ1423121 oxo, alcoxilo (C1-C7) / CN ou N02, ou substituído opcio-nalmente (amino opcionalmente substituído com mono- ou di — alquilo (C1-C7) , alcoxilo (C1-C7) , arilo, aril-alquilo (C1-C7) , N-heterociclilo ou N-heterociclil-alquilo(C1-C7)) em que a substituição opcional compreende de 1 a 3 substituintes seleccionados a partir de halogéneo, hidroxilo, alco xilo (C1-C7) , alcoxilo (C1-C7)-alquilo (C1-C7) , alcoxil (C1-C7)-carbonilo, CN, N02, amino opcionalmente substituído com mono- ou di-alquilo(C1-C7) , N-heterociclilo ou N-heterociclil-alquilo (C1-C7) , ou amino opcionalmente substituído com mono- ou di-alquilo(C1-C7) .
3. Composto de acordo com as Reivindicações 1 ou 2, ou um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável, seleccionado a partir de qualquer um dos Exemplos.
4. Composto de acordo com as Reivindicações 1 ou 2 para utilização como fármaco.
5. Composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com as Reivindicações 1 ou 2 como um ingrediente activo.
6. Utilização de um composto de acordo com as Reivindicações 1 ou 2 para a preparação de um medicamento para o tratamento terapêutico ou profiláctico de uma doença ou condição médica na qual esteja implicada a catepsina K.
7. Processo para a preparação de um composto 5 ΡΕ1423121 com a fórmula II ou de um seu sal ou éster farmaceuti-camente aceitável o

em que R2 e R5' são como definido acima, compreendendo a cianação de um precursor 2-cloro com a fórmula IV

χ> o· 1V& em que R2 e R5' são como definido acima, e subsequentemente, se desejado, convertendo o produto obtido num composto adicional com a fórmula II, ou num seu sal ou éster.
8. Processo para a preparação de um composto com a fórmula lia ou de um seu sal ou éster farmaceuti-camente aceitável em que R2 R5' ' ' Rb* * Rs’ *

11 a. e R6''' são como definido acima 6 ΡΕ1423121 compreendendo fórmula IVa a cianação de um precursor 2-cloro com a

R2 em que R2, R5' ' ' e R6' ' ' são como definido acima, e subsequentemente, se desejado, convertendo o produto obtido num composto adicional com a fórmula lia, ou num seu sal ou éster. Lisboa, 17 de Janeiro de 2007