JP4119920B2 - 医療用複室容器 - Google Patents

Description

本発明は、２種以上の薬液を互いに隔離された別々の収容室で保存し、使用時には隔離部を破断することによって該複数の薬液をクローズドの状態で混合するのに適した医療用複室容器に関する。

医療分野では複数の薬剤成分を混合した状態で生体内に投与することはごく一般的であるが、混合する薬剤成分の組み合わせによっては次のような方法が探られる。例えば輸液の場合、アミノ酸とブドウ糖とを含む液はメイラード反応による変質が起こりやすいので、各成分を別々の閉鎖系に保存しておき、患者への投与の直前に混合することが多いが、この際混合操作を無菌的に（クローズドシステムで）行うために、また容易に操作するために、複数の収容室に区画された容器を用い、該収容室の各々に異なる輸液成分を保存しておき、使用直前に区画された収容室を何らかの手段でクローズドシステム内で連通させ混合する方法が実用化されるようになった。
収容室の区画手段としては、使用直前までは安定に各輸液成分を隔離でき、使用時（混合時）には容易に連通させ得ることが大切であり、このために種々の形態が工夫され提案されている。代表的なものは、（１）収容室間を外側からクランプで狭窄するもの（特開昭５３−３８１８９号、特開昭６１−１０３８２３号、特開平１−１６０５５８号など）、（２）収容室間を容器外に露出したチューブで連結し、該チューブをクランプで狭窄するもの（実開昭５７−７６６３６号など）、（３）収容室間に用時連通可能な連通具をもつもの（特開昭５７−５２４５５号など）、（４）収容室間の隔壁部のシールを比較的安定でかつ混合時には容易に破断できる程度の接着強度としたもの（特開昭６３−１９１４９号（特公平６−２６５６３号）、特開昭６３−３０９２６３号、特開平１−２４０４６９号、特開平２−４６７１号、特開平２−５７５８４号、特開平２−２４１４５７号、特開平２−２５５４１８号、特開平４−２４２６４７号、特開平５−３１１５３号、特開平５−６８７０２号など）、である。
これらのうちで操作性に富み実用性のあるのは、（４）のいわゆるイージリィピーラブルタイプの複室容器であり、最も注目されている。このタイプの技術的ポイントは製造時あるいは輸送時においては収容室間の隔壁シールが比較的安定で破断しにくく、使用時（混合時）には手、治具などで容易に破断され得る程度のシール強度を持ち、かつ外界（大気）とつながる境界部の破断シール強度は十分であることである。したがって、容器の内壁を形成する（すなわち該シール部を成形する）材質の選定が最重要となるのであるが、一般にはミクロ相分離構造を成形する材質例えばポリエチレンとポリプロピレンとの混合物、ポリエチレンと架橋ポリエチレンとの混合物など（これらはシール部の破断時にいわゆる凝集剥離を起こすタイプである）が使われる。
しかしながら、問題なのはこれらの材質が輸液容器としての材料の要件すなわち安全性、柔軟性、透明性、耐熱性（耐高圧蒸気滅菌性）などを満たすか否かであり、最も頻繁に行われるポリプロピレンとポリエチレンの混合物の適用は透明性と柔軟性に難がある。ポリプロピレンとポリエチレンを混合して得たシートは透明性が損なわれる。また、ポリプロピレンは剛性が高く（柔軟性に劣り）、比較的柔軟なポリエチレンを混合しても輸液容器として満足な柔軟性の領域には到達し難い。ポリプロピレンを柔軟化する有効な手段として他のモノマー（例えばエチレンやブテン−１）の共重合が知られているが、柔軟性を増すためにコモノマー量を多くすると、それから得られる容器（シート）の表面にべたつきの問題がある（低分子量成分や無定形成分に起因）。
なお、ここで述べた「ポリプロピレン」は不均一系チタン触媒で製造される通常の結晶性ポリプロピレンのことである。

特開昭５３−３８１８９号 特開昭６１−１０３８２３号 特開平１−１６０５５８号 実開昭５７−７６６３６号 特開昭５７−５２４５５号 特開昭６３−１９１４９号（特公平６−２６５６３号） 特開昭６３−３０９２６３号 特開平１−２４０４６９号 特開平２−４６７１号、 特開平２−５７５８４号、 特開平２−２４１４５７号 特開平２−２５５４１８号 特開平４−２４２６４７号 特開平５−３１１５３号 特開平５−６８７０２号

