JP4053604B2 - 時間特異的放出制御型投与製剤及びその製法 - Google Patents
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Description
本願は、1997年1月29日に出願された米国特許特許出願第08/790,530号の一部継続出願であり、この出願に係る優先権を主張する。引用により親出願である米国特許第08/790,530号の内容全体がここに含まれていることにする。
発明の属する分野
本発明は放出制御型投与製剤(controlled release dosage formulations)に関する、より詳細には、本発明は時間特異的放出制御型投与製剤(time-specific controlled release dosage formulations)に関する。
発明の背景
経口投与用医薬製剤は、胃腸管を通過する間の製剤の団結性を保つ目的で種々のコーティングを使用するものであった。高い酸性度並びにタンパク質分解性酵素及び他の酵素の存在によって、ある種の耐胃防御を持たない医薬製剤を容易に崩壊させる非常に消化性の高い環境が生じる。
近年、活性成分が結腸で直接放出されるように十二指腸、空腸及び回腸等の小さな腸の全領域を通過することができる製剤が求められている。例えば、ヨーロッパ特許出願第366621号明細書には、活性成分を含むコアとそのコアの周りに存在する溶解性がそれぞれ異なる3つの保護層とを含む結腸での配送(delivery)に適する製剤が記載されている。もう1つの例として、本願出願人のヨーロッパ特許出願第572942号明細書(引用によりその開示がここに含まれていることにする)には、活性成分を含むコアと、そのコア内に含まれている活性成分の放出をプログラム化された時間遅らせる中間コーティング層と、その溶解が前記中間層の膨潤/溶解/浸食の過程を活性化する外層とを含む経口投与用医薬組成物が記載されている。ヨーロッパ特許出願第572942号に記載されている組成物において、コーティング層は、水性若しくは有機フィルムコーティングにより又はプレスコーティング技術、例えばダブルプレスコーティング(double press coating)により逐次適用される。これらのコーティング法の主な欠点は、これらの方法がコーティングポリマーの溶液を使用し、そのコーティングポリマーが水系環境中で非常に高い粘度を有することである。
ダブルプレスコーティング技術は、製剤のコアがコーティング内側で適切に中心とならない場合があり、比較的多量のポリマーが適切なコーティングに必要とされることに幾つかの欠点がある。
体内で所定の待ち時間又は遅滞期間の後に活性成分を放出する医薬製剤、すなわち時間特異的放出型製剤が当該技術分野で依然として求められている。
発明の要旨
従って、本発明の目的は、従来のコーティング技術よりも速い時間特異的放出型医薬製剤の製法を提供することである。さらされる環境のpHとは関係なく時間経過によりその崩壊が誘発される時間特異的な医薬製剤を提供することも本発明の目的である。
第1の側面として、本発明は、医薬活性をもつ物質(pharmaceutically active agent)の治療効果を必要とする患者への医薬活性をもつ物質の時間特異的配送を達成する方法を提供する。この方法は、(a)配送すべき医薬活性をもつ物質を含むコアと、(b)前記コアを実質的に取り囲む膨潤性ポリマーコーティング層とを含む医薬製剤を投与することを含む。前記膨潤性ポリマーコーティング層は、前記コアからの医薬活性をもつ物質の放出を、その膨潤性ポリマーコーティング層の厚さに依存する所定の期間遅らせる。
第2の側面において、本発明は、前記コアを取り囲む前記膨潤性ポリマーコーティング層を提供する方法を提供する。この方法は、(I)バインダー溶液でコアを濡らし、(II)コアを粉末状ポリマー粒子でコーティングすることを、望ましい厚さの膨潤性ポリマーコーティング層を有する時間特異的投与製剤を製造するのに十分な回数交互に繰り返すことを含む。
第3の側面において、本発明は、医薬活性をもつ物質の治療効果を必要とする患者に医薬活性をもつ物質を時間特異的に配送するためのもう1つの方法を提供する。この方法は、(a)医薬活性をもつ物質を含むコアと、(b)前記コアを実質的に取り囲む膨潤性ポリマーコーティング層であって、前記コアからの前記医薬活性をもつ物質の放出を、その膨潤性ポリマーコーティング層の厚さに依存する所定の期間遅らせるものとを含む医薬製剤を投与することを含む。前記膨潤性ポリマーコーティング層は粉末状ポリマー粒子から形成される。
第4の側面において、本発明は医薬活性をもつ物質の時間特異的配送のための時間特異的投与製剤を製造する方法を提供する。この方法は、医薬活性をもつ物質を含むコアを、前記コアからの医薬活性をもつ物質の放出をその膨潤性ポリマーコーティング層の厚さに依存する所定の期間遅らせる膨潤性ポリマーコーティング層でコーティングすることを含む。コアを膨潤性ポリマーコーティング層でコーティングするステップは、(I)コアをバインダー溶液で濡らし、(II)コアを粉末状ポリマー粒子でコーティングすることを、望ましい厚さの膨潤性ポリマーコーティング層を有する時間特異的投与製剤を製造するのに十分な回数交互に繰り返すことを含む。
第5の側面において、本発明は、医薬活性をもつ物質の治療効果を必要とする患者に医薬活性をもつ物質を時間特異的に配送するためのもう1つの方法を提供する。この方法は、(a)液状の医薬活性をもつ物質を含むカプセルからなるコアと、(b)前記コアを実質的に取り囲む膨潤性ポリマーコーティング層とを含む。前記膨潤性ポリマーコーティング層は、前記コアからの前記医薬活性をもつ物質の放出を、その膨潤性ポリマーコーティング層の厚さに依存する所定の期間遅らせる。前記膨潤性ポリマーコーティング層は、(I)コアをバインダー溶液で濡らし、(II)コアを粉末状ポリマー粒子でコーティングすることを、望ましい厚さの膨潤性ポリマーコーティング層を有する時間特異的投与製剤を製造するのに十分な回数交互に繰り返すことにより提供される。
第6の側面において、本発明は、医薬活性をもつ物質の治療効果を必要とする患者に医薬活性をもつ物質を時間特異的に配送するためのさらに別の方法を提供する。この方法は、(a)液状の医薬活性をもつ物質を含むカプセルからなるコアと、(b)前記コアを実質的に取り囲む膨潤性ポリマーコーティング層とを含む。前記膨潤性ポリマーコーティング層は、前記コアからの前記医薬活性をもつ物質の放出を、その膨潤性ポリマーコーティング層の厚さに依存する所定の期間遅らせる。前記膨潤性ポリマーコーティング層は粉末状ポリマー粒子から形成される。
第7の側面において、本発明は、医薬活性をもつ物質の時間特異的配送のための時間特異的投与製剤を製造するもう1つの方法を提供する。この方法は、液状の医薬活性をもつ物質を含むカプセルからなるコアを、前記コアからの前記医薬活性をもつ物質の放出をその膨潤性ポリマーコーティング層の厚さに依存する所定の期間遅らせる膨潤性ポリマーコーティング層でコーティングすることを含む。コアを膨潤性ポリマーコーティング層でコーティングするステップは、(I)コアをバインダー溶液で濡らし、(II)コアを粉末状ポリマー粒子でコーティングすることを、望ましい厚さの膨潤性ポリマーコーティング層を有する時間特異的投与製剤を製造するのに十分な回数交互に繰り返すことを含む。前記コアは、(1)溶液、リポソーム分散体、水中油滴型エマルション、マイクロエマルション(microemulsion)、マイクロエマルション及びリポソームの前駆体、マイクロパーティクル(microparticle)の分散体、ナノパーティクル(nanoparticle)の分散体、固形脂質ナノパーティクルの分散体並びに懸濁液からからなる群から選ばれる液状の医薬活性をもつ物質を提供するステップ、並びに(2)コアを膨潤性ポリマーコーティング層でコーティングする前に前記液状の医薬活性をもつ物質をカプセルに封入するステップにより提供される。
もう1つ別の側面において、本発明は、医薬活性をもつ物質の時間特異的配送のための医薬製剤を提供することである。この製剤は、(a)液状の医薬活性をもつ物質を含むカプセルからなるコア、及び(b)前記コアを実質的に取り囲む膨潤性ポリマーコーティング層を含む。前記膨潤性ポリマーコーティング層は、前記コアからの前記医薬活性をもつ物質の放出を、その膨潤性ポリマーコーティング層の厚さに依存する所定の期間遅らせる。前記膨潤性ポリマーコーティング層は、(I)コアをバインダー溶液で濡らし、(II)コアを粉末状ポリマー粒子でコーティングすることを、望ましい厚さの膨潤性ポリマーコーティング層を有する時間特異的投与製剤を製造するのに十分な回数交互に繰り返すことを含む。
本発明の前記目的及び他の目的及び側面を以下の詳細な説明及び実施例において詳細に説明する。ここで引用する参考文献の全内容は、引用により本願明細書に含まれていることにする。
発明の詳細な説明
医薬活性をもつ物質の時間特異的放出を達成すること及び所定の期間の後に配送されることが望ましい医薬活性をもつ物質のための時間特異的放出制御型医薬製剤を提供することに、本発明の方法を使用することができる。本発明の方法及び製剤を使用することにより投与できる適切な医薬活性をもつ物質には、錠剤、カプレット及びカプセルのような固形剤形に製剤することができる医薬活性をもつ物質並びに液状、特に液体充填型カプセルに製剤することができる医薬活性をもつ物質が包含される。本発明の方法及び製剤は、種々の医薬活性をもつ物質を投与するのに適切である。特に、本発明の方法において使用できる医薬的に活性剤には、限定するわけではないが、
ステロイド、例えばベタメタゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、ヒドロコルチゾン及び医薬的に許容可能なヒドロコルチゾン誘導体;
キサンチン、例えばテオフィリン及びドキソフィリン;
β−2−アゴニスト気管支拡張剤、例えばサルブタモール、フェンテロール、クレンブテロール、バムブテロール、サルメテロール、フェノテロール;
抗ぜんそく抗炎症剤、抗関節炎抗炎症剤及び非ステロイド性炎症剤を包含する炎症剤、これらの例としては、限定するわけではないが、スルフィド、メサルアミン、ブデソニド、サラゾピリン、ジクロフェナク、医薬的に許容可能なジクロフェナク塩、ニメスリド、ナプロキセン、アセトミノフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン及びピロキシカムが挙げられる;
鎮痛剤、例えばサリチレート;
カルシウムチャンネルブロッカー、例えばニフェジピン、アムロジピン及びニカルジピン;
アンギオテンシン変換酵素阻害剤、例えばカプトプリル、塩酸ベナゼプリル、ホシノプリルナトリウム、トランドラプリル、ラミプリル、リシノプリル、エナラプリル、塩酸キナプリル及び塩酸モエキシプリル;
β−ブロッカー(すなわち、β−アドレナリンブロッキング剤)、例えば塩酸ソタロール、マレイン酸チモロール、塩酸エスモロール、カルテオロール、塩酸プロパノロール、塩酸ベタキソロール、硫酸ペンブトロール、酒石酸メタプロロール、コハク酸メタプロロール、塩酸アセブトロール、アテノロール、ピンドロール及びフマル酸ビソプロロール;
中心活性α−2−アゴニスト、例えばクロニジン;
α−1−アンタゴニスト、例えばドキサゾシン及びプラゾシン;
抗コリン作動剤/抗痙攣剤、例えば塩酸ジサイクロミン、臭化水素酸スコポラミン、グリコピロレート、臭化クリジニウム、フラボキサート及びオキシブチニン;
バソプレシン類似物、例えばバソプレシン及びデスモプレシン;
抗不整脈剤、例えばキニジン、リドカイン、塩酸トカイニド、塩酸メキシレチン、ジゴキシン、塩酸ベラパミル、塩酸プロパフェノン、酢酸フレカイニド、塩酸プロカイナミド、塩酸モリシジン及びリン酸ジソピラミド;
抗パーキンソン剤、例えばドーパミン、L−ドーパ/カルビドパ、セレギリン、ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、アポモルフィン及びブロモクリプチン;
抗アンギナ剤及び抗高血圧症剤、例えばイソソルビド一硝酸塩、イソソルビド二硝酸塩、プロプラノロール、アテノロール及びベラパミル;
抗凝血剤及び抗血小板剤、例えばクマジン、ワルファリン、アセチルサリチル酸及びチクロピジン;
鎮静剤、例えばベンゾジアザピン及びバルビツレート;
抗不安剤、例えばロラゼパム、ブロマゼパム及びジアゼパム;
ペプチド剤及び生体高分子剤、例えばカルシトニン、ロイプロリド及び他のLHRHアゴニスト、ヒルジン、サイクロスポリン、インシュリン、ソマトスタチン、プロチレリン、インターフェロン、デスモプレシン、ソマトトロピン、チモペンチン、ピドチモド、エリトロポエチン、インターロイキン、メラトニン、顆粒白血球/マクロファージ−CSF、並びにヘパリン;
抗腫瘍剤、例えばエトポシド、リン酸エトポシド、シクロホスファミド、メトトレキセート、5−フルオロウラシル、ビンクリスチン、ドキソルビシン、シスプラチン、ヒドロキシ尿素、ロイコボリンカルシウム、タモキシフェン、フルタミド、アスパラギナーゼ、アルトレタミン、ミトタン及び塩酸プロカルバジド;
緩下剤、例えばセンナ濃縮物、カサンスラノール、ビサコジル及びピコ硫酸ナトリウム;
止瀉剤、例えば塩酸ジフェノキシン、塩酸ロペラミド、フラゾリドン、塩酸ジフェノキシレート、及び微生物;
ワクチン、例えば細菌ワクチン及びウイルスワクチン;
抗微生物剤、例えばペニシリン、セファロスポリン及びマクロライド;
抗菌剤、例えばイミダゾール及びトリアゾール誘導体;並びに
核酸、例えば生体タンパク質をコードしているDNA配列、及びアンチセンスオリゴヌクレオチド;
が挙げられる。
本発明の方法において使用されるコアは、固形の錠剤状コアであっても液体が充填されたカプセルコアであってもよい。固形の錠剤状コアの場合には、コアは、典型的には、医薬活性をもつ物質に加えて1種以上の医薬的に許容可能な賦形剤を含む。使用することができる医薬的に許容可能な賦形剤は当業者に周知であり、そのようなものとしては例えば任意の常用の医薬的に許容可能な錠剤化用賦形剤が挙げられる。適切な賦形剤の例として、限定するわけではないが、微結晶性セルロース、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、スターチ、ナトリウムスターチグリコレート、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ラクトース、マレイン酸、コロイド二酸化ケイ素、タルク及びグリセリルベヘネートが挙げられる。
当業者に周知の任意の技術によりコアを調製することができる。例えば、医薬活性をもつ物質を賦形剤と混合し、常用の打錠機を使用して錠剤又はカプレットに成形することが都合良い。
コアが液状の医薬活性をもつ物質を含むカプセルである態様において、医薬活性をもつ物質は、溶液、リポソーム分散体、水中油滴型エマルション、マイクロエマルション、マイクロエマルション及びリポソームの前駆体、マイクロパーティクルの分散体、ナノパーティクルの分散体、固形脂質ナノパーティクルの分散体並びに懸濁液のような液状形態物で提供される。溶液、リポソーム分散体、水中油滴型エマルション、マイクロエマルション、マイクロエマルション及び/又はリポソームの前駆体、マイクロパーティクルの分散体、ナノパーティクルの分散体、固形脂質ナノパーティクルの分散体並びに懸濁液の形態にある活性物質を提供するための慣用的技術を用いることができる。一般的に、例えば医薬活性をもつ物質を適切な溶剤に可溶化、分散若しくは懸濁させるか又は医薬活性をもつ物質を含む液体を乳化させることにより医薬活性をもつ物質と1種以上のキャリヤーとを混合することによって、医薬活性をもつ物質の液状形態物を提供することができる。当然のことであるが、適切なキャリヤーは投与すべき特定の医薬活性をもつ物質の活性を阻害せず、かつその製剤を投与しようとする患者にとって有害でないという意味で医薬的に許容可能なキャリヤーである。
適切なキャリヤーには親水性キャリヤー及び親油性キャリヤーが包含され、親水性キャリヤー及び親油性キャリヤーとしては、例えば、エタノールのような医薬的に許容可能なアルコール;エトキシジグリコール、エチレングリコール、プロピレングリコール及び鎖長が種々に及ぶポリエチレングリコールのようなグリコール(例えば、PEG-4,PEG-6,PEG-8等);イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、イソプロピルステアレート、イソプロピルオレエート及びポリグリセリル−6−イソステアレートのような脂肪酸のアルキルエステル;モノ−、ジ−及びトリグリセリド;ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン熱硬化性コポリマー;ホスファチジルコリンのようなリン脂質;水素化ヤシ油、パーム油、トウモロコシ油、アーモンド油、白色鉱油、シリコン油、ジメチルポリシロキサンのような天然油及び合成油;プロピレングリコールジペラルゴネート;トリラネス−4−ホスフェートが挙げられる。上記医薬活性をもつ物質のうちのいずれかの液状形態物を調製するのに使用することができる慣用的な適切な親水性キャリヤー及び親油性キャリヤーの他の例は、REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 第18版、A. Gennaro, Mack Publishing Co., Easton PA(1990)に見いだせる。液状の医薬活性をもつ物質を提供するために、場合によっては、2種以上の親水性キャリヤーを組み合わせること、2種以上の親油性キャリヤーを組み合わせること、又は親水性キャリヤーと親油性キャリヤーを組み合わせることが望ましい。
前記液状の医薬活性をもつ物質は、例えば、医薬分野の当業者に認められている慣用的な分散剤、保存剤、安定剤、界面活性剤、抗酸化剤、緩衝剤、着色剤等を含んでもよい。
前記製剤のさらなる利点は、特定の活性剤の腸吸収を促進する促進剤又は腸での酵素分解から特定の活性剤を保護する酵素阻害剤のような液状成分中に含めることによって得られる。
医薬活性をもつ物質を、医薬分野の当業者に周知の任意の適切な慣用的技術を使用して液状に調製することができる。REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 第18版、A. Gennaro, Mack Publishing Co., Easton PA(1990)及び他の多くの一般的な医薬の教科書には、溶液、リポソーム分散体、水中油滴型エマルション、マイクロエマルション、マイクロエマルション及びリポソームの前駆体、マイクロパーティクルの分散体、ナノパーティクルの分散体、固形脂質ナノパーティクルの分散体並びに懸濁液の形態にある活性剤の調製方法が記載されており、本発明に係る液状の医薬活性をもつ物質を提供するためのそれらの方法を使用してもよい。
例えば、医薬活性をもつ物質を含む溶液は、場合に応じて攪拌及び/又は熱を加えて、適切なキャリヤーに医薬活性をもつ物質を溶解させることにより得ることができる。
エマルションは、水性層又は油性層に医薬活性をもつ物質を溶解させ、水性層及び油性層を少なくとも1種の界面活性剤の助けにより乳化させることによって得ることができる。
リポソーム分散体は、医薬活性をもつ物質の溶解後、リン脂質の使用を通じて慣用的な技術により調製することができる。リポソーム分散体を調製するための適切な慣用的技術は、Martindale, 第18版、第1691〜1692頁;Pharmaceutical Manufacturing of Liposomes, F.J. Martin, SPECIALIZED DRUG DELIVERY SYSTEMS, Marcel Dekker Inc.,第267〜316頁;Specialized Pharmaceutical Emulsions, M. Rosoff, PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS:DISPERSE SYSTEMS., 第1巻、Marcel Dekker Inc., 第245〜283頁に記載されている。
マイクロエマルションは、Martindale, 第18版、第1536頁;Specialized Pharmaceutical Emulsions, M. Rosoff, PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS:DISPERSE SYSTEMS, 第1巻、Marcel Dekker Inc., 第245〜283頁に記載されているように得ることができる。
マイクロエマルション及びリポソームの前駆体は、マイクロエマルション及びリポソーム分散体として同様に得られるが、少量の水を必要とするか又は全く水を必要としない。
マイクロパーティクルは、Martindale, 第18版、第1663〜1664頁;及びMicroencapsulation:Scale-Up Considerations and Production Technology, V.A. Crainich, SPECIALIZED DRUG DELIVERY SYSTEMS, Marcel Dekker Inc., 第221〜255頁に記載されているように得ることができる。これらのマイクロパーティクルの分散体は、上記の分散技術を使用して得ることができる。
ナノパーティクルは、Martindale, 第18版、第1691頁;及びLarge-Scale Production Problems and Manufacturing of Nanoparticles, J. Kreuter, SPECIALIZED DRUG DELIVERY SYSTEMS, Marcel Dekker Inc., 第257〜266頁に記載されているように得ることができる。これらのナノパーティクルの分散体は、上記の分散技術を使用して得ることができる。
固形脂質ナノパーティクルは、Nanoparticelle Lipidiche Solide Quali Sietemi Terapeutici Colloidali, M.R. Gasco, NCF nr. 7, 1996,第71〜73頁に記載されているように得ることができる。これらの粒子の分散体は、上記の分散技術を使用して得ることができる。
懸濁液は、医薬活性をもつ物質が部分的、実質的又は完全に不溶性であるキャリヤーに医薬活性をもつ物質を懸濁させることにより得ることができる。
液状の医薬活性をもつ物質は次に、カプセルコアを膨潤性ポリマーコーティング層でコーティングする前に、カプセルに液状の医薬活性をもつ物質を充填し、液体が収容されるようにカプセルをシールすることによって、カプセルに封入される。任意の慣用的な医薬用カプセルを使用することができる。適切なカプセルの例としては、ゼラチンを基剤とするカプセル(硬カプセル及び軟カプセルの両方)、スターチを基剤とするカプセル及び植物系カプセルが挙げられる。本発明の方法に対して、現在のところ軟ゼラチンカプセルが好ましい。ゼラチン又はスターチカプセルが使用される場合には、液状の医薬活性をもつ物質は好ましくは親油性キャリヤーを含み、ある場合には、キャリヤーによるゼラチン又はスターチカプセルの溶解を起こさない量で親水性キャリヤーも含む。典型的には、親水性キャリヤーの量は、親水性キャリヤーと親油性キャリヤーを含む製剤の30%以下である。しかしながら、この値は使用される個々のカプセルに依存して異なる。カプセル製造業者は、通常、個々のカプセルに封入される適切であろう親水性キャリヤーの最大量を決めることができる。
