EA012615B1 - Производные оксииндола в качестве агонистов 5-htрецептора - Google Patents

Производные оксииндола в качестве агонистов 5-htрецептора Download PDF

Info

Publication number
EA012615B1
EA012615B1 EA200701552A EA200701552A EA012615B1 EA 012615 B1 EA012615 B1 EA 012615B1 EA 200701552 A EA200701552 A EA 200701552A EA 200701552 A EA200701552 A EA 200701552A EA 012615 B1 EA012615 B1 EA 012615B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
amino
carbonyl
group
dimethyl
Prior art date
Application number
EA200701552A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200701552A1 (ru
Inventor
Кийоси Кавамура
Хироки Соне
Тикара Утида
Original Assignee
Пфайзер Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Инк. filed Critical Пфайзер Инк.
Publication of EA200701552A1 publication Critical patent/EA200701552A1/ru
Publication of EA012615B1 publication Critical patent/EA012615B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемой соли, где каждый из заместителей А, R, R, R, Rи Rздесь описан, или к фармацевтически приемлемым солям и композициям, включающим такие соединения, а также к использованию таких соединений при лечении состояний, опосредованных агонистической активностью 5-НТ, таких как, кроме прочих, рефлюксная гастроэзофагеальная болезнь, желудочно-кишечное заболевание, расстройство двигательной функции желудка, неязвенная диспепсия, функциональная диспепсия, синдром раздраженной толстой кишки, констипация, диспепсия, эзофагит, гастроэзофагеральная болезнь, тошнота, заболевание центральной нервной системы, болезнь Альцгеймера, расстройство познавательной способности, рвота, мигрень, неврологическое заболевание, боль, сердечно-сосудистые расстройства, сердечная недостаточность, сердечная аритмия, сахарный диабет или синдром удушья.

Description

Предпосылки создания изобретения
Данное изобретение относится к производным оксииндола. Данные соединения обладают селективной агонистической активностью по отношению к 5-НТ4 рецептору. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, способу лечения и применению, включая указанные выше производные, для лечения болезненных состояний, опосредованных активностью 5-НТ4 рецептора; в частности к агонистической активности по отношению к 5-НТ4 рецептору. Вообще говоря, обнаружено, что агонисты 5-НТ4 рецептора оказываются применимыми для лечения множества болезней, таких как рефлюксная гастроэзофагеальная болезнь, желудочно-кишечное заболевание, расстройство двигательной функции желудка, неязвенная диспепсия, функциональная диспепсия, синдром раздраженной толстой кишки (ΙΒ8), констипация, диспепсия, эзофагит, гастроэзофагеальная болезнь, тошнота, заболевание центральной нервной системы, болезнь Альцгеймера, расстройство познавательной способности, рвота, мигрень, неврологическое заболевание, боль, сердечно-сосудистые расстройства, сердечная недостаточность, сердечная аритмия, сахарный диабет и синдром удушья (см. ΤίΡδ, 1992, 13, 141; Рогб А.Р.О.А. е! а1., Меб.; Вез.; Веу., 1993, 13, бЗз; СиШкзоп С.А. е! а1., Эгид Оеу; Вез., 1992, 26, 405; КтеЬагб М. Ед1еп е! а1., ΤΪΡ8, 1995, 16, 391; Воскаег! 1. е! а1., ΟΝ8 Огидз, 1, 6; ВотапеШ Μ.Ν. е! а1., Аг/Непп РогзсН./Огид Вез., 1993, 43, 913; Каитапп А. е! а1., №ипуп-8сйт1ебеЬегд'з. 1991, 344, 150 и ВотапеШ Μ.Ν. е! а1., Аг/Непп РогзсН./Огид Вез., 1993, 43, 913).
В и8 5399562А описывают соединения индолона в качестве агонистов или антагонистов 5-НТ4 и/или антагонистов 5-ΗΤ3. Главным образом, соединения, представляемые нижеследующей формулой, описаны в качестве примера 5
Существует необходимость в получении новых агонистов 5-НТ4, которые рассматривают как предполагаемые лекарственные средства высокого качества. В частности, предпочтительные соединения должны прочно связываться с 5-НТ4 рецептором, обнаруживая при этом низкий аффинитет по отношению к другим рецепторам, и проявлять функциональную активность в качестве агонистов. Они должны хорошо адсорбироваться из желудочно-кишечного тракта, быть метаболически устойчивыми и обладать благоприятными фармакокинетическими свойствами. Когда мишенью являются рецепторы центральной нервной системы, они должны свободно пересекать гематоэнцефалический барьер, а когда селективно выбираемой мишенью являются рецепторы периферической нервной системы, они не должны пересекать гематоэнцефалический барьер. Они должны быть нетоксичными и иметь мало побочных эффектов. Более того, идеальное предполагаемое лекарственное средство будет находиться в такой физической форме, которая является устойчивой, негигроскопичной и легко образует смеси.
Сущность изобретения
В данном изобретении было обнаружено, что замена хинуклидинового цикла пиперидиновым циклом значительно повышает агонистическую активность по отношению к 5-НТ4.
Поэтому, как было с удивлением обнаружено, соединения по изобретению, если сравнивать с предшествующим уровнем техники, обладают более высокой селективной агонистической активностью по отношению к 5-НТ4. И, таким образом, они являются применимыми при лечении болезненных состояний, опосредованных 5-НТ4 активностью, таких как рефлюксная гастроэзофагеальная болезнь, желудочно-кишечное заболевание, расстройство двигательной функции желудка, неязвенная диспепсия, функциональная диспепсия, синдром раздраженной толстой кишки (ΙΒ8), констипация, диспепсия, эзофагит, гастроэзофагеральная болезнь, тошнота, заболевание центральной нервной системы, болезнь Альцгеймера, расстройство познавательной способности, рвота, мигрень, неврологическое заболевание, боль, сердечно-сосудистые расстройства, сердечная недостаточность, сердечная аритмия, сахарный диабет и синдром удушья (в дальнейшем эти заболевания обозначают как «5-НТ4 болезни»).
Настоящее изобретение предлагает соединение нижеследующей формулы (I)
или его фармацевтически приемлемую соль, в которой
А представляет С1-С4-алкиленовую группу, указанная алкиленовая группа является незамещенной или замещенной 1-4 заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из С1-С4-алкильной группы, гидроксизамещенной С1-С4-алкильной группы и С1-С2-алкоксизамещенной С1-С4-алкильной
- 1 012615 группы, где 2 из указанных заместителей могут необязательно образовывать мостиковую связь с получением 3-6-членного кольца, которое является незамещенным или замещенным гидроксигруппой или карбоксигруппой;
К1 представляет атом водорода, атом галогена или С1-С4-алкильную группу;
К2 и К3 независимо представляют метильную или этильную группу или К2 и К3 могут вместе образовывать С2-С4-алкиленовую мостиковую связь с получением 3-5-членного кольца;
К4 представляет атом водорода, атом галогена или гидроксигруппу и
К5 представляет гидроксигруппу, карбоксигруппу, тетразолильную группу, (5-оксо-1,2,4оксадиазол-3-ил)группу или (5-оксо-1,2,4-тиадиазол-3-ил)группу.
Кроме того, настоящее изобретение предлагает применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, из которых каждое соединение описано в настоящем документе, для получения лекарственного средства для лечения состояния, опосредованного модулирующей активностью 5-НТ4; в частности агонистической активностью к 5-НТ4.
Предпочтительно, что настоящее изобретение также предлагает применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, каждое из которых описано в настоящем документе, для получения лекарственного средства для лечения болезней, выбираемых из 5-НТ4 болезней.
Кроме того, настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, каждое из которых описано в настоящем документе, вместе с фармацевтически приемлемым носителем указанного соединения.
Кроме того, настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, каждое из которых описано в настоящем документе, вместе с фармацевтически приемлемым носителем указанного соединения и еще одним фармакологически активным агентом.
Дополнительно, настоящее изобретение предлагает способ лечения состояния, опосредованного модулирующей активностью 5-НТ4, у млекопитающих, который включает введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, каждое из которых описано в настоящем документе.
Примеры состояний, опосредованных модулирующей активностью 5-НТ4, включают, кроме прочих, 5-НТ4 болезни.
Соединения по настоящему изобретению могут демонстрировать меньшую токсичность, хорошую всасываемость, распределение в организме, хорошую растворимость, меньшую способность к связыванию белка, отличную от кислотного насоса, меньшее взаимодействие с другими лекарственными средствами и удовлетворительную метаболическую устойчивость.
Подробное описание изобретения
В соединениях по настоящему изобретению, где А представляет собой С1-С4-алкиленовую группу, данная С1-С4-алкиленовая группа может быть группой с прямой цепью, имеющей от одного до четырех атомов углерода, где примеры включают, кроме прочих, метилен, этилен, триметилен и тетраметилен. Предпочтительными из них являются метилен или этилен; этилен является более предпочтительным.
Там, где К2 и К3 образуют С2-С4-алкиленовую мостиковую связь с получением 3-5-членного кольца, это 3-5-членное кольцо может представлять собой циклоалкильную группу, имеющую от трех до пяти атомов углерода, где примеры включают, кроме прочих, циклопропил, циклобутил и циклопентил. Предпочтительным из них является циклопентил.
Там, где К1 и К4 представляют собой атом галогена, являющийся атомом фтора, хлора, брома или йода, предпочтительными из них являются атом фтора и атом хлора, более предпочтительным является атом фтора.
Там, где К1 и заместитель А представляют собой С1-С4-алкильную группу, эта С1-С4-алкильная группа может быть группой с прямой или разветвленной цепью, имеющей от одного до четырех атомов углерода, где примеры включают, кроме прочих, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторбутил и трет-бутил. Предпочтительными из них являются метил или этил; более предпочтительным для К1 является метил.
Там, где заместитель А является гидроксизамещенной С1-С4-алкильной группой, он представляет собой указанную С^С4-алкильную группу, замещенную гидрокси, где примеры включают, кроме прочих, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 1-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-гидроксипропил, 2-гидрокси-
1- метилэтил, 4-гидроксибутил, 3-гидроксибутил, 2-гидроксибутил, 3-гидрокси-2-метилпропил и
3-гидрокси-1-метилпропил. Предпочтительными из них являются гидроксиалкильные группы, имеющие от 1 до 3 атомов углерода; более предпочтительными являются гидроксиметил, 2-гидроксиэтил и
2- гидроксипропил.
Там, где заместитель А является С1-С2-алкоксизамещенной С1-С4-алкильной группой, он представляет собой указанную С1-С4-алкильную группу, метокси- или этоксизамещенную, где примеры включают, кроме прочих, метоксиметил, этоксиметил, 2-метоксиэтил, 2-этоксиэтил, 1-метоксиэтил,
3- метоксипропил, 3-этоксипропил, 2-метоксипропил, 2-метокси-1-метилэтил, 4-метоксибутил,
4- этоксибутил, 3-метоксибутил, 2-метоксибутил, 3-метокси-2-метилпропил и 3-метокси-1-метилпропил.
- 2 012615
Предпочтительными из них являются алкилоксиалкильные группы, имеющие от 2 до 4 атомов углерода; более предпочтительными являются метоксиметил. 2-метоксиэтил и 3-метоксипропил.
Там, где 2 из заместителей А образуют мостиковую связь с получением 3-6-членного кольца, кольцо может представлять собой циклоалкильную или гетероциклильную группу, где примеры включают циклопропил, циклопентил, циклобутил, циклогексил, метилциклопропил, этилциклопропил, метилциклобутил, метилциклопентил, метилциклогексил, этилциклогексил, гидроксициклопропил, гидроксициклобутил, гидроксициклопентил, гидроксициклогексил, метоксициклопропил, метоксициклобутил, метоксициклопентил, метоксициклогексил, тетрагидрофурил и тетрагидропиранил, предпочтительно циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, метоксициклогексил и тетрагидропиранил, и наиболее предпочтительно циклобутил, циклопентил, циклогексил и тетрагидропиранил.
Термины терапия и лечение, используемые здесь, обозначают целительное, паллиативное и профилактическое лечение, включающее возвращение к прежнему состоянию, облегчение, подавление прогресса расстройства или предотвращение расстройства или состояния, к которому применим этот термин, или одного или нескольких симптомов такого расстройства или состояния.
Предпочтительными соединениями по настоящему изобретения являются такие соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемой их соли, каждое из которых описано здесь, где:
(A) А представляет собой С1-С2-алкиленовую группу.
Указанная алкиленовая группа является незамещенной или замещенной 1-4 заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из С1-С4-алкильной группы, гидроксизамещенной С1-С4-алкильной группы и С1-С2-алкоксизамещенной С1-С4-алкильной группы, где из указанных заместителей могут необязательно образовывать мостиковую связь с получением 36-членного кольца;
К1 представляет атом водорода, атом галогена или С1-С4-алкильную группу;
К2 и К3 представляют собой метильную группу или К2 и К3 могут вместе образовывать тетраметиленовую мостиковую связь с получением 5-членного кольца;
К представляет атом водорода, атом галогена или гидроксигруппу; а
К5 представляет гидроксигруппу, карбоксигруппу, тетразолильную группу, (5-оксо-1,2,4оксадиазол-3-ил)группу или (5-оксо-1,2,4-тиадиазол-3-ил)группу;
(B) А представляет собой С1-С2-алкиленовую группу.
Указанная алкиленовая группа является незамещенной или замещенной 1 или 2 заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из С1-С4-алкильной группы, гидроксизамещенной С1-С4-алкильной группы и С1-С2-алкоксизамещенной С1-С4-алкильной группы, где из указанных заместителей могут необязательно образовывать мостиковую связь с получением 3-6-членного кольца;
К1 представляет собой атом водорода или атом галогена;
К2 и К3 представляют собой метильную группу или К2 и К3 могут вместе образовывать тетраметиленовую мостиковую связь с получением 5-членного кольца;
К4 является атомом водорода; а
К5 представляет собой карбоксигруппу, тетразолильную группу, (5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3ил)группу или (5-оксо-1,2,4-тиадиазол-3-ил)группу;
(C) А представляет собой С1-С2-алкиленовую группу.
Указанная алкиленовая группа является незамещенной или замещенной 2 заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из С1-С4-алкильной группы, гидроксизамещенной С1-С4-алкильной группы и С1-С2-алкоксизамещенной С1-С4-алкильной группы, где из указанных заместителей могут необязательно образовывать мостиковую связь с получением 3-6-членного кольца;
К1 представляет собой атом водорода или атом фтора;
К2 и К3 представляют собой метильную группу или К2 и К3 могут вместе образовывать тетраметиленовую мостиковую связь с получением 5-членного кольца;
К4 является атомом водорода; а
К5 представляет собой карбоксигруппу или тетразолильную группу;
(О) А представляет собой
К1 представляет собой атом водорода или атом фтора;
К2 и К3 представляют собой метильную группу;
К является атомом водорода; а
К5 представляет собой карбоксигруппу, тетразолильную группу; (Е) А представляет собой С1-С2-алкиленовую группу.
- 3 012615
Указанная алкиленовая группа является незамещенной или замещенной 2 заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из С1-С2-алкильной группы и гидроксизамещенной С1-С2-алкильной группы, где 2 из указанных заместителей могут необязательно образовывать мостиковую связь с получением 4-6-членного кольца;
К1 представляет собой атом водорода или атом фтора;
К2 и К3 представляют собой метильную группу или К2 и К3 могут вместе образовывать тетраметиленовую мостиковую связь с получением 5-членного кольца;
К4 является атомом водорода; а
К5 представляет собой карбоксигруппу или тетразолильную группу;
(Р) А является ‘О'
К1 представляет собой атом водорода или атом фтора;
К2 и К3 представляют собой метильную группу;
К4 является атомом водорода; а
К5 представляет собой карбоксигруппу или тетразолильную группу;
(О) А представляет собой С1-С4-алкиленовую группу.
Указанная алкиленовая группа является незамещенной или замещенной 1-4 заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из С1-С4-алкильной группы, гидроксизамещенной С1-С4-алкильной группы и С1-С2-алкоксизамещенной С1-С4-алкильной группы, где 2 из указанных заместителей могут необязательно образовывать мостиковую связь с получением 3-6-членного кольца, незамещенного или замещенного гидроксигруппой или карбоксигруппой;
К1 представляет собой атом водорода или атом фтора, или С1-С4-алкильную группу;
К2 и К3 представляют собой метильную группу или К2 и К3 могут вместе образовывать тетраметиленовую мостиковую связь с получением 5-членного кольца;
К4 является атомом водорода, атомом галогена или гидроксигруппой; а
К5 представляет собой гидроксигруппу, карбоксигруппу, тетразолильную группа, (5-оксо-1,2,4оксадиазол-3-ил)группу или (5-оксо-1,2,4-тиадиазол-3-ил)группу;
(H) А представляет собой С1-С2-алкиленовую группу.
Указанная алкиленовая группа является незамещенной или замещенной 1-4 заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из С1-С4-алкильной группы, гидроксизамещенной С1-С4-алкильной группы и С1-С2-алкоксизамещенной С1-С4-алкильной группы, где из указанных заместителей могут необязательно образовывать мостиковую связь с получением 3-6-членного кольца;
К1 представляет собой атом водорода или атом хлора;
К2 и К3 представляют собой метильную группу или К2 и К3 могут вместе образовывать тетраметиленовую мостиковую связь с получением 5-членного кольца;
К4 является атомом водорода, атомом галогена или гидроксигруппой; а
К5 представляет собой гидроксигруппу, карбоксигруппу, тетразолильную группа, (5-оксо-1,2,4оксадиазол-3-ил)группу или (5-оксо-1,2,4-тиадиазол-3-ил)группу;
(I) А представляет собой С1-С2-алкиленовую группу.
Указанная алкиленовая группа является незамещенной или замещенной 1-4 заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из С1-С4-алкильной группы, гидроксизамещенной С1-С4-алкильной группы и С1-С2-алкоксизамещенной С1-С4-алкильной группы, где 2 из указанных заместителей могут необязательно образовывать мостиковую связь с получением 3-6-членного кольца;
К1 представляет собой атом водорода или атом галогена;
К2 и К3 представляют собой метильную группу или К2 и К3 могут вместе образовывать тетраметиленовую мостиковую связь с получением 5-членного кольца;
К4 является атомом водорода, атомом фтора или гидроксигруппой; а
К5 представляет собой гидроксигруппу, карбоксигруппу, тетразолильную группу, (5-оксо-1,2,4оксадиазол-3-ил)группу или (5-оксо-1,2,4-тиадиазол-3-ил)группу;
(I) А представляет собой С1-С2-алкиленовую группу.
Указанная алкиленовая группа является незамещенной или замещенной 1 или 2 заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из С1-С4-алкильной группы, гидроксизамещенной С1-С4-алкильной группы и С1-С2-алкоксизамещенной С1-С4-алкильной группы, где 2 из указанных заместителей могут необязательно образовывать мостиковую связь с получением 3-6-членного кольца;
- 4 012615
К1 представляет собой атом водорода или атом галогена;
К2 и К3 представляют собой метильную группу;
К4 является атомом водорода, а
К5 представляет собой карбоксигруппу, тетразолильную группу, (5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3ил)группу или (5-оксо-1,2,4-тиадиазол-3-ил)группу;
(К) А представляет собой С1-С2-алкиленовую группу.
Указанная алкиленовая группа является незамещенной или замещенной 2 заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из С1-С4-алкильной группы и гидроксизамещенной С1-С4-алкильной группы, где 2 из указанных заместителей могут необязательно образовывать мостиковую связь с получением 3-6-членного кольца;
К1 является атомом водорода, или атомом фтора;
каждый из К 2 и К3 представляет собой метильную группу;
К4 является атомом водорода; а
К5 представляет собой карбоксигруппу, тетразолильную группу.
Предпочтительными классами соединений по настоящему изобретению являются такие соединения формулы (I) или их фармацевттически приемлемой соли, описанные здесь, в которых:
(a) А представляет собой С1-С2-алкиленовую группу.
Указанная алкиленовая группа является незамещенной или замещенной 1-4 заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из С1-С4-алкильной группы, гидроксизамещенной С1-С4-алкильной группы и С1-С2-алкоксизамещенной С1-С4-алкильной группы, где из указанных заместителей могут необязательно образовывать мостиковую связь с получением 3-6-членного кольца;
К1 является атомом водорода, атомом галогена или С1-С4-алкильной группой;
(b) А представляет собой С1-С2-алкиленовую группу.
Указанная алкиленовая группа является незамещенной или замещенной 1-2 заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из С1-С4-алкильной группы, гидроксизамещенной С1-С4-алкильной группы и С1-С2-алкоксизамещенной С1-С4-алкильной группы, где 2 из указанных заместителей могут необязательно образовывать мостиковую связь с получением 3-6-членного кольца;
(c) А представляет собой С1-С2-алкиленовую группу.
Указанная алкиленовая группа является незамещенной или замещенной 2 заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из С1-С4-алкильной группы и гидроксизамещенной С1-С4-алкильной группы, где 2 из указанных заместителей могут необязательно образовывать мостиковую связь с получением 3-6-членного кольца;
(ά) А представляет собой С1-С2-алкиленовую группу.
Указанная алкиленовая группа является незамещенной или замещенной 2 заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из С1-С2-алкильной группы и гидроксизамещенной С1-С2-алкильной группы, где из указанных заместителей могут необязательно образовывать мостиковую связь с получением 46-членного кольца;
К1 представляет собой атом водорода или атом фтора; (е) А представляет собой .ΑΧ
ί
-
» > !
(ί) А представляет собой
(д) К1 представляет собой атом водорода или атом галогена;
(И) К1 представляет собой атом водорода или атом фтора;
(1) К2 и К3 представляют собой метильную группу или К2 и К3 могут вместе образовывать тетраметиленовую мостиковую связь с получением 5-членного кольца;
(]) К2 и К3 представляют собой метильную группу;
(k) К4 представляет собой атом водорода;
(l) К5 представляет собой карбоксигруппу, тетразолильную группу, (5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3ил)группу или (5-оксо-1,2,4-тиадиазол-3-ил)группу;
- 5 012615 (т) К5 представляет собой карбоксигруппу или тетразолильную группу.
Из этих классов соединений любая комбинация из соединений от (а) до (т) также является предпочтительной.
В одном варианте осуществления изобретения предлагают соединение, выбираемое из группы, состоящей из
1-{[4-({ [(3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-1 -ил)карбонил] амино }метил)пиперидин-1ил]метил}циклобутанкарбоновой кислоты;
1-{ [4-({ [(6-фтор-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-1 -ил)карбонил] амино }метил)пиперидин-1-ил]метил}циклобутанкарбоновой кислоты;
3-[4-({[(6-фтор-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин1-ил]-2,2-диметилпропановой кислоты;
и его фармацевтически приемлемую соль.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) включают кислотно-аддитивные соли и основно-аддитивные соли (включая бисоли).
Пригодные кислотно-аддитивные соли образуют из кислот, которые дают нетоксичные соли. Примеры включают нижеследующие соли: ацетат, адипат, аспартат, бензоат, безилат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, борат, камсилат, цитрат, кольцамат, эдисилат, эзилат, формиат, фумарате, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, гибензат, гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидроиодид/иодид, изетионат, лактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напсилат, никотинат, нитрат, оротат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, пироглутамат, сахарат, стеарат, сукцинат, таннат, тартрат, тозилат, трифторацетат и ксинофоат.
Пригодные основные соли образуют из оснований, которые дают нетоксичные соли. Примеры включают себя соли алюминия, аргинина, бензатина, кальция, холина, диэтиламина, диоламина, глицина, лизина, магния, меглумина, оламина, калия, натрия, трометамина и цинка.
Обзор по пригодным солям можно найти в НапбЬоок ок Рйагтасеибса1 8а1!к: Ргорегйек, 8с1се1юп. апб Ике, 81а111 апб Аетш111 (Айеу-УСН, Аешйет, Сегтапу, 2002). Фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) может быть легко получена смешением вместе в надлежащем количестве растворов соединения формулы (I) и желаемой кислоты или основания. Соль можно осаждать из раствора и собирать фильтрованием; или можно получить выпариванием растворителя. Степень ионизации соли может меняться от полностью ионизированной до неионизированной.
Соединения по изобретению могут находиться как несольватированной, так и в сольватированной формах. Термин сольват используют здесь для описания молекулярного комплекса, содержащего соединение по изобретению и одну или нескольких фармацевтически приемлемых молекул растворителя, например этанола. Термин гидрат используют, если указанным растворителем является вода.
Фармацевтически приемлемые сольваты согласно изобретению включают гидраты и сольваты, в которых захваченный при кристаллизации растворитель может быть замещен изотопом, например И2О, б6-ацетон, б6-ДМСО.
Включенными в объем изобретения являются и такие комплексы, как клатраты-комплексы, включения лекарственного средства-хозяин, в которых, в противоположность упомянутым выше сольватам, лекарственное средство и хозяин присутствуют в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Также включенными в объем изобретения являются комплексы лекарственного средства, содержащего два или несколько органических и/или неорганических компонентов, которые могут быть в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Полученные комплексы могут быть ионизированными, частично ионизированными или неионизированными. Обзор по таким комплексам можно найти в 1. Рйагт. 8ск, 64 (8), 1269-1288, На1еЬ11ап (Лидий 1975).
В дальнейшем все ссылки на соединение формулы (I) включают ссылки на его соли и комплексы и на сольваты и комплексы его солей.
Термин соединение по изобретению или соединения по изобретению обозначает, если не оговорено иначе, соединение формулы (I), определенное выше, его полиморфы, пролекарственные средства и изомеры (включая оптические, геометрические и таутомерные изомеры), определенные далее и меченые изотопами соединения формулы (I).
Также в объем изобретения входят так называемые пролекарственные средства соединений формулы (I). Таким образом, некоторые производные соединений формулы (I), которые сами по себе могут обладать незначительной фармакологической активностью или вовсе не обладать ею, могут при введении внутрь или нанесении на тело сами превращаться в соединения формулы (I), обладающие требуемой активностью, например, посредством гидролитического расщепления. Такие производные обозначают как пролекарственные средства. Дополнительную информацию по использованию пролекарственных средств можно найти в Рго-бгидк ак Иоуе1 ОеПуегу 8уйешк, уо1. 14, ЛС8 8утрокшт 8епек (Т. ШдисЫ апб А. 8!е11а) и ВюгеуегйЫе Сатегк ш Эгид Пейдп, Регдатоп Ргекк, 1987 (еб. Е.В. Коске, Лтепсап Рйагтасеибса1 Лккоаабоп).
- 6 012615
Пролекарственные средства по изобретению могут, например, быть получены заменой соответствующих присутствующих в соединениях формулы (I) функциональных групп на определенные части, известные специалистам в данной области как «прочасти», описанные, например, в Эсбдп οί Ргобгидз Н. Випбдаагб (Е15СУ1СГ. 1985). Некоторые примеры пролекарственных средств по изобретению включают:
(ί) когда соединение формулы (I) содержит функциональную группу карбоновой кислоты (карбоксильную группу) (-СООН), ее сложный эфир, например, получается при замене атома водорода (С1 -С8)-алкилом;
(ίί) когда соединение формулы (I) содержит функциональную группу спирта (-ОН), его простой эфир, например, получается при замене атома водорода (С1-С6)-алканоилоксиметилом.
Дополнительные примеры заменяющих групп, в соответствии с вышеприведенными примерами и примерами других типов пролекарственных средств, могут быть найдены в указанных выше ссылках.
В результате отдельные соединения формулы (I) могут сами вести себя как пролекарственные средства для других соединений формулы (I).
Соединения формулы (I), содержащие один или несколько асимметричных атомов углерода, могут находиться в форме двух или более стереоизомеров. Когда соединение содержит, например, кетогруппу или оксим или ароматическую часть, то таутомерная изомерия (таутомерия) может иметь место. Отсюда следует, что отдельное соединение может обнаруживать более одного вида изомерии.
Все стереоизомеры, геометрические изомеры и таутомерные формы соединения формулы (I), включая соединения, демонстрирующие более одного вида изомерии, и смеси одного или нескольких изомеров входят в объем настоящего изобретения. Включены также кислотно-аддитивные или основноаддитивные соли, у которых противоион является оптически активным, например Ό-лактат или Ь-лизин, или рацемические, например ОЬ-тартрат или ОЬ-аргинин.
Настоящее изобретение включает все фармацевтически приемлемые меченые изотопами соединения формулы (I), где один или несколько атомов заменены атомами, имеющими такой же атомный номер, но атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно, встречающегося в природе.
Примеры изотопов, пригодных для включения в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, такие как 2Н и 3Н; углерода, такие как 11С, 13С и 14С; хлора, такие как 36С1; фтора, такие как 18Р, йода, такие как I и I; азота, такие как N и Ν; кислорода, такие как О, О и О; фосфора, такие как 32Р, и серы, такие как 358.
Некоторые меченые изотопами соединения формулы (I), например соединения, включающие радиоактивный изотоп, применимы при исследованиях по распределению в лекарственном средстве и/или в ткани субстрата. Радиоактивные изотопы трития, т.е. 3Н, и углерода-14, т.е. 14С, являются особенно используемыми для этих целей ввиду легкости их внедрения и наличия способов их обнаружения.
Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. 2Н, может дать некоторые терапевтические преимущества вследствие большей метаболической устойчивости, например увеличенный ίη νίνο период полувыведения или сниженные требования по дозировке, и поэтому может оказаться предпочтительным в некоторых обстоятельствах.
18 15 13
Замещение испускающими позитроны изотопами, такими как С, Р, О и Ν, может быть использовано при анализах топографии позитронного излучения (РЕТ) для исследования вовлечения рецепторов субстрата.
Меченые изотопами соединения формулы (I) обычно могут быть получены по общепринятым методикам, известным специалистам в данной области, или используя способы, аналогичные способам, описанным в сопроводительных примерах и способах получения, использующих соответствующие меченые изотопами реагенты вместо используемых ранее не содержащих изотопных меток реагентов.
Все соединения формулы (I) могут быть получены по методикам, представленным в описании основных способов, приведенном ниже; или с помощью конкретных способов, описанных в разделе, относящемся к примерам, а также в разделе, относящемся к способам получения, или путем стандартной их модификации. Настоящее изобретение также охватывает любой (один или несколько) из этих способов получения соединений формулы (I), в дополнение к любым новым интермедиатам, там используемым.
Общий синтез
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены множеством хорошо известных способов получения соединений этого типа, например, показанных в нижеследующих способах от А до I.
Нижеследующие способы А и В иллюстрируют получение соединений формулы (I). Способы от С до I иллюстрируют получение различных интермедиатов.
До тех пор пока не оговорено иначе, К1, К2, Я3, Я4, Я5 и А в нижеследующих способах являются такими, как определено выше. Термин защитная группа, используемый далее, обозначает гидрокси-, карбокси- или аминозащитную группу, которую обычно выбирают из гидрокси-, карбокси- или аминозащитных групп, описанных в Ρτοίοοίίνθ Сгоирк ίη Огдашс 8уп!йе818, ебйеб Ьу Т.^. Сгеепе с1 а1. (ίοΐιη ^11еу&8опз, 1999). Все исходные вещества в нижеследующих основных синтезах могут быть коммерчески доступными или получены обычными способами, известными специалистам в данной области, такими как описанные в ^^тб, Напу Я. е1 а1., 1. Меб. Сйет., 1996, 39, 143; .^ηδδοη, Ν. е1 а1., Ас1а Сйет.
- 7 012615
8сапб. 8ег. В, 1974, 28, 225; КоЬег1зоп, [)а\ц| А. е! а1., I. Меб. Сйеш., 1986, 29, 1832; РиаШсй, Оеогде 1. е! а1., 8уп!йез13, 1993, 351, описание которых включено в настоящий документ в виде ссылки.
Способ А.
Способ иллюстрирует получение соединения формулы (I).
Реакционная схема А
СП)
В реакционной схеме А заместитель К5а представляет собой К5, определенный выше, или группу формулы -СООК6, где К6 представляет собой карбоксизащитную группу.