本発明は上述したようなイージリィピーラブル型医療用複室容器につきものの材質の選定の問題の解消を課題としてなされたものである。

上記目的を達成するものは、以下のものである。
（１） 相対する内壁面の一部が剥離可能な熱シールによって複数の収容室に区画されている医療用複室容器であって、前記医療用複室容器は、メタロセン系触媒で製造され、かつ融点が１２８〜１３４℃であり、メルトフローレイトが２．６〜３．０のポリプロピレンと、エチレン−プロピレンコポリマー、ブロック（ポリスチレン−エチレンブチレンコポリマー−ポリスチレン）コポリマー、ブロック（ポリスチレン−エチレンプロピレンコポリマー−ポリスチレン）コポリマー、ブロック（ポリスチレン−エチレンブチレンコポリマー−ポリエチレン）コポリマーのいずれかの熱可塑性エラストマーとの重合体組成物であり、かつ、前記ポリプロピレンと前記熱可塑性エラストマーとの重量比が、８５：１５〜６５：３５である重合体組成物のシート単独からなる医療用複室容器。
（２）前記熱可塑性エラストマーがエチレン−プロピレンコポリマーもしくはエチレン−ブテン−１コポリマーである（１）に記載の医療用複室容器。
（３）前記熱可塑性エラストマーがブロック（ポリスチレン−エチレンブチレンコポリマー−ポリスチレン）、ブロック（ポリスチレン−エチレンプロピレンコポリマー−ポリスチレン）もしくはブロック（ポリスチレン−エチレンブチレンコポリマー−ポリエチレン）である（１）に記載の医療用複室容器。

本発明の医療用複室容器は１４０℃以下と比較的低融点のメタロセン系触媒で製造されたポリプロピレンの持つ特性がオレフィン系あるいはスチレン系熱可塑性エラストマーとの組み合わせにおいて良好に発揮されることを利用したものであり、複室容器としての性能（イージリィピーラブル性）はもちろん、透明性、柔軟性、外観などのバランスにすぐれている。また、生産性にも富むので、医療分野に大きく貢献するものと期待される。

本発明は、メタロセン系触媒で製造され、かつ融点が１４０℃以下であるポリプロピレン（以下、Ｍ−ＰＰと称す）と、オレフィン系熱可塑性エラストマーまたはスチレン系熱可塑性エラストマーからなる熱可塑性エラストマー（以下、単に熱可塑性エラストマーと称す）との重合体組成物を内壁面とし、相対する内壁面の一部が剥離可能な熱シールによって複数の収容室に区画されている医療用複室容器であり、安全性、柔軟性、耐熱性、外観などのバランスにおいて従来にないすぐれた医療用複室容器である。
メタロセン系触媒で製造されるポリプロピレンは不均一系チタン触媒で製造される「通常」のポリプロピレン（以下ＰＰと称す）に比し、均一系触媒の効果が発揮され、分子量分布が非常に狭く、ランダム性に富み均質な分子構造をとるので、透明性にすぐれ、低融点の場合でも低分子量物や不定形物（アタクチックポリマー）が非常に少ないのでべたつきが無く溶出成分も微量であることは周知の通りであり、比較的低融点のものが必然的に柔軟性に富むことも明らかであるが、特定の熱可塑性エラストマーとの組み合わせにおいて複室容器としての要件を十分満たすことが本発明によって見出されたのである。本発明におけるＭ−ＰＰ熱可塑性エラストマーとの重合体組成物がミクロ層分離構造を形成するのか、相溶系であるのかなどについては解明の余地があるが、Ｍ−ＰＰと熱可塑性エラストマーとの分子間相互作用が適度なシール強度、透明性、柔軟性などと密接に結びついていると考えられている。