本発明の方法によると、固形錠剤状コアであるか又は液体が充填されたカプセルコアである予備成形されたコアを膨潤性ポリマーコーティング層で実質的に取り囲む。膨潤性ポリマーコーティング層は、医薬活性をもつ物質の放出を所定の期間遅らせる。この所定の期間は、膨潤性ポリマーコーティング層の厚さに依存する。換言すれば、膨潤性ポリマーコーティングの厚さが厚いほど製剤のコアからの活性成分の放出が遅くなる。従って、活性成分の放出に関する適切な時間は製剤の調製前に決定され、活性成分の放出までの望ましい時間の遅れが得られるように適切な厚さの膨潤性ポリマーコーティング層を適用することによって製剤は作られる。典型的には、望ましい時間の遅れは約4〜約9時間であるが、場合によってはこれより長くても短くてもよい。
本発明の製剤は医薬活性をもつ物質の遅延放出を提供するため、本発明により提供される製剤は、遅延型医薬配送機構を通じて治療されることが望ましい疾患の治療に有用である。例えば、本発明の製剤は、朝に現れる病態、すなわちその患っている対象が眠りから覚めたときに午前中に概して顕著、悪化又はより激しくなる病態、疾患、病気又は他の患いを治療するのに有効である。本願発明者は、本願と同時に、本発明の時間特異的製剤により朝に現れる病態を治療する方法に関する別の親出願を出願した。朝に現れる病態としては、例えば関節炎、アンギナ、高血圧症及びぜん息が挙げられる。これらの疾患は、患っている対象が眠りから覚める時間ごろに医薬活性をもつ物質の配送が達成されて朝に現れる病態の症状を緩和するように、眠る前に本発明に係る時間特異的な製剤を投与することにより都合良く治療される。
前記膨潤性ポリマーコーティング層は、バインダー溶液と粉末状ポリマー粒子の2つの基本成分を含む。膨潤性ポリマーコーティング層は、所定の厚さの膨潤性ポリマーコーティング層を構築するのに十分な回数繰り返される2段法でコアに適用される。第1ステップで、粉末状ポリマーコーティング粒子を濡れたコアに接着させる役割を果たすバインダー溶液で濡らす。適切なバインダー溶液には、適切な溶剤に溶解された医薬的に許容可能なバインダー剤が包含される。バインダー剤の具体例としては、限定するわけではないが、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等のようなビニルポリマー;ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等のようなセルロース系ポリマー;メタクリル酸コポリマー、エチルアクリレート−メチルメタクリレートコポリマー等のようなアクリルポリマー及びコポリマー;グアーゴム、アラビアゴム、キサンタンゴム等のような天然又は合成ゴム;ゼラチン、ペクチン等のようなタンパク質又は炭水化物;並びにこれらの混合物が挙げられる。現在のところ、ポリビニルピロリドンが好ましいバインダー剤である。
バインダー剤を溶解させるのに適する溶剤には、選ばれた特定の溶剤を実質的に完全に溶解することができ、摂取に関して医薬的及び生物学的に許容可能な溶剤が包含される。適切な溶剤は、当業者により容易に決定される。水は医薬的及び生物学的に摂取に非常に適するために、現在のところ水がバインダー剤を溶解させるのに好ましい溶剤である。しかしながら、適切な溶剤の他の例は、当業者により容易に決定されるであろうし、本発明の方法から予想されるであろう。
バインダー溶液は、当業者に周知の任意の適切な湿潤技術によりコアの濡れを可能にするのに十分な粘度を有するものであるべきである。例えば、バインダー溶液を含む浴中でコアを回転させることによりバインダー溶液でコアを濡らすことができる。慣用的なコーティングパン内でコアが回転している際にコアにバインダー溶液をかけることによってバインダー溶液でコアを適切に濡らすことができる。代わりに、コアにバインダー溶液を吹き付けることによってコアを濡らすことができる。一態様において、湿潤ステップは、パンが回転している間にコアにバインダー溶液が吹き付けられる慣用的な自動パンコーティング装置を使用して行われることが都合良い。
コーティング層を提供するために、濡らしたコアを、乾燥した粉末状のポリマーコーティング粒子で被覆する。この乾燥した粉末状のポリマーコーティング粒子は、コアの表面上のバインダーの存在のために、バインダーで濡れたコアに接着する。ポリマーコーティング粒子は典型的には、親水性ゲル化ポリマー又は胃腸液との接触によりコアの周りに連続膜を形成する「膨潤性」ポリマーを含む。コーティング層は、そのコーティング層がさらされる媒体のpHにかかわらず、望ましい期間の間コアの団結性を十分に保つものでなくてはならない。望ましい配送前期間が経過したならば、コアが比較的急速に団結性を失うように、コーティング層がほぼ完全に溶解するか又は浸食されるものであるであるべきである。従って、コアが、医薬活性をもつ物質の迅速な時間特異的放出を可能にするものであることが望ましい。実質的に、本発明の方法は、膨潤性ポリマーコーティング層の形成のためのポリマー溶液を必要とせず、そのため製造の容易さ及び製造時間が短いという点で利点を与える。本発明の方法は膨潤性ポリマーコーティング層の形成のためのポリマー溶液を使用せず乾燥した粉末状のポリマー粒子を必要とするが、溶液で高い粘度を示すポリマーを本発明の方法において使用してよい。溶液で高い粘度を示すポリマーは従来のフィルムコーティング法では実用的でない。
ポリマーコーティング粒子は、当業者に周知の任意の適切な親水性ゲル化ポリマーからなっていてもよい。例えば、適切な親水性ゲル化ポリマーとしては、限定するわけではないが、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等のようなセルロース系ポリマー;ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等のようなビニルポリマー;アクリル酸ポリマー、メタクリル酸コポリマー、エチルアクリレート−メチルメタクリレートコポリマー等のようなアクリルポリマー及びコポリマー;並びにこれらの混合物が挙げられる。現在のところ、好ましいポリマー粒子はヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、種々の分子量、非常にさまざまな粘度及びさまざまな置換度等の多くの形態で入手可能なポリマーである。本願発明者は、特定の用途において2種以上のそれぞれ異なる形態のヒドロキシプロピルメチルセルロース同士の混合物又はブレンドをポリマーコーティング粒子として使用することが望ましいことも見いだした。1つの好ましい態様において、コーティング層のポリマーコーティング粒子は、分子量及び溶解特性がそれぞれ異なるポリマーコーティング粒子同士の混合物を含む。例えばコーティング層は、a)I)29%のメトキシル基及び8%のヒドロキシプロポキシル基に対応する典型的置換度(重量%)並びにii)20℃の2%水溶液で5〜100mPa・sの範囲にわたる呼称粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースと、b)I)22.1%のメトキシル基及び8.1%のヒドロキシプロポキシル基に対応する典型的置換度(重量%)並びにii)20℃の2%水溶液で4,000〜100,000mPa・sの範囲にわたる呼称粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物を含むポリマーコーティング粒子からなることができる。最初のタイプのヒドロキシプロピルメチルセルロースの例としてはMETHOCEL E5▲R▼があり、2番目のタイプのヒドロキシプロピルメチルセルロースの例としてはMETHOCEL K15M▲R▼がある。両方ともColorconから商業的に入手可能である。
膨潤性ポリマーコーティング層のポリマーは、摂取後にその外側表面において部分的に水和し、コーティング層の浸食速度を調節する表皮として作用するゲル状層を形成する。その結果、コア内に含まれている医薬活性をもつ物質の放出又は配送は所定の期間抑制される。
種々の置換度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースの品質によっても水和速度が異なってくる。本願発明者は、水和速度がそれぞれ異なる2種以上のポリマーの混合物又はブレンドを使用することによって水和の速度が制御されたものであるという点で改良された特徴を有する層を得ることができることを見いだした。
本発明の製剤及び方法は、粉末状ポリマーコーティング粒子として、1種だけのヒドロキシプロピルメチルセルロース又は2種以上の形態がそれぞれ異なるヒドロキシプロピルメチルセルロースのブレンドを伴うため、簡単のために、用語「ヒドロキシプロピルメチルセルロース」は、請求の範囲を含むここで用いる場合に、1種だけのヒドロキシプロピルメチルセルロース又は2種以上のヒドロキシプロピルメチルセルロースのブレンドを意味する。
代わりに、前記膨潤性ポリマーコーティング層は、水性流体中での水和に続いて厳密に規定される動力学に従って自在に浸透性となることができる他の物質を含んでもよい。そのような物質としては、例えば、ゼラチン、サッカロース、ソルビトール、マンナン及びジャルロン酸のようなポリサッカリド;ポリアミノ酸;ポリアルコール;ポリグリコール等が挙げられる。
さらに、膨潤性ポリマーコーティング層は、滑沢剤、流動促進剤、可塑剤、粘着防止剤、天然及び合成香味剤、並びに天然及び合成着色剤のような追加の添加剤を含んでもよい。追加の添加剤の具体例としては、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸及び二酸化チタンが挙げられる。
濡れたコアに粉末状ポリマーコーティング粒子を適用した後、コアをバインダーで濡らす第1ステップと粉末状ポリマーコーティング粒子でコーティングする第2ステップをさらに1回以上逐次繰り返してコアの周りに所定の厚さの膨潤性ポリマーコーティング層を作製する。換言すれば、コアを濡らすステップと粉末状ポリマーコーティング粒子でコーティングするステップとの交番ステップを、粉末状コーティング粒子の各適用に先立ってコアをまずバインダー溶液で濡らす交番態様で繰り返す。バインダー溶液と粉末状ポリマーコーティング粒子を繰返し交番適用するこの態様では、膨潤性ポリマーコーティング層の厚さを望ましい寸法になるまで増加させる。濡れとコーティングサイクルを繰り返す回数は、活性成分を配送するのに要する望ましい所定の期間に依存する。コアの周りの膨潤性ポリマーコーティング層の厚さが厚くなるほどますます活性成分の配送までの待ち時間又は遅滞期間が長くなる。典型的には、コア:コーティング層の重量比が約20:1〜約1:5の間になるか又は厚さが約10μmから約3mmまでの間になるのに十分な回数、濡れとコーティングのサイクルが行われる。コア:コーティング層の重量比が約5:1〜約1:3の間になるか又は厚さが約50μmから約1.5mmまでの間になるように、十分な回数のコーティングサイクルが行われることが好ましい。
本発明の代替態様において、膨潤性ポリマーコーティング層は、慣用的なフィルム(又はスプレー)コーティング技術又は医薬分野の当業者に周知のダブルプレスコーティング技術を使用して適用することができる。フィルムコーティング技術を使用してコアに膨潤性ポリマーコーティング層を適用する態様において、親水性ゲル化ポリマーを水溶液に溶解させる。典型的には、フィルムコーティングに使用されるポリマーは2%水溶液中25℃で約3〜100mPa・sの粘度を示す。
膨潤性ポリマーコーティング層のフィルムコーティングの適用において幾つかの有機溶剤を使用できるが、本発明の方法において使用されるフィルムコーティング溶液に有機溶剤を含めることは必要ではない。
親水性ゲル化ポリマーの溶液を、限定するわけではないが、流動床又はパンコーティング等のフィルムコーティング手段によりコアに適用することができる。ポリマーの溶液をコアに吹き付けて膨潤性ポリマーコーティング層を形成することが好ましい。
望ましい厚さの膨潤性ポリマーコーティング層が作製されるようにポリマーが適用される。例えば、フィルムコーティングを使用する態様では、望ましい厚さの膨潤性ポリマーコーティング層が得られるまでポリマー溶液をコアに吹き付ける。望ましい厚さは、これらの製剤を調製する交番方法に関して先に述べたものと同じである。
本発明の方法は、経口投与及び胃腸管における配送に適切な時間特異的投与製剤を提供する。この製剤は、(a)医薬活性をもつ物質を含むコアと、(b)前記コアを実質的に取り囲む膨潤性ポリマーコーティング層とを含む。一態様において、前記コアは、固形錠剤状コアを含む。もう1つの態様において、前記コアは、液体が充填されたカプセルコアを含む。前述のように、膨潤性ポリマーコーティング層は、望ましい厚さの膨潤性ポリマーコーティング層を有する時間特異的投与製剤を製造するのに十分な回数交互にコアをバインダー溶液で濡らし、コアを粉末状ポリマー粒子でコーティングすることによって適用または提供される。交互に濡らしコーティングするプロセスの回数は、コーティング層の望ましい厚さに依存する。コーティング層の望ましい厚さは、投与後から医薬活性をもつ物質の配送までの遅滞時間を決める。
従って、本発明の方法は、医薬活性をもつ物質の治療効果を必要とする患者への医薬活性をもつ物質の時間特異的配送を達成する方法も包含する。この方法は、上記の時間特異的放出型投与形態物を患者に投与することを含む。
本発明の方法を実施するのに適切な患者集団は、概して哺乳動物、特に人間である。
本発明を例示するために以下の例を提供するが、本発明がこれらの例に限定されると解釈されるべきではない。これらの実施例において、「μg」はマイクログラムを意味し、「mg」はミリグラムを意味し、「g」はグラムを意味し、「mm」はミリメートルを意味し、「μm」はマイクロメートルを意味し、「kp」は9.807ニュートンを意味し、「mPa・s」はミリパスカル毎秒を意味し、「min.」は分を意味し、「℃」は摂氏度を意味する。全ての百分率は特に断らない限り重量百分率である。崩壊試験は、錠剤の崩壊を試験するための米国薬局方に記載されている標準的手法に従って行った。
例1
ジクロフェナクナトリウム(25mg)、140mgの二塩基性リン酸カルシウム二水和物、24mgの微晶質セルロース及び10mgのナトリウムスターチグリコレートを徹底的に混合した。ステアリン酸マグネシウム(1mg)を加え、さらに5分間徹底的に混合した。ロータリー打錠機を使用して顆粒混合物をそれぞれ直径が6.8mm、重量が200mgの錠剤コアに成形した。コアは、水中で5分間未満の崩壊時間を示すとともに10kpよりも高いSchleuninger硬度及び0.1%未満の脆砕性を示した。
コアを40℃に加熱し、自動コーティングパンを使用して2段法でコーティング層をコアに適用した。第1ステップで、15%のポリビニルピロリドン及び85%の精製水を含むバインダー溶液でコアを濡らした。第2ステップで、濡れたコアを、22.5%のMETHOCEL E5▲R▼、67.5%のMETHOCEL K15M▲R▼、9%のタルク及び1%のコロイド二酸化ケイ素を含む乾燥混合物により処理した。全錠剤重量の30%に相当する重量増加が達成されるまでステップ1及び2を繰り返した。30%の重量増加分を適用するのに必要な時間は3時間未満であった。
コーティングされた錠剤は、302±56分間よりも長い崩壊時間の遅れを示した。これは、最初の5時間でコアからのジクロフェナクの放出がなかったことを示している。
例2
比較例−スプレーコーティング
例1に従って25mgのジクロフェナクを含むコア(20,000個)を調製した。
コアを40℃に加熱し、錠剤重量の60%に相当する重量増加が達成されるまで7.5%のMETHOCEL E50▲R▼、0.5%のPEG 6000▲R▼及び92%の精製水を含む溶液をコアに連続的に吹き付けることによりコアにコーティング層を適用した。コーティング時間は5日間に相当した。
コーティングされた錠剤は、300分間を超える崩壊時間の遅れと、続いてその急速な崩壊を示した。
例3
塩酸ベラパミル(40mg)、129mgの二塩基性リン酸カルシウム二水和物、20mgの微晶質セルロース及び10mgのナトリウムスターチグリコレートを徹底的に混合した。ステアリン酸マグネシウム(1mg)を加え、さらに5分間徹底的に混合した。ロータリー打錠機を使用して顆粒混合物をそれぞれ直径が6.8mm、重量が200mgの錠剤コアに成形した。コアは、水中で5分間未満の崩壊時間を示すとともに10kpよりも高いSchleuninger硬度及び0.1%未満の脆砕性を示した。
コアを40℃に加熱し、自動コーティングパンを使用して2段法でコーティング層をコアに適用した。第1ステップで、5%のMETHOCEL E5▲R▼、10%のポリビニルピロリドン及び85%の精製水を含むバインダー溶液でコアを濡らした。第2ステップで、濡れたコアを、90%のMETHOCEL K15M▲R▼、9%のタルク及び1%のコロイド二酸化ケイ素を含む乾燥混合物により処理した。全錠剤重量の50%に相当する重量増加が達成されるまでステップ1及び2を繰り返した。
コーティングされた錠剤は、300分間よりも長い崩壊時間の遅れと、続いて錠剤の急速な崩壊を示した。
例4
イソソルビド−5一硝酸塩(20mg)、135mgのラクトースS.D.、34mgの微晶質セルロース及び10mgのナトリウムスターチグリコレートを十分に混合した。ステアリン酸マグネシウム(1mg)を加え、さらに5分間徹底的に混合した。ロータリー打錠機を使用して顆粒混合物をそれぞれ直径が6.8mm、重量が200mgの錠剤コアに成形した。コアは、水中で5分間未満の崩壊時間を示すとともに10kpよりも高いSchleuninger硬度及び0.1%未満の脆砕性を示した。
コアを40℃に加熱し、自動コーティングパンを使用して2段法でコーティング層をコアに適用した。第1ステップで、7%のMETHOCEL E50▲R▼、3%のPEG 400▲R▼及び90%の精製水を含むバインダー溶液でコアを濡らした。第2ステップで、濡れたコアを、90%のMETHOCEL K15M▲R▼、9%のタルク及び1%のコロイド二酸化ケイ素を含む乾燥混合物により処理した。全錠剤重量の70%に相当する重量増加が達成されるまでステップ1及び2を繰り返した。25%、50%及び70%の重量増加に対応する試料を集めた。
コーティングされた錠剤は、最後の試料の8時間に対応するタイムラグまで、適用されたコーティング層の量に線形に比例する崩壊時間の遅れを示した。
例5
1mgのロラゼパムを活性成分として含む錠剤コアを40℃に加熱し、自動コーティングパンを使用して2段法でコーティングした。第1ステップで、15%のポリビニルピロリドン及び85%の精製水を含むバインダー溶液でコアを濡らした。第2ステップで、濡れたコアに、45%のMETHOCEL E5▲R▼、45%のNATROSOL HHR▲R▼、9%のタルク及び1%のコロイド二酸化ケイ素を含む乾燥混合物により処理した。全錠剤重量の35%に相当する重量増加が達成まれるまでステップ1及び2を繰り返した。コーティング層の厚さは約0.7〜0.8mmであると求められた。コーティング時間は6時間に相当した。コーティングされた錠剤は300分間を超える崩壊時間の遅れを示した。
例6
比較例−流動床コーティング
流動床装置を使用して1mgのロラゼパムを含む錠剤をコーティング層でコーティングした。コアを40℃に加熱し、50%の重量増加に相当する層が適用されるまで、7.5%のMETHOCEL E50▲R▼、0.5%のPEG 6000▲R▼、1%のコロイド二酸化ケイ素及び91%の精製水を含む溶液を連続液に吹き付けることによりコーティング層を適用した。コーティング時間は5日間に相当した。コーティングされた錠剤は300分間を超える崩壊時間の遅れを示した。
例7
ブロモクリプチンメシレート(2.87mg)、30mgの微晶質セルロース及び2mgのマレイン酸を徹底的に混合した。ラクトースS.D.(153.78mg)、10mgのナトリウムスターチグリコレート、0.35mgのコロイド二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウム(1mg)を加え、さらに10分間徹底的に混合した。ロータリー打錠機を使用して顆粒混合物をそれぞれ直径が6.8mm、重量が200mgの錠剤コアに成形した。コアは、水中で5分間未満の崩壊時間を示すとともに10kpよりも高いSchleuninger硬度及び0.1%未満の脆砕性を示した。
コアを40℃に加熱し、自動コーティングパンを使用して2段法でコーティング層をコアに適用した。第1ステップで、7%のMETHOCEL E50▲R▼、3%のPEG 400▲R▼及び90%の精製水を含むバインダー溶液でコアを濡らした。第2ステップで、濡れたコアを、90%のMETHOCEL K15M▲R▼、9%のタルク及び1%のコロイド二酸化ケイ素を含む乾燥混合物により処理した。全錠剤重量の50%に相当する重量増加が達成されるまでステップ1及び2を繰り返した。コーティングされた錠剤は5時間を超える崩壊時間の遅れを示した。
例8
自動ロータリーパンを使用して2段法で、直径が0.4〜0.6mmの糖衣錠(15kg)をジクロフェナクナトリウムで増大させた。第1ステップで、胃液に可溶なアクリル−メタクリルコポリマーの30%水性懸濁液で錠剤を濡らした。第2ステップで、濡れた錠剤を、90.1%のジクロフェナクナトリウム、9%のタルク及び0.9%のコロイド二酸化ケイ素を含む乾燥混合物で処理した。50%のジクロフェナクナトリウム効力が達成されるまでこれらのステップを繰り返した。
コア錠剤を、自動コーティングパンを使用して2段法でコーティング層をコアに適用した。第1ステップで、15%のポリビニルピロリドン及び85%の精製水を含むバインダー溶液で濡らした。第2ステップで、濡れたコア錠剤を、80%のMETHOCEL K15M▲R▼及び20%のタルクを含む乾燥混合物で処理した。全錠剤重量の75%に相当する重量増加が達成されるまでステップ1及び2を繰り返した。100mgのジクロフェナクナトリウムに相当するある量のコーティングされた錠剤を、硬ゼラチンカプセル内に封入し、1つの投与形態を提供した。このカプセルは6時間を超える崩壊時間の遅れを示した。
例9
サイクロスポリンA(100mg)、140mgの二塩基性リン酸カルシウム二水和物、25mgの微晶質セルロース、11mgのナトリウムスターチグリコレート及び0.5mgのコロイド二酸化ケイ素を十分に混合した。グリセリルベヘネート(3.5mg)を加え、さらに5分間徹底的に混合した。ロータリー打錠機を使用して顆粒混合物をそれぞれ直径が8.7mm、重量が280mgの錠剤コアに成形した。コアは、水中で5分間未満の崩壊時間を示すとともに10kpよりも高いSchleuninger硬度及び0.1%未満の脆砕性を示した。
コアを40℃に加熱し、自動コーティングパンを使用して2段法でコーティング層をコアに適用した。第1ステップで、15%のポリビニルピロリドン及び85%の精製水を含むバインダー溶液でコアを濡らした。第2ステップで、濡れたコアを、45%のMETHOCEL E5▲R▼、45%のMETHOCEL K15M▲R▼、9%のタルク及び1%のコロイド二酸化ケイ素を含む乾燥混合物により処理した。全錠剤重量の50%に相当する重量増加が達成されるまでステップ1及び2を繰り返した。コーティングされた錠剤は6時間を超える崩壊時間の遅れを示した。
例10
インシュリン(100I.U.)、アプロチニン(100,000I.U.)、ポロキサマーF127(45mg)、精製水(15mg)、PEG-8カプリル酸/カプリン酸グリセリド(90mg)及びイソプロピルミリステート(全重量が最終的に300mgとなるような量)を溶解するまで混合した。
得られた溶液を、ゼラチン(106.0mg)、グリセリン(41.7mg)、べんがら(1.7mg)、ナトリウムエチルパラベン(0.4mg)及びナトリウムプロピルパラベン(0.2mg)から形成された5つの楕円形の軟ゼラチンカプセル中に分け入れた。
カプセルは水中で5分間未満の崩壊時間を示した。
カプセルを35℃に加熱し、自動コーティングパンを使用して2段法でコーティング層をコアに適用した。第1ステップで、5%のMETHOCEL E5▲R▼、0.5%のゼラチン及び94.5%の精製水を含むバインダー溶液で濡らした。第2ステップで、濡れたコアを、90%のMETHOCEL K15M▲R▼、9%のタルク及び1%のコロイド二酸化ケイ素を含む乾燥混合物により処理した。全カプセル重量の30%に相当する重量増加が達成されるまでステップ1及び2を繰り返した。