Термин карбоксизащитная группа, используемый здесь, означает защищающую группу, способную к отщеплению в результате химического воздействия, такого как гидрогенолиз, гидролиз, электролиз или фотолиз; такие карбоксизащитные группы описаны в Рго!есйуе Огоирз ίη Огцашс 8уп!йез13, ебйеб Ьу Т.А. Огеепе е! а1. (1ойп Айеу&8опз, 1999). Стандартные карбоксизащитные группы включают, кроме прочих, метил, этил, т-бутил, метоксиметил, 2,2,2-трихлорэтил, бензил, дифенилметил, триметилсилил, т-бутилдиметилсилил и аллил. Из этих групп т-бутил, этил или метил являются предпочтительными.
Стадия А1.
На этой стадии требуемое соединение формулы (I) по настоящему изобретению получают карбонилированием соединения формулы (II) соединением формулы (III). Соединение формулы (II) является коммерчески доступным или может быть получено способами С и И, предложенными ниже. Соединение формулы (III) может быть получено способами от Е до О, предложенными ниже.
Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Не существует особых ограничений на природу используемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного воздействия на течение реакции или на включенные реагенты, и он способен растворять реагенты, по крайней мере, в некоторой степени. Примеры пригодных растворителей включают, кроме прочих, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод и
1,2-дихлорэтан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и нитробензол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; и амиды, такие как Ν,Ν-диметилформамид и Ν,Ν-диметилацетамид. Из этих растворителей дихлорметан является предпочтительным.
Не существует также особых ограничений на природу используемых карбонилирующих агентов, и здесь одинаково может быть использован любой карбонилирующий агент, обычно применяемый в реакциях такого типа. Примеры таких карбонилирующих агентов включают, кроме прочих, производное имидазола, такое как Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (СИ^; хлорформиат, такой как трихлорметилхлорформиат и 4-нитрофенилхлорформиат; мочевину и трифосген. Из этих агентов 4-нитрофенилхлорформиат является предпочтительным.
Реакция может протекать в широком интервале температур, и точная температура реакции не является определяющей для изобретения. Предпочтительная температура реакции будет зависеть от таких факторов, как природа растворителя и исходные вещества. Однако, вообще говоря, удобно осуществлять реакцию при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 100°С. Время, необходимое для реакции, может также меняться в широких пределах в зависимости от многих факторов, особенно температуры реакции и природы исходных веществ и используемого растворителя. Однако при условии, что реакцию осуществляют в предпочтительных условиях, описанных выше, период от приблизительно 5 мин до приблизительно 24 ч, как правило, будет достаточным.
В случае, когда К5а представляет собой группу соединений формулы -СООК6, для получения карбоксигруппы осуществляют реакцию для удаления защиты. Эта реакция подробно описана в работе Т.А. Огеепе е! а1., Рго!есйуе Огоирз ίη Огдашс 8уп!йез13, 369-453, (1999); которая включена здесь в виде ссылки. Нижеследующее иллюстрирует типичную реакцию с участием защитной т-бутильной группы.
Реакцию удаления защиты обычно предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Не существует особых ограничений на природу используемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного воздействия на течение реакции или на используемые реагенты, и он способен растворять реагенты, по крайней мере, до некоторой степени. Примеры пригодных растворителей включают, кроме прочих, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод и 1,2-дихлорэтан; и ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и нитробензол. Из этих растворителей галогенированные углеводороды являются предпочтительными.
- 8 012615
Реакцию удаления защиты осуществляют в присутствии кислоты. Не существует также особых ограничений на природу используемых кислот; и любая кислота, обычно используемая в реакциях такого типа, одинаково может быть здесь использована. Примеры таких кислот включают, кроме прочих, такие кислоты, как хлористо-водородная кислота, уксусная кислота, п-толуолсульфокислота или трифторуксусная кислота. Из них трифторуксусная кислота является предпочтительной.
Реакцию удаления защиты можно осуществлять в присутствии акцептора радикалов. Не существует также особых ограничений на природу используемого акцептора радикалов, и любой акцептор радикалов, обычно используемый в реакциях такого типа, одинаково может быть здесь использован. Примеры таких акцепторов радикалов включают, кроме прочих, НВг, диметилсульфоксид или (СН3СН2)381Н. Из них (СН3СН2)381Н является предпочтительным.
Реакция удаления защиты может протекать в широком интервале температур, и точная температура реакции не является определяющей для изобретения. Предпочтительная температура реакции будет зависеть от таких факторов, как природа растворителя и исходные вещества. Однако, вообще говоря, удобно осуществлять реакцию при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 100°С. Время, необходимое для реакции, может также меняться в широких пределах в зависимости от многих факторов, особенно температуры реакции и природы исходных веществ и используемого растворителя. Однако при условии, что реакцию осуществляют в предпочтительных условиях, описанных выше, период от приблизительно 5 мин до приблизительно 24 ч, как правило, будет достаточным.
Способ В.
Способ иллюстрирует получение соединений формулы (I).
Реакционная схема В
(IV)
На реакционной схеме В заместитель К5а определен выше; К7 является аминозащитной группой; Аа представляет собой группу А, определенную выше, или С1-С3-алкиленовую группу; указанная алкиленовая группа является незамещенной или замещенной 1-4 заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из атома галогена, С1-С4-алкильной группы, гидроксизамещенной С1-С4-алкильной группы и С1-С2-алкоксизамещенной С1-С4-алкильной группы, где 2 из указанных заместителей могут, необязательно, вместе с атомами углерода образовывать 3-6-членное кольцо; а X представляет собой атом галогена, такой как атом йода, атом хлора или атом брома.
Термин аминозащитная группа, используемый здесь, обозначает защитную группу, способную к отщеплению химическими средствами, такими как гидрогенолиз, гидролиз, электролиз или фотолиз. Такие аминозащитные группы описаны в РгШееИте Огоирз ίη Огдаше 8уп1йе818, еййей Ьу Т.^. Огеепе βΐ а1. (1ойп Ж1еу&8опз, 1999). Обычные аминозащитные группы включают, кроме прочих, бензил, бензилоксикарбонил и т-бутилдиметилсилил, т-бутилдифенилсилил, т-бутоксикарбонил. Из этих групп т-бутоксикарбонил является предпочтительным. Стадия В1.
С2Н5О(С=О)-, СНз(С=О)-,
На этой стадии соединение формулы (V) получают посредством удаления защиты соединения формулы (IV), которое может быть получено, например, способом, аналогичным способу, описанному в способе А для получения соединения формулы (I) из соединения формулы (II). Этот способ удаления защиты подробно описан в Т.^. Огеепе еΐ а1. [Р^оΐесΐ^νе Огоирз ίη Огдаше 8упЛез1з, 494-653, (1999)]; описание включено в данный документ в виде ссылки. Нижеследующее иллюстрирует типичный способ с участием т-бутоксикарбонильной защитной группы.
Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Не существует особых ограничений на природу используемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного воздействия на течение реакции или на включенные реагенты и способен растворять реагенты, по крайней мере, до некоторой степени. Примеры пригодных растворителей включают, кроме прочих, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод и
1,2-дихлорэтан; и спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол и бутанол. Из этих растворителей спирты являются предпочтительными.
- 9 012615
Реакцию осуществляют в присутствии кислоты. Не существует также особых ограничений на природу используемых кислот; и любая кислота, обычно используемая в реакциях такого типа, одинаково может быть здесь использована. Примеры таких кислот включают, кроме прочих, такие кислоты, как хлористо-водородная или трифторуксусная кислота. Из них хлористо-водородная кислота является предпочтительной.
Реакция может протекать в широком интервале температур, и точная температура реакции не является определяющей для изобретения. Предпочтительная температура реакции будет зависеть от таких факторов, как природа растворителя и исходные вещества. Однако, вообще говоря, удобно осуществлять реакцию при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 100°С. Время, необходимое для реакции, может также меняться в широких пределах в зависимости от многих факторов, особенно температуры реакции и природы исходных веществ и используемого растворителя. Однако при условии, что реакцию осуществляют в предпочтительных условиях, описанных выше, период от приблизительно 5 мин до приблизительно 24 ч, как правило, будет достаточным.
Стадия В2.
На этой стадии требуемое соединение формулы (I) получают (В2-а) сочетанием соединения формулы (V), получаемого, как описано для стадии В1, с соединением формулы (VI) или путем восстановительного аминирования (В2-Ь) соединения формулы (V) соединением формулы (VII).
(В2-а) Сочетание с соединением формулы (VI).
Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Не существует особых ограничений на природу используемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного воздействия на течение реакции или на включенные реагенты и способен растворять реагенты, по крайней мере, до некоторой степени. Примеры пригодных растворителей включают, кроме прочих, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод и
1,2-дихлорэтан; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; амины, такие как Ν-метилморфолин, триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, дициклогексиламин, Ν-метилпиперидин, Ν-метилпирролидин, пиридин, 4-пирролидинопиридин, Ν,Ν-диметиланилин и Ν,Ν-диэтиланилин; и амиды, такие как Ν,Ν-диметилформамид и Ν,Ν-диметилацетамид. Из них Ν,Ν-диметилформамид или Ν,Ν-метилпирролидин являются предпочтительными.
Реакцию осуществляют в присутствии основания. Не существует также особых ограничений на природу используемых оснований; и любое основание, обычно используемое в реакциях такого типа, одинаково может быть здесь использовано. Примеры таких оснований включают, кроме прочих, амины, такие как Ν-метилморфолин, триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, дициклогексиламин, Ν-метилпиперидин, пиридин, 4-пирролидинопиридин, пиколин,
4-(АА-диметиламино)пиридин. 2,6-ди(т-бутил)-4-метилпиридин, хинолин, Ν,Ν-диметиланилин и
Ν,Ν-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (ΌΒΝ), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (ОЛВСО) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен (ЭВЬ); гидриды щелочных металлов, такие как гидрид лития, гидрид натрия и гидрид калия; и алкоксиды щелочных металлов, такие как метилат натрия, этилат натрия, т-бутилат калия. Предпочтительным из них является диизопропилэтиламин.
Реакция может протекать в широком интервале температур, и точная температура реакции не является определяющей для изобретения. Предпочтительная температура реакции будет зависеть от таких факторов, как природа растворителя и исходные вещества. Однако, вообще говоря, удобно осуществлять реакцию при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 120°С. Время, необходимое для реакции, может также меняться в широких пределах в зависимости от многих факторов, особенно температуры реакции и природы исходных веществ и используемого растворителя. Однако при условии, что реакцию осуществляют в описанных выше предпочтительных условиях период от приблизительно 5 мин до приблизительно 48 ч, как правило, будет достаточным.
(В2-Ь) Восстановительное аминирование.
Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Не существует особых ограничений на природу используемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного воздействия на течение реакции или на включенные реагенты и способен растворять реагенты, по крайней мере, до некоторой степени. Примеры пригодных растворителей включают, кроме прочих, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод и
1,2-дихлорэтан; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол и бутанол; уксусную кислоту и воду. Из этих растворителей галогенированные углеводороды являются предпочтительными.
Реакцию осуществляют в присутствии восстановителя. Не существует также особых ограничений на природу используемых восстановителей, и любой восстановитель, обычно используемый в реакциях такого типа, одинаково может быть здесь использован. Примеры такого восстановителя включают, кроме прочих, боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия и триацетоксиборгидрид натрия. Из них триацетоксиборгидрид натрия является предпочтительным. Требуемое для реакции количество восстановителя также может меняться в широких пределах в зависимости от многих факторов, особенно температуры
- 10 012615 реакции и природы исходных веществ и используемого растворителя. Однако при осуществлении реакции в предпочтительных условиях соотношение химических эквивалентов восстановителя и исходного вещества, равное 1:3, будет, как правило, достаточным.
Реакция может протекать в широком интервале температур, и точная температура реакции не является определяющей для изобретения. Предпочтительная температура реакции будет зависеть от таких факторов, как природа растворителя и исходные вещества. Однако, вообще говоря, удобно осуществлять реакцию при температуре от приблизительно -20 до приблизительно 60°С. Время, необходимое для реакции, может также меняться в широких пределах в зависимости от многих факторов, особенно температуры реакции и природы исходных веществ и используемого растворителя. Однако при условии, что реакцию осуществляют в описанных выше предпочтительных условиях, период от приблизительно 5 мин до приблизительно 24 ч, как правило, будет достаточным.
В случае, когда К5а представляет собой группу соединений, отвечающих формуле -СООК6, получение карбоксигруппы будет сопровождаться реакцией удаления защитной группы. Реакция может быть осуществлена в условиях, аналогичных условиям, описанным для стадии А1 способа А.
Способ С.
Нижеследующее иллюстрирует получение соединений формулы (II).
Реакционная схема С 1 ^^-N02 Стадия С1 , Стадия С2 1 ’А+х СО,Н8 ’ < . (К) , Х Н Н (VIII) С02Н (X) н ~х (XI)
Стадия СЗ
--►
(11)
На реакционной схеме С К8 представляет собой С1-С4-алкильную группу, предпочтительно метильную или этильную; а заместитель X определен выше.
Стадия С1.
На этой стадии соединение формулы (X) получают (С1-а) сочетанием соединения формулы (VIII) и соединения формулы (IX) с последующим (С1-Ь) декарбоксилированием полученного соединения. Соединение формулы (VIII) и соединение формулы (IX) коммерчески доступны.
(С1-а) Сочетание с соединением формулы (VIII).
Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Не существует особых ограничений на природу используемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного воздействия на течение реакции или на включенные реагенты и способен растворять реагенты, по крайней мере, до некоторой степени. Примеры пригодных растворителей включают простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; амиды, такие как формамид, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид и гексаметилтриамид фосфорной кислоты; и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и сульфолан. Из этих растворителей Ν,Ν-диметилсульфоксид является предпочтительным.
Реакцию осуществляют в присутствии основания. Также не существует особых ограничений на природу используемых оснований, и любое основание, обычно используемое в реакциях такого типа, одинаково может быть здесь использовано. Примеры таких оснований включают гидриды щелочных металлов, такие как гидрид лития, гидрид натрия и гидрид калия; алкоксиды щелочных металлов, такие как метилат натрия, этилат натрия, т-бутилат калия; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат лития, карбонат натрия и карбонат калия; и амиды щелочных металлов, такие как амид лития, амид натрия, амид калия, диизопропиламид лития, диизопропиламид калия, диизопропиламид натрия, бис(триметилсилил)амид лития и бис-(триметилсилил)амид калия. Из них предпочтительным является гидрид натрия.
Реакция может протекать в широком интервале температур, и точная температура реакции не является определяющей для изобретения. Предпочтительная температура реакции будет зависеть от таких факторов, как природа растворителя и исходные вещества. Однако, вообще говоря, удобно осуществлять реакцию при температуре от приблизительно 20 до приблизительно 200°С. Время, необходимое для реакции, может также меняться в широких пределах в зависимости от многих факторов, особенно температуры реакции и природы исходных веществ и используемого растворителя. Однако при условии, что реакцию осуществляют в описанных выше предпочтительных условиях, период от приблизительно 10 мин до приблизительно 24 ч, как правило, будет достаточным.
- 11 012615 (С1-Ь) Декарбоксилирование.
Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Не существует особых ограничений на природу используемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного воздействия на течение реакции или на включенные реагенты и способен растворять реагенты, по крайней мере, до некоторой степени. Примеры пригодных растворителей включают простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; амиды, такие как формамид, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид и гексаметилтриамид фосфорной кислоты; и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и сульфолан. Из этих растворителей Ν.Ν-диметилсульфоксид является предпочтительным.
Реакцию осуществляют в присутствии галогенида металла и воды. Не существует особых ограничений на природу используемого галогенида металла при условии, что он не оказывает вредного воздействия на течение реакции, по крайней мере, до некоторой степени. Примеры галогенида металла включают хлорид лития, хлорид калия, хлорид натрия и йодид натрия. Из них предпочтительным является хлорид лития.
Реакция может протекать в широком интервале температур, и точная температура реакции не является определяющей для изобретения. Предпочтительная температура реакции будет зависеть от таких факторов, как природа растворителя и исходные вещества. Однако, вообще говоря, удобно осуществлять реакцию при температуре от приблизительно 50 до приблизительно 200°С. Время, необходимое для реакции, может также меняться в широких пределах в зависимости от многих факторов, особенно температуры реакции, и природы исходных веществ и используемого растворителя. Однако при условии, что реакцию осуществляют в описанных выше предпочтительных условиях, период от приблизительно 10 мин до приблизительно 24 ч, как правило, будет достаточным.
Стадия С2.
На этой стадии соединение формулы (XI) получают алкилированием соединения формулы (X) соединениями формул К2-Х и К3-Х.
Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Не существует особых ограничений на природу используемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного воздействия на течение реакции или на включенные реагенты и способен растворять реагенты, по крайней мере, до некоторой степени. Примеры пригодных растворителей включают простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; амиды, такие как формамид, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид и гексаметилтриамид фосфорной кислоты; и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и сульфолан. Из этих растворителей Ν,Ν-диметилформамид является предпочтительным.
Реакцию осуществляют в присутствии основания. Также не существует особых ограничений на природу используемых оснований; и любое основание, обычно используемое в реакциях такого типа, одинаково может быть здесь использовано. Примеры таких оснований включают гидриды щелочных металлов, такие как гидрид лития, гидрид натрия и гидрид калия; алкоксиды щелочных металлов, такие как метилат натрия, этилат натрия, т-бутилат калия; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат лития, карбонат натрия и карбонат калия; амиды щелочных металлов, такие как амид лития, амид натрия, амид калия, диизопропиламид лития, диизопропиламид калия, диизопропиламид натрия, бис(триметилсилил)амид лития и бис-(триметилсилил)амид калия; и органические соединения лития, такие как н-бутиллитий, втор-бутиллитий, т-бутиллитий и фениллитий. Из них предпочтительным является гидрид натрия или н-бутиллитий.
Реакцию могут проводить в присутствии или в отсутствие добавок, таких как 16-краун-6, Ν,Ν,Ν'Ν'тетраметилэтилендиамин (ΤΜΕΌΆ) и гексаметилтриамид фосфорной кислоты (НМРА). Из этих добавок 16-краун-6 или ΤΜΕΌΆ является предпочтительным.
Реакция может протекать в широком интервале температур, и точная температура реакции не является определяющей для изобретения. Предпочтительная температура реакции будет зависеть от таких факторов, как природа растворителя и исходные вещества. Однако, вообще говоря, удобно осуществлять реакцию при температуре от приблизительно 50 до приблизительно 200°С. Время, необходимое для реакции, может также меняться в широких пределах в зависимости от многих факторов, особенно температуры реакции, и природы исходных веществ и используемого растворителя. Однако при условии, что реакцию осуществляют в описанных выше предпочтительных условиях, период от приблизительно 10 мин до приблизительно 24 ч, как правило, будет достаточным.
Стадия С3.
На этой стадии соединение формулы (II) получают путем прокаливания соединения формулы (XI) в восстановительных условиях.
Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Не существует особых ограничений на природу используемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного воздействия на течение реакции или на включенные реагенты и способен растворять реагенты, по крайней мере, до некоторой степени. Примеры пригодных растворителей включают спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол и бутанол; и сложные эфиры, такие как этилацетат и пропилацетат. Из
- 12 012615 этих растворителей метанол является предпочтительным.
Реакцию осуществляют в присутствии восстановителя. Не существует также особых ограничений на природу используемых восстановителей, и любой восстановитель, обычно используемый в реакциях такого типа, одинаково может быть здесь использован. Примеры такого восстановителя включают комбинации поставщика водорода, такого как газообразный водород и формиат аммония, и катализатора, такого как палладий/углерод, платина и никель Ренея; и комбинацию металлов, таких как цинк и железо, и кислот, таких как хлористо-водородная кислота, уксусная кислота и комплекс уксусная кислота· хлорид аммония. Из них комбинация железа и уксусной кислоты является предпочтительной.
Реакция может протекать в широком интервале температур, и точная температура реакции не является определяющей для изобретения. Предпочтительная температура реакции будет зависеть от таких факторов, как природа растворителя и исходные вещества. Однако, вообще говоря, удобно осуществлять реакцию при температуре от приблизительно 10 до приблизительно 50°С в случае применения в качестве восстановителя комбинации поставщика водорода и катализатора или от приблизительно 50 до приблизительно 200°С в случае применения в качестве восстановителя комбинации металлов и кислот. Время, необходимое для реакции, может также меняться в широких пределах в зависимости от многих факторов, особенно температуры реакции и природы исходных веществ и используемого растворителя. Однако при условии, что реакцию осуществляют в описанных выше предпочтительных условиях, период от приблизительно 10 мин до приблизительно 24 ч, как правило, будет достаточным.
Способ Ό.
Нижеследующее иллюстрирует получение соединения формулы (II).
Реакционная схема Ό
В реакционной схеме Ό каждый из Ка и X определен выше.
Стадия Ό1.
На этой стадии соединение формулы (XII) получают прокаливанием соединения формулы (X), которое является коммерчески доступным, или его получают в соответствии со стадией С1 способа С. Реакцию могут осуществлять в условиях, аналогичных условиям, описанным для стадии С3 способа С.
Стадия Ό2.
На этой стадии соединение формулы (II) получают алкилированием соединения формулы (XII) соединениями формулы К2^ и К3^. Реакцию могут осуществлять в условиях, аналогичных условиям, описанным для стадии С2 способа С.
Способ Е.
Нижеследующее иллюстрирует получение соединения формулы (III).
В реакционной схеме Е каждый из X, Аа и К3а определен выше; а К9 представляет собой аминозащитную группу.
Стадия Е1.
На этой стадии соединение формулы (XIV) получают сочетанием соединения формулы (XIII) с соединением формулы (VI) или посредством восстановительного аминирования соединения формулы (XIII) соединением формулы (VII). Соединение формулы (XIII) или является коммерчески доступным, или может быть получено способами Н и I, предлагаемыми ниже.
Стадия Е2.
На этой стадии соединение формулы (III) получают путем удаления защиты от соединения формулы (XIV), получаемого, как описано для стадии Е1. Реакцию могут осуществлять в условиях, аналогичных условиям, описанным для стадии В1 способа В.
- 13 012615
Способ Р.
Нижеследующее иллюстрирует получение соединения формулы (III), где А представляет собой Аь. Реакционная схема Р
Стадия Е1 Стадия Р2
(XVI)
На реакционной схеме Р каждый из Р, К5а, К6 и К9 определен выше; К10 представляет собой силильную группу, такую как т-бутилдиметилсилил, т-бутилдифенилсилил, триэтилсилил или триметилсилил, предпочтительно триметилсилил; К11 и К12 независимо представляют собой атом галогена, С1-С4-алкильную группу, гидроксизамещенную С1-С4-алкильную группу и С1-С2-алкоксизамещенную С1-С4-алкильную группу, где К11 и К12, необязательно, могут вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образовывать 3-6-членное кольцо; Ль является А, определенным выше, с той оговоркой, что метиленовая группа и замещенная метиленовая группа исключаются; а Υ представляет собой алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, имидазолильную группу или фталимидильную группу.
Стадия Р1.
На этой стадии соединение формулы (XV) получают по реакции конденсации соединения формулы (XIII) с соединением формулы Н-Υ, в присутствии параформальдегида. Соединение формулы (XIII) может быть получено способами Н и I или же является коммерчески доступным.
В случае, когда Υ не является алкоксигруппой, реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Не существует особых ограничений на природу используемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного воздействия на течение реакции или на включенные реагенты и способен растворять реагенты, по крайней мере, до некоторой степени. Примеры пригодных растворителей включают, кроме прочих, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод и 1,2-дихлорэтан; и спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол и бутанол. Из них дихлорметан или этанол являются предпочтительными.
Реакция может протекать в широком интервале температур, и точная температура реакции не является определяющей для изобретения. Предпочтительная температура реакции будет зависеть от таких факторов, как природа растворителя и исходные вещества. Однако, вообще говоря, удобно осуществлять реакцию при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 120°С. Время, необходимое для реакции, может также меняться в широких пределах в зависимости от многих факторов, особенно температуры реакции, и природы исходных веществ и используемого растворителя. Однако при условии, что реакцию осуществляют в описанных выше предпочтительных условиях период от приблизительно 5 мин до приблизительно 48 ч, как правило, будет достаточным.
Стадия Р2.
На этой стадии соединение формулы (Ша) получают по реакции Манниха соединения формулы (XV) с соединением формулы (XVI).
Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Не существует особых ограничений на природу используемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного воздействия на течение реакции или на включенные реагенты и способен растворять реагенты, по крайней мере, до некоторой степени. Примеры пригодных растворителей включают, кроме прочих, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод и
1,2-дихлорэтан; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; нитрилы, такие как ацетонитрил и бензонитрил; и амиды, такие как формамид, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид и гексаметилтриамид фосфорной кислоты. Из этих растворителей дихлорметан является предпочтительным.
Реакцию осуществляют в присутствии кислоты Льюиса. Также не существует особых ограничений на природу используемых кислот Льюиса; и любая кислота Льюиса, обычно используемая в реакциях такого типа, может здесь одинаково быть использована. Примеры такой кислоты Льюиса включают, кроме прочих, ВР3, А1С13, РеС13, МдС12, АдС1, Ρβ(ΝΟ3)3, СР38О381(СН3)3, ΥЬ(СР38Ο3)3 и 8иС14. Из них ΥЬ(СР38Ο3)3, СР38О381(СН3)3 или МдС12 являются предпочтительными.
Реакция может протекать в широком интервале температур, и точная температура реакции не является определяющей для изобретения. Предпочтительная температура реакции будет зависеть от таких факторов, как природа растворителя и исходные вещества. Однако, вообще говоря, удобно осуществлять реакцию при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 100°С. Время, необходимое для реакции, может также меняться в широких пределах в зависимости от многих факторов, особенно температуры реакции, и природы исходных веществ и используемого растворителя. Однако при условии, что реакцию осуществляют в описанных выше предпочтительных условиях, период от приблизительно 5 мин до приблизительно 24 ч, как правило, будет достаточным.
- 14 012615
Способ С.
Нижеследующее иллюстрирует получение соединения формулы (III), где К4 представляет собой атом водорода и А является Ль.
Реакционная схема С
Стадия Θ2 °>
(XIX) (П1Ь)
На реакционной схеме С каждый из Аа, Аь и К5а определен выше; каждый из К и К' представляет собой С1-С4-алкильную группу, предпочтительно метильную группу, или аралкильную группу, такую как бензильная или фенэтильная группа, предпочтительно бензильную группу.
Стадия С1.
На этой стадии соединение формулы (XVI) получают путем восстановления цианогруппы соединения формулы (XV), которое является коммерчески доступным.
Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Не существует особых ограничений на природу используемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного воздействия на течение реакции или на включенные реагенты и способен растворять реагенты, по крайней мере, до некоторой степени. Примеры пригодных растворителей включают, кроме прочих, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и нитробензол; и спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол и бутанол. Из них метанол является предпочтительным.
Реакцию осуществляют в присутствии восстановителя. Не существует также особых ограничений на природу используемых восстановителей, и любой восстановитель, обычно используемый в реакциях такого типа, одинаково может быть здесь использован. Примеры таких восстановителей включают, кроме прочих, боргидриды металлов, таких как боргидрид натрия и цианоборгидрид натрия в комбинации газообразного водорода и катализатора, такого как палладий/углерод, платина и никель Ренея; и соединения гидридов, такие как алюмогидрид лития, диизобутилалюмогидрид. Из них никель Ренея является предпочтительным.
Реакция может протекать в широком интервале температур, и точная температура реакции не является определяющей для изобретения. Предпочтительная температура реакции будет зависеть от таких факторов, как природа растворителя и исходные вещества. Однако, вообще говоря, удобно осуществлять реакцию при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 100°С. Время, необходимое для реакции, может также меняться в широких пределах в зависимости от многих факторов, особенно температуры реакции и природы исходных веществ и используемого растворителя. Однако при условии, что реакцию осуществляют в описанных выше предпочтительных условиях, период от приблизительно 5 мин до приблизительно 24 ч, как правило, будет достаточным.
Стадия С2.
На этой стадии соединение формулы (XVIII) получают взаимодействием соединения формулы (XVII), которое является коммерчески доступным, с соединением формулы (XVI).
Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Не существует особых ограничений на природу используемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного воздействия на течение реакции или на включенные реагенты и способен растворять реагенты, по крайней мере, до некоторой степени. Примеры пригодных растворителей включают, кроме прочих, воду и спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол и бутанол. Из них смесь воды и этанола является предпочтительной.
Реакцию осуществляют в присутствии основания. Также не существует особых ограничений на природу используемого основания, и любое основание, обычно используемое в реакциях такого типа, может быть здесь одинаково использовано. Примеры таких оснований включают, кроме прочих, гидро ксиды щелочных металлов, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия и гидроксид калия; алкоксиды щелочных металлов, такие как метилат натрия, этилат натрия, т-бутилат калия; и карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат лития, карбонат натрия и карбонат калия. Из них карбонат калия является предпочтительным.
Реакция может протекать в широком интервале температур, и точная температура реакции не является определяющей для изобретения. Предпочтительная температура реакции будет зависеть от таких факторов, как природа растворителя и исходные вещества. Однако, вообще говоря, удобно осуществлять реакцию при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 120°С. Время, необходимое для реак
- 15 012615 ции, может также меняться в широких пределах в зависимости от многих факторов, особенно температуры реакции, и природы исходных веществ и используемого растворителя. Однако при условии, что реакцию осуществляют в описанных выше предпочтительных условиях, период от приблизительно 5 мин до приблизительно 24 ч, как правило, будет достаточным.
Стадия 03.
На этой стадии соединение формулы (XIX) получают посредством преобразования оксогруппы соединения формулы (XVIII) в присутствии п-толуолсульфонилметилизоцианида в цианогруппу.
Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Не существует особых ограничений на природу используемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного воздействия на течение реакции или на включенные реагенты и способен растворять реагенты, по крайней мере, до некоторой степени. Примеры пригодных растворителей включают, кроме прочих, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, диметиловый эфир этиленгликоля, тетрагидрофуран и диоксан; и спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол и бутанол. Из них смесь диметилового эфира этиленгликоля и этанола является предпочтительной.
Реакцию осуществляют в присутствии основания. Также не существует особых ограничений на природу используемого основания, и любое основание, обычно используемое в реакциях этого типа, может быть здесь одинаково использовано. Примеры таких оснований включают, кроме прочих, алкоксиды щелочных металлов, такие как метилат натрия, этилат натрия и т-бутилат калия. Из них предпочтительным является т-бутилат калия.
Реакция может протекать в широком интервале температур, и точная температура реакции не является определяющей для изобретения. Предпочтительная температура реакции будет зависеть от таких факторов, как природа растворителя и исходные вещества. Однако, вообще говоря, удобно осуществлять реакцию при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 100°С. Время, необходимое для реакции, может также меняться в широких пределах в зависимости от многих факторов, особенно температуры реакции, и природы исходных веществ и используемого растворителя. Однако при условии, что реакцию осуществляют в описанных выше предпочтительных условиях, период от приблизительно 5 мин до приблизительно 24 ч, как правило, будет достаточным.
Стадия 04.
На этой стадии соединение формулы (ШЬ) получают восстановлением цианогруппы соединения формулы (XIX). Реакцию могут осуществлять в условиях, аналогичных условиям, описанным для стадии 01 способа О.
Способ Н.
Нижеследующее иллюстрирует получение соединения формулы (XIII), где В4 представляет собой атом галогена.
Реакционная схема Н
Стадия Н1 ,13 ' (СН3)з8(0)!
,1Э
(XX)
Стадия НЗ
В реакционной схеме Н В4а представляет собой атом галогена; В9 определен выше; а В13 представляет собой аминозащитную группу, предпочтительно бензоильную группу.
Стадия Н1.
На этой стадии соединение формулы (XXI) получают, превращая карбонильную группу соединения формулы (XX) в эпоксидную группу.
Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Не существует особых ограничений на природу используемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного воздействия на течение реакции или на включенные реагенты и способен растворять реагенты, по крайней мере, до некоторой степени. Примеры пригодных растворителей включают, кроме прочих, амиды, такие как формамид, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид и гексаметилтриамид фосфорной кислоты; и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид или сульфолан. Из этих растворителей диметилсульфоксид является предпочтительным.
- 16 012615
Реакцию осуществляют в присутствии основания. Не существует также особых ограничений на природу используемых оснований, и любое основание, обычно используемое в реакциях этого типа, может быть здесь одинаково использовано. Примеры таких оснований включают, кроме прочих, алкоксиды щелочных металлов, такие как метилат натрия, этилат натрия, т-бутилат калия; и карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат лития, карбонат натрия и карбонат калия. Из них т-бутилат калия является предпочтительным.
Реакция может протекать в широком интервале температур, и точная температура реакции не является определяющей для изобретения. Предпочтительная температура реакции будет зависеть от таких факторов, как природа растворителя и исходные вещества. Однако, вообще говоря, удобно осуществлять реакцию при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 100°С. Время, необходимое для реакции, может также меняться в широких пределах в зависимости от многих факторов, особенно температуры реакции, и природы исходных веществ и используемого растворителя. Однако при условии, что реакцию осуществляют в описанных выше предпочтительных условиях, период от приблизительно 5 мин до приблизительно 24 ч, как правило, будет достаточным.
Стадия Н2.
На этой стадии соединение формулы (XXII) получают взаимодействием галогенида водорода с соединением формулы (XXI).
Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Не существует особых ограничений на природу используемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного воздействия на течение реакции или на включенные реагенты и способен растворять реагенты, по крайней мере, до некоторой степени. Примеры пригодных растворителей включают, кроме прочих, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; амиды, такие как формамид, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид и гексаметилтриамид фосфорной кислоты. Из этих растворителей тетрагидрофуран является предпочтительным.
Реакция может протекать в широком интервале температур, и точная температура реакции не является определяющей для изобретения. Предпочтительная температура реакции будет зависеть от таких факторов, как природа растворителя и исходные вещества. Однако, вообще говоря, удобно осуществлять реакцию при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 100°С. Время, необходимое для реакции, может также меняться в широких пределах в зависимости от многих факторов, особенно температуры реакции, и природы исходных веществ и используемого растворителя. Однако при условии, что реакцию осуществляют в описанных выше предпочтительных условиях, период от приблизительно 5 мин до приблизительно 24 ч, как правило, будет достаточным.
Стадия Н3.
На этой стадии соединение формулы (XXIII) получают реакцей соединения формулы (XXII) с азидом натрия (Н3-а) с последующим восстановлением азидной группы (Н3-Ь).
(Н3-а) реакция с азидом натрия.
Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Не существует особых ограничений на природу используемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного воздействия на течение реакции или на включенные реагенты и способен растворять реагенты, по крайней мере, до некоторой степени. Примеры пригодных растворителей включают, кроме прочих, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод и
1,2-дихлорэтан; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; амиды, такие как формамид, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид и гексаметилтриамид фосфорной кислоты; и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид или сульфолан. Из этих растворителей Ν,Ν-диметилформамид является предпочтительным.
Перед добавлением азида натрия, гидроксигруппу добавлением таких реагентов, как трифторметансульфонилхлорид, мезилхлорид и тозилхлорид, превращают в отщепляемую группу, такую как метилсульфонильная группа, трифторметилсульфонильная группа и 4-метилфенилсульфонильная группа. Из этих реагентов мезилхлорид является предпочтительным.
Реакция может протекать в широком интервале температур, и точная температура реакции не является определяющей для изобретения. Предпочтительная температура реакции будет зависеть от таких факторов, как природа растворителя и исходные вещества. Однако, вообще говоря, удобно осуществлять реакцию при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 120°С. Время, необходимое для реакции, может также меняться в широких пределах в зависимости от многих факторов, особенно температуры реакции и природы исходных веществ и используемого растворителя. Однако при условии, что реакцию осуществляют в описанных выше предпочтительных условиях, период от приблизительно 5 мин до приблизительно 24 ч, как правило, будет достаточным.
- 17 012615 (Н3-Ь) Восстановление.
Реакцию могут осуществлять в условиях, аналогичных условиям, описанным для стадии 01 способа О.
Стадия Н4.
На этой стадии соединение формулы (ХШа) получают путем введения аминозащитной группы К9 к первичной аминогруппе (Н4-а), селективно удаляя аминозащитную группу К13 вторичной аминогруппы (Н4-Ь).
(Н4-а) Введение аминозащитной группы.
Эту реакцию подробно описывают Ψ.ν. Огеепе е1 а1. [Рго1есйуе Огоирз ίη Огдашс 8уп1йез13, 494-653, (1999)]; описание ее включено здесь в виде ссылки. Нижеследующее иллюстрирует типичные реакции, включающие т-бутоксикарбонильную защитную группу.
Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Не существует особых ограничений на природу используемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного воздействия на течение реакции или на включенные реагенты и способен растворять реагенты, по крайней мере, до некоторой степени. Примеры пригодных растворителей включают, кроме прочих, воду, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; сульфоксид, такой как диметилсульфоксид и сульфолан. Из этих растворителей тетрагидрофуран является предпочтительным.
Реакцию осуществляют в присутствии реагента. Не существует также особых ограничений на природу используемых реагентов, и любой реагент, обычно используемый в реакциях этого типа, может быть здесь одинаково использован. Примеры таких реагентов включают, кроме прочих, ди-т-бутилкарбонат и 1-(т-бутоксикарбонил)бензотриазол. Из них ди-т-бутилкарбонат является предпочтительным.
Реакция может протекать в широком интервале температур, и точная температура реакции не является определяющей для изобретения. Предпочтительная температура реакции будет зависеть от таких факторов, как природа растворителя и исходные вещества. Однако, вообще говоря, удобно осуществлять реакцию при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 120°С. Время, необходимое для реакции, может также меняться в широких пределах в зависимости от многих факторов, особенно температуры реакции и природы исходных веществ и используемого растворителя. Однако при условии, что реакцию осуществляют в описанных выше предпочтительных условиях, период от приблизительно 5 мин до приблизительно 24 ч, как правило, будет достаточным.
(Н4-Ь) Удаление защиты.
Этот способ подробно описан в Ψ.ν. Огеепе е1 а1., РгсИесбуе РгсИесбуе Огоирз ίη Огдашс 8уп!йез1з, 494-653, (1999); это описание включено здесь в виде ссылки. Нижеследующее иллюстрирует типичный способ, включающий участие бензоильной защитной группы, в присутствии комбинаций газообразного водорода и катализатора, такого как палладий/углерод или платина.
Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Не существует особых ограничений на природу используемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного воздействия на течение реакции или на включенные реагенты и способен растворять реагенты, по крайней мере, до некоторой степени. Примеры пригодных растворителей включают, кроме прочих, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод и
1,2-дихлорэтан; спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол и бутанол; и простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан. Из этих растворителей метанол является предпочтительным.
Реакция может протекать в широком интервале температур, и точная температура реакции не является определяющей для изобретения. Предпочтительная температура реакции будет зависеть от таких факторов, как природа растворителя и исходные вещества. Однако, вообще говоря, удобно осуществлять реакцию при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 120°С. Время, необходимое для реакции, может также меняться в широких пределах в зависимости от многих факторов, особенно температуры реакции и природы исходных веществ и используемого растворителя. Однако при условии, что реакцию осуществляют в описанных выше предпочтительных условиях, период от приблизительно 5 мин до приблизительно 24 ч, как правило, будет достаточным.
- 18 012615
Способ I.
Нижеследующее иллюстрирует получение соединения формулы (XIII), где В4 представляет собой гидроксигруппу.
Реакционная схема I
(XX)
Стадия И ,13 _
(XXIV)
Стадия 12 он Стадия Ι3 к^-ΝΒ13
(XXV) (ХШа)
В реакционной схеме I каждый из В9 и В13 определен выше. Стадия И.
На этой стадии соединение формулы (XXIV) получают взаимодействием карбонильной группы коммерчески доступного соединения формулы (XX) с триметилсилилцианидом.
Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Не существует особых ограничений на природу используемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного воздействия на течение реакции или на включенные реагенты и способен растворять реагенты, по крайней мере, до некоторой степени. Примеры пригодных растворителей включают, кроме прочих, ароматический углеводороды, такие как бензол, толуол и нитробензол; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод и 1,2-дихлорэтан; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, диметиловый эфир этиленгликоля, тетрагидрофуран и диоксан; нитрилы, такие как ацетонитрил и бензонитрил; и спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, 2пропанол и бутанол. Из них толуол является предпочтительным.
Реакцию осуществляют в присутствии реагента. Не существует также особых ограничений на природу используемых реагентов, и любой реагент, обычно используемый в реакциях этого типа, может быть здесь одинаково использован. Примеры таких реагентов включают, кроме прочих, кислоты Льюиса, такие как ВР3, А1С13, РеС13, АдС1, ΖπΓ, Ге(КО3)3, СР38О381(СН3)3, УЬ(СР38О3)3 и 8пС14; основания, такие как СаО; простые эфиры, такие как 18-краун-6; кислоты, такие как смола АтЬегШе \АО-4. Из них Ζπ^ является предпочтительным.
Реакция может протекать в широком интервале температур, и точная температура реакции не является определяющей для изобретения. Предпочтительная температура реакции будет зависеть от таких факторов, как природа растворителя и исходные вещества. Однако, вообще говоря, удобно осуществлять реакцию при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 100°С. Время, необходимое для реакции, может также меняться в широких пределах в зависимости от многих факторов, особенно температуры реакции и природы исходных веществ и используемого растворителя. Однако при условии, что реакцию осуществляют в описанных выше предпочтительных условиях, период от приблизительно 5 мин до приблизительно 24 ч, как правило, будет достаточным.
Стадия В.
На этой стадии соединение формулы (XXV) получают путем превращения цианогруппы соединения формулы (XXII) в аминогруппу. Реакцию можно осуществлять в условиях, аналогичных условиям, описанным для стадии О1 способа О.
Стадия В.
На этой стадии соединение формулы (XIIIа) получают, защищая аминогруппы соединения формулы (XXV) и удаляя защиту. Реакцию можно осуществлять в условиях, аналогичных условиям, описанным для стадии Н4 способа Н.
Соединения формулы (I) и интермедиаты из вышеупомянутых способов получения могут быть выделены и очищены по стандартным методикам, таким как очистка путем дистилляции, перекристаллизации или хроматографии.
Соединения по изобретению, предназначенные для фармацевтического применения, могут быть введены в форме кристаллических или аморфных продуктов. Они могут, например, быть получены в виде плотной массы, порошков или пленок, такими способами, как осаждение, кристаллизация, лиофильная сушка, распылительная сушка и сушка выпариванием. Для этих целей может быть использована индукционная сушка или радиочастотная сушка.
Стандартные методики получения/изолирования отдельных энантиомеров включают хиральный синтез из пригодного оптически чистого предшественника или разделение на составляющие рацемической смеси (или рацемической смеси соли или производного), используя, например, хиральную жидкостную хроматографию высокого давления (НРЬС).
- 19 012615
Альтернативно, способ оптического разделения на составляющие рацемической смеси (или рацемического предшественника) может быть надлежащим образом выбран из стандартных методик, например селективной кристаллизации, разделения диастереомерных солей между основной частью соединения формулы (I) и соответствующей оптически активной кислотой, такой как винная кислота.
Соединения по изобретению, предназначенные для фармацевтического применения, могут быть введены в виде кристаллических или аморфных продуктов. Они могут быть получены, например, в виде плотной массы, порошков или пленок такими способами, как осаждение, кристаллизация, лиофильная сушка, распылительная сушка или сушка выпариванием. Для этих целей может быть использована индукционная или радиочастотная сушка.
Они могут быть введены сами по себе или в комбинации с одним или несколькими другими соединениями по изобретению или в комбинации с одним или несколькими другими лекарственными средствами (или в виде любой их комбинации). Обычно их вводят в виде фармацевтической композиции или состава вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями или наполнителями. Термин носитель или наполнитель используют здесь для обозначения любого ингредиента, отличного от соединения(ий) по изобретению. Выбор носителя или наполнителя будет в большой степени зависеть от таких факторов, как конкретный вид введения, воздействие наполнителя на растворимость и устойчивость и природа лекарственной формы.
Фармацевтические композиции, пригодные для доставки соединений по настоящему изобретению, и способы их получения будут очевидны для специалистов в данной области. Такие композиции и способы их получения могут быть найдены, например, КеттдФп'з РНагтасеи11са1 8с1епсез', 19'1' Ебйюп (Маск РиЫщЫпд Сотрапу, 1995).
Оральное введение.
Соединения по изобретению могут быть введены орально. Оральное введение может включать глотание, так что соединение поступает в желудочно-кишечный тракт, или можно использовать буккальное или сублингвальное введение, в результате которых соединение поступает в кровоток непосредственно из ротового отверстия. Препараты, пригодные для орального введения, включают твердые препараты, такие как, например, таблетки, капсулы, содержащие частицы, жидкости или порошки, лепешки (включая заполненные жидкостью), жвачки, мульти- и наночастицы, гели, твердые растворы, липосомы, пленки (включая прилипающие к слизистой оболочке), овули, аэрозоли и жидкие препараты.
Жидкие препараты включают, например, суспензии, растворы, сиропы и элексиры. Такие препараты могут быть использованы в виде наполнителей мягких или твердых капсул и обычно содержат носитель, например воду, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, метилцеллюлозу или пригодное масло и один или несколько эмульгирующих агентов и/или суспендирующих агентов. Жидкие препараты могут также быть получены путем воссоздания из твердого вещества, например из саше с сухим лекарственным средством.
Соединения по изобретению можно также использовать в быстро растворяющихся, быстро расщепляющихся лекарственных формах, таких как лекарственные формы, описанные в Ехрей Ор1шоп ш Тйегареийс РаЮпК 11 (6), 981-986 Ыапд апб Сйеп (2001).
В таблетированных лекарственных формах, в зависимости от дозы, лекарственное средство может составлять от приблизительно 1 до приблизительно 80 мас.% лекарственной формы, более обычно от приблизительно 5 до приблизительно 60 мас.% лекарственной формы. В дополнение к лекарственному средству таблетки обычно содержат расщепляющий агент. Примеры расщепляющих агентов включают натрий-крахмалгликолат, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, кальций-карбоксиметилцеллюлозу, кроскармеллозу-натрий, кросповидон, поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, замещенную низшим алкилом гидроксипропилцеллюлозу, крахмал, предварительно клейстеризованный крахмал, и альгинат натрия. Обычно расщепляющий агент будет составлять от приблизительно 1 до приблизительно 25 мас.% предпочтительно от приблизительно 5 до приблизительно 20 мас.% от лекарственной формы.
Связующие агенты обычно используют для придания когезионных свойств таблетированному препарату. Пригодные связующие агенты включают микрокристаллическую целлюлозу, желатин, сахара, полиэтиленгликоль, натуральные и синтетические смолы, поливинилпирролидон, предварительно клейстеризованный крахмал, гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу. Таблетки могут также содержать разбавители, такие как лактозу (моногидрат лактозы, высушенный спрей моногидрата лактозы, безводную лактозу и т.п.), маннит, ксилит, декстрозу, сахарозу, сорбит, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал и дигидрат двухосновного фосфата кальция.
Таблетки также могут необязательно содержать поверхностно-активные агенты, такие как лаурилсульфат натрия и полисорбат 80, и агенты, облегчающие проскальзывание, такие как двуокись кремния и тальк. Поверхностно-активные агенты, в случае их присутствия, могут составлять от приблизительно 0,2 до приблизительно 5 мас.% от состава таблетки; а агенты, облегчающие скольжение, могут составлять от приблизительно 0,2 до приблизительно 1 мас.% от состава таблетки.
- 20 012615
Таблетки также обычно содержат смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, стеарилфумарат натрия, смеси стеарата магния с лаурилсульфатом натрия. Смазывающие вещества обычно составляют от приблизительно 0,25 до приблизительно 10 мас.%, предпочтительно от приблизительно 0,5 до приблизительно 3 мас.% от состава таблетки.
Другие возможные ингредиенты включают антиоксиданты, окрашивающие агенты, ароматизирующие агенты, консерванты и маскирующие вкус агенты.
Типовые таблетки содержат примерно до приблизительно 80% лекарственного средства; от приблизительно 10 до приблизительно 90 мас.% связующего агента; от приблизительно 0 до приблизительно 85 мас.% разбавителя; от приблизительно 2 до приблизительно 10 мас.% расщепляющего агента и от приблизительно 0,25 до приблизительно 10 мас.% смазывающего вещества.
Для образования таблеток смеси для таблетирования могут быть непосредственно спрессованы или же спрессованы с помощью вальцевания. Смеси для таблетирования или порции смесей могут быть альтернативно подвергнуты гранулированию посредством влажного или сухого гранулирования или путем гранулирования расплава; замораживания расплава или экструдирования перед таблетированием. Конечный препарат может содержать один или несколько слоев и может быть покрыт оболочкой или не покрыт оболочкой; он даже может быть инкапсулирован.
Состав таблеток обсуждают в РЬагтасеийса1 Бокаде Еогтк: ТаЬ1е1к, уо1. 1, Н. ЫеЬегтап апб Ь. Ьасйтап, Магсе1 Беккег, Ν.Υ., Ν.Υ., 1980 (Σ8ΒΝ 0-8247-6918-Х).
Твердые препараты для орального введения могут быть сформированы для немедленного и/или дозированного высвобождения. Препараты дозированного высвобождения включают препараты с замедленным, непрерывным, импульсным, контролируемым, направленным на мишень и программируемым высвобождением.
Пригодные для целей изобретения препараты с дозированным высвобождением описывают в патенте США № 6106864. Подробности других пригодных способов высвобождения, таких как способы, использующие высокоэнергетические дисперсные системы, осмотические частицы и частицы, покрытые оболочкой, следует искать в Уегта е! а1., РйагтасеиИса1 Тесйпо1оду Оп-1ше, 25(2), 1-14 (2001). Применение жевательной резинки для достижения контролируемого высвобождения описывают в АО 00/35298.
Парентеральное введение.
Соединения по изобретению также могут быть введены прямо в кровоток, в мышцу или внутренний орган. Пригодные способы парентерального введения включают внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное, интратекальное, интравентрикулярное, интрауретральное, интрастернальное, интракарниальное, внутримышечное и подкожное введения.
Пригодные устройства для парентерального введения включают иглу (включая микроиглу), шприцы, безыгольные шприцы и аппаратуру для инфузии.
Парентеральные препараты обычно представляют собой водные растворы, которые могут содержать наполнители, такие как соли, карбогидраты и буферные агенты (предпочтительно для рН от приблизительно 3 до приблизительно 9). Но для некоторых применений они могут быть сформированы более приемлемым образом, в виде стерильных неводных растворов или в сухой форме для применения вместе с пригодным носителем, таким как стерильная, апирогенная вода.
Получение парентеральных препаратов в стерильных условиях, например путем лиофилизации, может быть легко выполнено при использовании стандартных фармацевтических методик, хорошо известных специалистам в данной области.
Растворимость соединений формулы (I), используемых при получении парентеральных растворов, может быть увеличена путем применения соответствующих методик получения препарата, таких как включение агентов, улучшающих растворимость.
Препараты для парентерального введения могут быть сформированы для немедленного и/или дозированного высвобождения. Препараты дозированного высвобождения включают препараты с замедленным, непрерывным, импульсным, контролируемым, направленным на мишень и программируемым высвобождением. Таким образом, соединения по изобретению могут быть сформированы в виде твердых веществ, полутвердых веществ или тиксотропных жидкостей для введения в виде имплантированного депо, обеспечивающего дозированное высвобождение активного соединения. Примеры таких препаратов включают себя покрытые лекарственным средством стенты и РСЬЛ микросферы.
Местное введение.
Соединения по изобретению могут также быть введены местно на кожу или слизистую оболочку, т.е. дермально или трансдермально. Обычные препараты для этой цели включают гели, гидрогели, лосьоны, растворы, кремы, мази, опудривающие средства, повязки, пены, пленки, пластыри на кожу, облатки, имплантанты, тампоны, волокна, перевязочные материалы и микроэмульсии. Также могут быть использованы липосомы. Обычные носители включают спирт, воду, минеральное масло, жидкий вазелин, медицинский вазелин, глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. Могут быть включены промоторы проникновения, см., например, 1. Рйагт. 8ск, 88 (10), 955-958 Ьу Είηηίη апб Могдап (Ос1оЬег 1999).
- 21 012615
Другие способы местного введения включают доставку путем электропорации, лекарственного электрофореза, фонофореза, сонофореза путем микроигольных или безыгольных (например, Ро\\'бсг|се1'|Л1. Вю)ес1™ и т.д.) инъекций.
Препараты для местного введения могут быть сформированы для немедленного и/или дозированного высвобождения. Препараты дозированного высвобождения включают замедленное, непрерывное, импульсное, контролируемое, программируемое высвобождение и высвобождение, направленное на мишень.
Введение вдыханием/интраназальное введение.
Соединения по изобретению также могут быть введены интразально или ингаляцией. Обычно вводят в виде сухого порошка (или отдельного порошка в виде смеси, например сухой смеси с лактозой, или в виде частиц смешанного компонента, например, смешанного с фосфолипидами, такими как фосфатидилхолин), распыляемого из ингалятора для сухого порошка; или в виде аэрозольной жидкости, распыляемой из герметичного контейнера, пульверизатора, распылителя, (предпочтительно распылителя, для получения легкой дымки, использующего электрогидродинамику), или небулайзера, использующего или не использующего подходящий пропеллент, такой как 1,1,1,2-тетрафторэтан или 1,1,1,2,3,3,3гептафторпропан. Порошок для интраназального применения может содержать биоадгезивный агент, например хитозан или циклодекстрин.
Герметичный контейнер, пульверизатор, распылитель или небулайзер содержат раствор или суспензию соединения(ий) по изобретению, содержащую, например, этанол, водный этанол, или пригодный альтернативный агент для диспергирования, солюбилизации или пролонгированного высвобождения активного компонента, пропеллент(ы) в качестве растворителя и, необязательно, поверхностно-активное вещество, такое как сорбитантриолеат, олеиновую кислоту или олигомолочную кислоту.
Перед применением в сухом порошке или в препарате в виде суспензии, лекарственный продукт очень тонко измельчают до размера, пригодного для доставки ингаляцией (обычно менее 5 мкм). Это может быть достигнуто любым подходящим способом измельчения, таким как измельчение на вихревой мельнице, измельчение на струйной мельнице с псевдоожиженным слоем, обработкой сверхкритической текучей средой с образованием наночастиц, гомогенизацией высокими давлениями или распылительной сушкой.
Капсулы (выполненные, например, из желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС)), блистеры и съемные блоки для применения в ингаляторе или инсуффляторе могут быть разработаны для содержания смеси порошков соединения по изобретению, пригодной основы порошка, такой как лактоза или крахмал и модификатора эффективности, такого как Ь-лейцин, маннит или стеарат магния. Лактоза может быть безводной или в виде моногидрата, что является предпочтительным. Другие пригодные наполнители включают декстран, глюкозу, мальтозу, сорбит, ксилит, фруктозу, сахарозу и трегалозу.
Раствор пригодного состава для применения в распылителе, использующем электрогидродинамику для получения легкой дымки, может содержать от приблизительно 1 мкг до приблизительно 20 мг соединения по изобретению, приходящегося на один запуск; и объем одного запуска может меняться от приблизительно 1 до приблизительно 100 мкл. Типичный препарат может содержать соединение формулы (I), пропиленгликоль, стерильную воду, этанол и хлорид натрия. Альтернативные растворители, которые могут быть использованы вместо пропиленгликоля, включают глицерин и полиэтиленгликоль.
Пригодные ароматизаторы, такие как ментол и левоментол или подсластители, такие как сахарин или натрийсахарин, могут быть добавлены к препаратам по изобретению, предназначенным для введения ингаляцией/интраназального введения. Препараты для введения ингаляцией/интраназального введения могут быть сформированы для немедленного и/или дозированного высвобождения, используя, например, поли(ЭЬ-молочную-согликолевую) кислоту (РСЬА). Препараты дозированного высвобождения включают препараты с замедленным, непрерывным, импульсным, контролируемым, направленным на мишень и программируемым высвобождением.
В случае ингаляторов для сухих порошков и аэрозолей, стандартную лекарственную дозу определяют посредством клапана, позволяющего выпускать дозированное количество. Устройства, в соответствии с изобретением, обычно приспособлены для введения отмеренной дозы или пуффа, содержащей от приблизительно 1 до приблизительно 100 мкг соединения формулы (I). Полная суточная доза будет, как правило, находиться в диапазоне приблизительно от 50 мкг до приблизительно 20 мг; эта доза может быть введена в однократной дозе или чаще - в разделенных дозах на протяжении дня.
Ректальное/интравагинальное введение.
Соединения по изобретению могут быть введены ректально или вагинально, например в виде суппозитория, вагинального суппозитория или клизмы. Масло какао является обычным основанием суппозиториев, но могут быть использованы различные альтернативные варианты в качестве приемлемых.
Препараты для ректального/вагинального введения могут быть сформированы для немедленного и/или дозированного высвобождения. Препараты дозированного высвобождения включают препараты с замедленным, непрерывным, импульсным, контролируемым, направленным на мишень и программируемым высвобождением.
- 22 012615
Глазное/ушное введение.
Соединения по изобретению также могут быть введены непосредственно через глаз или ухо обычно в виде капель очень мелкодисперсной суспензии или раствора в изотоническом, откорректированном по рН, стерильном физиологическом растворе. Другие препараты, пригодные для введения через глаз или ухо, включают мази, способные к биорасщеплению (например, всасываемые гелевые губки, коллаген) и биологически нерасщепляемые (например, силикон) имплантаты, облатки, линзы и системы макрочастиц или везикулярные системы, такие как ниосомы или липосомы. Может быть включен такой полимер, как поливиниловый спирт, сшитая поперечными связями полиакриловая кислота, гиалуроновая кислота, полимер целлюлозы, например гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза или метилцеллюлоза, или полимер гетерополисахарида, например смола со свойствами геля, вместе с таким консервантом, как бензалконийхлорид. Такие препараты также могут быть доставлены посредством лекарственного электрофореза.
Препараты дозированного высвобождения включают препараты с замедленным, непрерывным, импульсным, контролируемым, направленным на мишень и программируемым высвобождением.
Другие технологии.
Чтобы улучшить растворимость, скорость растворения, улучшить вкус, биодоступность и/или устойчивость при использовании в любом из указанных выше способов введения соединений по изобретению, они могут быть объединены с растворимыми макромолекулярными частицами, такими как циклодекстрин и его пригодные производные или содержащие полиэтиленгликоль полимеры.
Обнаружено, например, что комплексы лекарственных средств с циклодекстрином обычно оказываются применимыми для большинства лекарственных форм и путей введения. Могут быть использованы как комплексы включения, так и комплексы, не относящиеся к комплексам включения. В качестве альтернативы прямому комплексообразованию с лекарственным средством, циклодекстрин может быть использован как дополнительная добавка, т.е. в качестве носителя, разбавителя или солюбилизатора. Наиболее часто для этих целей используют альфа-, бета- и гамма-циклодекстрины, примеры которых можно найти в АО 91/11172, АО 94/02518 и АО 98/55148.
Набор компонентов.
Ввиду того, что может оказаться желательным ввести комбинацию активных соединений, например, с целью лечения определенной болезни или состояния, объем настоящего изобретения включает две или более фармацевтических композиций, по крайней мере одна из которых содержит соединение по изобретению, которые могут быть удобно объединены в виде набора, пригодного для совместного введения композиций.
Таким образом, набор по изобретению включает две или более отдельных фармацевтических композиции, по крайней мере одна из которых содержит соединение формулы (I) по изобретению, и средства для того, чтобы сохранять указанные композиции по отдельности, такие как контейнер, разделенный на части флакон или разделенный на части пакет из фольги. Пример такого набора хорошо известен: это блистерная упаковка, используемая для упаковки таблеток, капсул и т.п.
Набор по изобретению, в частности, применим для введения различных лекарственных форм, например оральных и парентеральных, для введения отдельных композиций с разными интервалами дозирования, или для титрования отдельных композиций другими композициями. В помощь выполнению набор обычно содержит инструкции для введения и может быть снабжен так называемой памяткой.
Дозирование.
В зависимости от способа введения полная суточная доза соединения по изобретению, предназначенная для введения человеку, обычно находится в диапазоне от приблизительно 0,05 до приблизительно 100 мг; предпочтительно в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 50 мг и более предпочтительно в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 20 мг. Например, для орального введения может потребоваться полная суточная доза от приблизительно 1 до приблизительно 20 мг, тогда как для внутривенной дозы может потребоваться только от приблизительно 0,5 до приблизительно 10 мг. Полная суточная доза может быть введена в однократной дозе или разделенных дозах.
Эти дозировки основаны на расчетах для среднего больного, имеющего массу от приблизительно 65 до приблизительно 70 кг. Врач будет в состоянии легко подобрать дозы для субъектов, чья масса выходит за пределы диапазона, таких как дети и люди пожилого возраста.