本発明におけるＭ−ＰＰはKaminsky−Sinn触媒（活性点の性質が同一という点に着目してシングルサイト触媒あるいは均一系触媒とも言われる）とも呼ばれるメタロセン触媒（一般にはZr, Hf, Tiなどの遷移金属のシクロペンタジエニル系、インデニル系あるいはフレオニル系化合物）を用いて製造されるポリプロピレンのうち融点が１４０℃以下のものであり、アイソタクチックあるいはシンジオタクチックの立体規則性の度合い、２,１−結合（頭−頭結合あるいは尾−尾結合）や１,３−結合（トリメチレン結合）の含量が調節されて製造される。また、エチレン、ブテン−１、ヘキセン−１、オクテン−１などのα−オレフィン類を少量（２〜２０モル％）共重合したコポリマーであることもある。Ｍ−ＰＰの製造については、例えば曽我和雄ほか著「日本化学会編・新産業化学シリーズ・重合プロセス技術−ポリオレフィン」（大日本図書（株）１９９４年発行）に述べられている。

本発明におけるＭ−ＰＰはその融点が１４０℃以下であることを要件とする。
融点が１４０℃を超えると剛性が高くなり、柔軟性に乏しくなり、Ｍ−ＰＰの特性が生きてこないからである。熱可塑性エラストマーはＭ−ＰＰの柔軟剤として働くが、Ｍ−ＰＰの剛性が高い領域では多量に添加することが必要となり、成形性の低下につながる。高圧蒸気滅菌時の温度（通常１００〜１２１℃で行われる）をも考慮すると好ましい融点は１２０〜１３５℃である。この領域ではＭ−ＰＰの曲げ弾性率は約４,０００kg／cm²以下であり、比較的少量の熱可塑性エラストマーの添加で柔軟となり、しかも複室容器としての要件である良好なシール挙動を示す。そして成形性、成形物（容器シート）の力学的性質などを考慮すると、温度２３０℃、荷重２,１６０ｇにおけるＭＦＲ（メルトフローレイト）が０.３〜１５より好ましくは０.５〜１５であるのがよい。

次に本発明に用いられる熱可塑性エラストマーのうちオレフィン系熱可塑性エラストマー（以下ＴＰＯと称す）はエチレンとプロピレン、ブテン−１、ヘキセン−１などのα−オレフィン類とのコポリマーのうち非晶性もしくは低結晶性の軟質ポリマー（エラストマー）が代表例であり、特に密度０.９０ｇ／cm³以下でビカット軟化点が５０〜７０℃で、エチレン含有量が２５〜８０重量％のものが好ましく選ばれる。そしてＴＰＯは成形性、成形物の力学的性質などを考慮すると、温度２３０℃、荷重２,１６０ｇにおけるＭＦＲが０.５〜１５より好ましくは１〜１０程度であるのがよい。

また、本発明における熱可塑性エラストマーのうちスチレン系熱可塑性エラストマー（以下ＳＢＣと称す）の代表例を以下に挙げる。これらは通常公知の方法で製造される。
（１）ブロック（ポリスチレン−エチレンブチレンコポリマー−ポリスチレン）（以下ＳＥＢＳと称す）：ポリスチレン−ポリブタジエン（１,２−結合体と１,４−結合体とのコポリマー）−ポリスチレン型のトリブロックコポリマー（ＳＢＳ）への水素添加によって得られるブロックコポリマーである。Ｍ−ＰＰとの親和性、得られるシートのイージリィーピーラブル性などを考慮すると、両端のポリスチレン部（Ｓ部）の合計がＳＥＢＳ中の１０〜４０重量％さらに好ましくは１２〜３０重量％を占めるのがよい。また、エチレンブチレンコポリマー部（ＥＢ部）はＥＢ部中のブチレン部の割合が２０〜９０重量％でさらに好ましくは３０〜８０重量％であるのがよい。そして、成形性、成形物の力学的性質などからＳＥＢＳは温度２３０℃、荷重２,１６０ｇにおけるＭＦＲが０.５〜２０さらに好ましくは１〜１５のものが薦められる。
（２）ブロック（ポリスチレン−エチレンプロピレンコポリマー−ポリスチレン）（以下ＳＥＰＳと称す）：ＳＥＢＳの場合とほぼ同様、ポリスチレン−ポリイソプレン−ポリスチレン型のトリブロックコポリマー（ＳＩＳ）の水素添加で得られる。ＳＥＢＳと同様の事柄を考慮すると、両端のポリスチレン部（Ｓ部）の合計がＳＥＰＳ中の８〜４０重量％さらに好ましくは１０〜３５重量％であるのがよく、ＭＦＲは０.５〜２０さらに好ましくは１〜１５のものがよい。