コーティングされた錠剤は240分間を超える崩壊時間の遅れと、続いてカプセルの急速な崩壊を示した。
例11
サイクロスポリンA(100mg)、エチルアルコール(80mg)、ポロキサマーF127(75mg)、精製水(25mg)、コカミドDEA(85mg)及びイソプロピルミリステート(135mg)を溶解するまで十分に混合した。
得られたマイクロエマルションを、ゼラチン(216.9mg)、グリセリン(3.7mg)、ソルビトール70%(75.9mg)及び二酸化チタン(3.5mg)から形成された8つの長楕円形の軟ゼラチンカプセル中に分け入れた。
カプセルを30〜35℃に加熱し、自動コーティングパンを使用して2段法でコーティング層をコアに適用した。第1ステップで、15%のポリビニルピロリドン、1%のゼラチン及び84%の精製水を含むバインダー溶液でカプセルを濡らした。第2ステップで、濡れたコアを、45%のMETHOCEL E5▲R▼、45%のMETHOCEL K15M▲R▼、9%のタルク及び1%のコロイド二酸化ケイ素を含む乾燥混合物により処理した。全カプセル重量の50%に相当する重量増加が、達成されるまでステップ1及び2を繰り返した。コーティングされた錠剤は5時間を超える崩壊時間の遅れを示した。
例12
例11のカプセルを30〜35℃に加熱し、全カプセル重量の30%に相当する重量増加が達成されるまで、7.5%のMETHOCEL E50▲R▼、0.5%のPEG 6000▲R▼、1%のコロイド二酸化ケイ素及び91%の精製水を含む溶液を連続的に吹き付けることによりコーティングした。コーティングされたカプセルは240分間を超える崩壊時間の遅れを示した。
例13
エトポシド(50mg)、エトキシジグリコール(86.5mg)、アンズ核油PEG-6エステル(27.9mg)、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド(55.9mg)、ポリグリセリル−6イソステアレート(72.6mg)、PEG-8カプリル酸/カプリン酸グリセリド(251.3mg)及び精製水(55.8mg)を、マイクロエマルションの形態になるまで混合した。
得られたマイクロエマルションを、ゼラチン(185mg)、グリセロール(90mg)、ナトリウムエチルパラベン(0.8mg)、ナトリウムプロピルパラベン(0.4mg)、二酸化チタン(2.7mg)、黄色酸化鉄(0.2mg)、PEG 20000(7mg)及びPEG 1550(3mg)から形成された10個の楕円形の軟ゼラチンカプセル中に分け入れた。
カプセルを30〜35℃に加熱し、自動コーティングパンを使用して2段法でコーティング層をコアに適用した。第1ステップで、7%のMETHOCEL E50▲R▼、3%のPEG 400及び90%の精製水を含むバインダー溶液でカプセルを濡らした。第2ステップで、濡れたコアを、22.5%のMETHOCEL E5▲R▼、67.5%のMETHOCEL K15M▲R▼、9%のタルク及び1%のコロイド二酸化ケイ素を含む乾燥混合物により処理した。全カプセル重量の30%に相当する重量増加が達成されるまでステップ1及び2を繰り返した。
コーティングされた錠剤は240分間を超える崩壊時間の遅れを示した。
例14
黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)(2mg,109個の細菌に相当)、大腸菌(Echerichia coli)(2mg,109個の細菌に相当)、アエロバクター・アエロゲネス(Aerobacter aerogenes)(2mg,109個の細菌に相当)、プロテウス・ブルガリス(Proteus vulgaris)(2mg,109個の細菌に相当)及びPEG 400を徹底的に混合した。
得られたマイクロエマルションを、ゼラチン(67mg)、グリセリン(33mg)、ナトリウムエチルパラベン(0.3mg)、ナトリウムプロピルパラベン(0.2mg)及びE127(0.02mg)から形成された3個の楕円形の軟ゼラチンカプセル中に分け入れた。
カプセルを30℃に加熱し、自動コーティングパンを使用して2段法でコーティング層をコアに適用した。第1ステップで、15%のポリビニルピロリドン及び85%の精製水を含むバインダー溶液で濡らした。第2ステップで、濡れたコアを、45%のMETHOCEL E5▲R▼、45%のNATROSOL HHR▲R▼、9%のタルク及び1%のコロイド二酸化ケイ素を含む乾燥混合物により処理した。全カプセル重量の30%に相当する重量増加が達成されるまでステップ1及び2を繰り返した。
コーティングされた錠剤は240分間を超える崩壊時間の遅れを示した。
例15
サーモンカルシトニン(500I.U.)、ナトリウムメチルパラベン(1.5mg)、エデト酸二ナトリウム(10.3mg)、塩素酸ナトリウム(10.3mg)及び精製水(40.6mg)を溶解させ、60℃に昇温させた。
卵ホスファチジルコリン(38.6mg)、コレステロール(7.8mg)、エチルアルコール(61.7mg)及びトコフェノールアセテート(0.2mg)を溶解させ、60℃に昇温させた。
得られたマイクロエマルションを、ゼラチン(67mg)、グリセリン(33mg)、ナトリウムエチルパラベン(0.3mg)、ナトリウムプロピルパラベン(0.2mg)及びE127(0.02mg)から形成された3個の楕円形の軟ゼラチンカプセル中に分け入れた。
カプセルを25〜30℃に加熱し、自動コーティングパンを使用して2段法でコーティング層をコアに適用した。第1ステップで、7%のMETHOCEL E50▲R▼、3%のPEG 400、70%のエチルアルコール及び20%の精製水を含むバインダー溶液で濡らした。第2ステップで、濡れたコアを、90%のMETHOCEL K15M▲R▼、9%のタルク及び1%のコロイド二酸化ケイ素を含む乾燥混合物により処理した。全カプセル重量の30%に相当する重量増加が達成されるまでステップ1及び2を繰り返した。コーティングされた錠剤は240分間を超える崩壊時間の遅れを示した。
上記記載は本発明を例示するものであって、本発明を限定するものではない。本発明は請求の範囲及び請求の範囲に含まれるべきその均等物により定義される。
Claims (12)
- 医薬活性をもつ物質を時間特異的に配送するための時間特異的投与製剤の製造方法であって、医薬活性をもつ物質を含むコアを、前記コアからの前記医薬活性をもつ物質の放出をその膨潤性ポリマーコーティング層の厚さに依存する所定の期間遅らせる膨潤性ポリマーコーティング層でコーティングすることを含み、前記コアを前記膨潤性ポリマーコーティング層でコーティングする前記ステップが(I)前記コアをバインダー溶液で濡らし、(II)前記コアを粉末状ポリマー粒子でコーティングすることを、望ましい厚さの膨潤性ポリマーコーティング層を有する時間特異的投与製剤を製造するのに十分な回数交互に繰り返すことを含み、前記バインダー溶液が、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メタクリル酸コポリマー、エチルアクリレート−メチルメタクリレートコポリマー、グアーゴム、アラビアゴム、キサンタンゴム、ゼラチン、ペクチン及びこれらの混合物からなる群から選ばれるバインダー剤の溶液である方法。
- 前記医薬活性をもつ物質が、ステロイド、キサンチン、β−2−アゴニスト気管支拡張薬、抗炎症剤、鎮痛剤、カルシウム拮抗物質、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、β−ブロッカー、中心活性α−アゴニスト、α−1−アンタゴニスト、抗コリン作動剤/抗痙攣剤、バソプレシン類似物、抗不整脈剤、抗パーキンソン剤、抗アンギナ剤及び抗高血圧症剤、抗凝血剤、抗血小板剤、鎮静剤、抗不安剤、ペプチド剤、生体高分子剤、抗腫瘍剤、緩下剤、止瀉剤、抗微生物剤、抗菌剤、ワクチン及び核酸からなる群から選ばれる請求項1記載の方法。
- 前記膨潤性ポリマーコーティング層が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アクリル酸ポリマー、メタクリル酸コポリマー、エチルアクリレート−メチルメタクリレートコポリマー及びこれらの混合物からなる群から選ばれる粉末状ポリマー粒子を含む請求項1記載の方法。
- 前記コアを前記膨潤性ポリマーコーティング層でコーティングするステップが、厚さが50μm以上の膨潤剤ポリマーコーティング層で前記コアをコーティングすることを含む請求項1記載の方法。
- 前記コアを前記膨潤性ポリマーコーティング層でコーティングするステップが、20:1〜1:5のコア:コーティング層比となるように前記コアを膨潤性ポリマーコーティング層でコーティングすることを含む請求項1記載の方法。
- 医薬活性をもつ物質を時間特異的に配送するための時間特異的投与製剤の製造方法であって、液状の医薬活性をもつ物質を含むカプセルを含むコアを、前記コアからの前記医薬活性をもつ物質の放出をその膨潤性ポリマーコーティング層の厚さに依存する所定の期間遅らせる膨潤性ポリマーコーティング層でコーティングすることを含み、前記コアを前記膨潤性ポリマーコーティング層でコーティングするステップが(I)前記コアをバインダー溶液で濡らし、(II)前記コアを粉末状ポリマー粒子でコーティングすることを、望ましい厚さの膨潤性ポリマーコーティング層を有する時間特異的投与製剤を製造するのに十分な回数交互に繰り返すことを含み、前記バインダー溶液が、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メタクリル酸コポリマー、エチルアクリレート−メチルメタクリレートコポリマー、グアーゴム、アラビアゴム、キサンタンゴム、ゼラチン、ペクチン及びこれらの混合物からなる群から選ばれるバインダー剤の溶液である方法。
- (1)溶液、リポソーム分散体、水中油滴型エマルション、マイクロエマルション、マイクロエマルション及びリポソームの前駆体、マイクロパーティクルの分散体、ナノパーティクルの分散体、固形脂質ナノパーティクルの分散体並びに懸濁液からなる群から選ばれる液状の前記医薬活性をもつ物質を提供するステップと、(2)前記コアをコーティングするステップの前にカプセルに前記液状の医薬活性をもつ物質を封入するステップとをさらに含む請求項6記載の方法。
- 前記医薬活性をもつ物質が、ステロイド、キサンチン、β−2−アゴニスト気管支拡張薬、抗炎症剤、鎮痛剤、カルシウム拮抗物質、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、β−ブロッカー、中心活性α−アゴニスト、α−1−アンタゴニスト、抗コリン作動剤/抗痙攣剤、バソプレシン類似物、抗不整脈剤、抗パーキ
ンソン剤、抗アンギナ剤及び抗高血圧症剤、抗凝血剤、抗血小板剤、鎮静剤、抗不安剤、ペプチド剤、生体高分子剤、抗腫瘍剤、緩下剤、止瀉剤、抗微生物剤、抗菌剤、ワクチン及び核酸からなる群から選ばれる請求項6記載の方法。 - 前記膨潤性ポリマーコーティング層が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アクリル酸ポリマー、メタクリル酸コポリマー、エチルアクリレート−メチルメタクリレートコポリマー及びこれらの混合物からなる群から選ばれる粉末状ポリマー粒子を含む請求項6記載の方法。
- 前記コアを前記膨潤性ポリマーコーティング層でコーティングするステップが、前記コアを、厚さが50μm以上の膨潤性ポリマーコーティング層でコーティングすることを含む請求項6記載の方法。
- 前記コアを前記膨潤性ポリマーコーティング層でコーティングするステップが、コア:コーティング層比が20:1〜1:5となるように前記コアを膨潤性ポリマーコーティング層でコーティングすることを含む請求項6記載の方法。
- 医薬活性をもつ物質を時間特異的に配送するための医薬製剤であって、
(a)液状の前記医薬活性をもつ物質を含むカプセルを含むコア、並びに
(b)前記コアを実質的に取り囲み、前記コアからの前記医薬活性をもつ物質の放出をその膨潤性ポリマーコーティング層の厚さに依存する所定の期間遅らせる膨潤性ポリマーコーティング層であって、(I)前記コアをバインダー溶液で濡らし、(II)前記コアを粉末状ポリマー粒子でコーティングすることを、望ましい厚さの膨潤性ポリマーコーティング層を有する時間特異的投与製剤を製造するのに十分な回数交互に繰り返すことにより提供されるもの、を含み、前記バインダー溶液が、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メタクリル酸コポリマー、エチルアクリレート−メチルメタクリレートコポリマー、グアーゴム、アラビアゴム、キサンタンゴム、ゼラチン、ペクチン及びこれらの混合物からなる群から選ばれるバインダー剤の溶液である医薬製剤。
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US6602521B1 (en) * | 1998-09-29 | 2003-08-05 | Impax Pharmaceuticals, Inc. | Multiplex drug delivery system suitable for oral administration |
US20010055613A1 (en) * | 1998-10-21 | 2001-12-27 | Beth A. Burnside | Oral pulsed dose drug delivery system |
DE19856432A1 (de) * | 1998-12-08 | 2000-06-15 | Basf Ag | Nanopartikuläre Kern-Schale Systeme sowie deren Verwendung in pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen |
CA2359709A1 (en) * | 1999-01-21 | 2000-07-27 | Elan Corporation, Plc | Multiparticulate bisoprolol formulation |
US6733789B1 (en) | 1999-01-21 | 2004-05-11 | Biovail Laboratories, Inc. | Multiparticulate bisoprolol formulation |
PT1183014E (pt) | 1999-06-14 | 2003-12-31 | Cosmo Spa | Composicoes farmaceuticas orais de libertacao controlada e de dissimulacao de sabor |
US8895064B2 (en) | 1999-06-14 | 2014-11-25 | Cosmo Technologies Limited | Controlled release and taste masking oral pharmaceutical composition |
US6555139B2 (en) | 1999-06-28 | 2003-04-29 | Wockhardt Europe Limited | Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization |
US20030225124A1 (en) * | 1999-08-31 | 2003-12-04 | Spiridon Spireas | Stable formulations of ACE inhibitors, and methods for preparation thereof |
US20030124225A1 (en) * | 1999-11-01 | 2003-07-03 | Paul West | Encapsulated alcoholic beverage |
US20040185099A1 (en) * | 2000-01-20 | 2004-09-23 | Biovail Laboratories, Inc. | Multiparticulate bisoprolol formulation |
JP2003521507A (ja) | 2000-02-04 | 2003-07-15 | ディポメド,インコーポレイティド | ゼロ次薬物放出に接近するシェル−コア剤形 |
WO2001091730A1 (en) | 2000-05-31 | 2001-12-06 | Drugtech Corporation | Mineral supplement |
DE10031043A1 (de) | 2000-06-26 | 2002-02-14 | Bayer Ag | Retardzubereitungen von Chinolonantibiotika und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US6491950B1 (en) * | 2000-08-07 | 2002-12-10 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release pharmaceutical composition |
DE20100529U1 (de) * | 2001-01-11 | 2001-05-10 | Synthon Bv | Pharmazeutische Tablette umfassend Paroxetinmesylat |
SE0100824D0 (sv) * | 2001-03-09 | 2001-03-09 | Astrazeneca Ab | Method III to obtain microparticles |
JP5005157B2 (ja) | 2001-03-13 | 2012-08-22 | ペンウェスト ファーマシューティカルズ カンパニー | 時間治療(chronotherapeutic)投与形態 |
US20030070584A1 (en) * | 2001-05-15 | 2003-04-17 | Cynthia Gulian | Dip coating compositions containing cellulose ethers |
AU4061702A (en) * | 2001-05-15 | 2003-04-03 | Mcneil-Ppc, Inc. | Dip coating compositions containing starch or dextrin |
US20030072731A1 (en) * | 2001-05-15 | 2003-04-17 | Cynthia Gulian | Dip coating compositions containing starch or dextrin |
WO2003004031A1 (en) * | 2001-07-06 | 2003-01-16 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Parenteral administration of 6-hydroxy-oxymorphone for use as an analgesic |
KR20030048026A (ko) * | 2001-07-06 | 2003-06-18 | 펜웨스트 파머슈티칼즈 컴파니 | 옥시모르폰의 서방형 제제 |
US8329216B2 (en) * | 2001-07-06 | 2012-12-11 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Oxymorphone controlled release formulations |
EP1429730A4 (en) * | 2001-09-26 | 2010-06-16 | Penwest Pharmaceuticals Compan | OPIOID FORMULATIONS WITH REDUCED ABUSE POTENTIAL |
US8309118B2 (en) * | 2001-09-28 | 2012-11-13 | Mcneil-Ppc, Inc. | Film forming compositions containing sucralose |
US6500454B1 (en) * | 2001-10-04 | 2002-12-31 | Eurand Pharmaceuticals Ltd. | Timed, sustained release systems for propranolol |
US9358214B2 (en) * | 2001-10-04 | 2016-06-07 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Timed, sustained release systems for propranolol |
US20030091630A1 (en) * | 2001-10-25 | 2003-05-15 | Jenny Louie-Helm | Formulation of an erodible, gastric retentive oral dosage form using in vitro disintegration test data |
US20030152622A1 (en) * | 2001-10-25 | 2003-08-14 | Jenny Louie-Helm | Formulation of an erodible, gastric retentive oral diuretic |
CA2409552A1 (en) | 2001-10-25 | 2003-04-25 | Depomed, Inc. | Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract |
US20030104052A1 (en) * | 2001-10-25 | 2003-06-05 | Bret Berner | Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract |
US20030091633A1 (en) * | 2001-11-15 | 2003-05-15 | John Kelly | Methods and compositions for use of (S)-bisoprolol |
US20030118652A1 (en) * | 2001-11-15 | 2003-06-26 | John Kelly | Methods and compositions for use of (S)-bisoprolol |
MXPA04005783A (es) * | 2001-12-14 | 2004-09-13 | Jagotec Ag | Formulacion farmaceutica que comprende ciclosporina y uso de la misma. |
US20050025824A1 (en) * | 2001-12-14 | 2005-02-03 | Eurand Pharmaceuticals Ltd. | Pulsatile release histamine H2 antagonist dosage form |
US6663888B2 (en) * | 2001-12-14 | 2003-12-16 | Eurand Pharmaceuticals Ltd. | Pulsatile release histamine H2 antagonist dosage form |
EP2075256A2 (en) | 2002-01-14 | 2009-07-01 | William Herman | Multispecific binding molecules |