Как обсуждали выше, соединение по изобретению демонстрирует агонистическую активность по отношению к 5-НТ4. Агониста 5-НТ4 по настоящему изобретению удобно объединить по крайней мере еще с одним фармакологически активным агентом или соединением, в частности, при лечении рефлюксной гастроэзофагеальной болезни. Например, 5-НТ4 агонист, в частности соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, определенные выше, может быть введен совместно, последовательно или отдельно, при введении в комбинации с одним или несколькими фармакологически активными агентами, выбираемыми из:
(ί) антагонистов гистаминового Н2 рецептора, например ранитидина, лафутидина, низатидина, симетидина, фамотидина и роксатидина;
(ίί) блокаторов протоновой помпы, например омепразола, эсомепразола, пантопразола, рабепразола,
- 23 012615 тенатопразола, илапразола и лансопразола;
(ш) блокаторов кислотного насоса, например сорапразана, ревапразана (ΥΗ-1885), ΑΖΌ-0865, С8-526, ЛИ-2064 и Υ1Α-20379-8;
(ίν) оральных смесей антацидных средств, например Маалокс®, Алдурокс® и Гавискох®;
(ν) агентов, защищающих слизистую оболочку, например полапрецинка, экабета натрия, ребамипида, тепренона, цетараксата, скуралфата, хлопиллин-коппэ и плаунотола;
(νί) агонистов ГАМКВ (САВАв), например баклофена и ΑΖΌ-3355;
(νίί) агонистов α2, например клонидина, медетомидина, лофексидина, моксонидина, тиазинидина, гуанфасина, гуанабенза, талипексола и дексмедетомидина;
(νίίί) производных ксантина, например теофилина, аминофилина и доксофилина;
(ίχ) блокаторов кальциевых каналов, например аранидипина, ласидипина, фалодипина, азелинидипина, клинидипина, ломеризина, дилтиазема, галлопамила, эфонидипина, низолдипина, амлодипина, лерканидипина, бевантолола, никардипина, израдипина, бенидипина, верапамила, нитрендипина, бамидипина, пропафенона, манидипина, бепридила, нифедипина, нилвадипина, нимодипина и фазудила;
(х) агонистов бензодиазепина, например диазепама, залеплона, золпидема, галоксазолама, клоназепама, празепама, квазепама, флутазолама, триазолама, лорметзепама, мидазолама, тофизопама, клобазама, флунитразепама и флутопразепама;
(χί) аналогов простагландина, например простагландина, мизопростола, трепростинила, эзопростенола, латанопроста, илопроста, берапроста, энпростила, ибудиласта и озагреля;
(χίί) агонистов гистамина Η3, например К-альфа-метилгистамина и ВР-294;
(χίίί) противогастритных агентов, например, антигастритной вакцины, итриглумида и Ζ-360;
(χίν) антагонистов 5-ΗΤ3, например доластерона, палоностерона, алостерона, азастерона, рамостерона, митразипина, гранистерона, тропистерона, Е-3620, онданстерона и индистерона;
(χν) трициклических антидепрессантов, например импирамина, амитриптилина, кломипрамина, амоксапина и лофепрамина;
(χνί) агонистов ГАМК, например габапентина, топирамата, цинолазепама, клоназепама, прогабида, бротизолама, зопиклона, прегабалина и эсзопиклона;
(χνίί) опиоидных анальгетиков, например морфина, героина, гидроморфона, оксиморфона, леворфанола, леваллорфана, метадона, меперидина, фентанила, кокаина, кодеина, дигидрокодеина, оксикодона, гидрокодона, пропоксифена, налмефена, налорфина, налоксона, налтрексона, бупренорфина, буторфанола, налбуфина и пентазоцина;
(χνίίί) аналогов соматостатина, например октреотида, ΑΝ-238 и ΡΤΚ-3173;
(χίχ) активатора хлорных каналов, например лубипростона;
(хх) ингибиторов селективного повторного поглощения серотонина, например сертралина, эсциталопрама, флуоксэтина, нефазодона, флавоксамина, циталопрама, милнаципрана, парооксэтина, венлафаксина, трамадола, сибуторамина, дулоксэтина, десвенлафаксина и дапоксэтина;
(χχί) антихолинэргических средств, например дицикломина и хиосцимина;
(χχίί) слабительных средств, например трифиба®, фибогель®, консил®, изогель®, регулан®, клевак® и нормакол®;
(χχίίί) волокнистых продуктов, например Метамуцил®;
(χχίν) противосудорожных средств, например мебеверина;
(χχν) антагонистов допамина, например метоклопрамида, домперидона и левосульпирида;
(χχνί) холиномиметиков, например неостигмина;
(χχνίί) ингибиторов АСЙЕ, например галантамина, метрифоната, ривазтигмина, итоприда и донепезила;
(χχνίίί) антагонистов тахикинина (ΝΚ), в частности антагонистов ΝΚ-3, ΝΚ-2 и ΝΚ-1, например непадутанта, саредутанта и таланетанта, (аК,9К)-7-[3,5-бис-(трифторметил)бензил]-8,9,10,11-тетрагидро-9-метил-5-(4-метилфенил)-7Н[1,4]диазоциано [2,1-д][1,7] нафтридин-6-13-диона (АК-637),
5-[[(2К,38)-2-[(1К)-1-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]этокси-3-(4-фторфенил)-4-морфолинил]метил]1,2-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-она (МК-869), ланепитанта, дапитанта и
3-[[2-метокси-5-(трифторметокси)фенил]метиламино]-2-фенилпиперидина (28,38).
Способ определения биологической активности.
Аффинитет связывания соединений по изобретению с 5-НТ4 рецептором устанавливают с помощью нижеследующих процедур.
Связывание (1) человеческого 5-НТ4 рецептора.
Получали клетки НЕК293, трансфецированные человеческим 5-ΗΤ4(4), и выращивали (т-йоике). Собранные клетки суспендировали в 50 мМ ΗΕΡΕ8 (№2-гидроксиэтилпиперазин-№2-этансульфоновая кислота) (рН 7,4, при 4°С), обогащенном смесью ингибиторов протеаз (Воейппдег, разбавление 1:1000), и в течение 30 с гомогенизировали на льду, используя выведенный на полную мощность ручной комплект для измельчения Ро1у1гоп ΡΤ 1200. Гомогенаты 30 мин центрифугировали при 40000/д при 4°С. Затем
- 24 012615 осадки ресуспендировали в 50 мМ НЕРЕ8 (рН 7,4, при 4°С) и центрифугировали еще раз аналогичным образом. Конечные осадки ресуспендировали в соответствующем объеме, содержащем 50 мМ НЕРЕ8 (рН 7,4, при 25°С), гомогенизировали, разливали по аликвотам и хранили до применения при -80°С. Аликвоту мембраннных фракций использовали для определения концентрации белка, используя набор (РГЕКСЕ) для протеиновой ВСА (бычий сывороточный альбумин) пробы и АКАОкх планшетный ридер (Аа11ас).
Для экспериментов по связыванию 25 мкл тестируемого соединения в течение 60 мин при комнатной температуре инкубировали с 25 мкл [3Н]-СК113808 (Атегкйат, окончательно 0,2 нМ) и 150 мкл мембранного гомогената и растворов суспензии АСА-8РА гранул) (Атегкйат) (10 мкг белка и 1 мг 8РА гранул/ячейка) (АСА-агглютинины пшеничного зародыша; 8РА-антигенный комплекс, защищающий строму). Неспецифическое связывание определяли при конечной концентрации с помощью 1 мкМ СК113808 (Тосг18). Инкубирование прекращали центрифугированием при 1000 об/мин.
Радиоактивность, связанную с рецептором, определяли количественно путем подсчета с помощью планшетного счетчика бета-частиц (Аа11ас). Все соединения примеров демонстрировали аффинитет к 5-НТ4 рецептору.
Связывание (2) человеческого 5-НТ4 рецептора.
Получали клетки НЕК293, трансфецированные человеческим 5-НТ4(б), и выращивали (т-йоике). Собранные клетки суспендировали в 50 мМ Трис-буфера (рН 7,4 при 4°С), обогащенного смесью ингибиторов протеаз (Воейпидег, разбавление 1:1000), в течение 30 с гомогенизировали на льду, используя выведенный на полную мощность ручной комплект для измельчения Ро1у1гои РТ 1200. Гомогенаты центрифугировали при 40000хд, при 4°С в течение 10 мин. Затем осадки ресуспендировали в 50 мМ Трисбуфера) (рН 7,4, при 4°С) и центрифугировали еще раз аналогичным образом. Конечные осадки ресуспендировали в соответствующем объеме с 50 мМ Трис-буфера (рН 7,4, при 25°С), содержащем 10 мМ МдС12, гомогенизировали, разливали по аликвотам и хранили до применения при -80°С. Аликвоту мембранных фракций использовали для определения концентрации белка, используя набор (РШКСЕ) для протеиновой ВСА пробы и АКАОкх планшетный ридер (Аа11ас).
Для экспериментов по связыванию 50 мкл тестируемого соединения в течение 60 мин при комнатной температуре инкубировали с [3Н] 5-НТ (Атегкйат, окончательно 8,0 нМ) и 400 мкл мембранного гомогената (300 мкг белок/пробирка). Неспецифическое связывание определяли при конечной концентрации с помощью 50 мкМ СК113808 (Тосгщ). Инкубацию прекращали быстрым фильтрованием в вакууме через пропитанную 0,2% РЕI (полиэтиленимин) фильтровальную бумагу из стекловолокна, используя коллектор клеток ВКАМОЕЬ, с последующим троекратным промыванием 50 мкМ Трис-буфером (рН 7,4, при 25°С). Радиоактивность, связанную с рецептором, определяли количественно, подсчитывая сцинтилляции жидкости, с помощью счетчика Раскагб Ь8. Все соединения примеров демонстрировали аффинитет к 5-НТ4 рецептору.
Индуцируемое агонистом увеличение цАМФ (сАМР) в клетках НЕК293, трансфецированных человеческим 5-НТ4(4).
Клетки НЕК293, трансфецированные человеческим 5-НТ4(4), получали (ш-йоике). Клетки выращивали в ЭМЕМ (модифицированная по Дульбекко среда Игла) при 37°С и 5% содержании СО2, обогащенной 10% ЕС8 (фетальная телячья сыворотка), 20 мМ НЕРЕ8 (рН 7,4), 200 мкг/мл гигромицина В (С1Ьсо), 100 единиц/мл пенициллина и 100 мкл/мл стрептомицина.
Клетки выращивали до 60-80% монослоя. В день, предшествующий лечению соединениями, диализованную ЕС8 (С1Ьсо) заменяли на нормальную и клетки инкубировали в течение ночи. Соединения получали в 96-лунковых планшетах (12,5 мкл/ячейка). Клетки собирали с помощью смеси РВ8 (фосфатносолевой буферный раствор)/1 мМ ЕЭТА (этилендиаминтетрауксусная кислота), центрифугировали и промывали РВ8. В начале опыта клеточный осадок повторно ресуспендировали в ЭМЕМ, обогащенной 20 мМ НЕРЕ8, 10 мкМ паргилина (81дта) и 1 мМ 3-изобутил-1-метилксантина (81дта) при концентрации 1,6х105 клеток/мл и оставляли на 15 мин при комнатной температуре. Реакцию инициировали добавлением клеток в планшеты (12,5 мкл/ячейка). После инкубации в течение 15 мин при комнатной температуре добавляли 1% Тгйои X-100, для того чтобы остановить реакцию (25 мкл/ячейка); и планшеты оставляли на 30 мин при комнатной температуре. Детектирование цАМФ на основе однородной с разрешением по времени флуоресценции (НТКЕ) (по Шерингу) осуществляли в соответствии с инструкцией производителя. Для измерения НТКЕ использовали счетчик АКАОкх для мультиметок (Аа11ас) (возбуждение 320 нм, излучение 665 нм/620 нм, время запаздывания 50 мкс, временное окно 400 мкс). Данные анализировали на основе соотношения интенсивностей флуоресценции каждой ячейки при 620 и 665 нм с последующим количественным определением цАМФ, используя стандартную кривую по цАМФ. Увеличение продукции цАМФ, выявляемое каждым соединением, нормировали к количеству цАМФ, продуцируемому 1000 нМ серотонина (8щта). Все соединения примеров демонстрируют агонистическую активность по отношению к 5-НТ4 рецептору.
- 25 012615
Функциональная проба на ТММ.
В литературе сообщали о присутствии 5-НТ4 рецепторов в пищеводе крысы и способность препарата ТММ обнаруживать частичный агонизм (см. 6.8. Вахкег ек а1. №шпуп-8с1ип1е6еЬегд'5 АгсБ РБагтасо1 (1991), 343: 439-446; Μ. Уик1ко ек а1. .Ι1ΈΤ (1997) 283: 1000-1008; и 1.1. Кееуез ек а1. Вг. 1. РЬагтасо1. (1991), 103: 1067-1072). Более конкретно частичная агонистическая активность может быть измерена по нижеследующим методикам.
Самцов 8Ό (с нарушением распределения хромосом) крыс (СВаг1ез К1уег) массой 250-350 г оглушали и затем убивали путем цервикального смещения. Пищевод иссекали, начиная от желудка (включая участок желудка, чтобы маркировать дистальный конец пищевода) до уровня трахеи, и затем помещали в свежий раствор Кребса.
Наружный слой скелетных мышц удаляли за один раз путем отслаивания от нижележащего слоя гладкой мышцы, используя пинцет (по направлению от желудка к трахее). Остающаяся внутренняя трубка, образованная гладкой мускулатурой, известна как ТММ. Ее отмеряли до 2 см от оставленного желудочного конца и остальное удаляли.
Из ТММ был сделан препарат в виде полностью открытых трубок в продольной ориентации в 5 мл органной кювете, заполненной теплым (32°С) аэрированным раствором Кербса. Ткани помещали в условия исходного натяжения в 750 мг и оставляли на 60 мин для уравновешивания. Во время уравновешивания ткани дважды повторно растягивали с интервалами в 15 мин. В течение этого времени скорость течения, задаваемую насосом, устанавливали на 2 мл/мин.
После установления равновесия насос выключали. Ткани подвергали воздействию 1 мкМ карбохолина и сжимали, и за 15 мин достигали плато стабильного сокращения. Ткани затем подвергали воздействию 1 мкМ 5-НТ (это должно было служить затравкой для релаксации тканей). В ответ на 5-НТ ткани резко релаксировали в течение 1 мин. Как только наступала максимальная релаксация и измерения были сняты, ткани промывали с максимальной скоростью (66 мл/мин) в течение не менее чем 1 мин, пока не восстанавливался базовый уровень, предшествующий воздействию карбохолина и 5-НТ (обычно базовый уровень опускается ниже исходного уровня, после чего поднимается до уровня первоначального уравновешивания). Скорость течения, задаваемую насосом, понижали до 2 мл/мин и ткани оставляли на 60 мин.
Комулятивная кривая эффекта концентраций (СЕС) 5-НТ была построена для диапазона от 0,1 нМ до 1 мкМ с шагом 0,5 1од (5-НТ кривая 1 для анализа данных). Время контакта между дозами составляло 3 мин или до момента установления плато. При возрастании концентрации 5-НТ в кювете ответная реакция тканей ускорялась. В конце кривой ткани промывали (при максимальной скорости) с максимально возможной скоростью для избежания десенсибилизации рецепторов. Скорость течения, задаваемую насосом, понижали до 2 мл/мин и оставляли ткани на 60 мин.
Вторую СЕС получали или по отношению к 5-НТ (для контроля тканей во времени), по отношению к еще одному агонисту 5-НТ4 (стандарт), или по отношению к тестируемому соединению (кривая 2 для анализа данных). Время контакта других агонистов 5-НТ4 и тестируемого соединения варьировали и приспосабливали к индивидуальным ответным реакциям тканей на каждого конкретного агента. В ткани, подвергаемые воздействию тестируемого соединения, после получения последней концентрации тестируемого соединения, добавляли в кювету высокую концентрацию (1 мкМ) антагониста 5-НТ4 (8В203186: 2-(1-пиперидинил)этиловый эфир 1Н-индол-3-карбоновой кислоты, Тосгщ). Это было сделано, чтобы понять, может ли быть обращена любая релаксация (если она имеет место), индуцируемая агонистом. Обращение 5-НТ индуцируемой релаксации с помощью 8В 203186 восстанавливает первоначальную степень тонуса ткани индуцируемого карбохолином.
Агонистическую активность тестируемых соединений подтверждали посредством предварительного инкубирования тканей со 100 нМ стандартного антагониста 5НТ4, такого как 8В203186. За 5 мин до добавления карбохолина перед построением кривой 2 в кювету добавляли 8В203186. Для анализа данных ткани должны составлять пару; т.е. сравнивали тестируемое соединение при отсутствии 8В203186 в одной ткани с тестируемым соединением в присутствии 8В203186 в отдельной ткани. Не было возможности осуществить кривую 3, т.е. 5-НТ кривую 1, с последующим построением кривой 2 для тестируемого соединения (-8В203186), с последующим построением кривой 3 для тестируемого соединения (+8В203186). Все соединения примеров демонстрируют агонистическую активность 5-НТ4 рецептора.
Связывание человеческого дофетилида.
Получали клетки ΗΕΚ2938, трансфецированные человеческим НЕКО, и выращивали (т-Боике). Собранные клетки суспендировали в 50 мМ Трис-НС1 (рН 7,4 при 4°С) и гомогенизировали на льду, используя ручной комплект для измельчения Ро1укгоп РТ 1200, выведенный на полную мощность. Гомогенаты центрифугировали при 48000/д. при 4°С в течение 20 мин. Затем осадки ресуспендировали, гомогенизировали и центрифугировали еще раз аналогичным образом. Конечные осадки ресуспендировали в соответствующем объеме 50 мМ Трис-НС1, 10 мМ КС1, 1 мМ МдС12 (рН 7,4 при 4°С), гомогенизировали, разливали по аликвотам и хранили до применения при -80°С. Аликвоту мембранных фракций использовали для определения концентрации белка, используя набор (РIΕКСΕ) для протеиновой ВСА пробы и АКУОкх планшетный ридер (\Уа11ас).
- 26 012615
Пробы на связывание выполняли в общем объеме, составляющем 200 мкл, в 96-лунковых планшетах. 20 мкл тестируемых соединений инкубировали с 20 мкл [3Н]-дофетилида (Ашегзйаш, окончательно, 5 нМ) и 160 мкл мембранного гомогената (25 мкг белка) при комнатной температуре в течение 60 мин. Неспецифическое связывание определяли по 10 мкМ дофетилида в конечной концентрации. Инкубацию прекращали быстрым фильтрованием в вакууме над предварительно пропитанным 0,5% ОР/В фильтром Ве1ар1а1е, используя коллектор клеток 8ка1гоп с 50 мМ Трис-НС 1, 10 мМ КС1, 1 мМ МдС12, (рН 7,4 при 4°С). Фильтры сушили, помещали в пакеты для образцов и заполняли составом Ве1ар1а1е 8οίηΙ. Радиоактивность, связанную с фильтром, считали с помощью счетчика Ша11ас Ве1ар1а1е.
Проницаемость Сасо-2.
Проницаемость Сасо-2 измеряли способом, описанным в 8Ыут Υее, РЬагтасеийса1 КезеагсБ, 763 (1997).
Сасо-2 клетки выращивали на подложках фильтра (Ра1соп НТ8 система многоячеистых вкладок) в течение 14 дней. Культуральную среду удаляли из обоих, апикального и базолатерального, отделений и в течение 0,5 ч монослои преинкубировали при 37°С на вибрирующей водяной бане при 50 циклах/мин с предварительно нагретыми 0,3 мл апикального буфера и 1,0 мл базолатерального буфера. Апикальный буфер состоял из сбалансированного соляного раствора Напкз, 25 мМ моногидрата Э-глюкозы, 20 мМ биологического буфера МЕ8, 1,25 мМ СаС12 и 0,5 мМ МдС12 (рН 6,5). Базолатеральный буфер состоял из сбалансированного соляного раствора Напкз, 25 мМ моногидрата Э-глюкозы, 20 мМ НЕРЕ8 биологического буфера, 1,25 мМ СаС12 и 0,5 мМ МдС12 (рН 7,4). В конце преинкубирования среду удаляли и в апикальное отделение добавляли раствор (10 мкМ) тестируемого соединения в буфере. Вкладки перемещали в ячейки, содержащие свежий базолатеральный буфер на 1 ч. Концентрацию лекарственного средства в буфере измеряли посредством ЖХ/МС анализа.
Скорость магнитного потока (Р, масса/время) считали по наклону комулятивного появления субстрата на приемной стороне и коэффициент истинной проницаемости (Рарр) считали по нижеследующему уравнению:
Рарр (см/сек) = (Γ·νθ) / (3Α·Μϋ) где 8А представляет собой площадь поверхности переноса (0,3 см2);
νϋ представляет собой поданный объем (0,3 мл);
МЭ является полным количеством лекарственного средства на подающей стороне при 1=0.
Все данные представляют собой среднее для 2 вкладок. Целостность монослоя определяли по переносу люцеферового желтого.
Период полувыведения в микросомах человеческой печени (НБМ).
Тестируемые соединения (1 мкМ) инкубировали с 3,3 мМ МдС12 и 0,78 мг/мл НБМ (НБ101) в 100 мМ калийфосфатного буфера (рН 7,4) при 37°С в 96-лунковом планшете с глубокими лунками. Реакционную смесь разделяли на две группы: группа Р450 и группа не Р450. НАДФ (КАПР) добавляли только в реакционную смесь группы Р450 группа. Аликвоту образцов группы Р450 собирали на временных точках: 0, 10, 30 и 60 мин, где 0 мин соответствует точке, обозначающей время добавления НАДФ в реакционную смесь группы Р450. Аликвоту образцов группы не Р450 собирали на временных точках: -10 и 65 мин. Собранные аликвоты экстрагировали раствором ацетонитрила, содержащим внутренний стандарт. Осажденный белок центрифугировали в центрифуге (2000 об/мин, 15 мин). Концентрацию соединения в надосадочной жидкости измеряли посредством системы ЖХ/МС/МС.
Величину периода полувыведения получали путем построения графика зависимости от времени натурального логарифма отношения площади пика соединения к площади пика внутреннего стандарта. Наклон линии лучшего подбора для всех точек дает скорость метаболизма (к), которую преобразовывали в величину периода полувыведения, используя нижеследующее уравнение:
Период полувыведения=1п 2/к.
Примеры
Изобретение иллюстрируют нижеследующими примерами, не ограничивающими рамки изобретения, в которых все операции осуществляли, если не оговорено иначе, при комнатной температуре или температуре окружающей среды, т.е. в диапазоне 18-25°С; испарение растворителя осуществляли, используя роторный испаритель при пониженном давлении с температурой бани, доходящей до 60°С; реакции контролировали с помощью тонкослойной хроматографии (ТБС) и времена реакции приведены только для иллюстрации; приведенные точки плавления (т.пл.) не откорректированы (полиморфизм может привести к различающимся точкам плавления); структура и чистота всех выделенных соединений гарантированы по крайней мере одним из нижеследующих методов: ТСХ (пластинки ТСХ, предварительно покрытые Мегск силикагелем 60Р254, или пластинки ТСХ, предварительно покрытые Мегск ΝΚ2 гелем (силикагелем с аминным покрытием) Р254з), масс-спектрометрией, спектрами ядерного магнитного резонанса (ЯМР), инфракрасными спектрами поглощения (ИК) или микроанализом. Выходы приведены только с иллюстративными целями. Обработку посредством катионообменной колонки осуществляли, используя съемный блок 8СX Капай ВопбЕ1и1е), который предварительно обрабатывали метанолом. Колоночную флэш-хроматографию осуществляли, используя Мегск силикагель 60 (63-200 мкм), Шак о силикагель 300НО (40-60 мкм), Риц 811уз1а ΝΚ гель (силикагель с аминным покрытием) (30-50 мкм),
- 27 012615
Вю1аде КР-ЗГЬ (32-63 мкм) или Вю1аде ЛМШО8ЮСЛ (силикагель с аминным покрытием) (40-75 мкм). Препаративную ТСХ осуществляли, используя ТСХ пластинки, предварительно покрытые Мегск силикагелем 60Р254 (0,5 или 1,0 мм толщины). Данные по масс-спектрам низкого разрешения (ЕЦ получали на масс-спектрометре непрерывного действия (Ша1егз). Данные по масс-спектрам низкого разрешения (электронораспылительная ионизация) (Е8^ получали на ΖΜΌ™ или Ζ(,)1 ™ (Ша1егз) и масс-спектрометре.
Данные ЯМР получали в миллионных долях (м.д.) при 270 МГц (спектрометр 1ЕО1, .ΙΧΜ-Ι.Λ 270), 300 МГц (спектрометр 1ЕО1, 1ХМ-ЕЛ 300) или 600 МГц (спектрометр Вгикег ΑVΑNСΕ 600), если не оговорено иначе, используя в качестве растворителя дейтерированные хлороформ (99,8% Ό) или диметилсульфоксид (99,9% Ό) относительно тетраметилсилана (ТМС) в качестве внутреннего стандарта; использовали стандартные сокращения: с = синглет, д = дублет, т = триплет, кв = квартет, квинт = квинтет, м = мультиплет, ш = широкий и т.д. ИК-спектры получали на инфракрасном спектрометре с Фурьепреобразованием (8Ыта7и ΡΉΒ-8300). Порошковые рентгенограммы (Р\кО) получали, используя рентгеновский порошковый дифрактометр В1§аки ΒΣΝΤ-ΤΤΒ, снабженный автоматическим устройством смены образца, гониометром для измерения углов от 2θ до θ, щелями для расходящегося пучка, вспомогательным монохроматором и синтиляционным счетчиком. Образец готовили к анализу, упаковывая порошок в алюминиевый держатель образца. Образец вращали со скоростью 6000 об/мин и развертку производили со скоростью 4°/мин при комнатной температуре при излучении Си-Ка. Химические символы имеют свой обычный смысл; так как (точка кипения), т.пл. (точка плавления), л (литр(ы)), мл (миллилитр(ы)), г (грамм(ы)), мг (миллиграмм(ы)), моль (моли), мМоль (миллимоли), экв. (эквивалент(ы)), колич., (количественный выход).
Пример 1.
4-{[4-({[(2'-Оксоспиро[циклопентан-1,3'-индол]-1 '(2'Н)-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1ил]метил}тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновая кислота
Стадия 1. трет-Бутил-4-цианотетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксилат.
К перемешанной в Ν,Ν-диметилформамиде (200 мл) суспензии NаН (17,7 г, 0,443 моль) в атмосфере Ν2 при 0°С по каплям добавляли раствор трет-бутилцианоацетата (25,0 г, 0,177 моль) в Ν,Ν-диметилформамиде (100 мл). Смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 ч. Затем к смеси добавляли бис-(2-бромэтиловый) простой эфир (49,3 г, 0,177 моль) и полученную смесь перемешивали при 90°С в течение 24 ч. После охлаждения до 0°С смесь промывали водой (100 мл). Летучие компоненты удаляли выпариванием и осадок осаждали смесью этилацетат/толуол (1:2, 500 мл) и водой (500 мл). Органическую фазу промывали 3 раза водой (500 мл), сушили над Ν28Ο4, фильтровали и упаривали. Твердое вещество промывали гексаном, собирали фильтрованием и сушили в вакууме для получения 19,0 г (57%) указанного в заглавии соединения в виде белого кристалла.
1Н-ЯМР (СБС13) δ: 3,96 (2Н, дт, 1=3,9 Гц, 12,3 Гц), 3,73 (2Н, дт, 1=2,6 Гц, 12,3 Гц), 2,20-1,94 (4Н, м), 1,52 (9Н, с).
Стадия 2. трет-Бутил-4-(аминометил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксилат.
Смесь трет-бутил-4-цианотетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксилата (18,95 г, 0,0897 моль, стадии 1 примера 1) и Νί Ренея (1,00 г) в метаноле (200 мл) гидрировали (3 атм) при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем смесь фильтровали через подушку целита и фильтрат концентрировали в вакууме для получения 16,01 г (83%) указанного в заглавии соединения в виде желтого сиропа.
1Н-ЯМР (СБС13) δ: 3,86 (2Н, дт, 1=4,1 Гц, 11,4 Гц), 3,48 (2Н, дт, 1=2,5 Гц, 11,5 Гц), 2,75 (2Н, с), 2,03 (2Н, шир. д, 1=10,7 Гц), 1,55-1,35 (13Н, м, включая 9Н, с, 1,49 м.д.).
Стадия 3. трет-Бутил-4-[(4-оксопиперидин-1-ил)метил]тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксилат.
К кипящей с обратным холодильником смеси трет-бутил-4-(аминометил)тетрагидро-2Н-пиран-4карбоксилата (8,00 г, 0,0372 моль, стадии 2 примера 1) и К2СО3 (0,51 г, 0,0372 моль) в смеси этанол/Н2О (2:1, 240 мл) по каплям добавляли 1-этил-1-метил-4-оксопиперидинийиодид (12,0 г, 0,0445 моль, I. Огд. Сйет. 1995, 60, 4324) в смеси этанол/Н2О (2:1, 150 мл) и при той же температуре полученную смесь перемешивали 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли в вакууме. Остаток вливали в насыщенный водный раствор NаНСΟ3 (200 мл) и смесь экстрагировали СН2С12 (200 млх3). Экстракты сушили над \а28О.|, фильтровали и концентрировали. Осадок хроматографировали на колонке с силикагелем, элюируя смесью гексан/этилацетат (от 3:1 до 2:1), чтобы получить 10,77 г (98%) соединения, указанного в заглавии, в виде бесцветного сиропа.
- 28 012615
МС (ЕЗЦ т/ζ: 298 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (С0С13) δ: 3,84 (2Н, шир. д, Э=11,4 Гц), 3,50 (2Н, дт, .1 2,0 Гц, 11,7 Гц), 2,85 (4Н, т, 1=5,9 Гц), 2,61 (2Н, с), 2,39 (4Н, т, Э=6,1 Гц), 2,05 (2Н, д, Э=11,5 Гц), 1,75-1,45 (11Н, м, включая 9Н, с, 1,49 м.д.).
Стадия 4. трет-Бутил-4-[(4-цианопиперидин-1-ил)метил]тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксилат.
К перемешанному раствору трет-бутил-4-[(4-оксопиперидин-1-ил)метил]тетрагидро-2Н-пиран-4карбоксилата (8,77 г, 0,0295 моль, стадии 3 примера 3) в 1,2-диметоксиэтане (250 мл) при 0°С добавляли п-толуолсульфонилметилизоцианид (11,51 г, 0,0590 моль), этанол (3,96 мл, 0,0678 моль) и т-бутилат калия (11,58 г, 0,1032 моль). Полученную смесь перемешивали при 50°С в течение 16 ч. После охлаждения реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор NаНСΟз (200 мл) и смесь 3 раза экстрагировали СН2С12 (200 мл). Экстракты сушили над №ь8О4. фильтровали и концентрировали. Осадок хроматографировали на колонке с силикагелем, элюируя смесью гексан/этилацетат (2:1), чтобы получить 5,76 г (63%) соединения, указанного в заглавии, в виде желтого сиропа.
МС (ЕЗ^ т/ζ: 309 (М+Н)+.
!Н-ЯМР (СЮС13) δ: 3,81 (2Н, дт, Э=3,1 Гц, 11,0 Гц), 3,48 (2Н, дт, Э=2,1 Гц, 11,7 Гц), 2,76-2,64 (2Н, м), 2,64-2,52 (1Н, м), 2,50-2,35 (4Н, м, включая 2Н, с, 2,46 м.д.), 1,98 (2Н, шир. д, Э=11,9 Гц), 1,92-1,70 (4Н, м), 1,65-1,40 (11Н, м, включая 9Н, с, 1,47 м.д.).
Стадия 5. трет-Бутил-4-{[4-(аминометил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксилат.
Смесь трет-бутил-4-[(4-цианопиперидин-1-ил)метил]тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксилата (5,76 г, 0,0187 моль, стадии 4 примера 1) и Νί Ренея (3,00 г) в метаноле (100 мл) гидрировали (3 атм) при комнатной температуре 12 ч. Затем смесь фильтровали через подушку целита и фильтрат концентрировали в вакууме для получения 5,72 г (98%) соединения, указанного в заглавии, в виде желтого сиропа.
МС (ЕЗЦ т/ζ: 313 (М+Н)+.
!Н-ЯМР ^С13) δ: 3,80 (2Н, дт, Э=3,1 Гц, 11,5 Гц), 3,49 (2Н, дт, Э=2,1 Гц, 12,2 Гц), 2,80 (2Н, шир. д, Э=11,5 Гц), 2,58-2,40 (4Н, м, включая 2Н, с, 2,43 м.д.), 2,15 (2Н, шир. т, 17,3 Гц), 1,98 (2Н, шир. д, Э=13,7 Гц), 1,70-1,40 (16Н, м, включая 9Н, с, 1,47 м.д.), 1,30-1,10 (2Н, м).
Стадия 6. трет-Бутил-4-{[4-({[(2'-оксоспиро[циклопентан-1,3'-индол]-1'(2'Н)-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксилат.
К перемешанному раствору спиро [циклопентан-1,3'-индол]-2' (1'Н)-она (600 мг, 3,2 ммоль, Но^агб, Наггу К. е! а1., 1. Меб. СЬет., 1996, 39, 143) и триэтиламина (972 мг, 9,6 ммоль) в СН2С12 (20 мл) при комнатной температуре добавляли 4-нитрохлорформиат (677 мг, 3,4 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды 3 ч. Затем при комнатной температуре добавляли раствор трет-бутил-4-{[4(аминометил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксилата (1,0 г, 3,2 ммоль, стадии 5 примера 1) в СН2С12 (5 мл) и перемешивали 18 ч. Затем добавляли насыщенный водный раствор №1НСО3 (20 мл), экстрагировали 3 раза СН2С12 (30 мл), сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали, получая желто-коричневое масло. Осадок хроматографировали на колонке с аминопропилсиликагелем, элюируя смесью гексан/этилацетат (11:1), чтобы получить 1,3 г (75%) соединения, указанного в заглавии, в виде прозрачного желтого масла.
МС (ЕЗЦ т/ζ: 526 (М+Н)+.
!Н-ЯМР ^С13) δ: 8,70 (1Н, шир. с), 8,23 (1Н, д, Э=8,1 Гц), 7,41-7,10 (3Н, м), 3,83-3,75 (2Н, м), 3,523,47 (2Н, м), 3,29-3,20 (2Н, м), 2,83-2,75 (2Н, м), 2,44 (2Н, с), 2,25-1,20 (28Н, м).