（３）ブロック（ポリスチレン−エチレンブチレンコポリマー−ポリエチレン）（以下ＳＥＢＥと称す）：ポリスチレン−ポリブタジエン（１,２−結合体と１,４−結合体のコポリマー）−ポリ−１,４−ブタジエン型のトリブロックコポリマーの水素添加で得られる。ＳＥＢＳと同様の事柄を考慮すると、ポリスチレン部（Ｓ部）、エチレンブチレンコポリマー部（ＥＢ部）およびポリエチレン部（Ｅ部）の重量割合は好ましくは５〜３０：４０〜８０：１０〜４０さらに好ましくは８〜２５：４５〜７５：１２〜３５であり、ＥＢ中のブチレン量は２５〜９０重量％さらに好ましくは３０〜８０重量％であるのがよい。また、ＭＦＲはＳＥＢＳと同程度のものがよい。
（４）ブロック（ポリスチレン−エチレンプロピレンコポリマー−ポリエチレン）（以下ＳＥＰＥと称す）：ポリスチレン−ポリ−１,４−イソプレン−ポリ−１,４−ブタジエン構造のトリブロックコポリマーの水素添加によって製造され得る。ＳＥＢＳと同様の事柄を考慮すると、ポリスチレン部（Ｓ部）、エチレンプロピレンコポリマー部（ＥＰ部）およびポリエチレン部（Ｅ部）の重量割合は好ましくは５〜３０：４０〜８０：１０〜４０さらに好ましくは８〜２５：４５〜７５：１２〜３５であって、ＭＦＲがＳＥＢＳと同程度のものがよい。
（５）ブロック（ポリスチレン−ポリ−１,２−ポリイソプレン−ポリスチレン）もくしはその水素添加物：ポリスチレン含量が１０〜５０重量％さらに好ましくは１５〜４０重量％であって、ＭＦＲがＳＥＢＳと同程度のものがよい。
上記（１）〜（５）のスチレン系熱可塑性エラストマーのうち、（１）のＳＥＢＳと（２）のＳＥＰＳが最も汎用性に富む。

本発明の医療用複室容器の内壁面を形成するのはＭ−ＰＰと熱可塑性エラストマーとの重合体組成物であるのは既に示した通りであり、一般には該組成物は、熱シール性、シール強度、柔軟性、透明性、耐熱性などを考慮すると、Ｍ−ＰＰと熱可塑性エラストマーとの重量比が９０：１０〜６０：４０さらに好ましくは８５：１５〜６５：３５であるのがよい。この範囲において良好な性能バランスが得られやすい。
また、本発明の医療用複室容器は内壁面がＭ−ＰＰと熱可塑性エラストマーとの重合体組成物であり、Ｍ−ＰＰと熱可塑性エラストマーとの重合体組成物のシート単独からなる場合と、Ｍ−ＰＰと熱可塑性エラストマーとの重合体組成物を内層（容器の内壁面）とし、他のポリマー（または重合体組成物）を外層あるいは中間層とする多層シートの場合がある。後者では容器のガス（水蒸気、酸素など）バリアー性、透明性、柔軟性、耐熱性、強度などの要求性能に応じて他のポリマー（または他の重合体組成物）と組み合わされるが、具体的に好ましい他のポリマー（または他の重合体組成物）の代表例を次に示す。

（イ）ブテン−１、ペンテン−１、ヘキセン−１、オクテン−１、４−メチルペンテン−１などのα−オレフィン類を共重合成分とする密度０.９１０〜０.９３０ｇ／cm³の線状低密度ポリエチレン。Ziegler-Natta 系触媒やメタロセン系触媒で製造されるが、特に後者は透明性という点で好ましい。
（ロ）結晶性ポリプロピレンまたはこれを主成分とする結晶性ポリプロピレン系コポリマー。（イ）の場合と同様Ziegler-Natta 系触媒（不均一チタン系触媒）もしくはメタロセン系触媒で製造される。特に後者の場合は柔軟性・透明性のよいポリマーが得られやすいという点ですぐれている。