MXPA04008100A (es) | 2002-02-21 | 2005-06-17 | Biovail Lab Int Srl | Formulaciones de liberacion modificada de al menos una forma de tramadol. |
US7429619B2 (en) * | 2002-08-02 | 2008-09-30 | Mcneil Consumer Healthcare | Polyacrylic film forming compositions |
EP1545471A1 (en) * | 2002-08-02 | 2005-06-29 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Storage stable tablets of fosinopril sodium |
US20040029959A1 (en) * | 2002-08-08 | 2004-02-12 | John Devane | Isosorbide mononitrate compositions and methods of their use |
US20050020613A1 (en) * | 2002-09-20 | 2005-01-27 | Alpharma, Inc. | Sustained release opioid formulations and method of use |
US6913768B2 (en) * | 2002-09-24 | 2005-07-05 | Shire Laboratories, Inc. | Sustained release delivery of amphetamine salts |
US20040091544A1 (en) * | 2002-11-08 | 2004-05-13 | Ruff Michael D. | Coated dibasic calcium phosphate |
US9107804B2 (en) * | 2002-12-10 | 2015-08-18 | Nortec Development Associates, Inc. | Method of preparing biologically active formulations |
US8367111B2 (en) * | 2002-12-31 | 2013-02-05 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Extended release dosage forms of propranolol hydrochloride |
ES2665464T3 (es) * | 2003-03-28 | 2018-04-25 | Sigmoid Pharma Limited | Forma de dosificación oral sólida que contiene microcápsulas sin costuras |
US7314640B2 (en) * | 2003-07-11 | 2008-01-01 | Mongkol Sriwongjanya | Formulation and process for drug loaded cores |
MXPA06003101A (es) * | 2003-09-19 | 2006-06-20 | Penwest Pharmaceuticals Co | Formas de dosis cronoterapeuticas. |
WO2005027878A1 (en) * | 2003-09-19 | 2005-03-31 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Delayed released dosage forms |
US7498309B2 (en) * | 2003-11-29 | 2009-03-03 | Sangstat Medical Corporation | Pharmaceutical compositions for bioactive peptide agents |
US20060003001A1 (en) * | 2004-02-11 | 2006-01-05 | John Devane | Chronotherapeutic compositions and methods of their use |
CA2569961A1 (en) * | 2004-06-10 | 2005-12-29 | Glatt Air Techniques, Inc | Controlled release pharmaceutical formulation |
US20060014677A1 (en) * | 2004-07-19 | 2006-01-19 | Isotechnika International Inc. | Method for maximizing efficacy and predicting and minimizing toxicity of calcineurin inhibitor compounds |
US8747895B2 (en) * | 2004-09-13 | 2014-06-10 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Orally disintegrating tablets of atomoxetine |
EP2444071A1 (en) * | 2004-09-27 | 2012-04-25 | Sigmoid Pharma Limited | Minicapsule formulations |
US9884014B2 (en) | 2004-10-12 | 2018-02-06 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Taste-masked pharmaceutical compositions |
NZ728442A (en) | 2004-10-21 | 2018-05-25 | Adare Pharmaceuticals Inc | Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers |
US20060105038A1 (en) * | 2004-11-12 | 2006-05-18 | Eurand Pharmaceuticals Limited | Taste-masked pharmaceutical compositions prepared by coacervation |
KR100679111B1 (ko) | 2004-11-20 | 2007-02-07 | 대우약품공업주식회사 | 독사조신을 포함하는 서방성 정제 |
EP1866319B1 (en) | 2005-04-01 | 2011-11-23 | The Regents of The University of California | Phosphono-pent-2-en-1-yl nucleosides and analogs |
US20090156545A1 (en) * | 2005-04-01 | 2009-06-18 | Hostetler Karl Y | Substituted Phosphate Esters of Nucleoside Phosphonates |
US9161918B2 (en) | 2005-05-02 | 2015-10-20 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Timed, pulsatile release systems |
EP1909769A2 (en) * | 2005-08-01 | 2008-04-16 | Alpharma, Inc. | Alcohol resistant pharmaceutical formulations |
EP1754471A1 (de) * | 2005-08-18 | 2007-02-21 | ORAMON-Arzneimittel GmbH & Co. KG | Verwendung einer quellbaren Zwischenschicht zur Steuerung des Freisetzungsprofils einer festen Arzneimittelformulierung zur peroralen Anwendung und diese enthaltende Arzneimittelformulierung |
RU2457854C2 (ru) | 2005-12-30 | 2012-08-10 | Цзэньсунь (Шанхай) Сайенс Энд Текнолоджи Лимитед | Длительное высвобождение нейрегулина для улучшения сердечной функции |
FR2897267A1 (fr) * | 2006-02-16 | 2007-08-17 | Flamel Technologies Sa | Formes pharmaceutiques multimicroparticulaires pour administration per os |
US20070212414A1 (en) * | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Ethanol-resistant sustained release formulations |
WO2007106494A2 (en) * | 2006-03-13 | 2007-09-20 | Encysive Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treatment of diastolic heart failure |
CN101443314B (zh) * | 2006-03-13 | 2014-04-09 | 杏林制药株式会社 | 作为gsk-3抑制剂的氨基喹诺酮类 |
CA2644784A1 (en) * | 2006-03-13 | 2007-09-20 | Jinling Chen | Formulations of sitaxsentan sodium |
JP5257070B2 (ja) | 2006-06-13 | 2013-08-07 | 日本新薬株式会社 | 被覆錠剤 |
US20080026061A1 (en) * | 2006-06-22 | 2008-01-31 | Reichwein John F | Crystalline N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[2-methyl-4.5-(methylenedioxy)phenylacetyl]-thiophene-3-sulfonamide |
PT2066662E (pt) | 2006-09-21 | 2013-02-13 | Kyorin Seiyaku Kk | Inibidores de serina-hidrolase |
EP2081893B1 (en) | 2006-10-19 | 2011-03-23 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Substituted indoles |
SG175681A1 (en) | 2006-10-25 | 2011-11-28 | Proteus Biomedical Inc | Controlled activation ingestible identifier |
WO2008057604A2 (en) * | 2006-11-08 | 2008-05-15 | The Regents Of The University Of California | Small molecule therapeutics, syntheses of analogues and derivatives and methods of use |
CA2670636A1 (en) | 2006-11-27 | 2008-06-05 | H. Lundbeck A/S | Heteroaryl amide derivatives |
EP2125739A1 (en) * | 2006-12-22 | 2009-12-02 | Encysive Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of c3a receptor and methods of use thereof |
WO2008106167A1 (en) * | 2007-02-28 | 2008-09-04 | Conatus Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy comprising matrix metalloproteinase inhibitors and caspase inhibitors for the treatment of liver diseases |
PL2144604T3 (pl) * | 2007-02-28 | 2012-02-29 | Conatus Pharmaceuticals Inc | Sposoby leczenia przewlekłego zapalenia wątroby typu C z zastosowaniem RO 113-0830 |
MX2009006114A (es) * | 2007-03-02 | 2009-11-10 | Meda Pharmaceuticals Inc | Composiciones que comprenden carisoprodol y metodos de uso de las mismas. |
EP1970056A1 (en) * | 2007-03-15 | 2008-09-17 | Polichem S.A. | Time-specific delayed/pulsatile release dosage forms |
DK2125698T3 (en) | 2007-03-15 | 2016-11-07 | Auspex Pharmaceuticals Inc | Deuterated d9-VENLAFAXINE |
CN103120653B (zh) * | 2007-04-04 | 2015-09-30 | 希格默伊德药业有限公司 | 一种口服药物组合物 |
EP2061587A1 (en) | 2007-04-26 | 2009-05-27 | Sigmoid Pharma Limited | Manufacture of multiple minicapsules |
JP2010526053A (ja) * | 2007-05-01 | 2010-07-29 | シグモイド・ファーマ・リミテッド | ニモジピン医薬組成物 |
US7892776B2 (en) | 2007-05-04 | 2011-02-22 | The Regents Of The University Of California | Screening assay to identify modulators of protein kinase A |
US20090124650A1 (en) * | 2007-06-21 | 2009-05-14 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instructions on Effects of Alcohol |
CN101801188A (zh) * | 2007-07-12 | 2010-08-11 | 特拉加拉医药品公司 | 治疗癌症、肿瘤和肿瘤相关性疾病的方法和组合物 |
CN101855228B (zh) * | 2007-09-11 | 2012-10-24 | 杏林制药株式会社 | 作为gsk-3抑制剂的氰基氨基喹诺酮和四唑并氨基喹诺酮 |
EP2203459B1 (en) | 2007-09-12 | 2016-03-16 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Spirocyclic aminoquinolones as gsk-3 inhibitors |
AU2008318851B2 (en) * | 2007-10-31 | 2014-04-17 | Mcneil-Ppc, Inc. | Orally disintegrated dosage form |
US8193182B2 (en) | 2008-01-04 | 2012-06-05 | Intellikine, Inc. | Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof |
CA2972138A1 (en) | 2008-03-17 | 2009-09-24 | Ambit Biosciences Corporation | Raf kinase modulator compounds and methods of use thereof |
US20090298882A1 (en) * | 2008-05-13 | 2009-12-03 | Muller George W | Thioxoisoindoline compounds and compositions comprising and methods of using the same |
AU2009249600A1 (en) * | 2008-05-20 | 2009-11-26 | Cerenis Therapeutics Holding S.A. | Niacin and NSAID for combination therapy |
CA2729168A1 (en) | 2008-07-02 | 2010-02-04 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
CA2746709A1 (en) * | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Harmonium International Inc. | Turbine coating apparatus and spray gun assembly therefor |
WO2010076329A1 (en) | 2008-12-31 | 2010-07-08 | Scynexis, Inc. | Derivatives of cyclosporin a |
WO2010088450A2 (en) | 2009-01-30 | 2010-08-05 | Celladon Corporation | Methods for treating diseases associated with the modulation of serca |
US8568793B2 (en) | 2009-02-11 | 2013-10-29 | Hope Medical Enterprises, Inc. | Sodium nitrite-containing pharmaceutical compositions |
KR20110124787A (ko) | 2009-02-27 | 2011-11-17 | 암비트 바이오사이언시즈 코포레이션 | Jak 키나아제 조절 퀴나졸린 유도체 및 이의 사용 방법 |
JP5690286B2 (ja) | 2009-03-04 | 2015-03-25 | イデニク プハルマセウティカルス,インコーポレイテッド | ホスホチオフェン及びホスホチアゾールhcvポリメラーゼ阻害剤 |
JP2012520314A (ja) | 2009-03-11 | 2012-09-06 | アムビト ビオスシエンセス コルポラチオン | 癌治療のためのインダゾリルアミノピロロトリアジンとタキサンの併用 |
EP2406266B1 (en) * | 2009-03-11 | 2013-12-25 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-cycloalkylaminoquinolones as gsk-3 inhibitors |
CN102448958B (zh) | 2009-03-27 | 2015-10-21 | 维特Dc公司 | 嘧啶基和1,3,5-三嗪基苯并咪唑磺酰胺和其在癌症治疗中的用途 |
WO2010110686A1 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Pathway Therapeutics Limited | Pyrimidinyl and 1,3,5 triazinyl benzimidazoles and their use in cancer therapy |
EP2727908A3 (en) | 2009-04-22 | 2014-08-20 | Axikin Pharmaceuticals, Inc. | 2,5-disubstituted arylsulfonamide CCR3 antagonists |
NZ620092A (en) | 2009-04-22 | 2015-07-31 | Axikin Pharmaceuticals Inc | Arylsulfonamide ccr3 agtagonists |
NZ620074A (en) | 2009-04-22 | 2015-09-25 | Axikin Pharmaceuticals Inc | 2,5-disubstituted arylsulfonamide ccr3 antagonists |
ES2530049T3 (es) | 2009-05-18 | 2015-02-26 | Sigmoid Pharma Limited | Composición que comprende gotas de aceite |
WO2011003870A2 (en) | 2009-07-06 | 2011-01-13 | Creabilis S.A. | Mini-pegylated corticosteroids, compositions including same, and methods of making and using same |
CA2767008C (en) | 2009-07-07 | 2018-01-30 | Pathway Therapeutics, Inc. | Pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles and their use in cancer therapy |
CA2767168C (en) | 2009-07-08 | 2019-04-09 | Hope Medical Enterprises, Inc. D.B.A. Hope Pharmaceuticals | Sodium thiosulfate-containing pharmaceutical compositions |
EP2467144A1 (en) | 2009-07-24 | 2012-06-27 | ViroLogik GmbH | Combination of proteasome inhibitors and anti-hepatitis medication for treating hepatitis |
TW201117812A (en) | 2009-08-05 | 2011-06-01 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Macrocyclic serine protease inhibitors |