Стадия 7. 4-{ [4-({ [(2'-Оксоспиро[циклопентан-1,3'-индол]-1'(2'Н)-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновая кислота.
К раствору трет-бутил-4-{ [4-({ [(2'-оксоспиро[циклопентан-1,3'-индол]-1'(2'Н)-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксилата (2,3 г, 4,38 ммоль, стадии 6 примера 1) в СН2С12 (14 мл) при комнатной температуре добавляли трифторуксусную кислоту (18 мл) и смесь перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре. Смесь концентрировали, чтобы получить желтое масло; добавляли СН2С12 (200 мл) и промывали насыщенным водным раствором №1НСО3 (80 мл), сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали, чтобы получить сироп, который хроматографировали на колонке с силикагелем, элюируя смесью СН2С12/метанол (15:1), чтобы получить 2,1 г (колич.) соединения, указанного в заглавии, в виде белого твердого вещества. Перекристаллизация из смеси этилацетат/н-гептан дала белый порошок.
МС (ЕЗЦ т/ζ: 470 (М+Н)+.
т.пл.: 146,3°С.
ИК (КВг) ν: 2943, 2864, 1733, 1558, 1465, 1352, 1151, 1109, 759 см-1.
!Н-ЯМР ^С13) δ: 8,85 (1Н, шир. с), 8,21 (1Н, д, Э=8,1 Гц), 7,30-7,15 (3Н, м), 3,95-3,72 (4Н, м), 3,403,25 (2Н, м), 3,20-3,06 (2Н, м), 2,65-2,45 (4Н, м), 2,25-1,85 (13Н, м), 1,60-1,40 (4Н, м).
Сигнал, относящийся к СО2Н, не наблюдали.
Для С26Н35^О5-0,25Н2О аналитически рассчитано: С, 65,87; Н, 7,55; Ν, 8,86.
Обнаружено: С, 65,58; Н, 7,39; Ν, 8,86.
- 29 012615
Пример 2.
2,2-Диметил-3-[4-({[(2'-оксоспиро[циклопентан-1,3'-индол]-1(2'Н)-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил] пропановая кислота
Стадия 1. трет-Бутил-4-({[(2'-оксоспиро[циклопентан-1,3'-индол-1'(2'Н)-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-карбоксилат.
Указанное в названии соединение получали, в соответствии с методикой, описанной на стадии 6 примера 1, из трет-бутил-4-(аминометил)пиперидин-1-карбоксилата.
К=0,2 (гексан/этилацетат (8/1)) 1Н-ЯМР (СЭС13) δ: 8,78 (1Н, шир. с), 8,23 (1Н, д, 1=9 Гц), 7,31-7,10 (3Н, м), 4,20-4,05 (2Н, м), 3,353,25 (2Н, м), 2,80-2,60 (2Н, м), 2,25-1,80 (9Н, м), 1,80-1,65 (2Н, м), 1,46 (9Н, с), 1,30-1,10 (2Н, м).
Стадия 2. 2'-Оксо-Ы-(пиперидин-4-илметил)спиро[циклопентан-1,3'-индол]-1'(2'Н)-карбоксамид. трет-Бутил-4-( {[(2'-оксоспиро [циклопентан-1,3'-индол]-1 '(2'Н)-ил)карбонил] амино } метил)пиперидин-1-карбоксилат (750 мг, 1,8 ммоль, стадии 1 примера 2) растворяли в 10% НС1 в метаноле (20 мл) и смесь 7 ч перемешивали при комнатной температуре. Концентрирование дало бесцветное масло, которое хроматографировали на колонке с силикагелем, элюируя смесью СН2С12/метанол (12/1/0,1) с получением 570 мг (колич.) указанного в заглавии соединения в виде бесцветного масла.
МС (Е8ф т/ζ: 328 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (СЭС13) δ: 8,76 (1Н, шир. с), 8,24 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,31-7,10 (3Н, м), 3,32-3,25 (2Н, м), 3,153,09 (2Н, м), 2,67-2,60 (2Н, м), 2,30-1,60 (12Н, м), 1,32-1,10 (2Н, м).
Стадия 3. Метил-2,2-диметил-3-[4-({[(2'-оксоспиро[циклопентан-1,3'-индол]-1'(2'Н)-ил)карбонил]амино} метил )пиперидин-1-ил] пропаноат.
К перемешанному раствору 2'-оксо-Ы-(пиперидин-4-илметил)спиро[циклопентан-1,3'-индол]1'(2'Н)-карбоксамида (480 мг, 1,5 ммоль, стадии 2 примера 2) и метил 2,2-диметил-3-оксопропаноата (248 мг, 1,7 ммоль, К1т, Н^а-Ок е! а1., 8уп1К. Соттип., 1997, 27, 2505) в СН2С12 (40 мл) при комнатной температуре одной порцией добавляли триацетоксиборогидрид натрия (623 мг, 2,9 ммоль). Смесь перемешивали 20 ч при температуре окружающей среды. К смеси добавляли насыщенный водный раствор ЫаНСОз (10 мл), экстрагировали СН2С12 (30 млх2), сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали, получая желтое масло. Осадок хроматографировали на колонке с аминопропилсиликагелем, эльюируя смесью гексан/этилацетат (9:1) с получением 150 мг (23%) соединения, указанного в названии, в виде прозрачного бесцветного масла.
МС (Е8ф т/ζ: 442 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (СЭС13) δ: 8,72 (1Н, шир. с), 8,24 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,31-7,10 (3Н, м), 3,65 (3Н, с), 3,27-3,20 (2Н, м), 2,85-2,75 (2Н, м), 2,46 (2Н, с), 2,23-1,90 (11Н, м), 1,70-1,60 (2Н, м), 1,35-1,28 (2Н, м), 1,15 (6Н, с).
Стадия 4. 2,2-Диметил-3-[4-({[(2'-оксоспиро[циклопентан-1,3'-индол]-1'(2'Н)-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]пропановая кислота.
К перемешанному раствору метил-2,2-диметил-3-[4-({[(2'-оксоспиро[циклопентан-1,3'-индол]1'(2'Н)-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]пропаноата (170 мг, 0,38 ммоль, стадии 3 примера 2) в уксусной кислоте (2 мл) добавляли Н28О4 (113 мг) в воде (2 мл) и смесь 36 ч кипятили с обратным холодильником. Смесь охлаждали до комнатной температуры и медленно добавляли твердый ЫаНСО3 (500 мг). Полученную смесь концентрировали, чтобы получить белое твердое вещество. К твердому веществу добавляли СН2С12 (40 мл) и перемешивали 10 мин, сушили над Мд8О4. Раствор фильтровали и концентрировали и в результате получали желтое масло. Масло хроматографировали на колонке с силикагелем, элюируя смесью СН2С12/метанол (14:1), чтобы получить 130 мг (80%) указанного в названии соединения в виде белого твердого вещества. Перекристаллизация из смеси этилацетат/диэтиловый эфир давала белый порошок.
МС (Е8Ц т/ζ: 427 (М+Н)+.
т.пл.: 189,1°С.
ИК (КВг) ν: 2950, 1732, 1600, 1537, 1475, 1348, 1321, 1280, 1153, 964, 873, 758 см-1.
1Н-ЯМР (СЭС13) δ: 8,80 (1Н, шир. с), 8,21 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,35-7,10 (3Н, м), 3,36-3,20 (2Н, м), 3,203,10 (2Н, м), 2,56 (2Н, с), 2,54-2,40 (2Н, м), 2,30-1,60 (11Н, м), 1,58-1,35 (2Н, м), 1,24 (6Н, с).
Сигнал, относящийся к СО2Н, не наблюдали.
Для С24Н33ЫО4-0,3Н2О аналитически рассчитано: С, 66,58; Н, 7,82; Ν, 9,71.
Обнаружено: С, 66,33; Н, 7,72; Ν, 9,51.
- 30 012615
Пример 3.
1-{[4-({[(2'-Оксоспиро[циклопентан-1,3'-индол]-1'(2'Н)-ил)карбонил] амино }метил)пиперидин-1ил] метил} циклопропанкарбоновая кислота
Стадия 1. трет-Бутил-1-(йодометил)циклопропанкарбоксилат.
К перемешанному раствору диизопропиламина (7,7 мл, 0,055 моль) в тетрагидрофуране (80 мл) при -70°С медленно добавляли н-бутиллитий (1,59 М в циклогексане, 34 мл, 0,055 моль) и смесь 20 мин перемешивали при 0°С. Смесь охлаждали до -78°С и по каплям добавляли третбутилциклопропанкарбоксилат (6,5 г, 0,046 моль, ΚοΙιΓηιικ^ι е1 а1., Ζ. Е1екΐ^οсйет. Апде\у. Рйук. Сйет., 1937, 70, 392) в тетрагидрофуране (10 мл) и смесь перемешивали в течение 3 ч. Затем по каплям добавляли дийодометан (4,0 мл, 0,050 моль) в тетрагидрофуране (10 мл) и смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. К раствору добавляли насыщенный водный раствор Ν^Ο (80 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (50 мл), промывали соляным раствором (20 мл), сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали, чтобы получить коричневое масло. Масло хроматографировали на колонке с силикагелем, элюируя смесью гексан/диэтиловый эфир (40:1), чтобы получить 1,9 г указанного в названии соединения в виде неочищенного продукта. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки.
Яд 0,3 (смесь гексан/диэтиловый эфир (40:1)).
Стадия 2. трет-Бутил-1-[(4-{[(трет-бутоксикарбонил)амино]метил}пиперидин-1-ил)метил]циклопропанкарбоксилат.
Смесь трет-бутил-1-(йодометил)циклопропанкарбоксилата (1,9 г 6,7 ммоль, стадии 1 примера 3), трет-бутил(пиперидин-4-илметил)карбамата (3,0 г, 14 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламина (5,8 мл, 34 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (25 мл) нагревали при 120°С в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду (50 мл), 2 раза экстрагировали смесью этилацетат/толуол (1:2, 60 мл), 2 раза промывали водой (50 мл), соляным раствором (50 мл), сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали, чтобы получить коричневое масло.
Масло хроматографировали на колонке с силикагелем, элюируя смесью СН2С12/метанол (10:1), чтобы получить 560 мг (11%) соединения, указанного в названии, в виде прозрачного коричневого масла.
МС (Е8Г) т/ζ: 369 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (СЭС13) δ: 4,60 (1Н, шир.), 3,08-2,82 (4Н, м), 2,59 (2Н, с), 2,10-1,90 (2Н, м), 1,75-1,55 (4Н, м), 1,50-1,05 (23Н, м).
Стадия 3. 1-{[4-(Аминометил)пиперидин-1-ил] метил} циклопропанкарбоновая кислота.
трет-Бутил-1-[(4-{[(трет-бутоксикарбонил)амино] метил } пиперидин-1-ил)метил] циклопропанкарбоксилат (211 мг, 0,57 моль, стадии 2 примера 3) растворяли в 10% растворе НС1 в диоксане (5 мл) и смесь 4 ч перемешивали при комнатной температуре. Полученную в результате коричневую суспензию концентрировали с получением 150 мг (колич.) соединения, указанного в названии, в виде бледнокоричневого твердого вещества. Его использовали без дополнительной очистки.
МС (Е8Г) т/ζ: 211 (М+Н)+.
Стадия 4. 1-{ [4-({ [(2'-Оксоспиро[циклопентан-1,3'-индол]-1'(2'Н)-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]метил}циклопропанкарбоновая кислота.
Соединение, указанное в названии, получали по методике, описанной для стадии 6 примера 1, из 1-{[4-(аминометил)пиперидин-1-ил]метил}циклопропанкарбоновой кислоты (стадия 3 примера 3). Очистку осуществляли на колонке с силикагелем, элюируя смесью СН2С12/метанол (18:1-10:1), чтобы получить 130 мг (53%) соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества. Твердое вещество растирали в смеси гексан/диэтиловый эфир и собирали фильтрованием с получением соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества.
МС (Ε8Σ) т/ζ: 426 (М+Н)+.
т.пл.: 186,5°С.
ИК (КВг) ν: 3300, 2960, 2908, 1743, 1697, 1542, 1463, 1348, 1267, 1161, 1143, 1105, 779 см-1.
1Н-ЯМР (СЭС13) δ: 8,81 (1Н, шир. с), 8,21 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,32-7,14 (3Н, м), 3,43-3,15 (4Н, м), 2,59 (2Н, с), 2,30-1,60 (17Н, м), 0,65-0,56 (2Н, м).
Сигнал, относящийся к СО2Н, не наблюдали.
Для С24Н31ХзО4 аналитически рассчитано: С, 67,74; Н, 7,34; Ν, 9,88.
Найдено: С, 67,45; Н, 7,36; Ν, 9,80.
- 31 012615
Пример 4.
1-{[4-({ [(2'-Оксоспиро [циклопентан-1,3'-индол]- 1'(2'Н)-ил)карбонил] амино } метил)пиперидин-1ил] метил } циклопентанкарбоновая кислота
Стадия 1. Метил-1-(йодометил)циклопентанкарбоксилат.
Соединение, указанное в названии, получали по методике, описанной для стадии 1 примера 3, из метилциклопентанкарбоксилата.
1Н-ЯМР (СЭС13) δ: 3,73 (3Н, с), 3,42 (2Н, с), 2,30-2,15 (2Н, м), 1,80-1,55 (6Н, м).
Стадия 2. Метил-1-[(4-{ [(трет-бутоксикарбонил)амино]метил}пиперидин-1-ил)метил]циклопентанкарбоксилат.
Соединение, указанное в названии, получали по методике, описанной для стадии 2 примера 3, из метил-1-(йодометил)циклопентанкарбоксилата.
МС (Ε8Ι) т/ζ: 355 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (СЭС13) δ: 4,58 (1Н, шир. с), 3,66 (3Н, с), 2,97 (2Н, т, 1=6,3 Гц), 2,77 (2Н, шир. д, 1=11,5 Гц), 2,55 (2Н, с), 1,70-1,50 (9Н, м), 1,44 (9Н, с), 1,25-1,08 (2Н, м).
Стадия 3. Метил-1-{ [4-(аминометил)пиперидин-1 -ил] метил } циклопентанкарбоксилат.
Раствор метил-1-[(4-{[трет-бутоксикарбонил)амино]метил}пиперидин-1-ил)метил]циклопентанкарбоксилата (1,16 г, 3,27 ммоль, стадии 2 примеро 4) в СН2С12 (25 мл) и трифторуксусную кислоту (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь затем концентрировали, подщелачивали насыщенным водным раствором \а11СО3 (100 мл) и 5 раз экстрагировали СНС13 (100 мл). Объединенные экстракты сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали для получения 0,831 г (100%) соединения, указанного в названии, в виде желтого сиропа.
МС (Ε8Ι) т/ζ: 255 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (СЭС13) δ: 3,66 (3Н, с), 2,78 (2Н, д, 1=11,5 Гц), 2,62-2,50 (4Н, м), 2,15-1,98 (4Н, м), 1,80-1,40 (9Н, м), 1,30-1,05 (2Н, м).
Стадия 4. Метил-1-{[4-({[(2'-оксоспиро[циклопентан-1,3'-индол]-1'(2'Н)-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил] метил } циклопентанкарбоксилат.
Соединение, указанное в названии, получали по методике, описанной на стадии 6 примера 1, из метил-1-{[4-(аминометил)пиперидин-1-ил]метил}циклопентанкарбоксилата (стадия 3 примера 4).
МС (Ε8Ι) т/ζ: 468 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (СЭС13) δ: 8,71 (1Н, шир. с), 8,23 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,34-7,10 (3Н, м), 3,66 (3Н, с), 3,28-3,20 (2Н, м), 2,82-2,75 (2Н, м), 2,56 (2Н, с), 2,25-1,40 (21Н, м), 1,38-1,12 (2Н, м).
Стадия 5. 1-{[4-({[(2'-оксоспиро[циклопентан-1,3'-индол]-1'(2'Н)-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил] метил } циклопентанкарбоновая кислота.
Соединение, указанное в названии, получали по методике, описанной для стадии 4 примера 2, из метил- 1-{[4-({[(2'-оксоспиро [циклопентан-1,3'-индол]-1 '(2'Н)-ил) карбонил] амино } метил)пиперидин-1ил]метил}циклопентанкарбоксилата (стадия 4 примера 4).
МС (Ε8Ι) т/ζ: 454 (М+Н)+.
т. пл.: 188,1°С.
ИК (КВг) ν: 3301, 2935, 2869, 1730, 1602, 1531, 1469, 1278, 1147, 758 см-1.
1Н-ЯМР (СЭС13) δ: 8,80 (1Н, шир. с), 8,21 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,32-7,14 (3Н, м), 3,31 (2Н, т, 1=5,4 Гц), 3,23-3,12 (2Н, м), 2,67 (2Н, с), 2,50-2,32 (2Н, м), 2,31-1,56 (17Н, м), 1,55-1,32 (4Н, м).
Сигнал, относящийся к СО2Н, не наблюдали.
Для С26Н35^О4-0,5 Н2О аналитически рассчитано: С, 67,51; Н, 7,84; Ν, 9,08.
Найдено: С, 67,17; Н, 7,83; Ν, 8,85.
Пример 5.
1-{[4-({ [(2'-Оксоспиро [циклопентан-1,3'-индол]- 1'(2'Н)-ил)карбонил] амино } метил)пиперидин-1ил] метил } циклобутанкарбоновая кислота
Стадия 1. Метил-1-[(4-{[трет-бутоксикарбонил)амино]метил}пиперидин-1-ил)метил]циклобутанкарбоксилат.
К перемешанной смеси трет-бутил(пиперидин-4-илметил)карбамата (12,8 г, 60 ммоль) и метил-1формилциклобутанкарбоксилата (2,13 г, 15 ммоль, Οηνίκ, СГаг1е§ К.; 8^еп§оп, Оа1е С.; Вийон, Оопак! I., I. Огд. СИет., 1993, 58, 6843) в тетрагидрофуране (50 мл) при температуре окружающей среды добавляли
- 32 012615 уксусную кислоту (8,6 мл, 150 ммоль). После 30 мин к смеси добавляли триацетоксиборогидрид натрия (12,7 г, 60 ммоль). Затем в течение 2 ч смесь нагревали до 60°С. После охлаждения реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор №11СО3. Водный слой 3 раза экстрагировали СН2С12. Объединенную органическую фазу промывали соляным раствором, сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали. Осадок хроматографировали на колонке с силикагелем, элюируя смесью гексан/этилацетат (1:1) для получения 4,25 г (83%) соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества.
МС (Εδί) т/ζ: 341 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (СБС13) δ: 3,69 (3Н, с), 2,96 (2Н, т, 1=6,2 Гц), 2,75 (2Н, д, 1=11,4 Гц), 2,67 (2Н, с), 2,37-2,46 (2Н, м), 1,78-2,05 (6Н, м), 1,45-1,65 (2Н, м), 1,43 (9Н, с), 1,09-1,21 (2Н, м).
Стадия 2. Метил-1-{ [4-(аминометил)пиперидин-1 -ил] метил } циклобутанкарбоксилат.
Соединение, указанное в названии, получали по методике, описанной для стадии 3 примера 4, из метил-1-[(4-{ [(трет-бутоксикарбонил)амино]метил} пиперидин-1 -ил)метил] циклобутанкарбоксилата (стадия 1 примера 5).
МС (Εδί) т/ζ: 241 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (СЭС13) δ: 3,67 (3Н, с), 2,72-2,78 (2Н, м), 2,66 (2Н, с), 2,54 (2Н, д, 1=6,2 Гц), 2,34 -2,47 (2Н, м), 1,79-2,04 (8Н, м), 1,54-1,64 (2Н, м), 1,05-1,35 (3Н, м).
Стадия 3. Метил-1-{[4-({ [(2'-оксоспиро [циклопентан-1,3'-индол]-1 '(2'Н)-ил)карбонил] амино }метил)пиперидин-1-ил]метил} циклобутанкарбоксилат.
Соединение, указанное в названии, получали по методике, описанной для стадии 6 примера 1, из метил-1-{[4-(аминометил)пиперидин-1-ил]метил}циклобутанкарбоксилата (стадия 2 примера 5).
МС (Εδί) т/ζ: 454 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (СБС13) δ: 8,71 (1Н, шир. с), 8,23 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,35-7,10 (3Н, м), 3,70 (3Н, с), 3,27-3,21 (2Н, м), 2,88-2,70 (2Н, м), 2,68 (2Н, с), 2,49-2,35 (2Н, м), 2,28-2,15 (2Н, м), 2,14-1,75 (13Н, м), 1,70-1,62 (2Н, м), 1,34-1,15 (2Н, м).
Стадия 4. 1 - {[4-( {[(2'-Оксоспиро[циклопентан-1,3'-индол]-1 '(2'Н)-ил)карбонил] амино }метил)пиперидин-1-ил] метил} циклобутанкарбоновая кислота.
Соединение, указанное в названии, получали по методике, описанной для стадии 4 примера 2, из метил-1-{[4-({[(2'-оксоспиро[циклопентан-1,3'-индол]-1'(2'Н)-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1ил] метил} циклобутанкарбоксилата (стадия 3 примера 5).
МС (Е8Г)тЪ: 440 (М+Н)+.
т. пл.: 171, 0°С.
ИК (КВг) ν: 3303, 2937, 2868, 1728, 1537, 1461, 1280, 1226, 1145, 765, 750 см-1.
1Н-ЯМР (СБС13) δ: 8,80 (1Н, шир. с), 8,20 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 7,32-7,12 (3Н, м), 3,30 (2Н, т, 1=6,1 Гц), 3,14-3,00 (2Н, м), 2,77 (2Н, с), 2,60-2,46 (2Н, м), 2,45-1,70 (17Н, м), 1,54-1,35 (2Н, м).
Сигнал, относящийся к СО2Н, не наблюдали.
Для С25Н3з^О4-0,5Н2О аналитически рассчитано: С, 66,94; Н, 7,64; Ν, 9,37.
Найдено: С, 66,95; Н, 7,75; Ν, 9,32.
Пример 6.
2-Этил-2-{[4-({[(2'-оксоспиро[циклопентан-1,3'-индол]-1'(2'Н)-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил] метил} бутановая кислота
Стадия 1. Метил-2-[(4-{[(трет-бутоксикарбонил)амино]метил}пиперидин-1-ил)метил]-2-этилбутаноат. Соединение, указанное в названии, получали способом, аналогичным способу, показанному для стадии 1 примера 5, посредством применения метил-2-этил-2-формилбутаноата (Окапо, К.; Мопто1о, Т.; 8ек1уа, М. 1оигпа1 оГ 1Ке Скет1са1 8ос1е1у, Скет1са1 СоттитсаДопз, 1985, 3, 119).
МС (Εδί) т/ζ: 357 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (СЭС13) δ: 4,62-4,48 (1Н, шир.), 3,65 (3Н, с), 3,01-2,93 (2Н, м), 2,73-2,65 (2Н, м), 2,46 (2Н, с), 2,13-2,02 (2Н, м), 1,73-1,50 (6Н, м), 1,44 (9Н, с), 1,28-1,10 (3Н, м), 0,76 (6Н, т, 1=7,5 Гц).
Стадия 2. Метил-2-{ [4-(аминометил)пиперидин-1 -ил] метил }-2-этилбутаноат.
Соединение, указанное в названии, получали по методике, описанной для стадии 3 примера 4, из метил-2-[(4-{[(трет-бутоксикарбонил)амино]метил}пиперидин-1-ил)метил]-2-этилбутаноата (стадия 1 примера 6).
МС (Εδί) т/ζ: 459 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (СБС13) δ: 8,92-8,86 (1Н, м), 8,28-8,23 (1Н, м), 7,20-7,12 (3Н, м), 4,77-4,61 (1Н, м), 3,65 (3Н, с), 3,27 (2Н, т, 1=6,4 Гц), 2,75-2,66 (2Н, м), 2,47 (2Н, с), 2,16-2,05 (2Н, м), 1,72-1,49 (10Н, м), 1,38-1,21 (5Н, м), 0,76 (6Н, д, 1=7,5 Гц).
- 33 012615
Стадия 3. Метил-2-этил-2-{ [4-({[(2'-оксоспиро [циклопентан-1,3'-индол]-1 '(2'Н)-ил)карбонил]амино }метил)пиперидин-1-ил]метил}бутаноат.
Соединение, указанное в названии, получали по методике, описанной для стадии 6 примера 1, из метил-2-{[4-(аминометил)пиперидин-1-ил]метил}-2-этилбутаноата (стадия 2 примера 6).
МС (Е8Г) т/ζ: 470 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (СПС13) δ: 8,72 (1Н, шир. с), 8,23 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,30-7,13 (3Н, м), 3,65 (3Н, с), 3,24 (2Н, т, 1=5,4 Гц), 2,75-2,69 (2Н, м), 2,47 (2Н, м), 2,30-1,50 (20Н, м), 1,35-1,20 (2Н, м), 0,76 (3Н, т, 1=6,0 Гц).
Стадия 4. 2-Этил-2-{ [4-({ [(2'-оксоспиро[циклопентан-1,3'-индол]-1'(2'Н)-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]метил}бутановая кислота.
Соединение, указанное в названии, получали по методике, описанной для стадии 4 примера 2, из метил-2-этил-2-{[4-({[(2'-оксоспиро [циклопентан-1,3'-индол]-1'(2'Н)-ил)карбонил]амино }метил)пиперидин-1-ил]метил}бутаноата (стадия 3 примера 6).
МС (Е8Г) т/ζ: 456 (М+Н)+.
ИК (КВг) ν: 3323, 2937, 1732, 1596, 1539, 1463, 1348, 1147, 746 см-1.
1Н-ЯМР (СПС13) δ: 8,80 (1Н, шир. с), 8,22 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,35-7,15 (3Н, м), 3,31 (2Н, т, 1=6,0 Гц), 3,18-3,05 (2Н, м), 2,61 (2Н, с), 2,57-2,40 (2Н, м), 2,30-1,25 (17Н, м), 0,88 (6Н, т, 1=9,0 Гц).
Сигнал, относящийся к СО2Н, не наблюдали.
Для С26Н37ЩО4-0,4Н2О аналитически рассчитано: С, 67,48; Н, 8,23; Ν, 9,08.
Найдено: С, 67,87; Н, 8,13; Ν, 8,95.
Пример 7.
1-{[4-({ [(6'-Фтор-2'-оксоспиро [циклопентан-1,3'-индол]-1 '(2'Н)-ил)карбонил]амино }метил)пиперидин-1-ил]метил}циклобутанкарбоновая кислота
Стадия 1. Этил-1-[(4-{[(трет-бутоксикарбонил)амино]метил}пиперидин-1-ил)метил]циклобутанкарбоксилат.
Соединение, указанное в названии, получали по методике, описанной для стадии 3 примера 8, из [циклобутилиден(этокси)метокси](триметил)силана (Кио. Υ.-Ν. е! а1., 1., СНет. 8ос. Ό., 1971, 136).
МС (Е8Г) т/ζ: 355 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (СОС13) δ: 4,55 (1Н, шир.), 4,17 (2Н, ф 1=7,1 Гц), 2,96 (2Н, т, 1=6,3 Гц), 2,76 (2Н, д, 1=11,4 Гц), 2,48-2,33 (2Н, м), 2,05-1,80 (6Н, м), 1,43 (9Н, с), 1,25 (3Н, φ 1=7,1 Гц), 1,40-1,05 (7Н, м).
Стадия 2. 1-[(4-{ [(трет-Бутоксикарбонил)амино]метил}пиперидин-1-ил)метил]циклобутанкарбоновая кислота.
Смесь этил-1-[(4-{[(трет-бутоксикарбонил)амино]метил}пиперидин-1-ил)метил]циклобутанкарбоксилата (4,2 г, 11,9 ммоль, стадии 1 примера 7), 2н. №1ОН (18 мл) и этанола (12 мл) прогревали при 50°С в течение 4 ч. Полученный раствор охлаждали на ледяной бане и добавляли 2н. НС1 (приблизительно, 19 мл), пока рН смеси не становился приблизительно равным 5-6. Все экстрагировали 3 раза смесью СН2С12/изопропанол (3:1, 30 мл). Объединенные органические слои сушили (№78О4) и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением 3,8 г (98%) соединения, указанного в названии, в виде желтого твердого вещества.
!Н-ЯМР (СВС13) δ: 4,08 (1Н, м), 3,20-3,10 (2Н, м), 3,08-2,99 (2Н, м), 2,91(2Н, с), 2,60-2,38 (4Н, м), 2,35-2,16 (2Н, м), 2,05-1,76 (6Н, м), 1,65 (1Н, м), 1,44 (9Н, с).
Стадия 3. 4-Метилбензолсульфонат-1-{[4-(аминометил)пиперидин-1 -ил]метил}циклобутанкарбоновой кислоты.
Смесь 1-[(4-{[(трет-бутоксикарбонил)амино]метил}пиперидин-1-ил)метил]циклобутанкарбоновой кислоты (30 г, 92 ммоль, стадии 2 примера 7) в тетрагидрофуране (150 мл) 10 мин перемешивали при комнатной температуре в 500 мл 3-горлой круглодонной колбе в атмосфере Ν2. К этой суспензии при комнатной температуре добавляли раствор моногидрата п-толуолсульфокислоты (52,4 г, 276 ммоль) в тетрагидрофуране (150 мл). После перемешивания при указанной температуре в течение 10 мин полученный раствор грели в условиях образования флегмы в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры очень медленно в течение 1 ч добавляли триэтиламин (28,1 мл, 202 ммоль) с внесением затравки. Во время добавления триэтиламина выпадал белый осадок. Полученную белую суспензию перемешивали при комнатной температуре 6 ч и фильтровали, получая твердое вещество, которое 2 раза промывали тетрагидрофураном (по 100 мл), сушили 5 ч при 50°С, чтобы получить 35 г (96%) указанного в названии соединения в виде белого порошка.
т.пл.: 210°С.
- 34 012615 1Н-ЯМР (П2О) δ: 7,40 (2Н, д, 1=7,2 Гц), 7,07 (2Н, д, 1=7,2 Гц), 3,28-3,00 (4Н, м), 2,80-2,57 (4Н, м), 2,09 (3Н, с), 2,18-1,97 (2Н, м), 1,85-1,58 (8Н, м), 1,36-1,12 (2Н, м).
Стадия 4. 1-{[4-({[(6'-Фтор-2'-оксоспиро[циклопентан-1,3'-индол]-1'(2'Н)-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил] метил} циклобутанкарбоновая кислота.
Соединение, указанное в названии, получали по методике, описанной для стадии 6 примера 1, из 6'-фторспиро[циклопентан-1,3'-индол]-2'(1'Н)-она (1оеп88оп, Ν. е! а1., Ас1а Сйет. 8сапб. 8ег. В, 1974, 28, 225) и 4-метилбензолсульфоната 1-{[4-(аминометил)пиперидин-1-ил]метил}циклобутанкарбоновой кислоты (стадия 3 примера 7).
МС (Εδ^ т/ζ: 458 (М+Н)+.
т.пл.: 150,3°С.
ИК (КВг) ν: 3305, 2935, 1735, 1602, 1492, 1440, 1357, 1296,1228, 1157, 1095, 869 см-1.
1Н-ЯМР (СПС13) δ: 8,73 (1Н, шир. с), 8,01 (1Н, дд, 1=5,4, 8,1 Гц), 6,92-6,83 (1Н, м), 3,30 (2Н, т, 1=5,4 Гц), 3,15-3,03 (2Н, м), 2,78 (3Н, с), 2,64-2,50 (2Н, м), 2,45-1,70 (16Н, м), 1,55-1,36 (2Н, м).
Сигнал, относящийся к СО2Н, не наблюдали.
Для С25Н32^О4-0,4Н2О аналитически рассчитано: С, 64,61; Н, 7,11; Ν, 9,01.