（ハ）（ロ）とアモルファスポリプロピレン（アタクチックポリプロピレン）
との重合体組成物。
（ニ）エチレンビニルアルコールコポリマー、容器に酸素ガスバリアー性を付与する目的で用いられ得る。
また、本発明の医療用複室容器を形成するシートの厚さは全体で０.２〜０.６mmより好ましくは０．２５〜０．４５mmであるのが適当であり、複層の場合にはＭ−ＰＰと熱可塑性エラストマーとの重合体組成物層は０.０１mm以上好ましくは０.０２mm以上であるのがよい。

本発明の複室容器は通常公知の方法で製造され得る。すなわち、単層用あるいは外層用のＴダイまたはサーキュラーダイを介して抽出し（溶融温度は１７０〜２５０℃さらに好ましくは１８０〜２３０℃）、得られたフラット状のシート、チューブ状のシート、パリソンなどについてサーモフォーミング、ブロー、延伸（熱シール性を考慮すると無延伸の方がよいが）、裁断、融着などの手法を適宜活用して所定の形状・形態に加工すればよい。複室容器の作製で最も重要なポイントは熱シールの工程である。複数の収容室間の仕切り（融壁）部のシールは製造時あるいは輸送時には破断が起こりにくく、使用時（混合時）には手、治具などで容易に破断できる程度のシール強度（一般には１８０℃剥離強度で０.３〜１kg／１５mm程度）を示し、外界と接する部分のシール（周辺シール）は容易には破断できない程度のシール強度（１８０℃剥離強度が１．５kg／１５mm以上より好ましくは２kg／１５mm以上）であることが要求されるため、仕切り部シールと周辺シールの条件のコントロールが要求される。本発明の容器の場合、仕切り部シールは温度１１０〜１５０℃、圧力１〜４kg／cm²、時間０.２〜５秒、シール巾２〜１０mmで、周辺シールは温度１３０〜２００℃、圧力２〜５kg／cm²、時間０.２〜１０秒、シール巾５mm以上の範囲で行うのが通常である。収容室の数は２〜４個が一般的である。

また、Ｍ−ＰＰと熱可塑性エラストマーとの重合体組成物の調製は通常公知の単軸もしくは２軸の溶融混合押出機や静的溶融混合機を利用して行うことができる。混合時の溶融温度は１６０〜２２０℃が好ましい。
本発明の複室容器は輸液剤におけるアミノ酸液とブドウ糖液の組み合わせ、あるいは、ＣＡＰＤに用いる腹膜透析透析液における炭酸水素ナトリウム液とブドウ糖含有電解質液の組み合わせの如く、同一溶液内に存在すると変質が起こりやすい薬液の組み合わせに有効であり、さらには輸液のみならず血液分野にも適用され得るものである。

以下実施例によって本発明をさらに具体的に説明する。
１）実験方法
（１）原料ポリマーの準備：使用した原料ポリマー（ペレット状）を表１に示す。なお、融点は示差走査熱量計を用い、１０℃／分の昇温速度で測定した。

（２）重合体組成物の調製：表１のポリマーを適宜選択し、４５mm中の２軸溶融混練押出機を用いて、所定の割合で１８０〜２００℃の温度範囲で混練し、押出されたストランドを水冷・カッティング乾燥して表２に示すペレット状の重合体組成物を得た。

（３）シートの作製：表１および／または表２のポリマーまたは重合体組成物を単層用または多層用のサーキューラーダイ（インフレダイ）に供給し、１８０〜２００℃でチューブ状のシートを押出し、水冷リングで冷却後、厚さ０.３mm、折径２００mmのシートを５ｍ／分の速度で巻き取った。表３にシートの構成を示す。
（４）複室容器の作製：（３）で得られたシートを３００mm長に裁断し、中央部の巾７mmを温度１２０℃、圧力２kg／cm²、時間５秒の条件で熱シール後、片方の室にアミノ酸３wt／v％水溶液、もう一方の室にブドウ糖１５wt／v％水溶液各４００mlを入れ、両端を巾１０mm、温度１６０℃、圧力４kg／cm²、時間５秒の条件で熱シールし、区画室が２個の薬液入り複室容器を作製した。
（５）高圧蒸気滅菌：（４）の容器を高圧蒸気滅菌機に入れ、窒素雰囲気中で、温度１１０℃、ゲージ圧１.８kg／cm²、時間３０分の条件において滅菌し、室温まで冷却した。