US9878036B2 (en) | 2009-08-12 | 2018-01-30 | Sigmoid Pharma Limited | Immunomodulatory compositions comprising a polymer matrix and an oil phase |
CN102470127A (zh) | 2009-08-19 | 2012-05-23 | 埃姆比特生物科学公司 | 联芳基化合物和其使用方法 |
US20110318411A1 (en) | 2010-06-24 | 2011-12-29 | Luber Joseph R | Multi-layered orally disintegrating tablet and the manufacture thereof |
US8313768B2 (en) | 2009-09-24 | 2012-11-20 | Mcneil-Ppc, Inc. | Manufacture of tablet having immediate release region and sustained release region |
US20110070301A1 (en) | 2009-09-24 | 2011-03-24 | Luber Joseph R | Orally transformable tablets |
TW201120037A (en) * | 2009-10-26 | 2011-06-16 | Sunesis Pharmaceuticals Inc | Compounds and methods for treatment of cancer |
WO2011056764A1 (en) | 2009-11-05 | 2011-05-12 | Ambit Biosciences Corp. | Isotopically enriched or fluorinated imidazo[2,1-b][1,3]benzothiazoles |
WO2011064769A1 (en) | 2009-11-24 | 2011-06-03 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of hot flashes |
US20110301235A1 (en) | 2009-12-02 | 2011-12-08 | Alquest Therapeutics, Inc. | Organoselenium compounds and uses thereof |
MX2012006240A (es) | 2009-12-02 | 2012-10-03 | Aptalis Pharma Ltd | Microcapsulas de fexofenadina y composiciones que contienen las mismas. |
CN102552919B (zh) * | 2010-12-15 | 2018-03-27 | 上海安博生物医药股份有限公司 | 一种给药组合物及其制备和使用方法 |
WO2011084618A2 (en) * | 2009-12-16 | 2011-07-14 | Nod Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for oral drug delivery |
RU2554087C2 (ru) | 2009-12-18 | 2015-06-27 | Айденикс Фармасьютикалз, Инк. | 5,5-конденсированные ариленовые или гетероариленовые ингибиторы вируса гепатита с |
US8710092B2 (en) * | 2009-12-23 | 2014-04-29 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Substituted indolo 4,3 FG quinolines useful for treating migraine |
KR20120125610A (ko) | 2009-12-30 | 2012-11-16 | 싸이넥시스, 인크. | 시클로스포린 유사체 |
WO2011089166A1 (en) | 2010-01-19 | 2011-07-28 | Virologik Gmbh | Semicarbazone proteasome inhibitors for treating hiv and hepatitis infection |
WO2011094890A1 (en) | 2010-02-02 | 2011-08-11 | Argusina Inc. | Phenylalanine derivatives and their use as non-peptide glp-1 receptor modulators |
UA115523C2 (uk) | 2010-02-05 | 2017-11-27 | Общєство С Огранічєнной Отвєтствєнностью "Новамєдіка" | Тверді форми макроциклічних інгібіторів кінази |
NZ717149A (en) | 2010-02-11 | 2017-06-30 | Celgene Corp | Arylmethoxy isoindoline derivatives and compositions comprising and methods of using the same for treating various diseases |
DK2542542T3 (en) | 2010-03-02 | 2015-07-20 | Axikin Pharmaceuticals Inc | ISOTOPIC ENRICHED ARYL SULPHONAMIDE CCR3 ANTAGONISTS |
WO2011112689A2 (en) | 2010-03-11 | 2011-09-15 | Ambit Biosciences Corp. | Saltz of an indazolylpyrrolotriazine |
TW201134820A (en) | 2010-03-17 | 2011-10-16 | Axikin Pharmaceuticals Inc | Arylsulfonamide CCR3 antagonists |
WO2011150201A2 (en) | 2010-05-27 | 2011-12-01 | Ambit Biosciences Corporation | Azolyl amide compounds and methods of use thereof |
WO2011150198A1 (en) | 2010-05-27 | 2011-12-01 | Ambit Biosciences Corporation | Azolyl urea compounds and methods of use thereof |
MX2012013879A (es) | 2010-06-01 | 2013-04-03 | Biotheryx Inc | Derivados de hidroxipiridona, composiciones farmceuticas de los mismos y su uso terapeutico para tratar enfermedades proliferativas. |
CN103153309A (zh) | 2010-06-01 | 2013-06-12 | 拜欧赛里克斯公司 | 使用6-环己基-1-羟基-4-甲基-2(1h)-吡啶酮治疗血液恶性肿瘤的方法 |
SG186229A1 (en) | 2010-06-07 | 2013-01-30 | Novomedix Llc | Furanyl compounds and the use thereof |
US20130178522A1 (en) | 2010-07-19 | 2013-07-11 | James M. Jamison | Vitamin c and chromium-free vitamin k, and compositions thereof for treating an nfkb-mediated condition or disease |
WO2012030914A1 (en) | 2010-09-01 | 2012-03-08 | Ambit Boisciences Corporation | 4-azolylaminoquinazoline derivatives and methods of use thereof |
US20130303533A1 (en) | 2010-09-01 | 2013-11-14 | Ambit Biosciences Corporation | Azolopyridine and azolopyrimidine compounds and methods of use thereof |
US20130225615A1 (en) | 2010-09-01 | 2013-08-29 | Ambit Biosciences Corporation | 2-cycloquinazoline derivatives and methods of use thereof |
EP2611502A1 (en) | 2010-09-01 | 2013-07-10 | Ambit Biosciences Corporation | Adenosine a3 receptor modulating compounds and methods of use thereof |
AU2011296046B2 (en) | 2010-09-01 | 2015-05-14 | Ambit Biosciences Corporation | Hydrobromide salts of a pyrazolylaminoquinazoline |
ES2581840T3 (es) | 2010-09-01 | 2016-09-07 | Ambit Biosciences Corporation | Pirazolilaminoquinazolina ópticamente activa y composiciones farmacéuticas y métodos de uso de la misma |
WO2012030894A1 (en) | 2010-09-01 | 2012-03-08 | Ambit Biosciences Corporation | Thienopyridine and thienopyrimidine compounds and methods of use thereof |
EP2663553B1 (en) | 2010-09-01 | 2015-08-26 | Ambit Biosciences Corporation | Quinoline and isoquinoline derivatives for use as jak modulators |
US20130225578A1 (en) | 2010-09-01 | 2013-08-29 | Ambit Biosciences Corporation | 7-cyclylquinazoline derivatives and methods of use thereof |
WO2012030948A1 (en) | 2010-09-01 | 2012-03-08 | Ambit Biosciences Corporation | Quinazoline compounds and methods of use thereof |
WO2012044641A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-04-05 | Pathway Therapeutics Inc. | 1,3,5-triazinyl benzimidazole sulfonamides and their use in cancer therapy |
JP2013543512A (ja) | 2010-10-11 | 2013-12-05 | アクシキン ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド | アリールスルホンアミドccr3アンタゴニストの塩 |
WO2012064973A2 (en) | 2010-11-10 | 2012-05-18 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
GB201020032D0 (en) | 2010-11-25 | 2011-01-12 | Sigmoid Pharma Ltd | Composition |
WO2012078649A1 (en) | 2010-12-06 | 2012-06-14 | Follica, Inc. | Methods for treating baldness and promoting hair growth |
WO2012080050A1 (en) | 2010-12-14 | 2012-06-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Solid forms of a phenoxybenzenesulfonyl compound |
US8809349B2 (en) | 2011-01-10 | 2014-08-19 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Processes for preparing isoquinolinones and solid forms of isoquinolinones |
CA2825152A1 (en) | 2011-01-31 | 2012-08-09 | Celgene Corporation | Pharmaceutical compositions of cytidine analogs and methods of use thereof |
AR085352A1 (es) | 2011-02-10 | 2013-09-25 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Inhibidores macrociclicos de serina proteasa, sus composiciones farmaceuticas y su uso para tratar infecciones por hcv |
CN107375293A (zh) | 2011-03-11 | 2017-11-24 | 细胞基因公司 | 利用3‑(5‑氨基‑2‑甲基‑4‑氧‑4h‑喹唑啉‑3‑基)‑哌啶‑2,6‑二酮治疗癌症的方法 |
WO2012135160A1 (en) | 2011-03-28 | 2012-10-04 | Pathway Therapeutics Inc. | (alpha- substituted aralkylamino and heteroarylalkylamino) pyrimidinyl and 1,3,5 -triazinyl benzimidazoles, pharmaceutical compositions containing them, and these compounds for use in treating proliferative diseases |
US20140088103A1 (en) | 2011-03-28 | 2014-03-27 | Mei Pharma, Inc. | (fused ring arylamino and heterocyclylamino) pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles, pharmaceutical compositions thereof, and their use in treating proliferative diseases |
EP2691389A1 (en) | 2011-03-28 | 2014-02-05 | MEI Pharma, Inc. | (alpha-substituted cycloalkylamino and heterocyclylamino) pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles, pharmaceutical compositions thereof, and their use in treating proliferative diseases |
JP2014514295A (ja) | 2011-03-31 | 2014-06-19 | アイディニックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ウイルス感染の治療のための化合物および薬学的組成物 |
US20120252721A1 (en) | 2011-03-31 | 2012-10-04 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor |
BR112013033339A2 (pt) | 2011-06-23 | 2016-08-16 | Map Pharmaceuticals Inc | análogos de fluorergolina |
CN103930422A (zh) | 2011-07-19 | 2014-07-16 | 无限药品股份有限公司 | 杂环化合物及其用途 |
JP6027611B2 (ja) | 2011-07-19 | 2016-11-16 | インフィニティー ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 複素環式化合物及びその使用 |
AU2012302197B2 (en) | 2011-08-29 | 2016-01-07 | Infinity Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
US10154964B2 (en) | 2011-09-07 | 2018-12-18 | Cosmo Technologies Limited | Controlled release and taste masking oral pharmaceutical composition |
EP2755983B1 (en) | 2011-09-12 | 2017-03-15 | Idenix Pharmaceuticals LLC. | Substituted carbonyloxymethylphosphoramidate compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
JP2014526474A (ja) | 2011-09-12 | 2014-10-06 | アイディニックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ウイルス感染の治療のための化合物および薬学的組成物 |
US9630979B2 (en) | 2011-09-29 | 2017-04-25 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use |
TWI650321B (zh) | 2011-10-14 | 2019-02-11 | 美商安比特生物科學公司 | 雜環化合物及其使用方法 |
EP2768838A1 (en) | 2011-10-14 | 2014-08-27 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | Substituted 3',5'-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
WO2013095707A1 (en) | 2011-12-19 | 2013-06-27 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Novel iso-ergoline derivatives |
CA2859175A1 (en) | 2011-12-21 | 2013-06-27 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Novel neuromodulatory compounds |
WO2013130600A1 (en) | 2012-02-29 | 2013-09-06 | Ambit Biosciences Corporation | Solid forms comprising optically active pyrazolylaminoquinazoline, compositions thereof, and uses therewith |
EP2852586A1 (en) | 2012-03-16 | 2015-04-01 | Axikin Pharmaceuticals, Inc. | 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors |
US8940742B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-01-27 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
US9445971B2 (en) | 2012-05-01 | 2016-09-20 | Johnson & Johnson Consumer Inc. | Method of manufacturing solid dosage form |
US9511028B2 (en) | 2012-05-01 | 2016-12-06 | Johnson & Johnson Consumer Inc. | Orally disintegrating tablet |
WO2013177188A1 (en) | 2012-05-22 | 2013-11-28 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection |
SG11201407674TA (en) | 2012-05-22 | 2014-12-30 | Idenix Pharmaceuticals Inc | D-amino acid compounds for liver disease |
EP2852605B1 (en) | 2012-05-22 | 2018-01-31 | Idenix Pharmaceuticals LLC | 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection |
US9012640B2 (en) | 2012-06-22 | 2015-04-21 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Cabergoline derivatives |
GB201212010D0 (en) | 2012-07-05 | 2012-08-22 | Sigmoid Pharma Ltd | Formulations |
RS60416B1 (sr) | 2012-08-09 | 2020-07-31 | Celgene Corp | Lečenje imunoloških i zapaljenskih bolesti |
SI2882737T1 (sl) | 2012-08-09 | 2019-05-31 | Celgene Corporation | Trdna oblika (S)-3-(4-((4-morfolinometil)benzil)oksi-1-oksoizoindolin-2-il) piperidin-2,6-dion hidroklorida |
CA2922849A1 (en) | 2012-08-31 | 2014-03-06 | Ixchel Pharma, Llc | Agents useful for treating obesity, diabetes and related disorders |
WO2014039748A1 (en) | 2012-09-07 | 2014-03-13 | Axikin Pharmaceuticals, Inc. | Isotopically enriched arylsulfonamide ccr3 antagonists |
WO2014055647A1 (en) | 2012-10-03 | 2014-04-10 | Mei Pharma, Inc. | (sulfinyl and sulfonyl benzimidazolyl) pyrimidines and triazines, pharmaceutical compositions thereof, and their use for treating proliferative diseases |
TR201809048T4 (tr) | 2012-10-08 | 2018-07-23 | Centre Nat Rech Scient | Hcv enfeksiyonu için 2'-kloro nükleosit analogları. |
US20140112886A1 (en) | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Dinucleotide compounds for hcv infection |
US10723754B2 (en) | 2012-10-22 | 2020-07-28 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 2′,4′-bridged nucleosides for HCV infection |
RS58023B2 (sr) | 2012-11-01 | 2021-12-31 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Lečenje kancera korišćenjem modulatora izoformi pi3 kinaza |
WO2014074765A2 (en) | 2012-11-08 | 2014-05-15 | Summa Health System | Vitamin c, vitamin k, a polyphenol, and combinations thereof for wound healing |
EP2920195A1 (en) | 2012-11-14 | 2015-09-23 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | D-alanine ester of rp-nucleoside analog |
WO2014078436A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-05-22 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | D-alanine ester of sp-nucleoside analog |
CA2892227C (en) | 2012-11-30 | 2020-12-15 | Novomedix, Llc | Substituted biaryl sulfonamides and the use thereof |
WO2014099941A1 (en) | 2012-12-19 | 2014-06-26 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv |
EP2934143A4 (en) | 2012-12-21 | 2016-06-15 | Map Pharmaceuticals Inc | NOVEL DERIVATIVES OF METHYSERGIDE |
WO2014110305A1 (en) | 2013-01-11 | 2014-07-17 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Vitamins c and k for treating polycystic diseases |
GB201304662D0 (en) | 2013-03-14 | 2013-05-01 | Sigmoid Pharma Ltd | Compositions |
US9339541B2 (en) | 2013-03-04 | 2016-05-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Thiophosphate nucleosides for the treatment of HCV |
EP2970358B1 (en) | 2013-03-04 | 2021-06-30 | Idenix Pharmaceuticals LLC | 3'-deoxy nucleosides for the treatment of hcv |
WO2014151386A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same |
US9187515B2 (en) | 2013-04-01 | 2015-11-17 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 2′,4′-fluoro nucleosides for the treatment of HCV |
WO2014189933A1 (en) * | 2013-05-22 | 2014-11-27 | Empire Technology Development Llc | Long delayed release laxative |
AU2014273946B2 (en) | 2013-05-30 | 2020-03-12 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of cancers using PI3 kinase isoform modulators |
WO2014197578A1 (en) | 2013-06-05 | 2014-12-11 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv |
US20150037282A1 (en) | 2013-08-01 | 2015-02-05 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease |
KR20160055170A (ko) | 2013-08-30 | 2016-05-17 | 암비트 바이오사이언시즈 코포레이션 | 바이아릴 아세트아미드 화합물 및 이의 사용 방법 |
NZ631142A (en) | 2013-09-18 | 2016-03-31 | Axikin Pharmaceuticals Inc | Pharmaceutically acceptable salts of 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors |
EP3046924A1 (en) | 2013-09-20 | 2016-07-27 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis c virus inhibitors |
US9700549B2 (en) | 2013-10-03 | 2017-07-11 | David Wise | Compositions and methods for treating pelvic pain and other conditions |
JP6466924B2 (ja) | 2013-10-04 | 2019-02-06 | インフィニティー ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 複素環式化合物及びその使用 |
US9751888B2 (en) | 2013-10-04 | 2017-09-05 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
US20160244452A1 (en) | 2013-10-21 | 2016-08-25 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
WO2015061683A1 (en) | 2013-10-25 | 2015-04-30 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | D-amino acid phosphoramidate and d-alanine thiophosphoramidate pronucleotides of nucleoside compounds useful for the treatment of hcv |
US20160271162A1 (en) | 2013-11-01 | 2016-09-22 | Idenix Pharmacueticals, Llc | D-alanine phosphoramide pronucleotides of 2'-methyl 2'-fluro guanosine nucleoside compounds for the treatment of hcv |
GB201319791D0 (en) | 2013-11-08 | 2013-12-25 | Sigmoid Pharma Ltd | Formulations |
AU2014354775A1 (en) | 2013-11-27 | 2016-05-19 | Idenix Pharmaceuticals Llc | Nucleotides for the treatment of liver cancer |
US20170198005A1 (en) | 2013-11-27 | 2017-07-13 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 2'-dichloro and 2'-fluoro-2'-chloro nucleoside analogues for hcv infection |
WO2015095419A1 (en) | 2013-12-18 | 2015-06-25 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 4'-or nucleosides for the treatment of hcv |
EP3091966B1 (en) | 2014-01-10 | 2019-07-31 | Johnson & Johnson Consumer Inc. | Process for making tablet using radiofrequency and lossy coated particles |
WO2015134560A1 (en) | 2014-03-05 | 2015-09-11 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof |
DK3119397T3 (da) | 2014-03-19 | 2022-03-28 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Heterocykliske forbindelser til anvendelse i behandling af PI3K-gamma-medierede lidelser |
US10202398B2 (en) | 2014-03-20 | 2019-02-12 | Capella Therapeutics, Inc. | Benzimidazole derivatives as ERBB tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer |
MX2016012097A (es) | 2014-03-20 | 2017-04-27 | Capella Therapeutics Inc | Derivados de bencimidazol como inhibidores de tirosina cinasa erbb para el tratamiento del cáncer. |
AU2015243437B2 (en) | 2014-04-09 | 2019-08-29 | Siteone Therapeutics, Inc. | 10',11'-modified saxitoxins useful for the treatment of pain |
EP3131914B1 (en) | 2014-04-16 | 2023-05-10 | Idenix Pharmaceuticals LLC | 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv |
WO2015168079A1 (en) | 2014-04-29 | 2015-11-05 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors |
EP3444011A1 (en) | 2014-05-12 | 2019-02-20 | Conatus Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of the complications of chronic liver disease with emricasan |
CA2947939A1 (en) | 2014-05-28 | 2015-12-03 | Idenix Pharmaceuticals Llc | Nucleoside derivatives for the treatment of cancer |
US9527815B2 (en) | 2014-06-18 | 2016-12-27 | Biotheryx, Inc. | Hydroxypyridone derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and their therapeutic use for treating inflammatory, neurodegenerative, or immune-mediated diseases |
EA034691B1 (ru) | 2014-06-19 | 2020-03-06 | Ариад Фармасьютикалз, Инк. | Гетероарильные соединения для ингибирования киназ |
US9499514B2 (en) | 2014-07-11 | 2016-11-22 | Celgene Corporation | Antiproliferative compounds and methods of use thereof |
US20170319548A1 (en) | 2014-09-12 | 2017-11-09 | Tobira Therapeutics, Inc. | Cenicriviroc combination therapy for the treatment of fibrosis |
WO2016054491A1 (en) | 2014-10-03 | 2016-04-07 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
KR20210142781A (ko) | 2014-10-21 | 2021-11-25 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 결정 형태의 5-클로로-n4-[2-(디메틸포스포릴)페닐]-n2-{2-메톡시-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]피리미딘-2,4-디아민 |
US20170354639A1 (en) | 2014-10-24 | 2017-12-14 | Biogen Ma Inc. | Diterpenoid derivatives and methods of use thereof |
JP6716582B2 (ja) | 2014-11-07 | 2020-07-01 | サブリミティ・セラピューティクス・リミテッドSublimity Therapeutics Limited | シクロスポリンを含む組成物 |
MY191736A (en) | 2014-12-23 | 2022-07-13 | Axikin Pharmaceuticals Inc | 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors |
EP3247357A4 (en) | 2015-01-20 | 2018-07-11 | Xoc Pharmaceuticals, Inc | Isoergoline compounds and uses thereof |
CN107428745A (zh) | 2015-01-20 | 2017-12-01 | Xoc制药股份有限公司 | 麦角灵化合物及其用途 |
EP3288556A4 (en) | 2015-04-29 | 2018-09-19 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Orally disintegrating compositions |
CN108368147A (zh) | 2015-05-27 | 2018-08-03 | 南方研究院 | 用于治疗癌症的核苷酸 |
US20190015396A1 (en) | 2015-06-23 | 2019-01-17 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Vmat2 inhibitors for treating neurological diseases or disorders |
DK3277842T5 (da) | 2015-08-17 | 2020-08-31 | Kura Oncology Inc | Fremgangsmåder til at behandle kræftpatienter med farnesyl-transferase-inhibitorer |
CN108473503A (zh) | 2015-09-30 | 2018-08-31 | 赛特温治疗公司 | 用于治疗疼痛的11,13-修饰的石房蛤毒素类化合物 |
PT3368534T (pt) | 2015-10-30 | 2021-03-09 | Neurocrine Biosciences Inc | Ditosilato de valbenazina e polimorfos do mesmo |
WO2017079566A1 (en) | 2015-11-05 | 2017-05-11 | Conatus Pharmaceuticals, Inc. | Caspase inhibitors for use in the treatment of liver cancer |
US10112924B2 (en) | 2015-12-02 | 2018-10-30 | Astraea Therapeutics, Inc. | Piperdinyl nociceptin receptor compounds |
PT3394057T (pt) | 2015-12-23 | 2022-04-21 | Neurocrine Biosciences Inc | Método sintético para a preparação de 2-amino-3-metilbutanoato de di(4-metilbenzenesulfonato) (s)-(2r,3r,11br)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11bhexaidro-1h-pirido[2,1,-a]lsoquinolin-2-ilo |
SG11201805480TA (en) | 2015-12-31 | 2018-07-30 | Conatus Pharmaceuticals Inc | Methods of using caspase inhibitors in treatment of liver disease |
EP3808346B1 (en) | 2016-01-08 | 2023-07-19 | Celgene Corporation | Antiproliferative compounds for use in the treatment of leukemia |
JP6880037B2 (ja) | 2016-01-08 | 2021-06-02 | セルジーン コーポレイション | がんの治療方法と、治療法に対する臨床的感度の予測因子としてのバイオマーカーの使用 |
US10189808B2 (en) | 2016-01-08 | 2019-01-29 | Celgene Corporation | Solid forms of 2-(4-chlorophenyl)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl)methyl)-2,2-difluoroacetamide, and their pharmaceutical compositions and uses |
WO2017161116A1 (en) | 2016-03-17 | 2017-09-21 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors |
AU2017250086A1 (en) | 2016-04-11 | 2018-09-20 | Clexio Biosciences Ltd. | Deuterated ketamine derivatives |
US10047077B2 (en) | 2016-04-13 | 2018-08-14 | Skyline Antiinfectives, Inc. | Deuterated O-sulfated beta-lactam hydroxamic acids and deuterated N-sulfated beta-lactams |
US20190119758A1 (en) | 2016-04-22 | 2019-04-25 | Kura Oncology, Inc. | Methods of selecting cancer patients for treatment with farnesyltransferase inhibitors |
ES2912921T3 (es) | 2016-04-29 | 2022-05-30 | Fgh Biotech Inc | Compuestos de pirazol disustituidos para el tratamiento de enfermedades |
TWI753910B (zh) | 2016-05-16 | 2022-02-01 | 美商拜歐斯瑞克斯公司 | 吡啶硫酮、其醫藥組合物及其治療增生性、炎性、神經退化性或免疫介導疾病之治療用途 |
US10919914B2 (en) | 2016-06-08 | 2021-02-16 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
US10076494B2 (en) | 2016-06-16 | 2018-09-18 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions |
AU2017323521B9 (en) | 2016-09-07 | 2022-02-17 | Fgh Biotech, Inc. | Di-substituted pyrazole compounds for the treatment of diseases |
AU2017326558B2 (en) | 2016-09-19 | 2022-01-06 | Mei Pharma, Inc. | Combination therapy |
GR1009149B (el) * | 2016-10-25 | 2017-10-31 | Φαρματεν Αβεε | Φαρμακευτικα σκευασματα που περιλαμβανουν εναν εστερα φουμαρικου οξεως και μεθοδος παραγωγης αυτων |
KR20190082247A (ko) | 2016-11-03 | 2019-07-09 | 쿠라 온콜로지, 인크. | 파르네실전달효소 억제제를 이용하여 암 환자를 치료하는 방법 |
CA3042055A1 (en) | 2016-11-09 | 2018-05-17 | Novomedix, Llc | Nitrite salts of 1,1-dimethylbiguanide, pharmaceutical compositions, and methods of use |
WO2018089692A1 (en) | 2016-11-09 | 2018-05-17 | Phloronol, Inc. | Eckol derivatives, methods of synthesis and uses thereof |
EP3548007A4 (en) | 2016-12-01 | 2020-08-12 | Ignyta, Inc. | CANCER TREATMENT METHODS |
US20200078352A1 (en) | 2016-12-02 | 2020-03-12 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Use of Valbenazine for Treating Schizophrenia or Schizoaffective Disorder |
SG11201906883SA (en) | 2017-01-27 | 2019-08-27 | Neurocrine Biosciences Inc | Methods for the administration of certain vmat2 inhibitors |
US10137121B2 (en) | 2017-02-21 | 2018-11-27 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors |
KR102003179B1 (ko) | 2017-02-21 | 2019-07-23 | 쿠라 온콜로지, 인크. | 파르네실트랜스퍼라제 억제제를 사용하는 암 환자의 치료 방법 |
WO2018164996A1 (en) | 2017-03-06 | 2018-09-13 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Dosing regimen for valbenazine |
US11555031B2 (en) | 2017-03-20 | 2023-01-17 | The Broad Institute, Inc. | Compounds and methods for regulating insulin secretion |
US10493026B2 (en) | 2017-03-20 | 2019-12-03 | Johnson & Johnson Consumer Inc. | Process for making tablet using radiofrequency and lossy coated particles |
CN110799192A (zh) | 2017-03-27 | 2020-02-14 | 加利福尼亚大学董事会 | 治疗癌症的组合物和方法 |
KR20200012833A (ko) | 2017-03-29 | 2020-02-05 | 사이트원 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | 통증 치료용 11,13-개질된 색시톡신 |
CN110914276A (zh) | 2017-03-29 | 2020-03-24 | 赛特温治疗公司 | 用于治疗疼痛的11,13-修饰的石房蛤毒素类化合物 |
WO2018200605A1 (en) | 2017-04-26 | 2018-11-01 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Use of valbenazine for treating levodopa-induced dyskinesia |
JOP20190219A1 (ar) | 2017-05-09 | 2019-09-22 | Cardix Therapeutics LLC | تركيبات صيدلانية وطرق لعلاج أمراض القلب والأوعية الدموية |
US10085999B1 (en) | 2017-05-10 | 2018-10-02 | Arixa Pharmaceuticals, Inc. | Beta-lactamase inhibitors and uses thereof |
JP7212956B2 (ja) | 2017-05-19 | 2023-01-26 | エヌフレクション セラピューティクス インコーポレイテッド | 皮膚障害の処置用のピロロピリジン-アニリン化合物 |
MX2019013562A (es) | 2017-05-19 | 2020-08-03 | Nflection Therapeutics Inc | Compuestos de anilina heteroaromatica o fusionados para el tratamiento de trastornos dermicos. |
BR112019025420A2 (pt) | 2017-06-01 | 2020-06-16 | Xoc Pharmaceuticals, Inc. | Compostos policíclicos e usos destes |
US10806730B2 (en) | 2017-08-07 | 2020-10-20 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors |
JP7325400B2 (ja) | 2017-08-07 | 2023-08-14 | クラ オンコロジー, インコーポレイテッド | ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤を用いてがんを治療する方法 |
WO2019060322A2 (en) | 2017-09-21 | 2019-03-28 | Neurocrine Biosciences, Inc. | HIGH DOSAGE VALBENAZINE FORMULATION AND COMPOSITIONS, METHODS AND KITS THEREOF |
WO2019071021A2 (en) | 2017-10-04 | 2019-04-11 | The Regents Of The University Of California | IMMUNOMODULATORY OLIGOSACCHARIDES |
CN116492340A (zh) | 2017-10-10 | 2023-07-28 | 纽罗克里生物科学有限公司 | 施用某些vmat2抑制剂的方法 |
US10993941B2 (en) | 2017-10-10 | 2021-05-04 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Methods for the administration of certain VMAT2 inhibitors |
WO2019089330A1 (en) * | 2017-11-01 | 2019-05-09 | Edgemont Pharmceuticals, Llc Trust | Alcohol-resistant oral pharmaceutical compositions of lorazepam |
WO2019113269A1 (en) | 2017-12-08 | 2019-06-13 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating cancer patients with farnesyltransferase inhibitors |
US11701334B2 (en) | 2018-01-10 | 2023-07-18 | Cura Therapeutics, Llc | Pharmaceutical compositions comprising phenylsulfonamides, and their therapeutic applications |
WO2019139871A1 (en) | 2018-01-10 | 2019-07-18 | Cura Therapeutics Llc | Pharmaceutical compositions comprising dicarboxylic acids and their therapeutic applications |
BR112020024018A2 (pt) | 2018-06-14 | 2021-02-23 | Neurocrine Biosciences Inc. | compostos inibidores de vmat2, composições e métodos relacionados a eles |
CA3105352A1 (en) | 2018-06-29 | 2020-01-02 | Histogen, Inc. | (s)-3-(2-(4-(benzyl)-3-oxopiperazin-1-yl)acetamido)-4-oxo-5-(2,3,5,6-tetrafluorophenoxy)pentanoic acid derivatives and related compounds as caspase inhibitors for treating cardiovascular diseases |
KR20210044817A (ko) | 2018-08-15 | 2021-04-23 | 뉴로크린 바이오사이언시즈 인코퍼레이티드 | 특정 vmat2 억제제의 투여 방법 |
US20220009938A1 (en) | 2018-10-03 | 2022-01-13 | Siteone Therapeutics, Inc. | 11,13-modified saxitoxins for the treatment of pain |
CN113286591A (zh) | 2018-11-01 | 2021-08-20 | 库拉肿瘤学公司 | 用法尼基转移酶抑制剂治疗癌症的方法 |
CA3120336A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-28 | Nflection Therapeutics, Inc. | Aryl-aniline and heteroaryl-aniline compounds for treatment of birthmarks |
EP3883567A4 (en) | 2018-11-20 | 2022-07-27 | NFlection Therapeutics, Inc. | NAPHTHYRIDINONE-ANILINE COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF SKIN CONDITIONS |
EP4233865A3 (en) | 2018-11-20 | 2023-09-27 | NFlection Therapeutics, Inc. | Aryl-aniline and heteroaryl-aniline compounds for treatment of skin cancers |
AU2019383311A1 (en) | 2018-11-20 | 2021-06-10 | Nflection Therapeutics, Inc. | Cyanoaryl-aniline compounds for treatment of dermal disorders |
EP3898609A1 (en) | 2018-12-19 | 2021-10-27 | Shy Therapeutics LLC | Compounds that interact with the ras superfamily for the treatment of cancers, inflammatory diseases, rasopathies, and fibrotic disease |
JP2022514654A (ja) | 2018-12-21 | 2022-02-14 | クラ オンコロジー, インコーポレイテッド | 扁平上皮癌のための治療法 |
WO2020132700A1 (en) | 2018-12-21 | 2020-06-25 | Fgh Biotech Inc. | Methods of using inhibitors of srebp in combination with niclosamide and analogs thereof |
WO2020163554A1 (en) | 2019-02-06 | 2020-08-13 | Dice Alpha, Inc. | Il-17a modulators and uses thereof |
US20220142983A1 (en) | 2019-03-01 | 2022-05-12 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors |
US11597703B2 (en) | 2019-03-07 | 2023-03-07 | Histogen, Inc. | Caspase inhibitors and methods of use thereof |
TW202108170A (zh) | 2019-03-15 | 2021-03-01 | 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 | 以法呢基轉移酶(farnesyltransferase)抑制劑治療癌症患者之方法 |
KR20210144778A (ko) | 2019-03-29 | 2021-11-30 | 쿠라 온콜로지, 인크. | 파르네실트랜스퍼라제 억제제를 사용한 편평 세포 암종의 치료 방법 |
US20220168296A1 (en) | 2019-04-01 | 2022-06-02 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors |
US20220305001A1 (en) | 2019-05-02 | 2022-09-29 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating acute myeloid leukemia with farnesyltransferase inhibitors |
CA3146159A1 (en) | 2019-07-11 | 2021-01-14 | Cura Therapeutics, Llc | Phenyl compounds and pharmaceutical compositions thereof, and their therapeutic applications |
AU2020311404A1 (en) | 2019-07-11 | 2022-03-03 | Cura Therapeutics, Llc | Sulfone compounds and pharmaceutical compositions thereof, and their therapeutic applications for the treatment of neurodegenerative diseases |
US11098002B2 (en) | 2019-07-26 | 2021-08-24 | Espervita Therapeutics, Inc. | Functionalized long-chain hydrocarbon mono- and di-carboxylic acids and their use for the prevention or treatment of disease |
US10940141B1 (en) | 2019-08-23 | 2021-03-09 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Methods for the administration of certain VMAT2 inhibitors |
BR112022004802A2 (pt) | 2019-09-16 | 2022-08-23 | Dice Alpha Inc | Moduladores de il-17a e usos dos mesmos |
EP4034236A1 (en) | 2019-09-26 | 2022-08-03 | Abionyx Pharma SA | Compounds useful for treating liver diseases |
EP4037687A4 (en) | 2019-10-01 | 2023-09-27 | Molecular Skin Therapeutics, Inc. | BENZOXAZINONE COMPOUNDS AS DUAL KLK5/7 INHIBITORS |
US11529331B2 (en) | 2020-05-29 | 2022-12-20 | Boulder Bioscience Llc | Methods for improved endovascular thrombectomy using 3,3′-diindolylmethane |
WO2021257828A1 (en) | 2020-06-18 | 2021-12-23 | Shy Therapeutics, Llc | Substituted thienopyrimidines that interact with the ras superfamily for the treatment of cancers, inflammatory diseases, rasopathies, and fibrotic disease |
US12024521B2 (en) | 2020-06-30 | 2024-07-02 | Prosetta Biosciences, Inc. | Isoquinoline derivatives, methods of synthesis and uses thereof |
EP4196482A1 (en) | 2020-08-14 | 2023-06-21 | SiteOne Therapeutics, Inc. | Non-hydrated ketone inhibitors of nav1.7 for the treatment of pain |
WO2022165000A1 (en) | 2021-01-27 | 2022-08-04 | Shy Therapeutics, Llc | Methods for the treatment of fibrotic disease |
EP4284377A1 (en) | 2021-01-27 | 2023-12-06 | Shy Therapeutics LLC | Methods for the treatment of fibrotic disease |
WO2022189856A1 (en) | 2021-03-08 | 2022-09-15 | Abionyx Pharma Sa | Compounds useful for treating liver diseases |
IL305752A (en) | 2021-03-10 | 2023-11-01 | Dice Molecules Sv Inc | INTEGRIN INHIBITORS OF ALPHA V BETA 6 AND ALPHA V BETA 1 AND THEIR USES |
EP4326721A1 (en) | 2021-04-22 | 2024-02-28 | Protego Biopharma, Inc. | Spirocyclic imidazolidinones and imidazolidinediones for treatment of light chain amyloidosis |
IT202100013697A1 (it) * | 2021-05-26 | 2022-11-26 | Prosol S P A | Lievito vivo rivestito e procedimento per la sua produzione |
EP4347568A1 (en) | 2021-05-27 | 2024-04-10 | Protego Biopharma, Inc. | Heteroaryl diamide ire1/xbp1s activators |
US12017997B2 (en) | 2021-10-22 | 2024-06-25 | Prosetta Biosciences, Inc. | Host-targeted pan-respiratory antiviral small molecule therapeutics |
EP4176724A1 (en) | 2021-11-09 | 2023-05-10 | Universität Hohenheim | Use of an oleogel as a layer or coating |
TW202327590A (zh) | 2021-11-30 | 2023-07-16 | 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 | 大環化合物及組合物以及其製備及使用方法 |
WO2023129577A1 (en) | 2022-01-03 | 2023-07-06 | Lilac Therapeutics, Inc. | Cyclic thiol prodrugs |
WO2023129576A2 (en) | 2022-01-03 | 2023-07-06 | Lilac Therapeutics, Inc. | Acyclic thiol prodrugs |
US20230303580A1 (en) | 2022-03-28 | 2023-09-28 | Isosterix, Inc. | Inhibitors of the myst family of lysine acetyl transferases |
TW202342070A (zh) | 2022-03-30 | 2023-11-01 | 美商拜奧馬林製藥公司 | 肌萎縮蛋白外顯子跳躍寡核苷酸 |
GB2619907A (en) | 2022-04-01 | 2023-12-27 | Kanna Health Ltd | Novel crystalline salt forms of mesembrine |
US20230331693A1 (en) | 2022-04-14 | 2023-10-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Gspt1 compounds and methods of use of the novel compounds |
WO2023201348A1 (en) | 2022-04-15 | 2023-10-19 | Celgene Corporation | Methods for predicting responsiveness of lymphoma to drug and methods for treating lymphoma |
WO2023211990A1 (en) | 2022-04-25 | 2023-11-02 | Siteone Therapeutics, Inc. | Bicyclic heterocyclic amide inhibitors of na v1.8 for the treatment of pain |
US20230416741A1 (en) | 2022-05-05 | 2023-12-28 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Method of treating duchenne muscular dystrophy |
US20240158370A1 (en) | 2022-09-09 | 2024-05-16 | Innovo Therapeutics, Inc. | CK1 alpha AND DUAL CK1 alpha / GSPT1 DEGRADING COMPOUNDS |
US20240131005A1 (en) | 2022-09-30 | 2024-04-25 | Boulder Bioscience Llc | Compositions and methods for treating non-hemorrhagic closed head injury |
WO2024086246A2 (en) | 2022-10-18 | 2024-04-25 | Eluciderm Inc. | 2-substituted 3,4 a, 5, 7, 8, 8 a-hexahydro-4h-thiop yrano [4,3- djpyrimidin-4-ones for wound treatment |
US20240174672A1 (en) | 2022-10-26 | 2024-05-30 | Protego Biopharma, Inc. | Spirocycle Containing Pyridone Compounds |
US20240174673A1 (en) | 2022-10-26 | 2024-05-30 | Protego Biopharma, Inc. | Spirocycle Containing Pyridine Compounds |
WO2024092040A1 (en) | 2022-10-26 | 2024-05-02 | Protego Biopharma, Inc. | Spirocycle containing bicyclic heteroaryl compounds |
WO2024118810A1 (en) | 2022-11-30 | 2024-06-06 | Protego Biopharma, Inc. | Cyclic pyrazole diamide ire1/xbp1s activators |
WO2024118801A1 (en) | 2022-11-30 | 2024-06-06 | Protego Biopharma, Inc. | Linear heteroaryl diamide ire1/xbp1s activators |
Family Cites Families (69)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3131123A (en) * | 1959-03-13 | 1964-04-28 | Lab Francais De Therapeutique | Enteric tablets and manufacture thereof |
DE2057853B2 (de) * | 1970-11-25 | 1974-02-28 | Roehm Gmbh, 6100 Darmstadt | Verfahren zur Herstellung von Arzneimittelkugelchen |
US4035899A (en) * | 1975-03-10 | 1977-07-19 | Olympus Optical Co., Ltd. | Automatic tape cassette-assembling system |
JPS52151717A (en) * | 1976-06-09 | 1977-12-16 | Shionogi & Co Ltd | Sugar coating on solid preparations |
FR2471186A1 (fr) * | 1979-12-10 | 1981-06-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux comprimes a delitescence colique, ainsi que leur procede de preparation |
JPS57171428A (en) * | 1981-04-13 | 1982-10-22 | Sankyo Co Ltd | Preparation of coated solid preparation |
US4851231A (en) * | 1982-12-13 | 1989-07-25 | Alza Corporation | System for delivering drug in selected environment of use |
US5364620A (en) | 1983-12-22 | 1994-11-15 | Elan Corporation, Plc | Controlled absorption diltiazem formulation for once daily administration |
SE457505B (sv) * | 1984-01-10 | 1989-01-09 | Lejus Medical Ab | Laminatbelagd oral farmaceutisk komposition och foerfarande foer dess framstaellning |
DK62184D0 (da) * | 1984-02-10 | 1984-02-10 | Benzon As Alfred | Diffusionsovertrukket polydepotpraeparat |
US4729893A (en) | 1984-12-26 | 1988-03-08 | Robert L. Letcher | Enteric encapsulation of ancrod for oral administration |
US4777089A (en) | 1985-05-08 | 1988-10-11 | Lion Corporation | Microcapsule containing hydrous composition |
US4683092A (en) | 1985-07-03 | 1987-07-28 | Damon Biotech, Inc. | Capsule loading technique |
GB8518301D0 (en) * | 1985-07-19 | 1985-08-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Hydrodynamically explosive systems |
US4853249A (en) * | 1985-11-15 | 1989-08-01 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Method of preparing sustained-release pharmaceutical/preparation |
IL77186A0 (en) * | 1985-11-29 | 1986-04-29 | Touitou Elka | Pharmaceutical insulin composition |
US5089269A (en) | 1987-11-07 | 1992-02-18 | Shiseido Company Ltd. | Cosmetic containing fine soft microcapsules |
JPS62195323A (ja) * | 1986-02-24 | 1987-08-28 | Eisai Co Ltd | 胃内滞留型粒子 |
IT1204294B (it) * | 1986-03-11 | 1989-03-01 | Gentili Ist Spa | Metodo di fabbricazione di granulari atti a produzione di compresse rivestite,per uso orale,a rilascio controllato |
US5238686A (en) * | 1986-03-27 | 1993-08-24 | Kinaform Technology, Inc. | Sustained-release pharmaceutical preparation |
GB2189698A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
GB2189699A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated acid-labile medicaments |
IE58401B1 (en) * | 1986-06-20 | 1993-09-08 | Elan Corp Plc | Controlled absorption pharmaceutical composition |
GB8628359D0 (en) * | 1986-11-27 | 1986-12-31 | Zyma Sa | Galenical formulation |
SE460945B (sv) * | 1987-01-15 | 1989-12-11 | Lejus Medical Ab | En multipel-unit-dos komposition av furosemid |
CH668553A5 (de) | 1987-02-02 | 1989-01-13 | Mepha Ag | Arzneimittel mit verzoegerter wirkstofffreisetzung. |
GB8702411D0 (en) * | 1987-02-03 | 1987-03-11 | Zyma Sa | Swellable pellets |
US4857335A (en) | 1987-03-27 | 1989-08-15 | Lim Technology Laboratories, Inc. | Liquid controlled release formulations and method of producing same via multiple emulsion process |
US4891223A (en) * | 1987-09-03 | 1990-01-02 | Air Products And Chemicals, Inc. | Controlled release delivery coating formulation for bioactive substances |
US4923645A (en) | 1987-11-16 | 1990-05-08 | Damon Biotech, Inc. | Sustained release of encapsulated molecules |
US4971805A (en) * | 1987-12-23 | 1990-11-20 | Teysan Pharmaceuticals Co., Ltd. | Slow-releasing granules and long acting mixed granules comprising the same |
JPH0768125B2 (ja) | 1988-05-18 | 1995-07-26 | エーザイ株式会社 | 酸不安定化合物の内服用製剤 |
US4857337A (en) * | 1988-05-24 | 1989-08-15 | American Home Products Corp. (Del) | Enteric coated aspirin tablets |
US4917892A (en) | 1988-06-28 | 1990-04-17 | Temple University | Encapsulated topical delivery system |
US5296236A (en) | 1988-09-16 | 1994-03-22 | Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company | Controlled release therapeutic system for a liquid pharmaceutical formulations |
IT1230576B (it) * | 1988-10-20 | 1991-10-28 | Angeli Inst Spa | Formulazioni farmaceutiche per via orale a liberazione selettiva nel colon |
US5202128A (en) * | 1989-01-06 | 1993-04-13 | F. H. Faulding & Co. Limited | Sustained release pharmaceutical composition |
US5007790A (en) * | 1989-04-11 | 1991-04-16 | Depomed Systems, Inc. | Sustained-release oral drug dosage form |
US5133974A (en) * | 1989-05-05 | 1992-07-28 | Kv Pharmaceutical Company | Extended release pharmaceutical formulations |
US5084278A (en) * | 1989-06-02 | 1992-01-28 | Nortec Development Associates, Inc. | Taste-masked pharmaceutical compositions |
PH27186A (en) * | 1989-09-07 | 1993-04-16 | Ciba Geigy Ag | Double-coated granules of disodium pamidronate |
US5527545A (en) | 1989-09-18 | 1996-06-18 | Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company | Liquid-suspension controlled-release pharmaceutical composition |
GB8926639D0 (en) * | 1989-11-24 | 1990-01-17 | Agricultural & Food Res | Delayed release formulations |
IE66933B1 (en) | 1990-01-15 | 1996-02-07 | Elan Corp Plc | Controlled absorption naproxen formulation for once-daily administration |
US5198227A (en) * | 1990-01-22 | 1993-03-30 | Mcneil-Ppc, Inc. | Dual subcoated simulated capsule medicament |
IT1241417B (it) * | 1990-03-06 | 1994-01-14 | Vectorpharma Int | Composizioni terapeutiche a rilascio controllato di farmaci supportatisu polimeri reticolati e rivestiti con film polimerici,e loro processodi preparazione |
US5175003A (en) * | 1990-04-06 | 1992-12-29 | Biosytes Usa, Inc. | Dual mechanism controlled release system for drug dosage forms |
IT1246382B (it) * | 1990-04-17 | 1994-11-18 | Eurand Int | Metodo per la cessione mirata e controllata di farmaci nell'intestino e particolarmente nel colon |
JP2773959B2 (ja) * | 1990-07-10 | 1998-07-09 | 信越化学工業株式会社 | 大腸内放出性固形製剤 |
US5316772A (en) * | 1990-12-19 | 1994-05-31 | Solvay & Cie, S.A. (Societe Anonyme) | Bilayered oral pharmaceutical composition with pH dependent release |
ATE192335T1 (de) | 1990-12-20 | 2000-05-15 | Warner Jenkinson Co Inc | Filmbildende zusammensetzungen aus feuchtem pulver |
US5232706A (en) * | 1990-12-31 | 1993-08-03 | Esteve Quimica, S.A. | Oral pharmaceutical preparation containing omeprazol |
DE69226950T2 (de) | 1991-04-08 | 1999-05-12 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Kapsel mit Langzeitwirkung fuer die Adhäsion im Gastrointestinaltrakt |
JP3313124B2 (ja) | 1991-07-31 | 2002-08-12 | 森下仁丹株式会社 | 親水性物質を内容物とするシームレスカプセルおよびその製法 |
US5273760A (en) * | 1991-12-24 | 1993-12-28 | Euroceltigue, S.A. | Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer |
IT1260505B (it) * | 1992-06-01 | 1996-04-09 | Poli Ind Chimica Spa | Sistemi farmaceutici orali a cessione ritardata per il rilascio specifico nel colon |
US5262172A (en) * | 1992-06-19 | 1993-11-16 | Digestive Care Inc. | Compositions of gastric acid-resistant microspheres containing buffered bile acids |
US5302400A (en) * | 1992-06-22 | 1994-04-12 | Digestive Care Inc. | Preparation of gastric acid-resistant microspheres containing digestive enzymes and buffered-bile acids |
US5330759A (en) * | 1992-08-26 | 1994-07-19 | Sterling Winthrop Inc. | Enteric coated soft capsules and method of preparation thereof |
AU5376894A (en) | 1992-11-06 | 1994-06-08 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Peroral pharmaceutical preparation releasable in lower digestive tract |
SE9301057L (sv) | 1993-03-30 | 1994-10-01 | Pharmacia Ab | Beredning med kontrollerad frisättning |
JPH072650A (ja) * | 1993-06-18 | 1995-01-06 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 放出部位制御型製剤 |
US5396626A (en) * | 1993-08-04 | 1995-03-07 | Taligent, Inc. | Object-oriented locator system |
JPH07223970A (ja) * | 1994-02-10 | 1995-08-22 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 消化管内適所放出製剤 |
US5482718A (en) * | 1994-03-23 | 1996-01-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Colon-targeted delivery system |
US5395626A (en) | 1994-03-23 | 1995-03-07 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Multilayered controlled release pharmaceutical dosage form |
US5464633A (en) * | 1994-05-24 | 1995-11-07 | Jagotec Ag | Pharmaceutical tablets releasing the active substance after a definite period of time |
GB9412394D0 (en) * | 1994-06-21 | 1994-08-10 | Danbiosyst Uk | Colonic drug delivery composition |
US5536507A (en) * | 1994-06-24 | 1996-07-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Colonic drug delivery system |
-
1997
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