Найдено: С, 64,31; Н, 7,11; Ν, 9,05.
Пример 8.
4-{[4-({[(6'-Фтор-2'-оксоспиро[циклопентан-1,3'-индол]-1'(2'Н)-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновая кислота
Стадия 1. трет-Бутил-{[1-(этоксиметил) пиперидин-4-ил]метил}карбамат.
К перемешанному раствору трет-бутил(пиперидин-4-илметил)карбамата (7,0 г, 33 ммоль) в этаноле (19 мл) при температуре окружающей среды добавляли параформальдегид (1,2 г, 39 ммоль) и К2СО3 (5,4 г, 39 ммоль). Смесь 4 ч перемешивали при температуре окружающей среды. Смесь фильтровали и фильтровальный осадок промывали этанолом (50 мл). Летучие компоненты удаляли испарением, чтобы получить 8,9 г (колич.) соединения, указанного в названии, в виде белого порошка.
1Н-ЯМР (СПС13) δ: 4,60 (1Н, шир. с), 4,07 (2Н, с), 3,49 (2Н, кв, 1=7,1 Гц), 3,08-2,83 (4Н, м), 2,50-2,36 (2Н, м), 1,75-1,60 (2Н, м), 1,44 (9Н, с), 1,52-1,35 (1Н, м), 1,19 (3Н, т, 1=7,1 Гц), 1,31-1,12 (2Н, м).
Стадия 2. [Метокси (тетрагидро-4Н-пиран-4-илиден)метокси](триметил)силан.
К перемешанному раствору диизопропиламина (1,6 г, 0,016 моль) в тетрагидрофуране (4 мл) при 0°С в атмосфере азота по каплям добавляли н-бутиллитий (1,59 М в гексане, 9,2 мл, 0,014 моль) и 20 мин перемешивали. Затем реакционную смесь охлаждали до -40°С и добавляли метилтетрагидро-2Н-пиран-4карбоксилат (1,9 г, 0,013 моль) и триметилсилилхлорид (2,0 мл, 0,015 моль) в тетрагидрофуране (1 мл), и полученную смесь постепенно, более 3 ч, нагревали до комнатной температуры. Летучие компоненты удаляли испарением и осадок фильтровали через подушку целита, промывая гексаном. Фильтрат сушили в вакууме, чтобы получить 2,9 г (колич.) соединения, указанного в названии, в виде прозрачного желтого масла.
1Н-ЯМР (СБС13) δ: 3,64-3,59 (4Н, м), 3,52 (3Н, с), 2,24 (2Н, т, 1=5,2 Гц), 2,15 (2Н, т, 1=5,3 Гц), 0,22 (9Н, с).
Стадия 3. Метил-4-[(4-{[(трет-бутоксикарбонил)амино]метил)пиперидин-1 -ил)метил]тетрагидро2Н-пиран-4-карбоксилат.
К перемешанному раствору трет-бутил{[1-(этоксиметил)пиперидин-4-ил]метил}карбамата (4 г, 14 ммоль, стадии 1 примера 8) и [метокси(тетрагидро-4Н-пиран-4-илиден)метокси](триметил)силана (2,9 г, 13 ммоль, стадии 2 примера 8) в СН2С12 (30 мл) при 0°С по каплям добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат (0,24 мл, 1,3 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 12 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (150 мл), экстрагировали 2 раза СН2С12 (по 30 мл) и объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали. При удалении растворителя получили осадок, который хроматографировали на колонке с силикагелем, элюируя смесью этилацетат/гексан (1:1), чтобы получить 6,3 г (64%) соединения, указанного в названии, в виде прозрачного бесцветного масла.
МС (Εδ^ т/ζ: 371 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (СПС13) δ: 4,57 (1Н, шир. с), 3,84-3,78 (2Н, м), 3,70 (3Н, с), 3,49-3,41 (2Н, м), 2,99-2,95 (2Н, м), 2,73-2,68 (2Н, м), 2,47 (2Н, с), 2,19-2,11 (2Н, м), 2,06-2,01 (2Н, м), 1,61-1,51 (5Н, м), 1,44 (9Н, с), 1,241,11 (2Н, м).
- 35 012615
Стадия 4. 4-[(4-{ [(трет-Бутоксикарбонил)амино]метил}пиперидин-1-ил)метил]тетрагидро-2Нпиран-4-карбоновая кислота.
К раствору метил-4-[(4- {[(трет-бутоксикарбонил)амино]метил}пиперидин-1 -ил)метил]тетрагидро2Н-пиран-4-карбоксилата (6,47 г, 17,5 ммоль, стадии 3 примера 8) в метаноле (32 мл) добавляли 5н. водный раствор \аОН (10 мл) при комнатной температуре (зкзотермич.). Полученный раствор перемешивали при 60°С в течение 7 ч, затем охлаждали на ледяной бане до 5-10°С. К этому раствору добавляли 5н. водный раствор НС1 (10 мл) и полученный раствор (рН приблизительно равно 6) концентрировали. К осадку добавляли 2-пропанол (80 мл). Этот раствор концентрировали. К осадку добавляли 2-пропанол (80 мл) и снова концентрировали. Осадок разбавляли этанолом (80 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре 2 ч. Фильтровали через подушку целита (5,0 г) для удаления \аС1. Подушку целита промывали этанолом (20 мл) и объединенный фильтрат концентрировали. К осадку добавляли СН3С\ (40 мл) и концентрировали. Во время выполнения этой методики наблюдали образование белого осадка. К осадку добавляли СН3С\ (40 мл) и полученную суспензию 2 ч перемешивали при комнатной температуре. Эту смесь фильтровали и полученное твердое вещество промывали СН3С\ (10 мл), затем сушили при пониженном давлении, чтобы получить 4,1 г (65%) указанного в названии соединения в виде белого порошка.
т.пл.: 129°С.
1Н-ЯМР (СЭС13) δ: 4,66 (1Н, м), 3,93-3,82 (3Н, м), 3,15-2,99 (4Н, м), 2,58 (2Н, с), 2,58-2,45 (2Н, м), 1,98-1,76 (4Н, м), 1,55-1,35 (6Н, м), 1,44 (9Н, с).
Стадия 5. 4-Метилбензолсульфонат-4-{[4-(аминометил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагцдро-2Нпиран-4-карбоновой кислоты.
4-[(4-{ [(трет-Бутоксикарбонил)амино]метил} пиперидин-1-ил)метил]тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновую кислоту (10 г, 28 ммоль, стадии 4 примера 8) в атмосфере \2 помещали в 300 мл 3-горлую круглодонную колбу и при комнатной температуре вливали раствор моногидрата п-толуолсульфокислоты (16 г, 84 ммоль) в изопропаноле (150 мл). Полученную смесь 7 ч перемешивали при 60°С в атмосфере \2 и медленно по каплям в течение 2 ч добавляли триэтиламин (8,6 мл, 62 ммоль) с внесением затравки. Во время добавления триэтиламина образовывался белый осадок. Полученную белую суспензию перемешивали 3 ч при 60°С, 5 ч при 50°С и 10 ч при комнатной температуре. Суспензию фильтровали и полученное твердое вещество промывали изопропанолом (100 мл), сушили 5 ч при 50°С, чтобы получить 10,5 г (87%) указанного в названии соединения в виде белого порошка.
т.пл.: 247°С.
1Н-ЯМР (Э2О) δ: 7,54 (2Н, д, 1=7,4 Гц), 7,22 (2Н, 1=7,4 Гц), 3,80-3,65 (2Н, м), 3,55-3,40 (4Н, м), 3,202,75 (6Н, м), 2,24 (3Н, с), 1,90-1,80 (6Н, м), 1,55-1,35 (4Н, м).
Стадия 6. 4-{[4-({[(6'-Фтор-2'-оксоспиро[циклопентан-1,3'-индол]-1'(2'Н)-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновая кислота.
Соединение, указанное в названии, получали по методике, описанной для стадии 6 примера 1, из 6'-фторспиро[циклопентан-1,3'-индол]-2'(1'Н)-она Цоепззоп, \. еΐ а1., Айа СКеш. 8сапб. 8ег. 6, 1974, 28, 225) и 4-метилбензолсульфоната 4-{[4-(аминометил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2Н-пиран-4карбоновой кислоты (стадия 5 примера 8).
МС (Ε8Σ) т/ζ: 488 (М+Н)+.
т.пл.: 161,3°С.
ИК (КВг) ν: 3315, 2943, 2869, 1733, 1604, 1541, 1473, 1359, 1298, 1228, 1157, 1099, 867 см-1.
1Н-ЯМР (СЭС13) δ: 7,16-7,11 (1Н, м), 6,90-6,84 (1Н, м), 3,90-3,75 (4Н, м), 3,31 (2Н, т, 1=6,0 Гц), 3,183,06 (2Н, м), 2,65-2,45 (4Н, м), 2,25-1,75 (13Н, м), 1,58-1,40 (4Н, м).
Сигнал, относящийся к СО2Н, не наблюдали.
Для С26Н34Е\3О4-0,4 Н2О аналитически рассчитано: С, 63,12; Н, 7,09; \, 8,49.
Найдено: С, 62,83; Н, 7,09; \, 8,45.
Пример 9.
4-{ [4-({[(3,3-Диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-1 -ил)карбонил] амино }метил)пиперидин-1ил]метил} циклобутанкарбоновая кислота
Соединение, указанное в названии, получали по методике, описанной для стадии 6 примера 1, из
3,3-диметил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она (КоЬейзоп, ΙΑ-ινίό ^. еΐ а1., I. Мей. СКеш., 1986, 29, 1832) и 4-метилбензолсульфоната-1 -{[4-(аминометил)пиперидин-1-ил]метил} циклобутанкарбоновой кислоты (стадия 3 примера 7).
МС (Ε8Σ) т/ζ: 414(М+Н)+.
т.пл.: 170, 9°С.
ИК (КВг) ν: 3440, 3296, 2933, 1735, 1705, 1608, 1541, 1382, 1346, 1271, 1159, 966, 773 см-1.
- 36 012615 1Н-ЯМР (СЭС13) δ: 8,78 (1Н, шир. с), 8,23 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,35-7,18 (2Н, м), 3,31 (2Н, т, 1=5,4 Гц), 3,12-3,01 (2Н, м), 2,78 (2Н, с), 2,61-2,48 (2Н, м), 2,45-2,25 (3Н, м), 2,00-1,75 (6Н, м), 1,44 (3Н, с), 1,55-1,40 (6Н, м).
Сигнал, относящийся к СО2Н, не наблюдали.
Для С23Н3^3О4-0,4Н2О аналитически рассчитано: С, 65,66; Н, 7,62; Ν, 9,99.
Найдено: С, 65,82; Н, 7,64; Ν, 9,89.
Пример 10.
3-[4-({[(3,3-Диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1ил]пропановая кислота
Стадия 1. Этил-3-(4-{ [(трет-бутоксикарбонил)амино]метил} пиперидин-1-ил)пропаноат.
Смесь трет-бутил(пиперидин-4-илметил)карбамата (3,0 г, 14 ммоль) и этилакрилата (1,7 г, 17 ммоль) в этаноле (30 мл) кипятили с обратным холодильником 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры раствор концентрировали, чтобы получить прозрачное бесцветное масло. Осадок хроматографировали на колонке с силикагелем, элюируя смесью СН2С12/метанол (14:1), чтобы получить 4,0 г (91%) соединения, указанного в названии, в виде прозрачного бесцветного масла.
МС (Ε8Ι) т/ζ: 315(М+Н)+.
1Н-ЯМР (СЭС13) δ: 4,61 (1Н, шир. с), 4,13 (2Н, кв, 1=8,1 Гц), 3,01 (2Н, т, 1=5,4 Гц), 2,98-2,80 (2Н, м), 2,05-1,90 (2Н, м), 1,70-1,60 (2Н, м), 1,44 (9Н, с), 1,25 (3Н, т, 1=8 Гц, 1Н), 1,55-1,20 (4Н, м).
Стадия 2. Этил-3-[4-({[(3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]пропаноат.
К перемешанному раствору этил-3-(4-{[(трет-бутоксикарбонил)амино]метил}пиперидин-1ил)пропаноата (500 мг, 1,6 ммоль, стадии 1 примера 10) в СН2С12 (5 мл) при комнатной температуре добавляли трифторуксусную кислоту (1,2 мл, 16 ммоль) и перемешивали на протяжении ночи. Смесь концентрировали и остаточное масло растворяли в СН2С12 (60 мл), добавляли твердый К2СО3 (5 г) и 10 мин перемешивали. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали для получения этил-3-[4(аминометил)пиперидин-1-ил]пропаноата в виде бледно-желтого масла. Нижеследующую реакцию сочетания осуществляли по методике, описанной для стадии 6 примера 1, исходя из 3,3-диметил-1,3-дигидро2Н-индол-2-она (КоЬеЛзоп, Πανιά ^. е1 а1., I. Мед. СБет., 1986, 29, 1832) и этил-3-[4(аминометил)пиперидин-1-ил]пропаноата.
МС (Ε8Ι) т/ζ: 428 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (СЭС13) δ: 8,73 (1Н, шир. с), 8,25 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,34-7,10 (2Н, м), 4,13 (2Н, кв, 1=8,1 Гц), 3,29 (2Н, т, 1=5,4 Гц), 2,98-2,85 (2Н, м), 2,69 (2Н, т, 1=8,1 Гц), 2,49 (2Н, т, 1=8,1 Гц), 2,05-1,95 (2Н, м), 1,81-1,70 (2Н, м), 1,50-1,20 (13Н, м).
Стадия 3. 3-[4-({[(3,3-Диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]пропановая кислота.
Соединение, указанное в названии, получали по методике, описанной для стадии 4 примера 2, из этил-3-[4-({[(3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1ил]пропаноата (стадия 2 примера 10).
МС (Ε8Ι) т/ζ: 374 (М+Н)+.
ИК (КВг) ν: 3315, 1733, 1606, 1541, 1460, 1379, 1344, 1269, 1163, 958, 769 см-1.
1Н-ЯМР (СЭС13) δ: 8,79 (1Н, шир. с), 8,23 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,40-7,15 (3Н, м), 3,40-3,24 (2Н, м), 3,203,18 (2Н, м), 2,85-2,73 (2Н, м), 2,39-2,21 (2Н, м), 2,00-1,75 (3Н, м), 1,55-1,30 (10Н, м).
Сигнал, относящийся к СО2Н, не наблюдали.
Для С20Н27^О4-1,0Н2О-0,5МеОН-0,2СН2С12 аналитически рассчитано: С, 58,57; Н, 7,46; Ν, 9,90. Найдено: С, 58,94; Н, 7,16; Ν, 9,81.
Пример 11. 3-[4-({[(3,3-Диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]-
2,2-диметилпропановая кислота
Стадия 1. трет-Бутил-({[(3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]карбоксилат.
Соединение, указанное в названии, получали по методике, описанной для стадии 6 примера 1, из
3,3-диметил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она (КоЬеЧзоп, Όανΐά ^. еЧ а1., I. Мед. СБет., 1986, 29, 1832) и трет-бутил-4-(аминометил)пиперидин-1-карбоксилата.
- 37 012615
МС (Ε8η т/ζ: 402 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (СВС13) δ: 8,76 (1Н, шир. с), 8,24 (1Н, д, 6=8,1 Гц), 7,34-7,15 (3Н, м), 4,25-4,03 (2Н, м), 3,363,23 (2Н, м), 2,79-2,60 (2Н, м), 1,85-1,69 (2Н, м), 1,55-1,36 (16Н, м), 1,30-1,10 (2Н, м).
Стадия 2. 3,3-Диметил-2-оксо-Х-(пиперидин-4-илметил)индолин-1-карбоксамид.
Соединение, указанное в названии, получали по методике, описанной для стадии 2 примера 2, из трет-бутил-4-({[(3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-ицдол-1-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1карбоксилата (стадия 1 примера 11).
МС (Ε8η т/ζ: 302 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (СВС13) δ: 8,74 (1Н, шир. с), 8,25 (2Н, д, 1=8,1 Гц), 7,34-7,15 (3Н, м), 3,29 (2Н, т, 1=5,4 Гц), 3,15-3,05 (2Н, м), 2,67-2,55 (2Н, м), 1,80-1,74 (2Н, м), 1,43 (6Н, с), 1,28-1,18 (2Н, м).
Сигнал, относящийся к ΝΗ (пиперидин), не наблюдали.
Стадия 3. Метил-3-[4-({[(3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]-2,2-диметилпропаноат.
Соединение, указанное в названии, получали по методике, описанной для стадии 3 примера 2, из
3,3-диметил-2-оксоЖ-(пиперидин-4-илметил)индолин-1-карбоксамида (стадия 2 примера 11).
МС (Ε8η т/ζ: 416 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (СВС13) δ: 8,70 (1Н, шир. с), 8,25 (1Н, д, 1=6,0 Гц), 7,33-7,15 (3Н, м), 3,65 (3Н, с), 3,25 (2Н, т, 1=6,0 Гц), 2,84-2,72 (2Н, м), 2,46 (2Н, с), 2,23-2,10 (3Н, м), 1,73-1,54 (2Н, м), 1,43 (6Н, м), 1,38-1,24 (2Н, м), 1,15 (6Н, с).
Стадия 4. 3-[4-({[(3,3-Диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]-2,2-диметилпропановая кислота.
Соединение, указанное в названии, получали по методике, описанной для стадии 4 примера 2, из метил-3-[4-({[(3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]-
2,2-диметилпропаноата (стадия 3 примера 11).
МС (Ε8η т/ζ: 402 (М+Н)+.
т.пл.: 164,5°С.
ИК (КВг) ν: 3402, 3317, 2943, 2858, 1616, 1596, 1541, 1498, 1307, 1263, 1105, 985 см-1.
1Н-ЯМР (СБСЬ) δ: 8,78 (1Н, шир. с), 8,24 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,34-7,18 (3Н, м), 3,32 (2Н, т, 1=6,0 Гц), 3,24-3,06 (2Н, м), 2,60-2,38 (4Н, м), 1,97-1,65 (3Н, м), 1,60-1,28 (8Н, м), 1,24 (6Н, с).
Сигнал, относящийся к СО2Н, не наблюдали.
Для С22Н3(Н3О4 аналитически рассчитано: С, 65,81; Н, 7,78; Ν, 10,47.
Найдено: С, 65,56; Н, 7,83; Ν, 10,36.
Пример 12.
3-[4-({[(3,3-Диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)карбонил]амино}метил)-4-гидроксипиперидин-1-ил]-2,2-диметилпропановая кислота
Стадия 1. №[(1-бензил-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил]-3,3-диметил-2-оксоицдолин-1карбоксамид.
Соединение, указанное в названии, получали по методике, описанной для стадии 6 примера 1, из
3,3-диметил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она (КоЬег!зоп, ^аν^б А. е! а1., 3. Меб. СНет., 1986, 29, 1832) и
4-(аминометил)-1-бензилпиперидин-4-ола (8отапа!Нап, К. е! а1., 8уп!Н. Соттип., 1994, 24, 1483).
МС (Ε8η т/ζ: 408 (М+н)+.
1Н-ЯМР (СВС13) δ: 8,93 (1Н, шир. с), 8,23 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,35-7,16 (8Н, м), 5,30 (2Н, с), 3,54 (2Н, с), 3,45 (2Н, д, 1=5,4 Гц), 2,70-2,56 (2Н, м), 2,46-2,33 (2Н, м), 2,27 (1Н, с), 1,80-1,67 (2Н, м), 1,43 (6Н, м).
Стадия 2. №[(4-Гидроксипиперидин-4-ил)метил]-3,3-диметил-2-оксоиндолин-1-карбоксамид.
Смесь ^[(1-бензил-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил]-3,3-диметил-2-оксоиндолин-1-карбоксамида (280 мг, 0,68 ммоль, стадии 1 примера 12) и гидроксида палладия (80 мг, 20 мас.% Рб/углеродный носитель) в 10% растворе НС1 в метаноле 20 ч перемешивали в атмосфере Н2. Смесь фильтровали через подушку целита, промывали метанолом и фильтрат концентрировали для получения бледно-желтого масла. Осадок хроматографировали на колонке с силикагелем, элюируя смесью СН2С12/метанолЖН4ОН (10:1:0,2) с получением 73 мг (34%) соединения, указанного в названии, в виде прозрачного желтого масла.
МС (Ε8η т/ζ: 318 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (СВС13) δ: 8,95 (1Н, шир. с), 8,25-8,16 (1Н, м), 7,35-7,12 (3Н, м), 3,51-3,40 (4Н, м), 3,05-2,80 (4Н, м), 1,75-1,55 (2Н, м), 1,44 (6Н, с).
- 38 012615
Стадия 3. Метил-3-[4-({[(3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)карбонил]амино}метил)гидроксипиперидин-1 -ил]-2,2-диметилпропаноат.
Соединение, указанное в названии, получали по методике, описанной для стадии 3 примера 2, из N-[(4-гидроксипиперидин-4-ил)метил]-3,3-диметил-2-оксоиндолин-1-карбоксамида (стадия 2 примера 12).
К: 0,25 (аминопропилсиликагель; гексан/этилацетат (2/1)).
МС (Е8Ц т/ζ: 432 (М+Н)+.
Стадия 4. 3-[4-({[(3,3-Диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)карбонил]амино}метил)гидроксипиперидин-1-ил]-2,2-диметилпропановая кислота.
Соединение, указанное в названии, получали по методике, описанной для стадии 4 примера 2, из метил-3-[4-({[(3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]-
2,2-диметилпропаноата (стадия 3 примера 12).
МС (Е8Г) т/ζ: 418 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (СЭС1э) δ: 9,01 (1Н, шир. с), 8,20 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,33-7,15 (3Н, м), 3,50-3,45 (2Н, м), 3,002,85 (4Н, м), 2,65-2,55 (2Н, м), 1,81-1,45 (4Н, м), 1,45 (6Н, с), 1,25 (6Н, с).
Сигналы, относящиеся к ОН и СО2Н, не наблюдали.
МС НКМС (РАВ) (М+Н)+: рассчитано для С22Н32О5Ы3 - 418,2342; найдено - 418,2356.
Пример 13.
1-{[4-({ [(2'-Оксоспиро [циклопентан-1,3'-индол]- 1'(2'Н)-ил)карбонил] амино } метил)пиперидин-1ил]метил}циклогексанкарбоновая кислота
Стадия 1. Метил-1-[(4-{[(трет-бутоксикарбонил)амино]метил}пиперидин-1-ил)метил]циклогексанкарбоксилат.
Соединение, указанное в названии, получали способом, аналогичным способу, описанному для стадии 3 примера 8 путем применения [циклогексилиден(метокси)метокси](триметил)силана (НапиаЬу, Ма1со1т е! а1., I. Сйет. 8ос. Регкт Тгапз. 1, 1989, 303).
МС (Е8Ц т/ζ: 369 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (СЭС13) δ: 4,56 (1Н, шир. с), 3,66 (3Н, с), 2,97 (2Н, т, 1=6,1 Гц), 2,71 (2Н, шир. д, 1=11,7 Гц), 2,43 (2Н, с), 2,11 (2Н, шир. т, 1=11,5 Гц), 2,03 (2Н, шир. д, 1=11,4 Гц), 1,65-1,10 (22Н, м).
Стадия 2. Метил-1-{[4-({[{2'-оксоспиро [циклопентан-1,3'-индол]-1 '(2'Н)-ил) карбонил] амино }метил) пиперидин-1-ил] метил } циклогексанкарбоксилат.
Соединение, указанное в названии, получали способом, аналогичным способу, описанному для стадии 2 примера 10, из метил-1-[(4-{[(трет-бутоксикарбонил)амино]метил}пиперидин-1ил)метил]циклогексанкарбоксилата (стадия 1 примера 13).
МС (Е8Ц т/ζ: 482 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (СЭС13) δ: 8,71 (1Н, шир. с), 8,23 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,34-7,15 (3Н, м), 3,66 (3Н, с), 3,24 (2Н, т, 1=6,0 Гц), 2,80-2,68 (2Н, м), 2,44 (2Н, с), 2,25-1,15 (25Н, м).
Стадия 3. 1-{[4-({[(2'-оксоспиро[циклопентан-1,3'-индол]-1'(2'Н)-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил] метил } циклогексанкарбоновая кислота.
Соединение, указанное в названии, получали способом, аналогичным способу, описанному для стадии 4 примера 2 из метил 1-{[4-({[(2'-оксоспиро[циклопентан-1,3'-индол]-1'(2'Н)-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]метил}циклогексанкарбоксилата (стадия 2 примера 13).
МС (Е8Г) т/ζ: 468 (М+Н)+.
т.пл.: 160,4°С.
ИК (КВг) ν: 3300, 2923, 2862, 1728, 1600, 1552, 1469, 1346, 1265, 1222, 1143, 752 см-1.
1Н-ЯМР (СЭС13) δ: 8,80 (1Н, шир. с), 8,21 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,32-7,13 (3Н, м), 3,30 (2Н, т, 1=6,0 Гц), 3,16-3,03 (2Н, м), 2,60 (2Н, с), 2,55-2,40 (2Н, м), 2,27-1,26 (23Н, м).
Сигнал, относящийся к СО2Н, не наблюдали.
Для С27Н37Н3О4-0,8Н2О аналитически рассчитано: С, 67,28; Н, 8,07; Ν, 8,72.
Найдено: С, 67,46; Н, 8,05; Ν, 8,66.
Пример 14. 2'-Оксо-Х-[(1-{[1-(1Н-тетразол-5-ил)циклопентил]метил}пиперидин-4-ил)метил]спиро[циклопентан-1,3'-индол]-1'(2'Н)-карбоксамид
- 39 012615
Стадия 1. Этиловый эфир а-циклопентилтетразол-5-уксусной кислоты.
К перемешанному раствору этилового эфира 1-циано-1-циклопентанкарбоновой кислоты (6,19 г, 37,0 ммоль, Вюогд. Меб. Сйет. Ьей. 1999, 9, 369-374) в 1,4-диоксане (100 мл) при температуре окружающей среды добавляли (0Η30Η20Η20Η2)38ηΝ3 (12,3 г, 37,0 ммоль). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником 15 ч и концентрировали при пониженном давлении. К полученному осадку добавляли 4 М Ηί,Ί в 1,4-диоксане (50 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Полученное масло дважды промывали гексаном с получением неочищенного продукта соединения, указанного в названии, в виде желтого масла, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2. Этиловый эфир 2-бензил-а-циклопентил-2Н-тетразол-5-уксусной кислоты.
К перемешанной смеси этилового эфира а-циклопентилтетразол-5-уксусной кислоты (стадия 1 примера 14) и К2СО3 (12,3 г, 8 9,0 ммоль) в ацетоне (200 мл) добавляли бензилбромид (4,84 мл, 40,7 ммоль) при температуре окружающей среды. Полученную смесь перемешивали при 50°С в течение 14 ч и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок хроматографировали на колонке с силикагелем, элюируя смесью гексан/этилацетат (10:1) с получением 2,95 г (27% на 2 стадиях) соединения, указанного в названии.
МС (Е8Ц т/ζ: 301 (М+Н)+.
’Η-ЯМР (СБС1з) δ: 7,45-7,23 (5Н, м), 5,73 (2Н, с), 4,11 (2Н, кв, 1=7,1 Гц), 2,55-2,35 (4Н, м), 1,88-1,56 (4Н, м), 1,12 (3Η, т, 1=7,1 Гц).
Стадия 3. 2-Бензил-а-циклопентил-2Н-тетразол-5-ацетальдегид.
К перемешанной смеси этилового эфира 2-бензил-а-циклопентил-2Н-тетразол-5-уксусной кислоты (2,92 г, 9,72 ммоль, стадии 2 примера 14) в 0Η2Ο2 (50 мл) при -78°С добавляли гидрид диизобутилалюминия (1,0 М в толуоле, 22,5 мл, 22,5 ммоль). Полученную смесь перемешивали 5 ч при -78°С. К смеси добавляли 2 М водный раствор Ηί,Ί (50 мл) и насыщенный водный раствор ΝΗ4Ο (10 мл). Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок хроматографировали на колонке с силикагелем, элюируя смесью гексан/этилацетат (10:1) с получением 862 мг (35%) соединения, указанного в названии.
МС (Е8Ц т/ζ: 257 (М+Н)+.
’Η-ЯМР (СПС13) δ: 9,71 (1Н, с), 7,50-7,30 (5Н, м), 5,74 (2Н, с), 2,45-2,18 (4Н, м), 1,85-1,66 (4Н, м).
Стадия 4. трет-Бутил-[{1-(2-(2-бензилтетразол)-2-циклопентилметил)пиперцдин-4-ил}метил]карбамат.
К перемешанному раствору 2-бензил-а-циклопентил-2Н-тетразол-5-ацетальдегида (850 мг, 3,32 ммоль, стадия 3 примера 14) и трет-бутил(пиперидин-4-илметил)карбамата (7,11 г, 33,2 ммоль) в тетрагидрофуране (500 мл) добавляли ΝαΒΗ^^Ο^Η^ (3,52 г, 16,6 ммоль) и уксусную кислоту (1,03 г, 16,9 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 13 ч и концентрировали при пониженном давлении. К перемешанному осадку добавляли насыщенный водный раствор NаΗСΟ3 и 0Η2Ο2. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок хроматографировали на колонке с силикагелем, элюируя смесью гексан/этилацетат (1:1) с получением 1,19 г (79%) соединения, указанного в названии.
МС (Е8Ц т/ζ: 455 (М+Н)+.
’Η-ЯМР (СПС13) δ: 7,43-7,23 (5Н, м), 5,72 (2Н, с), 4,67 (1Н, шир. т), 2,88 (2Н, м), 2,66 (2Н, шир. с), 2,48 (2Н, м), 2,24 (2Н, м), 1,93 (2Н, м), 1,83 (2Н, м), 1,78-1,48 (4Н, м), 1,43 (9Н, с), 1,37 (2Н, м), 1,23 (1Н, м), 0,94 (2Н, м).
Стадия 5. ({1-[1-(2-Бензил-2Н-тетразол-5-ил)циклопентил]пиперидин-4-ил}метил)амин.
Смесь трет-бутил-[{1-(2-(2-бензилтетразол)-2-циклопентилэтил)пиперидин-4-ил}метил]карбамата (150 мг, 0,34 ммоль, стадии 4 примера 14) и 10% ΗΟ в метаноле (10 мл) перемешивали 3 ч при 60°С и смесь концентрировали с получением желтого масла. Осадок хроматографировали на колонке с силикагелем, элюируя смесью СΗ2С12/метанол/NΗ4ΟΗ (12:1:0,1) с получением 115 мг (колич.) соединения, указанного в названии, в виде прозрачного желтого твердого вещества.
’Η-ЯМР (СПС13) δ: 7,50-7,25 (5Н, м), 5,73 (2Н, с), 2,67 (2Н, с), 2,60-2,40 (4Н, м), 2,35-2,16 (2Н, м), 2,05-1,78 (4Н, м), 1,75-1,34 (6Н, м), 1,20-0,85 (3Η, м).
Стадия 6. Ν-[(1-{ [1-(2-Бензил-2Н-тетразол-5-ил)циклопентил]метил}пиперидин-4-ил)метил]-2'оксоспиро [циклопентан-1,3'-индол]-1'(2'Н)-карбоксамид.
Соединение, указанное в названии, получали способом, аналогичным способу, описанному для стадии 6 примера 1 из ({1-[1-(2-бензил-2Н-тетразол-5-ил)циклопентил]пиперидин-4-ил}метил)амина (стадия 5 примера 14).
МС (Е8Ц т/ζ: 568 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 8,66 (1Н, шир. с), 8,23 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,40-7,15 (3Η, м), 5,73 (2Н, с), 3,15 (2Н, т, 1=6,0 Гц), 2,67 (2Н, с), 2,54-2,44 (2Н, м), 2,26-2,11 (4Н, м), 2,10-1,76 (10Η, м), 1,70-0,90 (14Н, м).