（６）容器の透明性の評価：（５）の容器を窒素雰囲気中で４８時間以上放置した後、容器シートの一部を切り取って、波長４５０nmにおける水中透過率を島津ダブルビーム型自記分光光度計ＵＶ−３００にて測定し、透明性の尺度とした。
（７）容器の柔軟性の評価：（５）の容器の４８時間以上放置後のシートをダンベル状に裁断し、ＪＩＳＫ７１１３に準じて引張弾性率を測定し、柔軟性の尺度とした。
（８）シール強度の測定：（５）の容器の４８時間以上放置後のシートの中央部（仕切り部）および端部（周辺部）のシール部を切り取り、３００mm／分の速度で１８０°剥離強度を測定した（表３中の剥離強度は１５mm巾に換算した値である）。
（９）容器（シート）表面の調査：（５）の容器の４８時間以上放置後の容器表面のべたつき状態を肉眼観察するとともに、手でさわって調べた。
（１０）容器の仕切り部の破断性（連通性）の評価：（５）のシートを机の上
に寝かせて置き、一方の区画室側を手で押さえる程度で、仕切り部のシールが破断するか否か確認した（各例につき５回テスト）。
（１１）溶出物試験：日本薬局方一般試験法「輸液用プラスチック試験法」に準じ、（３）で得られたシートについて試験を行った。

２）実験結果（表３参照）：
（１）重合体組成物の調製およびシートの押出成形は順調で、異物、発泡、ブロッキングなどは観察されず、均一性に富む重合体組成物ペレットおよびシートがいずれの場合も得られた。
（２）実施例１〜８のいずれの組成においても溶出物は日本薬局方に適合することが確認された。
（３）表３にシートの構成と高圧蒸気滅菌後の透明性（水中透過率）、柔軟性（引張弾性率）およびシール強度を示す。
本発明におけるＭ−ＰＰと熱可塑性エラストマーとの重合体組成物を層成分として含む容器（シート）はいずれも透明性と柔軟性にすぐれていることがわかる。一方、比較的高融点のメタロセン系触媒で製造されたポリプロピレンを使用した場合は柔軟性に乏しい（比較例１）。
（４）Ｍ−ＰＰの分子量分布の狭さを反映してか、容器（シート）表面にべたつき現象が発生せず、通常ＰＰ（比較例２）の欠点を解消している。すなわち、比較例２の場合は表面が濡れていると感じられるほどのべたつき状態であった。
（５）容器の仕切り部の破断性（連通性）は比較例を含めていずれも良好であり、容易に連通させることができた。表３のシール強度のデータもこれを裏付けている。

Claims (3)

1. 相対する内壁面の一部が剥離可能な熱シールによって複数の収容室に区画されている医療用複室容器であって、前記医療用複室容器は、メタロセン系触媒で製造され、かつ融点が１２８〜１３４℃であり、メルトフローレイトが２．６〜３．０のポリプロピレンと、エチレン−プロピレンコポリマー、ブロック（ポリスチレン−エチレンブチレンコポリマー−ポリスチレン）コポリマー、ブロック（ポリスチレン−エチレンプロピレンコポリマー−ポリスチレン）コポリマー、ブロック（ポリスチレン−エチレンブチレンコポリマー−ポリエチレン）コポリマーのいずれかの熱可塑性エラストマーとの重合体組成物であり、かつ、前記ポリプロピレンと前記熱可塑性エラストマーとの重量比が、８５：１５〜６５：３５である重合体組成物のシート単独からなることを特徴とする医療用複室容器。
2. 前記熱可塑性エラストマーが、エチレン−プロピレンコポリマーである請求項１に記載の医療用複室容器。
3. 前記熱可塑性エラストマーがブロック（ポリスチレン−エチレンブチレンコポリマー−ポリスチレン）、ブロック（ポリスチレン−エチレンプロピレンコポリマー−ポリスチレン）もしくはブロック（ポリスチレン−エチレンブチレンコポリマー−ポリエチレン）である請求項１に記載の医療用複室容器。