- 40 012615
Стадия 7. 2'-Оксо-N-[(1-{[1-(2Н-тетразол-5-ил)циклопентил]метил}пиперидин-4-ил)метил]спиро[циклопентан-1,3'-индол]-1'(2'Н)-карбоксамид.
Смесь Ν-[(1-{ [ 1-(2-бензил-2Н-тетразол-5-ил)циклопентил]метил}пиперидин-4-ил)метил]-2'оксоспиро[циклопентан-1,3'-индол]-1'(2'Н)-карбоксамида (120 мг, 0,21 ммоль, стадии 6 примера 14) и гидроксида палладия (20 мг, 20 мас.% палладия на углеродном носителе) в метаноле (10 мл) перемешивали 8 ч в атмосфере Н2. Смесь фильтровали через подушку целита и промывали метанолом и фильтрат концентрировали с получением прозрачного бесцветного масла. Осадок хроматографировали на колонке с силикагелм, элюируя смесью СН2С12/метанол (16:1), чтобы получить 80 мг (80%) соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества. Твердое вещество растирали в смеси этилацетат/гексан и собирали фильтрованим, получая 72 мг (72%) соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества.
МС (Ε80 т/ζ: 478 (М+Н)+.
ИК (КВг) ν: 3417, 2958, 1732, 1703, 1548, 1465, 1282, 1161, 769 см-1.
1Н-ЯМР (СЭС13) δ: 8,81 (1Н, шир. с), 8,22 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,34-7,12 (3Н, м), 3,40-3,27 (2Н, м), 3,163,05 (2Н, м), 2,45-2,31 (2Н, м), 3,00-1,65 (21Н, м), 1,58-1,41 (2Н, м).
Сигнал, относящийся к тетразол-Н, не наблюдали.
Для СгбЩ^Ог-1,0Н2О аналитически рассчитано: С, 63,01; Н, 7,52; Ν, 19,78.
Найдено: С, 62,90; Н, 7,35; Ν, 19,40.
Пример 15.
1-{[4-({[(6-Фтор-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)карбонил]амино}метил)-
Стадия 1. Метил-2-(4-фтор-2-нитрофенил)-2-метилпропаноат.
Перемешанную смесь метил-(4-фтор-2-нитрофенил)ацетата (3,0 г, 0,014 моль, С)иаШс11, Оеогде 1. ек а1., 8упкйе818, 1993, 351), метилйодида (2 мл, 0,032 моль) и 18-краун-6 (925 мг, 3,5 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (75 мл) частями обрабатывали \а11 (1,28 г, 0,032 моль, 60% дисперсия в минеральном масле) при 0°С. Затем реакционную смесь 2 ч перемешивали при комнатной температуре. Гасили, добавляя воду. Водный слой экстрагировали 3 раза диэтиловым эфиром (25 мл). Органический слой промывали водой и соляным раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Осадок хроматографировали на колонке с силикагелем, элюируя смесью этилацетат/гексан (от 1:20 до 1:4) с получением 2,52 г (75%) указанного в названии соединения в виде масла.
1Н-ЯМР (СЭС13) δ: 7,67 (1Н, дд, 1=8,3, 2,9 Гц), 7,59 (1Н, дд, 1=8,9, 5,4 Гц), 7,39-7,29 (1Н, м), 3,66 (3Н, с), 1,66 (6Н, с).
Стадия 2. 6-Фтор-3,3-диметил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
Смесь метил-2-(4-фтор-2-нитрофенил)-2-метилпропаноата (2,53 г, 0,010 моль, стадия 1 примера 15) и порошка железа (2,34 г, 0,042 моль) в уксусной кислоте (30 мл) перемешивали 5,5 ч при 100°С. Реакционную смесь промывали метанолом и фильтровали через подушку целита. Фильтрат концентрировали, добавляли воду и водный слой экстрагировали этилацетатом (20 мл/3). Органический слой промывали соляным раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Осадок хроматографировали на колонке силикагеля, элюируя смесью этилацетат/гексан (от 1:6 до 1:4), чтобы получить 1,67 г (89%) соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества.
МС (Ε80 т/ζ: 180 (М+Н)+, 178 (М-Н)-.
1Н-ЯМР (СЭС1з) δ: 7,84 (1Н, шир. с), 7,12 (1Н, дд, 1=8,1, 5,3 Гц), 6,73 (1Н, ддд, 1=9,2, 8,1, 2,4 Гц), 6,65 (1Н, дд, 1=8,8, 2,4 Гц), 1,39 (6Н, с).
Стадия 3. 1-{[4-({[(6-фтор-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]метил}циклобутанкарбоновая кислота.
Соединение, указанное в названии, получали способом, аналогичным способу, описанному для стадии 6 примера 1, из 6-фтор-3,3-диметил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она (стадия 2 примера 15) и 4-метилбензолсульфоната 1 - {[4-(аминометил)пиперидин-1-ил]метил } циклобутанкарбоновой кислоты (стадия 3 примера 7).
МС (Ε80 т/ζ: 432 (М+Н)+.
т.пл.: 193°С.
ИК (КВг) ν: 3300, 2934, 1740, 1605, 1547, 1477, 1385, 1352, 1304, 1236, 1151 см-1.
1Н-ЯМР (СЭС13) δ: 8,71 (1Н, т, 1=5,9 Гц), 8,03 (1Н, дд, 1=10,2, 2,5 Гц), 7,15 (1Н, дд, 1=8,2, 5,4 Гц), 6,94-6,84 (1Н, м), 3,31 (2Н, т, 1=5,9 Гц), 3,13-3,00 (2Н, м), 2,78 (2Н, с), 2,61-2,44 (2Н, м), 2,44-2,24 (3Н, м), 2,01-1,80 (5Н, м), 1,82-1,65 (1Н, м), 1,54-1,42 (2Н, м), 1,42 (6Н, с).
Сигнал, относящийся к СО2Н, не наблюдали.
Для С23Н30Н3О4Р-0,7Н2О аналитически рассчитано: С, 62,20; Н, 7,13; Ν, 9,46.
- 41 012615
Найдено: С, 61,85; Н, 7,14; Ν, 9,34.
Пример 16.
3-[4-({[(6-Фтор-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-
1-ил]пропановая кислота
»Н
Стадия 1. Этил-3-[4-({[(6-фтор-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]пропаноат.
Соединение, указанное в названии, получали способом, аналогичным способу, описанному для стадии 6 примера 1, из 6-фтор-3,3-диметил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она (стадия 2 примера 15) и этил-3-[4(аминометил)пиперидин-1-ил]пропаноата (стадия 2 примера 10).
МС (Е8Ц т/ζ: 420 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (СЭС13) δ: 8,67 (1Н, шир. с), 8,05 (1Н, дд, 1=10,2, 2,6 Гц), 7,14 (1Н, дд, 1=7,7, 5,4 Гц), 6,936,84 (1Н, м), 4,14 (2Н, дд, 1=14,3, 7,2 Гц), 3,29 (2Н, т, 1=6,2 Гц), 2,96-2,86 (2Н, м), 2,70 (2Н, т, 1=7,5 Гц), 2,50 (2Н, т, 1=7,5 Гц), 2,06-1,93 (2Н, м), 1,82-1,65 (2Н, м), 1,43-1,28 (2Н, м), 1,42 (6Н, с), 1,27 (3Н, т, 1=14,3 Гц).
Сигнал, относящийся к СН, не наблюдали.
Стадия 2. 3-[4-({[(6-Фтор-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]пропановая кислота.
Соединение, указанное в названии, получали способом, аналогичным способу, описанному для стадии 4 примера 2, из этил-3-[4-({[(6-фтор-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]пропаноата (стадия 1 примера 16).
МС (Е8Ц т/ζ: 392 (М+Н)+.
ИК (КВг) ν: 3317, 2972, 2937, 1728, 1603, 1545, 1493, 1385, 1354, 1304, 1273, 1155, 1111, 1072 см-1.
1Н-ЯМР (СЭС13) δ: 8,72 (1Н, шир. с), 8,03 (1Н, дд, 1=10,5, 2,5 Гц), 7,15 (1Н, дд, 1=8,5, 5,4 Гц), 8,89 (1Н, дт, 1=8,5, 2,5 Гц), 3,23 (2Н, т, 1=6,3 Гц), 3,25-3,12 (2Н, м), 2,79 (2Н, т, 1=6,3 Гц), 2,53 (2Н, т, 1=6,3 Гц), 2,38-2,24 (2Н, м), 1,99-1,86 (2Н, м), 1,90-1,70 (1Н, м), 1,56-1,35 (2Н, м), 1,43 (6Н, с).
Сигнал, относящийся к СО2Н, не наблюдали.
МС НКМС (Е8^ т/ζ: рассчитано для С20Н27ЕХ3О4 ([М+Н+]): 392,1986, найдено: 392,1993. Пример 17.
3-[4-({[(6-Фтор-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин1-ил]-2,2-диметилпропановая кислота
Стадия 1. трет-Бутил-4-({[(6-фтор-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)карбонил]амино} метил)пиперидин-1-карбоксилат.
Соединение, указанное в названии, получали способом, аналогичным способу, описанному для стадии 6 примера 1, из 6-фтор-3,3-диметил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она (стадия 2 примера 15) и трет-бутил4-(аминометил)пиперидин-1-карбоксилата.
1Н-ЯМР (СЭС13) δ: 8,69 (1Н, т, 1=5,5 Гц), 8,04 (1Н, дд, 1=10,2, 2,4 Гц), 7,15 (1Н, дд, 1=8,3, 5,5 Гц),
Стадия 2. 6-Фтор-3,3-диметил-2-оксо-Х-(пиперидин-4-илметил)индолин-1-карбоксамид.
Соединение, указанное в названии, получали способом, аналогичным способу, описанному для стадии 2 примера 2 из трет-бутил-4-({[(6-фтор-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)карбонил]амино} метил)пиперидин-1-карбоксилата (стадия 1 примера 17).
МС (Е8Ц т/ζ: 320 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (СЭС13) δ: 8,68 (1Н, шир. с), 8,05 (1Н, дд, 1=10,3, 2,4 Гц), 7,15 (1Н, дд, 1=8,3, 5,5 Гц), 6,936,83 (1Н, м), 3,29 (2Н, т, 1=6,0 Гц), 3,25-3,08 (2Н, м), 2,65 (2Н, дт, 1=12,2, 2,3 Гц), 1,89-1,65 (3Н, м) 1,42 (6Н, с), 1,40-1,15 (2Н, м).
Стадия 3. Метил-3-[4-({[(6-фтор-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]-2,2-диметилпропаноат.
Соединение, указанное в названии, получали способом, аналогичным способу, описанному для стадии 3 примера 2, из 6-фтор-3,3-диметил-2-оксо-Х-(пиперидин-4-илметил)индолин-1-карбоксамида (стадия 2 примера 17).
МС (Е8Ц т/ζ: 434 (М+Н)+.
- 42 012615 'Н-ЯМР (СОС1;) δ: 8,63 (1Н, шир. с), 8,05 (1Н, дд, 1=10,4, 2,5 Гц), 7,14 (1Н, дд, 1=8,3, 5,5 Гц), 6,926,83 (1Н, м), 3,66 (3Н, с), 3,25 (2Н, т, 1=6,3 Гц), 2,83-2,73 (2Н, м), 2,47 (2Н, с) 2,16 (2Н, дт, 1=11,6, 2,0 Гц), 1,71-1,56 (2Н, м) 1,56-1,44 (1Н, м), 1,42 (6Н, с), 1,36-1,22 (2Н, м), 1,15 (6Н, с).
Стадия 4. 3-[4-({[(6-Фтор-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-1 -ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]-2,2-диметилпропановая кислота.
Соединение, указанное в названии, получали способом, аналогичным способу, описанному для стадии 4 примера 2, из метил-3-[4-({[(6-фтор-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]-2,2-диметилпропаноата (стадия 3 примера 17).
Т.пл.: 134°С.
МС (Ε8Σ) т/ζ: 420 (М+Н)+.
ИК (КВг) ν: 3319, 2974, 2930, 1736, 1605, 1545, 1497, 1439, 1350, 1302, 1275, 1231, 1153 см-1.
'Н-ЯМР (ДМСО) δ: 8,55 (1Н, т, 1=6,1 Гц), 7,83 (1Н, дд, 1=10,6, 2,6 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=8,3, 5,8 Гц), 7,03 (1Н, ддд, 1=9,4, 8,3, 2,6 Гц), 3,18 (2Н, т, 1=6,1 Гц), 2,91-2,80 (2Н, м), 2,45 (2Н, с), 2,24-2,12 (2Н, м), 1,67-1,56 (2Н, м) 1,60-1,45 (1Н, м), 1,36 (6Н, с), 1,28-1,10 (2Н, с), 1,06 (6Н, с).
Сигнал, относящийся к СО2Н, не наблюдали.
Для С22Н30Р^О4 аналитически рассчитано: С, 62,99; Н, 7,21; Ν, 10,02.
Найдено: С, 62,66; Н, 7,27; Ν, 9,90.
Пример 18.
[4-({[(6-Фтор-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-1 -ил)карбонил] амино} метил)пиперидин-1 ил]уксусная кислота
ОН
Стадия 1. трет-Бутил-[4-({[(6-фтор-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-1 -ил)карбонил]амино} метил)пиперидин-1-ил]ацетат.
Раствор 6-фтор-3,3-диметил-2-оксо-№-(пиперидин-4-илметил)индолин-1-карбоксамида (200 мг,
0,63 ммоль, стадии 2 примера 17) и триэтиламина (114 мкл, 0,82 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) перемешивали при 0°С и медленно добавляли трет-бутилбромацетат (111 мкл, 0,75 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 5 ч при комнатной температуре и 4 ч при 35°С. Далее добавляли триэтиламин (17 мкл, 0,12 ммоль) и трет-бутилбромацетат (18 мкл, 0,12 ммоль). Раствор при комнатной температуре перемешивали в течение ночи. В полученный раствор добавляли насыщенный раствор бикарбоната на трия. Экстрагировали этилацетатом (10 млх3). Органическую фазу промывали соляным раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Осадок хроматографировали на колонке с аминопропилсиликагелем, элюируя смесью этилацетат/гексан (от 1:10 до 1:6), получая 203 мг (74%) указанного в названии соединения.
МС (Ε8Σ) т/ζ: 434 (М+Н)+.
'И-ЯМР (СЭС13) δ: 8,67 (1Н, т, 1=6,1 Гц), 8,05 (1Н, дд, 1=10,4, 2,5 Гц), 7,14 (1Н, дд, 1=8,3, 5,6 Гц),
6,87 (1Н, дт, 1=8,7, 2,5 Гц), 3,30 (2Н, т, 1=6,1 Гц), 3,11 (2Н, с), 3,02-2,92 (2Н, м), 2,16 (2Н,дт, 1=11,6, 2,3 Гц), 1,80-1,69 (2Н, м), 1,54-1,33 (3Н, м), 1,46 (9Н, с), 1,42 (6Н, с).
Стадия 2. [4-( {[(6-Фтор-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-1 -ил)карбонил]амино} метил)пиперидин-1-ил]уксусная кислота.
Смесь трет-бутил-[4-({[(6-фтор-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]ацетата (200 мг, 0,46 ммоль, стадии 1 примера 18) и трифторуксусной кислоты (106 мкл, 1,38 ммоль) в СН2С12 (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученный раствор нейтрализовали добавлением бикарбоната натрия (116 мг) и концентрировали. Требуемый продукт растворяли в растворе СН2С12/метанол (8:1) и фильтровали. Фильтрат концентрировали. Осадок хроматографировали, используя препаративную тонкослойную жидкостную хроматографию (ТЬС), элюируя смесью метанол/дихлорметан (1:7) с получением 115 мг вещества (66%) в виде белой смолы.
МС (Ε8Σ) т/ζ: 378 (М+Н)+.
ИК (КВг) ν: 3315, 2937, 2872, 1732, 1686, 1638, 1543, 1497, 1408, 1304, 1275, 1304, 1205, 1130 см-1. 'Н-ЯМР (СЭС13) δ: 8,69 (1Н, т, 1=5,9 Гц), 7,96 (1Н, дд, 1=10,3, 2,4 Гц), 7,11 (1Н, дд, 1=8,5, 5,6 Гц),
шир.), 1,38 (6Н, с).
Сигнал, относящийся к СО2Н, не наблюдали.
НВМ8 (Е8Г) т/ζ: рассчитано для С19Н25Р^О4 (М+Н+): 378,1829; найдено: 378,1816.
- 43 012615
Пример 19.
2-[4-({[(6-Фтор-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-
1-ил]-2-метилпропановая кислота
Стадия 1. трет-Бутил-2-метил-2-(4-оксопиперидин-1-ил)пропаноат.
Соединение, указанное в названии, получали способом, аналогичным способу, описанному для стадии 3 примера 1, из трет-бутил-2-метилаланината.
1Н-ЯМР (СБС13) δ: 2,95-2,85 (4Н, м), 2,48-2,40 (4Н, м), 1,47 (9Н, с), 1,35 (6Н, с).
Стадия 2. трет-Бутил-2-(4-цианопиперидин-1-ил)-2-метилпропаноат.
Соединение, указанное в названии, получали способом, аналогичным способу, описанному для стадии 4 примера 1, из трет-бутил-2-метил-2-(4-оксопиперидин-1-ил)пропаноата (стадия 1 примера 19).
1Н-ЯМР (СБС13) δ: 2,93-2,76 (2Н, м), 2,68-2,45 (3Н, м), 2,00-1,75 (4Н, м), 1,47 (9Н, с), 1,27 (6Н, с).
Стадия 3. трет-Бутил-2-[4-(аминометил)пиперидин-1 -ил]-2-метилпропаноат.
Соединение, указанное в названии, получали способом, аналогичным способу, описанному для стадии 5 примера 1, из трет-бутил-2-(4-цианопиперидин-1-ил)-2-метилпропаноата (стадия 2 примера 19).
МС (ЕЗр т/ζ: 257 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (СВОД δ: 3,07-2,96 (2Н, м), 2,56 (2Н, д, 1=5,9 Гц), 2,25-2,13 (2Н, м), 1,80-1,65 (3Н, м), 1,46 (9Н, с), 1,27 (6Н, с), 1,30-1,10 (2Н, м).
Сигнал, относящийся к ΝΉ2, не наблюдали.
Стадия 4. трет-Бутил-2-[4-({[(6-фтор-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]-2-метилпропаноат.
Соединение, указанное в названии, получали способом, аналогичным способу, описанному для стадии 6 примера 1, из 6-фтор-3,3-диметил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она (стадия 2 примера 15) и трет-бутил-
2-[4-(аминометил)пиперидин-1-ил]-2-метилпропаноата (стадия 3 примера 19).
МС (ЕЗр т/ζ: 462 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (СВОД δ: 8,65 (1Н, шир. с), 8,05 (1Н, дд, 1=10,5, 2,5 Гц), 7,14 (1Н, дд, 1=8,3, 5,5 Гц), 6,88 (1Н, дт, 1=8,6, 2,5 Гц), 3,28 (2Н, т, 1=6,2 Гц), 3,10-2,98 (2Н, м), 2,28-2,13 (2Н, м), 1,83-1,64 (3Н, м), 1,46 (9Н, с), 1,42 (6Н, с), 1,45-1,25 (2Н, м), 1,27 (6Н, с).
Стадия 5. 2-[4-({[(6-Фтор-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-1 -ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]-2-метилпропановая кислота.
Соединение, указанное в названии, получали способом, аналогичным способу, описанному для стадии 4 примера 2, из трет-бутил-2-[4-({[(6-фтор-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-1ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]-2-метилпропаноата (стадия 4 примера 19).
т.пл.: 213°С.
ИК (КВг) ν: 3271, 2934, 1736, 1632, 1560, 1495, 1441, 1346, 1302, 1231, 1151 см-1.
МС (ЕЗр т/ζ: 406 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (ДМСО) δ: 8,59 (1Н, т, 1=6,0 Гц), 7,83 (1Н, дд, 1=10,7, 2,5 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=8,3, 5,8 Гц), 7,04 (1Н, ддд, 1=9,4, 8,3, 2,5 Гц), 3,23-3,53 (4Н, м), 2,70-2,56 (2Н, м), 1,85-1,65 (3Н, м), 1,63-1,40 (2Н, м), 1,55-1,42 (1Н, м), 1,37 (6Н, с), 1,23 (6Н, с).
Сигнал, относящийся к СО2Н, не наблюдали.
Для С21Н28Е№3О4-0,2Н2О аналитически рассчитано: С, 61,66; Н, 7,00; Ν, 10,27.
Найдено: С, 61,26; Н, 6,90; Ν, 10,14.
Пример 20.
3-[4-Фтор-4-({[(6-фтор-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]-2,2-диметилпропановая кислота
Стадия 1. №Бензоил-4-трет-бутоксикарбониламинометил-4-фторпиперидин.
Смесь №бензоил-4-аминометил-4-фторпиперидина (1. Меб. Сйет. 1999, 42, 1648-1660) (3,4 г, 15,0 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбоната (4,91 г, 22,5 ммоль) в метаноле (80 мл) перемешивали при комнатной температуре 15 ч и концентрировали в вакууме. Полученный осадок хроматографировали на колонке с силикагелем, элюируя смесью гексан/этилацетат (1:1) для получения 4,52 г (89%) соединения, указанного в названии, в виде бесцветного масла.
МС (ЕЗр т/ζ: 337 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (СБС13) δ: 7,55-7,25 (5Н, м), 5,16 (1Н, шир. т, 1=6,3 Гц), 4,51 (1Н, м), 3,62 (1Н, м), 3,55-3,00
- 44 012615 (4Н, м), 2,10-1,25 (4Н, м), 1,43 (9Н, с).
Стадия 2. 4-трет-Бутоксикарбониламинометил-4-фторпиперидин.
Смесь №бензоил-4-трет-бутоксикарбониламинометил-4-фторпиперидина (стадия 3 примера 15) (4,42 г, 13,1 ммоль), №О11 (2,62 г, 65,5 ммоль), Н2О (9,00 мл) и этанола (90,0 мл) кипятили с обратным холодильником 15 ч и концентрировали в вакууме. К полученному осадку добавляли воду и хлороформ. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Перекристаллизация полученного твердого вещества смесью гексан-СН2С12 позволила получить 1,77 г (58%) соединения, указанного в названии, в виде бесцветного твердого вещества.
МС (Ε8Σ) т/ζ: 233 (м+Н)+.
1Н-ЯМР (СПС13) δ: 4,93 (1Н, м), 3,30 (2Н, дд, 1=21,5, 6,3 Гц), 2,91 (4Н, м), 1,88-1,34 (4Н, м), 1,45 (9Н, с).
Сигнал, относящийся к КН, не наблюдали.
Стадия 3. Метил-3-(4-{[(трет-бутоксикарбонил)амино]метил}-4-фторпиперидин-1-ил)-2,2-диметилпропаноат.
Соединение, указанное в названии, получали по методике, описанной для стадии 3 примера 2, из 4трет-бутоксикарбониламинометил-4-фторпиперидина (стадия 2 примера 20).
1Н-ЯМР (СПС13) δ: 4,78 (1Н, шир. с), 3,66 (3Н, с), 3,27 (2Н, дд, 1=22,1, 6,3 Гц), 2,50 (2Н, с), 2,64-2,35 (4Н, м), 1,77-1,50 (4Н, м), 1,44 (9Н, с), 1,15 (6Н, с).
Сигнал, относящийся к КН, не наблюдали.
Стадия 4. Метил-3-[4-(аминометил)-4-фторпиперидин-1-ил]-2,2-диметилпропаноат.
Соединение, указанное в названии, получали по методике, описанной для стадии 2 примера 2, из метил-3-(4-{[(трет-бутоксикарбонил)амино]метил}-4-фторпиперидин-1-ил)-2,2-диметилпропаноата (стадия 3 примера 20).
МС (Ε8Σ) т/ζ: 247 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (СПС13) δ: 3,66 (3Н, с), 2,74(2Н, д, 1=20,4 Гц), 2,65-2,41 (4Н, м), 2,51 (2Н, с), 1,87-1,20 (4Н, м), 1,16 (6Н, с).
Сигнал, относящийся к Ν112, не наблюдали.
Стадия 5. Метил-3 -[4- фтор-4-({ [(6-фтор-3,3- диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-1 -ил)карбонил]амино } метил)пиперидин-1-ил]-2,2-диметилпропаноат.
Соединение, указанное в названии, получали по методике, описанной для стадии 6 примера 1, из 6-фтор-3,3-диметил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она (стадия 2 примера 15) и метил-3-[4-(аминометил)-4фторпиперидин-1-ил]-2,2-диметилпропаноата (стадия 4 примера 20).
МС (ε8Σ) т/ζ: 452 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (СПС13) δ: 8,81 (1Н, т, 1=5,3 Гц), 8,03 (1Н, дд, 1=10,6, 2,5 Гц), 7,15 (1Н, дд, 1=8,4, 5,6 Гц),
6,88 (1Н, дт, 1=8,4, 2,5 Гц), 3,66 (3Н, с), 3,56 (2Н, дд, 1=21,1, 5,9 Гц), 2,68-2,45 (4Н, м), 2,51 (2Н, с), 1,891,58 (4Н, м), 1,43 (6Н, с) 1,15 (6Н, с).
Стадия 6. 3-[4-Фтор-4-({[(6-фтор-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)карбонил]амино}метил) пиперидин-1-ил]-2,2-диметилпропановая кислота.
Соединение, указанное в названии, получали по методике, описанной для стадии 4 примера 2, из метил-3 -[4- фтор-4-( {[(6-фтор-3,3 - диметил-2-оксо-2,3- дигидро-1 Н-индол-1 -ил)карбонил] амино } метил)пиперидин-1-ил]-2,2-диметилпропаноата (стадия 5 примера 20).
т.пл.: 17 6°С.
ИК (КВг) ν: 3319, 2974, 2937, 1734, 1607, 1543, 1497, 1352, 1304, 1273, 1232, 1153, 1092 см-1.
МС (Ε8Σ) т/ζ: 438 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (СПС13) δ: 8,87 (1Н, т, 1=6,3 Гц), 8,02 (1Н, дд, 1=10,2, 2,5 Гц), 7,16 (1Н, дд, 1=8,4, 5,6 Гц), 6,90 (1Н, дт, 1=8,4, 2,5 Гц), 3,63 (2Н, дд, 1=20,7, 6,3 Гц), 3,04-2,94 (2Н, м), 2,86-2,72 (2Н, м), 2,59 (2Н, с), 2,05-1,74 (4Н, м), 1,44 (6Н, с), 1,24 (6Н, с).
Сигнал, относящийся к СО2Н, не наблюдали.
Для С^Н^Г^О^ДНЮ аналитически рассчитано: С, 60,15; Н, 6,70; Ν, 9,57.
Найдено: С, 59,95; Н, 6,67; Ν, 9,37.
Пример 21.
3-[4-({[(3,3 - Диметил-2-оксо-2,3- дигидро-1 Н-индол-1 -ил)карбонил] амино } метил)-4- фторпиперидин-
1-ил]-2,2-диметилпропановая кислота
Стадия 1. Метил-3-[4-({[(3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-1 -ил)карбонил]амино}метил)-
4-фторпиперидин-1-ил]-2,2-диметилпропаноат.
Соединение, указанное в названии, получали по методике, описанной для стадии 6 примера 1, из 3,3-диметил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она (КоЬег1зоп, Όανίά А. е1 а1., I. Меб. Сйет., 1986, 29, 1832) и ме
- 45 012615 тил-3-[4-(аминометил)-4-фторпиперидин-1-ил]-2,2-диметилпропаноата (стадия 4 примера 20).
МС (Е8Ц т/ζ: 434 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (СПС13) δ: 8,88 (1Н, т, 1=5,9 Гц), 8,24 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 7,34-7,14 (3Н, м), 3,66 (3Н, с), 3,57 (2Н, дд, 1=21,1, 5,9 Гц), 2,67-2,45 (4Н, м), 2,51 (2Н, с), 1,90-1,53 (4Н, м), 1,44 (6Н, с) 1,15 (6Н, с).
Стадия 2. 3-[4-({[(3,3-Диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)карбонил]амино}метил)-4фторпиперидин-1-ил]-2,2-диметилпропановая кислота.
Соединение, указанное в названии, получали по методике, описанной для стадии 4 примера 2, из метил-3-[4-({[(3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)карбонил]амино}метил)-4-фторпиперидин-1-ил]-2,2-диметилпропаноата (стадия 1 примера 21).
т.пл.: 156°С.
ИК (КВг) ν: 3306, 2972, 1736, 1543, 1460, 1344, 1271, 1229, 1159, 770 см-1.
МС (Е8Ц т/ζ: 420 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (СПС13) δ: 8,94 (1Н, т, 1=4,9 Гц), 8,23 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,36-7,15 (3Н, м), 3,64 (2Н, дд, 1=21,1, 5,9 Гц), 3,04-2,92 (2Н, м), 2,86-2,69 (2Н, м), 2,59 (2Н, с), 2,15-1,65 (4Н, м), 1,45 (6Н, с), 1,24 (6Н, с).
Сигнал, относящийся к СО2Н, не наблюдали.
Для С22Н30ЕХ3О4-0,1Н2О аналитически рассчитано: С, 62,72; Н, 7,23; Ν, 9,97.
Найдено: С, 62,32; Н, 7,22; Ν, 9,74.
Пример 22.
1-{[4-({[(6-Фтор-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)карбонил]амино}метил)-4гидроксипиперидин-1 -ил]метил}циклобутанкарбоновая кислота
Стадия 1. трет-Бутил-4-циано-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат.
К суспензии трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата (2,0 г, 10 ммоль) в диэтиловом эфире (40 мл) при комнатной температуре медленно с энергичным перемешиванием добавляли раствор \аС\ (0,54 г, 11 ммоль) и NаΗСО3 (1,7 г, 20 ммоль) в воде (25 мл). Смесь перемешивали в течение ночи и 2 раза экстрагировали Е!2О (по 30 мл). Органическую фазу промывали водой (50 мл), соляным раствором (50 мл) и сушили над Мд8О4, фильтровали и упаривали, что давало 2,1 г соединения, указанного в названии, в виде прозрачного бесцветного масла.
1Н-ЯМР (СВОД δ: 3,81-3,72 (2Н, м), 3,42-3,32 (2Н, м), 2,18-2,00 (2Н, м), 1,88-1,77 (2Н, м), 1,46 (9Н, с).
13С-ЯМР (СВОД δ: 154,67, 121,13, 80,57, 67,15, 36,57, 28,23.
Стадия 2. трет-Бутил-4-(аминометил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат.
К суспензии алюмогидрида лития (84 мг, 2,2 ммоль) в ТГФ (5 мл) при 0°С по каплям добавляли раствор трет-бутил-4-циано-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (200 мг, 0,88 ммоль, стадия 1 примера 22) в ТГФ (1 мл). Смесь перемешивали 1 ч при указанной температуре и медленно добавляли Nа28О4·10Η2О (400 мг); смесь 5 ч перемешивали при комнатной температуре. Смесь фильтровали через подушку целита и промывали СН2С12 (20 млх2), фильтрат концентрировали, чтобы получить прозрачное бесцветное масло. Осадок хроматографировали на колонке с силикагелем, элюируя смесью СН2С12/МеОН/ЫН4ОН (14:1:0,1) с получением 120 мг (59%) указанного в названии соединения в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (СВОД δ: 3,98-3,75 (2Н, м), 3,17 (2Н, т, 1=10,8 Гц), 2,56 (2Н, с), 1,46 (9Н, с), 1,60-1,25 (4Н, м).
Сигналы, относящиеся к ОН и Ν^, не наблюдали.
Стадия 3. трет-Бутил-4-({[(6-фтор-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)карбонил]амино}метил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат.
Соединение, указанное в названии, получали по методике, описанной для стадии 6 примера 1, из 6-фтор-3,3-диметил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она (стадия 2 примера 15) и трет-бутил-4-(аминометил)-4гидроксипиперидин-1-карбоксилата (стадия 2 примера 22).
МС (Е8Ц т/ζ: 336 (М+Н)+-ВОС.
1Н-ЯМР (СВОД δ: 8,91 (1Н, т, 1=6,1 Гц), 8,01 (1Н, дд, 1=10,2, 2,5 Гц), 7,16 (1Н, дд, 1=8,4, 5,6 Гц), 6,90 (1Н, дт, 1=8,4, 2,5 Гц), 3,95-3,74 (2Н, м), 3,44 (2Н, д, 1=6,1 Гц), 3,28-3,12 (2Н, м), 1,71-1,45 (4Н, м), 1,46 (9Н, с), 1,43 (6Н, с).
Сигнал, относящийся к ОН, не наблюдали.
Стадия 4. 6-Фтор-Ы-[(4-гидроксипиперидин-4-ил)метил]-3,3-диметил-2-оксоиндолин-1-карбоксамид.
Соединение, указанное в названии, получали по методике, описанной для стадии 2 примера 2, из трет-бутил-4-({[(6-фтор-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)карбонил]амино}метил)-4гидроксипиперидин-1-карбоксилата (стадия 3 примера 22).
МС (Е8Ц т/ζ: 336 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (СВОД δ: 8,88 (1Н, т, 1=5,8 Гц), 8,02 (1Н, дд, 1=10,5, 2,3 Гц), 7,15 (1Н, дд, 1=8,4, 5,6 Гц),
6,89 (1Н, дт, 1=8,4, 2,3 Гц), 3,45 (2Н, д, 1=5,8 Гц), 3,04-2,82 (4Н, м), 1,69-1,57 (4Н, м) 1,43 (6Н, с).
- 46 012615
Сигнал, относящийся к ОН, не наблюдали.
Стадия 5. Метил-1-{[4-({[(6-фтор-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)карбонил]амино}метил)-4-гидроксипиперидин-1-ил]метил}циклобутанкарбоксилат.
Соединение, указанное в названии, получали по методике, описанной для стадии 3 примера 2, из 6-фтор-№[(4-гидроксипиперидин-4-ил)метил] -3,3-диметил-2-оксоиндолин-1-карбоксамида и метил-1формилциклобутанкарбоксилата (стадия 4 примера 22) и метил 1-формилциклобутанкарбоксилата (ΌΗνίκ, Сйаг1е8 Я. е! а1., 1. Огд. Сйет., 1993, 58, 6843).
МС (ЕЗ^ т/ζ: 462 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 8,85 (1Н, т, 1=5,8 Гц), 8,02 (1Н, дд, 1=10,4, 2,6 Гц), 7,14 (1Н, дд, 1=8,6, 5,3 Гц), 6,88 (1Н, дт, 1=8,6, 2,6 Гц), 3,70 (3Н, с), 3,40 (2Н, д, 1=5,8 Гц), 2,73 (2Н, с), 2,61-2,30 (6Н, м), 2,10-1,78 (6Н, м), 1,65-1,56 (2Н, м) 1,42 (6Н, с).
Сигнал, относящийся к ОН, не наблюдали.
Стадия 6. 1-{[4-({ [(6-Фтор-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-1 -ил)карбонил] амино }метил)-
4-гидроксипиперидин-1-ил]метил}циклобутанкарбоновая кислота.
Соединение, указанное в названии, получали по методике, описанной для стадии 4 примера 2, из метил-1-{ [4-({[(6-фтор-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-1 -ил)карбонил]амино }метил)-4гидроксипиперидин-1-ил]метил}циклобутанкарбоксилата (стадия 5 примера 22).
т.пл.: 159°С.
ИК (КВг) ν: 3300, 2939, 1738, 1535, 1495, 1481, 1350, 1302, 1231, 1155 см-1.
МС (Ε8I) т/ζ: 448 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 8,94 (1Н, т, 1=5,9 Гц), 7,99 (1Н, дд, 1=10,2, 2,3 Гц), 7,16 (1Н, дд, 1=8,5, 5,6 Гц),
6,90 (1Н, дт, 1=8,5, 2,3 Гц), 3,46 (2Н, д, 1=5, 9 Гц), 2,95-2,74 (4Н, шир.), 2,84 (2Н, с), 2,61-2,48 (2Н, м), 2,41-2,24 (1Н, м), 2,04-1,86 (3Н, м), 1,83-1,66 (4Н, м), 1,43 (6Н, с).
Сигналы, относящиеся к ОН и СО2Н, не наблюдали.
Для С23Н30Р^О5-1,0Н2О аналитически рассчитано: С, 59,34; Н, 6,93; Ν, 9,03.
Найдено: С, 59,02; Н, 6,57; Ν, 8,95.
Пример 23.
1-{ [4-({[(3,3 -Диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-1 -ил)карбонил]амино }метил)пиперидин-1ил]метил}циклобутанкарбоновой кислоты гидрохлорид.
1-{ [4-({ [(3,3-Диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-1 -ил)карбонил]амино }метил)пиперидин-1ил]метил}циклобутанкарбоновую кислоту (41,0 г, 99,2 ммоль, примера 9) растворяли тетрагидрофураном (820 мл). Смесь фильтровали и промывали тетрагидрофураном (410 мл) и полученный раствор нагревали до 45°С. К раствору при 45°С в течение 20 мин добавляли концентрированный водный гидрохлорид (12н., 8,27 мл, 99,2 ммоль) и 1 ч перемешивали при этой температуре. Суспензию в течение 1 мин охлаждали до 20°С и 2 ч перемешивали. После фильтрования полученное твердое вещество промывали тетрагидрофураном (205 мл) и сушили в вакууме при 40°С. Указанное в названии соединение получали в виде белого твердого вещества (38,6 г, 86,6%).
РХ1Ю (2θ(±0,1): 9,2, 11,0, 16,5, 22,0).
Пример 24.
1-{[4-({ [(3,3-Диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-1 -ил)карбонил] амино }метил)пиперидин-1ил]метил}циклобутанкарбоновой кислоты гемифумарат.
1-{ [4-({ [(3,3-Диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-1 -ил)карбонил]амино }метил)пиперидин-1ил]метил}циклобутанкарбоновую кислоту (2,09 г, 5,04 ммоль, примера 9) растворяли ТГФ (25 мл) при 60°С. К раствору добавляли фумаровую кислоту (293 мг, 2,52 ммоль). Смесь концентрировали до 12,5 мл. Ее охлаждали до комнатной температуры и перемешивали 1 ч. После фильтрования полученное твердое вещество промывали ТГФ (3 мл) и сушили в вакууме. Требуемое соединение получали в виде белого твердого вещества (2,02 г, 85%).
Ή-ЯМР (ДМСО) δ: 8,59 (т, 1Н, 1=5,9 Гц), 8,04 (д, 1Н, 1=8,1 Гц), 7,44 (дд, 1Н, 1=1,5, 7,3 Гц), 7,30 (ддд, 1Н, 1=1,5, 8,1, 8,1 Гц), 7,19 (дд, 1Н=8,1/ 7,3 Гц), 6,62 (с, 1Н), 3,19 (т, 2Н, 1=5,9 Гц), 2,89 (шир. д, 2Н, 1=11,8 Гц), 2,75 (с, 2Н), 2,35-2,20 (м, 2Н), 2,20 (шир. т, 2Н, 1=11,8 Гц), 2,00-1,75(м, 4Н), 1,75-1,50(м, 3Н), 1,37 (с, 6Н), 1,30-1,10 (м, 2Н).
т. пл.: 181°С.
РХ1Ю (2θ(±0,1): 5,7; 10,8; 11,4; 12,4; 16,6).
Получение 3,3-диметил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-ОН.
Стадия 1. 1-Бром-1-метилпропананилид.
В атмосфере азота раствор 2-бромизобутирилбромида (150 г, 652 ммоль) в этилацетате (200 мл) добавляли к энергично перемешиваемому раствору анилина (66,8 г, 717 ммоль) и Ε!3Ν (72,6 г, 717 ммоль) в этилацетате (400 мл) на ледяной бане, поддерживая температуру реакции ниже 30°С. Смесь 2 ч перемешивали при комнатной температуре. Добавляли холодную воду (600 мл) и 20 мин перемешивали при комнатной температуре.
- 47 012615
Смесь разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (600 мл). Объединенный органический слой промывали 2н. раствором НС1 (180 мл), водой (180 мл) и сушили над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрировали. Требуемое соединение получали в виде бледно-желтого твердого вещества (153 г, 97%).
КГ: 0,77 (смесь гептан/этилацетат=60/40).
Ίί-ЯМР (СЮСЬ) δ: 8,46 (шир. с, 1Н), 7,55 (д, 2Н, 1=8,1 Гц), 7,36 (дд, 2Н, 1=7,3, 8,1 Гц), 7,16 (т, 1Н, 1=7,3 Гц), 2,06 (с, 6Н).
Стадия 2. 3,3-Диметил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
Смесь А1С13 (16,5 г, 75,0 ммоль) и 1-бром-1-метилпропананилида (10,0 г, 41,3 ммоль стадии 1) медленно нагревали до приблизительно 90°С. Смесь поддерживали при температуре 90-120°С в течение 30 мин. Смесь охлаждали до 30-40°С, затем к энергично перемешиваемой смеси добавляли толуол (100 мл). Полученную взвесь добавляли к хорошо перемешиваемой ледяной воде (100 г). Смесь разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (50 мл). Объединенный органический слой промывали 1н. НС1 (30 мл), 10 мас.% водным карбонатом натрия (30 мл), сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат упаривали, что позволяло получить желтое твердое вещество (6,94 г). Полученное твердое вещество растворяли этилацетатом (14 мл) при температуре образования флегмы. Раствор медленно охлаждали до комнатной температуры и при комнатной температуре перемешивали 1 ч. К полученной взвеси медленно добавляли гептан (56 мл). Взвесь 1 ч перемешивали при 20-30°С и охлаждали до 0-5°С. После перемешивания в течение 1 ч взвесь отфильтровывали и полученное твердое вещество промывали небольшим количеством смеси этилацетат/гептан (1:4). Требуемое соединение получали в виде белого твердого вещества (5,4 г, 81%).
Продукт: КГ 0,37 (гептан/этил ацетат=60:40).
Ίί-ЯМР (СОСЬ) δ: 7,60 (шир. с, 1Н), 7,23-7,18 (м, 2Н), 7,05 (т, 1Н, 1=7,3 Гц), 6,90 (дд, 1Н, 1=1,5, 7,3 Гц), 1,40 (с, 6Н).
Все публикации, включая, кроме прочих, выданные патенты, заявки на патент и журнальные статьи, цитируемые в данном изобретении, каждая из них, включены здесь в полном объеме в виде ссылки.
Хотя изобретение было описано выше со ссылками на рассматриваемые варианты осуществления, специалисты в данной области легко поймут, что конкретные опыты, подробно разобранные, служат только иллюстрацией изобретения. Следует понимать, что различные модификации могут быть выполнены без отклонения от существа изобретения. Соответственно, изобретение ограничивается только нижеследующей формулой изобретения.

Claims (10)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) где А представляет собой С1-С2-алкиленовую группу, указанная алкиленовая группа является незамещенной или замещенной 1-4 заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из С1-С4-алкильной группы, гидроксизамещенной СГС4-алкильной группой и СгС2-алкоксизамещенной С1-С4-алкильной группой, где 2 из указанных заместителей могут необязательно образовывать мостиковую связь, образуя 3-6-членное кольцо;
    К1 представляет собой атом водорода и атом галогена;
    К2 и К3 представляют собой метильную группу или К2 и К3 могут вместе образовывать тетраметиленовую мостиковую связь с получением 5-членного кольца;
    К4 представляет собой атом водорода, атом галогена или гидроксигруппу и
    К5 представляет собой гидроксигруппу, карбоксигруппу и тетразолильную группу; или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.1, где А представляет собой С1-С2-алкиленовую группу, указанная алкиленовая группа является незамещенной или замещенной 1-2 заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из СгС4-алкильной группы, гидроксизамещенной С1-С4-алкильной группы и СгС2-алкоксизамещенной СгС4-алкильной группы, где 2 из указанных заместителей могут необязательно образовывать мостиковую связь, образуя 3-6-членное кольцо;
    К1 представляет собой атом водорода или атом галогена;
    К2 и К3 представляют собой метильную группу или К2 и К3 могут вместе образовывать тетраметиленовую мостиковую связь с получением 5-членного кольца;
    К4 представляет собой атом водорода и
    К5 представляет собой карбоксигруппу или тетразолильную группу.
  3. 3. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.2, где А представляет собой
    - 48 012615
    С1-С2-алкиленовую группу, указанная алкиленовая группа является незамещенной или замещенной 2 заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из С1-С4-алкильной группы и гидроксизамещенной С1-С4-алкильной группы, где 2 из указанных заместителей необязательно могут образовывать мостиковую связь с получением 3-6-членного кольца;
    К1 представляет собой атом водорода или атом фтора;
    К2 и К3 представляют собой метильную группу или К2 и К3 могут вместе образовывать тетраметиленовую мостиковую связь с получением 5-членного кольца;
    К4 представляет собой атом водорода и
    К5 представляет собой карбоксигруппу или тетразолильную группу.
  4. 4. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.3, где А представляет собой
    К1 представляет собой атом водорода или атом фтора;
    К2 и К3 представляют собой метильную группу;
    К4 представляет собой атом водорода и
    К5 представляет собой карбоксигруппу или тетразолильную группу.
  5. 5. Соединение по п.1, которое выбирают из
    4-{ [4-({ [(2'-оксоспиро[циклопентан-1,3'-индол]-1'(2'Н)-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1ил]метил}тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоты,
    2,2-диметил-3-[4-({[(2'-оксоспиро[циклопентан-1,3'-индол]-1'(2'Н)ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]пропановой кислоты,
    1-{ [4-({ [(2'-оксоспиро[циклопентан-1,3'-индол]-1'(2'Н)-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1ил]метил}циклопропанкарбоновой кислоты,
    1-{ [4-({ [(2'-оксоспиро[циклопентан-1,3'-индол]-1'(2'Н)-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1ил]метил}циклопентанкарбоновой кислоты,
    1- { [4-({ [(2'-оксоспиро[циклопентан-1,3'-индол]-1'(2'Н)-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1ил]метил}циклобутанкарбоновой кислоты,
    2- этил-2-{ [4-( {[(2'-оксоспиро[циклопентан-1,3'-индол]-1 '(2'Н)ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]метил}бутановой кислоты,
    1-{ [4-({ [(6'-фтор-2'-оксоспиро[циклопентан-1,3'-индол]-1 '(2'Н)ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]метил}циклобутанкарбоновой кислоты,
    4-{ [4-({ [(6'-фтор-2'-оксоспиро[циклопентан-1,3'-индол]-1 '(2'Н)ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоты,
    1-{ [4-({ [(3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1ил]метил}циклобутанкарбоновой кислоты,
    3- [4-({[(3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1ил]пропановой кислоты,
    3-[4-({[(3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]2,2-диметилпропановой кислоты,
    3-[4-({ [(3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-1 ил)карбонил]амино}метил)гидроксипиперидин-1-ил]-2,2-диметилпропановой кислоты,
    1-{ [4-({ [(2'-оксоспиро[циклопентан-1,3'-индол]-1'(2'Н)-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1ил]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
    2'-оксо-№[(1-{[1-(2Н-тетразол-5-ил)циклопентил]метил} пиперидин-4ил)метил]спиро[циклопентан-1,3'-индол]-1 '(2'Н)-карбоксамида,
    1- {[4-({ [(6-фтор-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-1 ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]метил}циклобутанкарбоновой кислоты,
    3-[4-({[(6-фтор-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин1-ил]пропановой кислоты,
    3-[4-({[(6-фтор-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин1-ил]-2,2-диметилпропановой кислоты, [4-({[(6-фтор-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1ил]уксусной кислоты,
    2- [4-({[(6-фтор-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин1-ил]-2-метилпропановой кислоты,
    3- [4-фтор-4-({[(6-фтор-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-1ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]-2,2-диметилпропановой кислоты,
    3-[4-({[(3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)карбонил]амино}метил)-4-фторпиперидин1-ил]-2,2-диметилпропановой кислоты,
    1-{[4-({ [(6-фтор-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-1 -ил)карбонил]амино} метил)-4гидроксипиперидин-1 -ил]метил}циклобутанкарбоновой кислоты,
    - 49 012615
    1-{ [4-({ [(3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-1 -ил)карбонил]амино }метил)пиперидин-1ил]метил}циклобутанкарбоновой кислоты гидрохлорид,
    1-{ [4-({ [(3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-1 -ил)карбонил]амино }метил)пиперидин-1ил]метил}циклобутанкарбоновой кислоты гемифумарата.
  6. 6. Соединение по п.1, которое выбирают из
    1-{ [4-({ [(3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-1 -ил)карбонил]амино }метил)пиперидин-1ил]метил}циклобутанкарбоновой кислоты,
    1-{[4-({[(6-фтор-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-1ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]метил}циклобутанкарбоновой кислоты,
    3-[4-({[(6-фтор-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин1-ил]-2,2-диметилпропановой кислоты, и его фармацевтически приемлемая соль.
  7. 7. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-6 вместе с фармацевтически приемлемым наполнителем.
  8. 8. Применение соединения или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-6 в качестве лекарственного средства.
  9. 9. Комбинация соединения или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-6 и другого фармакологически активного агента.
  10. 10. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-6 и другой фармакологически активный агент.
EA200701552A 2005-02-22 2006-02-10 Производные оксииндола в качестве агонистов 5-htрецептора EA012615B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US65527605P 2005-02-22 2005-02-22
PCT/IB2006/000519 WO2006090279A1 (en) 2005-02-22 2006-02-10 Oxyindole derivatives as 5ht4 receptor agonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200701552A1 EA200701552A1 (ru) 2007-12-28
EA012615B1 true EA012615B1 (ru) 2009-10-30

Family

ID=36579484

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200701552A EA012615B1 (ru) 2005-02-22 2006-02-10 Производные оксииндола в качестве агонистов 5-htрецептора

Country Status (32)

Country Link
US (2) US7589109B2 (ru)
EP (1) EP1856110B1 (ru)
JP (1) JP4130220B1 (ru)
KR (1) KR100908547B1 (ru)
CN (1) CN101522668B (ru)
AP (1) AP2007004067A0 (ru)
AR (1) AR053548A1 (ru)
AT (1) ATE513827T1 (ru)
AU (1) AU2006217534B8 (ru)
BR (1) BRPI0607456A2 (ru)
CA (1) CA2598536C (ru)
DK (1) DK1856110T3 (ru)
DO (1) DOP2006000046A (ru)
EA (1) EA012615B1 (ru)
ES (1) ES2366375T3 (ru)
GE (1) GEP20094727B (ru)
GT (1) GT200600083A (ru)
HK (1) HK1135966A1 (ru)
HN (1) HN2006007884A (ru)
IL (1) IL184505A0 (ru)
MA (1) MA29260B1 (ru)
MX (1) MX2007010139A (ru)
NL (1) NL1031218C2 (ru)
NO (1) NO20073566L (ru)
NZ (1) NZ556627A (ru)
PE (1) PE20061096A1 (ru)
TN (1) TNSN07319A1 (ru)
TW (1) TW200640915A (ru)
UA (1) UA86301C2 (ru)
UY (1) UY29389A1 (ru)
WO (1) WO2006090279A1 (ru)
ZA (1) ZA200706420B (ru)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6001876A (en) 1996-07-24 1999-12-14 Warner-Lambert Company Isobutylgaba and its derivatives for the treatment of pain
BRPI0607456A2 (pt) * 2005-02-22 2009-09-08 Pfizer derivados de oxindol como agonistas do receptor 5ht4
WO2007002884A2 (en) * 2005-06-29 2007-01-04 Merck & Co., Inc. 4-fluoro-piperidine t-type calcium channel antagonists
GB0525068D0 (en) 2005-12-08 2006-01-18 Novartis Ag Organic compounds
JP5205971B2 (ja) * 2006-01-27 2013-06-05 宇部興産株式会社 テトラヒドロピラン化合物の製造方法
US20080051585A1 (en) * 2006-08-17 2008-02-28 Wyeth Process for the preparation of indolin-2-one derivatives useful as PR modulators
MX2008010233A (es) * 2008-03-10 2009-11-10 Eurodrug Lab B V Composicion de liberacion modificada, que comprende doxofilina.
US8642772B2 (en) 2008-10-14 2014-02-04 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Piperidine compounds, pharmaceutical composition comprising the same and its use
KR101575703B1 (ko) * 2009-02-27 2015-12-10 라퀄리아 파마 인코포레이티드 모틸린 수용체에 대해 작용제 활성을 가진 옥시인돌 유도체
WO2010129757A1 (en) * 2009-05-07 2010-11-11 United Therapeutics Corporation Solid formulations of prostacyclin analogs
SG178557A1 (en) 2009-09-14 2012-03-29 Suven Life Sciences Ltd L -dihydro-2-oxoquinoline compounds a 5-ht4 receptor ligands
WO2011099305A1 (en) * 2010-02-12 2011-08-18 Raqualia Pharma Inc. 5-ht4 receptor agonists for the treatment of dementia
BR112014001083B8 (pt) 2011-09-19 2022-06-14 Suven Life Sciences Ltd Composto, processo para a preparação de um composto, composição farmacêutica, uso da composiçâo farmacêutica e uso do composto
KR101692578B1 (ko) * 2013-04-18 2017-01-03 삼진제약주식회사 레바미피드 또는 이의 전구체를 포함하는 안구건조증의 예방 또는 치료를 위한 경구용 약제학적 조성물
US9527835B2 (en) 2014-02-13 2016-12-27 Incyte Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
AU2015217073B2 (en) 2014-02-13 2019-08-22 Incyte Holdings Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
HUE045725T2 (hu) 2014-02-13 2020-01-28 Incyte Corp Ciklopropilaminok mint LSD1 inhibitorok
EP3392244A1 (en) 2014-02-13 2018-10-24 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
WO2016007722A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
WO2016007727A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
WO2016007736A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Imidazopyrazines as lsd1 inhibitors
TWI687419B (zh) 2014-07-10 2020-03-11 美商英塞特公司 作為ｌｓｄ１抑制劑之咪唑并吡啶及咪唑并吡嗪
TWI714567B (zh) 2015-04-03 2021-01-01 美商英塞特公司 作為lsd1抑制劑之雜環化合物
MY189367A (en) * 2015-08-12 2022-02-08 Incyte Corp Salts of an lsd1 inhibitor
BR112018016774A2 (pt) * 2016-02-16 2018-12-26 Strongbridge Ireland Limited veldoreotídeo com fraca solubilidade em condições fisiológicas para o uso no tratamento da acromegalia, câncer em acromegalia, tumores que expressam sst-r5, diabetes tipo 2, hiperglicemia e tumores relacionados a hormônio
EP3445339B1 (en) 2016-04-22 2023-08-23 Incyte Corporation Formulations of an lsd1 inhibitor
US10968200B2 (en) 2018-08-31 2021-04-06 Incyte Corporation Salts of an LSD1 inhibitor and processes for preparing the same
CN114105863B (zh) * 2021-12-07 2023-11-28 江苏汉拓光学材料有限公司 酸扩散抑制剂、含酸扩散抑制剂的化学放大型光刻胶及其制备与使用方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993018027A1 (en) * 1992-03-03 1993-09-16 Smithkline Beecham Plc Nitrogen containing heterocyclic compounds useful as pharmaceuticals
US5399562A (en) * 1994-02-04 1995-03-21 G. D. Searle & Co. Indolones useful as serotonergic agents
WO2005021539A1 (en) * 2003-09-03 2005-03-10 Pfizer Japan, Inc. Benzimidazolone compounds having 5-ht4 receptor agonistic activity
WO2005123718A2 (en) * 2004-06-15 2005-12-29 Pfizer Japan Inc. Benzimidazolone carboxylic acid derivatives

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5552408A (en) * 1987-09-23 1996-09-03 Boehringer Ingelheim Italia S.P.A. Benzimidazoline-2-oxo-1-carboxylic acid derivatives useful as 5-ht receptor antagonists
US5223511A (en) * 1987-09-23 1993-06-29 Boehringer Ingelheim Italia S.P.A. Benzimidazoline-2-oxo-1-carboxylic acid compounds useful as 5-HT receptor antagonists
GB8829079D0 (en) 1988-12-13 1989-01-25 Beecham Group Plc Novel compounds
GB9020927D0 (en) 1990-09-26 1990-11-07 Beecham Group Plc Pharmaceuticals
WO1992012149A1 (en) 1991-01-09 1992-07-23 Smithkline Beecham Plc Azabicydic and azatricydic derivatives, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5955470A (en) * 1991-06-11 1999-09-21 Merrell Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of amide analogs of certain methano bridged quinolizines
IT1251144B (it) * 1991-07-30 1995-05-04 Boehringer Ingelheim Italia Derivati del benzimidazolone
GB9121170D0 (en) 1991-10-05 1991-11-20 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
US5521193A (en) * 1992-06-24 1996-05-28 G. D. Searle & Co. Benzimidazole compounds
US5280028A (en) * 1992-06-24 1994-01-18 G. D. Searle & Co. Benzimidazole compounds
US5300512A (en) * 1992-06-24 1994-04-05 G. D. Searle & Co. Benzimidazole compounds
FR2694292B1 (fr) 1992-07-29 1994-10-21 Esteve Labor Dr Dérivés de benzimidazole-2-thione-, leur préparation et leur application en tant que médicament.
AU680453B2 (en) * 1992-11-05 1997-07-31 Smithkline Beecham Plc Piperidine derivatives as 5-HT4 receptor antagonists
TW251287B (ru) 1993-04-30 1995-07-11 Nissei Co Ltd
GB9312348D0 (en) 1993-06-16 1993-07-28 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
US5534521A (en) * 1993-06-23 1996-07-09 G. D. Searle & Co. Benzimidazole compounds
CA2134192A1 (en) 1993-11-12 1995-05-13 Michael L. Denney 5, 6-bicyclic glycoprotein iib/iiia antagonists
GB9414139D0 (en) * 1994-07-13 1994-08-31 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
DE4440675A1 (de) 1994-11-14 1996-05-15 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von kautschukmodifizierten Formmassen mittels in den Kautschuk eingebauten, bei thermischer Zersetzung Radikale bildenden Gruppen
IT1275903B1 (it) * 1995-03-14 1997-10-24 Boehringer Ingelheim Italia Esteri e ammidi della 1,4-piperidina disostituita
AU9309898A (en) * 1997-09-09 1999-03-29 Du Pont Pharmaceuticals Company Benzimidazolinones, benzoxazolinones, benzopiperazinones, indanones, and derivatives thereof as inhibitors of factor xa
US6069152A (en) * 1997-10-07 2000-05-30 Eli Lilly And Company 5-HT4 agonists and antagonists
US6541669B1 (en) 1998-06-08 2003-04-01 Theravance, Inc. β2-adrenergic receptor agonists
US6492375B2 (en) * 1998-06-30 2002-12-10 Neuromed Technologies, Inc. Partially saturated calcium channel blockers
US6310059B1 (en) * 1998-06-30 2001-10-30 Neuromed Technologies, Inc. Fused ring calcium channel blockers
EP1127054A4 (en) 1998-10-29 2006-11-02 Bristol Myers Squibb Co INHIBITORS OF IMPDH ENZYME
MXPA02006137A (es) 1999-12-20 2002-12-05 Neuromed Tech Inc Bloqueadores del canal de calcio parcialmente saturados.
AU2002216314A1 (en) 2000-10-12 2002-04-22 Scott A Henderson Heterocyclic angiogenesis inhibitors
AU3950802A (en) * 2000-12-07 2002-06-18 Cv Therapeutics Inc Abca-1 elevating compounds
DOP2003000703A (es) * 2002-09-20 2004-03-31 Pfizer Compuestos de imidazopiradina como agonistas del receptor 5-ht4
JP4671123B2 (ja) 2003-06-23 2011-04-13 小野薬品工業株式会社 新規三環性複素環化合物
US7737163B2 (en) * 2004-06-15 2010-06-15 Pfizer Inc. Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
BRPI0607456A2 (pt) * 2005-02-22 2009-09-08 Pfizer derivados de oxindol como agonistas do receptor 5ht4

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993018027A1 (en) * 1992-03-03 1993-09-16 Smithkline Beecham Plc Nitrogen containing heterocyclic compounds useful as pharmaceuticals
US5399562A (en) * 1994-02-04 1995-03-21 G. D. Searle & Co. Indolones useful as serotonergic agents
WO2005021539A1 (en) * 2003-09-03 2005-03-10 Pfizer Japan, Inc. Benzimidazolone compounds having 5-ht4 receptor agonistic activity
WO2005123718A2 (en) * 2004-06-15 2005-12-29 Pfizer Japan Inc. Benzimidazolone carboxylic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200706420B (en) 2009-04-29
AP2007004067A0 (en) 2007-08-31
EA200701552A1 (ru) 2007-12-28
MA29260B1 (fr) 2008-02-01
AU2006217534A1 (en) 2006-08-31
BRPI0607456A2 (pt) 2009-09-08
AU2006217534A8 (en) 2011-12-08
NZ556627A (en) 2010-09-30
CN101522668B (zh) 2012-06-06
NO20073566L (no) 2007-08-08
TW200640915A (en) 2006-12-01
PE20061096A1 (es) 2006-11-09
IL184505A0 (en) 2007-10-31
AU2006217534B2 (en) 2011-08-11
UY29389A1 (es) 2006-10-02
AR053548A1 (es) 2007-05-09
GEP20094727B (en) 2009-07-10
DK1856110T3 (da) 2011-08-15
US20060194842A1 (en) 2006-08-31
JP2008531543A (ja) 2008-08-14
ES2366375T3 (es) 2011-10-19
MX2007010139A (es) 2007-09-27
CA2598536A1 (en) 2006-08-31
AU2006217534B8 (en) 2011-12-08
WO2006090279A1 (en) 2006-08-31
NL1031218A1 (nl) 2006-08-23
KR100908547B1 (ko) 2009-07-20
HN2006007884A (es) 2010-01-18
CN101522668A (zh) 2009-09-02
US7589109B2 (en) 2009-09-15
KR20070098936A (ko) 2007-10-05
CA2598536C (en) 2011-04-05
EP1856110B1 (en) 2011-06-22
ATE513827T1 (de) 2011-07-15
UA86301C2 (en) 2009-04-10
EP1856110A1 (en) 2007-11-21
DOP2006000046A (es) 2006-08-31
US20100173925A1 (en) 2010-07-08
JP4130220B1 (ja) 2008-08-06
GT200600083A (es) 2006-11-07
NL1031218C2 (nl) 2007-01-23
TNSN07319A1 (fr) 2008-12-31
HK1135966A1 (en) 2010-06-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA012615B1 (ru) Производные оксииндола в качестве агонистов 5-htрецептора
AU2008265656B2 (en) Spirocycles as inhibitors of 11-beta hydroxyl steroid dehydrogenase type 1
US7705020B2 (en) Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
JP5075818B2 (ja) ５ｈｔ４受容体アゴニストとしてのインダゾールカルボキサミド誘導体
US6458830B1 (en) Tetrahydropyran derivatives and their use as therapeutic agents
EA009457B1 (ru) Бензимидазолоновые соединения, обладающие агонистической активностью в отношении 5-нтрецепторов
US7737163B2 (en) Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
ES2355580T3 (es) Derivados de 2-oxoimidazol sustituidos con n-dihidroxialquilo.
JP4129445B2 (ja) ベンズイミダゾロンカルボン酸誘導体
WO2014063587A1 (zh) 一类氟取代的环状胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
JP2008509088A (ja) ベンズイミダゾロンカルボン酸誘導体
AU2014218443B2 (en) Spirocycles as inhibitors of 11-beta hydroxyl steroid dehydrogenase type 1
UA82297C2 (en) Benzimidazolone carboxylic acid derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU