TW202327590A - 大環化合物及組合物以及其製備及使用方法 - Google Patents

大環化合物及組合物以及其製備及使用方法 Download PDF

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Abstract

本發明係關於式(I)中之任一者之大環化合物或其醫藥學上可接受之形式、包含其之醫藥組合物、其製備方法以及使用其治療依賴於法呢基化蛋白之癌症之方法。

Description

大環化合物及組合物以及其製備及使用方法
本發明係關於可用於治療依賴於法呢基化蛋白之癌症的大環化合物及包含該等化合物之醫藥組合物。本發明亦係關於製備此類大環化合物及包含其之醫藥組合物之方法。本發明亦係關於此類大環化合物及包含其之醫藥組合物在抑制法呢基轉移酶之方法及治療依賴於法呢基化蛋白之癌症之方法中的用途。
在癌性腫瘤中經常發現活化之Ras癌基因，且所轉型之Ras蛋白參與癌細胞之增殖。Ras蛋白係ras致癌基因之蛋白質產物，其為一種小GTP酶，在信號轉導、細胞生長及細胞增殖中係重要的。Shields, J. M.等人，Trends Cell Biol. 2000, 10, 147-154。Ras蛋白必須與質膜之內表面締合(或結合)以轉導細胞外信號，此可導致癌細胞之增殖。
為了與細胞之質膜結合且轉導細胞外信號，Ras蛋白必須經歷數次轉譯後修飾，包括CAAX盒中C末端半胱胺酸之法呢基化(其中C代表半胱胺酸，A代表脂肪族胺基酸，且X代表任何胺基酸)。Rowinsky, E.K.等人，J. Clin. Oncol. 1999, 17, 3631-3652。法呢基轉移酶(FTase)識別CAAX基元(「motif」)且將Ras蛋白法呢基化(將15個碳之法呢基類異戊二烯自法呢基二磷酸轉移至半胱胺酸殘基)。一旦法呢基化，Ras蛋白即可與細胞膜結合。抑制法呢基轉移酶，藉此阻斷Ras蛋白細胞膜結合，代表減少癌細胞細胞增殖之，且可能為癌症患者提供潛在之臨床益處。
在一態樣中，本文提供式(I)化合物： 式(I) 或其醫藥學上可接受之形式，其中： 虛線指示A 1與A 2之間的單鍵或雙鍵； A 1獨立為N、NR 1a、CR 1b或-C(=O)-； A 2獨立地為N、NR 2a、CR 2b或-C(=O)-； A 3獨立地為CR 3或N； A 4為CR 8或N； A 5及A 6各自獨立地為CR 8或N，或A 5與A 6合在一起為O、NR 9或S； W為C 6-12芳基或5-12員雜芳基，其各自視情況經1-4個R 4取代基取代； Y為鍵或長度最多為6個原子之連接體； Z為C 6-12芳基或5-12員雜芳基，其各自視情況經1-4個R 5取代基取代； R 1a及R 2a各自獨立地為R 9、-OR 9、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-C(O)NR 10R 11、-S(O) pR 9或-S(O) 2NR 10R 11； R 1b、R 2b、R 3、R 5及R 8在每次出現時各自獨立地為R 9、-OR 9、鹵基、CN、NO 2、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-OC(O)R 9、-OC(O)OR 9、-C(O)NR 10R 11、-NR 10R 11、-NR 10C(O)R 9、-NR 10C(O)OR 9、-NR 10C(O)NR 10R 11、-NR 10S(O) 2R 9、-S(O) pR 9、-S(O) 2NR 10R 11或-NR 10S(O) 2NR 10R 11； R 4在每次出現時獨立地為氫、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 1-6羥基烷氧基、C 1-6雜烷氧基、C 3-6環烷氧基、3-6員雜環烷氧基、-NR 14R 15、C 6-12芳基或5-12員雜芳基，其中R 4之每個C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 1-6羥基烷氧基、C 1-6雜烷氧基、C 3-6環烷氧基、3-6員雜環烷氧基、C 6-12芳基或5-12員雜芳基視情況獨立地經一個、兩個、三個、四個、五個或六個選自鹵基、羥基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基及(O)之取代基取代； R 6為CN、R 9、-OR 9、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-OC(O)R 9、-OC(O)OR 9、-C(O)NR 10R 11、-NR 10R 11、-NR 10OR 9、-NR 10C(O)R 9、-NR 10C(O)OR 9、-NR 10C(O)NR 10R 11、-NR 10S(O) 2R 9、-NR 10C(NR 10)NR 10R 11、-S(O) pR 9、-S(O) 2NR 10R 11或-NR 10S(O) 2NR 10R 11； R 7為5-12員雜芳基，其視情況經1-4個獨立地選自鹵基、CN、NO 2、R 9、-OR 9、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-OC(O)R 9、-OC(O)OR 9、-C(O)NR 10R 11、-NR 10R 11、-NR 10C(O)R 9、-NR 10C(O)OR 9、-NR 10C(O)NR 10R 11、-NR 10S(O) 2R 9、-S(O) pR 9、-S(O) 2NR 10R 11及-NR 10S(O) 2NR 10R 11之取代基取代； R 9在每次出現時獨立地為氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 6-12芳基或5-12員雜芳基，其中R 9之每個C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 6-12芳基或5-12員雜芳基視情況獨立地經一個、兩個、三個、四個、五個或六個選自鹵基、羥基、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、(O)、-C(O)R 12、-C(O)OR 12、-OC(O)R 12、-OC(O)OR 12、-C(O)NR 10R 11、-NR 10R 11、-NR 10C(O)R 12、-NR 10C(O)OR 12、-NR 10C(O)NR 10R 11、-NR 10S(O) 2R 12、-S(O) pR 12、-S(O) 2NR 10R 11及-NR 10S(O) 2NR 10R 11之取代基取代； R 10及R 11在每次出現時各自獨立地為氫、羥基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 1-6烷氧基、C 6-12芳基或5-12員雜芳基，或與各自所連接之N一起組合形成3-6員雜環烷基，其中R 10及R 11之每個C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 1-6烷氧基、C 6-12芳基或5-12員雜芳基視情況獨立地經一個、兩個、三個、四個、五個或六個選自鹵基、羥基、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、(O)、-C(O)R 13、-C(O)OR 13、-OC(O)R 13、-OC(O)OR 13、-C(O)NR 14R 15、-NR 14R 15、-NR 14C(O)R 13、-NR 14C(O)OR 13、-NR 14C(O)NR 14R 15、-NR 14S(O) 2R 13、-S(O) pR 13、-S(O) 2NR 14R 15及-NR 14S(O) 2NR 14R 15之取代基取代； R 12在每次出現時各自獨立地為氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 6-12芳基或5-12員雜芳基，其中R 12之每個C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 6-12芳基或5-12員雜芳基各自視情況獨立地經一個、兩個、三個、四個、五個或六個選自鹵基、羥基、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、(O)、-C(O)R 13、-C(O)OR 13、-OC(O)R 13、-OC(O)OR 13、-C(O)NR 10R 11、-NR 10R 11、-NR 10C(O)R 13、-NR 10C(O)OR 13、-NR 10C(O)NR 10R 11、-NR 10S(O) 2R 13、-S(O) pR 13、-S(O) 2NR 10R 11及-NR 10S(O) 2NR 10R 11之取代基取代； R 13在每次出現時獨立地為氫、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4鹵烷基、C 1-4羥烷基、C 1-4雜烷基、C 3-6環烷基或3-6員雜環烷基； R 14及R 15在每次出現時各自獨立地為氫、羥基、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4鹵烷基、C 1-4羥烷基、C 1-4雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基，或C 1-6烷氧基，或與各自所連接之N一起組合形成3-6員雜環烷基；且 每個p獨立地為0、1或2之整數。
在某些實施例中，式(I)化合物為式(II)化合物： 式(II) 其中： W 1、W 2、W 3及W 4各自獨立地為N或CR 4，或W 1與W 2合在一起為O、NR 4A或S，或W 2與W 3合在一起為O、NR 4A或S； Z 1、Z 2、Z 3及Z 4各自獨立地為N或CR 5，或Z 2與Z 3合在一起為O、NR 5A或S，或Z 3與Z 4合在一起為O、NR 5A或S；且 R 4A及R 5A獨立地為氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 6-12芳基或5-12員雜芳基，其中R 4A及R 5A之每個C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 6-12芳基或5-12員雜芳基視情況獨立地經一個、兩個、三個、四個、五個或六個獨立地選自鹵基、羥基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥基烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基及(O)之取代基取代； 或其醫藥學上可接受之形式。
在某些實施例中，式(I)化合物為式(III)化合物： 式(III) 其中： W 1、W 2、W 3及W 4各自獨立地為N或CR 4，或W 1與W 2合在一起為O、NR 4A或S，或W 2與W 3合在一起為O、NR 4A或S； Z 1、Z 2、Z 3及Z 4各自獨立地為N或CR 5，或Z 2與Z 3合在一起為O、NR 5A或S，或Z 3與Z 4合在一起為O、NR 5A或S；且 R 4A及R 5A獨立地為氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 6-12芳基或5-12員雜芳基，其中R 4A及R 5A之每個C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 6-12芳基或5-12員雜芳基視情況獨立地經一個、兩個、三個、四個、五個或六個選自鹵基、羥基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥基烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基及(O)之取代基取代； 或其醫藥學上可接受之形式。
在某些實施例中，式(I)化合物為式(IV)化合物： 式(IV) 其中： W 1、W 2、W 3及W 4各自獨立地為N或CR 4，或W 1與W 2合在一起為O、NR 4A或S，或W 2與W 3合在一起為O、NR 4A或S； Z 1、Z 2、Z 3及Z 4各自獨立地為N或CR 5，或Z 2與Z 3合在一起為O、NR 5A或S，或Z 3與Z 4合在一起為O、NR 5A或S；且 R 4A及R 5A獨立地為氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 6-12芳基或5-12員雜芳基，其中R 4A及R 5A之每個C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 6-12芳基或5-12員雜芳基視情況獨立地經一個、兩個、三個、四個、五個或六個選自鹵基、羥基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥基烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基及(O)之取代基取代； 或其醫藥學上可接受之形式。
在某些實施例中，式(I)化合物為式(V)化合物： 式(V) 其中： W 1、W 2、W 3及W 4各自獨立地為N或CR 4，或W 1與W 2合在一起為O、NR 4A或S，或W 2與W 3合在一起為O、NR 4A或S； Z 1、Z 2、Z 3及Z 4各自獨立地為N或CR 5，或Z 2與Z 3合在一起為O、NR 5A或S，或Z 3與Z 4合在一起為O、NR 5A或S；且 R 4A及R 5A獨立地為氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 6-12芳基或5-12員雜芳基，其中R 4A及R 5A之每個C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 6-12芳基或5-12員雜芳基視情況獨立地經1-6個獨立地選自鹵基、羥基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥基烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基及(O)之取代基取代； 或其醫藥學上可接受之形式。
在某些實施例中，式(I)化合物為式(VI)化合物： 式(VI) 其中， W 1、W 2、W 3及W 4各自獨立地為N或CR 4，或W 1與W 2合在一起為O、NR 4A或S，或W 2與W 3合在一起為O、NR 4A或S； Z 1、Z 2、Z 3及Z 4各自獨立地為N或CR 5，或Z 2與Z 3合在一起為O、NR 5A或S，或Z 3與Z 4合在一起為O、NR 5A或S；且 R 4A及R 5A獨立地為氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 6-12芳基或5-12員雜芳基，其中R 4A及R 5A之每個C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 6-12芳基或5-12員雜芳基視情況獨立地經1-6個獨立地選自鹵基、羥基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥基烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基及(O)之取代基取代； 或其醫藥學上可接受之形式。
在某些實施例中，本文提供式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)、或式(V)或式(VI)化合物，其中Y為鍵。在某些實施例中，Y為長度為最多5個原子、最多4個原子、最多3個原子或最多2個原子之連接體。在某些實施例中，Y係在Z-Y-W之方向上(其中Z係指Z或含Z之環，W係指W或含W之環，前述均可用於式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)或式(V)或式(VI)及其子式)。在某些實施例中，Y為C 1-6伸烷基，其中一或多個-CH 2-視情況獨立地經-O-、-C(O)-、-N(R 10)-、-N(R 10)C(O)-、-C(O)N(R 10)-、-N(R 10)C(O)N(R 11)-、-S(O) p-、-N(R 10)S(O) 2-、-S(O) 2N(R 10)-或-N(R 10)S(O) 2N(R 11)-置換。在某些實例中，Y為-(CR 16R 17) q-、-(CR 16R 17) mO(CR 16R 17) n-、-(CR 16R 17) mC(O)(CR 16R 17) n-、-(CR 16R 17) mN(R 10)(CR 16R 17) n-、-(CR 16R 17) mN(R 10)C(O)(CR 16R 17) n-、-(CR 16R 17) mC(O)N(R 10)(CR 16R 17) n-、-(CR 16R 17) mN(R 10)C(O)N(R 11)(CR 16R 17) n-、-(CR 16R 17) mS(O) p(CR 16R 17) n-、-(CR 16R 17) mN(R 10)S(O) 2(CR 16R 17) n-、-(CR 16R 17) mS(O) 2N(R 10)(CR 16R 17) n-或-(CR 16R 17) mN(R 10)S(O) 2N(R 11)(CR 16R 17) n-； 其中： R 16及R 17在每次出現時各自獨立地為氫、鹵基、羥基、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 1-6羥基烷氧基、C 1-6雜烷氧基或3-6員雜環烷氧基，或與各自所連接之C一起組合形成C(O)、C 3-6環烷基或3-6員雜環烷基； 每個m獨立地為0、1、2或3之整數； 每個n獨立地為0、1、2或3之整數； 其中m與n之和為0、1、2、3、4、5或6； 每個p獨立地為0、1或2之整數；且 每個q獨立地為0、1、2、3、4、5或6之整數。
在某些實施例中，本文提供式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)、或式(V)或式(VI)化合物，其中R 7為咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基或嘧啶基，其各自視情況經1-4個獨立地選自鹵基、CN、NO 2、R 9、-OR 9、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-OC(O)R 9、-OC(O)OR 9、-C(O)NR 10R 11、-NR 10R 11、-NR 10C(O)R 9、-NR 10C(O)OR 9、-NR 10C(O)NR 10R 11、-NR 10S(O) 2R 9、-S(O) pR 9、-S(O) 2NR 10R 11或-NR 10S(O) 2NR 10R 11之取代基取代。
在某些實施例中，本文提供式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)、或式(V)或式(VI)化合物，其中R 6為CN、R 9、-OR 9、-OC(O)R 9、-OC(O)OR 9、-NR 10R 11、-NR 10OR 9、-NR 10C(O)R 9或-NR 10C(NR 10)NR 10R 11。
在某些實施例中，本文提供式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)、或式(V)或式(VI)化合物，其中R 6為CN、R 9、-OR 9、-OC(O)R 9、-OC(O)OR 9、-NR 10R 11、-NR 10OR 9或-NR 10C(O)R 9。
在某些實施例中，本文提供式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)、或式(V)或式(VI)化合物，其中R 10及R 11一起形成二價基團，諸如-(CH 2) x-，其中x = 2-5；-CH 2CH 2OCH 2CH 2-；或-CH 2CH 2NR 18CH 2CH 2-，其中R 18獨立地為氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、3-6員雜環烷基或5-12員雜芳基。
在某些實施例中，本文提供式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)、或式(V)或式(VI)化合物，其中R 6為氫、-CH 3、羥基、-OCH 3、-OCD 3、-NH 2、-NHCH 3或-NH(OCH 3)。在一些實施例中，R 6為-NH(CH 2CH 2)Cl、-NH(CH 2CH 2)F或N-連接之嗎啉基。
在某些實施例中，本文提供式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)、或式(V)或式(VI)化合物，其中該化合物具有不超過1,000 g/mol之MW。在某些實施例中，化合物具有不超過900 g/mol、不超過800 g/mol、不超過700 g/mol、不超過600 g/mol或不超過500 g/mol之MW。在某些實施例中，化合物具有不超過600 g/mol之MW。在某些實施例中，化合物具有不超過500 g/mol之MW。
在某些實施例中，本文提供式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)、或式(V)或式(VI)化合物，其中該化合物為外消旋物或非鏡像異構物之混合物或立體異構物之混合物。
在某些實施例中，式(I)化合物為式(Ia)化合物或式(I)化合物為式(Ib)化合物： 式(Ia)                                     式(Ib) 或其醫藥學上可接受之形式。
在某些實施例中，式(II)化合物為式(IIa)化合物或式(II)化合物為式(IIb)化合物： 式(IIa)                                    式(IIb) 或其醫藥學上可接受之形式。
在某些實施例中，式(II)化合物為式(II-1)化合物： 式(II-1) 或其醫藥學上可接受之形式。
在某些實施例中，式(II-1)化合物為式(IIa-1)化合物或式(II-1)化合物為式(IIb-1)化合物： 式(IIa-1)                                 式(IIb-1) 或其醫藥學上可接受之形式。
在某些實施例中，式(II)化合物為式(II-2)化合物： 式(II-2) 或其醫藥學上可接受之形式。
在某些實施例中，式(II-2)化合物為式(IIa-2)化合物或式(II-2)化合物為式(IIb-2)化合物： 式(IIa-2)                                 式(IIb-2) 或其醫藥學上可接受之形式。
在某些實施例中，式(III)化合物為式(IIIa)化合物或式(III)化合物為式(IIIb)化合物： 式(IIIa)                                         式(IIIb) 或其醫藥學上可接受之形式。
在某些實施例中，式(III)化合物為式(III-1)化合物： 式(III-1) 或其醫藥學上可接受之形式。
在某些實施例中，式(III-1)化合物為式(IIIa-1)化合物或式(III-1)化合物為式(IIIb-1)化合物： 式(IIIa-1)                                      式(IIIb-1) 或其醫藥學上可接受之形式。
在某些實施例中，式(III)化合物為式(III-2)化合物： 式(III-2) 或其醫藥學上可接受之形式。
在某些實施例中，式(III-2)化合物為式(IIIa-2)化合物或式(III-2)化合物為式(IIIb-2)化合物： 式(IIIa-2)                                      式(IIIb-2) 或其醫藥學上可接受之形式。
在某些實施例中，式(III)化合物為式(III-3)化合物： 式(III-3) 或其醫藥學上可接受之形式。
在某些實施例中，式(III-3)化合物為式(IIIa-3)或式(IIIb-3)化合物： 式(IIIa-3)                               式(IIIb-3) 或其醫藥學上可接受之形式。
在某些實施例中，式(IV)化合物為式(IVa)化合物或式(IV)化合物為式(IVb)化合物： 式(IVa)                                  式(IVb) 或其醫藥學上可接受之形式。
在某些實施例中，式(IV)化合物為式(IV-1)化合物： 式(IV-1) 或其醫藥學上可接受之形式。
在某些實施例中，式(IV-1)化合物為式(IVa-1)化合物或式(IV-1)化合物為式(IVb-1)化合物： 式(IVa-1)                        式(IVb-1) 或其醫藥學上可接受之形式。
在某些實施例中，式(IV)化合物為式(IV-2)化合物： 式(IV-2) 或其醫藥學上可接受之形式。
在某些實施例中，式(IV-2)化合物為式(IVa-2)化合物或式(IV-2)化合物為式(IVb-2)化合物： 式(IVa-2)                        式(IVb-2) 或其醫藥學上可接受之形式。
在某些實施例中，式(V)化合物為式(Va)或式(Vb)化合物： 式(Va)                             式(Vb) 或其醫藥學上可接受之形式。
在某些實施例中，式(V)化合物為式(V-1)化合物： 式(V-1) 或其醫藥學上可接受之形式。
在某些實施例中，式(V-1)化合物為式(Va-1)或式(Vb-1)化合物： 式(Va-1)                   式(Vb-1) 或其醫藥學上可接受之形式。
在某些實施例中，式(VI)化合物為式(VIa)或式(VIb)化合物： 式(VIa)                            式(VIb) 或其醫藥學上可接受之形式。
在某些實施例中，式(VI)化合物為式(VI-1)化合物： 式(VI-1) 或其醫藥學上可接受之形式。
在某些實施例中，式(VI-1)化合物為式(VIa-1)或式(VIb-1)化合物： 式(VIa-1)                        式(VIb-1) 或其醫藥學上可接受之形式。
在某些實施例中，如本文所揭示之式(I)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)或式(IV-2)化合物，例如式(Ia)、式(Ib)、式(IIa)、式(IIa-1)、式(IIa-2)、式(IIb)、式(IIb-1)、式(IIb-2)、式(IIIa)、式(IIIa-1)、式(IIIa-2)、式(IIIb)、式(IIIb-1)、式(IIIb-2)、式(IVa)、式(IVa-1)、式(IVa-2)、式(IVb)、式(IVb-1)或式(IVb-2)、或式(III-3)、式(IIIa-3)、式(IIIb-3)、式(V)、式(Va)、式(Vb)、式(V-1)、式(Va-1)、式(Vb-1)、式(VI)、式(VIa)、式(VIb)、式(VI-1)、式(VIa-1)、或式(VIb-1)化合物或其醫藥學上可接受之形式係單一鏡像異構物或單一非鏡像異構物。在某些實施例中，本文所揭示之化合物為單一鏡像異構物。在某些實施例中，本文所揭示之化合物為(R)-鏡像異構物。在某些實施例中，本文所揭示之化合物具有鏡像異構物過量大於10%之(R)-鏡像異構物，諸如鏡像異構物過量15%或更多、20%或更多、25%或更多、30%或更多、35%或更多、40%或更多、45%或更多、50%或更多、55%或更多、60%或更多、65%或更多、70%或更多、75%或更多、80%或更多、85%或更多、90%或更多、95%或更多、98%或更多、99%或更多之(R)-鏡像異構物。在某些實施例中，本文所揭示之化合物為(S)-鏡像異構物。在某些實施例中，本文所揭示之化合物具有鏡像異構物過量大於10%之(S)-鏡像異構物，諸如鏡像異構物過量15%或更多、20%或更多、25%或更多、30%或更多、35%或更多、40%或更多、45%或更多、50%或更多、55%或更多、60%或更多、65%或更多、70%或更多、75%或更多、80%或更多、85%或更多、90%或更多、95%或更多、98%或更多、99%或更多之(S)-鏡像異構物。
在某些實施例中，本文提供醫藥組合物，其包含式(I)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)或式(IV-2)化合物，例如式(Ia)、式(Ib)、式(IIa)、式(IIa-1)、式(IIa-2)、式(IIb)、式(IIb-1)、式(IIb-2)、式(IIIa)、式(IIIa-1)、式(IIIa-2)、式(IIIb)、式(IIIb-1)、式(IIIb-2)、式(IVa)、式(IVa-1)、式(IVa-2)、式(IVb)、式(IVb-1)或式(IVb-2)化合物，或其醫藥學上可接受之形式，或式(III-3)、式(IIIa-3)、式(IIIb-3)、式(V)、式(Va)、式(Vb)、式(V-1)、式(Va-1)、式(Vb-1)、式(VI)、式(VIa)、式(VIb)、式(VI-1)、式(VIa-1)、或式(VIb-1)化合物，或其醫藥學上可接受之形式，以及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。
在某些實施例中，如本文所揭示之式(I)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)或式(IV-2)化合物，例如式(Ia)、式(Ib)、式(IIa)、式(IIa-1)、式(IIa-2)、式(IIb)、式(IIb-1)、式(IIb-2)、式(IIIa)、式(IIIa-1)、式(IIIa-2)、式(IIIb)、式(IIIb-1)、式(IIIb-2)、式(IVa)、式(IVa-1)、式(IVa-2)、式(IVb)、式(IVb-1)或式(IVb-2)化合物，或其醫藥學上可接受之形式，或式(III-3)、式(IIIa-3)、式(IIIb-3)、式(V)、式(Va)、式(Vb)、式(V-1)、式(Va-1)、式(Vb-1)、式(VI)、式(VIa)、式(VIb)、式(VI-1)、式(VIa-1)、或式(VIb-1)化合物或其醫藥學上可接受之形式係法呢基轉移酶抑制劑。在某些實施例中，相對於對1型香葉基香葉基轉移酶(諸如1型香葉基香葉基轉移酶)之抑制，如本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之形式係選擇性法尼基轉移酶抑制劑。
在某些實施例中，如本文所揭示之式(I)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)或式(IV-2)化合物，例如式(Ia)、式(Ib)、式(IIa)、式(IIa-1)、式(IIa-2)、式(IIb)、式(IIb-1)、式(IIb-2)、式(IIIa)、式(IIIa-1)、式(IIIa-2)、式(IIIb)、式(IIIb-1)、式(IIIb-2)、式(IVa)、式(IVa-1)、式(IVa-2)、式(IVb)、式(IVb-1)或式(IVb-2)化合物或其醫藥學上可接受之形式，或式(III-3)、式(IIIa-3)、式(IIIb-3)、式(V)、式(Va)、式(Vb)、式(V-1)、式(Va-1)、式(Vb-1)、式(VI)、式(VIa)、式(VIb)、式(VI-1)、式(VIa-1)、或式(VIb-1)化合物或其醫藥學上可接受之形式係代謝穩定的，例如，對個體之肝臟代謝在代謝上穩定，諸如對人類之肝臟代謝在代謝上穩定。
在某些實施例中，本文提供抑制法呢基轉移酶之方法，其包括使該法呢基轉移酶與有效量之式(I)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)或式(IV-2)化合物，例如式(Ia)、式(Ib)、式(IIa)、式(IIa-1)、式(IIa-2)、式(IIb)、式(IIb-1)、式(IIb-2)、式(IIIa)、式(IIIa-1)、式(IIIa-2)、式(IIIb)、式(IIIb-1)、式(IIIb-2)、式(IVa)、式(IVa-1)、式(IVa-2)、式(IVb)、式(IVb-1)或式(IVb-2)化合物，或其醫藥學上可接受之形式，或式(III-3)、式(IIIa-3)、式(IIIb-3)、式(V)、式(Va)、式(Vb)、式(V-1)、式(Va-1)、式(Vb-1)、式(VI)、式(VIa)、式(VIb)、式(VI-1)、式(VIa-1)或式(VIb-1)化合物，或其醫藥學上可接受之形式接觸。在某些實施例中，本文提供抑制法呢基轉移酶之方法，其包括使該法呢基轉移酶與有效量之醫藥組合物接觸，該醫藥組合物包含式(I)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)或式(IV-2)，例如式(Ia)、式(Ib)、式(IIa)、式(IIa-1)、式(IIa-2)、式(IIb)、式(IIb-1)、式(IIb-2)、式(IIIa)、式(IIIa-1)、式(IIIa-2)、式(IIIb)、式(IIIb-1)、式(IIIb-2)、式(IVa)、式(IVa-1)、式(IVa-2)、式(IVb)、式(IVb-1)或式(IVb-2)化合物，或其醫藥學上可接受之形式，或式(III-3)、式(IIIa-3)、式(IIIb-3)、式(V)、式(Va)、式(Vb)、式(V-1)、式(Va-1)、式(Vb-1)、式(VI)、式(VIa)、式(VIb)、式(VI-1)、式(VIa-1)或式(VIb-1)化合物或其醫藥學上可接受之形式，以及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。在某些實施例中，抑制法呢基轉移酶之方法抑制H-Ras蛋白之法呢基化。在某些實施例中，H-Ras蛋白具有突變。在某些實施例中，抑制法呢基轉移酶之方法抑制N-Ras蛋白之法呢基化。在某些實施例中，N-Ras蛋白具有突變。
在某些實施例中，本文提供治療個體中依賴於法呢基化蛋白之癌症之方法，其包括向患有依賴於法呢基化蛋白之癌症之個體投與治療有效量之式(I)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)或式(IV-2)化合物，例如式(Ia)、式(Ib)、式(IIa)、式(IIa-1)、式(IIa-2)、式(IIb)、式(IIb-1)、式(IIb-2)、式(IIIa)、式(IIIa-1)、式(IIIa-2)、式(IIIb)、式(IIIb-1)、式(IIIb-2)、式(IVa)、式(IVa-1)、式(IVa-2)、式(IVb)、式(IVb-1)或式(IVb-2)化合物，或其醫藥學上可接受之形式，或式(III-3)、式(IIIa-3)、式(IIIb-3)、式(V)、式(Va)、式(Vb)、式(V-1)、式(Va-1)、式(Vb-1)、式(VI)、式(VIa)、式(VIb)、式(VI-1)、式(VIa-1)或式(VIb-1)化合物，或其醫藥學上可接受之形式。在某些實施例中，本文提供治療個體中依賴於法呢基化蛋白之癌症之方法，其包括向患有依賴於法呢基化蛋白之癌症之個體投與治療有效量之醫藥組合物，該醫藥組合物包含式(I)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)或式(IV-2)化合物，例如式(Ia)、式(Ib)、式(IIa)、式(IIa-1)、式(IIa-2)、式(IIb)、式(IIb-1)、式(IIb-2)、式(IIIa)、式(IIIa-1)、式(IIIa-2) )、式(IIIb)、式(IIIb-1)、式(IIIb-2)、式(IVa)、式(IVa-1)、式(IVa-2)、式(IVb)、式(IVb-1)或式(IVb-2)化合物或其醫藥學上可接受之形式，或式(III-3)、式(IIIa-3)、式(IIIb-3)、式(V)、式(Va)、式(Vb)、式(V-1)、式(Va-1)、式(Vb-1)、式(VI)、式(VIa)、式(VIb)、式(VI-1)、式(VIa-1)或式(VIb-1)化合物，或其醫藥學上可接受之形式，以及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。在某些實施例中，依賴於法呢基化蛋白之癌症為實體瘤。在某些實施例中，依賴於法呢基化蛋白之癌症為依賴於法呢基化H-Ras蛋白之癌症。在某些實施例中，依賴於法呢基化蛋白之癌症具有H-Ras蛋白突變。在某些實施例中，依賴於法呢基化蛋白之癌症為頭頸癌。在某些實施例中，依賴於法呢基化蛋白之癌症為鱗狀細胞癌(SCC)。在某些實施例中，頭頸癌為頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)。在某些實施例中，本文提供治療個體中依賴於法呢基化蛋白之癌症之方法，其中該個體為人類。
在某些實施例中，本文提供治療個體中依賴於法呢基化蛋白之癌症之方法，其包括向患有依賴於法呢基化蛋白之癌症之個體投與治療有效量之式(I)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)或式(IV-2)化合物，例如式(Ia)、式(Ib)、式(IIa)、式(IIa-1)、式(IIa-2)、式(IIb)、式(IIb-1)、式(IIb-2)、式(IIIa)、式(IIIa-1)、式(IIIa-2)、式(IIIb)、式(IIIb-1)、式(IIIb-2)、式(IVa)、式(IVa-1)、式(IVa-2)、式(IVb)、式(IVb-1)或式(IVb-2)化合物，或其醫藥學上可接受之形式，或式(III-3)、式(IIIa-3)、式(IIIb-3)、式(V)、式(Va)、式(Vb)、式(V-1)、式(Va-1)、式(Vb-1)、式(VI)、式(VIa)、式(VIb)、式(VI-1)、式(VIa-1)或式(VIb-1)化合物，或其醫藥學上可接受之形式。在某些實施例中，本文提供治療個體中依賴於法呢基化蛋白之癌症之方法，其包括向患有依賴於法呢基化蛋白之癌症之個體投與治療有效量之醫藥組合物，該醫藥組合物包含式(I)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)或式(IV-2)化合物，例如式(Ia)、式(Ib)、式(IIa)、式(IIa-1)、式(IIa-2)、式(IIb)、式(IIb-1)、式(IIb-2)、式(IIIa)、式(IIIa-1)、式(IIIa-2)、式(IIIb)、式(IIIb-1)、式(IIIb-2)、式(IVa)、式(IVa-1)、式(IVa-2)、式(IVb)、式(IVb-1)或式(IVb-2)化合物或其醫藥學上可接受之形式，或式(III-3)、式(IIIa-3)、式(IIIb-3)、式(V)、式(Va)、式(Vb)、式(V-1)、式(Va-1)、式(Vb-1)、式(VI)、式(VIa)、式(VIb)、式(VI-1)、式(VIa-1)或式(VIb-1)化合物，或其醫藥學上可接受之形式，以及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。在某些實施例中，依賴於法呢基化蛋白之癌症為實體瘤。在某些實施例中，依賴於法呢基化蛋白之癌症為依賴於法呢基化N-Ras蛋白之癌症。在某些實施例中，依賴於法呢基化蛋白之癌症具有N-Ras蛋白突變。在某些實施例中，依賴於法呢基化蛋白之癌症為黑色素瘤、急性髓性白血病(AML)、甲狀腺癌、肺腺癌、直腸癌、子宮內膜癌或結腸直腸癌。在某些實施例中，本文提供治療個體中依賴於法呢基化蛋白之癌症之方法，其中該個體為人類。
交叉引用
本申請案主張2021年11月30日提出申請之中國申請案第202111442658.4號、2021年12月2日提出申請之美國臨時申請案第63/285,412號、2022年11月23日提出申請之中國申請案第202211471486.8號及2022年11月28日提出申請之美國臨時申請案第63/385,117號之優先權權益。前述相關申請案各自係以全文引用的方式併入本文中。
在一個實施例中，本文提供具有式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)中之任一者之結構的化合物或其醫藥學上可接受之形式。在一個實施例中，本文提供具有式(V)或式(VI)結構之化合物或其醫藥學上可接受之形式。在一個實施例中，本文提供具有式(Ia)、式(Ib)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IVa)或式(IVb)中之任一者之結構的化合物或其醫藥學上可接受之形式。在一個實施例中，本文提供具有式(Va)、式(Vb)、式(VIa)或式(VIb)中之任一者之結構的化合物或其醫藥學上可接受之形式。在一個實施例中，本文提供具有式(II-1)、式(II-2)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV-1)或式(IV-2)、諸如式(IIa-1)、式(IIb-1)、式(IIa-2)、式(IIb-2)、式(IIIa-1)、式(IIIb-1)、式(IIIa-2)、式(IIIb)-2)、式(IVa-1)、式(IVb-1)、式(IVa-2)或式(IVb-2)中之任一者之結構的化合物，或其醫藥學上可接受之形式。在一個實施例中，本文提供具有式(III-3)、式(IIIa-3)、式(IIIb-3)、式(V-1)、式(Va-1)、式(Vb-1)、式(VI-1)、式(VIa-1)或式(VIb-1)中之任一者之結構的化合物，或其醫藥學上可接受之形式。
在一個實施例中，本文提供醫藥組合物，其包含具有式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)中之任一者之結構的化合物或其醫藥學上可接受之形式，以及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。在一個實施例中，本文提供醫藥組合物，其包含具有式(V)或式(VI)結構之化合物或其醫藥學上可接受之形式，以及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。在一個實施例中，本文提供醫藥組合物，其包含具有式(Ia)、式(Ib)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IVa)或式(IVb)中之任一者之結構的化合物或其醫藥學上可接受之形式，或包含具有式(Va)、式(Vb)、式(VIa)或式(VIb)中之任一者之結構的化合物或其醫藥學上可接受之形式，以及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。在一個實施例中，本文提供醫藥組合物，其包含具有式(II-1)、式(II-2)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV-1)或式(IV-2)中之任一者之結構的化合物，諸如式(IIa-1)、式(IIb-1)、式(IIa-2)、式(IIb-2)、式(IIIa-1)、式(IIIb-1)、式(IIIa-2)、式(IIIb-2)、式(IVa-1)、式(IVb-1)、式(IVa-2)或式(IVb-2)之結構之化合物，或其醫藥學上可接受之形式，或包含具有式(III-3)、式(IIIa-3)、式(IIIb-3)、式(V-1)、式(Va-1)、式(Vb-1)、式(VI-1)、式(VIa-1)或式(VIb-1)中之任一者之結構的化合物，或其醫藥學上可接受之形式，以及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
在另一實施例中，提供治療依賴於法呢基化蛋白之癌症之方法，其包括向個體投與治療有效量之具有式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)中之任一者之結構的化合物，或其醫藥學上可接受之形式，或投與包含其之醫藥組合物。在另一實施例中，提供治療依賴於法呢基化蛋白之癌症之方法，其包括向個體投與治療有效量之具有式(V)或式(VI)結構之化合物，或其醫藥學上可接受之形式，或投與包含其之醫藥組合物。在另一實施例中，提供治療依賴於法呢基化蛋白之癌症之方法，其包括向個體投與治療有效量之具有式(Ia)、式(Ib)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IVa)或式(IVb)中之任一者之結構的化合物，或其醫藥學上可接受之形式，或具有式(Va)、式(Vb)、式(VIa)或式(VIb)中之任一者之結構的化合物，或其醫藥學上可接受之形式，或投與包含其之醫藥組合物。在另一實施例中，提供治療癌症之方法，其包括向個體投與治療有效量之具有式(II-1)、式(II-2)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV-1)或式(IV-2)、諸如式(IIa-1)、式(IIb-1)、式(IIa-2)、式(IIb-2)、式(IIIa-1)、式(IIIb-1)、式(IIIa-2)、式(IIIb-2)、式(IVa-1)、式(IVb-1)、式(IVa-2)或式(IVb-2)中之任一者之結構的化合物或其醫藥學上可接受之形式，或具有式(III-3)、式(IIIa-3)、式(IIIb-3)、式(V-1)、式(Va-1)、式(Vb-1)、式(VI-1)、式(VIa-1)或式(VIb-1)中之任一者之結構的化合物或其醫藥學上可接受之形式，或投與包含其之醫藥組合物。本文闡述根據本文提供之治療方法治療的依賴於法呢基化蛋白之癌症之實例。
雖然已論述特定實施例，但本說明書僅為說明性的，而非限制性的。在閱讀本說明書後，熟習此項技術者將明瞭本揭示案之許多變化形式。
除非另外定義，否則本文使用之所有技術及科學術語均具有與熟習本說明書所屬技術者所通常理解相同之含義。
如本文所用，冠詞「一種/個(a、an)」及「該(the)」係指該冠詞之一種(個)或一種(個)以上文法對象。舉例而言，樣品係指一個樣品或者兩個或更多個樣品。
如本文所用，且除非另有指示，否則術語「大約」或「接近」意指由熟習此項技術者測定之特定值之可接受誤差，此部分取決於如何量測或測定該值。在某些實施例中，術語「大約」或「接近」意指在1、2、3或4個標准偏差內。在某些實施例中，術語「大約」或「接近」意指在給定值或範圍之50%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%或0.05%內。
如本文所用，術語「投與(administer、administering或administration)」係指藉由本文所闡述或以其他方式在此項技術中已知之方法將化合物或醫藥組合物遞送或導致遞送至個體身體之行為。投與化合物或醫藥組合物包括開處待遞送至患者體內之化合物或醫藥組合物之處方。例示性投與形式包括口服劑型，諸如錠劑、膠囊、糖漿、懸浮液；可注射劑型，諸如靜脈內(IV)、肌內(IM)或腹膜內(IP)；經皮劑型，包括乳霜、凝膠劑、粉末或貼劑；經頰劑型；吸入粉末、噴霧、懸浮液及直腸栓劑。
術語「有效量」或「治療有效量」或「劑量(dose或dosage)」係指本文所闡述之化合物或醫藥組合物足以實現預期應用之量，該預期應用包括但不限於如下所述之疾病治療。治療有效量可端視於預期應用(活體外或活體內)或所治療個體及疾病病狀而變化，例如個體之體重及年齡、疾病病狀之嚴重程度、投與方式及諸如此類，此可由熟習此項技術者容易地確定。具體劑量將端視於例如所選之特定化合物、欲遵循之投藥方案、是否與其他劑組合投與、投與時間、投與之組織及攜載其之物理遞送系統而變化。在某些實施例中，治療有效量足以在疾病或病症之治療或管控中提供治療益處或延遲或最小化與疾病或病症相關之一或多種症狀。該術語亦指化合物足以引發研究人員、獸醫、醫師或臨床醫師所尋求之生物分子(例如，蛋白質、酶、RNA或DNA)、細胞、組織、系統、動物或人類之生物或醫學反應之量。
「鏡像異構物」係一對立體異構物，其為彼此不可重疊之鏡像。一對鏡像異構物以任何比例之混合物可稱為「外消旋」混合物。在適當之情況下，術語「(±)」或「(rac)」用於表示外消旋混合物。「非鏡像異構物」係具有至少兩個不對稱原子但彼此不為鏡像之立體異構物。可根據Cahn-Ingold-Prelog R-S系統指定絕對立體化學。當化合物為鏡像異構物時，每個手性碳之立體化學可由 R或 S指定。絕對構形未知之拆分化合物可根據鈉旋光性(the sodium D line)波長之平面偏振光之方向(右旋或左旋)指定為(+)或(-)。本文所述之某些化合物含有一或多個不對稱中心，且因此可產生鏡像異構物、非鏡像異構物及其他立體異構形式，該等形式可根據每個不對稱原子之絕對立體化學定義為( R)-或( S)-。本發明之化學實體、醫藥組合物及方法意在包括所有該等可能之異構物，包括外消旋混合物、光學上實質純之形式及中間體混合物。光學活性( R)-及( S)-異構物可例如使用手性合成子或手性試劑製備，或使用習用技術拆分。
組合物(例如包含化合物之鏡像異構物混合物之組合物)之「鏡像異構物過量」或「鏡像異構物過量%」可使用如下所示之方程計算。在下文所示之實例中，認為含有90%之一種鏡像異構物(例如 S鏡像異構物)及10%之另一種鏡像異構物(例如 R鏡像異構物)之混合物具有80%之鏡像異構物過量。 ee = (90-10)/100 = 80%。
在一些實施例中，本文所述之化合物為該化合物之鏡像異構物之混合物，且含有鏡像異構物過量至少約1%、約5%、約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約97%、約98%或約99%之 S鏡像異構物。換言之，在一些實施例中，本文所述之化合物為該化合物之鏡像異構物之混合物，且含有相對於 R鏡像異構物鏡像異構物過量之 S鏡像異構物。在其他實施例中，本文所述之化合物為該化合物之鏡像異構物之混合物，且含有鏡像異構物過量至少約1%、約5%、約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約97%、約98%或約99%之 R鏡像異構物。換言之，在一些實施例中，本文所述之化合物為該化合物之鏡像異構物之混合物，且含有相對於 S鏡像異構物鏡像異構物過量之 R鏡像異構物。
舉例而言，在一些實施例中，異構物/鏡像異構物可實質上不含相應之鏡像異構物，且亦可稱為「光學富集的」、「鏡像異構物富集的」、「鏡像異構純的」及「非外消旋的」，在本文中可互換使用。該等術語係指其中一種鏡像異構物之量大於該一種鏡像異構物在外消旋組合物之對照混合物中之量(例如，按重量計大於1:1)之組合物。舉例而言， S鏡像異構物之富含鏡像異構物之製劑意指相對於製劑之總重量(例如 S及 R異構物之總重量)，具有大於約50重量%之 S鏡像異構物之化合物製劑，諸如至少約55重量%、至少約60重量%、至少約65重量%、至少約70重量%、至少約75重量%、進一步諸如至少約80重量%。在一些實施例中，富集可遠大於約80%重量，此提供「實質上鏡像異構物富集的」、「實質上鏡像異構物純的」或「實質上非外消旋的」製劑，其係指相對於製劑之總重量具有至少約85重量% (諸如至少約90重量%，且進一步諸如至少約95重量%)之一種鏡像異構物之組合物製劑。在某些實施例中，本文提供之化合物由至少約90重量%之一種鏡像異構物組成。在其他實施例中，化合物由至少約95重量%、約98重量%或約99重量%之一種鏡像異構物組成。
在一些實施例中，化合物為( S)-及( R)-異構物之外消旋混合物。在其他實施例中，本文提供化合物之混合物，其中混合物之個別化合物主要以( S)-或( R)-異構構形存在。舉例而言，在一些實施例中，化合物混合物具有大於約10%、大於約20%、大於約30%、大於約40%、大於約50%、大於約55%、大於約60%、大於約65%、大於約70%、大於約75%、大於約80%、大於約85%、大於約90%、大於約95%、大於約96%、大於約97%、大於約98%或大於約99%之( S)-鏡像異構物過量。在一些實施例中，化合物混合物具有約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約99.5%或更多之( S)-鏡像異構物過量。在一些實施例中，化合物混合物具有約55%至約99.5%、約60%至約99.5%、約65%至約99.5%、約70%至約99.5%、約75%至約99.5%、約80%至約99.5%、約85%至約99.5%、約90%至約99.5%、約95%至約99.5%、約96%至約99.5%、約97%至約99.5%、約98%至約99.5%、或約99%至約99.5%、或大於約99.5%之( S)-鏡像異構物過量。
在其他實施例中，化合物混合物具有大於約10%、大於約20%、大於約30%、大於約40%、大於約50%、大於約55%、大於約60%、大於約65%、大於約70%、大於約75%、大於約80%、大於約85%、大於約90%、大於約95%、大於約96%、大於約97%、大於約98%或大於約99%之( R)-鏡像異構物過量。在一些實施例中，化合物混合物具有約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約99.5%或更多之( R)-鏡像異構物過量。在一些實施例中，化合物混合物具有約55%至約99.5%、約60%至約99.5%、約65%至約99.5%、約70%至約99.5%、約75%至約99.5%、約80%至約99.5%、約85%至約99.5%、約90%至約99.5%、約95%至約99.5%、約96%至約99.5%、約97%至約99.5%、約98%至約99.5%、或約99%至約99.5%、或大於約99.5%之( R)-鏡像異構物過量。
在其他實施例中，化合物混合物含有除立體化學定向外相同之化學實體，亦即 (S)-或 (R)-異構物。舉例而言，若本文所揭示之化合物具有-CH(R)-單元，且R不為氫，則對於每個相同之化學實體，-CH(R)-係呈( S)-或( R)-立體化學定向(亦即( S)-或( R)-立體異構物)。在一些實施例中，相同化學實體之混合物(亦即立體異構物之混合物)係( S)-及( R)-異構物之外消旋混合物。在另一實施例中，相同化學實體之混合物(亦即立體異構物之混合物)主要含有( S)-異構物或主要含有( R)-異構物。舉例而言，在一些實施例中，相同化學實體之混合物(亦即立體異構物之混合物)中之( S)-異構物相對於( S)-及( R)-異構物之混合物之總重量係以約55重量%、約60重量%、約65重量%、約70重量%、約75重量%、約80重量%、約85重量%、約90重量%、約95重量%、約96重量%、約97重量%、約98重量%、約99重量%或約99.5%重量或更多存在。在一些實施例中，相同化學實體之混合物(亦即立體異構物之混合物)中( S)-鏡像異構物係以約10%至約99.5%、約20%至約99.5%、約30%至約99.5%、約40%至約99.5%、約50%至約99.5%、約55%至約99.5%、約60%至約99.5%、約65%至約99.5%、約70%至約99.5%、約75%至約99.5%、約80%至約99.5%、約85%至約99.5%、約90%至約99.5%、約95%至約99.5%、約96%約99.5%、約97%至約99.5%、約98%至約99.5%、或約99%至約99.5%、或大於約99.5%之( S)-鏡像異構物過量存在。在其他實施例中，相同化學實體之混合物(亦即立體異構物之混合物)中之( R)-異構物相對於( S)-及( R)-異構物之混合物之總重量係以約55重量%、約60重量%、約65重量%、約70重量%、約75重量%、約80重量%、約85重量%、約90重量%、約95重量%、約96重量%、約97重量%、約98重量%、約99重量%或約99.5%重量或更多存在。在一些實施例中，相同化學實體之混合物(亦即立體異構物之混合物)中之( R)-異構物係以約10%至約99.5%、約20%至約99.5%、約30%至約99.5%、約40%至約99.5%、約50%至約99.5%、約55%至約99.5%、約60%至約99.5%、約65%至約99.5%、約70%至約99.5%、約75%至約99.5%、約80%至約99.5%、約85%至約99.5%、約90%至約99.5%、約95%至約99.5%、約96%至約99.5%、約97%至約99.5%、約98%至約99.5%或約99%至約99.5%、或大於約99.5%之( R)-鏡像異構物過量存在。鏡像異構物可藉由熟習此項技術者已知之任何方法自外消旋混合物中分離，包括手性高壓液相層析(HPLC)及超臨界流體層析(SFC)、手性鹽之形成及結晶，或藉由不對稱合成來製備。例如，參見 Enantiomers, Racemates and Resolutions(Jacques編輯，Wiley Interscience, New York, 1981)；Wilen等人， Tetrahedron33:2725 (1977)； Stereochemistry of Carbon Compounds(E.L. Eliel編輯，McGraw-Hill, NY, 1962)；及 Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions第268頁(E.L. Eliel編輯，Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)。
應進一步理解，根據上文關於鏡像異構物富集及鏡像異構物過量之論述，對如本文所揭示之具有一或多個立體中心而不指定具體手性(例如，R-或S-鏡像異構物)之化合物之提及應理解為係指作為外消旋混合物(或非鏡像異構物混合物)之化合物，而納入R-或S-命名應理解為係指化合物之鏡像異構物(或非鏡像異構物)形式，諸如化合物之鏡像異構(或非鏡像異構)富集形式，或鏡像異構物過量之化合物之指定鏡像異構物形式。具有R-或S-命名之化合物之符號應理解為包括鏡像異構富集或鏡像異構過量之化合物之指定鏡像異構物，且不限於化合物之僅100%之單一指定鏡像異構物。
在某些實施例中，醫藥學上可接受之形式為異構物。「異構物」係具有相同分子式之不同化合物。在一些實施例中，異構物可為立體異構物。在一些實施例中，異構物可為互變異構物。在一些實施例中，異構物可為幾何異構物。「立體異構物」係僅在原子在空間中之排列方式不同之異構物。如本文所用，術語「異構物」包括任何及所有幾何異構物及立體異構物。舉例而言，「異構物」包括幾何雙鍵順式及反式異構物，亦稱為 E-及 Z-異構物； R-及 S-鏡像異構物；非鏡像異構物， (d)-異構物及 (l)-異構物，其外消旋混合物；以及如屬本揭示案之範圍內之其其他混合物。
除非另有說明，否則本文所繪示之結構亦意在包括僅在一或多個同位素富集原子存在時不同之化合物。舉例而言，除分子中一或多個原子上之氫經氘或氚置換或富集或者分子中一或多個原子上之碳經 13C或 14C置換或富集外，具有本發明結構之化合物均在本揭示案之範圍內。在一個實施例中，本文提供同位素標記之化合物，其一或多個氫原子經氘置換或富集。在一個實施例中，本文提供同位素標記之化合物，其一或多個氫原子經氚置換或富集。在一個實施例中，本文提供同位素標記之化合物，其一或多個碳原子經 13C置換或富集。在一個實施例中，本文提供同位素標記之化合物，其一或多個碳原子經 14C置換或富集。
術語「同位素體」係指同位素富集之化合物，其與本文所列舉之彼等化合物相同，只是一或多個原子經原子質量或質量數不同於通常在自然界中發現之原子質量或質量數之原子置換。除非另有說明，否則本文所繪示之結構亦意在包括僅在一或多個同位素富集原子存在時不同之化合物。可併入本文所述化合物中之同位素之實例分別包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，諸如 2H、 3H、 13C、 14C、 15N、 18O、 17O、 32P、 33P、 33S、 34S、 35S、 36S、 18F、 35Cl、 36Cl及 37Cl，每一個亦在本說明書之範圍內。舉例而言，除分子中一或多個原子上之氫經氘或氚置換或富集外，具有本發明結構之化合物均在本揭示案之範圍內。在一個實施例中，本文提供同位素標記之化合物，其一或多個氫原子經氘置換或富集。在一個實施例中，本文提供同位素標記之化合物，其一或多個氫原子經氚置換或富集。此外，經較重之同位素(諸如氘(亦即 2H))取代因更高之代謝穩定性(例如活體內半衰期延長或劑量要求減少)而可提供某些治療優勢。同位素標記之所揭示化合物通常可藉由用同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)之同位素富集之化合物，或其醫藥學上可接受之形式，或式(V)或式(VI)之同位素富集之化合物，或其醫藥學上可接受之形式，例如式(Ia)、式(Ib)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IVa)或式(IVb)化合物，諸如式(II-1)、式(II-2)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV-1)或式(IV-2)化合物，諸如式(IIa-1)、式(IIb-1)、式(IIa-2)、式(IIb-2)、式(IIIa-1)、式(IIIb-1)、式(IIIa-2)、式(IIIb-2)、式(IVa-1)、式(IVb-1)、式(IVa-2)或式(IVb-2)化合物，或其醫藥學上可接受之形式，或式(III-3)、式(IIIa-3)、式(IIIb-3)、式(Va)、式(Vb)、式(V-1)、式(Va-1)、式(Vb-1)、式(VIa)、式(VIb)、式(VI-1)、式(VIa-1)或式(VIb-1)化合物，或其醫藥學上可接受之形式通常可使用熟習此項技術者已知之程序藉由用適當同位素富集之試劑取代未經同位素富集之試劑來製備。
當化合物富含氘時，分子之氘化原子上之氘-氫比率實質上超過天然氘-氫比率。
本文所述之實施例可包括式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物之同位素體形式或其醫藥學上可接受之形式，例如式(Ia)、式(Ib)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IVa)或式(IVb)化合物，諸如式(II-1)、式(II-2)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV-1)或式(IV-2)，諸如式(IIa-1)、式(IIb-1)、式(IIa-2)、式(IIb-2)、式(IIIa-1)、式(IIIb-1)、式(IIIa-2)、式(IIIb-2)、式(IVa-1)、式(IVb-1)、式(IVa-2)或式(IVb-2)化合物，或其醫藥學上可接受之形式，或式(III-3)、式(IIIa-3)、式(IIIb-3)、式(Va)、式(Vb)、式(V-1)、式(Va-1)、式(Vb-1)、式(VIa)、式(VIb)、式(VI-1)、式(VIa-1)或式(VIb-1)化合物，或其醫藥學上可接受之形式，其中同位素體在該化合物或其醫藥學上可接受之形式之一或多個原子成員上經一或多個氘原子取代，以代替一或多個氫原子。本文所述之實施例可包括式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物或其醫藥學上可接受之形式，例如式(Ia)、式(Ib)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IVa)或式(IVb)化合物，諸如式(II-1)、式(II-2)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV-1)或式(IV-2)化合物，諸如式(IIa-1)、式(IIb-1)、式(IIa-2)、式(IIb-2)、式(IIIa-1)、式(IIIb-1)、式(IIIa-2)、式(IIIb-2)、式(IVa-1)、式(IVb-1)、式(IVa-2)或式(IVb-2)化合物或其醫藥學上可接受之形式，或式(III-3)、式(IIIa-3)、式(IIIb-3)、式(Va)、式(Vb)、式(V-1)、式(Va-1)、式(Vb-1)、式(VIa)、式(VIb)、式(VI-1)、式(VIa-1)或式(VIb-1)化合物或其醫藥學上可接受之形式，其中碳原子可具有1至3個視情況經氘置換之氫原子。
如本文所用，本文所揭示化合物之「醫藥學上可接受之形式」包括但不限於本文所揭示化合物之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物及同位素體(亦即同位素標記之衍生物)。在一個實施例中，「醫藥學上可接受之形式」包括但不限於如本文所揭示之式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物或式(V)或式(VI)化合物之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物及同位素體(亦即同位素標記之衍生物)，諸如如本文所揭示之式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物或式(V)或式(VI)化合物之醫藥學上可接受之鹽、水合物、立體異構物及同位素體。在一個實施例中，醫藥學上可接受之形式包括但不限於如本文所揭示之式(Ia)、式(Ib)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IVa)或式(IVb)化合物或式(Va)、式(Vb)、式(VIa)或式(VIb)化合物之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物及同位素體(亦即同位素標記之衍生物)，諸如如本文所揭示之式(Ia)、式(Ib)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IVa)或式(IVb)或式(Va)、式(Vb)、式(VIa)或式(VIb)化合物之醫藥學上可接受之鹽、水合物、立體異構物及同位素體。在一個實施例中，醫藥學上可接受之形式包括但不限於如本文所揭示之式(II-1)、式(II-2)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV-1)或式(IV-2)，諸如式(IIa-1)、式(IIb-1)、式(IIa-2)、式(IIb-2)、式(IIIa-1)、式(IIIb-1)、式(IIIa-2)、式(IIIb-2)、式(IVa-1)、式(IVb-1)、式(IVa-2)或式(IVb-2)，或式(III-3)、式(IIIa-3)、式(IIIb-3)、式(V-1)、式(Va-1)、式(Vb-1)、式(VI-1)、式(VIa-1)或式(VIb-1)化合物之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物及同位素體(亦即同位素標記之衍生物)。在一個實施例中，醫藥學上可接受之形式包括但不限於如本文所揭示之式(II-1)、式(II-2)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV-1)或式(IV-2)，諸如式(IIa-1)、式(IIb-1)、式(IIa-2)、式(IIb-2)、式(IIIa-1)、式(IIIb-1)、式(IIIa-2)、式(IIIb-2)、式(IVa-1)、式(IVb-1)、式(IVa-2)或式(IVb-2)，或式(III-3)、式(IIIa-3)、式(IIIb-3)、式(V-1)、式(Va-1)、式(Vb-1)、式(VI-1)、式(VIa-1)或式(VIb-1)化合物之醫藥學上可接受之鹽、水合物、立體異構物及同位素體。熟習此項技術者應認識到化合物之游離形式及鹽形式可為溶劑合物形式。
在某些實施例中，醫藥學上可接受之形式係醫藥學上可接受之鹽。如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指在合理之醫學判斷範圍內，適用於與個體之組織接觸而沒有過度毒性、刺激性、過敏反應及諸如此類且與合理益處/風險比相稱之彼等鹽。醫藥學上可接受之鹽為此項技術中所熟知。舉例而言，Berge等人在 J. Pharmaceutical Sciences(1977) 66:1-19中詳細闡述醫藥學上可接受之鹽。本文所提供化合物之醫藥學上可接受之鹽包括彼等衍生自適宜無機及有機酸及鹼之鹽，諸如適宜無機及有機加成酸及鹼。
在某些實施例中，醫藥學上可接受之形式係溶劑合物(例如，水合物)。如本文所用，術語「溶劑合物」係指進一步包括化學計量或非化學計量量之由非共價分子間力結合之溶劑的化合物(諸如化合物、異構物或同位素體之游離形式，或任何前述物質之醫藥學上可接受之鹽，例如游離形式或醫藥學上可接受之鹽形式之溶劑合物)。溶劑合物可為所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽之溶劑合物。當溶劑為水時，溶劑合物為「水合物」。在一些實施例中，溶劑合物為水合物。醫藥學上可接受之溶劑合物及水合物為複合物，其例如可包括1至約100、或1至約10、或1至約2、約3或約4個溶劑或水分子。應理解，如本文所用之術語「化合物」涵蓋化合物及化合物之溶劑合物，以及其混合物。
在某些實施例中，醫藥學上可接受之形式為互變異構物。如本文所用，術語「互變異構物」係一類異構物，其包括兩種或更多種由氫原子之至少一次形式遷移及化合價之至少一次變化(例如，單鍵變為雙鍵，三鍵變為雙鍵，或三鍵變為單鍵，或反之亦然)產生之可相互轉化之化合物。「互變異構化」包括質子移變互變異構化或質子移位互變異構化，其視為酸-鹼化學之子集。「質子移變互變異構化」或「質子移位互變異構化」涉及伴隨鍵序變化之質子遷移。互變異構物之確切比率取決於若干個因素，包括溫度、溶劑及pH。在可能發生互變異構化之情況下(例如，在溶液中)，可達到互變異構物之化學平衡。互變異構化(亦即提供互變異構對之反應)可由酸或鹼催化，或者可在沒有外部劑作用或存在之情況下發生。例示性互變異構包括但不限於酮-烯醇；醯胺-醯亞胺；內醯胺-內醯亞胺；烯胺-亞胺；及烯胺-(不同的)烯胺互變異構。
在某些實施例中，本文所揭示化合物之醫藥學上可接受之形式不包括本文所揭示化合物之鹽形式(亦即，不為鹽)，有時稱為游離鹼形式。舉例而言，在一個實施例中，如本文所揭示之式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物或式(V)或式(VI)化合物之醫藥學上可接受之形式不包括鹽形式，且包括如本文所揭示之式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)或式(V)或式(VI)化合物之醫藥學上可接受之溶劑合物、異構物及同位素體(亦即同位素標記之衍生物)，諸如不包括如本文所揭示之式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)或式(V)或式(VI)化合物之鹽形式及水合物、立體異構物及同位素體。在一個實施例中，醫藥學上可接受之形式不包括鹽形式，且包括如本文所揭示之式(Ia)、式(Ib)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IVa)或式(IVb)或式(Va)、式(Vb)、式(VIa)或式(VIb)化合物之醫藥學上可接受之溶劑合物、異構物及同位素體，諸如不包括如本文所揭示之式(Ia)、式(Ib)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IVa)或式(IVb)或式(Va)、式(Vb)、式(VIa)或式(VIb)化合物之鹽形式及水合物、立體異構物及同位素體。在一個實施例中，醫藥學上可接受之形式不包括鹽形式，且包括如本文所揭示之式(II-1)、式(II-2)、式(II-2)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV-1)或式(IV-2)、諸如式(IIa-1)、式(IIb-1)、式(IIa-2)、式(IIb-2)、式(IIIa-1)、式(IIIb-1)、式(IIIa-2)、式(IIIb-2)、式(IVa-1)、式(IVb-1)、式(IVa-2)或式(IVb-2)，或式(III-3)、式(IIIa-3)、式(IIIb-3)、式(V-1)、式(Va-1)、式(Vb-1)、式(VI-1)、式(VIa-1)或式(VIb-1)化合物之醫藥學上可接受之溶劑合物、異構物及同位素體(亦即同位素標記之衍生物)，諸如不包括如本文所揭示之式(II-1)、式(II-2)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV-1)或式(IV-2)、諸如式(IIa-1)、式(IIb-1)、式(IIa-2)、式(IIb-2)、式(IIIa-1)、式(IIIb-1)、式(IIIa-2)、式(IIIb-2)、式(IVa-1)、式(IVb-1)、式(IVa-2)或式(IVb-2)，或式(III-3)、式(IIIa-3)、式(IIIb-3)、式(V-1)、式(Va-1)、式(Vb-1)、式(VI-1)、式(VIa-1)或式(VIb-1)化合物之鹽形式及水合物、立體異構物及同位素體。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑」意指經聯邦或州政府之監管機構批准或在美國藥典或其他普遍認可之藥典中列出之用於動物、且更特定而言用於人類中之載劑、賦形劑或稀釋劑。術語「載劑」係指與治療劑一起投與之稀釋劑、佐劑(例如弗氏佐劑(Freund’s adjuvant)(完全及不完全))、賦形劑或媒劑。此等醫藥載劑可為無菌液體，諸如水及油，包括石油、動物、植物或合成起源之彼等液體，諸如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油及諸如此類。水係靜脈內投與之醫藥組合物之特定載劑。鹽水溶液及右旋糖水溶液及甘油溶液亦可用作液體載劑，特定而言用於可注射溶液。舉例而言，術語醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑包括任何及所有溶劑、分散介質、包衣、抗細菌劑及抗真菌劑、等滲劑及吸收延遲劑及諸如此類。此類介質及劑用於醫藥活性物質之用途為此項技術中所熟知。除非任何習用介質或劑與活性成分不相容，否則考慮其在如本文所揭示之治療組合物中之用途。補充性活性成分亦可併入至醫藥組合物中。
典型組合物及劑型包含一或多種賦形劑。適宜賦形劑為熟習藥學技術者所熟知，且適宜賦形劑之非限制性實例包括澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、大米、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、脫脂乳粉、甘油、丙二醇、水、乙醇及諸如此類。特定賦形劑是否適於併入至醫藥組合物或劑型中取決於此項技術中所熟知之多種因素，包括但不限於將劑型投與給患者之方式及劑型中之具體活性成分。本文進一步提供無水醫藥組合物及劑型，其包含如本文所述之一或多種式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物或其醫藥學上可接受之形式，或式(V)或式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之形式，例如式(Ia)、式(Ib)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IVa)或式(IVb)化合物，諸如式(II-1)、式(II-2)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV-1)或式(IV-2)化合物，諸如本文所述式之式(IIa-1)、式(IIb-1)、式(IIa-2)、式(IIb-2)、式(IIIa-1)、式(IIIb-1)、式(IIIa-2)、式(IIIb-2)、式(IVa-1)、式(IVb-1)、式(IVa-2)或式(IVb-2)化合物，或其醫藥學上可接受之形式，或式(III-3)、式(IIIa-3)、式(IIIb-3)、式(V-1)、式(Va-1)、式(Vb-1)、式(VI-1)、式(VIa-1)或式(VIb-1)化合物，或其醫藥學上可接受之形式。組合物及單一單位劑型可採用溶液或糖漿(視情況含有矯味劑)、懸浮液(視情況含有矯味劑)、乳液、錠劑(例如可咀嚼錠劑)、丸劑、膠囊、顆粒、粉末(視情況用於重構)、掩味或持續釋放調配物及諸如此類。
本文所提供之適於經口投與之醫藥組合物可呈離散劑型，諸如但不限於錠劑、膠囊型錠劑、膠囊、顆粒、粉末及液體。此等劑型含有預定量之活性成分，且可藉由熟習此項技術者熟知之藥學方法製備。
可用於本文所提供之口服劑型之賦形劑之實例包括但不限於黏合劑、填充劑、崩解劑及潤滑劑。
如本文所用，術語「預防(prevention及preventing)」在本文中用於指獲得有益或期望結果(包括但不限於預防益處)之方法。為了預防益處，本文所揭示之化合物及醫藥組合物可投與給有患特定疾病風險之患者，或投與給報告疾病或病症之一或多種生理症狀之患者，即使尚未對此疾病或病症作出診斷。
如本文所用，術語「立體異構物」應理解為意指僅在原子空間排列方式上不同之異構物。如本文所用，術語「異構物」包括任何及所有幾何異構物及立體異構物。舉例而言，「異構物」包括幾何雙鍵順式及反式異構物，亦稱為 E-及 Z-異構物； R-及 S-鏡像異構物；非鏡像異構物，( d)-異構物及( l)-異構物，其外消旋混合物；以及如屬本揭示案之範圍內之其其他混合物。
在某些實施例中，符號 表示可為如本文所述之單鍵或雙鍵之鍵。
在某些實施例中，本文提供由圍繞碳-碳雙鍵之取代基排列或圍繞碳環之取代基排列產生之各種幾何異構物及其混合物。圍繞碳-碳雙鍵之取代基指定為呈「 Z」或「 E」構形，其中術語「 Z」及「 E」係根據IUPAC標準使用。除非另有指定，否則繪示雙鍵之結構涵蓋「 E」及「 Z」異構物。
圍繞碳-碳雙鍵之取代基可替代地稱為「順式」或「反式」，其中「順式」表示雙鍵同一側之取代基，而「反式」表示雙鍵相對側之取代基。圍繞碳環之取代基之排列亦可指定為「順式」或「反式」。術語「順式」表示環平面同一側之取代基，且術語「反式」表示環平面相對側之取代基。將取代基佈置在環平面之同一側及相對側之化合物混合物指定為「順式/反式」。
如本文所用，考慮向其投與之術語「個體」包括但不限於人類(例如，任何年齡組之男性或女性，例如兒科個體(例如，嬰兒、兒童、青少年)或成年個體(例如，青年、中年或老年))及/或其他靈長類動物(例如，食蟹猴、恒河猴)；哺乳動物，包括商業相關之哺乳動物，諸如牛、豬、馬、綿羊、山羊、貓、狗、兔及/或齧齒動物；及/或鳥類，包括與商業相關之鳥類，諸如雞、鴨、鵝、鵪鶉及/或火雞。個體可為患者，例如患有依賴於法呢基化蛋白之癌症之患者。
如本文所用之術語「治療效應」涵蓋如本文所述之治療益處及/或預防益處。預防效應包括延遲或消除疾病或病症之出現，延遲或消除疾病或病症症狀之發作，減緩、停止或逆轉疾病或病症之進展，或其任何組合。
如本文所用，術語「治療(treat、treating、treatment)」及「改善」在本文中可互換使用。該等術語係指獲得有益或期望結果(包括但不限於治療益處)之方法。治療益處意指根除或改善所治療之潛在病症。此外，藉由根除或改善與潛在病症相關之一或多種生理症狀達成治療益處，使得在患者中觀察到改善，儘管患者仍可患有潛在疾病或病症。舉例而言，當用於指患有依賴於法呢基化蛋白之癌症之患者時，係指降低癌症嚴重程度或延緩或減緩癌症進展之行為，包括(a)抑制癌症生長，或阻止癌症之發展，及(b)導致癌症消退，或延遲或最小化與癌症存在相關之一或多種症狀。
下文更詳細地闡述具體官能基及化學術語之定義。化學元素係根據元素週期表，CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，第75版，內封面來鑑別，且具體官能基通常如本文中所述來定義。此外，有機化學之一般原理以及具體官能部分及反應性闡述於 Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999；Smith及March， March’s Advanced Organic Chemistry，第5版，John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001；Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989；及Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis，第3版，Cambridge University Press, Cambridge, 1987中。
當列出值之範圍時，意欲涵蓋該範圍內之每個值及子範圍。舉例而言，「C 1-6烷基」意欲涵蓋C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6、C 1-6、C 1-5、C 1-4、C 1-3、C 1-2、C 2-6、C 2-5、C 2-4、C 2-3、C 3-6、C 3-5、C 3-4、C 4-6、C 4-5及C 5-6烷基。
「烷基」係指僅由碳原子及氫原子組成之直鏈或具支鏈烴鏈基團，不含不飽和度，在一些實施例中，具有1至10個碳原子(例如，C 1-C 10烷基)。直鏈(linear或straight)烷基係指沒有分支之烷基，例如甲基、乙基、正丙基。每當在本文中出現時，數字範圍諸如「1至10」係指給定範圍內之每個整數；例如，「1至10個碳原子」意味著烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子等組成，直至且包括10個碳原子，但本定義亦涵蓋出現未指定數字範圍之術語「烷基」。在一些實施例中，烷基為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，烷基具有1至10、1至6、1至4或1至3個碳原子。代表性飽和直鏈烷基包括但不限於-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基及-正己基；而飽和具支鏈烷基包括但不限於-異丙基、-第二丁基、-異丁基、-第三丁基、-異戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基丁基及諸如此類。烷基藉由單鍵連接至母體分子。除非本說明書中另有說明，否則烷基視情況經一或多個取代基取代，該(等)取代基獨立地包括：醯基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷芳基、環烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、胺基、醯胺基、脒基、亞胺基、疊氮化物、碳酸酯、胺基甲酸酯、羰基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基、羥基、氰基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基、酯、醚、巰基、硫基、烷硫基、芳硫基、硫基羰基、硝基、側氧基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、矽基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、亞磺醯基、磺酸酯、脲、-Si(R a) 3、-OR a、-SR a、-OC(O)-R a、-N(R a) 2、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OC(O)N(R a) 2、-C(O)N(R a) 2、-N(R a)C(O)OR a、-N(R a)C(O)R a、-N(R a)C(O)N(R a) 2、-N(R a)C(NR a)N(R a) 2、-N(R a)S(O) tR a(其中t為1或2)、-S(O) tOR a(其中t為1或2)、S(O) tN(R a) 2(其中t為1或2)或-O-P(=O)(ORa) 2，其中每個R a獨立地為氫、烷基、鹵烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且該等部分中之每一者可視情況如本文所定義經取代。
「烯基」係指僅由碳原子及氫原子組成之直鏈或具支鏈烴鏈基團，含有至少一個雙鍵，且在一些實施例中，具有二至十個碳原子(亦即，C 2-C 10烯基)。每當在本文中出現時，數字範圍諸如「2至10」係指給定範圍內之每個整數；例如，「2至10個碳原子」意味著烯基可由2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子等組成，直至且包括10個碳原子。在某些實施例中，烯基包含二至八個碳原子。在其他實施例中，烯基包含二至五個碳原子(例如，C 2-C 5烯基)。烯基藉由單鍵連接至母體分子結構，例如乙烯基(ethenyl)(亦即乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基(亦即烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基及諸如此類。一或多個碳-碳雙鍵可為內部的(諸如在2-丁烯基中)或末端(諸如在1-丁烯基中)。C 2-4烯基之實例包括乙烯基(C 2)、1-丙烯基(C 3)、2-丙烯基(C 3)、1-丁烯基(C 4)、2-丁烯基(C 4)、丁二烯基(C 4)及諸如此類。C 2-6烯基之實例包括上述C 2-4烯基以及戊烯基(C 5)、戊二烯基(C 5)、己烯基(C 6)及諸如此類。烯基之其他實例包括庚烯基(C 7)、辛烯基(C 8)、辛三烯基(C 8)及諸如此類。除非本說明書中另有說明，否則烯基視情況經一或多個取代基取代，該(等)取代基獨立地包括：醯基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷芳基、環烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、胺基、醯胺基、脒基、亞胺基、疊氮化物、碳酸酯、胺基甲酸酯、羰基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基、羥基、氰基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基、酯、醚、巰基、硫基、烷硫基、芳硫基、硫基羰基、硝基、側氧基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、矽基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、亞磺醯基、磺酸酯、脲、-Si(R a) 3、-OR a、-SR a、-OC(O)-R a、-N(R a) 2、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OC(O)N(R a) 2、-C(O)N(R a) 2、-N(R a)C(O)OR a、-N(R a)C(O)R a、-N(R a)C(O)N(R a) 2、-N(R a)C(NR a)N(R a) 2、-N(R a)S(O) tR a(其中t為1或2)、-S(O) tOR a(其中t為1或2)、S(O) tN(R a) 2(其中t為1或2)或-O-P(=O)(ORa) 2，其中每個R a獨立地為氫、烷基、鹵烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且該等部分中之每一者可視情況如本文所定義經取代。
「炔基」係指僅由碳原子及氫原子組成之直鏈或具支鏈烴鏈基團，含有至少一個三鍵，在一些實施例中，具有二至十個碳原子(亦即，C 2-C 10炔基)。每當在本文中出現時，數字範圍諸如「2至10」係指給定範圍內之每個整數；例如，「2至10個碳原子」意味著炔基可由2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子等組成，直至且包括10個碳原子。在某些實施例中，炔基包含二至八個碳原子。在其他實施例中，炔基具有二至五個碳原子(例如，C 2-C 5炔基)。炔基藉由單鍵連接至母體分子結構，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基及諸如此類。除非本說明書中另有說明，否則炔基視情況經一或多個取代基取代，該(等)取代基獨立地包括：醯基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷芳基、環烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、胺基、醯胺基、脒基、亞胺基、疊氮化物、碳酸酯、胺基甲酸酯、羰基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基、羥基、氰基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基、酯、醚、巰基、硫基、烷硫基、芳硫基、硫基羰基、硝基、側氧基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、矽基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、亞磺醯基、磺酸酯、脲、-Si(R a) 3、-OR a、-SR a、-OC(O)-R a、-N(R a) 2、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OC(O)N(R a) 2、-C(O)N(R a) 2、-N(R a)C(O)OR a、-N(R a)C(O)R a、-N(R a)C(O)N(R a) 2、-N(R a)C(NR a)N(R a) 2、-N(R a)S(O) tR a(其中t為1或2)、-S(O) tOR a(其中t為1或2)、-S(O) tN(R a) 2(其中t為1或2)或-O-P(=O)(OR a) 2，其中每個R a獨立地為氫、烷基、鹵烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且該等部分中之每一者可視情況如本文所定義經取代。
術語「烷氧基」係指經由氧與母體分子結構連接之直鏈、具支鏈、環狀構形及其組合之基團-O-烷基(在一些實施例中，包括1至10個碳原子)。實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙氧基、環己氧基及諸如此類。「低碳數烷氧基」係指含有一至六個碳之烷氧基。在一些實施例中，C 1-C 4烷氧基係涵蓋1至4個碳原子之直鏈及具支鏈烷基之烷氧基。除非本說明書中另有說明，否則烷氧基視情況經一或多個取代基取代，該(等)取代基獨立地包括：醯基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷芳基、環烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、胺基、醯胺基、脒基、亞胺基、疊氮化物、碳酸酯、胺基甲酸酯、羰基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基、羥基、氰基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基、酯、醚、巰基、硫基、烷硫基、芳硫基、硫基羰基、硝基、側氧基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、矽基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、亞磺醯基、磺酸酯、脲、-Si(R a) 3、-OR a、-SR a、-OC(O)-R a、-N(R a) 2、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OC(O)N(R a) 2、-C(O)N(R a) 2、-N(R a)C(O)OR a、-N(R a)C(O)R a、-N(R a)C(O)N(R a) 2、-N(R a)C(NR a)N(R a) 2、-N(R a)S(O) tR a(其中t為1或2)、-S(O) tOR a(其中t為1或2)、-S(O) tN(R a) 2(其中t為1或2)或-O-P(=O)(OR a) 2，其中每個R a獨立地為氫、烷基、鹵烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且該等部分中之每一者可視情況如本文所定義經取代。術語「烯氧基」及「炔氧基」反映上文對「烷氧基」之描述，其中前綴「烷(alk)」分別替換為「烯(alken)」或「炔(alkyn)」，且母體「烯基(alkenyl)」或「炔基(alkynyl)」術語係如本文所述。
「芳基」係指具有六至十四個環原子之基團(例如，C 6-C 14或C 6-C 10芳基)，其具有至少一個具有芳香族共軛π電子系統之碳環(例如，具有6、10或14個在環狀陣列中共享之π電子)(例如，苯基、茀基及萘基)。在一個實施例中，由取代之苯衍生物形成且在環原子處具有自由價之二價基團命名為取代之亞苯基。在其他實施例中，藉由自具有自由價之碳原子上去除一個氫原子而衍生自名稱以「基」結尾之單價單環或多環烴基之二價基團藉由在相應單價基團之名稱中添加「亞(idene)」來命名，例如，具有兩個連接點之萘基稱為亞萘基。每當在本文中出現時，數字範圍諸如「6至10個芳基」係指給定範圍內之每個整數；例如，「6至10個環原子」意味著芳基可由6個環原子、7個環原子等組成，直至且包括10個環原子。該術語包括單環或稠環多環(亦即共享相鄰環原子對之環)基團。除非本說明書中另有說明，否則芳基部分可視情況經一或多個取代基取代，該(等)取代基獨立地包括：醯基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷芳基、環烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、胺基、醯胺基、脒基、亞胺基、疊氮化物、碳酸酯、胺基甲酸酯、羰基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基、羥基、氰基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基、酯、醚、巰基、硫基、烷硫基、芳硫基、硫基羰基、硝基、側氧基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、矽基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、亞磺醯基、磺酸酯、脲、-Si(R a) 3、-OR a、-SR a、-OC(O)-R a、-N(R a) 2、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OC(O)N(R a) 2、-C(O)N(R a) 2、-N(R a)C(O)OR a、-N(R a)C(O)R a、-N(R a)C(O)N(R a) 2、-N(R a)C(NR a)N(R a) 2、-N(R a)S(O) tR a(其中t為1或2)、-S(O) tOR a(其中t為1或2)、-S(O) tN(R a) 2(其中t為1或2)或-O-P(=O)(OR a) 2，其中每個R a獨立地為氫、烷基、鹵烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且該等部分中之每一者可視情況如本文所定義經取代。在一個實施例中，除非另有說明，否則「芳基」亦包括環系統，其中如上定義之芳環與一或多個環烷基或雜環基稠合，其中與母體分子結構之連接點在芳環上。
「環烷基」或替代地「碳環基」係指僅含有碳及氫之單環或多環基團，且可為飽和或部分不飽和的。若碳環含有至少一個雙鍵，則部分不飽和環烷基可稱為「環烯基」，若碳環含有至少一個三鍵，則可稱為「環炔基」。環烷基包括具有3至10個環原子之基團(例如，C 3-C 10環烷基)。每當出現在本文中時，數字範圍諸如「3至10」係指給定範圍內之每個整數；例如，「3至10個碳原子」意味著環烷基可由3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子等組成，直至且包括10個碳原子。術語「環烷基」亦包括不含雜原子之橋連及螺稠環結構。該術語亦包括單環或稠環多環(亦即共享相鄰環原子對之環)基團。在一些實施例中，其為C3-C8環烷基。在一些實施例中，其為C 3-C 5環烷基。環烷基之說明性實例包括但不限於以下部分：C 3-6碳環基包括但不限於環丙基(C 3)、環丁基(C 4)、環戊基(C 5)、環戊烯基(C 5)、環己基(C 6)、環己烯基(C 6)、環己二烯基(C 6)及諸如此類。C 3-8碳環基之實例包括上述C 3-6碳環基以及環庚基(C 7)、環庚二烯基(C 7)、環庚三烯基(C 7)、環辛基(C 8)、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基及諸如此類。C 3-10碳環基之實例包括上述C 3-8碳環基以及八氫-1 H-茚基、十氫萘基、螺[4.5]癸基及諸如此類。除非本說明書中另有說明，否則環烷基視情況經一或多個取代基取代，該(等)取代基獨立地包括：醯基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷芳基、環烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、胺基、醯胺基、脒基、亞胺基、疊氮化物、碳酸酯、胺基甲酸酯、羰基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基、羥基、氰基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基、酯、醚、巰基、硫基、烷硫基、芳硫基、硫基羰基、硝基、側氧基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、矽基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、亞磺醯基、磺酸酯、脲、-Si(R a) 3、-OR a、-SR a、-OC(O)-R a、-N(R a) 2、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OC(O)N(R a) 2、-C(O)N(R a) 2、-N(R a)C(O)OR a、-N(R a)C(O)R a、-N(R a)C(O)N(R a) 2、-N(R a)C(NR a)N(R a) 2、-N(R a)S(O) tR a(其中t為1或2)、-S(O) tOR a(其中t為1或2)、-S(O) tN(R a) 2(其中t為1或2)或-O-P(=O)(OR a) 2，其中每個R a獨立地為氫、烷基、鹵烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且該等部分中之每一者可視情況如本文所定義經取代。在一個實施例中，除非另有說明，否則「環烷基」或「碳環基」亦包括環系統，其中如上定義之環烷基或碳環基環與一或多個芳基或雜芳基稠合，其中與母體分子結構之連接點係在環烷基或碳環基環上。
術語「鹵基」、「鹵化物」或替代地「鹵素」係指氟、氯、溴或碘。
術語「鹵烷基」、「鹵烯基」、「鹵炔基」及「鹵烷氧基」包括經一或多個鹵基或其組合取代之烷基、烯基、炔基及烷氧基結構。在某些實施例中，烷基之所有氫原子均經鹵原子取代。在某些實施例中，烷基經1、2、3、4、5或6個鹵原子取代。在某些實施例中，烷基經1、2或3個鹵原子取代。在某些其他實例中，烷基經2個鹵原子取代。在某些實施例中，烷基經1個鹵原子取代。在某些實施例中，鹵烷基包括三氟甲基、氟甲基、全氟乙基或氯甲基。鹵烷基之某些其他實施例包括氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或1,1,1-三氟乙氧基。舉例而言，術語「氟烷基」及「氟烷氧基」分別包括鹵烷基及鹵烷氧基，其中鹵基為氟，諸如但不限於三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基及諸如此類。烷基、烯基、炔基及烷氧基中之每一者係如本文所定義，且可視情況如本文所定義經進一步取代。
「雜烷基」、「雜烯基」及「雜炔基」分別包括烷基、烯基及炔基，其具有一或多個選自除碳以外之原子之骨架鏈原子，例如氧、氮、硫及磷，或其組合。可給出一個數值範圍，例如，C 1-C 4雜烷基，其係指總鏈長，在本實例中，鏈長最多可達4個原子。舉例而言，-CH 2OCH 2CH 3基團稱為「C 4」雜烷基，其在原子鏈長度描述中包括雜原子中心。可經由雜原子或雜烷基鏈中之碳與母體分子結構連結。舉例而言，含 N雜烷基部分係指至少一個骨架原子為氮原子之基團。雜烷基中之一或多個雜原子可視情況經氧化。若存在，一或多個氮原子亦可視情況經四級銨化。舉例而言，雜烷基亦包括經一或多個氮氧化物(-O-)取代基取代之骨架鏈。例示性雜烷基包括但不限於醚，諸如甲氧基乙氧基(-CH 2CH 2OCH 3)、乙氧基甲氧基(-CH 2OCH 2CH 3)、(甲氧基甲氧基)乙氧基(-CH 2CH 2-OCH 2OCH 3)、(甲氧基甲氧基)甲氧基(-CH 2OCH 2OCH 3)及(甲氧基乙氧基)甲氧基-CH 2OCH 2CH 2OCH 3)及諸如此類；胺，諸如-CH 2CH 2NHCH 3、-CH 2CH 2N(CH 3) 2、-CH 2NHCH 2CH 3、-CH 2N(CH 2CH 3)(CH 3)及諸如此類。雜烷基、雜烯基及雜炔基各自可視情況經一或多個取代基取代，該(等)取代基獨立地包括：醯基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷芳基、環烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、胺基、醯胺基、脒基、亞胺基、疊氮化物、碳酸酯、胺基甲酸酯、羰基、雜烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環烷基、羥基、氰基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基、酯、醚、巰基、硫基、烷硫基、芳硫基、硫基羰基、硝基、側氧基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、矽基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、亞磺醯基、磺酸酯、脲、-Si(Ra) 3、-OR a、-SR a、-OC(O)-R a、-N(R a) 2、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OC(O)N(R a) 2、-C(O)N(R a) 2、-N(R a)C(O)OR a、-N(R a)C(O)R a、-N(R a)C(O)N(R a) 2、-N(R a)C(NR a)N(R a) 2、-N(R a)S(O) tR a(其中t為1或2)、-S(O) tOR a(其中t為1或2)、-S(O) tN(R a) 2(其中t為1或2)或-O-P(=O)(OR a) 2，其中每個R a獨立地為氫、烷基、鹵烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且該等部分中之每一者可視情況如本文所定義經取代。
「雜芳基」或替代地「雜芳香族」係指5員至18員單環或多環(例如，雙環或三環)芳香族環系統(例如，具有6、10或14個在環狀陣列中共享之π電子)之基團，其具有環碳原子及在芳香族環系統中提供之1至6個環雜原子，其中每個雜原子獨立地選自氮、氧、磷及硫(「5員至18員雜芳基」)。雜芳基多環系統可在一或多個環中包括一或多個雜原子。每當在本文中出現時，數字範圍諸如「5至18」係指給定範圍內之每個整數；例如，「5至18個環原子」意味著雜芳基可由5個環原子、6個環原子、7個環原子、8個環原子、9個環原子、10個環原子等組成，直至且包括18個環原子。在一個實施例中，藉由自具有自由價之原子上去除一個氫原子而衍生自其名稱以「基」結尾之一價雜芳基之二價基團藉由在相應一價基團之名稱中添加「亞(idene)」來命名，例如，具有兩個連接點之吡啶基為亞吡啶基。
舉例而言，含N之「雜芳香族」或「雜芳基」部分係指環之至少一個骨架原子為氮原子之芳香族基團。雜芳基中之一或多個雜原子可視情況經氧化。若存在，一或多個氮原子亦可視情況經四級銨化。雜芳基亦包括經一或多個氧化氮(-O-)取代基諸如吡啶基N-氧化物取代之環系統。雜芳基經由環之任何原子連接至母體分子結構。
「雜芳基」亦包括如上文所定義之雜芳基環與一或多個芳基稠合之環系統，其中與母體分子結構之連接點係在芳基或雜芳基環上，或其中如上文所定義之雜芳環與一或多個環烷基或雜環基稠合，其中與母體分子結構之連接點係在雜芳基環上。對於一個環不含雜原子之多環雜芳基(例如，吲哚基、喹啉基、咔唑基及諸如此類)，與母體分子結構之連接點可在任一帶有雜原子之環上(例如，2-吲哚基)或在不含雜原子之環上(例如，5-吲哚基)。在一些實施例中，雜芳基係具有環碳原子及芳香族環系統中提供之1至4個環雜原子之5至10員芳香族環系統，其中每個雜原子獨立地選自氮、氧、磷及硫(「5至10員雜芳基」)。在一些實施例中，雜芳基係具有環碳原子及芳香族環系統中提供之1至4個環雜原子之5至8員芳香族環系統，其中每個雜原子獨立地選自氮、氧、磷及硫(「5至8員雜芳基」)。在一些實施例中，雜芳基係具有環碳原子及芳香族環系統中提供之1至4個環雜原子之5至6員芳香族環系統，其中每個雜原子獨立地選自氮、氧、磷及硫(「5至6員雜芳基」)。在一些實施例中，5至6員雜芳基具有1至3個獨立地選自氮、氧、磷及硫之環雜原子。在一些實施例中，5至6員雜芳基具有1至2個獨立地選自氮、氧、磷及硫之環雜原子。在一些實施例中，5至6員雜芳基具有1個選自氮、氧、磷及硫之環雜原子。
雜芳基之實例包括但不限於氮呯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并二氧雜環戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[ b][1,4]二噁英基、苯并[b][1,4]噁嗪基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二噁唑基、苯二噁唑基、苯并噁唑基、苯并哌喃基、苯并哌喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并呋呫基、苯并噻唑基、苯并噻吩基(benzothienyl、benzothiophenyl)、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并***基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、肉桂基、環戊[d]嘧啶基、6,7-二氫-5H-環戊[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氫苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氫苯并[h]肉桂基、6,7-二氫-5H-苯并[6,7]環庚[1,2-c]噠嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋呫基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氫環辛[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氫環辛[d]噠嗪基、5,6,7,8,9,10-六氫環辛[d]吡啶基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、異喹啉基、吲嗪基、異噁唑基、5,8-橋亞甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶酮基、噁二唑基、2-側氧基氮呯基、噁唑基、氧雜環丙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1 H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、哌喃基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喏啉基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、5,6,7,8-四氫喹唑啉基、5,6,7,8-四氫苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氫-5H-環庚[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氫吡啶并[4,5-c]噠嗪基、噻唑基、噻二唑基、噻喃基、***基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基及噻吩基(thiophenyl)(亦即噻吩基(thienyl))。
除非本說明書中另有說明，否則雜芳基部分視情況經一或多個取代基取代，該(等)取代基獨立地包括：醯基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷芳基、環烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、胺基、醯胺基、脒基、亞胺基、疊氮化物、碳酸酯、胺基甲酸酯、羰基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基、羥基、氰基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基、酯、醚、巰基、硫基、烷硫基、芳硫基、硫基羰基、硝基、側氧基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、矽基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、亞磺醯基、磺酸酯、脲、-Si(R a) 3、-OR a、-SR a、-OC(O)-R a、-N(R a) 2、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OC(O)N(R a) 2、-C(O)N(R a) 2、-N(R a)C(O)OR a、-N(R a)C(O)R a、-N(R a)C(O)N(R a) 2、-N(R a)C(NR a)N(R a) 2、-N(R a)S(O) tR a(其中t為1或2)、-S(O) tOR a(其中t為1或2)、S(O) tN(R a) 2(其中t為1或2)或-O-P(=O)(OR a) 2，其中每個R a獨立地為氫、烷基、鹵烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且該等部分中之每一者可視情況如本文所定義經取代。
「雜環基」、「雜環烷基」或「雜碳環基」各自係指包含至少一個選自氮、氧、磷及硫之環雜原子的任何3至18員非芳香族基單環或多環部分。雜環基可為單環、雙環、三環或四環系統，其中多環系統可為稠環、橋環或螺環系統。雜環基多環系統可在一或多個環中包括一或多個雜原子。雜環基可為飽和或部分不飽和的。若雜環基含有至少一個雙鍵，則部分不飽和雜環烷基可稱為「雜環烯基」，若雜環基含有至少一個三鍵，則可將其稱為「雜環炔基」。每當在本文中出現時，數字範圍諸如「5至18」係指給定範圍內之每個整數；例如，「5至18個環原子」意味著雜環基可由5個環原子、6個環原子、7個環原子、8個環原子、9個環原子、10個環原子等組成，直至且包括18個環原子原子。在一個實施例中，藉由自具有自由價之原子上去除一個氫原子而衍生自其名稱以「基」結尾之一價雜環基之二價基團藉由在相應之一價基團之名稱中添加「亞(idene)」來命名，例如，具有兩個連接點之六氫吡啶基係六氫吡啶亞基。
含N雜環基部分係指至少一個環原子為氮原子之非芳香族基團。雜環基中之雜原子可視情況經氧化。一或多個氮原子(若存在)可視情況經四級銨化。雜環基亦包括經一或多個氮氧化物(-O-)取代基取代之環系統，諸如六氫吡啶基N-氧化物。雜環基經由任何環之任何原子連接至母體分子結構。
「雜環基」亦包括如上文所定義之雜環基環與一或多個碳環基稠合之環系統，其中連接點係在碳環基或雜環基環上，或如上文所定義之雜環基環與一或多個芳基或雜芳基稠合之環系統，其中與母體分子結構之連接點係在雜環基環上。在一些實施例中，雜環基係具有環碳原子及1至4個環雜原子之3至10員非芳香族環系統，其中每個雜原子獨立地選自氮、氧、磷及硫(「3至10員雜環基」)。在一些實施例中，雜環基係具有環碳原子及1至4個環雜原子之5至8員非芳香族環系統，其中每個雜原子獨立地選自氮、氧、磷及硫(「5至8員雜環基」)。在一些實施例中，雜環基係具有環碳原子及1至4個環雜原子之5至6員非芳香族環系統，其中每個雜原子獨立地選自氮、氧、磷及硫(「5至6員雜環基」)。在一些實施例中，5至6員雜環基具有1至3個獨立地選自氮、氧、磷及硫之環雜原子。在一些實施例中，5至6員雜環基具有1至2個獨立地選自氮、氧、磷及硫之環雜原子。在一些實施例中，5至6員雜環基具有1個選自氮、氧、磷及硫之環雜原子。
含有1個雜原子之例示性3員雜環基包括但不限於氮雜環丙烷基、氧雜環丙烷基、硫雜環丙烷基。含有1個雜原子之例示性4員雜環基包括但不限於氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基及硫雜環丁烷基。含有1個雜原子之例示性5員雜環基包括但不限於四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、吡咯啶基、二氫吡咯基及吡咯基-2,5-二酮。含有2個雜原子之例示性5員雜環基包括但不限於二氧雜環戊烷基、氧硫雜環戊烷基及二硫雜環戊烷基。含有3個雜原子之例示性5員雜環基包括但不限於***啉基、噁二唑啉基及噻二唑啉基。含有1個雜原子之例示性6員雜環基包括但不限於六氫吡啶基、四氫哌喃基、二氫吡啶基及噻烷基。含有2個雜原子之例示性6員雜環基包括但不限於六氫吡嗪基、嗎啉基、二噻烷基、二噁烷基及三嗪基。含有1個雜原子之例示性7員雜環基包括但不限於氮雜環庚烷基、氧雜環庚烷基及硫雜環庚烷基。含有1個雜原子之例示性8員雜環基包括但不限於偶氮雜烷基、氧雜環辛烷基及硫雜環辛烷基。例示性雙環雜環基包括但不限於吲哚啉基、異吲哚啉基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、四氫苯并噻吩基、四氫苯并呋喃基、四氫吲哚基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、十氫異喹啉基、八氫色烯基、八氫異色烯基、十氫萘啶基、十氫-1,8-萘啶基、八氫吡咯并[3,2-b]吡咯、吲哚啉基、鄰苯二甲醯亞胺基、萘二甲醯亞胺基、色滿基、色烯基、1H-苯并[e][1,4]二氮呯基、1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-b]吡咯基、5,6-二氫-4H-呋喃并[3,2-b]吡咯基、6,7-二氫-5H-呋喃并[3,2-b]哌喃基、5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃基、2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶基、4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、4,5,6,7-四氫呋喃并[3,2-c]吡啶基、4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-b]吡啶基、1,2,3,4-四氫-1,6-萘啶基及諸如此類。
除非另有說明，否則雜環基部分視情況經一或多個取代基取代，該(等)取代基獨立地包括：醯基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷芳基、環烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、胺基、醯胺基、脒基、亞胺基、疊氮化物、碳酸酯、胺基甲酸酯、羰基、雜烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環烷基、羥基、氰基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基、酯、醚、巰基、硫基、烷硫基、芳硫基、硫基羰基、硝基、側氧基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、矽基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、亞磺醯基、磺酸酯、脲、-Si(R a) 3、-OR a、-SR a、-OC(O)-R a、-N(R a) 2、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OC(O)N(R a) 2、-C(O)N(R a) 2、-N(R a)C(O)OR a、-N(R a)C(O)R a、-N(R a)C(O)N(R a) 2、-N(R a)C(NR a)N(R a) 2、-N(R a)S(O) tR a(其中t為1或2)、-S(O) tOR a(其中t為1或2)、S(O) tN(R a) 2(其中t為1或2)或-O-P(=O)(OR a) 2，其中每個R a獨立地為氫、烷基、鹵烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且該等部分中之每一者可視情況如本文所定義經取代。
「羥基烷基」意指式-R-(OH) z之基團，其中R為如本文所定義之烷基，且z為1或2。在一個實施例中，羥基烷基為-ROH。在一個實施例中，羥基烷基包括-CH 2OH。在一個實施例中，羥基烷基為-R(OH) 2。
「脫離基或原子」係將在反應條件下自起始材料裂解，由此促進在指定位點處之反應之任何基團或原子。除非另有指定，否則此類基團之適宜非限制性實例包括鹵素原子、甲磺醯氧基、鄰硝基苯磺醯氧基、對硝基苯磺醯氧基、三氟甲氧基及甲苯磺醯氧基。
「保護基團」具有在有機合成中習用與其相關之含義，例如如下基團：選擇性地封阻多官能化合物中之一或多個反應性位點，從而使得可在另一未受保護之反應性位點上選擇性地進行化學反應且使得在選擇性反應完成之後可容易地去除該基團。例如，T.H. Greene及P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis，第四版，John Wiley & Sons, New York (2006)中揭示多種保護基團，該文獻係以全文引用的方式併入本文中。舉例而言，羥基保護形式係化合物中所存在之至少一個羥基經羥基保護基團保護之形式。同樣，胺及其他反應性基團亦可類似地受到保護。
如本文所用，術語「經取代」或「取代」意指存在於基團原子(例如碳或氮原子)上之至少一個氫經允許之取代基置換，例如，在取代氫時產生穩定化合物(例如不會諸如因重排、環化、消除或其他反應而自發經歷轉變之化合物)之取代基。除非另有指示，否則「經取代」之基團可在該基團之一或多個可取代位置處具有取代基，且當任何給定結構中之一個以上位置經取代時，該取代基在每個位置可相同或不同。除非另有指示，否則取代基可包括一或多個個別且獨立地選自以下之基團：醯基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷芳基、環烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、胺基、醯胺基、疊氮化物、碳酸酯、羰基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基、羥基、氰基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基、酯、巰基、硫基、烷硫基、芳硫基、硫基羰基、硝基、側氧基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、矽基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、亞磺醯基磺酸酯、脲、-Si(R a) 3、-OR a、-SR a、-OC(O)-R a、-N(R a) 2、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OC(O)N(R a) 2、-C(O)N(R a) 2、-N(R a)C(O)OR a、-N(R a)C(O)R a、-N(R a)C(O)N(R a) 2、-N(R a)C(NR a)N(R a) 2、-N(R a)S(O) tR a(其中t為1或2)、-S(O) tOR a(其中t為1或2)、-S(O) tN(R a) 2(其中t為1或2)或-O-P(=O)(OR a) 2，其中每個R a獨立地為氫、烷基、鹵烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且該等部分中之每一者可視情況如本文所定義經取代。舉例而言，環烷基取代基可使在一或多個環碳處之鹵化物及諸如此類經取代。可形成上述取代基之保護性衍生物之保護基團為熟習此項技術者所已知，且可參見諸如上述Greene及Wuts等參考文獻。 5.1 化合物
在一些實施例中，化合物為如本文所揭示之式(I)、式(Ia)或式(Ib)化合物，其中A 1為N或NR 1a。在一些實施例中，如本文所揭示之式(I)、式(Ia)或式(Ib)化合物，其中A 2為CR 2b或-C(=O)-。在一些實施例中，A 1與A 2之間的鍵為單鍵，A 1為NR 1a，且A 2為-C(=O)-。在一些實施例中，A 1與A 2之間的鍵為雙鍵，A 1為N，且A 2為CR 2b。
在一些實施例中，化合物為如本文所揭示之式(I)、式(Ia)或式(Ib)化合物，其中 為 、 、 、 、 、 、 或 。
在一些實施例中，化合物為如本文所揭示之式(I)、式(Ia)或式(Ib)化合物，其中 為 、 、 或 。舉例而言，在一些實例中， 為 。在一些實施例中， 為 。在一些實施例中， 為 。
在一些實施例中，化合物為如本文所揭示之式(I)、式(Ia)或式(Ib)化合物，其中 為 、 、 或 。在一些實施例中， 為 。
在一些實施例中，化合物為如本文所揭示之式(I)、式(Ia)或式(Ib)化合物，其中Y及含有A 1、A 2及A 3之稠環系統以1,2-關係連接至W。在一些實施例中，Y及含有A 1、A 2及A 3之稠環系統以1,3-關係連接至W。在一些實施例中，W為C 6-12芳基。在一些實施例中，W為苯基。在一些實施例中，W為5-12員雜芳基。在一些實施例中，W為吡啶基。在一些實施例中，W經一個、兩個、三個或四個R 4取代基取代。在一些實施例中，W經兩個R 4取代基取代。在一些實施例中，W經一個R 4取代基取代。在一些實施例中，R 4獨立地為氫、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 1-6羥基烷氧基、C 1-6雜烷氧基、C 3-6環烷氧基、3-6員雜環烷氧基或-NR 14R 15，其中每個R 4之C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥基烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6之環烷基、3-6員雜環烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 1-6羥基烷氧基、C 1-6雜烷氧基、C 3-6環烷氧基或3-6員雜環烷氧基視情況獨立地經一個、兩個、三個、四個、五個或六個選自鹵基、羥基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基及(O)之取代基取代。舉例而言，在一些實施例中，R 4獨立地為氫、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6鹵烷氧基，其中每個R 4之C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6鹵烷氧基視情況獨立地經一個、兩個、三個、四個、五個或六個選自鹵基、羥基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基及(O)之取代基取代。在一些實施例中，R 4獨立地為氫。
在一些實施例中，化合物為如本文所揭示之式(I)、式(Ia)或式(Ib)化合物，其中-(C(R 6)(R 7)(含有A 4、A 5及A 6之稠環系統))基團及Y以1,2-關係連接至Z。在一些實施例中，-(C(R 6)(R 7)(含有A 4、A 5及A 6之稠環系統))基團及Y以1,3-關係連接至Z。在一些實施例中，Z為C 6-12芳基。在一些實施例中，Z為苯基。在一些實施例中，Z為5-12員雜芳基。在一些實施例中，Z為吡啶基。在一些實施例中，Z經一個、兩個、三個或四個R 5取代基取代。在一些實施例中，Z經兩個R 5取代基取代。在一些實施例中，Z經一個R 5取代基取代。在一些實施例中，R 5獨立地為氫、鹵基或CN。在一些實施例中，R 5獨立地為氫。在一些實施例中，R 5獨立地為拉電子基團。在一些實施例中，R 5獨立地為氯。在一些實施例中，R 5獨立地為CN。
在一些實施例中，化合物為如本文所揭示之式(I)或式(II)化合物，例如式(Ia)、式(Ib)、式(IIa)或式(IIb)化合物，或其醫藥學上可接受之形式，其中R 1a獨立地為R 9。舉例而言，在一些實施例中，R 1a為氫、C 1-6烷基或C 3-6環烷基，其中該C 1-6烷基或該C 3-6環烷基視情況獨立地經1-6個獨立地選自鹵基、羥基、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、(O)、-C(O)R 12、-C(O)OR 12、-OC(O)R 12、-OC(O)OR 12、-C(O)NR 10R 11、-NR 10R 11、-NR 10C(O)R 12、-NR 10C(O)OR 12、-NR 10C(O)NR 10R 11、-NR 10S(O) 2R 12、-S(O) pR 12及-S(O) 2NR 10R 11之取代基取代。在一些實施例中，p獨立地為0。在一些實施例中，p獨立地為1或2之整數。舉例而言，在一些實施例中，R 1a為氫、C 1-3烷基或C 3-4環烷基，其中該C 1-3烷基或該C 3-4環烷基視情況獨立地經一個、兩個或三個獨立地選自鹵基、羥基、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、(O)、-C(O)R 12、-C(O)OR 12、-OC(O)R 12、-OC(O)OR 12、-C(O)NR 10R 11、-NR 10R 11、-NR 10C(O)R 12、-NR 10C(O)OR 12、-NR 10C(O)NR 10R 11、-NR 10S(O) 2R 12、-S(O) pR 12及-S(O) 2NR 10R 11之取代基取代。舉例而言，在一些實施例中，R 1a為氫、-CH 3、-CD 3、-CH 2CH 3、-CD 2CD 3、異丙基、2,3-二羥丙基或環丙基。在一些實施例中，R 1a為-CH 3、-CD 3或環丙基。在一些實施例中，R 1a為-CH 3或-CD 3。在一些實施例中，R 1a為環丙基。在一些實施例中，化合物為式(II-1)或式(II-2)化合物，諸如式(IIa-1)、式(IIb-1)、式(IIa-2)或式(IIb-2)化合物，或其醫藥學上可接受之形式。
在一些實施例中，化合物為如本文所揭示之式(I)或式(III)化合物，例如式(Ia)、式(Ib)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，或其醫藥學上可接受之形式，或式(V)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、式(VIa)或式(VIb)化合物或其醫藥學上可接受之形式，其中R 2b獨立地為R 9、-OR 9、鹵基、CN、NO 2、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-C(O)NR 10R 11、-NR 10R 11、-NR 10C(O)R 9、-S(O) pR 9或-S(O) 2NR 10R 11。在一些實施例中，p獨立地為0。在一些實施例中，p獨立地為1或2之整數。舉例而言，在一些實施例中，R 2b獨立地為R 9、-OR 9、鹵基、CN、-C(O)NR 10R 11或-NR 10R 11。在一些實施例中，R 2b為氫、C 1-6烷基、C 3-6環烷基、羥基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷氧基、C 3-6雜環烷氧基、鹵基、CN、-C(O)NR 10R 11或-NR 10R 11；其中R 10及R 11在每次出現時各自獨立地為氫、C 1-6烷基、3-6員雜環烷基，或與各自所連接之N一起組合形成3-6員雜環烷基。在一些實施例中，R 2b獨立地為氫、C 1-3烷基、C 3-4環烷基、C 1-3烷氧基、C 3-4環烷氧基、C 3-4雜環烷氧基、鹵基、CN、-C(O)NR 10R 11或-NR 10R 11；其中R 10及R 11在每次出現時各自獨立地為氫、C 1-3烷基、3-4員雜環烷基，或與各自所連接之N一起組合形成4-6員雜環烷基。在一些實施例中，R 10為H。在一些實施例中，R 11為C 1-3鹵烷基，諸如氯乙基或氟乙基。舉例而言，在一些實施例中，R 2b為氫、-CH 3、-CD 3、-CH 2CH 3、-CD 2CD 3、異丙基、環丙基、-OCH 3、-OCD 3、-OCH 2CH 3、-OCD 2CD 3、異丙氧基、環丙氧基、3-氧雜環丁烷氧基、氯、CN、嗎啉基、六氫吡嗪基、3-氧雜環丁胺基或-C(O)NH 2。在一些實施例中，R 2b為-NH 2。在一些實施例中，R 2b獨立地為拉電子基團。拉電子基團可包括例如鹵基、氰基、硝基、羰基、羧酸、羧酸酯、醯胺、磺醯基、磺醯基酯或磺醯基醯胺基團。舉例而言，在一些實施例中，R 2b獨立地為選自鹵基、CN、NO 2、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-C(O)NR 10R 11、-S(O) pR 9或-S(O) 2NR 10R 11之拉電子基團。在一些實施例中，R 2b為氯、CN、-C(O)H、-C(O)CH 3、-C(O)OH、-C(O)OCH 3、-C(O)NH 2、-C(O)N(H)CH 3、-C(O)N(CH 3) 2、-S(O)CH 3、-S(O) 2CH 3、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2N(H)CH 3或-S(O) 2N(CH 3) 2。在一些實施例中，化合物為式(III-1)或式(III-2)化合物，諸如式(IIIa-1)、式(IIIb-1)、式(IIIa-2)或式(IIIb-2)化合物，或其醫藥學上可接受之形式，或式(III-3)、式(IIIa-3)或式(IIIb-3)化合物，或其醫藥學上可接受之形式。
在一些實施例中，化合物為如本文所揭示之式(I)化合物，例如式(Ia)或式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之形式，其中A 1為CR 1b或-C(=O)-。在一些實施例中，如本文所揭示之式(I)化合物，例如式(Ia)或式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之形式，其中A 2為N或NR 2a。在一些實施例中，A 1與A 2之間的鍵為雙鍵，A 1為CR 1b，且A 2為N。在一些實施例中，A 1與A 2之間的鍵為單鍵，A 1為-C(=O)-，且A 2為NR 2a。在一些實施例中，式(I)、式(Ia)或式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之形式分別為式(IV)、式(IVa)或式(IVb)化合物或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，化合物為式(IV-1)、式(IVa-1)、式(IVb-1)、式(IV-2)、式(Iva-2)或式(IVb-2)化合物，或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，化合物為式(V)、式(Va)、式(Vb)、式(V-1)、式(Va-1)、式(Vb-1)、式(VI)、式(VIa)、式(VIb)、式(VIa-1)或式(VIb-1)化合物，或其醫藥學上可接受之形式。
在一些實施例中，化合物為如本文所揭示之式(I)或式(IV)化合物，例如式(Ia)、式(Ib)、式(IVa)或式(IVb)化合物，或醫藥學上可接受之形式，或式(V)或式(VI)化合物，例如式(Va)、式(Vb)、式(VIa)或式(VIb)化合物，或其醫藥學上可接受之形式，其中R 1b獨立地為R 9、-OR 9、鹵基、CN、NO 2、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-C(O)NR 10R 11、-NR 10R 11、-NR 10C(O)R 9、-S(O) pR 9或-S(O) 2NR 10R 11。舉例而言，在一些實施例中，R 1b為R 9、-OR 9、鹵基、CN、-C(O)R 9或-C(O)OR 9。在一些實施例中，R 1b為R 9、-OR 9、鹵基或CN。舉例而言，在一些實施例中，R 1b為氫、C 1-6烷基、C 3-6環烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷氧基、鹵基或CN，其中該C 1-6烷基、該C 3-6環烷基、該C 1-6烷氧基或該C 3-6環烷氧基視情況獨立地經一個、兩個、三個、四個、五個或六個獨立地選自鹵基、羥基、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、(O)、-C(O)R 12、-C(O)OR 12、-OC(O)R 12、-OC(O)OR 12、-C(O)NR 10R 11、-NR 10R 11、-NR 10C(O)R 12、-NR 10C(O)OR 12、-NR 10C(O)NR 10R 11、-NR 10S(O) 2R 12、-S(O) pR 12及-S(O) 2NR 10R 11之取代基取代。在一些實施例中，p獨立地為0。在一些實施例中，p獨立地為1或2之整數。舉例而言，在一些實施例中，R 1b為氫、C 1-3烷基、C 3-4環烷基、C 1-3烷氧基、C 3-4環烷氧基、鹵基或CN，其中該C 1-3烷基、該C 3-4環烷基、該C 1-3烷氧基或該C 3-4環烷氧基視情況獨立地經一個、兩個或三個選自鹵基、羥基、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、(O)、-C(O)R 12、-C(O)OR 12、-OC(O)R 12、-OC(O)OR 12、-C(O)NR 10R 11、-NR 10R 11、-NR 10C(O)R 12、-NR 10C(O)OR 12、-NR 10C(O)NR 10R 11、-NR 10S(O) 2R 12、-S(O) pR 12及-S(O) 2NR 10R 11之取代基取代。舉例而言，在一些實施例中，R 1b為氫、-CH 3、-CD 3、-CF 3、-CH 2CH 3、-CD 2CD 3、異丙基、2,3-二羥丙基、環丙基、-OCH 3、-OCD 3、-OCF 3、-OCH 2CH 3、-OCD 2CD 3、異丙氧基、2,3-二羥基丙氧基或環丙氧基。在一些實施例中，化合物為式(IV-1)或式(IV-2)化合物，諸如式(IVa-1)、式(IVb-1)、式(IVa-2)或式(IVb-2)化合物或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，化合物為式(V-1)、式(Va-1)、式(Vb-1)、式(VI-1)、式(VIa-1)或式(VIb-1)化合物，或其醫藥學上可接受之形式。
在一些實施例中，化合物為如本文所揭示之式(I)化合物，例如式(Ia)或式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之形式，其中R 2a獨立地為R 9。舉例而言，在一些實施例中，R 2a為氫、C 1-6烷基或C 3-6環烷基，其中該C 1-6烷基或該C 3-6環烷基視情況獨立地經一個、兩個、三個、四個、五個或六個獨立地選自鹵基、羥基、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、(O)、-C(O)R 12、-C(O)OR 12、-OC(O)R 12、-OC(O)OR 12、-C(O)NR 10R 11、-NR 10R 11、-NR 10C(O)R 12、-NR 10C(O)OR 12、-NR 10C(O)NR 10R 11、-NR 10S(O) 2R 12、-S(O) pR 12及-S(O) 2NR 10R 11之取代基取代。舉例而言，在一些實施例中，R 2a為氫、C 1-3烷基或C 3-4環烷基，其中該C 1-3烷基或該C 3-4環烷基視情況獨立地經一個、兩個或三個選自鹵基、羥基、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、(O)、-C(O)R 12、-C(O)OR 12、-OC(O)R 12、-OC(O)OR 12、-C(O)NR 10R 11、-NR 10R 11、-NR 10C(O)R 12、-NR 10C(O)OR 12、-NR 10C(O)NR 10R 11、-NR 10S(O) 2R 12、-S(O) pR 12及-S(O) 2NR 10R 11之取代基取代。在一些實施例中，p獨立地為0。在一些實施例中，p獨立地為1或2之整數。舉例而言，在一些實施例中，R 2a為氫、-CH 3、-CD 3、-CH 2CH 3、-CD 2CD 3、異丙基、2,3-二羥基丙基或環丙基。
在一些實施例中，化合物為如本文所揭示之式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物，例如式(Ia)、式(Ib)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IVa)或式(IVb)化合物或其醫藥學上可接受之形式，或式(VI)、式(VIa)或式(VIb)化合物，其中A 3為CR 3。在一些實施例中，R 3獨立地為R 9、-OR 9、鹵基或CN。在一些實施例中，R 3為氫。在一些實施例中，化合物為式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(VI)化合物，例如式(Ia)、式(Ib)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IVa)、式(IVb)、式(VIa)或式(VIb)化合物，其中A 3為N。在一些實施例中，化合物為式(Ia)、式(Ib)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IVa)或式(IVb)化合物或其醫藥學上可接受之形式，或為式(VIa)或式(VIb)化合物，或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，化合物為式(II-1)、式(II-2)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV-1)或式(IV-2)、諸如式(IIa-1)、式(IIb-1)、式(IIa-2)、式(IIb-2)、式(IIIa-1)、式(IIIb-1)、式(IIIa-2)、式(IIIb-2)、式(IVa-1)、式(IVb-1)、式(IVa-2)或式(IVb-2)化合物，或其醫藥學上可接受之形式，或式(III-3)、式(IIIa-3)、式(IIIb-3)、式(VIa-1)或式(VIb-1)化合物，或其醫藥學上可接受之形式。
在一些實施例中，化合物為如本文所揭示之式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物，例如式(Ia)、式(Ib)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IVa)或式(IVb)化合物或其醫藥學上可接受之形式，或式(V)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、式(VIa)或式(VIb)化合物，或其醫藥學上可接受之形式，其中A 4為CR 8。在一些實施例中，A 4為N。在一些實施例中，A 4為N，且A 5及A 6中不超過一者為N。在一些實施例中，A 5為CR 8。在一些實施例中，A 5為N。在一些實施例中，A 5為N，且A 4及A 6中不超過一者為N。在一些實施例中，A 6為CR 8。在一些實施例中，A 6為N。在一些實施例中，A 6為N，且A 4及A 5中不超過一者為N。在一些實施例中，A 4、A 5及A 6各自獨立地為CR 8。在一些實施例中，R 8獨立地為R 9、-OR 9、鹵基或CN。在一些實施例中，R 8為氫。在一些實施例中，A 5與A 6合在一起為O、NR 9或S。舉例而言，作為在式(I)化合物中A 5與A 6合在一起經O、NR 9或S置換之代表性實例，如下所示分別作為式(I-A1)、式(I-A2)及式(I-A3)化合物： 式(I-A1)                          式(I-A2)                           式(I-A3) 或其醫藥學上可接受之形式。
在一些實施例中，化合物為如本文所揭示之式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物，例如式(Ia)、式(Ib)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IVa)或式(IVb)化合物，或其醫藥學上可接受之形式，或式(V)或式(VI)、諸如式(Va)、式(Vb)、式(VIa)或式(VIb)化合物，或其醫藥學上可接受之形式，其中Y為鍵或為長度為最多5個原子、最多4個原子、最多3個原子或最多2個原子之連接體。在一些實施例中，Y為鍵。在一些實施例中，Y為長度為5個原子之連接體。在一些實施例中，Y為長度為4個原子之連接體。在一些實施例中，Y為長度為3個原子之連接體。在一些實施例中，Y為長度為2個原子之連接體。在一些實施例中，Y為長度為1個原子之連接體。在一些實施例中，Y為C 1-6伸烷基，其中一或多個-CH 2-視情況獨立地經-O-、-C(O)-、-N(R 10)-、-N(R 10)C(O)-、-C(O)N(R 10)-、-N(R 10)C(O)N(R 11)-、-S(O) p-、-N(R 10)S(O) 2-、-S(O) 2N(R 10)-或-N(R 10)S(O) 2N(R 11)-置換。在一些實施例中，p獨立地為0。在一些實施例中，p獨立地為1或2之整數。在一些實施例中，Y係在Z-Y-W之方向上(其中Z係指Z或含Z之環，W係指W或含W之環，前述均可用於式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)及其子式)。舉例而言，作為式(I)化合物中Y沿Z-Y-W方向書寫之代表性實例，其中Y為-N(R 10)C(O)-如下所示為式(I-A4)化合物： 式(I-A4)； 而Y為-C(O)N(R 10)-如下所示為式(I-A5)化合物： 式(I-A5)。
在一些實施例中，化合物為如本文所揭示之式(II-1)、式(II-2)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV-1)或式(IV-2)、諸如式(IIa-1)、式(IIb-1)、式(IIa-2)、式(IIb-2)、式(IIIa-1)、式(IIIb-1)、式(IIIa-2)、式(IIIb-2)、式(IVa-1)、式(IVb-1)、式(IVa-2)或式(IVb-2)化合物，或其醫藥學上可接受之形式，或為式(III-3)、式(V-1)或式(VI-1)、諸如式(IIIa-3)、式(IIIb-3)、式(Va-1)、式(Vb-1)、式(VIa-1)或式(VIb-1)化合物，或其醫藥學上可接受之形式。
在一些實施例中，Y為-(CR 16R 17) q-、-(CR 16R 17) mO(CR 16R 17) n-、-(CR 16R 17) mC(O)(CR 16R 17) n-、-(CR 16R 17) mN(R 10)(CR 16R 17) n-、-(CR 16R 17) mN(R 10)C(O)(CR 16R 17) n-、-(CR 16R 17) mC(O)N(R 10)(CR 16R 17) n-、-(CR 16R 17) mN(R 10)C(O)N(R 11)(CR 16R 17) n-、-(CR 16R 17) mS(O) p(CR 16R 17) n-、-(CR 16R 17) mN(R 10)S(O) 2(CR 16R 17) n-、-(CR 16R 17) mS(O) 2N(R 10)(CR 16R 17) n-或-(CR 16R 17) mN(R 10)S(O) 2N(R 11)(CR 16R 17) n-；其中：R 16及R 17在每次出現時各自獨立地為氫、鹵基、羥基、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 1-6羥基烷氧基、C 1-6雜烷氧基或3-6員雜環烷氧基，或與各自所連接之C一起組合形成C(O)、C 3-6環烷基或3-6員雜環烷基；每個m獨立地為0、1、2或3之整數；每個n獨立地為0、1、2或3之整數；其中m與n之和為0、1、2、3、4、5或6；每個p獨立地為0、1或2之整數；且每個q獨立地為0、1、2、3、4、5或6之整數。在一些實施例中，m為0、1、2或3。在一些實施例中，m為0、1或2。在一些實施例中，n為0、1或2。在一些實施例中，每個m獨立地為0或1之整數；且每個n獨立地為1、2或3之整數；其中m與n之和為1、2、3或4。在一些實施例中，每個m獨立地為整數0；且每個n獨立地為1、2或3之整數；其中m與n之和為1、2或3。在一些實施例中，每個m獨立地為整數0；且每個n獨立地為1或2之整數；其中m與n之和為1或2。在一些實施例中，每個m獨立地為1、2或3之整數；且每個n獨立地為0或1之整數；其中m與n之和為1、2、3或4。在一些實施例中，每個m獨立地為1、2或3之整數；且每個n獨立地為整數0；其中m與n之和為1、2或3。在一些實施例中，每個m獨立地為1或2之整數；且每個n獨立地為整數0；其中m與n之和為1或2。在一些實施例中，p獨立地為0。在一些實施例中，p獨立地為1或2之整數。在一些實施例中，q獨立地為1、2、3、4或5之整數。在一些實施例中，q獨立地為1、2、3或4之整數。在一些實施例中，q獨立地為1、2或3之整數。在一些實施例中，q獨立地為2或3之整數。在一些實施例中，q獨立地為1或2之整數。
在一些實施例中，Y為-(CR 16R 17) q-、-(CR 16R 17) mO(CR 16R 17) n-、-(CR 16R 17) mC(O)(CR 16R 17) n-、-(CR 16R 17) mN(R 10)(CR 16R 17) n-、-(CR 16R 17) mN(R 10)C(O)(CR 16R 17) n-、-(CR 16R 17) mC(O)N(R 10)(CR 16R 17) n-、-(CR 16R 17) mN(R 10)S(O) 2(CR 16R 17) n-或-(CR 16R 17) mS(O) 2N(R 10)(CR 16R 17) n-。舉例而言，在一些實施例中，Y為-(CR 16R 17) q-、-(CR 16R 17) mO(CR 16R 17) n-、-(CR 16R 17) mN(R 10)C(O)(CR 16R 17) n-或-(CR 16R 17) mC(O)N(R 10)(CR 16R 17) n-。舉例而言，在一些實施例中，Y為-(CR 16R 17) q-。舉例而言，在一些實施例中，Y為-(CR 16R 17) mO(CR 16R 17) n-。舉例而言，在一些實施例中，Y為-(CR 16R 17) mN(R 10)C(O)(CR 16R 17) n-。舉例而言，在一些實施例中，Y為-(CR 16R 17) mC(O)N(R 10)(CR 16R 17) n-。在一些實施例中，m為0、1、2或3。在一些實施例中，m為0、1或2。在一些實施例中，n為0、1、2或3。在一些實施例中，n為0、1或2。在一些實施例中，q獨立地為1、2、3、4或5之整數。在一些實施例中，q獨立地為1、2、3或4之整數。在一些實施例中，q獨立地為1、2或3之整數。在一些實施例中，q獨立地為2或3之整數。在一些實施例中，q獨立地為1或2之整數。在一些實施例中，Y為R 16及R 17，在每次出現時各自獨立地為氫、鹵基、羥基、CN、NO 2、C 1-3烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 1-3鹵烷基、C 1-3羥烷基、C 1-3雜烷基、C 3-5環烷基、3-5員雜環烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵烷氧基、C 1-3羥基烷氧基、C 1-3雜烷氧基或3-5員雜環烷氧基，或與各自所連接之C一起組合形成C(O)、C 3-5環烷基或3-5員雜環烷基。舉例而言，在一些實施例中，R 16及R 17在每次出現時各自獨立地為氫、氯、羥基、CN、NO 2、甲基、乙基、異丙基、-CF 3、-CH 2CF 3、-CH 2OH、-(CH 2) 2OH、-(CH 2) 2OCH 3、環丙基、3-氧雜環丁烷基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環丙氧基、-OCF 3、-OCH 2CF 3、-O(CH 2) 2OH、-O(CH 2) 2OCH 3或3-氧雜環丁烷氧基，或與各自所連接之C一起組合形成C(O)、環丙基或3-5員雜環烷基。在一些實施例中，R 16及R 17各自為氫。在一些實施例中，Y為-(CH 2)O-、-O(CH 2)-、-(CH 2) 2O-、-O(CH 2) 2-或-(CH 2) 2-。舉例而言，在一些實施例中，Y為-(CH 2)O-。在一些實施例中，Y為-O(CH 2)-。在一些實施例中，Y為-(CH 2) 2O-。在一些實施例中，Y為-O(CH 2) 2-。在一些實施例中，Y為-(CH 2) 2-。在一些實施例中，化合物為如本文所揭示之式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物，例如式(Ia)、式(Ib)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IVa)或式(IVb)化合物或其醫藥學上可接受之形式，或式(V)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、式(VIa)或式(VIb)化合物，或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，化合物為式(II-1)或式(II-2)化合物，諸如式(IIa-1)、式(IIb-1)、式(IIa-2)或式(IIb-2)化合物，或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，化合物為式(III-1)或式(III-2)化合物，諸如式(IIIa-1)、式(IIIb-1)、式(IIIa-2)或式(IIIb-2)化合物，或其醫藥學上可接受之形式，或式(III-3)、式(IIIa-3)或式(IIIb-3)化合物，或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，化合物為式(IV-1)或式(IV-2)化合物，諸如式(IVa-1)、式(IVb-1)、式(IVa-2)或式(IVb-2)化合物，或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，化合物為式(V-1)、式(Va-1)、式(Vb-1)、式(VI-1)、式(VIa-1)或式(VIb-1)化合物，或其醫藥學上可接受之形式。
在一些實施例中，化合物為如本文所揭示之式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物，例如式(Ia)、式(Ib)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IVa)或式(IVb)化合物，或其醫藥學上可接受之形式，或式(V)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、式(VIa)或式(VIb)化合物，或其醫藥學上可接受之形式，其中W 1、W 2、W 3及W 4各自獨立地為N或CR 4，或W 1與W 2合在一起為O、NR 4A或S，或W 2與W 3合在一起為O、NR 4A或S。在一些實施例中，W 1、W 2、W 3及W 4中之至少一者為N。在一些實施例中，W 1、W 2及W 3各自獨立地為CR 4，且W 4為N。在一些實施例中，W 1、W 2及W 4各自獨立地為CR 4，且W 3為N。在一些實施例中，W 1、W 3及W 4各自獨立地為CR 4，且W 2為N。在一些實施例中，W 2、W 3及W 4各自獨立地為CR 4，且W 1為N。在一些實施例中，W 1、W 2、W 3及W 4各自獨立地為CR 4。在一些實施例中，W 2及W 3各自獨立地為CR 4，且W 1及W 4各自獨立地為N。在一些實施例中，W 1及W 2各自獨立地為CR 4，且W 3及W 4各自獨立地為N。在一些實施例中，W 1及W 4各自獨立地為CR 4，且W 2與W 3合在一起為O、NR 4A或S。在一些實施例中，W 3及W 4各自獨立地為CR 4，且W 1與W 2合在一起為O、NR 4A或S。在一些實施例中，W 1為CR 4，W 4為N，且W 2與W 3合在一起為O、NR 4A或S。在一些實施例中，W 3為CR 4，W 4為N，且W 1與W 2合在一起為O、NR 4A或S。
在一些實施例中，R 4在每次出現時獨立地為氫、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 1-6羥基烷氧基、C 1-6雜烷氧基、C 3-6環烷氧基、3-6員雜環烷氧基或-NR 14R 15，其中R 4之每個C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 1-6羥基烷氧基、C 1-6雜烷氧基、C 3-6環烷氧基或3-6員雜環烷氧基視情況獨立地經1-6個獨立地選自鹵基、羥基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥基烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基及(O)之取代基取代。舉例而言，在一些實施例中，R 4獨立地為氫、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6環烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6鹵烷氧基，其中R 4之每個C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6鹵烷氧基視情況獨立地經1-6個獨立地選自鹵基、羥基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基及(O)之取代基取代。在一些實施例中，R 4獨立地為氫、鹵基、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 3-5環烷基、C 1-3烷氧基或C 1-3鹵烷氧基。在一些實施例中，R 4獨立地為氫。
在一些實施例中，R 4A獨立地為氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 6-12芳基或5-12員雜芳基，其中R 4A之每個C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 6-12芳基或5-12員雜芳基視情況獨立地經一個、兩個、三個、四個、五個或六個選自鹵基、羥基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥基烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基及(O)之取代基取代。舉例而言，在一些實施例中，R 4A獨立地為氫、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 1-3羥烷基、C 1-3雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、苯基或5-6員雜芳基，其中R 4A之每個C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 1-3羥烷基、C 1-3雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、苯基或5-6員雜芳基視情況獨立地經1-6個獨立地選自鹵基、羥基、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 1-3羥烷基、C 1-3雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵烷氧基及(O)之取代基取代。在一些實施例中，R 4A獨立地為氫、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 1-3羥烷基、C 1-3雜烷基、C 3-6環烷基或3-6員雜環烷基。在一些實施例中，R 4A獨立地為氫、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 1-3羥烷基、C 1-3雜烷基或環丙基。
在一些實施例中，化合物為如本文所揭示之式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物，例如式(Ia)、式(Ib)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IVa)或式(IVb)化合物或其醫藥學上可接受之形式，或式(V)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、式(VIa)或式(VIb)化合物或其醫藥學上可接受之形式，其中Z 1、Z 2、Z 3及Z 4各自獨立地為N或CR 5，或Z 2與Z 3合在一起為O、NR 5A或S，或Z 3與Z 4合在一起為O、NR 5A或S。在一些實施例中，Z 1、Z 2、Z 3及Z 4中之至少一者為N。在一些實施例中，Z 1、Z 2及Z 3各自獨立地為CR 5，且Z 4為N。在一些實施例中，Z 1、Z 2及Z 4各自獨立地為CR 5，且Z 3為N。在一些實施例中，Z 1、Z 3及Z 4各自獨立地為CR 5，且Z 2為N。在一些實施例中，Z 2、Z 3及Z 4各自獨立地為CR 5，且Z 1為N。在一些實施例中，Z 1、Z 2、Z 3及Z 4各自獨立地為CR 5。在一些實施例中，Z 2及Z 3各自獨立地為CR 5，且Z 1及Z 4各自獨立地為N。在一些實施例中，Z 3及Z 4各自獨立地為CR 5，且Z 1及Z 2各自獨立地為N。在一些實施例中，Z 1及Z 4各自獨立地為CR 5，且Z 2與Z 3合在一起為O、NR 5A或S。在一些實施例中，Z 1及Z 2各自獨立地為CR 5，且Z 3與Z 4合在一起為O、NR 5A或S。在一些實施例中，Z 1為N，Z 2與Z 3合在一起為O、NR 5A或S，且Z 4為CR 5。在一些實施例中，Z 1為N，Z 2為CR 5，且Z 3與Z 4合在一起為O、NR 5A或S。在一些實施例中，R 5在每次出現時獨立地為R 9、-OR 9、鹵基、CN、NO 2、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-C(O)NR 10R 11、-S(O) pR 9或-S(O) 2NR 10R 11。在一些實施例中，p獨立地為0。在一些實施例中，p獨立地為1或2之整數。舉例而言，在一些實施例中，R 5在每次出現時獨立地為氫、鹵基、CN、NO 2、-C(O)(C 1-6烷基)、-C(O)OH、-C(O)O(C 1-6烷基)、-C(O)NR 10R 11、-S(O) p(C 1-6烷基)或-S(O) 2NR 10R 11。在一些實施例中，R 5在每次出現時獨立地為鹵基、CN、NO 2、-C(O)CH 3、-C(O)OH、-C(O)OCH 3、-C(O)N(CH 3) 2、-S(O) 2CH 3或-S(O) 2N(CH 3) 2。在一些實施例中，R 5獨立地為氫、鹵基或CN。在一些實施例中，R 5獨立地為氫。在一些實施例中，R 5獨立地為拉電子基團。在一些實施例中，R 5獨立地為氯。在一些實施例中，R 5獨立地為CN。
在一些實施例中，R 5A獨立地為氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 6-12芳基或5-12員雜芳基，其中R 5A之每個C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 6-12芳基或5-12員雜芳基視情況獨立地經1-6個獨立地選自鹵基、羥基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥基烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基及(O)之取代基取代。舉例而言，在一些實施例中，R 5A獨立地為氫、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 1-3羥烷基、C 1-3雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、苯基或5-6員雜芳基，其中R 5A之每個C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 1-3羥烷基、C 1-3雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、苯基或5-6員雜芳基視情況獨立地經1-6個選自鹵基、羥基、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 1-3羥烷基、C 1-3雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵烷氧基及(O)之取代基取代。在一些實施例中，R 5A獨立地為氫、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 1-3羥烷基、C 1-3雜烷基、C 3-6環烷基或3-6員雜環烷基。在一些實施例中，R 5A獨立地為氫、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 1-3羥烷基、C 1-3雜烷基或環丙基。
在一些實施例中，化合物為如本文所揭示之式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物，例如式(Ia)、式(Ib)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IVa)或式(IVb)化合物或其醫藥學上可接受之形式，或式(V)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、式(VIa)或式(VIb)化合物或其醫藥學上可接受之形式，其中R 6為CN、R 9、-OR 9、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-OC(O)R 9、-OC(O)OR 9、-C(O)NR 10R 11、-NR 10R 11、-NR 10OR 9、-NR 10C(O)R 9、-NR 10C(O)OR 9、-NR 10C(O)NR 10R 11、-NR 10S(O) 2R 9、-NR 10C(NR 10)NR 10R 11、-S(O) pR 9、-S(O) 2NR 10R 11或-NR 10S(O) 2NR 10R 11。在一些實施例中，p獨立地為0。在一些實施例中，p獨立地為1或2之整數。舉例而言，在一些實施例中，R 6為CN、R 9、-OR 9、-OC(O)R 9、-OC(O)OR 9、-NR 10R 11、-NR 10OR 9、-NR 10C(O)R 9或-NR 10C(NR 10)NR 10R 11。在一些實施例中，R 6為CN、R 9、-OR 9、-OC(O)R 9、-OC(O)OR 9、-NR 10R 11、-NR 10OR 9或-NR 10C(O)R 9。在一些實施例中，R 6為CN、R 9、-OR 9、-NR 10R 11或-NR 10OR 9。在一些實施例中，R 6為CN、R 9、-OR 9或-NR 10R 11。舉例而言，在一些實施例中，R 9獨立地為氫或C 1-3烷基，其中該C 1-3烷基視情況經CN取代。在一些實施例中，R 10及R 11各自獨立地為氫、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基。在一些實施例中，R 10與R 11合在一起為二價基團，諸如-(CH 2) x- (其中x=2-5)、-CH 2CH 2OCH 2CH 2-或-CH 2CH 2NR 18CH 2CH 2-，其中R 18獨立地為氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、3-6員雜環烷基或5-12員雜芳基。在一些實施例中，R 6為羥基、-OCH 3、CN、氫、-CH 3、-CH 2CN、-NH 2、-NHCH 3或-NH(OCH 3)。在一些實施例中，R 6為氫、-CH 3、羥基、-OCH 3、-OCD 3、-NH 2、-NHCH 3或-NH(OCH 3)。在一些實施例中，R 6為氫、羥基、-OCH 3、-OCD 3、-NH 2或-NHCH 3。在一些實施例中，R 6為-NH(CH 2CH 2)Cl、-NH(CH 2CH 2)F或N-連接之嗎啉基。在一些實施例中，R 6為羥基。在一些實施例中，R 6為氫。在一些實施例中，R 6為NH 2。在一些實施例中，化合物為式(II-1)或式(II-2)化合物，諸如式(IIa-1)、式(IIb-1)、式(IIa-2)或式(IIb-2)化合物，或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，化合物為式(III-1)或式(III-2)化合物，諸如式(IIIa-1)、式(IIIb-1)、式(IIIa-2)或式(IIIb-2)化合物或其醫藥學上可接受之形式，或為式(III-3)、式(IIIa-3)或式(IIIb-3)化合物或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，化合物為式(IV-1)或式(IV-2)化合物，諸如式(IVa-1)、式(IVb-1)、式(IVa-2)或式(IVb-2)化合物，或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，化合物為式(V-1)、式(Va-1)、式(Vb-1)、式(VI-1)、式(VIa-1)或式(VIb-1)化合物，或其醫藥學上可接受之形式。
在一些實施例中，化合物為如本文所揭示之式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物，例如式(Ia)、式(Ib)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IVa)或式(IVb)化合物，或其醫藥學上可接受之形式，或式(V)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、式(VIa)或式(VIb)化合物，或其醫藥學上可接受之形式，其中R 7為5-12員雜芳基，其視情況經1-4個獨立地選自鹵基、CN、NO 2、R 9、-OR 9、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-OC(O)R 9、-OC(O)OR 9、-C(O)NR 10R 11、-NR 10R 11、-NR 10C(O)R 9、-NR 10C(O)OR 9、-NR 10C(O)NR 10R 11、-NR 10S(O) 2R 9、-S(O) pR 9、-S(O) 2NR 10R 11或-NR 10S(O) 2NR 10R 11之取代基取代。舉例而言，在一些實施例中，R 7為咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基或嘧啶基，其視情況經1-4個獨立地選自鹵基、CN、NO 2、R 9、-OR 9、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-OC(O)R 9、-OC(O)OR 9、-C(O)NR 10R 11、-NR 10R 11、-NR 10C(O)R 9、-NR 10C(O)OR 9、-NR 10C(O)NR 10R 11、-NR 10S(O) 2R 9、-S(O) pR 9、-S(O) 2NR 10R 11或-NR 10S(O) 2NR 10R 11之取代基取代。在一些實施例中，p獨立地為0。在一些實施例中，p獨立地為1或2之整數。舉例而言，在一些實施例中，R 7為咪唑基或***基，其視情況經1-4個獨立地選自鹵基、CN、NO 2、R 9、-OR 9、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-C(O)NR 10R 11、-NR 10R 11、-NR 10C(O)R 9、-S(O) pR 9或-S(O) 2NR 10R 11之取代基取代。在一些實施例中，R 7為 C-連接之咪唑基或 C-連接之***基，其視情況經1-4個獨立地選自鹵基、CN、NO 2、R 9、-OR 9、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-C(O)NR 10R 11、-NR 10R 11、-NR 10C(O)R 9、-S(O) pR 9或-S(O) 2NR 10R 11之取代基取代。在一些實施例中，R 7為 N-連接之咪唑基或 N-連接之***基，其視情況經1-4個獨立地選自鹵基、CN、NO 2、R 9、-OR 9、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-C(O)NR 10R 11、-NR 10R 11、-NR 10C(O)R 9、-S(O) pR 9或-S(O) 2NR 10R 11之取代基取代。在一些實施例中，R 7為甲基取代之咪唑基或甲基取代之***基。在一些實施例中，R 7為 C-甲基取代之咪唑基或 C-甲基取代之***基。在一些實施例中，R 7為 N-甲基取代之咪唑基或 N-甲基取代之***基。在一些實施例中，R 7為 、 、 或 。在一些實施例中，R 7為 或 。在一些實施例中，R 7為 或 。在一些實施例中，R 7為 或 。在一些實施例中，R 7為 或 。在一些實施例中，化合物為式(II-1)或式(II-2)化合物，諸如式(IIa-1)、式(IIb-1)、式(IIa-2)或式(IIb-2)化合物，或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，化合物為式(III-1)或式(III-2)化合物，諸如式(IIIa-1)、式(IIIb-1)、式(IIIa-2)或式(IIIb-2)化合物或其醫藥學上可接受之形式，或式(III-3)、式(IIIa-3)或式(IIIb-3)化合物，或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，化合物為式(IV-1)或式(IV-2)化合物，諸如式(IVa-1)、式(IVb-1)、式(IVa-2)或式(IVb-2)化合物，或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，化合物為式(V-1)、式(Va-1)、式(Vb-1)、式(VI-1)、式(VIa-1)或式(VIb-1)化合物，或其醫藥學上可接受之形式。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物為式(I)化合物，諸如式(Ia)或式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，式(I)化合物(諸如式(Ia)或式(Ib)化合物)之醫藥學上可接受之形式不包括鹽形式(亦即，不為鹽)，且包括式(I)化合物(諸如式(Ia)或式(Ib)化合物)之醫藥學上可接受之溶劑合物、異構物及同位素體(亦即同位素標記之衍生物)。
在一些實施例中，式(I)、式(Ia)或式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之形式分別為式(II)、式(IIa)或式(IIb)化合物或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，化合物為式(II-1)或式(II-2)化合物或其醫藥學上可接受之形式，諸如分別為式(IIa-1)、式(IIb-1)、式(IIa-2)或式(IIb-2)化合物或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，式(II)、式(IIa)或式(IIb)化合物(例如式(II-1)或式(II-2)化合物，諸如式(IIa-1)、式(IIb-1)、式(IIa-2)或式(IIb-2)化合物)之醫藥學上可接受之形式不包括鹽形式(亦即不為鹽)，且分別包括式(II)、式(IIa)或式(IIb)化合物(例如式(II-1)或式(II-2)化合物，諸如式(IIa-1)、式(IIb-1)、式(IIa-2)或式(IIb-2)化合物)之醫藥學上可接受之溶劑合物、異構物及同位素體(亦即同位素標記之衍生物)。
在一些實施例中，式(I)、式(Ia)或式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之形式分別為式(III)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，化合物分別為式(III-1)或式(III-2)化合物或其醫藥學上可接受之形式，諸如式(IIIa-1)、式(IIIb-1)、式(IIIa-2)或式(IIIb-2)化合物或其醫藥學上可接受之形式，或式(III-3)、式(IIIa-3)或式(IIIb-3)化合物或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，式(III)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物(例如式(III-1)或式(III-2)化合物，諸如式(IIIa-1)、式(IIIb-1)、式(IIIa-2)或式(IIIb-2)化合物或式(III-3)、式(IIIa-3)或式(IIIb-3)化合物)之醫藥學上可接受之形式不包括鹽形式(亦即，不為鹽)，且分別包括式(III)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物(例如式(III-1)或式(III-2)化合物，諸如式(IIIa-1)、式(IIIb-1)、式(IIIa-2)或式(IIIb-2)化合物，或式(III-3)、式(IIIa-3)或式(IIIb-3)化合物)之醫藥學上可接受之溶劑合物、異構物及同位素體(亦即同位素標記之衍生物)。
在一些實施例中，式(I)、式(Ia)或式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之形式分別為式(IV)、式(IVa)或式(IVb)化合物或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，化合物為式(IV-1)或式(IV-2)化合物或其醫藥學上可接受之形式，諸如分別為式(IVa-1)、式(IVb-1)、式(IVa-2)或式(IVb-2)化合物或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，式(IV)、式(IVa)或式(IVb)化合物(例如式(IV-1)或式(IV-2)化合物，諸如式(IVa-1)、式(IVb-1)、式(IVa-2)或式(IVb-2)化合物)之醫藥學上可接受之形式不包括鹽形式(亦即不為鹽)，且分別包括式(IV)、式(IVa)或式(IVb)化合物(例如式(IV-1)或式(IV-2)化合物，諸如式(IVa-1)、式(IVb-1)、式(IVa-2)或式(IVb-2)化合物)之醫藥學上可接受之溶劑合物、異構物及同位素體(亦即同位素標記之衍生物)。
在一些實施例中，式(I)、式(Ia)或式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之形式分別為式(V)、式(Va)或式(Vb)化合物，或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，化合物為式(V-1)化合物或其醫藥學上可接受之形式，諸如分別為式(Va-1)或式(Vb-1)化合物或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，式(V)、式(Va)或式(Vb)化合物(例如式(V-1)化合物，諸如式(Va-1)或式(Vb-1)化合物)之醫藥學上可接受之形式不包括鹽形式(亦即，不為鹽)，且包括式(V)、式(Va)或式(Vb)化合物(例如式(V-1)化合物，諸如式(Va-1)或式(Vb-1)化合物)之醫藥學上可接受之溶劑合物、異構物及同位素體(亦即同位素標記之衍生物)。
在一些實施例中，式(I)、式(Ia)或式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之形式分別為式(VI)、式(VIa)或式(VIb)化合物或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，化合物為式(VI-1)化合物或其醫藥學上可接受之形式，諸如分別為式(VIa-1)或式(VIb-1)化合物或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，式(VI)、式(VIa)或式(VIb)化合物(例如式(VI-1)化合物，諸如式(VIa-1)或式(VIb-1)化合物)之醫藥學上可接受之形式不包括鹽形式(亦即，不為鹽)，且包括式(VI)、式(VIa)或式(VIb)化合物(例如式(VI-1)化合物，諸如式(VIa-1)或式(VIb-1)化合物)之醫藥學上可接受之溶劑合物、異構物及同位素體(亦即同位素標記之衍生物)。
在一些實施例中，化合物為式(II-1)、式(II-2)、式(III-1)或式(III-2)化合物或其醫藥學上可接受之形式，或式(III-3)化合物或其醫藥學上可接受之形式，其中： Y為-(CR 16R 17) q-或-(CR 16R 17) mO(CR 16R 17) n-； R 1a獨立地為R 9、-OR 9、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-C(O)NR 10R 11、-S(O) pR 9或-S(O) 2NR 10R 11； R 2b及R 5在每次出現時各自獨立地為R 9、-OR 9、鹵基、CN、NO 2、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-OC(O)R 9、-OC(O)OR 9、-C(O)NR 10R 11、-NR 10R 11、-NR 10C(O)R 9、-NR 10C(O)OR 9、-NR 10C(O)NR 10R 11、-NR 10S(O) 2R 9、-S(O) pR 9、-S(O) 2NR 10R 11或-NR 10S(O) 2NR 10R 11； R 6為CN、R 9、-OR 9、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-OC(O)R 9、-OC(O)OR 9、-C(O)NR 10R 11、-NR 10R 11、-NR 10OR 9、-NR 10C(O)R 9、-NR 10C(O)OR 9、-NR 10C(O)NR 10R 11、-NR 10S(O) 2R 9、-NR 10C(NR 10)NR 10R 11、-S(O) pR 9、-S(O) 2NR 10R 11或-NR 10S(O) 2NR 10R 11； R 7為5-12員雜芳基，其視情況經1-4個獨立地選自鹵基、CN、NO 2、R 9、-OR 9、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-OC(O)R 9、-OC(O)OR 9、-C(O)NR 10R 11、-NR 10R 11、-NR 10C(O)R 9、-NR 10C(O)OR 9、-NR 10C(O)NR 10R 11、-NR 10S(O) 2R 9、-S(O) pR 9、-S(O) 2NR 10R 11或-NR 10S(O) 2NR 10R 11之取代基取代； R 9在每次出現時獨立地為氫、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4鹵烷基、C 1-4羥烷基、C 1-4雜烷基、C 3-5環烷基、3-6員雜環烷基、苯基或5-9員雜芳基，其中每個C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4鹵烷基、C 1-4羥烷基、C 1-4雜烷基、C 3-5環烷基、3-6員雜環烷基、苯基或5-9員雜芳基視情況獨立地經1-6個獨立地選自鹵基、羥基、CN、NO 2、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4鹵烷基、C 1-4羥烷基、C 1-4雜烷基、C 3-5環烷基、3-6員雜環烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷氧基、(O)、-C(O)R 12、-C(O)OR 12、-OC(O)R 12、-OC(O)OR 12、-C(O)NR 10R 11、-NR 10R 11、-NR 10C(O)R 12、-NR 10C(O)OR 12、-NR 10C(O)NR 10R 11、-NR 10S(O) 2R 12、-S(O) pR 12、-S(O) 2NR 10R 11及-NR 10S(O) 2NR 10R 11之取代基取代； R 10及R 11在每次出現時各自獨立地為氫、羥基、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4鹵烷基、C 1-4羥烷基、C 1-4雜烷基、C 3-5環烷基、3-6員雜環烷基、C 1-4烷氧基、苯基或5-9員雜芳基，或與各自所連接之N一起組合形成3-6員雜環烷基，其中R 10及R 11之每個C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4鹵烷基、C 1-4羥烷基、C 1-4雜烷基、C 3-5環烷基、3-6員雜環烷基、C 1-4烷氧基、苯基或5-9員雜芳基各自視情況獨立地經1-6個獨立地選自鹵基、羥基、CN、NO 2、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4之鹵烷基、C 1-4雜烷基、C 3-5環烷基、3-6員雜環烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷氧基、(O)、-C(O)R 13、-C(O)OR 13、-OC(O)R 13、-OC(O)OR 13、-C(O)NR 14R 15、-NR 14R 15、-NR 14C(O)R 13、-NR 14C(O)OR 13、-NR 14C(O)NR 14R 15、-NR 14S(O) 2R 13、-S(O) pR 13、-S(O) 2NR 14R 15及-NR 14S(O) 2NR 14R 15之取代基取代； R 12在每次出現時獨立地為氫、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4鹵烷基、C 1-4羥烷基、C 1-4雜烷基、C 3-5環烷基、3-6員雜環烷基、苯基或5-9員雜芳基，其中R 12之每個C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4鹵烷基、C 1-4羥烷基、C 1-4雜烷基、C 3-5環烷基、3-6員雜環烷基、苯基或5-9員雜芳基視情況獨立地經1-6個獨立地選自鹵基、羥基、CN、NO 2、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4鹵烷基、C 1-4羥烷基、C 1-4雜烷基、C 3-5環烷基、3-6員雜環烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷氧基、(O)、-C(O)R 13、-C(O)OR 13、-OC(O)R 13、-OC(O)OR 13、-C(O)NR 10R 11、-NR 10R 11、-NR 10C(O)R 13、-NR 10C(O)OR 13、-NR 10C(O)NR 10R 11、-NR 10S(O) 2R 13、-S(O) pR 13、-S(O) 2NR 10R 11及-NR 10S(O) 2NR 10R 11之取代基取代； R 13在每次出現時獨立地為氫、C 1-3烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 1-3鹵烷基、C 1-3羥烷基、C 1-3雜烷基、C 3-5環烷基或3-6員雜環烷基； R 14及R 15在每次出現時各自獨立地為氫、羥基、C 1-3烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 1-3鹵烷基、C 1-3羥烷基、C 1-3雜烷基、C 3-5環烷基、3-6員雜環烷基或C 1-4烷氧基，或與各自所連接之N一起組合形成3-6員雜環烷基； R 16及R 17在每次出現時各自獨立地為氫、鹵基、羥基、CN、NO 2、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4鹵烷基、C 1-4羥烷基、C 1-4雜烷基、C 3-5環烷基、3-6員雜環烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷氧基、C 1-4羥基烷氧基、C 1-4雜烷氧基或3-6員雜環烷氧基，或與各自所連接之C一起組合形成C(O)、C 3-5環烷基或3-6員雜環烷基； 每個m獨立地為0、1、2或3之整數； 每個n獨立地為0、1、2或3之整數； 其中m與n之和為0、1、2、3、4、5或6； 每個p獨立地為0、1或2之整數；且 每個q獨立地為0、1、2、3、4、5或6之整數。
在一些實施例中，化合物為式(II-1)、式(II-2)、式(III-1)或式(III-2)化合物或其醫藥學上可接受之形式，或式(III)化合物或其醫藥學上可接受之形式，其中： Y為-(CH 2) q-或-(CH 2) mO(CH 2) n-； R 1a獨立地為R 9； R 2b獨立地為R 9、-OR 9、鹵基、CN、-C(O)NR 10R 11或-NR 10R 11； R 5獨立地為R 9、-OR 9、鹵基、CN、NO 2、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-C(O)NR 10R 11、-S(O) pR 9或-S(O) 2NR 10R 11； R 6為CN、R 9、-OR 9、-NR 10R 11或-NR 10OR 9； R 7為5-12員雜芳基，其視情況經1-4個獨立地選自鹵基、CN、NO 2、R 9、-OR 9、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-C(O)NR 10R 11、-NR 10R 11、-NR 10C(O)R 9、-NR 10C(O)OR 9、-NR 10C(O)NR 10R 11、-NR 10S(O) 2R 9、-S(O) pR 9、-S(O) 2NR 10R 11或-NR 10S(O) 2NR 10R 11之取代基取代； R 9在每次出現時獨立地為氫、C 1-4烷基、C 1-4羥烷基、C 1-4雜烷基、C 3-5環烷基或3-6員雜環烷基，其中每個C 1-4烷基、C 1-4羥烷基、C 1-4雜烷基、C 3-5環烷基或3-6員雜環烷基視情況獨立地經1-5個獨立地選自鹵基、羥基、CN、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 1-3羥烷基、C 1-3雜烷基、C 3-5環烷基、3-6員雜環烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵烷氧基、(O)及-NR 10R 11之取代基取代； R 10及R 11在每次出現時各自獨立地為氫、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 1-3羥烷基、C 1-3雜烷基、C 3-5環烷基、3-6員雜環烷基或C 1-3烷氧基，或與各自所連接之N一起組合形成3-6員雜環烷基，其中R 10及R 11之每個C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 1-3羥烷基、C 1-3雜烷基、C 3-5環烷基、3-6員雜環烷基或C 1-3烷氧基各自視情況獨立地經1-5個選自鹵基、羥基、CN、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 1-3雜烷基、C 3-5環烷基、3-6員雜環烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵烷氧基、(O)及-NR 14R 15之取代基取代； R 14及R 15在每次出現時各自獨立地為氫、羥基、C 1-3烷基、C 1-3羥烷基、C 1-3雜烷基、C 3-5環烷基、3-6員雜環烷基或C 1-3烷氧基，或與各自所連接之N一起組合形成3-6員雜環烷基； 每個m獨立地為0、1、2或3之整數； 每個n獨立地為0、1、2或3之整數； 其中m與n之和為0、1、2、3、4或5； 每個p獨立地為0、1或2之整數；且 每個q獨立地為0、1、2、3、4或5之整數。
在一些實施例中，化合物為式(II-1)、式(II-2)、式(III-1)或式(III-2)化合物或其醫藥學上可接受之形式，或式(III-3)化合物或醫藥學上可接受之形式，其中： Y為-(CH 2) q-或-(CH 2) mO(CH 2) n-； R 1a獨立地為R 9； R 2b獨立地為R 9、-OR 9、鹵基、CN、-C(O)NR 10R 11或-NR 10R 11； R 5獨立為R 9、-OR 9、鹵基、CN、NO 2、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-C(O)NR 10R 11、-S(O) pR 9或-S(O) 2NR 10R 11； R 6為R 9、-OR 9、-NR 10R 11或-NR 10OR 9； R 7為5-12員雜芳基，其視情況經1-4個獨立地選自鹵基、CN、NO 2、R 9、-OR 9、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-C(O)NR 10R 11、-NR 10R 11、-NR 10C(O)R 9、-NR 10S(O) 2R 9、-S(O) pR 9或-S(O) 2NR 10R 11之取代基取代； R 9在每次出現時獨立地為氫、C 1-4烷基、C 1-4羥烷基、C 1-4雜烷基、C 3-5環烷基或3-6員雜環烷基，其中每個C 1-4烷基、C 1-4羥烷基、C 1-4雜烷基、C 3-5環烷基或3-6員雜環烷基視情況獨立地經1-5個獨立地選自鹵基、羥基、CN、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 1-3羥烷基、C 1-3雜烷基、C 3-5環烷基、3-6員雜環烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵烷氧基、(O)及-NR 10R 11之取代基取代； R 10及R 11在每次出現時各自獨立地為氫、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 1-3羥烷基、C 1-3雜烷基、C 3-5環烷基、3-6員雜環烷基或C 1-3烷氧基，或與各自所連接之N一起組合形成3-6員雜環烷基，其中R 10及R 11之每個C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 1-3羥烷基、C 1-3雜烷基、C 3-5環烷基、3-6員雜環烷基或C 1-3烷氧基各自視情況獨立地經1-5個獨立地選自鹵基、羥基、CN、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 1-3雜烷基、C 3-5環烷基、3-6員雜環烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵烷氧基、(O)及-NR 14R 15之取代基取代； R 14及R 15在每次出現時各自獨立地為氫、羥基、C 1-3烷基、C 1-3羥烷基、C 1-3雜烷基、C 3-5環烷基、3-6員雜環烷基或C 1-3烷氧基，或與各自所連接之N一起組合形成3-6員雜環烷基； 每個m獨立地為0、1、2或3之整數； 每個n獨立地為0、1、2或3之整數； 其中m與n之和為0、1、2、3、4或5； 每個p獨立地為0、1或2之整數；且 每個q獨立地為0、1、2、3、4或5之整數。
在一些實施例中，化合物為式(II-1)、式(II-2)、式(III-1)或式(III-2)化合物或其醫藥學上可接受之形式，或式(III-3)化合物或其醫藥學上可接受之形式，其中： Y為-(CH 2) q-或-(CH 2) mO(CH 2) n-； R 1a獨立地為R 9； R 2b獨立地為R 9、-OR 9、鹵基、CN、-C(O)NR 10R 11或-NR 10R 11； R 5獨立為R 9、鹵基、CN、NO 2、-C(O)R 9、-S(O) pR 9或-S(O) 2NR 10R 11； R 6為R 9、-OR 9或-NR 10OR 11； R 7為5-9員雜芳基，其視情況經1-4個獨立地選自鹵基、CN、NO 2、R 9、-OR 9、-C(O)R 9、-C(O)NR 10R 11、-NR 10R 11、-NR 10C(O)R 9、-NR 10S(O) 2R 9、-S(O) pR 9或-S(O) 2NR 10R 11之取代基取代； R 9在每次出現時獨立地為氫、C 1-3烷基、C 1-3羥烷基、C 1-3雜烷基、C 3-5環烷基或3-6員雜環烷基，其中每個C 1-3烷基、C 1-3羥烷基、C 1-3雜烷基、C 3-5環烷基或3-6員雜環烷基視情況獨立地經一個、兩個或三個獨立地選自鹵基、羥基、CN、C 1-3烷基、C 1-3羥烷基、C 1-3雜烷基或C 1-3烷氧基之取代基取代； R 10及R 11在每次出現時各自獨立地為氫、C 1-3烷基、C 1-3雜烷基或3-6員雜環烷基，或與各自所連接之N一起組合形成3-6員雜環烷基，其中R 10及R 11之每個C 1-3烷基、C 1-3雜烷基或3-6員雜環烷基各自視情況獨立地經一個、兩個或三個獨立地選自鹵基、羥基、CN、C 1-3烷基、C 1-3雜烷基或3-6員雜環烷基之取代基取代； 每個m獨立地為0、1、2或3之整數； 每個n獨立地為0、1、2或3之整數； 其中m與n之和為0、1、2、3、4或5； 每個p獨立地為0、1或2之整數；且 每個q獨立地為0、1、2、3、4或5之整數。
在一些實施例中，化合物為式(II-1)、式(II-2)、式(III-1)或式(III-2)化合物或其醫藥學上可接受之形式，或式(III-3)化合物或其醫藥學上可接受之形式，其中： Y為-(CH 2) q-或-(CH 2) mO(CH 2) n-； R 1a為氫、-CH 3、-CD 3、-CH 2CH 3、-CD 2CD 3、異丙基、2,3-二羥丙基或環丙基； R 2b為(a)氫、-CH 3、-CD 3、-CH 2CH 3、-CD 2CD 3、異丙基、環丙基、-OCH 3、-OCD 3、-OCH 2CH 3、-OCD 2CD 3、異丙氧基、環丙氧基、3-氧雜環丁烷氧基、氯、CN、嗎啉基、六氫吡嗪基、3-氧雜環丁胺基或-C(O)NH 2；或R 2b為(b)-NH 2； R 5為氫、鹵基、CN、NO 2、-C(O)CH 3、-S(O)CH 3、-S(O) 2CH 3、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2NHCH 3或-S(O) 2N(CH 3) 2； R 6為氫、-CH 3、羥基、-OCH 3、-OCD 3、-NH 2、-NHCH 3或-NH(OCH3)；或R 6為-NH(CH 2CH 2)Cl、-NH(CH 2CH 2)F或N-連接之嗎啉基。 R 7為咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基或嘧啶基，其視情況經1-4個獨立地選自-CH 3、-CD 3、-CH 2CH 3、-CD 2CD 3、異丙基、環丙基、-OCH 3、-OCD 3、-OCH 2CH 3、-OCD 2CD 3、異丙氧基、環丙氧基、氯及CN之取代基取代； 每個m獨立地為0、1或2之整數； 每個n獨立地為0、1或2之整數； 其中m與n之和為0、1、2、3或4；且 每個q獨立地為0、1、2、3、4或5之整數。
在一些實施例中，化合物為式(II-1)、式(II-2)、式(III-1)或式(III-2)化合物或其醫藥學上可接受之形式，或式(III-3)化合物或其醫藥學上可接受之形式，其中： Y為-(CH 2) 2-、-O(CH 2)-、-O(CH 2) 2-、-(CH 2)O-或-(CH 2) 2O-； R 1a為氫、-CH 3、-CD 3、2,3-二羥丙基或環丙基； R 2b為(a)-OCH 3、-OCD 3、3-氧雜環丁烷氧基、氯、CN、嗎啉基、六氫吡嗪基、3-氧雜環丁胺基或-C(O)NH 2；或R 2b為(b) -NH 2； R 5為氫、氯、溴或CN； R 6為氫、羥基、-OCH 3、-OCD 3、-NH 2或-NHCH 3；且 R 7為咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基或嘧啶基，其視情況經1-4個獨立地選自-CH 3、-CD 3、-CH 2CH 3、-CD 2CD 3、異丙基、環丙基、-OCH 3、-OCD 3、-OCH 2CH 3、-OCD 2CD 3、異丙氧基、環丙氧基、氯及CN之取代基取代。
在一些實施例中，化合物為式(II-1)、式(II-2)、式(III-1)或式(III-2)化合物或其醫藥學上可接受之形式，或式(III-3)化合物或其醫藥學上可接受之形式，其中： Y為-(CH 2) 2-、-O(CH 2)-、-O(CH 2) 2-、-(CH 2)O-或-(CH 2) 2O-； R 1a為氫、-CH 3、-CD 3、2,3-二羥丙基或環丙基； R 2b為(a)-OCH 3、-OCD 3、3-氧雜環丁烷氧基、氯、CN、嗎啉基、六氫吡嗪基、3-氧雜環丁胺基或-C(O)NH 2；或R 2b為(b)-NH 2； R 5為氫、氯、溴或CN； R 6為氫、羥基、-OCH 3、-OCD 3、-NH 2或-NHCH 3；且 R 7為甲基取代之咪唑基或甲基取代之***基。
在一些實施例中，化合物為式(II-1)、式(II-2)、式(III-1)或式(III-2)化合物或其醫藥學上可接受之形式，或式(III-3)化合物或其醫藥學上可接受之形式，其中： Y為-(CH 2) 2-、-O(CH 2)-、-O(CH 2) 2-、-(CH 2)O-或-(CH 2) 2O-； R 1a為氫、-CH 3、-CD 3、2,3-二羥丙基或環丙基； R 2b為(a)-OCH 3、-OCD 3、3-氧雜環丁烷氧基、氯、CN、嗎啉基、六氫吡嗪基、3-氧雜環丁胺基或-C(O)NH 2；或R 2b為(b) -NH 2； R 5為氫、氯、溴或CN； R 6為氫、羥基、-OCH 3、-OCD 3、-NH 2或-NHCH 3；且 R 7為 、 、 、 、 或 。
在一些實施例中，化合物為式(II-1)、式(II-2)、式(III-1)或式(III-2)化合物或其醫藥學上可接受之形式，或式(III-3)化合物或其醫藥學上可接受之形式，其中： Y為-(CH 2) 2-、-O(CH 2)-、-O(CH 2) 2-、-(CH 2)O-或-(CH 2) 2O-； R 1a為氫、-CH 3、-CD 3、2,3-二羥丙基或環丙基； R 2b為(a)-OCH 3、-OCD 3、3-氧雜環丁烷氧基、氯、CN、嗎啉基、六氫吡嗪基、3-氧雜環丁胺基或-C(O)NH 2；或R 2b為(b) -NH 2； R 5為氫、氯、溴或CN； R 6為氫、羥基、-OCH 3、-OCD 3、-NH 2或-NHCH 3；且 R 7為 或 。
在一些實施例中，化合物為式(II-1)化合物，諸如式(II-1a)或式(II-1b)化合物，或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，化合物為式(II-2)化合物，諸如式(II-2a)或式(II-2b)化合物，或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，化合物為式(III-1)化合物，諸如式(III-1a)或式(III-1b)化合物，或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，化合物為式(III-2)化合物，諸如式(III-2a)或式(III-2b)化合物，或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，化合物為式(III-3)化合物，諸如式(III-3a)或式(III-3b)化合物，或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，式(II-1)、式(II-2)、式(III-1)或式(III-2)化合物(例如式(IIa-1)、式(IIb-1)、式(IIa-2)、式(IIb-2)、式(IIIa-1)、式(IIIb-1)、式(IIIa-2)、式(IIIb-2)化合物)或式(III-3)、式(IIIa-3)或式(IIIb-3)化合物之醫藥學上可接受之形式不包括鹽形式(亦即不為鹽)，且包括式(II-1)、式(II-2)、式(III-1)或式(III-2)化合物(例如分別為式(IIa-1)、式(IIb-1)、式(IIa-2)、式(IIb-2)、式(IIIa-1)、式(IIIb-1)、式(IIIa-2)、式(IIIb-2)化合物)或式(III-3)、式(IIIa-3)或式(IIIb-3)化合物之醫藥學上可接受之溶劑合物、異構物及同位素體(亦即同位素標記之衍生物)。
在一些實施例中，化合物為如本文所揭示之式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物，例如式(Ia)、式(Ib)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IVa)或式(IVb)化合物，或其醫藥學上可接受之形式，或式(V)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、式(VIa)或式(VIb)化合物，或其醫藥學上可接受之形式，其中化合物具有不超過1,000 g/mol之MW。在一些實施例中，化合物具有不超過900 g/mol、不超過800 g/mol、不超過700 g/mol、不超過600 g/mol或不超過500 g/mol之MW。在一些實施例中，化合物具有不超過600 g/mol之MW。在一些實施例中，化合物具有不超過500 g/mol之MW。在一些實施例中，化合物為如本文所揭示之式(II-1)、式(II-2)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV-1)或式(IV-2)化合物，諸如式(IIa-1)、式(IIb-1)、式(IIa-2)、式(IIb-2)、式(IIIa-1)、式(IIIb-1)、式(IIIa-2)、式(IIIb-2)、式(IVa-1)、式(IVb-1)、式(IVa-2)或式(IVb-2)化合物或其醫藥學上可接受之形式，或式(III-3)、式(IIIa-3)、式(IIIb-3)、式(V-1)、式(Va-1)、式(Vb-1)、式(VI-1)、式(VIa-1)或式(VIb-1)化合物或其醫藥學上可接受之形式。
在一些實施例中，化合物為如本文所揭示之式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物，例如式(II-1)、式(II-2)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV-1)或式(IV-2)化合物，或其醫藥學上可接受之形式，或式(III-3)、式(V)、式(V-1)、式(VI)或式(VI-1)化合物，或其醫藥學上可接受之形式，其中化合物為外消旋物或非鏡像異構物之混合物，或立體異構物之混合物。在一些實施例中，化合物為單一鏡像異構物或單一非鏡像異構物。在一些實施例中，化合物為單一鏡像異構物。舉例而言，在一些實施例中，化合物為如本文所揭示之式(Ia)、式(Ib)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IVa)或式(IVb)化合物，諸如式(IIa-1)、式(IIb-1)、式(IIa-2)、式(IIb-2)、式(IIIa-1)、式(IIIb-1)、式(IIIa-2)、式(IIIb-2)、式(IVa-1)、式(IVb-1)、式(IVa-2)或式(IVb-2)化合物，或其醫藥學上可接受之形式，或式(IIIa-1)、式(IIIb-1)、式(Va-1)、式(Vb-1)、式(VIa-1)或式(VIb-1)化合物，或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，化合物為(R)-鏡像異構物。在一些實施例中，化合物具有鏡像異構物過量大於10%之(R)-鏡像異構物。在一些實施例中，化合物具有鏡像異構物過量15%或更多、20%或更多、25%或更多、30%或更多、35%或更多、40%或更多、45%或更多、50%或更多、55%或更多、60%或更多、65%或更多、70%或更多、75%或更多、80%或更多、85%或更多、90%或更多、95%或更多、98%或更多、99%或更多之(R)-鏡像異構物。在一些實施例中，化合物具有鏡像異構物過量約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之(R)-鏡像異構物。在一些實施例中，化合物為(S)-鏡像異構物。在一些實施例中，化合物具有鏡像異構物過量大於10%之(S)-鏡像異構物。在一些實施例中，化合物具有鏡像異構物過量15%或更多、20%或更多、25%或更多、30%或更多、35%或更多、40%或更多、45%或更多、50%或更多、55%或更多、60%或更多、65%或更多、70%或更多、75%或更多、80%或更多、85%或更多、90%或更多、95%或更多、98%或更多、99%或更多之(S)-鏡像異構物。在一些實施例中，化合物具有鏡像異構物過量約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之(S)-鏡像異構物。
在一些實施例中，化合物為如本文所揭示之式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物，或式(V)或式(VI)化合物，其中該化合物為外消旋物，且選自化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134及135，或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，化合物為如本文所揭示之式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物，或式(V)或式(VI)化合物，其中該化合物為單一鏡像異構物。在一些實施例中，化合物為化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134及135之(R)-鏡像異構物或其醫藥學上可接受之形式。舉例而言，在一些實施例中，化合物為化合物4、6、7、8、9、14、15、18、19、20、21、25、27、28、29、30、34、35、36、37、39、46、47、48、51、55、56、57、58、66、70、76、77、78、79、80、86、89、90或91之(R)-鏡像異構物或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，化合物為化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、86、89、90或91之(S)-鏡像異構物或其醫藥學上可接受之形式。舉例而言，在一些實施例中，化合物為化合物3、4、14、15、18、19、20、21、25、27、28、29、30、34、35、36、37、39、46、47、48、51、55、56、57、58、66、69或70之(S)-鏡像異構物或其醫藥學上可接受之形式。
在一些實施例中，化合物為如本文所揭示之式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物，或式(V)或式(VI)化合物，其中該化合物為外消旋物或其單一鏡像異構物，諸如其(R)-鏡像異構物或(S)-鏡像異構物，且選自化合物1、2、3、4、6、7、8、11、13、14、15、17、18、19、20、22、23、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、41、42、43、44、45、46、47、50、51、54、55、56、57、61、62、63、65、69、76、77、79、80、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109及110，或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，化合物為化合物6、7、8、76、77、79或80之(R)-鏡像異構物，或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，化合物為化合物3、4、14、15、18、19、20、25、27、28、29、30、34、35、36、37、39、46、47、51、55、56、57、69、79或80之(S)-鏡像異構物，或其醫藥學上可接受之形式。
在一些實施例中，化合物為如本文所揭示之式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物，或式(V)或式(VI)化合物，其中該化合物為外消旋物或其單一鏡像異構物，諸如其(R)-鏡像異構物或(S)-鏡像異構物，且選自化合物5、9、10、12、16、21、24、40、43、48、49、52、53、58、59、60、64、66、67、68、70、71、72、73、74、75、78、89、90及91或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，化合物為化合物9、78、89、90、91之(R)-鏡像異構物或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，化合物為化合物21、48、58、66、70、78、89、90、91之(S)-鏡像異構物或其醫藥學上可接受之形式。
在一些實施例中，化合物為如本文所揭示之式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物，或式(V)或式(VI)化合物，其中該化合物為外消旋物或其單一鏡像異構物，諸如其(R)-鏡像異構物或(S)-鏡像異構物，且選自化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、36、37、40、41、42、43、44、45、46、47、48、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、81、82、83、84、85、86、87、88、89、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134及135，或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，化合物為化合物4、6、7、8、9、14、15、18、19、20、21、25、27、28、29、30、36、37、46、47、48、55、56、57、58、66、86或89之(R)-鏡像異構物，或其醫藥學上可接受之形式。 在一些實施例中，化合物為化合物3、4、6、7、8、9、14、15、18、19、20、21、25、27、28、29、30、36、37、46、47、48、55、56、57、58、66、69、70、76、77、86或89之(S)-鏡像異構物，或其醫藥學上可接受之形式。
在一些實施例中，化合物為如本文所揭示之式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物，或式(V)或式(VI)化合物，其中該化合物為外消旋物或其單一鏡像異構物，諸如其(R)-鏡像異構物或(S)-鏡像異構物，且選自化合物31、32、33、34、35、38、39、49、50及51，或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，化合物為化合物34、35、39或51之(R)-鏡像異構物，或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，化合物為化合物34、35、39或51之(S)-鏡像異構物，或其醫藥學上可接受之形式。
在一些實施例中，化合物為如本文所揭示之式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物，或式(V)或式(VI)化合物，其中該化合物為外消旋物或其單一鏡像異構物，諸如其(R)-鏡像異構物或(S)-鏡像異構物，且選自化合物1、2、3、5、6、10、11、12、13、14、16、17、18、22、23、24、25、26、28、29、31、32、36、38、40、41、42、43、44、45、49、52、53、54、55、59、60、61、63、64、65、71、72、73、78、81、83、84、85、87、88、93、94、95、112、113、114、115、117、118、119及120，或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，化合物為化合物6、14、18、25、28、29、36、55或78之(R)-鏡像異構物，或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，化合物為化合物3、6、14、18、25、28、29、36、55或78之(S)-鏡像異構物，或其醫藥學上可接受之形式。
在一些實施例中，化合物為如本文所揭示之式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物，或式(V)或式(VI)化合物，其中該化合物為外消旋物或其單一鏡像異構物，諸如其(R)-鏡像異構物或(S)-鏡像異構物，且選自化合物4、7、8、9、16、19、20、21、27、30、34、35、37、39、46、47、48、51、56、57、58、62、66、67、68、69、70、74、75、82、86、89及92，或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，化合物為化合物4、7、8、9、15、19、20、21、27、30、34、35、37、39、46、48、51、56、57、58、66、70、86或89之(R)-鏡像異構物，或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，化合物為化合物 4、8、9、19、20、21、27、30、34、35、37、39、46、47、48、51、56、57、58、66、69、70、86或89之(S)-鏡像異構物，或其醫藥學上可接受之形式。
在一些實施例中，化合物為如本文所揭示之式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物，或式(V)或式(VI)化合物，其中該化合物為外消旋物或其單一鏡像異構物，諸如其(R)-鏡像異構物或(S)-鏡像異構物，且選自化合物3、4、12、13、14、15、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、43、44、45、46、47、48、49、50、51、59、64、65、76、77、80、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134及135，或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，化合物為化合物4、14、15、25、27、28、29、30、34、35、46、47、48、51、76、77或80之(R)-鏡像異構物，或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，化合物為化合物3、4、14、15、25、27、28、29、30、34、35、46、47、48、51、71、77或80之(S)-鏡像異構物，或其醫藥學上可接受之形式。
在一些實施例中，化合物為如本文所揭示之式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物，或式(V)或式(VI)化合物，其中該化合物為外消旋物或其單一鏡像異構物，諸如其(R)-鏡像異構物或(S)-鏡像異構物，且選自化合物5、6、7、8、9、16、17、18、19、20、21、36、37、38、39、53、54、55、56、57、58、60、61、62、66、67、68、69、70、72、73、78、85、86、88、89、90及91，或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，化合物為化合物6、7、8、9、18、19、20、21、36、37、39、55、56、57、58、66、70、78、86、89、90或91之(R)-鏡像異構物，或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，化合物為化合物6、7、8、9、18、19、20、21、36、37、39、55、56、57、58、66、69、70、78、86、89、90或91之(S)-鏡像異構物，或其醫藥學上可接受之形式。
在一些實施例中，化合物為如本文所揭示之式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物，或式(V)或式(VI)化合物，其中該化合物為外消旋物或其單一鏡像異構物，諸如其(R)-鏡像異構物或(S)-鏡像異構物，且選自化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、93、98、103、108、113、118、123、128及133，或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，化合物為化合物4、6、7、8或9之(R)-鏡像異構物，或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，化合物為化合物3、4、6、7、8或9之(S)-鏡像異構物，或其醫藥學上可接受之形式。
在一些實施例中，化合物為如本文所揭示之式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物，或式(V)或式(VI)化合物，其中該化合物為外消旋物或其單一鏡像異構物，諸如其(R)-鏡像異構物或(S)-鏡像異構物，且選自化合物10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、92、96、101、106、111、116、121、126及131，或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，化合物為化合物14、15、18、19、20或21之(R)-鏡像異構物，或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，化合物為化合物14、15、18、19、20或21之(S)-鏡像異構物，或其醫藥學上可接受之形式。
在一些實施例中，化合物為如本文所揭示之式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物，或式(V)或式(VI)化合物，其中該化合物為外消旋物或其單一鏡像異構物，諸如其(R)-鏡像異構物或(S)-鏡像異構物，且選自化合物22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、97、102、107、112、117、122、127及132，或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，化合物為化合物25、27、28、29、30、34、35、36、37或39之(R)-鏡像異構物，或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，化合物為化合物25、27、28、29、30、34、35、36、37或39之(S)-鏡像異構物，或其醫藥學上可接受之形式。
在一些實施例中，化合物為如本文所揭示之式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物，或式(V)或式(VI)化合物，其中該化合物為外消旋物或其單一鏡像異構物，諸如其(R)-鏡像異構物或(S)-鏡像異構物，且選自化合物40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、95、100、105、110、115、120、125、130及135，或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，化合物為化合物46、47、48、51、55、56、57、58、66、70、76、77、78、79、80、86、89、90或91之(R)-鏡像異構物，或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，化合物為化合物46、47、48、51、55、56、57、58、66、69、70、76、77、78、79、80、86、89、90或91之(S)-鏡像異構物，或其醫藥學上可接受之形式。
在一些實施例中，化合物為如本文所揭示之式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物，或式(V)或式(VI)化合物，其中該化合物為外消旋物或其單一鏡像異構物，諸如其(R)-鏡像異構物或(S)-鏡像異構物，且選自化合物63、64、65、94、99、104、109、114、119、124、129及134，或其醫藥學上可接受之形式。
在一些實施例中，化合物為如本文所揭示之式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物，或式(V)或式(VI)化合物，或其醫藥學上可接受之形式，為法呢基轉移酶抑制劑。舉例而言，在一些實施例中，本文所揭示之化合物抑制法呢基轉移酶之IC 50為300 nM或更低，例如250 nM或更低、200 nM或更低、150 nM或更低、125 nM或更低、100 nM或更低、90 nM或更低、80 nM或更低、70 nM或更低、60 nM或更低、50 nM或更低、40 nM或更低、30 nM或更低、25 nM或更低、20 nM或更低、15 nM或更低更低、10 nM或更低、9 nM或更低、8 nM或更低、7 nM或更低、6 nM或更低、5 nM或更低、4 nM或更低、3 nM或更低、2 nM或更低或1 nM或更低。在一些實施例中，本文所揭示之化合物為選擇性法呢基轉移酶抑制劑。在一些實施例中，相對於對1型香葉基香葉基轉移酶之抑制水準，本文所揭示之化合物以更大之效能(更低之IC 50值)選擇性地抑制法呢基轉移酶。舉例而言，在一些實施例中，本文所揭示之化合物抑制1型香葉基香葉基轉移酶之IC 50為100 nM或更高，例如300 nM或更高、500 nM或更高、750 nM或更高或1,000 nM或更高。舉例而言，在一些實施例中，相對於1型香葉基香葉基轉移酶，本文所揭示之化合物選擇性地抑制法呢基轉移酶，其中該化合物之IC 50(法呢基轉移酶)對IC 50(1型香葉基香葉基轉移酶)之IC 50比率為至少1:5，例如IC 50比率為1:10、1:25、1:50、1:100、1:300、1:500、1:750或1:1000或更高。
在一些實施例中，化合物為如本文所揭示之式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物，或式(V)或式(VI)化合物，其中該化合物為外消旋物或其單一鏡像異構物，諸如其(R)-鏡像異構物或(S)-鏡像異構物，且選自化合物3、4、5、6、7、8、9、11、14、15、17、18、19、20、21、23、25、27、28、29、30、34、35、36、37、38、39、42、44、45、46、47、48、50、51、53、54、55、56、57、58、61、62、65、66、69、70、72、78、82、83、86、88、89及91，或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，化合物為化合物6、7、8、9、66或91之(R)-鏡像異構物，或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，化合物為化合物3、4、14、15、18、19、20、21、25、27、28、29、30、34、35、36、37、39、46、47、48、51、55、56、57、58、66、69、78、86或89之(S)-鏡像異構物，或其醫藥學上可接受之形式。
在一些實施例中，化合物為如本文所揭示之式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物，或式(V)或式(VI)化合物，其中該化合物為外消旋物或其單一鏡像異構物，諸如其(R)-鏡像異構物或(S)-鏡像異構物，且選自化合物4、6、7、8、9、18、19、20、21、23、26、27、28、36、37、39、46、55、56、57及58，或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，化合物為化合物6、7、8或9之(R)-鏡像異構物，或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，化合物為化合物4、18、19、20、21、27、28、36、37、39、46、55、56、57或58之(S)-鏡像異構物，或其醫藥學上可接受之形式。
在一些實施例中，化合物為如本文所揭示之式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物，或式(V)或式(VI)化合物，其中該化合物為外消旋物或其單一鏡像異構物，諸如其(R)-鏡像異構物或(S)-鏡像異構物，且選自化合物4、6、7、8、18、27、34、37、46、47、48、55、57及58，或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，化合物為化合物6、7或8之(R)-鏡像異構物，或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，化合物為化合物4、18、27、34、37、46、47、48、55、57或58之(S)-鏡像異構物，或其醫藥學上可接受之形式。
在一些實施例中，化合物為如本文所揭示之式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物，或式(V)或式(VI)化合物，其中該化合物為外消旋物或其單一鏡像異構物，諸如其(R)-鏡像異構物或(S)-鏡像異構物，且選自化合物4、6、7、8、18、27、37、46、55、57及58，或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，化合物為化合物6、7或8之(R)-鏡像異構物，或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，化合物為化合物4、18、27、37、46、55、57或58之(S)-鏡像異構物，或其醫藥學上可接受之形式。
在一些實施例中，化合物為如本文所揭示之式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物，或式(V)或式(VI)化合物，其中該化合物為外消旋物或其單一鏡像異構物，諸如其(R)-鏡像異構物或(S)-鏡像異構物，且選自以下化合物： 3-羥基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮 (001)； 3-羥基-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮 (002)； 4 4-氯-3-羥基-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮 (003)； 3-胺基-4 4-氯-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮 (004)； 3-羥基-2 2-甲氧基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈 (005)； 3-羥基-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-側氧基-2 1,2 2-二氫-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈 (006)； 3-胺基-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-側氧基-2 1,2 2-二氫-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈 (007)； 3-胺基-2 1-(甲基- d 3)-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-22-側氧基-2 1,2 2-二氫-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈 (008)； 3-胺基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2,4 4-二甲腈 (009)； 2 2-甲氧基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-3-醇 (010)； 3-羥基-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮 (011)； 4 4-氯-2 2-甲氧基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-3-醇 (012)； 4 4-氯-3-羥基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮 (013)； 4 4-氯-3-羥基-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮 (014)； 3-胺基-4 4-氯-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮 (015)； 3-羥基-2 2-甲氧基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈 (016)； 3-羥基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-側氧基-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈 (017)； 3-羥基-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-側氧基-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈 (018)； 3-胺基-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-側氧基-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈 (019)； 3-胺基-2 1-(甲基- d 3)-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-側氧基-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈 (020)； 3-胺基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2,4 4-二甲腈 (021)； 3-羥基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環庚蕃-2 2-酮 (022)； 3-羥基-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環庚蕃-2 2-酮 (023)； 4 4-氯-2 2-甲氧基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環庚蕃-3-醇 (024)； 4 4-氯-3-羥基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環庚蕃-2 2-酮 (025)； 4 4-氯-3-羥基-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環庚蕃-2 2-酮 (026)； 3-胺基-4 4-氯-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環庚蕃-2 2-酮 (027)； 4 4-氯-3-羥基-2 1-(甲基- d 3)-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環庚蕃-2 2-酮 (028)； 4 4-氯-2 1-環丙基-3-羥基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環庚蕃-2 2-酮 (029)； 3-胺基-4 4-氯-2 1-環丙基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環庚蕃-2 2-酮 (030)； 4 4-氯-3-羥基-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-***-3-基)-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環庚蕃-2 2-酮 (031)； 4 4-氯-3-羥基-2 1-(甲基- d 3)-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-***-3-基)-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環庚蕃-2 2-酮 (032)； 4 4-氯-3-(甲氧基- d 3)-21-(甲基- d 3)-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-***-3-基)-21,22-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環庚蕃-2 2-酮 (033)； 3-胺基-4 4-氯-2 1-(甲基- d 3)-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-***-3-基)-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環庚蕃-2 2-酮 (034)； 3-胺基-4 4-氯-2 1-環丙基-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-***-3-基)-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環庚蕃-2 2-酮 (035)； 3-羥基-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-側氧基-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環庚蕃-4 4-甲腈 (036)； 3-胺基-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-側氧基-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環庚蕃-4 4-甲腈 (037)； 3-羥基-2 1-甲基-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-***-3-基)-2 2-側氧基-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環庚蕃-4 4-甲腈 (038)； 3-胺基-21-甲基-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-***-3-基)-2 2-側氧基-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環庚蕃-4 4-甲腈 (039)； 2 2-甲氧基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-3-醇 (040)； 3-羥基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮 (041)； 3-羥基-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮 (042)； 4 4-氯-2 2-甲氧基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-3-醇 (043)； 4 4-氯-3-羥基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮 (044)； 4 4-氯-3-羥基-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮 (045)； 3-胺基-4 4-氯-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮 (046)； 3-胺基-4 4-氯-2 1-(甲基- d 3)-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮 (047)； 3-胺基-4 4-氯-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-甲腈 (048)； 4 4-氯-2 2-甲氧基-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-***-3-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-3-醇 (049)； 4 4-氯-2 1-甲基-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-***-3-基)-3-(甲基胺基)-2 1,2 2-二氫-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮 (050)； 3-胺基-4 4-氯-2 1-甲基-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-***-3-基)-2 1,2 2-二氫-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮 (051)； 4 4-溴-2 2-甲氧基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-3-醇 (052)； 3-羥基-2 2-甲氧基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈 (053)； 3-羥基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-側氧基-2 1,2 2-二氫-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈 (054)； 3-羥基-21-(甲基- d 3)-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-側氧基-2 1,2 2-二氫-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈 (055)； 3-胺基-2 1-(甲基- d 3)-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-側氧基-2 1,2 2-二氫-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈 (056)； 3-胺基-21-環丙基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-側氧基-2 1,2 2-二氫-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈 (057)； 3-胺基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2,4 4-二甲腈 (058)； 4 6-氯-2 2-甲氧基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-4(3,5)-吡啶-1(1,3)-苯環六苯-3-醇 (059)； 3-羥基-2 2-甲氧基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-4(3,5)-吡啶-1(1,3)-苯環六苯-4 6-甲腈 (060)； 3-羥基-2 1-(甲基- d 3)-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-22-側氧基-2 1,2 2-二氫-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-4(3,5)-吡啶-1(1,3)-苯環六苯-4 6-甲腈 (061)； 3-胺基-2 1-(甲基- d 3)-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-側氧基-2 1,2 2-二氫-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-4(3,5)-吡啶-1(1,3)-苯環六苯-4 6-甲腈 (062)； 3-羥基-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-7-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環庚蕃-2 2-酮 (063)； 4 4-氯-2 2-甲氧基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-7-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環庚蕃-3-醇 (064)； 4 4-氯-3-羥基-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-7-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環庚蕃-2 2-酮 (065)； 3-胺基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-嗎啉基-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈 (066)； 3-胺基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-(六氫吡嗪-1-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈 (067)； 3-胺基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-(氧雜環丁-3-基胺基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈 (068)； 3-胺基-2 1-(2,3-二羥基丙基)-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-側氧基-2 1,2 2-二氫-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈 (069)； 3-胺基-3-(1-(甲基- d 3)-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2,4 4-二甲腈 (070)； 4 4-溴-2 2-氯-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-3-醇 (071)； 3-羥基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2,4 4-二甲腈 (072)； 4 4-氰基-3-羥基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-甲醯胺 (073)； 4 4-溴-2 2-氯-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-3-胺 (074)； 4 4-溴-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-(氧雜環丁-3-氧基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-3-胺 (075)； 4 4-氯-2 1-(甲基- d 3)-3-(5-甲基-1 H-咪唑-1-基)-2 1,2 2-二氫-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮 (076)；及 4 4-氯-2 1-(甲基- d 3)-3-(4-甲基-1 H-咪唑-1-基)-2 1,2 2-二氫-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮 (077)； 或其醫藥學上可接受之形式。
在一些實施例中，化合物選自： (R)-3-羥基-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-側氧基-2 1,2 2-二氫-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈 (( R)-006) ； (R)-3-胺基-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-側氧基-2 1,2 2-二氫-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈 (( R)-007) ； (R)-3-胺基-2 1-(甲基- d 3)-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-22-側氧基-2 1,2 2-二氫-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈 (( R)-008) ； (R)-3-胺基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2,4 4-二甲腈 (( R)-009) ；及 (R)-4 4-氯-2 1-(甲基- d 3)-3-(4-甲基-1 H-咪唑-1-基)-2 1,2 2-二氫-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮 (( R)-077) ； 或其醫藥學上可接受之形式。
在一些實施例中，化合物選自： (S)-4 4-氯-3-羥基-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮 (( S)-003) ； (S)-3-胺基-4 4-氯-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮 (( S)-004) ； (S)-4 4-氯-3-羥基-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮 (( S)-014) ； (S)-3-胺基-4 4-氯-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮 (( S)-015) ； (S)-3-羥基-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-側氧基-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈 (( S)-018) ； (S)-3-胺基-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-側氧基-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈 (( S)-019) ； (S)-3-胺基-2 1-(甲基- d 3)-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-側氧基-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈 (( S)-020) ； (S)-3-胺基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2,4 4-二甲腈 (( S)-021) ； (S)-4 4-氯-3-羥基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環庚蕃-2 2-酮 (( S)-025) ； (S)-3-胺基-4 4-氯-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環庚蕃-2 2-酮 (( S)-027) ； (S)-4 4-氯-3-羥基-2 1-(甲基- d 3)-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環庚蕃-2 2-酮 (( S)-028) ； (S)-4 4-氯-2 1-環丙基-3-羥基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環庚蕃-2 2-酮 (( S)-029) ； (S)-3-胺基-4 4-氯-2 1-環丙基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環庚蕃-2 2-酮 (( S)-030) ； (S)-3-胺基-4 4-氯-21-(甲基- d 3)-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-***-3-基)-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環庚蕃-2 2-酮 (( S)-034) ； (S)-3-胺基-4 4-氯-2 1-環丙基-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-***-3-基)-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環庚蕃-2 2-酮 (( S)-035) ； (S)-3-羥基-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-側氧基-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環庚蕃-4 4-甲腈 (( S)-036) ； (S)-3-胺基-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-側氧基-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環庚蕃-4 4-甲腈 (( S)-037) ； (S)-3-胺基-21-甲基-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-***-3-基)-2 2-側氧基-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環庚蕃-4 4-甲腈 (( S)-039) ； (S)-3-胺基-4 4-氯-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮( ( S)-046 )； (S)-3-胺基-4 4-氯-2 1-(甲基- d 3)-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮( ( S)-047 )； (S)-3-胺基-4 4-氯-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-甲腈( ( S)-048 )； (S)-3-胺基-4 4-氯-2 1-甲基-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-***-3-基)-2 1,2 2-二氫-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮( ( S)-051 )； (S)-3-羥基-21-(甲基- d 3)-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-側氧基-2 1,2 2-二氫-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈( ( S)-051 )； (S)-3-胺基-2 1-(甲基- d 3)-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-側氧基-2 1,2 2-二氫-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈( ( S)-056 )； (S)-3-胺基-21-環丙基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-側氧基-2 1,2 2-二氫-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈( ( S)-057 )； (S)-3-胺基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2,4 4-二甲腈( ( S)-058 )； (S)-3-胺基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-嗎啉基-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈( ( S)-066 )； (S)-3-胺基-2 1-(2,3-二羥基丙基)-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-側氧基-2 1,2 2-二氫-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈( ( S)-069 )；及 (S)-3-胺基-3-(1-(甲基- d 3)-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2,4 4-二甲腈( ( S)-070 )； 或其醫藥學上可接受之形式。
在一些實施例中，化合物選自： ( R)-3-羥基-3-(1-(甲基- d 3)-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2,4 4-二甲腈( ( R)-078 )； ( S)-3-羥基-3-(1-(甲基- d 3)-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2,4 4-二甲腈( ( S)-078 )； ( R)-4 4-氯-21-(甲基-d 3)-3-(5-甲基-1 H-1,2,4-***-1-基)-2 1,2 2-二氫-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮( ( R)-079 )； ( S)-4 4-氯-2 1-(甲基-d 3)-3-(5-甲基-1 H-1,2,4-***-1-基)-2 1,2 2-二氫-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮( ( S)-079 )； ( R)-4 4-氯-2 1-(甲基-d 3)-3-(3-甲基-1 H-1,2,4-***-1-基)-2 1,2 2-二氫-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮( ( R)-080 )； ( S)-4 4-氯-2 1-(甲基-d 3)-3-(3-甲基-1 H-1,2,4-***-1-基)-2 1,2 2-二氫-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮( ( S)-080 )； 4 4-溴-2 2-氯-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-3-醇( 081)； 4 4-溴-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2,3-二胺 ( 082)； 4 4-溴-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-異喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-3-醇( 083)； 4 4-溴-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(1,7)-異喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-3-醇( 084)； 3-羥基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(1,7)-異喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-44-甲腈( 085)； 3-胺基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(1,7)-異喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈( 086)； ( R)-3-胺基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(1,7)-異喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-44-甲腈( ( R)-086 )； ( S)-3-胺基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(1,7)-異喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-44-甲腈( ( S)-086 )； 4 4-溴-2 7-甲氧基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(5,3)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-3-醇( 087)； 3-羥基-2 7-甲氧基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(5,3)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈( 088)； ( R)-3-胺基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-(氧雜環丁-3-氧基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈( ( R)-089 )； ( S)-3-胺基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-(氧雜環丁-3-氧基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈( ( S)-089 )； ( S)-3-(4-甲基-1 H-咪唑-1-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2,4 4-二甲腈( ( S)-090 )； ( R)-3-(4-甲基-1 H-咪唑-1-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2,4 4-二甲腈( ( R)-090 )； ( S)-3-(5-甲基-1 H-咪唑-1-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2,4 4-二甲腈( ( S)-091 )； ( R)-3-(5-甲基-1 H-咪唑-1-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2,4 4-二甲腈( ( R)-091 )；
( R)-3-胺基-4 4-氯-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮； ( R)-004
( S)-3-羥基-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-側氧基-2 1,2 2-二氫-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈； ( S)-006
( S)-3-胺基-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-側氧基-2 1,2 2-二氫-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈； ( S)-007
( S)-3-胺基-2 1-(甲基- d 3)-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-22-側氧基-2 1,2 2-二氫-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈； ( S)-008
( S)-3-胺基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2,4 4-二甲腈； ( S)-009
( R)-4 4-氯-3-羥基-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮； ( R)-014
( R)-3-胺基-4 4-氯-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮； ( R)-015
( R)-3-羥基-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-側氧基-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈； ( R)-018
( R)-3-胺基-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-側氧基-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈； ( R)-019
( R)-3-胺基-2 1-(甲基- d 3)-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-側氧基-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈； ( R)-020
( R)-3-胺基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2,4 4-二甲腈； ( R)-021
( R)-4 4-氯-3-羥基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮； ( R)-025
( R)-3-胺基-4 4-氯-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮； ( R)-027
( R)-4 4-氯-3-羥基-2 1-(甲基- d 3)-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮； ( R)-028
( R)-4 4-氯-2 1-環丙基-3-羥基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮； ( R)-029
( R)-3-胺基-4 4-氯-2 1-環丙基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮； ( R)-030
( R)-3-胺基-4 4-氯-2 1-(甲基- d 3)-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-***-3-基)-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮； ( R)-034
( R)-3-胺基-4 4-氯-2 1-環丙基-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-***-3-基)-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮； ( R)-035
( R)-3-羥基-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-側氧基-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈； ( R)-036
( R)-3-胺基-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-側氧基-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈； ( R)-037
( R)-3-胺基-21-甲基-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-***-3-基)-2 2-側氧基-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈； ( R)-039
( R)-3-胺基-4 4-氯-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮； ( R)-046
( R)-3-胺基-4 4-氯-2 1-(甲基- d 3)-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮； ( R)-047
( R)-3-胺基-4 4-氯-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-甲腈； ( R)-048
( R)-3-胺基-4 4-氯-2 1-甲基-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-***-3-基)-2 1,2 2-二氫-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮； ( R)-051
( R)-3-羥基-21-(甲基- d 3)-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-側氧基-2 1,2 2-二氫-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈； ( R)-055
( R)-3-胺基-2 1-(甲基- d 3)-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-側氧基-2 1,2 2-二氫-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈； ( R)-056
( R)-3-胺基-21-環丙基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-側氧基-2 1,2 2-二氫-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈； ( R)-057
( R)-3-胺基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2,4 4-二甲腈； ( R)-058
( R)-3-胺基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-嗎啉基-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈； ( R)-066
( R)-3-胺基-3-(1-(甲基- d 3)-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2,4 4-二甲腈； ( R)-070
( S)-4 4-氯-2 1-(甲基- d 3)-3-(5-甲基-1 H-咪唑-1-基)-2 1,2 2-二氫-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮；及 ( S)-076
( S)-4 4-氯-2 1-(甲基- d 3)-3-(4-甲基-1 H-咪唑-1-基)-2 1,2 2-二氫-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮； ( S)-077
或其醫藥學上可接受之形式。
在一些實施例中，化合物選自：
3-胺基-4 4-氯-21-環丙基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮； 092
4 4-氯-2 1-環丙基-3-羥基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮； 093
4 4-氯-2 1-環丙基-3-羥基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-7-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮； 094
4 4-氯-2 1-環丙基-3-羥基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮； 095
4 4-氯-2 1-環丙基-3-((2-氟乙基)胺基)-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮； 096
4 4-氯-2 1-環丙基-3-((2-氟乙基)胺基)-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮； 097
4 4-氯-2 1-環丙基-3-((2-氟乙基)胺基)-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮； 098
4 4-氯-2 1-環丙基-3-((2-氟乙基)胺基)-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-7-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮； 099
4 4-氯-2 1-環丙基-3-((2-氟乙基)胺基)-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮； 100
4 4-氯-3-((2-氯乙基)胺基)-2 1-環丙基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮； 101
4 4-氯-3-((2-氯乙基)胺基)-2 1-環丙基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮； 102
4 4-氯-3-((2-氯乙基)胺基)-2 1-環丙基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮； 103
4 4-氯-3-((2-氯乙基)胺基)-2 1-環丙基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-7-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮； 104
4 4-氯-3-((2-氯乙基)胺基)-2 1-環丙基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮； 105
4 4-氯-21-環丙基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-3-嗎啉基-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮； 106
4 4-氯-2 1-環丙基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-3-嗎啉基-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮； 107
4 4-氯-21-環丙基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-3-嗎啉基-2 1,2 2-二氫-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮； 108
4 4-氯-2 1-環丙基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-3-嗎啉基-2 1,2 2-二氫-7-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮； 109
4 4-氯-2 1-環丙基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-3-嗎啉基-2 1,2 2-二氫-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃； 110
4 4-氯-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-3-胺； 111
4 4-氯-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-3-醇； 112
4 4-氯-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-3-醇； 113
4 4-氯-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-7-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-3-醇； 114
4 4-氯-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-3-醇； 115
4 4-氯-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-5-氧雜-2(1,7)-異喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-3-胺； 116
4 4-氯-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-5-氧雜-2(1,7)-異喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-3-醇； 117
4 4-氯-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2(1,7)-異喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-3-醇； 118
4 4-氯-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-7-氧雜-2(1,7)-異喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-3-醇； 119
4 4-氯-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(1,7)-異喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-3-醇； 120
4 4-氯-N-(2-氟乙基)-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-5-氧雜-2(1,7)-異喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-3-胺； 121
4 4-氯-N-(2-氟乙基)-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-5-氧雜-2(1,7)-異喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-3-胺； 122
4 4-氯-N-(2-氟乙基)-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2(1,7)-異喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-3-胺； 123
4 4-氯-N-(2-氟乙基)-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-7-氧雜-2(1,7)-異喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-3-胺； 124
4 4-氯-N-(2-氟乙基)-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(1,7)-異喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-3-胺； 125
4 4-氯-N-(2-氯乙基)-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-5-氧雜-2(1,7)-異喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-3-胺； 126
4 4-氯-N-(2-氯乙基)-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-5-氧雜-2(1,7)-異喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-3-胺； 127
4 4-氯-N-(2-氯乙基)-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2(1,7)-異喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-3-胺； 128
4 4-氯-N-(2-氯乙基)-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-7-氧雜-2(1,7)-異喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-3-胺； 129
4 4-氯-N-(2-氯乙基)-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(1,7)-異喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-3-胺； 130
4 4-氯-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-3-嗎啉基-5-氧雜-2(1,7)-異喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃； 131
4 4-氯-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-3-嗎啉基-5-氧雜-2(1,7)-異喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃； 132
4-(4 4-氯-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2(1,7)-異喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-3-基)嗎啉； 133
4 4-氯-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-3-嗎啉基-7-氧雜-2(1,7)-異喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃；及 134
4 4-氯-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-3-嗎啉基-6-氧雜-2(1,7)-異喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃； 135
及其立體異構物，及其醫藥學上可接受之形式。 5.2 醫藥組合物
在一些實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其含有治療有效量之具有式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)中之任一者之結構的化合物或其醫藥學上可接受之形式(例如，其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物或同位素體)，或式(V)或式(VI)化合物，或其醫藥學上可接受之形式，及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。舉例而言，在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物含有治療有效量之具有式(Ia)、式(Ib)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IVa)或式(IVb)中之任一者之結構的化合物或其醫藥學上可接受之形式，或式(Va)、式(Vb)、式(VIa)或式(VIb)化合物，或其醫藥學上可接受之形式，以及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。舉例而言，在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物含有治療有效量之具有式(II-1)、式(II-2)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV-1)或式(IV-2)中之任一者之結構的化合物，諸如式(IIa-1)、式(IIb-1)、式(IIa-2)、式(IIb-2)、式(IIIa-1)、式(IIIb-1)、式(IIIa-2)、式(IIIb-2)、式(IVa-1)、式(IVb-1)、式(IVa-2)或式(IVb-2)，或其醫藥學上可接受之形式，或式(III-3)、式(IIIa-3)、式(IIIb-3)、式(V-1)、式(Va-1)、式(Vb-1)、式(VI-1)、式(VIa-1)或式(VIb-1)化合物，或其醫藥學上可接受之形式，以及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)中之任一者之化合物或其醫藥學上可接受之形式，或式(V)或式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之形式可調配成適宜醫藥製劑，諸如溶液、懸浮液、錠劑、可分散錠劑、丸劑、膠囊、粉末、持續釋放調配物或酏劑，用於經口投與或在無菌溶液或懸浮液中用於眼部或非經腸投與，以及經皮貼劑製劑及乾粉吸入器。通常，使用此項技術中所熟知之技術及程序將本文所揭示之化合物調配成醫藥組合物(例如，參見Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms，第七版，1999)。
組合物可經調配用於單劑量投與。為調配組合物，將本文所揭示之化合物之重量分數以有效濃度溶解、懸浮、分散或以其他方式混合在選定媒劑中，使得所治療之疾患得到緩解或改善。本文所提供之適於投與本文所揭示化合物之醫藥載劑或媒劑包括熟習此項技術者已知之適於特定投與模式之任何此類載劑。
此外，式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)中之任一者之化合物或其醫藥學上可接受之形式，或式(V)或式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之形式可作為唯一的醫藥活性成分調配於組合物中或可與其他治療活性成分組合。
式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)中之任一者之化合物或其醫藥學上可接受之形式，或式(V)或式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之形式以足以發揮治療有用效應且沒有對所治療患者產生不期望副作用之量包括在醫藥學上可接受之載劑中。治療有效濃度可藉由在本文所述之活體外及活體內系統中測試化合物且接著由此外推用於人類之劑量來憑經驗確定。
式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)中之任一者之化合物或其醫藥學上可接受之形式，或式(V)或式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之形式可一次投與，或可分成多個較小之劑量以間隔時間進行投與。應理解，治療之精確劑量及持續時間隨所治療之疾病而變化，且可使用已知之測試方案或藉由自活體內或活體外測試數據外推來憑經驗確定。應注意，濃度及劑量值亦可隨欲緩解之疾患之嚴重程度而變化。應進一步理解，對於任何特定個體，應根據個體需要及投與或監督投與組合物之人的專業判斷隨時間調整具體劑量方案，且本文所述之濃度範圍僅為例示性的，而不意欲限制所主張組合物之範圍或實踐。
因此，將有效濃度或量之一或多種本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與用於全身、外用(topical)或局部(local)投與之適宜醫藥載劑或媒劑混合以形成醫藥組合物。化合物係以有效改善一或多種症狀，或用於治療、延緩進展或預防之量納入。組合物中活性化合物之濃度將取決於活性化合物之吸收、組織分佈、代謝、***速率、劑量時間表、投與量、特定調配物以及熟習此項技術者已知之其他因素。
組合物意欲藉由適宜途徑投與，包括但不限於經口、非經腸、經直腸、外用及局部。對於經口投與，可調配成膠囊及錠劑。組合物為液體、半液體或固體形式，且以適於每種投與途徑之方式調配。
用於非經腸、皮內、皮下或外用施加之溶液或懸浮液可包括以下組分中之任一者：無菌稀釋劑，諸如注射用水、鹽水溶液、不揮發油、聚乙二醇、甘油、丙二醇、二甲基乙醯胺或其他合成溶劑；抗微生物劑，諸如苯甲醇及對羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，諸如抗壞血酸及亞硫酸氫鈉；螯合劑，諸如乙二胺四乙酸(EDTA)；緩衝劑，諸如乙酸鹽、檸檬酸鹽及磷酸鹽；及張力調整劑，諸如氯化鈉或右旋糖。非經腸製劑可封裝在安瓿、筆、可棄式注射器或由玻璃、塑膠或其他適宜材料製成之單劑量或多劑量小瓶中。
提供用於以單位劑型向人類及動物投與之醫藥組合物，諸如錠劑、膠囊、丸劑、粉末、顆粒、無菌非經腸溶液或懸浮液以及口服溶液或懸浮液，以及含有適宜量之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的油水乳液。醫藥治療活性化合物及其鹽以單位劑型或多劑型調配及投與。如本文所用之單位劑型係指適於人類及動物個體且如此項技術中所已知個別包裝之物理離散單元。每個單位劑量含有預定量之足以產生期望治療效應之治療活性化合物，以及所需之醫藥載劑、媒劑或稀釋劑。單位劑量形式之實例包括安瓿及注射器以及個別包裝之錠劑或膠囊。單位劑量形式可分部分或多次投與。多個劑量形式係複數個相同單位劑型，其包裝於單個容器中以供以分開之單位劑量形式投與。多個劑量形式之實例包括小瓶、成瓶錠劑或膠囊或品脫瓶或加侖瓶。因此，多個劑量形式係於包裝中不分開之多個單位劑量。
亦可製備持續釋放製劑。持續釋放製劑之適宜實例包括含有本文所提供化合物之固體疏水聚合物之半透性基質，該等基質呈成型製品之形式，例如薄膜或微膠囊。持續釋放基質之實例包括離子電滲貼劑、聚酯、水凝膠(例如，聚(2-羥乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚乳酸、L-麩胺酸與L-麩胺酸乙酯之共聚物、不可降解之乙烯-乙酸乙烯酯、可降解之乳酸-乙醇酸共聚物，諸如LUPRON DEPOT™ (由乳酸-乙醇酸共聚物及乙酸亮丙瑞林構成之可注射微球體)及聚-D-(-)-3-羥基丁酸。雖然諸如乙烯-乙酸乙烯酯及乳酸-乙醇酸等聚合物能夠釋放分子超過 100 天，但某些水凝膠在更短之時間段內釋放蛋白質。當囊封化合物長時間留在體內時，其可能因暴露在37℃之濕氣中而發生變性或聚集，從而導致生物活性喪失且可能改變其結構。可端視所涉及之作用機制設計合理之穩定策略。舉例而言，若發現聚集機制係經由硫基-二硫化物交換形成分子間S-S鍵，則可藉由修飾巰基殘基、自酸性溶液中凍乾、控制水分含量、使用適當添加劑及開發具體聚合物基質組合物來達成穩定。
可製備含有0.001%至100%範圍內之活性成分以及由無毒載劑構成其餘量之劑型或組合物。對於經口投與，藉由併入任何通常採用之賦形劑來形成醫藥學上可接受之無毒組合物，該等賦形劑諸如醫藥級之甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、滑石、纖維素衍生物、交聯羧甲基纖維素鈉、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂或糖精鈉。此類組合物包括溶液、懸浮液、錠劑、膠囊、粉末及持續釋放調配物，諸如但不限於植入物及微囊化遞送系統，以及可生物降解之生物相容性聚合物，諸如膠原蛋白、乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、聚原酸酯、聚乳酸等。製備該等組合物之方法為熟習此項技術者所已知。所考慮之組合物可含有約0.001%至100%之活性成分，在某些實施例中，含有約0.1%-85%、約75%-95%或約80%-98%之活性成分。
式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)中之任一者之化合物或其醫藥學上可接受之形式，或式(V)或式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之形式可與保護化合物免於自體內快速消除之載劑一起製備，諸如延時釋放調配物或包衣。
組合物可包括其他活性化合物以獲得期望之性質組合。本文所提供之化合物或如本文所述之其醫藥學上可接受之鹽亦可與一般技術中已知可有價值地用於治療上文所提及之一或多種疾病或醫學病狀(諸如與氧化應力相關之疾病)的另一藥理學劑一起投與。
口服醫藥劑型可為固體、凝膠或液體。固體劑型為錠劑、膠囊、顆粒及散裝粉末。口服錠劑之類型包括可經腸溶衣、糖衣或薄膜包衣之壓製可咀嚼菱形錠劑及錠劑。膠囊可為硬質或軟質明膠膠囊，而顆粒及粉末可以非發泡形式或發泡形式與熟習此項技術者已知之其他成分組合提供。
在某些實施例中，調配物為固體劑型，諸如膠囊或錠劑。錠劑、丸劑、膠囊、糖錠劑及諸如此類可含有任何以下成分或類似性質之化合物：黏合劑；稀釋劑；崩解劑；潤滑劑；助流劑；甜味劑；及矯味劑。
黏合劑之實例包括微晶纖維素、黃蓍膠、葡萄糖溶液、***膠漿、明膠溶液、蔗糖及澱粉糊。潤滑劑包括滑石、澱粉、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣、石鬆及硬脂酸。稀釋劑包括例如乳糖、蔗糖、澱粉、高嶺土(kaolin)、鹽、甘露醇及磷酸二鈣。助流劑包括但不限於膠體二氧化矽。崩解劑包括交聯羧甲基纖維素鈉、羥基乙酸澱粉鈉、海藻酸、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、膨潤土、甲基纖維素、瓊脂及羧甲基纖維素。著色劑包括例如任何經批准認證之水溶性FD及C染料、其混合物；以及懸浮在氧化鋁水合物上之水不溶性FD及C染料。甜味劑包括蔗糖、乳糖、甘露醇及人工甜味劑(諸如糖精)，以及多種噴霧乾燥矯味劑。矯味劑包括自植物(諸如水果)中提取之天然矯味劑及產生愉悅感覺之化合物之合成摻合物，諸如但不限於薄荷及柳酸甲酯。潤濕劑包括丙二醇單硬脂酸酯、去水山梨醇單油酸酯、二乙二醇單月桂酸酯及聚氧乙烯月桂酸酯。腸溶包衣包括脂肪酸、脂肪、蠟、蟲膠、氨化蟲膠及乙酸鄰苯二甲酸纖維素。薄膜包衣包括羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000及乙酸鄰苯二甲酸纖維素。
當劑量單位形式為膠囊時，除上述類型之材料以外，其亦可含有液體載劑，諸如脂肪油。此外，劑量單位形式可含有改變劑量單位物理形式之各種其他材料，例如糖及其他腸溶劑之包衣。化合物亦可作為酏劑、懸浮液、糖漿、薄片、噴灑劑、口香糖或諸如此類之組分投與。除活性化合物以外，糖漿亦可含有蔗糖作為甜味劑以及某些防腐劑、染料及著色劑及矯味劑。
錠劑中所包括之醫藥學上可接受之載劑為黏合劑、潤滑劑、稀釋劑、崩解劑、著色劑、矯味劑及潤濕劑。腸溶包衣錠劑由於腸溶包衣可抵抗胃酸之作用且在中性或鹼性腸中溶解或崩解。糖包衣錠劑係施加有醫藥學上可接受之物質之不同層之壓製錠劑。薄膜包衣錠劑係經聚合物或其他適宜包衣予以包衣之壓製錠劑。多重壓製錠劑係藉由超過一個壓製循環利用先前所提及之醫藥學上可接受之物質製得的壓製錠劑。著色劑亦可用於上述劑型中。矯味劑及甜味劑用於壓製錠劑、糖包衣錠劑、多重壓製錠劑及可咀嚼錠劑中。矯味劑及甜味劑尤其可用於形成可咀嚼錠劑及菱形錠劑。
液體口服劑型包括水溶液、乳液、懸浮液、自非發泡顆粒重構之溶液及/或懸浮液及自發泡顆粒重構之發泡製劑。水溶液包括例如酏劑及糖漿。乳液為水包油或油包水。
酏劑係澄清的甜味化水醇性製劑。用於酏劑之醫藥學上可接受之載劑包括溶劑。糖漿係糖(例如蔗糖)之濃縮水溶液，且可含有防腐劑。乳液係一種兩相系統，其中一種液體以小球之形式分散在另一液體中。用於乳液之醫藥學上可接受之載劑為非水性液體、乳化劑及防腐劑。懸浮液使用醫藥學上可接受之懸浮劑及防腐劑。擬重構成液體口服劑型之非發泡性顆粒中所用之醫藥學上可接受之物質包括稀釋劑、甜味劑及潤濕劑。擬重構成液體口服劑型之發泡性顆粒中所用之醫藥學上可接受之物質包括有機酸及二氧化碳源。著色劑及矯味劑可用於所有上述劑型中。
溶劑包括甘油、山梨醇、乙醇及糖漿。防腐劑之實例包括甘油、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸鈉及醇。乳液中所用之非水性液體之實例包括礦物油及棉籽油。乳化劑之實例包括明膠、***膠、黃蓍膠、膨潤土及表面活性劑，諸如聚氧乙烯去水山梨醇單油酸酯。懸浮劑包括羧甲基纖維素鈉、果膠、黃蓍膠、矽酸鎂鋁(Veegum)及***膠。稀釋劑包括乳糖及蔗糖。甜味劑包括蔗糖、糖漿、甘油及人工甜味劑(諸如糖精)。潤濕劑包括丙二醇單硬脂酸酯、去水山梨醇單油酸酯、二乙二醇單月桂酸酯及聚氧乙烯月桂基醚。有機添加劑包括檸檬酸及酒石酸。二氧化碳源包括碳酸氫鈉及碳酸鈉。著色劑包括任何經批准之認證水溶性FD及C染料，及其混合物。矯味劑包括自植物(諸如水果)中提取之天然矯味劑，及產生愉悅味覺之化合物之合成摻合物。
對於固體劑型而言，於(例如)碳酸伸丙酯、植物油或甘油三酯中之溶液或懸浮液囊封於明膠膠囊中。此類溶液以及其製備及囊封揭示於美國專利第4,328,245號；第4,409,239號；及第4,410,545號中。對於液體劑型而言，可將(例如)聚乙二醇中之溶液用足量醫藥學上可接受之液體載劑(例如水)稀釋以容易地量測用於投與。
或者，液體或半固體口服調配物可藉由將活性化合物或鹽溶解或分散於植物油、二醇、甘油三酯、丙二醇酯(例如碳酸伸丙酯)及其他此等載劑中及將該等溶液或懸浮液囊封於硬質或軟質明膠膠囊殼中製得。其他有用之調配物包括但不限於含有以下之彼等調配物：本文所提供之化合物、二烷基化單-或多-伸烷基二醇(包括但不限於1,2-二甲氧基甲烷、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四乙二醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲基醚、聚乙二醇-550-二甲基醚、聚乙二醇-750-二甲基醚(其中350、550及750係指聚乙二醇之近似平均分子量))及一或多種抗氧化劑(諸如丁基化羥基甲苯(BHT)、丁基化羥基茴香醚(BHA)、沒食子酸丙基酯、維生素E、氫醌、羥基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、腦磷脂、抗壞血酸、蘋果酸、山梨醇、磷酸、硫二丙酸及其酯以及二硫代胺基甲酸酯)。
其他調配物包括但不限於包括醫藥學上可接受之縮醛之水性醇溶液。該等調配物中所使用之醇係具有一或多個羥基之任何醫藥學上可接受之水可混溶溶劑，包括但不限於丙二醇及乙醇。縮醛包括但不限於低碳數烷基醛之二(低碳數烷基)縮醛，諸如乙醛二乙基縮醛。
在所有實施例中，錠劑及膠囊調配物可如熟習此項技術者所已知來包衣以調節或維持活性成分之溶解。因此，例如，其可經習用腸溶消化之包衣(諸如柳酸苯基酯、蠟及鄰苯二甲酸乙酸纖維素)來包衣。
本文亦提供非經腸投與，其特徵通常在於皮下、肌內或靜脈內注射。可注射劑可以習用形式作為液體溶液或懸浮液、在注射之前適用於液體中之溶液或懸浮液之固體形式或作為乳液來製備。適宜賦形劑為例如水、鹽水、右旋糖、甘油或乙醇。此外，若期望，欲投與之醫藥組合物亦可含有少量無毒之輔助性物質，諸如潤濕劑或乳化劑、pH緩衝劑、穩定劑、增溶劑及其他此等試劑，諸如乙酸鈉、去水山梨醇單月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯及環糊精。本文亦考慮緩釋或持續釋放系統之植入使得得以維持恆定水準之劑量。簡言之，本文所提供之化合物分散於固體內部基質中，例如，聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、塑化或未塑化之聚氯乙烯、塑化耐綸、塑化聚對苯二甲酸乙二酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、聚矽氧碳酸酯共聚物、親水性聚合物(諸如丙烯酸及甲基丙烯酸之酯之水凝膠)、膠原、交聯聚乙烯基醇及交聯部分水解之聚乙酸乙烯酯，該固體內部基質由外部聚合膜圍繞，例如，聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙基酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、氯丁橡膠、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、與乙酸乙烯酯、二氯亞乙烯、乙烯及丙烯之氯乙烯共聚物、離子聚合物聚對苯二甲酸乙二酯、丁基橡膠環氧氯丙烷橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物及乙烯/乙烯基氧基乙醇共聚物，該外部聚合膜不溶於體液中。在釋放速率控制步驟中，化合物擴散穿過外部聚合膜。此等非經腸組合物中所含之活性化合物之百分比高度依賴於其具體性質以及化合物之活性及個體之需要。
組合物之非經腸投與包括靜脈內、皮下及肌內投與。非經腸投與之製劑包括準備用於注射之無菌溶液、在即將使用之前準備與溶劑組合之無菌乾燥可溶性產品(諸如凍乾粉末，包括皮下錠劑)、準備用於注射之無菌懸浮液、在即將使用之前準備與媒劑組合之無菌乾燥不溶性產品及無菌乳液。溶液可為水性或非水性的。
若靜脈內投與，則適宜載劑包括生理鹽水或磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)，以及含有增稠劑及增溶劑(諸如葡萄糖、聚乙二醇及聚丙二醇及其混合物)之溶液。
非經腸製劑中所使用之醫藥學上可接受之載劑包括水性媒劑、非水性媒劑、抗微生物劑、等滲劑、緩衝劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮劑及分散劑、乳化劑、鉗合劑或螯合劑及其他醫藥學上可接受之物質。
水性媒劑之實例包括氯化鈉注射液、林格氏注射液(Ringers Injection)、等滲右旋糖注射液、無菌水注射液、右旋糖及乳酸化林格氏注射液。非水性非經腸媒劑包括植物來源之不揮發性油、棉籽油、玉米油、芝麻油及花生油。必須向包裝於多劑量容器中之非經腸製劑添加抑制細菌或真菌濃度之抗微生物劑，其包括酚或甲酚、汞製劑、苄醇、氯丁醇、對羥基苯甲酸甲基酯及丙基酯、硫柳汞(thimerosal)、苯紮氯銨及苄索氯銨(benzethonium chloride)。等滲劑包括氯化鈉及右旋糖。緩衝劑包括磷酸鹽及檸檬酸鹽。抗氧化劑包括硫酸氫鈉。局部麻醉劑包括普魯卡因(procaine)鹽酸鹽。懸浮劑及分散劑包括羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素及聚乙烯基吡咯啶酮。乳化劑包括聚山梨醇酯80 (TWEEN® 80)。金屬離子之鉗合劑或螯合劑包括EDTA。醫藥載劑亦包括用於水可混溶性媒劑之乙醇、聚乙二醇及丙二醇及用於pH調整之氫氧化鈉、鹽酸、檸檬酸或乳酸。
可注射劑經設計用於局部及全身投與。通常，治療有效劑經調配以含有至少約0.1% w/w至約90% w/w或更高之濃度，諸如對治療之組織而言超過1% w/w之活性化合物。活性成分可一次投與，或可分成多個較小之劑量以間隔時間投與。應理解，治療之精確劑量及持續時間隨所治療之組織而變化，且可使用已知之測試方案或藉由自活體內或活體外測試數據外推而憑經驗確定。應注意，濃度及劑量值亦可隨所治療個體之年齡而變化。應進一步理解，對於任何特定個體，應根據個體需要及投與或監督投與調配物之人的專業判斷隨時間調整具體之劑量方案，且本文所述之濃度範圍僅為例示性的，而不意欲限制所主張調配物之範圍或實踐。
式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)中之任一者之化合物或其醫藥學上可接受之形式，或式(V)或式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之形式可以微粒化形式或其他適宜形式懸浮，以產生更易溶解之活性產物。所得混合物之形式取決於許多因素，包括預期之投與模式及化合物在所選載劑或媒劑中之溶解度。有效濃度足以改善疾患之症狀且可憑經驗確定。
如針對局部及全身投與所闡述製備外用混合物。所得混合物可為溶液、懸浮液、乳液或諸如此類，且調配為乳霜、凝膠、軟膏、乳液、溶液、酏劑、洗劑、懸浮液、酊劑、糊劑、泡沫、氣溶膠、沖洗劑、噴霧、栓劑、繃帶、皮膚貼劑或任何其他適於外用投與之調配物。
式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)中之任一者之化合物或其醫藥學上可接受之形式，或式(V)或式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之形式，或包含其之醫藥組合物，可經調配用於局部或外用施加(諸如以凝膠、乳霜及洗劑之形式外用施加至皮膚及黏膜，諸如眼中)，且用於施加至眼睛或用於腦池內或脊柱內施加。考慮外用投與以用於經皮遞送，且亦用於向眼睛或黏膜投與，或用於吸入療法。亦可單獨或與其他醫藥學上可接受之賦形劑組合投與活性化合物之鼻用溶液。該等溶液、特定而言用於眼科用途之彼等溶液可調配為含有適當鹽之0.01% - 10%等滲溶液，其pH約為5-7。
本文亦考慮其他投與途徑，諸如經皮貼劑及直腸投與。舉例而言，用於直腸投與之醫藥劑型係用於全身效應之直腸栓劑、膠囊及錠劑。本文中所用之直腸栓劑意指用於***直腸中在體溫下熔融或軟化從而釋放一或多種藥理或治療活性成分之固體。直腸栓劑中所利用之醫藥學上可接受之物質係基質或媒劑及升高熔點之劑。基質之實例包括可可脂(可可油)、甘油明膠、卡波蠟(carbowax，聚氧乙烯二醇)及脂肪酸之甘油單酯、甘油二酯及甘油三酯之適當混合物。可使用各種基質之組合。升高栓劑熔點之劑包括鯨蠟及蠟。直腸栓劑可藉由壓製方法或藉由模製來製備。直腸栓劑之例示性重量為約2至3公克。用於直腸投與之錠劑及膠囊係使用與經口投與之調配物相同的醫藥學上可接受之物質及藉由相同方法來製造。
式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)中之任一者之化合物或其醫藥學上可接受之形式，或式(V)或式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之形式，或包含其之醫藥組合物，可藉由受控釋放方式或藉由熟習此項技術者熟知之遞送裝置來投與。實例包括但不限於以下美國專利中所闡述者：第3,845,770號；第3,916,899號；第3,536,809號；第3,598,123號；及第4,008,719號、第5,674,533號、第5,059,595號、第5,591,767號、第5,120,548號、第5,073,543號、第5,639,476號、第5,354,556號、第5,639,480號、第5,733,566號、第5,739,108號、第5,891,474號、第5,922,356號、第5,972,891號、第5,980,945號、第5,993,855號、第6,045,830號、第6,087,324號、第6,113,943號、第6,197,350號、第6,248,363號、第6,264,970號、第6,267,981號、第6,376,461號、第6,419,961號、第6,589,548號、第6,613,358號、第6,699,500號及第6,740,634號，該等美國專利各自係以引用的方式併入本文中。此類劑型可使用例如羥丙基甲基纖維素、其他聚合物基質、凝膠、滲透膜、滲透系統、多層包衣、微粒、脂質體、微球或其組合來用於提供本文所揭示化合物之緩慢釋放或受控釋放，從而按不同比例提供期望釋放特徵。熟習此項技術者已知之適宜受控釋放調配物(包括本文所述之彼等調配物)可容易地經選擇與本文所提供之活性成分一起使用。
在某些實施例中，式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)中之任一者之化合物或其醫藥學上可接受之形式，或式(V)或式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之形式可使用靜脈內輸注、可植入滲透幫浦、經皮貼劑、脂質體或其他投與模式投與。在一個實施例中，可使用幫浦(參見Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987)；Buchwald等人，Surgery 88:507 (1980)；Saudek等人，N. Engl. J. Med. 321:574 (1989))。在另一實施例中，可使用聚合物材料。在另一實施例中，可將受控釋放系統放置在治療靶標附近，亦即因此僅需要全身劑量之一部分(例如，參見Goodson, Medical Applications of Controlled Release，第2卷，第115-138頁(1984))。
可將式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)中之任一者之化合物或其醫藥學上可接受之形式，或式(V)或式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之形式，或包含其之醫藥組合物包裝成製品，該等製品含有包裝材料、用於治療、預防或改善依賴於法呢基化蛋白之癌症之一或多種症狀或進展的本文所提供之化合物或其醫藥學上可接受之形式及指示該化合物或其醫藥學上可接受之形式係用於治療、預防或改善依賴於法呢基化蛋白之癌症之一或多種症狀或進展的標籤。
本文所提供之製品含有包裝材料。用於包裝醫藥產品之包裝材料為熟習此項技術者所熟知。例如，參見美國專利第5,323,907號、第5,052,558號及第5,033,252號。醫藥包裝材料之實例包括但不限於泡罩包裝、瓶、管、吸入器、幫浦、袋、小瓶、容器、注射器、筆、瓶及適用於所選調配物及預期投與及治療模式之任何包裝材料。本文考慮本文所提供之化合物及組合物之眾多種調配物。
在一些實施例中，製品為套組。套組可包括在適宜包裝中的如本文所述之化合物或醫藥組合物，以及可包括如使用說明、臨床研究討論、副作用清單及諸如此類之書面材料。此類套組亦可包括資訊，諸如科學文獻參考、包裝插頁材料、臨床試驗結果及/或該等項目之彙總及諸如此類，其指示或確定醫藥組合物之活性及/或優勢，及/或描述投藥、投與、副作用、藥物相互作用或其他對健康照護提供者有用之資訊。此類資訊可基於各種研究之結果，例如使用涉及活體內模型之實驗動物之研究及基於人類臨床試驗之研究。
在一些實施例中，套組提供記憶輔助物，例如呈數字形式緊挨著錠劑或膠囊，由此該等數字對應於方案中應攝取所指定之錠劑或膠囊之天數。「日劑量」可為欲在給定日期服用之單一錠劑或膠囊或若干錠劑或膠囊。
所用之適宜包裝及附加製品(例如，用於液體製劑之量杯、用於最小化暴露於空氣之箔包裹及諸如此類)為此項技術中所已知且可包括在套組中。在其他實施例中，套組可進一步包含用於投與活性劑之裝置。此等裝置之實例包括但不限於注射器、滴液袋、貼劑及吸入器。本文所述之套組可提供、銷售及/或推廣給健康提供者，包括醫師、護士、藥劑師、處方管理人員等。在一些實施例中，套組亦可直接銷售給消費者。
此一套組之實例為所謂的泡罩包裝。泡罩包裝為包裝工業中所熟知，且正廣泛用於醫藥單位劑型(錠劑、膠囊及諸如此類)之包裝。泡罩包裝通常由覆蓋有較佳為透明塑膠材料之箔之相對較硬材料片組成。在包裝過程中，塑膠箔中形成凹槽。凹槽具有待包裝之錠劑或膠囊之大小及形狀。接著，將錠劑或膠囊置入凹槽中，且在與形成凹槽之方向相反之箔面處將相對較硬之材料片密封在塑膠箔上。結果，錠劑或膠囊密封在塑膠箔與片材之間的凹槽中。片材之強度使得錠劑或膠囊可藉由手動在凹槽上施加壓力而自泡罩包裝中取出，藉此在凹槽處之片材中形成開口。接著可經由該開口取出錠劑或膠囊。
套組可進一步包含可用於投與活性劑之醫藥學上可接受之媒劑。舉例而言，若活性劑以必須經重構用於非經腸投與之固體形式提供，則該套組可包含適宜媒劑之密封容器，可將活性劑溶解於其中以形成適於非經腸投與之無微粒之無菌溶液。醫藥學上可接受之媒劑之實例包括但不限於：USP注射用水；水性媒劑，諸如但不限於氯化鈉注射液、林格氏注射液、右旋糖注射液、右旋糖及氯化鈉注射液及乳酸化林格氏注射液；水可混溶性媒劑，諸如但不限於乙醇、聚乙二醇及聚丙二醇；及非水性媒劑，諸如但不限於玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯及苯甲酸苄酯。 5.3 用途及方法 5.3.1 治療用途及方法
RAS同種型與質膜內表面締合以轉導細胞外信號。為變活躍，RAS經歷若干次轉譯後修飾。活化之第一步為CAAX盒中在C末端之半胱胺酸之法呢基化(其中C代表半胱胺酸，A代表脂肪族胺基酸，且X代表任何胺基酸)。Rowinsky, E.K.等人，J. Clin. Oncol. 1999, 17, 3631-3652。法呢基轉移酶(FTase)識別CAAX基元，且將15個碳之法呢基異戊二烯自法呢基二磷酸轉移至半胱胺酸殘基。AAX胺基酸隨後由Ras轉換酶I裂解，且法呢基化之半胱胺酸經異戊二烯基半胱胺酸羧甲基轉移酶羧甲基化。Prior, I.A.等人，J. Cell Sci. 2001, 114, 1603-1608。進一步之棕櫚醯化(KRAS4A、NRAS及HRAS或多元結構域(KRAS4B)之存在)導致蛋白質錨定在質膜中。Hancock, J.F.等人，Cell 1990, 63, 133-139。觀察結果表明異戊二烯化係所有RAS同種型之功能所必需的，包括其突變形式。然而，一些法呢基化蛋白質(包括KRAS及NRAS)可在存在法尼基轉移酶抑制劑(FTI)之情況下藉由香葉基香葉基轉移酶(GGTase)之替代異戊二烯化而免於膜位移。Zhang, F.L.等人，J. Biol. Chem. 1997, 272, 10232-10239；Whyte, D.B.等人，J. Biol. Chem. 1997, 272, 14459-14464。相反，第三個家族成員HRAS不為GGTase受質，且因此FTI會削弱其膜定位及細胞功能。Whyte, D.B.等人。因此，使用FTI來靶向富集之腫瘤患者群體(例如依賴於法呢基化蛋白之腫瘤，諸如HRAS，例如攜帶HRAS突變之腫瘤)應提供臨床益處。
一種處於臨床開發中之特定FTI為替比法尼(tipifarnib)。替比法尼之效能在一系列細胞源性及患者源性之頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)異種移植物模型中予以檢查。Gilardi, M.等人，Mol. Cancer Ther. 2020, 19, 1784-1796。基因體分析揭示，6%之HNSCC在初始診斷時發生HRAS突變(Hoadley, K.A.等人，Cell 2018, 173, 291-304)，且15%之患者在獲得對西妥昔單抗(cetuximab)之抗性期間發生HRAS突變(Braig, F.等人，Oncotarget 2016, 7, 42988-42995)，且HRAS突變已證明與HNSCC患者對西妥昔單抗治療之反應降低相關。Rampias, T.等人，Clin. Cancer Res. 2014, 20, 2933-2946。
HRAS亦在其他癌症類型中反覆發生突變，包括尿路上皮細胞癌及唾液腺腫瘤，且24%用替比法尼治療之HRAS突變轉移性尿路上皮癌患者經歷客觀反應。此外，在用替比法尼治療之13名患有復發性/轉移性唾液腺腫瘤(SGT)之患者中，1名患者經歷客觀反應，且另外7名患者病情穩定作為最佳反應。Ho, A.L.等人，J. Clin. Oncol. 2020, 38, 6504。展現出復發性HRAS驅動突變之其他腫瘤類型包括肺鱗狀細胞癌、甲狀腺癌、嗜鉻細胞瘤及副神經節瘤。Hoadley, K.A.等人。
在某些實施例中，如本文所揭示之化合物為式(Ia)、式(Ib)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IVa)或式(IVb)化合物，例如式(II-1)、式(II-2)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV-1)或式(IV-2)化合物，諸如式(IIa-1)、式(IIb-1)、式(IIa-2)、式(IIb-2)、式(IIIa-1)、式(IIIb-1)、式(IIIa-2)、式(IIIb-2)、式(IVa-1)、式(IVb-1)、式(IVa-2)或式(IVb-2)或其醫藥學上可接受之形式為法呢基轉移酶抑制劑。在一些實施例中，如本文所揭示之化合物為式(III-3)、式(IIIa-3)、式(IIIb-3)、式(Va)、式(Vb)、式(V-1)、式(Va-1)、式(Vb-1)、式(VIa)、式(VIb)、式(VIa-1)或式(VIb-1)化合物或其醫藥學上可接受之形式，其為法呢基轉移酶抑制劑。在某些實施例中，相對於對1型香葉基香葉基轉移酶(諸如1型香葉基香葉基轉移酶)之抑制，如本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之形式為選擇性法呢基轉移酶抑制劑。
在一些實施例中，本文提供抑制法呢基轉移酶之方法，其包括使法呢基轉移酶與有效量之如本文所揭示之式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物或其醫藥學上可接受之形式接觸。在一些實施例中，本文提供抑制法呢基轉移酶之方法，其包括使法呢基轉移酶與有效量之如本文所揭示之式(V)或式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之形式接觸。在一些實施例中，化合物為式(Ia)、式(Ib)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IVa)或式(IVb)化合物，例如式(II-1)、式(II-2)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV-1)或式(IV-2)化合物，諸如式(IIa-1)、式(IIb-1)、式(IIa-2)、式(IIb-2)、式(IIIa-1)、式(IIIb-1)、式(IIIa-2)、式(IIIb-2)、式(IVa-1)、式(IVb-1)、式(IVa-2)或式(IVb-2)或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，化合物為式(III-3)、式(IIIa-3)、式(IIIb-3)、式(Va)、式(Vb)、式(V-1)、式(Va-1)、式(Vb-1)、式(VIa)、式(VIb)、式(VIa-1)或式(VIb-1)化合物或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，抑制法呢基轉移酶之方法包括使法呢基轉移酶與有效量之如本文所揭示之醫藥組合物接觸，該醫藥組合物含有式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物或其醫藥學上可接受之形式，以及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。在一些實施例中，抑制法呢基轉移酶之方法包括使法呢基轉移酶與有效量之如本文所揭示之醫藥組合物接觸，該醫藥組合物含有式(V)或式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之形式，以及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。在一些實施例中，醫藥組合物含有式(Ia)、式(Ib)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IVa)或式(IVb)化合物，例如式(II-1)、式(II-2)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV-1)或式(IV-2)化合物，諸如式(IIa-1)、式(IIb-1)、式(IIa-2)、式(IIb-2)、式(IIIa-1)、式(IIIb-1)、式(IIIa-2)、式(IIIb-2)、式(IVa-1)、式(IVb-1)、式(IVa-2)或式(IVb-2)或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，醫藥組合物含有式(III-3)、式(IIIa-3)、式(IIIb-3)、式(Va)、式(Vb)、式(V-1)、式(Va-1)、式(Vb-1)、式(VIa)、式(VIb)、式(VIa-1)或式(VIb-1)化合物，或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，法呢基轉移酶之接觸發生在細胞中。在一些實施例中，法呢基轉移酶存在於細胞中。在一些實施例中，細胞在個體中。在一些實施例中，細胞為哺乳動物細胞。在一些實施例中，細胞為人類細胞。在一些實施例中，個體患有依賴於法呢基化蛋白之癌症。在一些實施例中，個體為人類。
在一些實施例中，該方法抑制H-Ras蛋白之法呢基化。在一些實施例中，H-Ras蛋白具有突變。在一些實施例中，H Ras蛋白突變為密碼子中之修飾或包含密碼子中之修飾，該密碼子編碼相應突變H-Ras蛋白中選自G12、G13、Q61、Q22、K117、A146及其任何組合之特定位置處之胺基酸取代。在一些實施例中，對H-Ras蛋白(諸如具有突變之H-Ras蛋白)之法呢基化之抑制發生在細胞中。在一些實施例中，細胞在個體中。在一些實施例中，細胞為哺乳動物細胞。在一些實施例中，細胞為人類細胞。在一些實施例中，對存在於細胞中之法呢基轉移酶之抑制發生在患有依賴於法呢基化蛋白之癌症之個體中。在一些實施例中，依賴於法呢基化蛋白之癌症為實體瘤。在一些實施例中，依賴於法呢基化蛋白之癌症為依賴於一或多種法呢基化蛋白之癌症。在一些實施例中，依賴於法呢基化蛋白之癌症對於該癌症之進展及/或存活依賴於法呢基化蛋白。在一些實施例中，依賴於法呢基化蛋白之癌症為依賴於法呢基化H-Ras蛋白之癌症。在一些實施例中，依賴於法呢基化蛋白之癌症具有H-Ras蛋白突變。在一些實施例中，H Ras蛋白突變為密碼子中之修飾或包含密碼子中之修飾，該密碼子編碼相應突變H-Ras蛋白中選自G12、G13、Q61、Q22、K117、A146及其任何組合之特定位置處之胺基酸取代。在一些實施例中，依賴於法呢基化蛋白之癌症為頭頸癌。在一些實施例中，頭頸癌為頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)。在一些實施例中，頭頸癌(例如HNSCC)依賴於一或多種法呢基化蛋白，諸如依賴於法呢基化H-Ras蛋白。在一些實施例中，頭頸癌(例如HNSCC)具有H-Ras蛋白突變。在一些實施例中，依賴於法呢基化蛋白之癌症為癌、黑色素瘤、肉瘤或慢性肉芽腫病。舉例而言，在一些實施例中，依賴於法呢基化蛋白之癌症為甲狀腺癌、頭頸癌、尿路上皮癌、唾液癌、上消化道癌、膀胱癌、乳癌、卵巢癌、腦癌、胃癌、***癌、肺癌、結腸癌、皮膚癌、肝癌或胰臟癌。在一些實施例中，癌症為鱗狀細胞癌(SCC)。舉例而言，在一些實施例中，SCC為頭頸部SCC (HNSCC)、肺SCC (LSCC)、甲狀腺SCC (TSCC)、食道SCC (ESCC)、膀胱SCC (BSCC)或尿路上皮癌(UC)。在一些實施例中，SCC為HNSCC。在一些實施例中，SCC為人類乳頭瘤病毒(HPV)陰性SCC。在一些實施例中，HNSCC為HPV陰性HNSCC。舉例而言，在一些實施例中，HNSCC為氣管HNSCC、上頜HNSCC、口腔HNSCC。在一些實施例中，SCC (例如HNSCC、肺SCC、甲狀腺SCC、食道SCC、膀胱SCC或尿路上皮癌)依賴於一或多種法呢基化蛋白，諸如依賴於法呢基化H-Ras蛋白。在一些實施例中，HNSCC依賴於一或多種法呢基化蛋白，諸如依賴於法呢基化H-Ras蛋白。在一些實施例中，SCC (例如HNSCC、肺SCC、甲狀腺SCC、食道SCC、膀胱SCC或尿路上皮癌)具有H-Ras蛋白突變。在一些實施例中，HNSCC具有H-Ras蛋白突變。在一些實施例中，個體為人類。
在一些實施例中，該方法抑制N-Ras蛋白之法呢基化。在一些實施例中，N-Ras蛋白具有突變。在一些實施例中，N Ras蛋白突變為密碼子中之修飾或包含密碼子中之修飾，該密碼子編碼相應突變N-Ras蛋白中選自G12、G13、Q61、Q22、K117、A146及其任何組合之特定位置處之胺基酸取代。在一些實施例中，對N-Ras蛋白(諸如具有突變之N-Ras蛋白)之法呢基化之抑制發生在細胞中。在一些實施例中，細胞在個體中。在一些實施例中，細胞為哺乳動物細胞。在一些實施例中，細胞為人類細胞。在一些實施例中，對存在於細胞中之法呢基轉移酶之抑制發生在患有依賴於法呢基化蛋白之癌症之個體中。在一些實施例中，依賴於法呢基化蛋白之癌症為實體瘤。在一些實施例中，依賴於法呢基化蛋白之癌症為依賴於一或多種法呢基化蛋白之癌症。在一些實施例中，依賴於法呢基化蛋白之癌症對於該癌症之進展及/或存活依賴於法呢基化蛋白。在一些實施例中，依賴於法呢基化蛋白之癌症為依賴於法呢基化N-Ras蛋白之癌症。在一些實施例中，依賴於法呢基化蛋白之癌症具有N-Ras蛋白突變。在一些實施例中，N-Ras蛋白突變為密碼子中之修飾或包含密碼子中之修飾，該密碼子編碼相應突變N-Ras蛋白中選自G12、G13、Q61、Q22、K117、A146及其任何組合之特定位置處之胺基酸取代。在一些實施例中，依賴於法呢基化蛋白之癌症為黑色素瘤、急性髓性白血病(AML)、甲狀腺癌、肺腺癌、直腸癌、子宮內膜癌或結腸直腸癌。在一些實施例中，黑色素瘤、急性髓性白血病(AML)、甲狀腺癌、肺腺癌、直腸癌、子宮內膜癌或結直腸癌依賴於一或多種法呢基化蛋白，諸如依賴於法呢基化N-Ras蛋白。在一些實施例中，黑色素瘤、急性髓性白血病(AML)、甲狀腺癌、肺腺癌、直腸癌、子宮內膜癌或結腸直腸癌具有N-Ras蛋白突變。在一些實施例中，個體為人類。
在一些實施例中，本文提供治療個體中依賴於法呢基化蛋白之癌症之方法，其包括向患有依賴於法呢基化蛋白之癌症之個體投與治療有效量的如本文所揭示之式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，本文提供治療個體中依賴於法呢基化蛋白之癌症之方法，其包括向患有依賴於法呢基化蛋白之癌症之個體投與治療有效量的如本文所揭示之式(V)或式(VI)之化合物或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，化合物為式(Ia)、式(Ib)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IVa)或式(IVb)化合物，例如式(II-1)、式(II-2)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV-1)或式(IV-2)化合物，諸如式(IIa-1)、式(IIb-1)、式(IIa-2)、式(IIb-2)、式(IIIa-1)、式(IIIb-1)、式(IIIa-2)、式(IIIb-2)、式(IVa-1)、式(IVb-1)、式(IVa-2)或式(IVb-2)或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，化合物為式(III-3)、式(IIIa-3)、式(IIIb-3)、式(Va)、式(Vb)、式(V-1)、式(Va-1)、式(Vb-1)、式(VIa)、式(VIb)、式(VIa-1)或式(VIb-1)化合物或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，治療個體中依賴於法呢基化蛋白之癌症之方法包括向患有依賴於法呢基化蛋白之癌症之個體投與治療有效量之如本文所揭示之醫藥組合物，其含有式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物或其醫藥學上可接受之形式，或式(V)或式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之形式，以及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。在一些實施例中，醫藥組合物含有式(Ia)、式(Ib)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IVa)或式(IVb)化合物，例如式(II-1)、式(II-2)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV-1)或式(IV-2)化合物，諸如式(IIa-1)、式(IIb-1)、式(IIa-2)、式(IIb-2)、式(IIIa-1)、式(IIIb-1)、式(IIIa-2)、式(IIIb-2)、式(IVa-1)、式(IVb-1)、式(IVa-2)或式(IVb-2)或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，醫藥組合物含有式(III-3)、式(IIIa-3)、式(IIIb-3)、式(Va)、式(Vb)、式(V-1)、式(Va-1)、式(Vb-1)、式(VIa)、式(VIb)、式(VIa-1)或式(VIb-1)化合物或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，依賴於法呢基化蛋白之癌症為實體瘤。在一些實施例中，依賴於法呢基化蛋白之癌症為依賴於一或多種法呢基化蛋白之癌症。在一些實施例中，依賴於法呢基化蛋白之癌症對於該癌症之進展及/或存活依賴於法呢基化蛋白。在一些實施例中，依賴於法呢基化蛋白之癌症為依賴於法呢基化H-Ras蛋白之癌症。在一些實施例中，依賴於法呢基化蛋白之癌症具有H-Ras蛋白突變。在一些實施例中，H Ras蛋白突變為密碼子中之修飾或包含密碼子中之修飾，該密碼子編碼相應突變H-Ras蛋白中選自G12、G13、Q61、Q22、K117、A146及其任何組合之特定位置處之胺基酸取代。在一些實施例中，依賴於法呢基化蛋白之癌症為頭頸癌。在一些實施例中，其中頭頸癌為頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)。在一些實施例中，頭頸癌(例如HNSCC)依賴於一或多種法呢基化蛋白，諸如依賴於法呢基化H-Ras蛋白。在一些實施例中，頭頸癌(例如HNSCC)具有H-Ras蛋白突變。在一些實施例中，依賴於法呢基化蛋白之癌症為癌、黑色素瘤、肉瘤或慢性肉芽腫病。舉例而言，在一些實施例中，依賴於法呢基化蛋白之癌症為甲狀腺癌、頭頸癌、尿路上皮癌、唾液癌、上消化道癌、膀胱癌、乳癌、卵巢癌、腦癌、胃癌、***癌、肺癌、結腸癌、皮膚癌、肝癌或胰臟癌。在一些實施例中，依賴於法呢基化蛋白之癌症為鱗狀細胞癌(SCC)。舉例而言，在一些實施例中，SCC為頭頸部SCC (HNSCC)、肺SCC (LSCC)、甲狀腺SCC (TSCC)、食道SCC (ESCC)、膀胱SCC (BSCC)或尿路上皮癌(UC)。在一些實施例中，SCC為HNSCC。在一些實施例中，SCC為人類乳頭瘤病毒(HPV)陰性SCC。在一些實施例中，HNSCC為HPV陰性HNSCC。舉例而言，在一些實施例中，HNSCC為氣管HNSCC、上頜HNSCC、口腔HNSCC。在一些實施例中，SCC (例如HNSCC、肺SCC、甲狀腺SCC、食道SCC、膀胱SCC或尿路上皮癌)依賴於一或多種法呢基化蛋白，諸如依賴於法呢基化H-Ras蛋白。在一些實施例中，HNSCC依賴於一或多種法呢基化蛋白，諸如依賴於法呢基化H-Ras蛋白。在一些實施例中，SCC (例如HNSCC、肺SCC、甲狀腺SCC、食道SCC、膀胱SCC或尿路上皮癌)具有H-Ras蛋白突變。在一些實施例中，HNSCC具有H-Ras蛋白突變。在一些實施例中，個體為人類。
在一些實施例中，本文提供治療個體中依賴於法呢基化蛋白之癌症之方法，其包括向患有依賴於法呢基化蛋白之癌症之個體投與治療有效量的如本文所揭示之式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，本文提供治療個體中依賴於法呢基化蛋白之癌症之方法，其包括向患有依賴於法呢基化蛋白之癌症之個體投與治療有效量的如本文所揭示之式(V)或式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，化合物為式(Ia)、式(Ib)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IVa)或式(IVb)化合物，例如式(II-1)、式(II-2)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV-1)或式(IV-2)化合物，諸如式(IIa-1)、式(IIb-1)、式(IIa-2)、式(IIb-2)、式(IIIa-1)、式(IIIb-1)、式(IIIa-2)、式(IIIb-2)、式(IVa-1)、式(IVb-1)、式(IVa-2)或式(IVb-2)或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，化合物為式(III-3)、式(IIIa-3)、式(IIIb-3)、式(Va)、式(Vb)、式(V-1)、式(Va-1)、式(Vb-1)、式(VIa)、式(VIb)、式(VIa-1)或式(VIb-1)化合物或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，治療個體中依賴於法呢基化蛋白之癌症之方法包括向患有依賴於法呢基化蛋白之癌症之個體投與治療有效量的如本文所揭示之醫藥組合物，其含有式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物或其醫藥學上可接受之形式，以及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。在一些實施例中，治療個體中依賴於法呢基化蛋白之癌症之方法包括向患有依賴於法呢基化蛋白之癌症之個體投與治療有效量的如本文所揭示之醫藥組合物，其含有式(V)或式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之形式，以及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。在一些實施例中，醫藥組合物含有式(Ia)、式(Ib)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IVa)或式(IVb)化合物，例如式(II-1)、式(II-2)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV-1)或式(IV-2)化合物，諸如式(IIa-1)、式(IIb-1)、式(IIa-2)、式(IIb-2)、式(IIIa-1)、式(IIIb-1)、式(IIIa-2)、式(IIIb-2)、式(IVa-1)、式(IVb-1)、式(IVa-2)或式(IVb-2)或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，醫藥組合物含有式(III-3)、式(IIIa-3)、式(IIIb-3)、式(Va)、式(Vb)、式(V-1)、式(Va-1)、式(Vb-1)、式(VIa)、式(VIb)、式(VIa-1)或式(VIb-1)化合物或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，依賴於法呢基化蛋白之癌症為實體瘤。在一些實施例中，依賴於法呢基化蛋白之癌症依賴於一或多種法呢基化蛋白。在一些實施例中，依賴於法呢基化蛋白之癌症對於該癌症之進展及/或存活依賴於法呢基化蛋白。在一些實施例中，依賴於法呢基化蛋白之癌症為依賴於法呢基化N-Ras蛋白之癌症。在一些實施例中，依賴於法呢基化蛋白之癌症具有N-Ras蛋白突變。在一些實施例中，N Ras蛋白突變為密碼子中之修飾或包含密碼子中之修飾，該密碼子編碼相應突變N-Ras蛋白中選自G12、G13、Q61、Q22、K117、A146及其任何組合之特定位置處之胺基酸取代。在一些實施例中，依賴於法呢基化蛋白之癌症為黑色素瘤、急性髓性白血病(AML)、甲狀腺癌、肺腺癌、直腸癌、子宮內膜癌或結腸直腸癌。在一些實施例中，黑色素瘤、急性髓性白血病(AML)、甲狀腺癌、肺腺癌、直腸癌、子宮內膜癌或結直腸癌依賴於一或多種法呢基化蛋白，諸如依賴於法呢基化N-Ras蛋白。在一些實施例中，黑色素瘤、急性髓性白血病(AML)、甲狀腺癌、肺腺癌、直腸癌、子宮內膜癌或結腸直腸癌具有N-Ras蛋白突變。在一些實施例中，個體為人類。
在一些實施例中，如本文所揭示之治療依賴於法呢基化蛋白之癌症之方法，其中該方法進一步包括確定H-Ras突變之存在或不存在。在一些實施例中，如本文所揭示之治療依賴於法呢基化蛋白之癌症之方法，其中該方法進一步包括確定N-Ras突變之存在或不存在。在一些實施例中，確定H-Ras突變之存在或不存在包括分析自個體之樣品中獲得的核酸。在一些實施例中，確定N-Ras突變之存在或不存在包括分析自個體之樣品中獲得的核酸。在一些實施例中，該樣品為組織生檢。在一些實施例中，該樣品為腫瘤生檢。在一些實施例中，H-Ras突變或N-Ras突變藉由測序、聚合酶鏈式反應(PCR)、DNA微陣列、質譜(MS)、單核苷酸多態性(SNP)分析、變性高效液相層析(DHPLC)或限制性片段長度多態性(RFLP)分析測定。在一些實施例中，H-Ras突變藉由PCR確定。在一些實施例中，N-Ras突變藉由PCR確定。在一些實施例中，H-Ras突變藉由測序確定。在一些實施例中，N-Ras突變藉由測序確定。
在一些實施例中，如本文所揭示之化合物為式(Ia)、式(Ib)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IVa)或式(IVb)化合物，例如式(II-1)、式(II-2)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV-1)或式(IV-2)化合物，諸如式(IIa-1)、式(IIb-1)、式(IIa-2)、式(IIb-2)、式(IIIa-1)、式(IIIb-1)、式(IIIa-2)、式(IIIb-2)、式(IVa-1)、式(IVb-1)、式(IVa-2)或式(IVb-2)或其醫藥學上可接受之形式，或式(III-3)、式(IIIa-3)、式(IIIb-3)、式(Va)、式(Vb)、式(V-1)、式(Va-1)、式(Vb-1)、式(VIa)、式(VIb)、式(VIa-1)或式(VIb-1)化合物或其醫藥學上可接受之形式，且係代謝穩定的，例如對個體之肝臟代謝係代謝穩定的，諸如對人類之肝臟代謝係代謝穩定的。 5.3.2 劑量及方案
本文所述之化合物可以醫藥組合物之形式遞送，該醫藥組合物包含治療有效量之式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)中之任一者之化合物，諸如式(Ia)、式(Ib)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IVa)或式(IVb)化合物或其醫藥學上可接受之形式，或式(V)或式(VI)化合物，諸如式(Va)、式(Vb)、式(VIa)或式(VIb)化合物或其醫藥學上可接受之形式，以及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含治療有效量之式(II-1)、式(II-2)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV-1)或式(IV-2)化合物，諸如式(IIa-1)、式(IIb-1)、式(IIa-2)、式(IIb-2)、式(IIIa-1)、式(IIIb-1)、式(IIIa-2)、式(IIIb-2)、式(IVa-1)、式(IVb-1)、式(IVa-2)或式(IVb-2)或其醫藥學上可接受之形式，或式(III-3)、式(IIIa-3)、式(IIIb-3)、式(V-1)、式(Va-1)、式(Vb-1)、式(VIa-1)或式(VIb-1)化合物或其醫藥學上可接受之形式。本文所揭示之醫藥組合物意欲藉由適宜途徑投與，包括但不限於經口、非經腸、經直腸、外用及局部。在一些實施例中，所選劑量水準將取決於多種因素，包括例如所用特定化合物之活性、投與途徑、投與時間、所用特定化合物之***或代謝速率、吸收速率及程度、治療持續時間、與所用特定化合物組合使用之其他藥物、化合物及/或材料、所治療患者之年齡、性別、體重、疾患、一般健康狀況及既往病史，以及醫學技術中所熟知之類似因素。
向個體投與之本文所述化合物之適宜日劑量將為該化合物在一些實施例中可有效產生治療效應之最低劑量。此一有效劑量通常取決於本文所述之因素。在一些實施例中，治療有效量之式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)中之任一者之化合物，諸如式(Ia)、式(Ib)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IVa)或式(IVb)化合物或其醫藥學上可接受之形式，或式(V)或式(VI)化合物，諸如式(Va)、式(Vb)、式(VIa)或式(VIb)化合物或其醫藥學上可接受之形式作為活性成分，其量為每天約0.01至約500 mg/kg，該量可作為單一劑量，亦可細分為一個以上劑量，或更特定而言，其量為每天約0.01至約400 mg/kg，諸如量為每天約0.01至約300 mg/kg、每天約0.01約200 mg/kg、每天約0.01 至約100 mg/kg、每天約0.01 至約50 mg/kg、每天約0.01 至約25 mg/kg或每天約0.01 至約10 mg/kg，諸如量為每天約0.01 mg/kg、每天約0.025 mg/kg、每天約0.05 mg/kg、每天約0.075 mg/kg、每天約0.1 mg/kg、每天約0.25 mg/kg、每天約0.5 mg/kg、每天約0.75 mg/kg、每天約1 mg/kg、每天約2.5 mg/kg、每天約5 mg/kg、每天約7.5 mg/kg、每天約10 mg/kg、每天約15 mg/kg、每天約20 mg/kg、每天約25 mg/kg、每天約50 mg/kg、每天約75 mg/kg、每天約100 mg/kg、每天約100 mg/kg、每天約200 mg/kg、每天約300 mg/kg、每天約400 mg/kg或每天約500 mg/kg。舉例而言，在一些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之形式之劑量或治療有效量之量為每天約0.01至約25 mg/kg、每天約0.01至約20 mg/kg、每天約0.01至約15 mg/kg、每天約0.01至約10 mg/kg、每天約0.01至約7.5 mg/kg、每天約0.01至約5 mg/kg或每天約0.01至約2.5 mg/ kg，諸如量為每天約0.01 mg/kg、每天約0.025 mg/kg、每天約0.05 mg/kg、每天約0.075 mg/kg、每天約0.1 mg/kg、每天約0.25 mg/kg、每天約0.5 mg/kg、每天約0.75 mg/kg、每天約1 mg/kg、每天約2.5 mg/kg、每天約5 mg/kg、每天約7.5 mg/kg、每天約10 mg/kg、每天約15 mg/kg、每天約20 mg/kg。在一些實施例中，化合物為式(II-1)、式(II-2)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV-1)或式(IV-2)化合物，諸如式(IIa-1)、式(IIb-1)、式(IIa-2)、式(IIb-2)、式(IIIa-1)、式(IIIb-1)、式(IIIa-2)、式(IIIb-2)、式(IVa-1)、式(IVb-1)、式(IVa-2)或式(IVb-2)，或其醫藥學上可接受之形式，或式(III-3)、式(IIIa-3)、式(IIIb-3)、式(V-1)、式(Va-1)、式(Vb-1)、式(VIa-1)或式(VIb-1)化合物或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，如本文所述之醫藥組合物中含有治療有效量之式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)中之任一者之化合物，例如式(Ia)、式(Ib)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IVa)或式(IVb)化合物或其醫藥學上可接受之形式，或式(V)或式(VI)化合物，諸如式(Va)、式(Vb)、式(VIa)或式(VIb)化合物或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，如本文所述之醫藥組合物中含有治療有效量之式(II-1)、式(II-2)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV-1)或式(IV-2)中之任一者之化合物，諸如式(IIa-1)、式(IIb-1)、式(IIa-2)、式(IIb-2)、式(IIIa-1)、式(IIIb-1)、式(IIIa-2)、式(IIIb-2)、式(IVa-1)、式(IVb-1)、式(IVa-2)或式(IVb-2)或其醫藥學上可接受之形式，或式(III-3)、式(IIIa-3)、式(IIIb-3)、式(V-1)、式(Va-1)、式(Vb-1)、式(VIa-1)或式(VIb-1)化合物或其醫藥學上可接受之形式。可改變本文所述醫藥組合物中活性成分之實際劑量水準，以獲得對於特定個體(諸如人類患者)、組合物及投與模式有效達成期望治療反應而對個體無毒性之活性成分量。在一些情況下，低於上述範圍下限之劑量水準可能綽綽有餘，而在其他情形下，可採用更大之劑量而不會引起任何有害之副作用，例如，藉由將該等較大之劑量分成幾個小劑量在全天中投與。劑量可反映化合物之量，或呈特定醫藥形式之化合物或特定醫藥形式之游離形式等效物之量。
在一些實施例中，式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)中之任一者之化合物，例如式(Ia)、式(Ib)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IVa)或式(IVb)化合物或其醫藥學上可接受之形式，或式(V)或式(VI)化合物，諸如式(Va)、式(Vb)、式(VIa)或式(VIb)化合物或其醫藥學上可接受之形式之治療係與放射療法(radiotherapy或radiation therapy)組合投與。在一些實施例中，式(II-1)、式(II-2)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV-1)或式(IV-2)中之任一者之化合物，諸如式(IIa-1)、式(IIb-1)、式(IIa-2)、式(IIb-2)、式(IIIa-1)、式(IIIb-1)、式(IIIa-2)、式(IIIb-2)、式(IVa-1)、式(IVb-1)、式(IVa-2)或式(IVb-2)或其醫藥學上可接受之形式，或式(III-3)、式(IIIa-3)、式(IIIb-3)、式(V-1)、式(Va-1)、式(Vb-1)、式(VIa-1)或式(VIb-1)化合物或其醫藥學上可接受之形式之治療係與放射療法(radiotherapy或radiation therapy)組合投與。
應理解，貫穿本文件之副標題並不將所論述之標的物僅限於彼等部分，而是適用於且預期適用於本申請案中所揭示之每個實施例。
應理解，在本文所提供之本發明之定義內亦提供不會實質上影響本發明之各個實施例之活性之修改。因此，以下實例意欲說明而非限制本發明。本文所揭示之化合物、包括例示性化合物及中間體化合物係使用ChemDraw®版本18.1.4.4或更高版本命名。本文所引用之所有參考文獻均係以全文引用的方式併入。 6. 實例 縮寫詞：ACN：乙腈 AIBN：偶氮二異丁腈 BTEAC：苄基三乙基氯化銨 Cu(OAc) 2：乙酸銅 DCE：1,2-二氯乙烷 DCM:二氯甲烷 DEA：二乙胺 DEAD：偶氮二甲酸二乙酯 DIAD：偶氮二甲酸二異丙酯 DIBAL-H：二異丁基氫化鋁 DIPEA：N,N-二異丙基乙胺 DIPEA：N,N-二異丙基乙胺 DMA：二甲基乙醯胺 DMF：二甲基甲醯胺 DMI：1,3-二甲基-2-咪唑啶酮 DMSO：二甲基亞碸 DPPF：1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵 Et 3SiCl：三乙基氯矽烷 EtOAc:乙酸乙酯 EtOH：乙醇 HATU：六氟磷酸1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物 MeOH：甲醇 NaOMe：甲醇鈉 NBS：N-溴琥珀醯亞胺 n-BuLi：正丁基鋰 PCC：氯鉻酸吡啶鎓 Pd(Ph 3) 4：四(三苯基膦)鈀(0) Pd 2(dba) 3：參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) PPh 3：三苯基膦 SFC：超臨界流體層析 T 3P：丙烷膦酸酐 TBAF：四正丁基氟化銨 t-BuOK：第三丁醇鉀 TEA：三乙胺 TFA：三氟乙酸 THF：四氫呋喃 TIPSCl：三異丙基氯矽烷 TMEDA：四甲基乙二胺 LCMS 條件 :
每個LCMS條件在儀器SHIMADZU LC20-MS2020 (除非另有指示)上進行，烘箱溫度為50℃，使用ESI質譜電離，在波長220 nm及254 nm處監測。應理解，與所計算之ESI一起列出之分子式係偵測離子之分子式(例如，[M+H] +)。舉例而言，化合物1A-1之分子式為C 17H 12BrNO (亦即[M])，而與所計算之ESI一起列出之分子式為偵測離子之分子式C 17H 13BrNO (亦即[M+H] +)。
酸性LCMS方法用「AB」符號表示。每種酸性LCMS方法利用Xtimate C18 2.1 × 30 mm (3 µm粒徑)管柱(除非另有指示)、移動相A (水 (4 L)及TFA (1.5 mL))及移動相B (ACN (4 L)及TFA (0.75 mL))(除非另有指示)。每種酸性LCMS方法所利用之條件包括以下：(1) 1.5 min方法5-95 AB係指使用MERCK RP-18e 25 × 2 mm管柱，梯度自5% B開始且以95% B結束，總時間1.5 min.且流量為1.5 mL/min.；(2) 4.0 min方法0-60AB在儀器SHIMADZU LC20-MS2010上進行，係指使用自0% B開始且以60% B結束之梯度，總時間4 min.且流量為0.8 mL/min.；(3) 2.0 min方法10-80AB係指使用移動相A (水 (4 L)及TFA (1.5 mL))及B (ACN) 以及自10% B開始且以80% B結束之梯度，總時間2 min.且流量為1.2 mL/min.；(4) 3.0 min方法10-80AB係指使用移動相A (水 (4 L)及TFA (1.5 mL))及B (ACN)以及自10% B開始且以80% B結束之梯度，總時間3 min.且流量為0.8 mL/min.；(5) 4.0 min方法10-80AB係指使用移動相A (水 (4 L)及TFA (1.5 mL))及B (ACN)以及自10% B開始且以80% B結束之梯度，總時間4 min.且流量為0.8 mL/min.；(6) 7.0 min方法10-80AB在儀器SHIMADZU LC20-MS2010上進行，且係指使用自10% B開始且以80% B結束之梯度，總時間7 min.且流量為0.8 mL/min。
鹼性LCMS方法用「CD」符號表示。每種鹼性LCMS方法利用Titank C18 2.1 × 50 mm (5 µm粒徑)管柱、移動相A (水(4 L)及氫氧化銨(0.8 mL))及移動相B (ACN)。每種鹼性LCMS方法所利用之條件包括以下：(1) 3.0 min方法10-80CD係指梯度自10% B開始且以80% B結束，總時間3 min.且流量為1.0 mL/min.；(2) 7.0 min方法10-80CD係指梯度自10% B開始且以80% B結束，總時間7 min.且流量為0.8 mL/min.；且(3) 3.0 min方法30-90CD係指梯度自30% B開始且以90% B結束，總時間3 min.且流量為1.0 mL/min。 SFC 手性 HPLC 條件：
每種SFC手性HPLC方法在(1)帶有PDA偵測器及QDa偵測器之Waters UPCC上，或(2) 帶有DAD偵測器之Agilent 1260上進行。
「(SS)Whelk-O1_EtOH(DEA)_60」係指使用(SS)Whelk-O1手性管柱(10 cm柱長)，及CO 2(移動相A)以及具有0.05%二乙胺之乙醇(v /v)(移動相B)，且在6 min.之總時間內使用60% B，流量為2.5 mL/min。
「OD_ETOH_DEA_40_2.8ML_10CM」係指使用Chiralcel OD-3手性管柱(10 cm柱長)，及CO 2(移動相A)以及具有0.05%二乙胺之乙醇(v/v)(移動相B)，且在10 min.之總時間內使用40% B，流量為2.8 mL/min。
「(SS)Whelk-O1_MeOH (DEA)_40」係指使用(SS)Whelk-O1手性管柱(10 cm柱長)，及CO 2(移動相A)以及具有0.05%二乙胺之甲醇(v /v)(移動相B)，且在10 min.之總時間內使用40% B，流量為2.5 mL/min。
「OD_3_EtOH_DEA_40_2.5ML」係指使用Chiralcel OD-3手性管柱(15 cm柱長)，及CO 2(移動相A)以及具有0.05%二乙胺之乙醇(v/v)(移動相B)，且在14 min.之總時間內使用40% B，流量為2.5 mL/min。
「AD_IPA_DEA_40_4ML_5CM」係指使用Chiralpak AD-3手性管柱(5 cm柱長)，及CO 2(移動相A)以及具有0.05%二乙胺之異丙醇(v/v)(移動相B)，且在2.5 min.之總時間內使用40% B，流量為4 mL/min。
「AD_ETOH_DEA_5_40_4ML_4MIN_5CM」係指使用Chiralpak AD-3手性管柱(5 cm柱長)，及CO 2(移動相A)以及含有0.05%二乙胺之乙醇(v/v)(移動相B)，且在4 min.之總時間內使用5% B至40% B梯度，流量為4 mL/min。
「AD_ETOH_DEA_40_4ML_5CM」係指使用Chiralpak AD-3手性管柱(5 cm柱長)，及CO 2(移動相A)以及含有0.05%二乙胺之乙醇(v/v)(移動相B)，且在2.5 min.之總時間內使用40% B，流量為4 mL/min。
「IG_ETOH_DEA_40_4ML_5CM」係指使用Chiralpak IG-3手性管柱(5 cm柱長)，及CO 2(移動相A)以及具有0.05%二乙胺之乙醇(v/v)(移動相B)，且在2 min.之總時間內使用40% B，流量為4 mL/min。
「OD_ETOH_DEA_40_4ML_5CM」係指使用Chiralcel OD-3手性管柱(5 cm柱長)，及CO 2(移動相A)以及含有0.05%二乙胺之乙醇(v/v)(移動相B)，且在2 min.之總時間內使用40% B，流量為4 mL/min。
「AD-3_EtOH(DEA)_5_40_2.5ML」係指使用Chiralpak AD-3手性管柱(15 cm柱長)，及CO 2(移動相A)以及具有0.05%二乙胺之乙醇(v/v)(移動相B)，且在10 min.之總時間內使用5% B至40% B梯度，流量為2.5 mL/min。
「AD_3_IPA_DEA_40_2.5ML」係指使用Chiralpak AD-3手性管柱(15 cm柱長)，及CO 2(移動相A)以及具有0.05%二乙胺之異丙醇(v/v)(移動相B)，且在9 min.之總時間內使用40% B，流量為2.5 mL/min。
「IG_3_EtOH_DEA_40_28ML」係指使用「Chiralpak IG-3」手性管柱(10 cm柱長)，及CO 2(移動相A)以及具有0.05%二乙胺之乙醇(v/v)(移動相B)，且在8 min.之總時間內使用40% B，流量為2.8 mL/min。
「OJ_MEOH_DEA_5_40_28ML_8MIN」係指使用「Chiralcel OJ-3」手性管柱(10 cm柱長)，及CO 2(移動相A)以及具有0.05%二乙胺之甲醇(v/v)(移動相B)，且在8 min.之總時間內使用5%B至40% B梯度，流量為2.8 mL/min。 6.1 合成實例 中間體化合物之製備 實例 1A ：中間體 1A 之製備方案1A - 中間體 1A之合成 步驟 A：製備( 1A-1)
向三氟甲磺酸6-溴-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-4-基酯(10 g，26.87 mmol)於二噁烷(300 mL)中之溶液中添加(3-乙烯基苯基)硼酸(3.98 g，26.87 mmol)及TEA (8.16 g，80.62 mmol，11.22 mL)。在N 2下將Pd(PPh 3) 4(1.55 g，1.34 mmol)添加至混合物中。將反應物在N 2下於100℃攪拌8 h。在減壓下去除溶劑。將混合物與由10 g三氟甲磺酸6-溴-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-4-基鹽製備之另一批混合物摻和。混合物用水(200 mL)及MeOH/DCM=1:10 (200 mL)稀釋。混合物用MeOH/DCM=1:10 (200 mL × 3)萃取。分離有機層且經Na 2SO 4乾燥並濃縮。在25℃下將粗產物自EtOAc (100 mL)中研磨30 min，得到呈白色固體狀之 1A-1(17 g，52.12 mmol，產率97.01%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 12.04 (s, 1H), 7.71-7.64 (m, 2H), 7.57-7.54 (m, 2H), 7.39-7.35 (m, 3H), 6.84-6.79 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.96 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 5.35 (d, J= 11.2 Hz, 1H)。 LCMSR t=0.86 min，1.5 min層析，5-95AB，C 17H 13BrNO [M+H] +之ESI計算值為326.0，實測值為325.9。 步驟 B：製備( 1A-2)
將 1A-1(17 g，52.12 mmol)於POCl 3(226.14 g，1.47 mol，137.05 mL)中之溶液在100℃下加熱16 h。在減壓下去除POCl 3。殘餘物用水(500 mL)及EtOAc (500 mL)稀釋。混合物用EtOAc (500 mL × 3)萃取。將有機層濃縮至乾燥。藉由矽膠急速層析(石油醚中之EtOAc = 0至5%)純化粗產物，得到呈淡黃色固體狀之 1A-2(15 g，43.52 mmol，產率83.04%)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ = 8.00-7.96 (m, 2H), 7.83 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.59-7.53 (m, 3H), 7.48-7.27 (m, 2H), 6.84-6.77 (m, 1H), 5.86 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 5.38 (d, J=10.8 Hz, 1H)。 LCMSR t=1.05 min，1.5 min層析，5-95AB，C 17H 12BrClN [M+H] +之ESI計算值為344.0，實測值為343.7。 步驟C. 製備6-溴-2-甲氧基-4-(3-乙烯基苯基)喹啉( 1A)
向 1A-2(15 g，43.52 mmol)於MeOH (150 mL)及THF (150 mL)中之溶液中添加NaOMe (11.76 g，217.62 mmol)。將反應物在N 2下於80℃攪拌16 h。在減壓下去除溶劑，得到粗產物，用水(300 mL)及EtOAc (300 mL)稀釋該粗產物。混合物用EtOAc (300 mL × 3)萃取。分離有機層且經無水Na 2SO 4乾燥並減壓濃縮。藉由矽膠急速層析(石油醚中之EtOAc = 0至5%)純化粗產物，得到呈黃色油狀之 1A (9 g，26.45 mmol，產率60.78%)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ = 7.87-7.86 (m, 1H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.71 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.55-7.49 (m, 3H), 7.47-7.27 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.81-6.76 (m, 1H), 5.84 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 5.35 (d, J=11.2 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H)。 LCMSR t=1.08 min，1.5 min層析，5-95AB，C 18H 15BrNO [M+H] +之ESI計算值為340.0，實測值為339.9。 實例 2A ：中間體 2A 之製備方案2A -中間體 2A之合成 步驟 A：製備( 2A-1)
向三氟甲磺酸6-溴-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-4-基酯(30 g，80.62 mmol)、(3-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(14.51 g，80.62 mmol)於二噁烷(600 mL)中之溶液中添加Pd(PPh 3) 4(4.66 g，4.03 mmol)及TEA (24.47 g，241.86 mmol，33.66 mL)。將反應混合物在N 2下於100℃攪拌8 h。將反應混合物濃縮且將殘餘物與EtOAc (100 mL)一起研磨，得到呈白色固體狀之 2A-1(27.4 g，76.50 mmol，產率94.89%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ = 12.08 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82-7.69 (m, 3H), 7.41-7.31 (m, 3H), 6.54-6.50 (m, 1H), 3.88 (s, 3H)。 步驟 B：製備( 2A-2)
將 2A-1(75 g，209.39 mmol)於POCl 3(300 mL)中之混合物在100℃下攪拌1 h。在減壓下去除溶劑。將殘餘物溶解在DCM (1500 mL)中並用飽和NaHCO 3溶液調整至pH=7~8。分離有機層並用鹽水(300 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急速層析(DCM中之EtOAc = 0至30%)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之 2A-2(70 g，185.86 mmol，產率88.76%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 2H), 7.89-7.86 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.79 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 3.89 (s, 3H)。 步驟 C：製備( 2A-3)
在-78℃下向 2A-2(24 g，63.72 mmol)於THF (200 mL)中之混合物中添加DIBAL-H (在甲苯中為1 M，140.19 mmol，140.19 mL)，且將反應混合物在25℃下攪拌1 h。將反應混合物添加至酒石酸鉀鈉飽和溶液(200 mL)中並將混合物攪拌16 h。混合物用EtOAc (300 mL × 3)萃取，且將合併的有機層用鹽水(200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮，得到呈灰白色固體狀之 2A-3 (22 g，63.11 mmol，產率99.04%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.99 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.60-7.49 (m, 4H), 7.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.36 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 6.0 Hz, 2H)。 步驟 D ：製備( 2A-4)
向 2A-3(500 mg，1.43 mmol)於MeOH (5 mL)及THF (5 mL)中之混合物中添加NaOMe (154.96 mg，2.87 mmol)，且將反應混合物在80℃下攪拌1 h。將反應混合物添加至水(20 mL)中，且向混合物中添加HCl (在H 2O中為5 M)以調整至pH = 7。混合物用EtOAc (20 mL × 2)萃取。將合併的有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮，得到呈黃色固體狀之 2A-4(478 mg，1.39 mmol，產率97.20%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 7.82 (s, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.58-7.48 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.39 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.33 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.62 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H)。 步驟 E：製備6-溴-2-甲氧基-4-(3-(((三異丙基矽基)氧基)甲基)苯基)喹啉 (2A)
將 2A-4(12 g，34.86 mmol)、TIPSCl (6.05 g，31.38 mmol，6.71 mL)及咪唑(5.93 g，87.16 mmol)於DCM (100 mL)之溶液在25℃下攪拌1 h。將反應混合物添加至水(100 mL)中並用EtOAc (100 mL × 2)萃取。將合併的有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並濃縮。藉由矽膠急速層析(石油醚中之EtOAc = 0至5%)純化殘餘物，得到 2A (13 g，25.97 mmol，產率74.50%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ =7.86 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, J= 2.0 Hz, J= 8.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 1.23-1.13 (m, 3H), 1.11-1.07 (m, 18H)。 實例 3A ：中間體 3A 之製備方案3A - 中間體 3A之合成 步驟 A：製備( 3A-1)
向 1A(5 g，14.70 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中添加9,9'-二硼雜-9,9'-雙(雙環[3.3.1]壬烷)(5.34 g，22.05 mmol)，且將混合物在20℃下攪拌12 h。將EtOH (5 mL)添加至上述混合物中。將H 2O 2(16.66 g，146.97 mmol，14.12 mL，純度30%)添加至上述混合物中，之後在0℃下添加NaOH (在H 2O中為5 M，29.39 mL)。將所得混合物在80℃下攪拌30 min。冷卻至室溫後，將Na 2SO 3飽和溶液(100 mL)添加至混合物中並用EtOAc (100 mL × 2)萃取。將合併的有機相用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急速層析(石油醚中之EtOAc = 0至20%)純化粗產物，得到呈淡黃色油狀之 3A-1(3.6 g，10.05 mmol，產率68.37%)。 1 H NMR(400 MHz, CD 3CN) δ = 7.83 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.73-7.66 (m, 2H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.40-7.32 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.80-3.73 (m, 2H), 2.85 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.79 (t, J= 5.6 Hz, 1H)。 步驟 B：製備6-溴-2-甲氧基-4-(3-(2-((三異丙基矽基)氧基)乙基)苯基)喹啉( 3A)
在0℃下向 3A-1(3.6 g，10.05 mmol)及咪唑(1.37 g，20.10 mmol)於DMF (40 mL)中之混合物中逐滴添加TIPSCl (2.13 g，11.05 mmol，2.37 mL)，且將混合物在20℃下攪拌12 h。將水(100 mL)添加至混合物中並用EtOAc (150 mL × 2)萃取混合物。將合併的有機相用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急速層析(石油醚中之EtOAc = 0至10%)純化粗產物，得到呈無色油狀之 3A (4.2 g，8.16 mmol，產率81.20%)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ = 7.85 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.37-7.32 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.93 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.92 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.10-1.04 (m, 3H), 1.01-0.98 (m, 18H)。 實例 4A ：中間體 4A 之製備方案4A -中間體 4A之合成 步驟 A：製備( 4A-1)
將3-溴-4-碘苯甲酸(50 g，152.95 mmol)於SOCl 2(200 mL)中之溶液加熱至80℃並持續攪拌16 h。將反應混合物與由3-溴-4-碘苯甲酸(50 g，152.95 mmol)製備之另一批混合物摻和。在減壓下濃縮混合物，得到呈黃色固體狀之 4A-1(105 g，304.03 mmol，產率99.39%)，其不經純化即直接用於下一步。 步驟 B：製備( 4A-2)
向 N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(38.55 g，395.24 mmol)於DCM (300 mL)中之溶液中添加TEA (153.82 g，1.52 mol，211.59 mL)。將 4A-1(105 g，304.03 mmol)於DCM (300 mL)中之混合物緩慢添加至上述混合物中。將混合物在25℃下攪拌16 h。將殘餘物傾倒至H 2O (300 mL)中並攪拌20 min。水相用DCM (400 mL × 3)萃取。將合併的有機相用鹽水(500 mL × 2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之 4A-2(110 g，297.31 mmol，產率97.79%)。粗產物直接用於下一步。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.02 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J= 8.0, J= 2.0 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.25 (s, 3H)。 LCMSR t=0.85 min，1.5 min層析，5-95AB，C 9H 10BrINO 2[M+H] +之ESI計算值為369.9，實測值為369.9。 步驟 C：製備3-溴-4-氰基- N-甲氧基- N-甲基苯甲醯胺( 4A)
向 4A-2(55 g，148.66 mmol)於DMSO (125 mL)中之混合物中添加CuCN (26.63 g，297.31 mmol，64.95 mL)。將混合物在70℃下攪拌3.5 h，且接著在90℃下保持1 h。將反應混合物傾倒至H 2O (500 mL)中，水層用EtOAc (500 mL × 2)萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且將濾餅用EtOAc (200 mL)洗滌。將合併的濾液濃縮以得到粗產物，將該粗產物與石油醚/EtOAc=3:1 (100 mL)一起在25℃下研磨30 min，得到呈灰白色固體狀之 4A(28.2 g，104.80 mmol，產率70.50%)。 HPLCR t=7.39 min，15 min層析，220 nm，純度92.36%。 實例 5A ：中間體 5A 之製備方案5A -中間體 5A之合成 步驟 A：製備( 5A-1)
在0℃下向5-溴-2-氯苯酚(5 g，24.10 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液中添加NaH (1.45 g，36.15 mmol，60%於油中)。將混合物在0℃下攪拌30 min。接著在0℃下將TIPSCl (6.97 g，36.15 mmol，7.74 mL)添加至混合物中。將混合物在15℃下攪拌3.5 h。在0℃下將混合物傾倒至水(500 mL)中並在0℃下攪拌0.5 h。水層用EtOAc (300 mL × 2)萃取。合併的有機層用水(500 mL × 2)、鹽水(500 mL × 2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急速層析(石油醚中之EtOAc = 0%至1%)純化殘餘物，得到呈無色油狀之 5A-1(8.7 g，23.91 mmol，產率99.21%)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ = 7.19 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J= 2.4, 8.4 Hz, 1H), 1.33-1.27 (m, 3H), 1.16-1.10 (m, 18H)。 步驟 B：製備4-氯-3-((三異丙基矽基)氧基)苯甲醛( 5A)
在-70℃下向 5A-1(2 g，5.50 mmol)及TMEDA (830.51 mg，7.15 mmol，1.08 mL)於再蒸餾THF (15 mL)中之溶液中添加n-BuLi (在正己烷中為2.5 M，7.15 mmol，2.86 mL)。將混合物在-70℃至-20℃下攪拌1 h。接著在-70℃下將DMF (4.02 g，54.98 mmol，4.23 mL)添加至混合物中。將混合物在-70℃下攪拌0.5 h且在15℃下攪拌0.5 h。在15℃下將NH 4Cl飽和溶液(100 mL)添加至混合物中。水層用EtOAc (80 mL × 2)萃取。合併的有機層用水(150 mL × 2)、鹽水(150 mL × 2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由急速矽膠層析(石油醚中之EtOAc = 0至1%)純化殘餘物，得到呈無色油狀之 5A (1 g，3.20 mmol，產率58.18%)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ = 9.90 (s, 1H), 7.52 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.41-7.35 (m, 2H), 1.40-1.30 (m, 3H), 1.15-1.10 (m, 18H)。 實例 6A ：中間體 6A 之製備方案6A - 中間體 6A之合成 步驟 A：製備( 6A-1)
將2-溴-5-(羥甲基)苯酚(10 g，49.25 mmol)及MnO 2(42.82 g，492.53 mmol)於DCM (150 mL)中之混合物在40℃下攪拌12 h。在冷卻至室溫後，經由矽藻土過濾該混合物。濾餅用MeOH (50 mL × 2)洗滌。將合併的有機相濃縮，得到呈黃色固體狀之 6A-1(5 g，24.87 mmol，產率50.50%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 10.85 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 7.73 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J= 2.0, 8.0 Hz, 1H)。 步驟 B：製備4-溴-3-((三異丙基矽基)氧基)苯甲醛( 6A)
向 6A-1(5 g，24.87 mmol)及咪唑(5.08 g，74.62 mmol)於DCM (60 mL)中之混合物添加TIPSCl (4.80 g，24.87 mmol，5.32 mL)，且將該混合物在25℃下攪拌1 h。將水(150 mL)添加至混合物中並用DCM (150 mL × 2)萃取混合物。合併的有機相用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急速層析(石油醚中之EtOAc = 0至10%)純化粗產物，得到呈淡黃色油狀之 6A (8.2 g，22.95 mmol，產率92.28%)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ = 9.90 (s, 1H), 7.71 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 1.41-1.33 (m, 3H), 1.17-1.13 (m, 18H)。 實例 7A ：中間體 7A 之製備方案7A - 中間體 7A之合成 步驟 A：製備( 7A-1)
向(5-溴-2-氯苯基)甲醇(10 g，45.15 mmol)於DCM (150 mL)中之溶液中添加咪唑(7.68 g，112.88 mmol)及TIPSCl (9.58 g，49.67 mmol，10.63 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌16 h。用水(100 mL)洗滌混合物。水層用EtOAc (100 mL × 2)萃取，且將合併的有機層用鹽水(150 mL)洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥並濃縮。藉由矽膠急速管柱層析(石油醚中之EtOAc = 0至3%)純化粗產物，得到呈無色油狀之 7A-1(17 g，45.00 mmol，產率99.58%)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ = 7.75 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.28 (dd, J= 2.4 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 1.55-1.16 (m, 3H), 1.10-1.08 (m, 18H)。 步驟 B：製備4-氯-3-(((三異丙基矽基)氧基)甲基)苯甲醛( 7A)
在-78℃下在N 2下，藉由注射器向 7A-1(15 g，39.70 mmol)於THF (200 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi (在正己烷中為2.5 M，47.64 mmol，19.06 mL)。將混合物在N 2下在-78℃下攪拌10 min。接著藉由注射器將DMF (4.06 g，55.58 mmol，4.28 mL)逐滴添加至上述混合物中。將反應混合物在-78℃下攪拌2 h。用水(150 mL)淬滅反應物並用EtOAc (150 mL × 3)萃取。有機層經無水Na 2SO 4乾燥並濃縮。藉由矽膠急速層析(石油醚中之EtOAc = 0至3%)純化粗產物，得到呈無色油狀之 7A (4.69 g，14.35 mmol，產率36.15%)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ = 9.94 (s, 1H), 8.10 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J= 2.0 Hz, J= 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 1.21-1.15 (m, 3H), 1.13-1.04 (m, 18H)。 實例 8A ：中間體 8A 之製備方案8A - 中間體 8A之合成 步驟 A：製備( 8A-1)
將4-溴-3-甲基苯甲酸(200 g，930.04 mmol)、NBS(248.29 g，1.40 mol)及AIBN (30.54 g，186.01 mmol)於CCl 4(1600 mL)中之混合物脫氣，且用N 2吹掃3次，且接著將混合物在N 2下在85℃下攪拌12 h。過濾反應混合物。用CH 3CN (500 mL)研磨粗產物，得到呈黃色固體狀之 8A-1與相應二溴甲基化合物之混合物(215 g，731.44 mmol，產率78.65%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ =13.36 (br s, 1H), 8.17 (s, 1H) 7.78-7.82 (m, 2H), 4.82 (s, 2H)。 步驟 B：製備( 8A-2)
向 8A-1與相應二溴甲基化合物之混合物(160 g，544.33 mmol)於H 2O(1500 mL)中之溶液中添加Na 2CO 3(230.77 g，2.18 mol)。將混合物在75℃下攪拌12 h。用HCl (在H 2O中為4 M)處理反應混合物，得到呈白色餅。去除白色餅中之溶劑。在N 2下向含上述產物之MeOH (1000 mL)中添加NaBH 4(24.00 g，634.42 mmol)，且接著將混合物在N 2下在15℃下攪拌1 h。將反應混合物用H 2O (400 mL)淬滅並用HCl (在H 2O中為1 M)酸化至pH = 2。將混合物置於減壓下以去除溶劑，且接著過濾。將白色濾餅置於減壓下以去除多餘之溶劑，得到呈黃色固體狀之 8A-2(120 g，519.38 mmol，產率95.42%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.08-8.15 (m, 1H), 7.66-7.76 (m, 2H), 4.53 (s, 2H)。 步驟 C：製備( 8A-3)
向 8A-2(100 g，432.90 mmol)、 N,O-二甲基羥胺(57.97 g，594.31 mmol，HCl)及DIPEA (223.76 g，1.73 mol，301.56 mL)於DCM (1000 mL)中之溶液中添加T 3P (275.43 g，865.64 mmol，257.41 mL)。將混合物在15℃下攪拌5 min。將水(200 mL)添加至反應混合物中，且用DCM (500 mL × 2)萃取所得混合物。分離有機層，且用鹽水(200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急速層析(石油醚中之EtOAc = 0%至35%)純化殘餘物，得到呈無色油狀之 8A-3(83 g，302.80 mmol，產率69.95%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 7.92 (s, 1H), 7.72-7.76 (m, 1H), 7.64 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.41 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.53 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.26 (s, 3H)。 步驟 D：製備4-溴- N-甲氧基- N-甲基-3-(((三異丙基矽基)氧基)甲基)苯甲醯胺( 8A)
將 8A-3(83 g，302.80 mmol)、TIPSCl (58.5 g，303.42 mmol，64.93 mL)及咪唑(51.54 g，756.99 mmol)於DCM (800 mL)中之溶液在15℃下攪拌16 h。反應混合物用H 2O (500 mL)稀釋並用DCM (600 mL × 2)萃取。合併的有機層用鹽水(400 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠急速層析(石油醚中之EtOAc = 0至10%)純化粗產物，得到呈無色油狀之 8A (104 g，241.60 mmol，產率79.79%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 7.81 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.23-3.29 (m, 3H), 1.12-1.23 (m, 3H), 1.03-1.08 (m, 18H)。 實例 9A ：中間體 9A 之製備方案9A - 中間體 9A之合成 步驟 A：製備( 9A-1)
在-78℃下向5-溴-2-氯菸鹼酸甲酯(20 g，79.85 mmol)於THF (200 mL)中之混合物中緩慢添加DIBAL-H (在甲苯中為1 M，175.66 mmol，175.66 mL)。將反應混合物在15℃下攪拌1 h。將酒石酸鉀鈉飽和溶液(200 mL)添加至反應混合物中並將混合物攪拌2 h。混合物用EtOAc (100 mL × 3)萃取，且合併的有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物與由5-溴-2-氯菸鹼酸甲酯(1 g，3.99 mmol)製備之另一批次摻和。藉由矽膠急速層析(DCM中之EtOAc = 0至20%)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之 9A-1(16.5 g，74.17 mmol，產率88.47%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.47 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.69 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.53 (d, J= 5.6 Hz, 2H)。 步驟 B：製備( 9A-2)
將 9A-1(16.5 g，74.17 mmol)、TIPSCl (14.30 g，74.17 mmol，15.87 mL)及咪唑(12.62 g，185.42 mmol)於DCM (200 mL)中之溶液在25℃下攪拌16 h。將反應混合物用水(100 mL × 3)及鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並濃縮。藉由矽膠急速層析(石油醚中之EtOAc = 0至5%)純化殘餘物，得到呈無色油狀之 9A-2(19 g，50.16 mmol，產率67.63%)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ = 8.32 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 1.24-1.16 (m, 3H), 1.10-1.06 (m, 18H)。 步驟 C：製備6-氯-5-(((三異丙基矽基)氧基)甲基)菸鹼醛( 9A)
在-70℃下向 9A-2(18 g，47.52 mmol)於THF (200 mL)中之溶液中添加n-BuLi (在正己烷中為2.5 M，47.52 mmol，19.01 mL)，且將混合物在-70℃下攪拌30 min。接著在-70℃下向上述混合物中添加DMF (6.95 g，95.04 mmol，7.31 mL)持續30 min，且將混合物在-70℃下攪拌30 min。將反應混合物傾倒至水(200 mL)中並用EtOAc (150 mL × 3)萃取。有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急速層析(石油醚中之EtOAc = 0至10%)純化殘餘物，得到呈棕色油狀之 9A (11.2 g，34.15 mmol，產率71.86%)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ = 10.13 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 1.27-1.23 (m, 3H), 1.21-1.11 (m, 18H)。 實例 10A ：中間體 10A 之製備方案10A - 中間體 10A之合成 步驟 A：製備( 10A-1)
在N 2下在0℃下向甲基(三苯基)溴化鏻(42.32 g，118.47 mmol)於THF (500 mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(15.34 g，136.70 mmol)。將混合物在0℃下攪拌0.5 h。將5-溴-2-氯-苯甲醛(20 g，91.13 mmol)於THF (100 mL)中之溶液逐滴添加至反應混合物中。將反應混合物在25℃下攪拌2 h。反應混合物用H 2O (500 mL)稀釋並用EtOAc (300 mL × 3)萃取。合併的有機層用鹽水(500 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。藉由矽膠急速層析(石油醚中之EtOAc = 0至2%)純化殘餘物，得到呈無色油狀之 10A-1(13.7 g，62.99 mmol，產率69.12%)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ = 7.69 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J= 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.02 (dd, J= 11.2, 17.6 Hz, 1H), 5.75 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 5.44 (d, J= 11.2 Hz, 1H)。 步驟 B：製備( 10A-2)
向 10A-1(13.7 g，62.99 mmol)於THF (280 mL)中之溶液中添加9,9'-二硼雜-9,9'-雙(雙環[3.3.1]壬烷)(15.24 g，62.99 mmol)。將混合物在25℃下攪拌16 h。向上述混合物中添加EtOH (10 mL)。在0℃下將NaOH (在H 2O中為5 M，629.91 mmol，125.98 mL)添加至反應混合物中，且接著在0℃下將H 2O 2(71.42 g，629.91 mmol，60.53 mL，純度30%)添加至反應混合物中。將反應混合物在80℃下攪拌30 min。在0℃下將反應混合物添加至Na 2SO 3飽和溶液(1000 mL)中，且接著用EtOAc (300 mL × 3)萃取混合物。合併的有機層用鹽水(300 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。藉由矽膠急速層析(石油醚中之EtOAc = 0至20%)純化殘餘物，得到呈無色油狀之 10A-2(13.45 g，57.11 mmol，產率90.67%)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ = 7.43 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J= 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.87 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.97 (t, J= 6.8 Hz, 2H)。 步驟 C：製備( 10A-3)
在0℃下向 10A-2(13.4 g，56.90 mmol)、咪唑(11.62 g，170.70 mmol)於DMF (200 mL)中之溶液中添加TIPSCl (16.46 g，85.35 mmol，18.26 mL)。將混合物在25℃下攪拌16 h。反應混合物用H 2O (500 mL)稀釋並用EtOAc (100 mL × 3)萃取。合併的有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。藉由矽膠急速層析(石油醚中之EtOAc = 0至1%)純化殘餘物，得到呈無色油狀之 10A-3(21 g，53.59 mmol，產率94.19%)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ = 7.47 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.22 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.90 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.96 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.12-0.98 (m, 21H)。 步驟 D：製備(5-溴-2-氯苯乙氧基)三異丙基矽烷( 10A)
在N 2下在-70℃下向 10A-3(5 g，12.76 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中添加n-BuLi (在正己烷中為2.5 M，15.31 mmol，6.12 mL)。將混合物在-70℃下攪拌0.5 h。在-70℃下將DMF (4.75 g，64.98 mmol，5 mL)添加至反應混合物中。將反應混合物在-70℃下攪拌2 h。在0℃下將反應混合物傾倒至NH 4Cl飽和溶液(500 mL)中，且用EtOAc (100 mL × 3)萃取混合物。合併的有機層用鹽水(200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。藉由矽膠急速層析(石油醚中之EtOAc = 0至10%)純化殘餘物，得到呈黑色油狀之 10A(1.72 g，5.04 mmol，產率39.50%)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ = 9.96 (s, 1H), 7.83 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J= 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.96 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.08 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 1.03-0.98 (m, 21H)。 實例 11A ：中間體 11A 之製備方案11A - 中間體 11A之合成 步驟 A：製備 11A-1
向(2-胺基-5-溴苯基)(3-甲氧基苯基)甲酮(500 g，1.63 mol)於甲苯(3000 mL)中之混合物中添加Ac2O (333.46 g，3.27 mol，305.93 mL)，且將混合物在110℃下攪拌14 h。將反應混合物減壓濃縮，獲得呈棕色固體狀之 11A-1(528 g，1.52 mol，產率92.85%)。 LC-MS：方法：5-95AB，R t= 0.88 min，C 16H 15BrNO 3[M+H] +之M/Z計算值為350.0，實測值為349.9。 步驟 B：製備 11A-2
在冰水中向 11A-1(528 g，1.52 mol)於DME (2000 mL)之溶液中分多次添加t-BuOK (340.31 g，3.03 mol)，同時在N 2下將溫度維持在20℃。將所得混合物在20℃下攪拌12 h，之後用水(200 mL)淬滅反應物。減壓濃縮混合物以去除DME。將殘餘物與水(2000 mL，兩次)一起研磨，接著與EtOAc (1000 mL)一起在25℃下攪拌1 h，得到呈黃色固體狀之 11A-2(487 g，1.47 mol，產率97.27%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 7.73-7.64 (m, 1H), 7.50-7.34 (m, 3H), 7.15-6.93 (m, 3H), 6.46 (s, 1H), 3.81 (s, 3H)。 步驟 C：製備 11A-3
在N 2下在-40℃下向 11A-2(50 g，143.42 mmol)於DCM (500 mL)中之溶液中添加BBr 3(53.90 g，215.13 mmol，20.73 mL)。將混合物在25℃下攪拌4 h。將反應混合物傾倒至水(500 mL)中。用飽和NaHCO 3溶液將pH值調整至7。水層用DCM (300 mL × 2)萃取。合併的有機相用鹽水(300 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將粗產物與石油醚(300 mL)一起在25℃下研磨30 min，且與CH 3CN (200 mL)一起在25℃下研磨30 min，得到呈黃色固體狀之 11A-3(42 g，125.53 mmol，產率87.52%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.92 (br s, 1H), 8.03-7.91 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.43-7.37 (m, 1H), 6.99-6.91 (m, 3H)。 步驟 D：製備6-溴-4-(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)苯基)-2-氯喹啉( 11A)
在N 2下在0℃下向 11A-3(40 g，119.55 mmol)於DCM (400 mL)中之溶液中添加第三丁基氯二甲基矽烷(18.02 g，119.55 mmol，14.65 mL)，接著逐滴添加1 H-咪唑(17.91 g，263.00 mmol)，且將混合物在0℃下攪拌1 h，撤去冰浴，且將混合物在25℃下攪拌12 h。將殘餘物傾倒至水(400 mL)中，且接著用DCM (400 mL × 2)萃取。合併的有機相用鹽水(400 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。藉由矽膠急速層析(石油醚中之EtOAc = 0至5%，兩次)純化產物，得到呈黃色固體狀之 11A(34 g，75.75 mmol，產率63.36%)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ = 8.02 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.78 (dd, J= 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.39 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.06-6.96 (m, 2H), 6.94-6.88 (m, 1H), 1.01-0.98 (m, 9H), 0.25-0.22 (m, 6H)。 實例 12A ：中間體 12A 之製備方案12A - 中間體 12A之合成 步驟 A：製備( 12A-1)
將4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(20 g，87.31 mmol)及NBS(18.65 g，104.77 mmol)於CH 3CN(400 mL)中之溶液置於25℃之藍色射線下流動1 h。將混合物傾倒至NaHCO 3飽和溶液(200 mL)中，且接著用EtOAc (200 mL × 3)萃取。合併的有機相用鹽水(200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。合併的有機相在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之 12A-1(26 g，84.42 mmol，產率96.70%)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ = 8.09 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.80-7.76 (m, 1H), 7.63 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.90 (s, 3H)。 步驟 B：製備( 12A-2)
步驟B. 在25℃下向 12A-1(50 g，162.36 mmol)於H 2O (750 mL)中之溶液中添加LiOH.H 2O (20.44 g，487.07 mmol)。將混合物在50℃下攪拌12 h。將反應混合物用HCl (12 M)調整至pH = 3，且接著過濾，得到呈黃色固體狀之 12A-2(34 g，147.16 mmol，產率90.64%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 13.21 (s, 1H), 8.12-8.08 (m, 1H), 7.76-7.66 (m, 2H), 6.23-5.13 (m, 1H), 4.53 (s, 2H)。 步驟 C：製備( 12A-3)
將 12A-2(34 g，147.16 mmol)、 N,O-二甲基羥胺(17.23 g，176.59 mmol，HCl)、DIEA (57.06 g，441.48 mmol，76.90 mL)及T 3P(70.23 g，220.74 mmol，65.64 mL)於DCM (350 mL)中之混合物在25℃下攪拌0.5 h。將該混合物傾倒至水(500 mL)中，且用DCM (300 mL × 2)萃取混合物。合併的有機相用鹽水(500 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮，得到呈黃色油狀之 12A-3(34 g，124.04 mmol，產率84.29%)。在4.0 min層析分析中， LCMSR t=1.97 min，0-60AB，C 10H 13BrNO 3[M+H] +之ESI計算值為274.0，實測值為273.6。 步驟 D：製備4-溴-3-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)- N-甲氧基- N-甲基苯甲醯胺( 12A)
將 12A-3(34 g，124.04 mmol)、TBSCl (22.43 g，148.84 mmol，18.24 mL)及咪唑(16.89 g，248.07 mmol)於DCM (350 mL)中之混合物在25℃下攪拌1 h。將該混合物傾倒至水(100 mL)中，且用DCM (100 mL × 2)萃取混合物。合併的有機相用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急速層析(石油醚中之EtOAc = 0至10%)純化粗產物，得到呈無色油狀之 12A (35 g，90.12 mmol，產率72.66%)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ = 7.89 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.45 (dd, J= 2.0, 8.0 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 0.97 (s, 9H), 0.14 (s, 6H)。 實例 13A ：中間體 13A 之製備方案13A - 中間體 13A之合成 步驟 A：製備( 13A-1)
在25℃下向 11A-3(170 g，508.08 mmol)於MeOH (800 mL)及THF (800 mL)中之溶液中添加CH 3ONa (54.89 g，1.02 mol)，且將混合物在80℃下攪拌12 h。減壓去除溶劑。將混合物傾倒至水(1000 mL)中，攪拌30 min，接著過濾。減壓濃縮濾液。將粗產物與CH 3CN (500 mL)一起在25℃下研磨30 min，得到呈黃色固體狀之 13A-1(130 g，393.73 mmol，產率67.98%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.79 (s, 3H), 7.43-7.29 (m, 1H), 6.99-6.84 (m, 4H), 4.01 (s, 3H), 3.64 (s, 1H)。 步驟 B：製備6-溴-2-甲氧基-4-(3-((三異丙基矽基)氧基)苯基)-喹啉( 13A)
在N 2下在0℃下將咪唑(58.97 g，866.21 mmol)添加至 13A-1(130 g，393.73 mmol)於DCM (1500 mL)中之溶液中。攪拌混合物直至出現澄清溶液，逐滴添加TIPSCl (75.91 g，393.73 mmol，84.25 mL)，且將混合物在0℃下攪拌1 h，之後移去冰浴，且將混合物在25℃下攪拌12 h。將殘餘物傾倒至水(1000 mL)中，且接著用DCM (1000 mL × 3)萃取。合併的有機相用鹽水(1000 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。藉由矽膠急速層析(石油醚中之EtOAc = 0至5%)純化粗產物，且接著在25℃下與MeOH (300 mL)一起研磨30 min，得到呈黃色固體狀之 13A (160 g，328.87 mmol，產率83.52%)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ = 7.88 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.79-7.73 (m, 1H), 7.67 (dd, J= 2.4 Hz, J= 9.2 Hz, 1H), 7.35 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.03-6.97 (m, 2H), 6.96-6.93 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 1.32-1.23 (m, 3H), 1.13-1.09 (m, 18H)。 方案A - 一般合成方法A 例示性化合物之製備
應理解，藉由在化合物編號之前包括一個或兩個額外之「0」或在化合物編號之前不包括一個或兩個額外之「0」來表示所揭示之化合物均係指同一化合物。舉例而言，實例1中所製備之最終化合物：3-羥基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮，有時稱為化合物「001」，有時稱為化合物「1」。
根據上述關於鏡像異構物富集及鏡像異構物過量之討論，應進一步理解，在沒有指定具體手性(例如R-或S-鏡像異構物)之情形下，對如本文所揭示之具有一或多個立體中心之化合物之提及將理解為係指作為外消旋混合物(或非鏡像異構物之混合物)之化合物，而納入R-或S-名稱將理解為指化合物之鏡像異構物(或非鏡像異構物)形式，諸如化合物之鏡像異構物(或非鏡像異構物)富集形式，或鏡像異構物過量之化合物之指定鏡像異構物形式。具有R-或S-名稱之化合物之符號應理解為包括鏡像異構物富集或鏡像異構物過量之化合物之指定鏡像異構物，而不限於化合物之僅100%單一指定鏡像異構物。舉例而言，對化合物3 (或化合物003或化合物rac-003或化合物rac-3)之提及應理解為係指實例3中所製備之化合物及其外消旋形式：「4 4-氯-3-羥基-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮」。類似地，對化合物(S)-3(或化合物(S)-003)之提及應理解為係指實例3中所製備之化合物及其單一立體異構物(S)形式：「( S)-4 4-氯-3-羥基-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮」。 實例 1 ：化合物 1 之製備方案1 - 化合物1之合成 步驟 A：製備( 001-1)
在N 2下在-78℃下藉由注射器向 1A (2 g，5.88 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi (在正己烷中為2.5 M，6.47 mmol，2.59 mL)。將混合物在N 2下在-78℃下攪拌5 min。接著藉由注射器將3-溴苯甲醛(1.14 g，6.17 mmol)( J. Chem. Sci. 2015, 175 (7), 1229-1234.)於THF (3 mL)中之溶液逐滴添加至上述混合物中，且將反應混合物在-78℃下攪拌1 h。將混合物用水(50 mL)淬滅並用EtOAc (50 mL)稀釋。水層用EtOAc (50 mL × 3)萃取。有機層經Na 2SO 4乾燥並減壓濃縮。藉由矽膠急速層析(石油醚中之EtOAc = 0至16%)純化殘餘物，得到呈無色油狀之 001-1(2.0 g，4.48 mmol，產率76.19%)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ = 7.90 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.59-7.55 (m, 3H), 7.51-7.48 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.21-7.17 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.80 (dd, J= 10.8, 17.6 Hz, 1H), 5.86-5.80 (m, 2H), 5.37-5.34 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 2.39 (s, 1H)。 LCMSR t=0.99 min，1.5 min層析，5-95AB，C 25H 21BrNO 2[M+H] +之ESI計算值為446.1，實測值為445.9。 步驟 B：製備( 001-2)
向 001-1(2.0 g，4.48 mmol)於CH 3CN(120 mL)中之溶液中添加三鄰甲苯基磷烷(272.77 mg，896.19 μmol)及TEA (1.36 g，13.44 mmol)，在N 2下將Pd 2(dba) 3(205.16 mg，224.05 μmol)添加至混合物中。將反應物在N 2下在85℃下攪拌16 h。減壓去除溶劑。藉由矽膠急速層析(石油醚中之EtOAc = 0至17%)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之 001-2(0.2 g，547.31 μmol，產率12.21%)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ = 7.99 (br s, 1H), 7.90 (br s, 1H), 7.79-7.76 (m, 2H), 7.56-7.47 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.23-7.15 (m, 2H), 7.09-7.08 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.73 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 6.05-5.95 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.45 (d, J= 2.8 Hz, 1H)。 LCMSR t=0.90 min，1.5 min層析，5-95AB，C 25H 20NO 2[M+H] +之ESI計算值為366.1，實測值為366.0。 步驟 C：製備( 001-3)
向 001-2(0.2 g，547.31 μmol)於EtOAc (30 mL)中之溶液中添加Pd/C (23.30 mg，21.89 μmol，純度10%)。將反應混合物在H 2氣囊(15 psi)下於25℃攪拌2 h。濾出固體並用EtOAc (20 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液，得到呈白色固體狀之 001-3(0.2 g，544.31 μmol，產率99.45%)，其不經進一步純化即直接用於下一步。 LCMSR t=0.90 min，1.5 min層析，5-95AB，C 25H 22NO 2[M+H] +之ESI計算值為368.2，實測值為368.0。 步驟 D：製備( 001-4)
向 001-3(200 mg，544.31 μmol)於DCM (40 mL)中之溶液中添加MnO 2(236.61 mg，2.72 mmol)。將反應混合物在35℃下攪拌2 h。濾出固體。濃縮濾液，得到呈白色固體狀之 001-4(198.9 mg，544.30 μmol，產率100%)，其不經進一步純化即直接用於下一步。 1 H NMR(400 MHz,CDCl 3) δ = 8.33-8.30 (m, 1H), 7.99-7.97 (m, 2H), 7.66-7.47 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.43-7.35 (m, 3H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.37-3.25 (m, 4H)。 LCMSR t= 1.00 min，1.5 min層析，5-95AB，C 25H 20NO 2[M+H] +之ESI計算值為366.1，實測值為366.0。 步驟 E：製備( 001-5)
在乾燥之N 2氣流下，在N 2下在-78℃下向1-甲基-1 H-咪唑(86.28 mg，1.05 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi (在正己烷中為2.5 M，1.05 mmol，420.33 μL)。將混合物在-78℃下攪拌1 h。在-78℃下將於THF (1 mL)中之Et 3SiCl (158.38 mg，1.05 mmol)逐滴添加至混合物中，且將混合物在-78℃下攪拌1 h。接著在-78℃下將n-BuLi (在正己烷中為2.5 M，1.05 mmol，420.33 μL)逐滴添加至混合物中，且將混合物在-78℃下攪拌1 h。在-78℃下將 001-4(320 mg，875.70 μmol)於THF (4 mL)中之溶液逐滴添加至上述混合物中，且將混合物在-78℃下攪拌1 h。向混合物中添加水(10 mL)並用EtOAc (20 mL × 3)萃取。合併的有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急速層析(DCM中之MeOH = 0至5%)純化粗產物，得到呈白色固體狀之 001-5(0.25 g，558.63 μmol，產率63.79%)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ = 8.02-7.99 (m, 1H), 7.88 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.46-7.36 (m, 3H), 7.30-7.25 (m, 3H), 7.16-7.15 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.89-6.87 (m, 3H), 6.60-6.55 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.22-3.16 (m, 2H), 2.88-2.75 (m, 2H)。 LCMSR t=0.78 min，1.5 min層析，5-95AB，C 29H 26N 3O 2[M+H] +之ESI計算值為448.2，實測值為448.0。 步驟 F：製備3-羥基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)- 2 1,2 2-二氫-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮( 001)
向 001-5(0.25 g，558.63 μmol)於THF (8 mL)中之溶液中添加HCl (在H 2O中為4 M，4.19 mL)。將反應混合物在70℃下攪拌16 h。用NaOH (在H 2O中為10 M)溶液將反應混合物調整至pH = 7，且用EtOAc (10 mL)稀釋混合物。水層用EtOAc (20 mL × 3)萃取。分離有機層且經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急速層析(DCM中之 MeOH = 0至10%)純化殘餘物，且藉由製備型HPLC (Welch Xtimate C18 150 × 25 mm × 5 μm，水(0.04% NH 3-H 2O +10 mM NH 4HCO 3)-CAN作為移動相(35%-65%)，流量(ml/min)：25)進一步純化，得到呈白色固體狀之 001(68.3 mg，157.55 μmol，產率28.20%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 11.49 (s, 1H), 7.90-7.87 (m, 1H), 7.49-7.41 (m, 1H), 7.39-7.34 (m, 1H), 7.27-7.24 (m, 5H), 7.16-7.14 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 3.23-3.18 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.04-2.86 (m, 1H), 2.85-2.72 (m, 1H)。 LCMSR t=3.23 min，7 min層析，10-80CD，C 28H 24N 3O 2[M+H] +之ESI計算值為434.2，實測值為434.3。 HPLCR t= 2.84 min，8 min層析，220 nm，純度100%。 實例 2 ：化合物 2 之製備方案2 - 化合物 2之合成 步驟 A：製備( 002-1)
向 001-4(198.9 mg，544.30 μmol)於THF (8 mL)中之溶液中添加HCl (在H 2O中為4 M，4.08 mL)。將反應混合物在70℃下攪拌16 h。用NaOH (在H 2O中為10 M)溶液將反應混合物調整至pH = 7並用EtOAc (50 mL)稀釋。用EtOAc (50 mL × 3)萃取混合物。有機層經Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之 002-1(191.27 mg，544.30 μmol，產率100%)，其不經進一步純化即直接用於下一步。 LCMSR t=0.81 min，1.5 min層析，5-95AB，C 24H 18NO 2[M+H] +之ESI計算值為352.1，實測值為351.9。 步驟 B：製備( 002-2)
向 002-1(191.27 mg，544.30 μmol)於THF (6 mL)中之溶液中添加BTEAC (37.19 mg，163.29 μmol)及NaOH (在H 2O中為10 M，54.43 mmol，5.44 mL)。將混合物在25℃下攪拌5 min。接著將碘甲烷(0.25 g，1.76 mmol)添加至混合物中並將反應物在25℃下攪拌16 h。用水(5 mL)稀釋反應物並用EtOAc (5 mL × 3)萃取。分離有機層且經Na 2SO 4乾燥並濃縮。藉由矽膠急速層析(DCM中之MeOH = 0至10%)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之 002-2(198.9 mg，544.30 μmol，產率100%)。 LCMSR t=0.85 min，1.5 min層析，5-95AB，C 25H 20NO 2[M+H] +之ESI計算值為366.1，實測值為366.0。 步驟 C：製備3-羥基-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮( 002)
在N 2下在-78℃下，向1-甲基-1 H-咪唑(53.63 mg，653.16 μmol)於THF (1 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi (在正己烷中為2.5 M，653.16 μmol，261.26 μL)。將混合物在-78℃下攪拌1 h。在-78℃下將於THF (0.5 mL)中之Et 3SiCl (98.45 mg，653.16 μmol)逐滴添加至混合物中，且將混合物在-78℃下攪拌1 h。接著在-78℃下將n-BuLi (在正己烷中為2.5 M，653.16 μmol，261.26 μL)逐滴添加至混合物中，且將混合物在-78℃下攪拌1 h。在-78℃下將 002-2(198.9 mg，544.30 μmol)於THF (5 mL)中之溶液逐滴添加至上述混合物中，且將混合物在-78℃下攪拌1 h。用水(0.4 mL)淬滅反應物。真空去除溶劑，且藉由製備型HPLC (Xtimate C18 100 × 30 mm × 3 μm，水(10 mM NH 4HCO 3)-ACN作為移動相(43%-83%)，流量(ml/min))：30)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之 002(0.021 g，47.15 μmol，產率8.66%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.02-8.00 (m, 1H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.42-7.41 (m, 1H), 7.35-7.33 (m, 2H), 7.28-7.27 (m, 3H), 7.26-7.17 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.54-6.53 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.25-3.18 (m, 2H), 2.79-2.77 (m, 1H), 2.69-2.67 (m, 1H)。 LCMSR t=1.68 min，3 min層析，10-80CD，C 29H 26N 3O 2[M+H] +之ESI計算值為448.2，實測值為448.3。 HPLCR t= 3.08 min，8 min層析，220 nm，純度100%。 實例 3 ：化合物 3 之製備方案3 - 化合物 3之合成 步驟 A：製備( 003-1)
在-70℃下向 1A(2 g，5.88 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi (在正己烷中為2.5 M，6.47 mmol，2.59 mL)。將混合物在-70℃下攪拌30 min。接著經由注射器將3-溴-4-氯- N-甲氧基- N-甲基苯甲醯胺(1.64 g，5.88 mmol) (WO2009/152082, 2009, A1)於THF (5 mL)中之混合物逐滴添加至上述混合物中，且將反應混合物在-70℃攪拌1.5 h。用水(20 mL)淬滅反應物並用EtOAc (50 mL)稀釋。水層用EtOAc (50 mL × 3)萃取。有機層經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠急速層析(石油醚中之EtOAc = 0至4%)純化粗產物，得到呈黃色油狀之 003-1(1.0 g，2.09 mmol，產率35.53%)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ = 8.17 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.03-7.99 (m, 3H), 7.63 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.52-7.43 (m, 4H), 7.33 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.73 (dd, J= 10.8, 17.6 Hz, 1H), 5.77 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 5.31 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H)。 LCMSR t=1.21 min，1.5 min層析，5-95AB，C 25H 18BrClNO 2[M+H] +之ESI計算值為478.0，實測值為478.1。 步驟 B：製備( 003-2)
向 003-1(0.9 g，1.88 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加NaBH 4(106.67 mg，2.82 mmol)。將反應混合物在25℃攪拌16 h。用水(1.0 mL)淬滅反應混合物。在減壓下去除溶劑。藉由矽膠急速層析(石油醚中之EtOAc = 0至12%)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之 003-2(0.77 g，1.60 mmol，產率85.11%)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ = 7.86 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.51-7.46 (m, 4H), 7.45-7.34 (m, 2H), 7.23-7.21 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.75 (dd, J= 10.8, 17.2 Hz, 1H), 5.82-5.76 (m, 2H), 5.31 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 2.28 (d, J= 3.2 Hz, 1H)。 LCMSR t= 1.12 min，1.5 min層析，5-95AB，C 25H 20BrClNO 2[M+H] +之ESI計算值為480.0，實測值為480.0。 步驟 C：製備( 003-3)
向 003-2(1.3 g，2.70 mmol)於二噁烷(250 mL)中之溶液中添加三鄰甲苯基磷烷(164.60 mg，540.79 μmol)及TEA (820.83 mg，8.11 mmol，1.13 mL)。在N 2下將Pd(OAc) 2(60.71 mg，270.39 μmol)添加至混合物中。將反應物在100℃攪拌16 h。在減壓下去除溶劑。藉由矽膠急速層析純化殘餘物(第一次：石油醚中之 EtOAc = 0至12%；第二次：石油醚中之 EtOAc = 0至14%)，得到呈白色固體之 003-3(0.24 g，600.20 μmol，產率22.20%)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ = 7.90 (s, 1H), 7.77-7.69 (m, 3H), 7.53-7.44 (m, 2H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.22-7.20 (m, 2H), 7.06 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.77 (s, 2H), 5.94 (br s, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.45 (d, J= 2.8 Hz, 1H)。 LCMSR t=1.05 min，1.5 min層析，5-95AB，C 25H 19ClNO 2[M+H] +之ESI計算值為400.1，實測值為400.0。 步驟 D：製備( 003-4)
向 003-3(0.33 g，825.27 μmol)於EtOAc (30 mL)中之溶液中添加Pd/C (17.57 mg，16.51 μmol，純度10%)。將反應混合物在H 2氣囊下(15 psi)於25℃攪拌1 h。濾出固體並用EtOAc (30 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液，得到呈白色固體狀之 003-4(0.35 g，825.27 μmol，產率100%)，其不經進一步純化即直接用於下一步。 LCMSR t=1.04 min，1.5 min層析，5-95AB，C 25H 21ClNO 2[M+H] +之ESI計算值為402.1，實測值為402.1。 步驟 E：製備( 003-5)
向 003-4(0.35 g，825.27 μmol)於DCM (40 mL)中之溶液中添加MnO 2(378.58 mg，4.35 mmol)。將反應混合物在40℃下攪拌2 h。濾出固體並用DCM (20 mL)洗滌。濃縮濾液。藉由矽膠急速層析(石油醚中之EtOAc = 0至10%)純化粗產物，得到呈白色固體狀之 003-5(0.33 g，825.27 μmol，產率100%)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ = 8.44-8.24 (m, 1H), 8.04-7.95 (m, 2H), 7.73-7.71 (m, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49-7.28 (m, 3H), 7.23 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.15-6.89 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.42-3.34 (m, 4H)。 LCMSR t=1.15 min，1.5 min層析，5-95AB，C 25H 19ClNO 2[M+H] +之ESI計算值為400.1，實測值為400.1。 步驟 F：製備( 003-6)
在乾燥之N 2氣流下，在-78℃下在N 2下向1-甲基-1 H-咪唑(81.31 mg，990.33 μmol，78.94 μL)於THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi (在正己烷中為2.5 M，990.33 μmol，396.13 μL)。將混合物在-78℃下攪拌1 h。在-78℃下將於THF (1.0 mL)中之Et 3SiCl (149.26 mg，990.33 μmol)逐滴添加至混合物中，且將混合物在-78℃下攪拌1 h。接著在-78℃下將n-BuLi (在正己烷中為2.5 M，990.33 μmol，396.13 μL)逐滴添加至混合物中，且將混合物在-78℃下攪拌1 h。在-78℃下將 003-5(0.33 g，825.27 μmol)於THF (10 mL)中之溶液逐滴添加至上述混合物中，且將混合物在-78℃下攪拌1 h。將反應物用水(10 mL)淬滅，且混合物用EtOAc (10 mL × 3)萃取。合併的有機相用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急速層析(DCM中之MeOH = 0至3%)純化粗產物，得到呈白色固體狀之 003-6(0.22 g，456.46 μmol，產率55.31%)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ = 8.01-7.97 (m, 1H), 7.85-7.81 (m, 1H), 7.70-7.61 (m, 1H), 7.49-7.25 (m, 6H), 7.16-6.99 (m, 1H), 6.88-6.86 (m, 1H), 6.77-6.68 (m, 1H), 6.43-6.38 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.53-3.48 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.10-3.06 (m, 1H), 2.90-2.84 (m, 1H), 2.58-2.52 (m, 1H)。 LCMSR t=0.90 min，1.5 min層析，5-95AB，C 29H 25ClN 3O 2[M+H] +之ESI計算值為482.2，實測值為482.2。 步驟 G：製備( 003-7)
向 003-6(0.18 g，373.47 μmol)於THF (8 mL)中之溶液中添加HCl (在H 2O中為4 M，16.06 mmol，4.01 mL)。將反應混合物在70℃下攪拌16 h。用NaOH (在H 2O中為10 M)溶液將反應混合物調整至pH = 7並用EtOAc (50 mL)稀釋。水層用EtOAc (50 mL × 3)萃取。有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之 003-7(0.17 g，363.29 μmol，產率97.27%)，其不經進一步純化即直接用於下一步。 LCMSR t=0.80 min，1.5 min層析，5-95AB，C 28H 23ClN 3O 2[M+H] +之ESI計算值為468.1，實測值為468.1。 步驟 H：製備( rac)-4 4-氯-3-羥基-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮( rac-003 )
向 003-7(0.17 g，363.29 μmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加BTEAC (41.37 mg，181.65 μmol)及NaOH (在H 2O中為10 M，36.33 mmol，3.63 mL)。將混合物在25℃下攪拌5 min。接著將碘甲烷(0.44 g，3.10 mmol)添加至混合物中，且將反應物在25℃下攪拌2 h。用水(10 mL)淬滅反應物並用EtOAc (10 mL × 3)萃取。分離有機層且經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急速層析(DCM中之MeOH = 0至10%)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之 rac -003(0.12 g，248.98 μmol，產率68.53%)。 LCMSR t=0.81 min，1.5 min層析，5-95AB，C 29H 25ClN 3O 2[M+H] +之ESI計算值為482.2，實測值為482.2。 步驟 I：製備( S)-4 4-氯-3-羥基-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)- 2 1,2 2-二氫-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮( ( S)-003 )
藉由SFC (管柱：(s,s) WHELK-O1 (250 mm × 30 mm, 5 μm)；移動相：[0.1% NH 3H 2O EtOH]；B%：35%-65%, min)分離 rac -003(0.1 g，207.48 μmol)，得到呈灰白色固體狀之 ( S)-003 (0.0354 g，73.45 μmol，產率35.40%)。 1 H NMR(400 MHz, CD 3CN) δ = 7.95-7.92 (m, 1H), 7.48-7.31 (m, 8H), 6.63-6.56 (m, 2H), 6.40-6.24 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.93 (br s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.52-3.46 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.16-3.11 (m, 1H) 2.91-2.71 (m, 1H), 2.66-2.45 (m, 1H)。 LCMSR t=1.85 min，3 min層析，10-80CD，C 29H 25ClN 3O 2[M+H] +之ESI計算值為482.2，實測值為482.1。 HPLCR t= 3.54 min，8 min層析，220 nm，純度100%。 手性 HPLC( S ) -003：在6 min (ee 100%) ((SS)Whelk-O1_EtOH(DEA)_60)中，R t= 3.55 min，(( R ) -003：R t= 2.23 min (ee 100%))。 實例 4 ：化合物 4 之製備方案4 - 化合物 4之合成 步驟 A：製備( rac)-3-胺基-4 4-氯-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮( rac-004 )
在0℃下向 rac -003(0.1 g，207.48 μmol)於DMI (3 mL)中之溶液中逐滴添加SOCl 2(197.47 mg，1.66 mmol，120.41 μL)。將混合物在35℃下攪拌1.5 h。在0℃下藉由注射器將上述混合物逐滴添加至含NH 3之MeOH (7 M，14.27 mL)中。接著將混合物在25℃下攪拌16 h。在減壓下去除MeOH。藉由矽膠急速層析(DCM中之MeOH = 0至5%)純化粗產物，得到呈白色固體狀之 rac -004(0.07 g，145.53 μmol，產率70.14%)。 LCMSR t=0.78 min，1.5 min層析，5-95AB，C 29H 26ClN 4O [M+H] +之ESI計算值為481.2，實測值為481.1。 HPLCR t= 6.59 min，15 min層析，220 nm，純度93.82%。 步驟 B：製備( S)-3-胺基-4 4-氯-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮( ( S) -004 )
藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OD-H(250 mm × 30 mm，5 μm)；移動相：[0.1% NH 3H 2O EtOH]；B%：55%-55%, min)分離 rac -004(0.07 g，145.53 μmol)，得到呈灰白色固體狀之 ( S)-004 (33.0 mg，68.61 μmol，產率47.14%)。 1 H NMR(400 MHz, CD 3CN) δ = 7.99-7.97 (m, 1H), 7.51-7.29 (m, 8H), 6.72-6.68 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.40-6.32 (m, 1H), 6.13-5.86 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.49-3.45 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.18-3.14 (m, 1H), 2.96-2.76 (m, 1H), 2.73-2.53 (m, 1H)。 LCMSR t=1.79 min，3 min層析，10-80CD，C 29H 26ClN 4O [M+H] +之ESI計算值為481.2，實測值為481.1。 HPLCR t= 3.33 min，8 min層析，220 nm，純度100%。 手性 HPLC( S ) -004：在10 min (ee 100%) (OD_ETOH_DEA_40_2.8ML_10CM)中，R t= 5.68 min，(( R ) -004：R t= 2.94 min (ee 97.70%))。 實例 5 ：化合物 5 之製備方案5 - 化合物 5之合成 步驟 A：製備( 005-1)
在N 2下在-78℃下向 1A (13 g，38.21 mmol)於THF (170 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi (在正己烷中為2.5 M，16.81 mL，49.67 mmol)。將混合物在-78℃下攪拌20 min。接著在N 2下將 4A (13.37 g，49.67 mmol)於THF (30 mL)中之溶液添加至上述混合物中。將反應混合物在-78℃下攪拌2 h。用水(30 mL)淬滅反應混合物，且用EtOAc (30 mL × 2)萃取混合物。合併的有機相用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。在減壓下去除溶劑。藉由矽膠急速層析(石油醚中之EtOAc = 0至10%)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之 005-1(6.5 g，13.85 mmol，產率36.24%)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ = 8.14-8.13 (m, 1H), 8.05-8.00 (m, 3H), 7.73-7.72 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 3H), 7.40-7.32 (m, 1H), 6.94 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 6.74 (dd, J= 10.8 Hz, J= 17.2 Hz, 1H), 5.78 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 5.33 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H)。 LCMSR t=1.08 min，1.5 min層析，5-95AB，C 26H 18BrN 2O 2[M+H] +之ESI計算值為469.1，實測值為468.8。 步驟 B：製備( 005-2)
在0℃下向 005-1(6.5 g，13.85 mmol)於THF (120 mL)中之溶液中添加NaBH 4(681.11 mg，18.00 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌2 h。用水(0.5 mL)淬滅反應混合物。在減壓下去除溶劑。藉由矽膠急速層析(石油醚中之EtOAc = 0至20%)純化粗產物，得到呈無色油狀之 005-2(4.46 g，9.46 mmol，產率68.30%)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ = 7.88 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.56-7.52 (m, 6H), 7.51-7.31 (m, 2H), 6.75 (dd, J= 10.4 Hz, J= 17.2 Hz, 1H), 5.86-5.75 (m, 2H), 5.33 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.42 (d, J= 3.6 Hz, 1H)。 LCMSR t=1.01 min，1.5 min層析，5-95AB，C 26H 20BrN 2O 2[M+H] +之ESI計算值為471.1，實測值為471.0。 步驟 C：製備( 005-3)
向 005-2(4 g，8.49 mmol)於二噁烷(400 mL)中之溶液中添加三鄰甲苯基磷烷(516.59 mg，1.70 mmol)及TEA (2.58 g，25.46 mmol，3.54 mL)。在N 2下將Pd(OAc) 2(190.53 mg, 848.64 μmol)添加至混合物中。將反應物在N 2下在100℃下攪拌16 h。在減壓下去除溶劑。藉由矽膠急速層析純化粗產物(第一次：石油醚中之 EtOAc = 0至40%；第二次：石油醚中之EtOAc = 0至32%)，得到呈黃色固體狀之 005-3(1.1 g，2.82 mmol，產率33.23%)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ = 7.99 (s, 1H), 7.77-7.75 (m, 1H), 7.70-7.66 (m, 2H), 7.56-7.46 (m, 2H), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.22-7.20 (m, 1H), 7.15-7.04 (m, 3H), 6.88 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.76 (d, J= 1.6 Hz, 1H)。 LCMSR t=0.91 min，1.5 min層析，5-95AB，C 26H 19N 2O 2[M+H] +之ESI計算值為391.1，實測值為391.0。 HPLCR t= 10.21 min，15 min層析，220 nm，純度94.27%。 步驟 D：製備( 005-4)
在N 2下在25℃下向 005-3(1 g，2.56 mmol)於THF (40 mL)及MeOH (20 mL)中之混合物中添加Pd/C (1.38 g，1.28 mmol，純度10%)。懸浮液在真空下脫氣並用H 2吹掃3次。將混合物在25℃下在H 2(15 psi)下攪拌10 h。過濾混合物，且將濾液在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之 005-4(0.9 g，2.29 mmol，產率89.45%)，其不經純化且直接用於下一步。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 7.87 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.73-7.67 (m, 1H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.28-7.22 (m, 1H), 6.96-6.83 (m, 2H), 6.51 ( s, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.93 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.24-3.05 (m, 4H)。 步驟 E：製備( 005-5)
在N 2下在25℃下向 005-4(0.9 g，2.29 mmol)於DCM (20 mL)中之混合物中添加MnO 2(3.99 g，45.87 mmol)。將混合物在40℃下攪拌10 h。過濾混合物。在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠急速層析(石油醚中之 EtOAc = 0至20%)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之 005-5(0.6 g，1.54 mmol，產率67.25%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.28-8.18 (m, 2H), 8.02-7.93 (m, 2H), 7.84-7.91 (m, 2H), 7.64 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.51-7.29 (m, 3H), 7.22 (s, 1H), 4.16-4.01 (m, 3H), 3.60-3.38 (m, 4H)。 步驟 F：製備3-羥基-2 2-甲氧基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈( 005)
在N 2下在-75℃下向1-甲基-1 H-咪唑(94.63 mg，1.15 mmol，91.87 μL)於THF (5 mL)中之溶液中添加n-BuLi (在正己烷中為2.5 M，1.15 mmol，461.03 μL)。將混合物在-75℃下攪拌30 min，接著在-75℃下逐滴添加Et 3SiCl (173.72 mg，1.15 mmol，196.07 μL)。將混合物在-75℃下攪拌30 min。接著在-75℃下逐滴添加n-BuLi (在正己烷中為2.5 M，1.15 mmol，461.03 μL)，且在-75℃下攪拌1 h。在-75℃下向 005-5(300 mg，768.38 μmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加上述反應物，且將該混合物在-75℃下攪拌1 h。將反應混合物傾倒至NH 4Cl飽和溶液(50 mL)中。水層用EtOAc (50 mL × 2)萃取。合併的有機層用鹽水(50 mL × 2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且濾餅用EtOAc (20 mL)洗滌。濃縮合併之濾液。藉由矽膠急速層析(DCM中之MeOH = 0至3%)及製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150 × 25 mm × 5 μm；移動相：[水(0.05%氫氧化氨v/v)-MeOH]；B%：65%-95%，7.8 min)純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之 005(114.6 mg，242.52 μmol，產率31.56%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.11-8.04 (m, 1H), 7.85 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.59-7.52 (m, 2H), 7.51-7.44 (m, 1H), 7.43-7.32 (m, 3H), 7.05-6.95 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.52-3.43 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.31-3.22 (m, 1H), 3.04-2.92 (m, 2H)。 LCMSR t=1.94 min，3.0 min層析，10-80CD，C 30H 25N 4O 2[M+H] +之ESI計算值為473.2，實測值為473.2。 HPLCR t= 3.77 min，8 min層析，220 nm，純度99.68%。 實例 6 ：化合物 6 之製備方案6 - 化合物6之合成 步驟 A：製備( 006-1)
向 005(0.6 g，1.27 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加HCl (在H 2O中為4 M，40.01 mmol，10 mL)。將反應混合物在60℃下攪拌16 h。獲得呈THF中之黃色液體狀 006-1(0.58 g，1.26 mmol，產率99.21%)，其不經進一步純化即直接用於下一步。 LCMSR t= 0.67 min，1.5 min層析，5-95AB，C 29H 23N 4O 2[M+H] +之ESI計算值為459.2，實測值為459.0。 步驟 B：製備( rac)-3-羥基-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-側氧基-2 1,2 2-二氫-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈( rac-006 )
在0℃下向 006-1(0.58 g，1.26 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加BTEAC (143.50 mg，630.00 μmol)及NaOH (在H 2O中為10 M，12.60 mmol，1.26 mL)。將混合物在25℃下攪拌30 min。接著將碘甲烷(232.50 mg，1.64 mmol)添加至混合物中，且將反應物在25℃下攪拌15.5 h。用水(10 mL)稀釋反應物並用EtOAc (10 mL × 3)萃取。分離有機層且經無水Na 2SO 4乾燥並濃縮。藉由矽膠急速層析(DCM中之MeOH = 0至5%)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之 rac -006(0.59 g，1.25 mmol，產率99.21%)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ = 8.02-7.97 (m, 1H), 7.77-7.62 (m, 2H), 7.52-7.44 (m, 3H), 7.38-7.29 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), 6.83-6.78 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.62-3.56 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.24-3.21 (m, 1H), 2.89-2.63 (m, 2H)。 LCMSR t=1.56 min，1.5 min層析，5-95AB，C 30H 25N 4O 2[M+H] +之ESI計算值為473.2，實測值為473.1。 HPLCR t= 6.73 min，15 min層析，220 nm，純度98.12%。 步驟 C：製備( R)-3-羥基-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-側氧基-2 1,2 2-二氫-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈( ( R)-006 )
藉由SFC (管柱：(s, s) WHELK-O1 (250 mm × 30 mm, 5 μm)；移動相：[0.1% NH 3H 2O MeOH]；B%：55%-55%, min)純化 rac -006(90 mg，190.46 μmol)，得到呈灰白色固體狀之( R )- 006(12.5 mg，26.45 μmol，產率13.89%)。 1 H NMR(400 MHz, CD 3CN) δ = 7.94 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.65-7.58 (m, 1H), 7.52-7.30 (m, 6H), 6.85-6.65 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.36-6.20 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.55-3.44 (m, 1H), 3.34-3.24 (m, 4H), 2.90-2.65 (m, 2H)。 LCMSR t=1.56 min，3 min層析，10-80CD，C 30H 25N 4O 2[M+H] +之ESI計算值為473.2，實測值為473.1。 HPLCR t= 2.77 min，8 min層析，220 nm，純度100%。 手性 HPLC( R ) -006 ：在10 min (ee 99.67%) ((SS)Whelk-O1_MeOH (DEA)_40)中，R t=7.55 min，(( S ) -006：R t= 4.94 min (ee 100%))。 實例 7 ：化合物 7 之製備方案7 - 化合物7之合成 步驟 A：製備( rac)-3-胺基-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-側氧基-2 1,2 2-二氫-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈( rac-007 )
在0℃下向 rac -006(0.25 g，529.06 μmol)於DMI (3 mL)中之溶液中逐滴添加SOCl 2(629.42 mg，5.29 mmol)。將混合物在35℃下攪拌1 h。在0℃下將所得混合物逐滴添加至含NH 3之MeOH (7 M，10.91 mL)中。將混合物在25℃下攪拌2 h。在減壓下去除溶劑。藉由矽膠急速層析(DCM中之MeOH = 0至5%)純化粗產物，得到呈白色固體狀之 rac -007(160 mg，339.30 μmol，產率66.13%)。 LCMSR t=0.68 min，1.5 min層析，5-95AB，C 30H 26N 5O [M+H] +之ESI計算值為472.2，實測值為472.1。 HPLCR t= 5.99 min，15 min層析，220 nm，純度96.89%。 步驟 B ：製備( R)-3-胺基-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-側氧基-2 1,2 2-二氫-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈( ( R)-007 )
藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OD-H (250 mm × 30 mm, 5 μm)；移動相：[0.1% NH 3H 2O EtOH]；B%：50%-50%, min)分離 rac -007(160 mg，339.31 μmol)，得到呈白色固體狀之( R )- 007(37.9 mg，80.37 μmol，產率23.69%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.08-8.06 (m, 1H), 7.71 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.43-7.35 (m, 3H), 7.28 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.07-7.03 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.47-3.43 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.28-3.25 (m, 1H), 3.06-2.99 (m, 4H)。 LCMSR t=0.73 min，1.5 min層析，5-95AB，C 30H 26N 5O [M+H] +之ESI計算值為472.2，實測值為472.2。 HPLCR t= 5.99 min，15 min層析，220 nm，純度100%。 手性 HPLC( R ) -007 ：在14 min (ee 99.56%) (OD_3_EtOH_DEA_40_2.5ML)中，R t= 7.85 min，(( S ) -007：R t= 4.85 min (ee 100%))。 實例 8 ：化合物 8 之製備方案8 - 化合物8之合成 步驟 A：製備( 008-1)
在N 2下在25℃下向 006-1(0.2 g，436.20 μmol)於DMF (2 mL)中之混合物中添加碘甲烷- d 3(123.83 mg，872.39 μmol，53.14 μL)及K 2CO 3(180.86 mg，1.31 mmol)。將混合物在25℃下攪拌3 h。將混合物添加至水(30 mL)中。將混合物與由0.2 g 006-1製備之另一批次摻和。水相用EtOAc (50 mL × 3)萃取。合併的有機相用鹽水(80 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。藉由矽膠急速層析(DCM中之MeOH = 0至15%)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之 008-1(300 mg，630.84 μmol，產率72.31%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.05-7.94 (m, 1H), 7.81 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.64-7.53 (m, 3H), 7.52-7.24 (m, 4H), 7.10 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.93-6.67 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.45-6.00 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.32-3.19 (m, 4H)。 步驟 B：製備( rac)-3-胺基-2 1-(甲基- d 3)-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-22-側氧基-2 1,2 2-二氫-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈( ( rac)-008 )
在N 2下在25℃下向 008-1(250 mg，525.70 μmol)於DMI (3 mL)中之溶液中添加SOCl 2(625.43 mg，5.26 mmol，381.36 μL)。接著將反應混合物在40℃下攪拌1 h。在N 2下在-10℃下向含NH 3之MeOH (7 M，30 mL)中添加上述混合物。將混合物在-10℃下攪拌0.5 h。將混合物添加至水(20 mL)中。水相用EtOAc (50 mL × 3)萃取。合併的有機相用鹽水(130 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。藉由矽膠急速層析(DCM中之MeOH = 0至15%)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之 rac -008(120 mg，252.86 μmol，產率48.10%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.16-7.91 (m, 1H), 7.76 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.65-7.22 (m, 7H), 7.11 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.28-3.19 (m, 2H), 3.11-2.78 (m, 2H)。 步驟 C：製備( R)-3-胺基-2 1-(甲基- d 3)-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-22-側氧基-2 1,2 2-二氫-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈( ( R)-008 )
藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250 mm × 30 mm，10 μm)；移動相：[0.1% NH 3-H 2O IPA]；B%：50%-50%, min)分離 rac- 008(100 mg，210.72 μmol)，得到呈灰白色固體狀之 ( R)-008 (31.9 mg，67.22 μmol，產率31.90%) 。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.07 (dd, J= 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.29 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.10-7.00 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.51-3.43 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.30-3.22 (m, 1H), 3.09-2.95 (m, 4H)。 LCMSR t=1.50 min，3 min層析，10-80CD，C 30H 23D 3N 5O [M+H] +之ESI計算值為475.2，實測值為475.2。 HPLCR t= 2.57 min，8 min層析，220 nm，純度100%。 手性 HPLC( R ) -007 ：在2.5 min (ee 100%) (AD_IPA_DEA_40_4ML_5CM)中，R t= 1.43 min，(( S ) -008：R t= 0.62 min (ee 100%))。 實例 9 ：化合物 9 之製備方案9 - 化合物 9之合成 步驟 A：製備( 009-1)
在N 2下在25℃下向 005(0.25 g，529.06 μmol)之混合物中添加POCl 3(811.21 mg，5.29 mmol，491.64 μL)。將混合物在100℃下攪拌1 h。將混合物冷卻至25℃且添加NaOH溶液(在H 2O中為0.5 M)以調整至pH = 8。水相用DCM (50 mL × 2)萃取。合併的有機相用鹽水(80 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。藉由矽膠急速層析(DCM中之MeOH = 0至10%)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之 009-1(0.15 g，314.49 μmol，產率59.44%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.21 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.10-8.03 (m, 1H), 7.87-7.71 (m, 3H), 7.66-7.56 (m, 2H), 7.56-7.39 (m, 3H), 7.28 (s, 1H), 7.13-6.94 (m, 1H), 6.76-6.49 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.07-2.83 (m, 4H)。 步驟 B：製備( 009-2)
在N 2下在25℃下，在100 mL三頸底燒瓶中向 009-1(0.15 g，314.49 μmol)於DMF (2 mL)中之混合物中添加Zn(CN) 2(0.74 g，6.30 mmol，400.00 μL)及Pd(PPh 3) 4(72.68 mg，62.90 μmol)。將混合物在100℃下攪拌2 h。將混合物冷卻至25℃且添加至水(50 mL)中。水相用DCM (100 mL × 3)萃取。合併的有機相用鹽水(250 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。藉由矽膠急速層析(DCM中之MeOH = 0至15%)純化殘餘物，得到呈粉色固體狀之 009-2(120 mg，256.67 μmol，產率81.61%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.38-8.19 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.84-7.75 (m, 2H), 7.61-7.43 (m, 5H), 7.38 (s, 1H), 7.21-6.96 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.27 (s, 1H), 3.02-2.88 (m, 2H)。 步驟 C：製備( rac)-3-胺基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2,4 4-二甲腈( ( rac)-009 )
在N 2下在25℃下向 009-2(100 mg，213.89 μmol)於DMI (2 mL)中之溶液中添加SOCl 2(254.47 mg，2.14 mmol，155.16 μL)。接著將反應混合物在40℃下攪拌1 h。在N 2下在-10℃下向NH 3於MeOH中之混合物(7 M，30 mL)中添加上述混合物。將混合物在-10℃下攪拌0.5 h。將混合物添加至水(20 mL)中。水相用EtOAc (50 mL × 3)萃取。合併的有機相用鹽水(130 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。藉由矽膠急速層析(DCM中之MeOH = 0至15%)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之 rac -009(70 mg，150.04 μmol，產率70.15%)。 LCMSR t= 0.79 min，3 min層析，10-80CD，C 30H 23N 6[M+H] +之ESI計算值為467.2，實測值為467.3。 步驟 D：製備( R)-3-胺基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2,4 4-二甲腈( ( R)-009 )
藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250 mm × 30 mm，10 μm)；移動相：[0.1% NH3H2O EtOH]；B%：40%-40%)分離 rac -009(70 mg，150.0 μmol)，得到呈灰白色固體狀之 ( R)-009 (20.1 mg, 43.08 μmol, 產率28.71%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.38 (dd, J= 2.0, 8.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.69 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49-7.26 (m, 6H), 6.97 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.49-3.43 (m, 1H), 3.40-3.36 (m, 3H), 3.34-3.28 (m, 1H), 3.24-3.15 (m, 4H)。 LCMSR t= 1.76 min，3 min層析，10-80CD，C 30H 23N 6[M+H] +之ESI計算值為467.2，實測值為467.1。 HPLCR t= 3.29 min，8 min層析，220 nm，純度95.46%。 手性 HPLC( R ) -009 ：在4 min (ee 99.34%) (AD _ ETOH _ DEA _ 5_ 40 _4ML_4MIN_5CM)中，R t= 2.15 min，(( S ) -009：R t= 1.81 min (ee 99.70%))。 方案B - 一般合成方法B 實例 10 ：化合物 10 之製備方案10 - 化合物 10之合成 步驟 A：製備( 010-1)
在-78℃下向 2A (3.19 g，6.37 mmol)於THF (30 mL)中之混合物中添加n-BuLi (在正己烷中為2.5 M，7.65 mmol，3.06 mL)。在-78℃下攪拌5 min後，添加3-((三異丙基矽基)氧基)苯甲醛(2.13 g，7.65 mmol) ( J. Med. Chem. 2017, 60(11), 4636-4656.)於THF (10 mL)中之溶液，且在-78℃下攪拌0.5 h。將反應混合物傾倒至NH 4Cl飽和溶液(60 mL)中。水層用EtOAc (60 mL × 2)萃取。合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物與由3 g 2A製備之另一批次摻和以供純化。藉由矽膠急速層析(石油醚中之DCM = 0至80%)純化合併的粗產物，得到呈黃色油狀之 010-1(3.4 g，4.86 mmol，產率39.28%)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ = 7.77 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.46-7.59 (m, 5H), 7.39-7.33 (m, 1H), 7.15 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.89-6.85 (m, 1H), 6.70-6.75 (m, 2H), 5.77 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.86 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 1.22-1.14 (m, 6H), 1.11-1.09 (m, 18H), 0.99-0.95 (m, 18H)。 步驟 B：製備( 010-2)
將 010-1(3.4 g，4.86 mmol)及MnO 2(8.44 g，97.13 mmol)於DCM (30 mL)中之混合物在35℃下攪拌12 h。經由矽藻土過濾該混合物，且用DCM (200 mL × 2)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠急速層析(石油醚中之EtOAc = 0至1%)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之 010-2(2.5 g，3.58 mmol，產率73.66%)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ = 8.14 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.04 (dd, J= 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 8.4 Hz,, 1H), 7.51-7.44 (m, 3H), 7.42-7.29 (m, 3H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.15-7.09 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 1.30-1.16 (m, 6H), 1.06-1.02 (m, 36H)。 步驟 C：製備( 010-3)
在25℃下向 010-2(2.5 g，3.58 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加TBAF (在THF中為1 M，17.91 mmol，17.91 mL)。將混合物在25℃下攪拌2 h。向該混合物中添加水(30 mL)。水層用EtOAc (30 mL × 2)萃取。合併的有機層用水(30 mL × 2)、鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急速層析(石油醚中之EtOAc = 0至30%)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之 010-3(1.3 g，3.37 mmol，產率94.13%)。 1 H NMR(400 MHz, CD 3CN) δ = 8.16-8.08 (m, 2H), 7.93 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.48-7.38 (m, 4H), 7.33 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.24-7.18 (m, 2H), 7.06-7.01 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.65 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H)。 步驟 D：製備( 010-4)
將DIAD (1.57 g，7.78 mmol，1.51 mL)及PPh3(2.04 g，7.78 mmol)於THF (12 mL)中之溶液在0℃下攪拌1 h。接著在0℃下將 010-3(500 mg，1.30 mmol)於THF (100 mL)中之溶液添加至混合物中。將混合物在25℃下攪拌2 h。向混合物中添加水(50 mL)。水層用EtOAc (50 mL × 2)萃取。合併的有機層用水(50 mL × 2)、鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急速層析(石油醚中之EtOAc = 0至10%)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之 010-4(0.14 g，381.06 μmol，產率29.31%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.26 (dd, J= 2.0, 8.8 Hz, 1H), 8.19-8.16 (m, 1H), 7.95 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.68-7.55 (m, 3H), 7.42-7.34 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.21-7.11 (m, 2H), 5.52-5.38 (m, 2H), 4.09 (s, 3H)。 步驟 E：製備2 2-甲氧基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-3-醇( 010)
在N 2下在-78℃下向1-甲基-1 H-咪唑(37.54 mg，457.27 μmol，36.45 μL)於THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi (在正己烷中為2.5 M，457.27 μmol，182.91 μL)，且將混合物在-78℃下攪拌0.5 h。接著將Et 3SiCl (68.92 mg，457.27 μmol，77.79 μL)添加至混合物中，且將混合物在-78℃下攪拌0.5 h。接著將n-BuLi (在正己烷中為2.5 M，457.27 μmol，182.91 μL)添加至上述混合物中，且將混合物在-78℃下攪拌0.5 h。接著將 010-4(0.14 g，381.06 μmol)於THF (3 mL)中之溶液添加至上述混合物中，且將混合物在-78℃下攪拌0.5 h。將殘餘物傾倒至水(40 mL)中。水相用EtOAc (40 mL × 2)萃取。合併的有機相用鹽水(40 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空濃縮。藉由矽膠急速層析(DCM中之MeOH = 0至10%)純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之 010(135.1 mg，300.56 μmol，產率78.87%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.10-8.00 (m, 1H), 7.86 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.66-7.43 (m, 4H), 6.72-7.33 (m, 8H), 6.18-6.00 (m, 1H), 5.43-5.24 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.47 (s, 3H)。 LCMSR t= 1.48 min，3 min層析，30-90CD，C 28H 24N 3O 3[M+H] +之ESI計算值為450.0，實測值為450.1。 HPLCR t= 3.60 min，8 min層析，220 nm，純度99.51%。 實例 11 ：化合物 11 之製備方案11 - 化合物 11之合成 步驟 A：製備( 011-1)
在25℃下向 010(270 mg，600.67 μmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加HCl (在H 2O中為4 M，15.02 mmol，3.75 mL)。將混合物在70℃下攪拌10 h。將NaHCO 3飽和溶液添加至混合物中以調整至pH = 8。水層用EtOAc (20 mL × 3)萃取。合併的有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。呈灰白色固體狀之 011-1(260 mg，597.05 μmol，產率99.40%)不經進一步純化即用於下一步。 LCMSR t= 0.73 min，1.5 min層析，5-95AB，C 27H 22N 3O 3[M+H] +之ESI計算值為436.2，實測值為436.1。 步驟 B：製備3-羥基-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮( 011)
在25℃下向 011-1(180 mg，413.34 μmol)於THF (2 mL)及H 2O (2 mL)中之溶液中添加BTEAC (47.07 mg，206.67 μmol)及NaOH (165.34 mg，4.13 mmol)。將混合物在25℃下攪拌10 min。接著在25℃下將於THF (0.3 mL)中之碘甲烷- d 3(58.67 mg，413.34 μmol，25.73 μL)添加至上述混合物中。將混合物在25℃下攪拌2 h。向混合物中添加水(20 mL)。水層用EtOAc (15 mL × 2)萃取。合併的有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物與由50 mg 011-1製備之另一批次摻和用於進一步純化。殘餘物藉由矽膠急速層析(DCM中之MeOH = 0至3%)純化且與CH 3CN(30 mL)及MeOH (10 mL)一起研磨，接著藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini 150 × 25 mm × 10 μm；移動相：[水 (0.05% NH 3H 2O + 10 mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：19%-49%，7.8 min)進行純化，得到呈灰白色固體狀之 011(25.3 mg，56.28 μmol，產率10.66%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.01 (dd, J= 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.22-7.15 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.98-6.91 (m, 3H), 6.78 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.35-5.21 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.43 (s, 3H)。 LCMSR t= 1.49 min，3.0 min層析，10-80CD，C 28H 24N 3O 3[M+H] +之ESI計算值為450.2，實測值為450.1。 HPLCR t= 2.53 min，8 min層析，220 nm，純度100%。 實例 12 ：化合物 12 之製備方案12 - 化合物 12之合成 步驟 A：製備( 012-1)
在-78℃下向 2A (6 g，11.99 mmol)於再蒸餾THF (60 mL)中之溶液中添加n-BuLi (在正己烷中為2.5 M，14.38 mmol，5.75 mL)。將混合物在-78℃下攪拌10 min。接著在-78℃下將 5A(4.50 g，14.38 mmol)於再蒸餾THF (30 mL)中之溶液添加至混合物。將混合物在-78℃下攪拌1 h 50 min。向混合物中添加水(60 mL)。水層用EtOAc (40 mL × 2)萃取。合併的有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急速層析(石油醚中之EtOAc = 0至10%)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之 012-1(2.7 g，3.68 mmol，產率30.69%)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ = 7.84 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.52-7.41 (m, 4H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.85-6.78 (m, 3H), 5.77 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 2.23-2.16 (m, 1H), 1.19-1.12 (m, 6H), 1.09-1.07 (m, 18H), 1.02-0.95 (m, 18H)。 步驟 B：製備( 012-2)
將 012-1(2.4 g，3.27 mmol)及MnO 2(2.84 g，32.67 mmol)於DCM (30 mL)中之混合物在50℃下攪拌12 h。經由矽藻土過濾該混合物。濾餅用DCM (30 mL × 3)洗滌。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物與由0.3 g 012-1製備之另一批次摻和。藉由矽膠急速層析(石油醚中之EtOAc = 0至10%)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之 012-2(2.2 g，3.00 mmol，產率81.71%)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ = 8.26 (s, 1H), 8.00-7.96 (m, 1H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.47-7.36 (m, 4H), 7.35-7.28 (m, 2H), 7.27-7.25 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.13 (s, 3H), 1.32-1.15 (m, 6H), 1.08-1.03 (m, 36H)。 步驟 C：製備( 012-3)
在25℃下向 012-2(2.2 g，3.00 mmol)於THF (20 mL)中之混合物中添加TBAF (在THF中為1 M，15.02 mmol，15.02 mL)。將混合物在25℃下攪拌2 h。向混合物中添加水(40 mL)。水層用EtOAc (40 mL × 2)萃取。合併的有機層用H 2O(60 mL × 3)、鹽水(60 mL × 2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急速層析(石油醚中之EtOAc = 0至70%)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之 012-3(1.2 g，2.86 mmol，產率95.33%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 10.68 (br s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.09-8.03 (m, 1H), 8.02-7.96 (m, 1H), 7.56-7.43 (m, 5H), 7.35 (s, 1H), 7.21 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.31 (br s, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.08 (s, 3H)。 LCMSR t= 0.92 min，1.5 min層析，5-95AB，C 24H 19ClNO 4[M+H] +之ESI計算值為420.1，實測值為420.1。 步驟 D：製備( 012-4)
將DIAD (192.64 mg，952.71 μmol，185.24 μL)及PPh3(249.89 mg，952.71 μmol)於THF (4 mL)中之溶液在0℃下攪拌1 h。接著在0℃下將於THF (20 mL)中之 012-3(200 mg，476.35 μmol)添加至混合物中。將混合物在25℃攪拌2 h。向混合物中添加水(20 mL)。水層用EtOAc (15 mL × 2)萃取。合併的有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急速層析(石油醚中之EtOAc = 0至10%)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之 012-4(100 mg，248.85 μmol，產率52.24%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.25 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.98-7.91 (m, 2H), 7.68-7.57 (m, 3H), 7.54 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.18 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.09 (s, 3H)。 LCMSR t= 1.07 min，1.5 min層析，5-95AB，C 24H 17ClNO 3[M+H] +之ESI計算值為402.1，實測值為402.0。 步驟 E：製備4 4-氯-2 2-甲氧基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-3-醇( 012)
在-78℃下向1-甲基-1 H-咪唑(98.07 mg，1.19 mmol，95.22 μL)於再蒸餾THF (5 mL)中之溶液中添加n-BuLi (在正己烷中為2.5 M，1.19 mmol，477.80 μL)。將混合物在-78℃下攪拌0.5 h。接著在-78℃下將Et 3SiCl (180.04 mg，1.19 mmol，203.20 μL)添加至混合物中。將混合物在-78℃下攪拌0.5 h。接著在-78℃下將n-BuLi (在正己烷中為2.5 M，1.19 mmol，477.80 μL)添加至混合物中。將混合物在-78℃下攪拌0.5 h。接著在-78℃下將 012-4(400 mg，995.42 μmol)於再蒸餾THF (5 mL)中之溶液添加至混合物中。將混合物在-78℃下攪拌1.5 h。向混合物中添加水(20 mL)。水層用EtOAc (15 mL × 2)萃取。合併的有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠層析(DCM中之MeOH = 0至2%)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之 012(330 mg，681.90 μmol，產率68.50%)。30 mg (61.99 μmol)產物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150 × 25 mm × 5 μm；移動相：[水(0.05%氫氧化氨v/v)-MeOH]；B%：70% - 100%，7.8 min)進行純化，得到呈灰白色固體狀之 012(12.4 mg，25.62 μmol，產率41.33%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.03 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.63-7.58 (m, 1H), 7.56-7.52 (m, 3H), 7.33-7.22 (m, 3H), 7.10-7.00 (m, 3H), 6.60 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.35 (dd, J= 12.0, 23.2 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.39 (s, 3H)。 LCMSR t= 2.02 min，3 min層析，10-80CD，C 28H 23ClN 3O 3[M+H] +之ESI計算值為484.1，實測值為484.1。 HPLCR t= 4.06 min，8 min層析，220 nm，純度99.53%。 實例 13 ：化合物 13 之製備方案13 - 化合物 13之合成 步驟 A：製備4 4-氯-3-羥基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮( 013)
在25℃下向 012(30 mg，61.99 μmol)於THF (1 mL)中之溶液中添加HCl (在H 2O中為4 M，1.55 mmol，387.44 μL)。將混合物在70℃下攪拌10 h。將NaHCO 3飽和溶液添加至混合物中以調整至pH=8。水層用EtOAc (15 mL × 2)萃取。合併的有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150 × 25 mm × 5 μm；移動相：[水(0.05%氫氧化氨v/v)-MeOH]；B%：60%-90%，7.8 min)進行純化，得到呈灰白色固體狀之 013(9.8 mg，20.85 μmol，產率33.64%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 11.62 (br s, 1H), 7.86 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.55-7.44 (m, 3H), 7.39 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.09-6.89 (m, 3H), 6.59-6.46 (m, 2H), 6.16 (s, 1H), 5.39-5.23 (m, 2H), 3.36 (s, 3H)。 LCMSR t= 1.59 min，3.0 min層析，10-80CD，C 27H 21ClN 3O 3[M+H] +之ESI計算值為470.1，實測值為470.1。 HPLCR t= 3.31 min，8 min層析，220 nm，純度 98.93%。 實例 14 ：化合物 14 之製備方案14 - 化合物 14之合成 步驟 A：製備( rac)-4 4-氯-3-羥基-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮( ( rac)-014)
在25℃下向 013(30 mg，63.84 μmol)於THF (1 mL)及H 2O(1 mL)中之溶液中添加BTEAC (7.27 mg，31.92 μmol)及NaOH (25.54 mg，638.41 μmol)。將混合物在25℃下攪拌10 min。接著在25℃下將於THF (0.5 mL)中之碘甲烷- d 3(13.59 mg，95.76 μmol，5.96 μL)添加至上述混合物中。將混合物在25℃下攪拌2 h。向混合物中添加水(20 mL)。水層用EtOAc (15 mL × 2)萃取。合併的有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150 × 25 mm × 5 μm；移動相：[水(0.05%氫氧化氨v/v)-MeOH]；B%：65%-95%，7.8 min)進行純化，得到呈灰白色固體狀之 rac -014(5.2 mg, 10.75 μmol, 產率16.84%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 7.99 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.65-7.58 (m, 2H), 7.56-7.46 (m, 3H), 7.32 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.19-6.95 (m, 3H), 6.88 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.38-5.19 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.36 (s, 3H)。 LCMSR t= 1.67 min，3.0 min層析，10-80CD，C 28H 23ClN 3O 3[M+H] +之ESI計算值為484.1，實測值為484.1。 HPLCR t= 3.55 min，8 min層析，220 nm，純度97.72%。 步驟 B：製備( S)-4 4-氯-3-羥基-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮( ( S)-014)
藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250 mm × 30 mm，10 μm)；移動相：[0.1% NH 3H 2O EtOH]；B%：55%-55%)分離 rac -014(50 mg，103.32 μmol)，得到呈灰白色固體狀之 ( S)-014 (13.8 mg，28.52 μmol，產率27.60%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 7.99 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.64-7.59 (m, 2H), 7.57-7.45 (m, 3H), 7.32 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.23-6.95 (m, 3H), 6.88 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.41-5.16 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.36 (s, 3H)。 LCMSR t= 1.67 min，3.0 min層析，10-80CD，C 28H 23ClN 3O 3[M+H] +之ESI計算值為484.1，實測值為484.1。 HPLCR t= 3.56 min，8 min層析，220 nm，純度97.36%。 手性 HPLC( S ) -014 ：在4 min (ee 100%) (AD_ETOH_DEA_5_40_4ML_4MIN_5CM)中，R t= 2.48 min，(( R ) -014：R t= 1.98 min (ee 100%))。 實例 15 ：化合物 15 之製備方案15 - 化合物 15之合成 步驟 A：製備( rac)-3-胺基-4 4-氯-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮( ( rac)-015)
在0℃下向 rac -014(30 mg，61.99 μmol)於DMI (1 mL)中之溶液中添加SOCl 2(59.00 mg，495.92 μmol，35.98 μL)。將混合物在0℃下攪拌0.5 h且在35℃下攪拌0.5 h。在-10℃下向NH 3於MeOH中之溶液(7 M，3 mL)中添加上述混合物。將混合物在-10℃至20℃下攪拌12 h。向混合物中添加水(20 mL)。水層用EtOAc (15 mL × 2)萃取。合併的有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150 × 25 mm × 5 μm；移動相：[水(0.05%氫氧化氨v/v)-MeOH]；B%：55%-85%，7.8 min)進行純化，得到呈灰白色固體狀之 rac -015(4.6 mg，9.52 μmol，產率15.35%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 7.99 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.63-7.56 (m, 2H), 7.55-7.42 (m, 3H), 7.37-6.97 (m, 4H), 6.93-6.54 (m, 2H), 6.37-6.25 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.28 (s, 3H)。 LCMSR t= 1.64 min，3.0 min層析，10-80CD，C 28H 24ClN 4O 2[M+H] +之ESI計算值為483.2，實測值為483.0。 HPLCR t= 2.97 min，8 min層析，220 nm，純度98.48%。 步驟 B：製備( S)-3-胺基-4 4-氯-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮( ( S)-015)
藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm × 30 mm，10 μm)；移動相：[0.1% NH 3H 2O IPA]；B%：50%-50%)分離 rac -015(70 mg，144.94 μmol)，得到呈灰白色固體狀之 ( S)-015 (23.5 mg，48.66 μmol，產率33.57%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 7.99 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.54-7.42 (m, 3H), 7.35-6.97 (m, 4H), 6.95-6.50 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.94 (s, 2H)。 LCMSR t= 1.62 min，3.0 min層析，10-80CD，C 28H 24ClN 4O 2[M+H] +之ESI計算值為483.2，實測值為483.1。 HPLCR t= 2.89 min，8 min層析，220 nm，純度99.38%。 手性 HPLC( S ) -015：在3 min (ee 100%) (AD_IPA_DEA_40_4ML_5CM)中，R t= 1.65 min，(( R ) -015：R t= 1.02 min (ee 100%))。 方案C - 一般合成方法C 實例 16 ：化合物 16 之製備方案16 - 化合物 16之合成 步驟 A：製備( 016-1)
在N 2下在-78℃下向 2A (4.4 g，8.79 mmol)於THF (80 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi (在正己烷中為2.5 M，8.79 mmol，3.52 mL)。將反應混合物在-78℃下攪拌15 min，且接著將 6A(3.14 g，8.79 mmol)於THF (8 mL)中之溶液逐滴添加至混合物中，且將反應物在-78℃下攪拌2 h。用水(10 mL)淬滅反應物。在濃縮下去除溶劑。藉由矽膠急速層析(石油醚中之EtOAc = 0至12%)純化粗產物，得到呈無色油狀之 016-1(4.4 g，5.65 mmol，產率64.28%)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ = 7.84 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.51-7.39 (m, 5H), 7.31-7.28 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.77-6.75 (m, 2H), 5.76 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 2.21 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 1.20-1.11 (m, 6H), 1.08-1.07 (m, 18H), 0.99-0.98 (m, 18H)。 步驟 B：製備( 016-2)
向 016-1(4.4 g，5.65 mmol)於THF (60 mL)中之溶液中添加MnO 2(4.91 g，56.48 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌16 h。濾出固體且將濾液濃縮至乾燥。藉由矽膠急速層析(石油醚中之EtOAc = 0至8%)純化粗產物，得到呈無色油狀之 016-2(3.6 g，4.63 mmol，產率81.95%)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ = 8.26 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.79-7.92 (m, 2H), 7.57 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.44-7.43 (m, 3H), 7.33-7.30 (m, 2H), 7.17-7.14 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.13 (s, 3H), 1.29-1.11 (m, 6H), 1.08-1.04 (m, 36H)。 步驟 C：製備( 016-3)
向 016-2(3.6 g，4.63 mmol)於THF (60 mL)中之溶液中添加TBAF (在THF中為1 M，13.90 mml，13.90 mL)。將反應混合物在25℃攪拌1 h。混合物用EtOAc (50 mL)稀釋並用水(50 mL)洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急速層析(石油醚中之EtOAc = 0至45%)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之 016-3(1.5 g，3.23 mmol，產率69.76%)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ = 8.19 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.13 (dd, J= 2.0 Hz, J= 8.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.58-7.54 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.37-7.35 (m, 3H), 7.23-7.20 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.12 (s, 3H)。 LCMSR t= 0.89 min，1.5 min層析，5-95AB，C 24H 19BrNO 4[M+H] +之ESI計算值為464.0，實測值為463.9。 步驟 D：製備( 016-4)
向 016-3(1.1 g，2.37 mmol)及Zn(CN) 2(2.72 g，23.16 mmol)於DMA (20 mL)中之混合物中添加Pd 2(dba) 3(216.94 mg，236.91 μmol)及DPPF (262.68 mg，473.82 μmol)及Zn (92.95 mg，1.42 mmol)。將混合物在N 2下在120℃下攪拌16 h。混合物用EtOAc (100 mL)稀釋並用水(100 mL × 3)洗滌。合併的有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。藉由矽膠急速層析(石油醚中之EtOAc = 0至40%)純化粗產物，得到呈黃色油狀之 016-4(0.46 g，1.12 mmol，產率47.26%)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ = 8.28-8.20 (m, 1H), 7.97-7.95 (m, 1H), 7.62-7.25 (m, 8H), 6.88-6.87 (m, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.12 (s, 3H)。 LCMSR t= 0.84 min，1.5 min層析，5-95AB，C 25H 19N 2O 4[M+H] +之ESI計算值為411.1，實測值為411.1。 步驟 E：製備( 016-5)
在N 2下將PPh 3(63.91 mg，243.65 μmol)及DIAD(49.27 mg，243.65 μmol，47.37 μL)於THF (1.5 mL)中之溶液在0℃下攪拌1 h。接著將 016-4(0.05 g，121.83 μmol)於THF (10 mL)中之溶液逐滴添加至上述混合物中，且將反應物在25℃下攪拌16 h。用水(5 mL)淬滅反應物。水層用EtOAc (5 mL × 3)萃取。分離合併的有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急速層析(石油醚中之EtOAc = 0至20%)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之 016-5(0.005 g，12.74 μmol，10.46%產率)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ = 8.34-8.31 (m, 1H), 8.05-7.94 (m, 2H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.65-7.50 (m, 5H), 6.39-6.37 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.63-5.31 (m, 2H), 4.16 (s, 3H)。 LCMSR t= 2.21 min，3.0 min層析，10-80CD，C 25H 17N 2O 3[M+H] +之ESI計算值為393.1，實測值為393.0。 步驟 F：製備3-羥基-2 2-甲氧基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈( 016)
在乾燥之N 2氣流下，在-78℃下在N 2下向1-甲基-1 H-咪唑(301.29 mg，3.67 mmol，292.52 μL)於THF (15 mL)中之溶液中添加n-BuLi (在正己烷中為2.5 M，3.67 mmol，1.47 mL)。將混合物在-78℃攪拌0.5 h。在-78℃下將Et 3SiCl (553.09 mg，3.67 mmol)逐滴添加至混合物中，且將混合物在-78℃下攪拌0.5 h。接著在-78℃下將n-BuLi (在正己烷中為2.5 M，3.67 mmol，1.47 mL)逐滴添加至混合物中，且將混合物在-78℃下攪拌0.5 h。在-78℃下逐滴添加 016-5(1.2 g，3.06 mmol)於THF (20 mL)中之溶液且將混合物在-78℃下攪拌0.5 h。用水(0.5 mL)淬滅反應物。將溶劑濃縮至乾燥。藉由矽膠急速層析(DCM中之MeOH = 0至7%)純化粗產物，得到呈棕色固體狀之 016(1.1 g，2.32 mmol，產率75.82%)。藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150 × 25 mm × 5 μm；移動相：[水(0.05%氫氧化氨v/v)-MeOH]；B%：66%-96%，7.8 min)純化50 mg (105.37 μmol)之產物，得到呈灰白色固體狀之 016(10.5 mg，22.13 μmol，產率21.00%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.03 (dd, J= 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.65-7.54 (m, 5H), 7.42 (s, 1H), 7.26-7.09 (m, 4H), 6.79 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.52-5.42 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.38 (s, 3H)。 LCMSR t= 1.79 min，3.0 min層析，10-80CD，C 29H 23N 4O 3[M+H] +之ESI計算值為475.2，實測值為475.2。 HPLCR t= 3.36 min，8 min層析，220 nm，純度100%。 實例 17 ：化合物 17 之製備方案17 - 化合物 17之合成 步驟 A：製備3-羥基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-側氧基-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈( 017)
向 016(5.8 g，12.22 mmol)於THF (200 mL)中之溶液中添加HCl (在H 2O中為4 M，76.39 mL)。將反應混合物在70℃下攪拌12 h。用NaOH飽和溶液將混合物調整至pH=7。水層用EtOAc (50 mL × 3)萃取。分離合併的有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮，得到呈白色固體狀之 017(5.6 g，12.16 mmol，產率99.49%)。 017(60 mg，130.30 μmol)藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150 × 25 mm × 5 μm；移動相：[水(0.05%氫氧化氨v/v)-MeOH]；B%：48% -78%，7.8 min)進行純化，得到呈灰白色固體狀之 017(13.3 mg，28.88 μmol，產率22.17%)。將產物凍乾以去除溶劑，得到呈灰白色固體狀之 017(10.0 mg，21.72 μmol，產率75.19%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.05 (s, 1H), 7.83 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.66-7.49 (m, 4H), 7.47 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.84 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.46-5.37 (m, 2H), 3.40 (s, 3H)。 LCMSR t= 1.38 min，3.0 min層析，10-80CD，C 28H 21N 4O 3[M+H] +之ESI計算值為461.2，實測值為461.2。 HPLCR t= 2.25 min，8 min層析，220 nm，純度100%。 實例 18 ：化合物 18 之製備方案18 - 化合物 18之合成 步驟 A：製備( rac)-3-羥基-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-側氧基-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈( ( rac)-018)
向 017(0.115 g，249.74 μmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加NaOH (在H 2O中為10 M，499.48 μL)及BTEAC (28.44 mg，124.87 μmol)。將混合物在0℃下攪拌30 min。接著將碘甲烷(38.99 mg，274.71 μmol，17.10 μL)添加至混合物中，且將反應物在25℃下攪拌16 h。混合物用水(20 mL)稀釋並用EtOAc (20 mL × 3)萃取。分離有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急速層析(DCM中之MeOH = 0至7%)純化粗產物，得到呈白色固體狀之 rac -018(0.115 g，242.36 μmol，產率97.04%)。 LCMSR t= 2.90 min，7 min層析，10-80CD，C 29H 23N 4O 3[M+H] +之ESI計算值為475.2，實測值為475.1。 HPLCR t= 6.18 min，15 min層析，220 nm，純度90.98%。 步驟 B：製備( S)-3-羥基-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-側氧基-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈( ( S)-018)
藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250 mm × 30 mm，10 μm)；移動相：[0.1% NH 3H 2O EtOH]；B%：50%-50%，min)分離 rac -018(0.1 g，210.74 μmol)，得到呈白色固體狀之 ( S)-018 (22.8 mg，48.05 μmol，產率22.80%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.02-7.99 (m, 1H), 7.67-7.48 (m, 6H), 7.32-7.08 (m, 3H), 6.95 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.49-5.38 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.36 (s, 3H)。 LCMSR t= 1.45 min，3.0 min層析，10-80CD，C 29H 23N 4O 3[M+H] +之ESI計算值為475.2，實測值為475.1。 HPLCR t= 6.03 min，15 min層析，220 nm，純度98.86%。 手性 HPLC( S ) -018：在4 min (ee 99.72%) (AD_ETOH_DEA_5_40_4ML_4MIN_5CM)中，R t= 2.39 min，(( R ) -018：R t= 1.80 min (ee 99.40%))。 實例 19 ：化合物 19 之製備方案19 - 化合物 19之合成 步驟 A：製備( rac)-3-胺基-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-側氧基-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈( ( rac)-018)
在0℃下向 rac -018(0.11 g，231.82 μmol)於DMI (3 mL)中之溶液中逐滴添加SOCl 2(220.64 mg，1.85 mmol，134.53 μL)。將混合物在40℃下攪拌1 h。在0℃下將上述混合物逐滴添加至含NH 3之MeOH (7 M，6.38 mL)中，且將反應混合物在25℃下攪拌1 h。用水(20 mL)稀釋混合物並用EtOAc (10 mL × 3)萃取。分離有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急速層析(DCM中之MeOH = 0至7%)純化粗產物，得到呈白色固體狀之 rac -019(0.1 g，211.18 μmol，產率91.10%)。 LCMSR t= 0.70 min，1.5 min層析，5-95AB，C 29H 24N 5O 2[M+H] +之ESI計算值為474.2，實測值為474.2。 步驟 B：製備( S)-3-胺基-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-側氧基-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈( ( S)-019)
藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OD-H(250 mm × 30 mm，5 μm)；移動相：[0.1% NH 3H 2O EtOH]；B%：55%-55 %, min)純化 rac -019(100 mg，211.18 μmol)，得到呈灰白色固體狀之 ( S)-019 (22.0 mg，46.46 μmol，產率22.00%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 7.93 (s, 1H), 7.73-7.33 (m, 9H), 6.90 (s, 1H), 6.69-6.20 (m, 2H), 5.48-5.38 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.22 (s, 3H)。 LCMSR t= 1.42 min，3.0 min層析，10-80CD，C 29H 24N 5O 2[M+H] +之ESI計算值為474.2，實測值為474.1。 HPLCR t= 2.36 min，8 min層析，220 nm，純度100%。 手性 HPLC( S ) -019：在6 min (ee 94.28%) (OD_ETOH_DEA_40_2.8ML_10CM)中，R t= 4.47 min，(( S ) -013：R t= 3.26 min (ee 99.02%))。 實例 20 ：化合物 20 之製備方案20 - 化合物 20之合成 步驟 A：製備( 020-1)
向 017(0.15 g，325.75 μmol)於THF (15 mL)中之溶液中添加BTEAC (37.10 mg，162.87 μmol)及NaOH (在H 2O中為10 M，3.26 mL)，且將其在25℃下攪拌30 min以形成澄清溶液。接著將碘甲烷- d 3(50.86 mg, 358.32 μmol, 21.83 μL)逐滴添加至上述混合物中，且將反應混合物在25℃下攪拌8 h。用HCl (在H 2O中為1 M)將混合物調整至pH=7。混合物用EtOAc (10 mL × 3)萃取。分離有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急速層析(DCM中之MeOH = 0至10%)純化粗產物，得到呈白色固體狀之 020-1(0.13 g，272.24 μmol，產率83.57%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.02-8.00 (m, 1H), 7.68-7.52 (m, 8H), 7.05-6.97 (m, 3H), 6.75 (s, 1H), 6.17-6.07 (m, 1H), 5.50-5.47 (m, 2H), 3.32 (s, 3H)。 LCMSR t= 0.73 min，1.5 min層析，5-95AB，C 29H 20D 3N 4O 3[M+H] +之ESI計算值為478.2，實測值為478.4。 步驟 B：製備( rac)-3-胺基-2 1-(甲基- d 3)-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-側氧基-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈( ( rac)-020 )
在0℃下向 020-1(0.13 g，272.24 μmol)於DMI (2 mL)中之溶液中逐滴添加SOCl 2(259.10 mg，2.18 mmol，157.99 μL)。將混合物在40℃下攪拌1 h。接著在0℃下將上述混合物逐滴添加至含NH 3之MeOH (7 M，19.45 mL)中。將反應混合物在25℃攪拌1 h。在減壓下去除溶劑。藉由矽膠急速管柱層析(DCM中之MeOH = 0至8%)純化粗產物，得到呈白色固體狀之 rac -020(0.1 g，209.84 μmol，產率77.08%)。 LCMSR t= 0.71 min，1.5 min層析，5-95AB，C 29H 21D 3N 5O 2[M+H] +之ESI計算值為477.2，實測值為477.3。 HPLCR t= 2.35 min，8 min層析，220 nm，純度100%。 步驟 C：製備( S)-3-胺基-2 1-(甲基- d 3)-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-側氧基-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈( ( S)-020 )
藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm × 30 mm × 10 μm)；移動相：[0.1% NH 3H 2O EtOH]；B%：50%-50%，min)分離 rac -020(0.1 g，209.84 μmol)，得到呈灰白色固體之 ( S)-020 (34.7 mg，72.82 μmol，產率34.70%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.02-7.96 (m, 2H), 7.64-7.45 (m, 8H), 6.90 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.41-6.32 (m, 1H), 5.51-5.44 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.05 (br s, 2H)。 LCMSR t= 1.42 min，3.0 min層析，10-80CD，C 29H 21D 3N 5O 2[M+H] +之ESI計算值為477.2，實測值為477.2，C 25H 15D 3N 3O 2[M-C 4H 5N 2] +之ESI計算值為395.2，實測值為395.1。 HPLCR t= 2.01 min，8 min層析，220 nm，純度99.03%。 手性 HPLC( S ) -020：在2.5 min (ee 99.14%) (AD_ETOH_DEA_40_4ML_5CM)中，R t= 1.39 min，(( R ) -020：R t= 0.70 min (ee 100%))。 方案D - 一般合成方法D 實例 21 ：化合物 21 之製備方案21 - 化合物 21之合成 步驟 A：製備( 021-1)
將 017(5.2 g，11.29 mmol)於POCl 3(173.15 g，1.13 mol，104.94 mL)中之混合物在100℃下加熱1 h。在減壓下濃縮反應混合物以去除POCl 3。藉由將殘餘物逐滴添加至NaOH飽和溶液中調整至pH=7來淬滅。混合物用DCM/MeOH=10:1 (50 mL × 3)萃取。分離有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急速層析(DCM中之MeOH = 0至10%)純化粗產物，得到呈白色固體狀之 021-1(3.3 g，6.89 mmol，產率61.02%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.18-8.16 (m, 1H), 8.05 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.68-7.62 (m, 4H), 7.58 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.23 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.20 (br s, 1H), 5.52-5.44 (m, 2H), 3.83-3.82 (m, 1H), 3.39 (s, 3H)。 LCMSR t= 1.79 min，3.0 min層析，10-80CD，C 28H 20ClN 4O 2[M+H] +之ESI計算值為479.1，實測值為479.1。 步驟 B：製備( 021-2)
在N 2下在25℃下，於三頸底燒瓶中向 021-1(1.3 g，2.71 mmol)及Zn(CN) 2(4.78 g，40.72 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加Pd(PPh 3) 4(940.99 mg，814.32 μmol)。將混合物在120℃攪拌16 h。將混合物冷卻至25℃並添加至水(70 mL)中。水相用EtOAc (100 mL × 2)萃取。合併的有機相用鹽水(50 mL × 2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將粗產物與由1.3 g之 021-1製備之另一批次摻和，藉由矽膠急速層析(DCM中之MeOH=0至7%)純化，得到呈黃色固體狀之 021-2(1.1 g，2.34 mmol，產率43.13%)。 LCMSR t= 1.70 min，3.0 min層析，10-80CD，C 29H 20N 5O 2[M+H] +之ESI計算值為470.2，實測值為470.2。 步驟 C：製備( rac)-3-胺基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2,4 4-二甲腈( ( rac) - 021)
在0℃下向 021-2(1 g，2.13 mmol)於DMI (5 mL)中之溶液中逐滴添加SOCl 2(1.77 g，14.91 mmol，1.08 mL)。將反應混合物在40℃下攪拌1 h。接著在0℃下將上述混合物逐滴添加至含NH 3之MeOH (7 M，30.45 mL，213.14 mmol)中。將反應混合物在25℃下攪拌1 h。向混合物中添加水(20 mL)。用EtOAc (20 mL × 3)萃取混合物。分離有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。過濾固體並在壓力下濃縮。藉由矽膠急速層析(DCM中之MeOH = 0至7%)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之 rac -021(0.55 g，1.17 mmol，產率54.93%)。 LCMSR t= 1.69 min，3.0 min層析，10-80CD，C 29H 21N 6O [M+H] +之ESI計算值為469.2，實測值為469.2。 HPLCR t= 6.77 min，15 min層析，215 nm，純度93.86%。 步驟 D：製備( S)-3-胺基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2,4 4-二甲腈( ( S) - 021)
藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm × 30 mm, 10 μm)；移動相：[0.1% NH 3H 2O EtOH]；B%：55%-55%, min)分離 rac -021(0.55 g，1.17 mmol)，得到呈灰白色固體狀之 ( S)-021 (213.5 mg，455.70 μmol，產率38.94%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.25-8.15 (m, 3H), 7.71-7.55 (m, 7H), 7.19 (s, 1H), 6.78-6.44 (m, 2H), 5.57-5.49 (m, 2H), 3.30-3.22 (m, 5H)。 LCMSR t= 1.67 min，3 min層析，10-80CD，C 29H 21N 6O [M+H] +之ESI計算值為469.2，實測值為469.2。 HPLCR t=3.02 min，8 min層析，220 nm，純度99.72%。 手性 HPLC( S ) -021：在2 min (ee 99.74%) (AD_ETOH_DEA_40_4ML_5CM)中，R t=1.08 min，(( R ) -021：R t=0.46 min (ee 99.74%))。 方案E - 一般合成方法E 實例 22 ：化合物 22 之製備方案22 - 化合物 22之合成 步驟 A：製備( 022-1)
在15℃下向 1A (6 g，17.64 mmol)於THF (60 mL)中之溶液中添加BH 3(在THF中為1 M，176.36 mL，176.36 mmol)持續2 h。在0℃下將H 2O (12.00 g，665.95 mmol，12.00 mL)添加至反應混合物中並攪拌0.5 h。在0℃下將NaOH (7.05 g，176.36 mmol)添加至反應混合物中並攪拌0.5 h。將H 2O 2(199.93 g，1.76 mol，169.44 mL，純度30%)添加至反應混合物中。將混合物在15℃下攪拌4 h。在0℃下藉由添加Na 2SO 3飽和溶液(1 L)淬滅反應混合物。水層用EtOAc (200 mL × 3)萃取。合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。藉由矽膠急速層析(石油醚中之EtOAc = 0至50%)純化殘餘物，得到呈無色膠狀之 022-1(2.76 g，7.70 mmol，產率43.69%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 7.79 (s, 3H), 7.52-7.43 (m, 1H), 7.44-7.29 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 4.69 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.73-3.63 (m, 2H), 2.82 (t, J= 6.8 Hz, 2H)。 步驟 B：製備( 022-2)
在15℃下向 022-11(2 g，5.58 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加3-羥基苯甲酸甲酯(1.70 g，11.17 mmol)及PPh 3(2.93 g，11.17 mmol)，且將混合物在15℃下攪拌0.5 h。接著在0℃下將DEAD (1.94 g，11.17 mmol，2.03 mL)添加至混合物中。將混合物在15℃攪拌1.5 h。向混合物中添加水(20 mL)。水層用EtOAc (30 mL × 2)萃取。合併的有機層用鹽水(80 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急速層析(石油醚中之EtOAc = 0至10%)純化殘餘物，得到呈無色油狀之 022-2(2.3 g，4.67 mmol，產率83.69%)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ = 7.89 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.59-7.56 (m, 1H), 7.53-7.42 (m, 2H), 7.40-7.31 (m, 3H), 7.14-7.10 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.30 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.22 (t, J= 6.8 Hz, 2H)。 LCMSR t= 1.18 min，1.5 min層析，5-95AB，C 26H 23BrNO 4[M+H] +之ESI計算值為492.1，實測值為491.9。 步驟 C：製備( 022-3)
在15℃下向 022-2(2.6 g，5.28 mmol)於THF (25 mL)中之溶液中添加NaOH (1.06 g，26.40 mmol)於H 2O(20 mL)中之溶液。將混合物在15℃下攪拌12 h並在70℃下攪拌8 h。將HCl (在H 2O中為1 M)添加至混合物中以調整至pH = 3。水層用EtOAc (30 mL × 2)萃取。合併的有機層用鹽水(80 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮，得到呈無色油狀之 022-3(2.5 g，5.23 mmol，產率99.05%)，其不經進一步純化即用於下一步。 LCMSR t= 1.09 min，1.5 min層析，5-95AB，C 25H 21BrNO 4[M+H] +之ESI計算值為478.1，實測值為478.0。 步驟 D：製備( 022-4)
在15℃下向 022-3(2.5 g，5.23 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中添加HATU (2.38 g，6.27 mmol)、DIPEA (3.38 g，26.13 mmol，4.55 mL)及 N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(764.71 mg，7.84 mmol)。將混合物在15℃下攪拌2 h。向混合物中添加水(20 mL)。水層用DCM (30 mL × 2)萃取。合併的有機層用鹽水(90 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急速層析(石油醚中之EtOAc = 0至30%)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之 022-4(2.7 g，5.18 mmol，產率99.04%)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ = 7.88 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.51-7.40 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 2H), 7.01-6.99 (m 1H), 6.86 (s, 1H), 4.27 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.20 (t, J= 6.8 Hz, 2H)。 LCMSR t= 1.10 min，1.5 min層析，5-95AB，C 27H 26BrN 2O 4[M+H] +之ESI計算值為521.1，實測值為521.1。 步驟 E：製備( 022-5)
在-78℃下向 022-4(1.8 g，3.45 mmol)於再蒸餾THF (90 mL)中之溶液中添加n-BuLi (在正己烷中為2.5 M，4.14 mmol，1.66 mL)。將混合物在-78℃下攪拌0.5 h。向混合物中添加水(20 mL)。水層用EtOAc (30 mL × 2)萃取。合併的有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急速層析(石油醚中之EtOAc = 0至20%)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之 022-5(260 mg，681.66 μmol，產率19.75%) 。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ = 8.38 (dd, J= 2.0, 8.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.42-7.33 (m, 3H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.07-7.01 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.67-4.56 (m, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.11 (t, J= 4.8 Hz, 2H)。 LCMSR t=1.05 min，1.5 min層析，5-95AB，C 25H 20NO 3[M+H] +之ESI計算值為382.1，實測值為382.1。 步驟 F：製備( 022-6)
在-78℃下向1-甲基-1 H-咪唑(67.16 mg，817.99 μmol，65.20 μL)於再蒸餾THF (5 mL)中之溶液中添加n-BuLi (在正己烷中為2.5 M，817.99 μmol，327.20 μL)。將混合物在-78℃下攪拌0.5 h。接著在-78℃下將Et 3SiCl (123.29 mg，817.99 μmol，139.15 μL)添加至混合物中。將混合物在-78℃下攪拌0.5 h。接著在-78℃下將n-BuLi (在正己烷中為2.5 M，817.99 μmol，327.20 μL)添加至混合物中。將混合物在-78℃下攪拌0.5 h。接著在-78℃下將於再蒸餾THF (3 mL)中之 022-5(260 mg，681.66 μmol)添加至混合物中。將混合物在-78℃下攪拌1.5 h。向混合物中添加水(20 mL)。水層用EtOAc (30 mL × 2)萃取。合併的有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠層析(DCM中之MeOH = 0至10%)純化殘餘物，得到呈粉色固體狀之 022-6(150 mg，323.61 μmol，產率47.47%) 。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.09 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.47-7.40 (m, 1H), 7.27-16 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.91-6.86 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.76-4.48 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.03-2.93 (m, 1H), 2.92-2.83 (m, 1H)。 LCMSR t= 0.84 min，1.5 min層析，5-95AB，C 29H 26N 3O 3[M+H] +之ESI計算值為464.2，實測值為464.1。 步驟 G：製備3-羥基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環庚蕃-2 2-酮( 022)
將 022-6(140 mg，302.03 μmol)於THF (5 mL)及HCl (在H 2O中為4 M，7.55 mmol，1.89 mL)中之混合物在70℃下攪拌12 h。冷卻至室溫後，將混合物用NaOH (在H 2O中為5 M)調整至pH=7。混合物用DCM (20 mL × 3)萃取。分離有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將混合物在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之 022(130 mg，289.21 μmol，產率95.76%)。30 mg產物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150 × 25 mm × 5 × μm；移動相：[水(0.05% NH 3H 2O + 10 mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：36%- 66%，7.8 min)進行純化，得到呈灰白色固體狀之 022(6.8 mg，15.13 μmol，產率22.67%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 11.59 (br s, 1H), 8.02-7.65 (m, 2H), 7.45-7.33 (m, 3H), 7.20-7.12 (m, 2H), 7.02-6.78 (m, 3H), 6.68 (s, 1H), 6.55-6.42 (m, 2H), 6.35 (s, 1H), 4.79-4.45 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.03-2.93 (m, 2H)。 LCMSR t= 1.50 min，3 min層析，10-80CD，C 28H 24N 3O 3[M+H] +之ESI計算值為450.2，實測值為450.3。 HPLCR t=3.01 min，8 min層析，220 nm，純度96.42%。 實例 23 ：化合物 23 之製備方案23 - 化合物 23之合成 步驟 A：製備( 023)
在15℃下向 022(100 mg，222.47 μmol)於THF (2 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液中添加BTEAC (25.34 mg，111.23 μmol)、NaOH (88.98 mg，2.22 mmol)及碘甲烷(47.37 mg，333.70 μmol，20.77 μL)。將混合物在15℃下攪拌2 h。向混合物中添加水(15 mL)。水層用EtOAc (15 mL × 2)萃取。合併的有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge 150 × 25 mm × 5 μm；移動相：[水(0.05% NH 3H 2O)-ACN]；B%：29%-59%，7.8 min)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之 023(8.8 mg, 18.98 μmol, 8.53% 產率)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.05 (dd, J= 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.44-7.35 (m, 2H), 7.19-7.13 (m, 2H), 6.96 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.48-6.43 (m, 3H), 6.08 (s, 1H), 4.74-4.63 (m, 1H), 4.61-4.52 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 2.99-2.96 (m, 1H), 2.94-2.91 (m, 1H)。 LCMSR t= 1.57 min，3.0 min層析，10-80CD，C 29H 26N 3O 3[M+H] +之ESI計算值為464.2，實測值為464.2。 HPLCR t= 3.15 min，8 min層析，220 nm，純度97.95%。 實例 24 ：化合物 24 之製備方案24 - 化合物 24之合成 步驟 A：製備( 024-1)
在-78℃下向 3A (3 g，5.83 mmol)於再蒸餾THF (30 mL)中之溶液中添加n-BuLi (在正己烷中為2.5 M，7.00 mmol，2.80 mL)。將混合物在-78℃攪拌10 min。接著在-78℃下將 5A(2.01 g，6.41 mmol)於再蒸餾THF (3 mL)中之溶液添加至混合物中。將混合物在-78℃下攪拌1 h並在15℃下攪拌2 h。向混合物中添加水(20 mL)。水層用EtOAc (20 mL × 2)萃取。合併的有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急速層析(石油醚中之EtOAc = 0至20%)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之 024-1(2.8 g，3.74 mmol，產率64.16%)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ = 7.84 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.50 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.41-7.35 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 3H), 6.85-6.78 (m, 3H), 5.78 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.92 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.91 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.14 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 1.19-1.02 (m, 6H), 1.02-0.96 (m, 36H)。 步驟 B：製備( 024-2)
將 024-1(2.8 g，3.74 mmol)及MnO 2(13.01 g，149.62 mmol)於DCM (60 mL)中之混合物在35℃下攪拌6 h。經由矽藻土過濾該混合物，且將濾餅用DCM (15 mL × 2)洗滌。在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠急速層析(石油醚中之EtOAc = 0至1%)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之 024-2(2.3 g，3.08 mmol，產率82.36%)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ = 8.26 (s, 1H), 8.00-7.95 (m, 1H), 7.95-7.91 (m, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.34-7.32 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 3H), 7.28-7.25 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.89 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.89 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.30-1.25 (m, 3H), 1.10-1.05 (m, 18H), 1.03-0.99 (m, 3H), 0.98-0.95 (m, 18H)。 步驟 C：製備( 024-3)
在15℃下向 024-2(2.3 g，3.08 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加TBAF (在THF中為1 M，30.81 mmol，30.81 mL)。將混合物在15℃下攪拌2 h。向混合物中添加水(20 mL)。水層用EtOAc (15 mL × 2)萃取。合併的有機層用水(30 mL × 2)、鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急速層析(DCM中之MeOH = 0至2%)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之 024-3(1 g，2.30 mmol，產率74.81%)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ = 8.23 (s, 1H), 8.05 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.44-7.37 (m, 4H), 7.34-7.27 (m, 4H), 6.91 (s, 1H), 6.38 (br s, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.91 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.94 (t, J= 6.4 Hz, 2H)。 LCMSR t= 0.92 min，1.5 min層析，5-95AB，C 25H 21ClNO 4[M+H] +之ESI計算值為434.1，實測值為434.0。 步驟 D：製備( 024-4)
將DEAD (802.77 mg，4.61 mmol，837.97 μL)及PPh 3(1.21 g，4.61 mmol)於THF (12 mL)中之溶液在0℃下攪拌1 h。接著在0℃下將於THF (100 mL)中之 024-3(1 g，2.30 mmol)添加至混合物中。將混合物在15℃下攪拌12 h。向混合物中添加水(100 mL)。水層用EtOAc (50 mL × 2)萃取。合併的有機層用鹽水(200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。殘餘物藉由矽膠急速層析純化(在石油醚中之EtOAc = 0至20%)，得到呈灰白色固體狀之 024-4(700 mg，1.68 mmol，產率73.03%)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ = 8.34 (d, J= 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.42-7.34 (m, 3H), 7.33-7.27 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 4.70-4.68 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.17 (t, J= 4.8 Hz, 2H)。 LCMSR t= 1.10 min，1.5 min層析，5-95AB，C 25H 19ClNO 3[M+H] +之ESI計算值為416.1，實測值為416.1。 步驟 E：製備4 4-氯-2 2-甲氧基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環庚蕃-3-醇( 024)
在-78℃下向1-甲基-1 H-咪唑(153.99 mg，1.88 mmol，149.51 μL)於再蒸餾THF (5 mL)中之溶液中添加n-BuLi (在正己烷中為2.5 M，1.88 mmol，750.24 μL)。將混合物在-78℃下攪拌0.5 h。接著在-78℃下將Et 3SiCl (282.69 mg，1.88 mmol，319.06 μL)添加至混合物中。將混合物在-78℃下攪拌0.5 h。接著在-78℃下將n-BuLi (在正己烷中為2.5 M，1.88 mmol，750.24 μL)添加至混合物中。將混合物在-78℃下攪拌0.5 h。接著在-78℃下將於再蒸餾THF (5 mL)中之 024-4(650 mg，1.56 mmol)添加至混合物中。將混合物在-78℃下攪拌1.5 h。向混合物中添加水(20 mL)。水層用EtOAc (15 mL × 2)萃取。合併的有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠層析(DCM中之MeOH = 0至2%)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之 024(650 mg，1.31 mmol，產率83.51%)。藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge 150 × 25 mm × 5 μm；移動相：[水(0.05% NH 3H 2O+10 mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：53%- 83%，7.8 min)純化30 mg (60.24 μmol)產物，得到呈灰白色固體狀之 024(5.1 mg，10.24 μmol，產率17.00%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.05 (dd, J= 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.21-7.13 (m, 2H), 6.95-6.90 (m, 2H), 6.85-6.80 (m, 1H), 6.61 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.81-4.63 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.05-3.00 (m, 2H)。 LCMSR t= 2.05 min，3.0 min層析，10-80CD，C 29H 25ClN 3O 3[M+H] +之ESI計算值為498.2，實測值為498.2。 HPLCR t= 4.15 min，8 min層析，220 nm，純度98.85%。 實例 25 ：化合物 25 之製備方案25 - 化合物 25之合成 步驟 A：製備( rac)-4 4-氯-3-羥基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環庚蕃-2 2-酮( rac - 025)
在15℃下向 024(570 mg，1.14 mmol)於THF (8 mL)中之溶液中添加HCl (在H 2O中為4 M，7.15 mL)。將混合物在70℃下攪拌12 h。將NaHCO 3飽和溶液添加至混合物中以調整至pH=8。過濾水層。濾液用DCM (30 mL × 2)萃取。合併的有機層用鹽水(60 mL)洗滌。將上述有機層及溶解在DCM/MeOH = 10/1 (30 mL)中之濾餅經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮，得到呈黃色固體狀之 rac -025(550 mg, 1.14 mmol, 產率100%)，其不經進一步純化即用於下一步。 LCMSR t= 1.668 min，3.0 min層析，10-80CD，C 28H 23ClN 3O 3[M+H] +之ESI計算值為484.1，實測值為484.1。 步驟 B：製備( S)-4 4-氯-3-羥基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環庚蕃-2 2-酮( ( S) - 025)
藉由SFC (第一次：管柱：DAICEL CHIRALCEL OD-H (250 mm × 30 mm, 5 μm)；移動相：[0.1% NH 3H 2O EtOH]；B%：45%-45%；第二次：管柱：DAICEL CHIRALCEL OD (250 mm × 30 mm, 10 μm)；移動相：[0.1% NH 3H 2O EtOH]；B%：50%-50%)進一步分離 rac -025(100 mg, 206.64 μmol)，得到呈灰白色固體狀之 ( S)-025 (29.2 mg, 60.34 μmol, 產率29.20%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 11.61 (br s, 1H), 7.89 (dd, J= 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.43 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.17 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.11-7.06 (m, 1H), 6.91-6.70 (m, 2H), 6.60-6.30 (s, 2H), 6.29 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.78-4.58 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.03-3.00 (m, 2H)。 LCMSR t= 1.6 min，3.0 min層析，10-80CD，C 28H 23ClN 3O 3[M+H] +之ESI計算值為484.1，實測值為484.0。 HPLCR t= 3.52 min，8 min層析，220 nm，純度99.00%。 手性 HPLC( S ) -025：在8 min (ee 100%) (OD_ETOH_DEA_40_2.8ML_10CM)中，R t= 2.12 min，(( R ) -025：R t= 1.48 min (ee 97.94%))。 實例 26 ：化合物 26 之製備方案26 - 化合物 26之合成 步驟 A：製備4 4-氯-3-羥基-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環庚蕃-2 2-酮( 026)
在15℃下向 rac -025(50 mg, 103.32 μmol)於THF (1 mL)與H 2O (1 mL)中之溶液中添加BTEAC (11.77 mg, 51.66 μmol)及NaOH (41.32 mg, 1.03 mmol)。將混合物在15℃下攪拌10 min。接著在15℃下將碘甲烷(22.00 mg, 154.98 μmol, 9.65 μL)添加至上述混合物中。將混合物在15℃下攪拌12 h。向混合物中添加水(20 mL)。水層用EtOAc (15 mL × 2)萃取。合併的有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮，得到呈黃色固體狀之 026(30 mg，60.24 μmol，產率58.31%)。將 80 mg (160.65 μmol)產物與CH 3CN (3 mL)一起在20℃下研磨30 min，並藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge 150 × 25 mm × 5 μm；移動相：[水(0.05% NH 3H 2O+10 mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：37%-67%，7.8 min)進行純化，得到呈灰白色固體狀之 026(32.5 mg，65.26 μmol，產率40.62%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.02 (dd, J= 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.34-7.25 (m, 2H), 7.23-7.14 (m, 2H), 7.11-7.05 (m, 1H), 6.92-6.70 (m, 2H), 6.53-6.44 (m, 2H), 6.37 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.78-4.60 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.04-2.99 (m, 2H)。 LCMSR t= 1.70 min，3.0 min層析，10-80CD，C 29H 25ClN 3O 3[M+H] +之ESI計算值為498.2，實測值為498.1。 HPLCR t= 3.54 min，8 min層析，220 nm，純度98.13%。 實例 27 ：化合物 27 之製備方案27 - 化合物 27之合成 步驟 A：製備( rac)-3-胺基-4 4-氯-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環庚蕃-2 2-酮( rac-027 )
在0℃下向 026(30 mg，60.24 μmol)於DMI (2 mL)中之溶液中添加SOCl 2(57.34 mg，481.96 μmol，34.96 μL)。將混合物在0℃下攪拌0.5 h並在35℃下攪拌0.5 h。在-10℃下向NH 3於MeOH中之溶液(7 M，7.00 mmol，1 mL)中添加上述混合物。將所得混合物在-10℃至20℃攪拌12 h。向混合物中添加水(20 mL)。水層用EtOAc (15 mL × 2)萃取。合併的有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急速層析(DCM中之MeOH = 0至2%)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之 rac -027(5 mg，10.06 μmol，產率16.70%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.04 (dd, J= 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.12 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.10-7.05 (m, 1H), 7.05-6.93 (m, 1H), 6.65-6.55 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.33 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.82-4.59 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.04-2.99 (m, 2H)。 LCMSR t= 1.69 min，3.0 min層析，10-80CD，C 29H 26ClN 4O 2[M+H] +之ESI計算值為497.2，實測值為497.1。 HPLCR t= 3.04 min，8 min層析，220 nm，純度98.40%。 步驟 B：製備( S)-3-胺基-4 4-氯-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環庚蕃-2 2-酮( ( S) - 027)
藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250 mm × 30 mm，10 μm)；移動相：[0.1% NH 3H 2O EtOH]；B%：50%-50%)分離 rac -027(100 mg，201.21 μmol)，得到呈灰白色固體狀之 ( S)-027 (33.4 mg，67.21 μmol，產率33.40%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.05 (dd, J= 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.33-7.25 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.13 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 7.05-6.95 (m, 1H), 6.65-6.53 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.33 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.85-4.59 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.03-3.00 (m, 2H)。 LCMSR t= 1.67 min，3.0 min層析，10-80CD，C 29H 26ClN 4O 2[M+H] +之ESI計算值為497.2，實測值為497.1。 HPLCR t= 2.97 min，8 min層析，220 nm，純度97.67%。 手性 HPLC( S ) -027：在4 min (ee 99.72%) (AD _ ETOH _ DEA _ 5 _ 40 _ 4ML _ 4MIN_5CM)中，R t= 2.81 min，(( R ) -027：R t= 2.35 min (ee 100%))。 實例 28 ：化合物 28 之製備方案28 - 化合物 28之合成 步驟 A：製備( rac)-4 4-氯-3-羥基-2 1-(甲基- d 3)-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環庚蕃-2 2-酮( rac-028 )
向 rac - 025(70 mg，144.64 μmol)及BTEAC (16.47 mg，72.32 μmol)於NaOH (在H 2O中為5 M，2 mL)及THF (4 mL)中之混合物添加碘甲烷- d 3(16.42 mg，115.72 μmol，7.05 μL)，且將混合物在20℃下攪拌12 h。添加水(20 mL)，且用EtOAc (20 mL × 2)萃取混合物。合併的有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急速層析(DCM中之MeOH = 0至10%)純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之 rac -028(11.9 mg，23.75 μmol，產率16.42%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.03 (dd, J= 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.33-7.26 (m, 2H), 7.23-7.15 (m, 2H), 7.08 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 6.90-6.71 (m, 2H), 6.50 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.77-4.61 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.04-3.01 (m, 2H)。 LCMSR t= 1.72 min，3 min層析，10-80CD，C 29H 22D 3ClN 3O 3[M+H] +之ESI計算值為501.2，實測值為501.1。 HPLCR t= 3.17 min，8 min層析，220 nm，純度100.00%。 步驟 B：製備( S)-4 4-氯-3-羥基-2 1-(甲基- d 3)-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環庚蕃-2 2-酮( ( S) -028 )
藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK IG(250 mm × 50 mm，10 μm)；移動相：[0.1% NH 3H 2O EtOH]；B%：55%-55%)進一步分離 rac -028(100 mg，199.60 μmol)，得到呈灰白色固體狀之 ( S)-028 (37.8 mg，75.45 μmol，產率37.80%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.03 (dd, J= 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.34-7.26 (m, 2H), 7.23-7.12 (m, 2H), 7.08 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 6.98-6.67 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.78-4.59 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.04-3.01 (m, 2H)。 LCMSR t= 1.70 min，3 min層析，10-80CD，C 29H 22D 3ClN 3O 3[M+H] +之ESI計算值為501.2，實測值為501.1。 HPLCR t= 3.48 min，8 min層析，220 nm，純度98.16%。 手性 HPLC( S ) -028：在2 min (ee 99.46%) (IG_ETOH_DEA_40_4ML_5CM)中，R t=1.15 min，(( R ) -028：R t= 0.66 min (ee 100%))。 實例 29 ：化合物 29 之製備方案29 - 化合物 29之合成 步驟 A：製備( rac)-4 4-氯-2 1-環丙基-3-羥基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環庚蕃-2 2-酮( rac-029 )
將 rac - 025(450 mg，929.86 μmol)、環丙基硼酸(159.74 mg，1.86 mmol)、聯吡啶(159.75 mg，1.02 mmol)、Cu(OAc) 2(185.78 mg，1.02 mmol)及Na 2CO 3(246.39 mg，2.32 mmol)於DCE(10 mL)中之混合物在O 2(15 psi)下在70℃下攪拌5 h。冷卻至室溫後，將NH 4Cl (30 mL)飽和溶液添加至混合物中。水層用DCM (30 mL × 2)萃取。合併的有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急速層析(DCM中之MeOH=0至2%)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之 rac -029(270 mg，515.26 μmol，產率55.41%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 7.99 (s, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.33-6.97 (m, 6H), 6.73 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.32-6.12 (m, 2H), 4.83-4.41 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.05-2.92 (m, 3H), 1.38-1.29 (m, 2H), 0.88-0.73 (m, 2H)。 LCMSR t= 1.74 min，3 min層析，10-80CD，C 31H 27ClN 3O 3[M+H] +之ESI計算值為524.2，實測值為524.1。 步驟 B：製備( S)-4 4-氯-2 1-環丙基-3-羥基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環庚蕃-2 2-酮( ( S) -029 )
藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OD-H (250 mm × 30 mm，5 μm)；移動相：[0.1% NH 3H 2O EtOH]；B%：55%-55%，min)分離 rac -029(100 mg，190.84 μmol)，得到呈灰白色固體狀之 ( S)-029 (18.6 mg，35.50 μmol，產率18.60%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.04-7.93 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.36-7.00 (m, 5H), 6.92-6.64 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.77-4.59 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.02-2.98 (m, 3H), 1.37-1.34 (m, 2H), 0.88-0.82 (m, 2H)。 LCMSR t= 1.73 min，3.0 min層析，10-80CD，C 31H 27ClN 3O 3[M+H] +之ESI計算值為524.2，實測值為524.1。 HPLCR t=3.26 min，8 min層析，220 nm，純度100%。 手性 HPLC( S ) -029：在2 min (ee 98.94%) (OD_ETOH_DEA_40_4ML_5CM)中，R t= 1.22 min，(( R ) -029：R t= 0.72 min (ee 98.84%))。 實例 30 ：化合物 30 之製備方案30 - 化合物 30之合成 步驟 A：製備( rac)-3-胺基-4 4-氯-2 1-環丙基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環庚蕃-2 2-酮( rac-030 )
在20℃下向 rac - 029(140 mg，267.17 μmol)於DMI (2 mL)中之溶液中添加SOCl 2(254.28 mg，2.14 mmol，155.05 μL)。將混合物在40℃下攪拌4 h。在-10℃下向含NH 3之MeOH (7 M，326.63 mmol，46.66 mL)中添加上述混合物。將混合物在20℃下攪拌1 h。向混合物中添加水(40 mL)。接著用EtOAc (30 mL × 2)萃取水層。合併的有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急速層析(DCM中之MeOH = 0至2%)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之 rac -030(100 mg，191.20 μmol，產率71.56%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.24-7.86 (m, 2H), 7.79-6.93 (m, 6H), 6.68-5.93 (m, 3H), 5.05-4.02 (m, 2H), 3.06-2.89 (m, 3H), 1.39-1.30 (m, 2H), 0.90-0.69 (m, 2H)。 LCMSR t= 0.75 min，1.5 min層析，5-95AB，C 31H 28ClN 4O 2[M+H] +之ESI計算值為523.2，實測值為523.2。 步驟 B：製備( S)-3-胺基-4 4-氯-2 1-環丙基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環庚蕃-2 2-酮( ( S) -030 )
藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm × 30 mm，10 μm)；移動相：[0.1% NH 3H 2O EtOH]；B%：50%-50%)進一步分離 rac -030(100 mg，191.20 μmol)，得到呈灰白色固體狀之 ( S)-030 (33.1 mg，63.29 μmol，產率33.10%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.02 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.32-7.24 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.12 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.32-6.25 (m, 2H), 4.86-4.56 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.03-2.98 (m, 3H), 2.90 (br s, 2H), 1.38-1.31 (m, 2H), 0.93-0.77 (m, 2H)。 LCMSR t= 1.70 min，3.0 min層析，10-80CD，C 31H 28ClN 4O 2[M+H] +之ESI計算值為523.2，實測值為523.1。 HPLCR t= 3.75 min，8 min層析，220 nm，純度98.35%。手性 HPLC( S ) -030：在4 min (ee 100%) (AD_ETOH_DEA_40_4ML_5CM)中，R t= 1.73 min，(( R ) -030：R t= 1.25 min (ee 100%))。 方案F - 一般合成方法F 實例 31 ：化合物 31 之製備方案31 - 化合物 31之合成 步驟 A：製備( 031-1)
在-78℃下向4-甲基-4 H-1,2,4-***-3-硫醇(1.66 g，14.43 mmol)於再蒸餾THF (30 mL)中之溶液中添加n-BuLi (在正己烷中為2.5 M，21.64 mmol，8.66 mL)。將混合物在-78℃下攪拌0.5 h。接著在-78℃下將上述混合物添加至 024-4(1 g，2.40 mmol)於再蒸餾THF (30 mL)中之溶液中。將混合物在-78℃下攪拌1 h。在-78℃下將水(9 mL)添加至混合物及鹽水(30 mL)中。水層用EtOAc (40 mL × 2)萃取。合併的有機層用鹽水(60 mL × 3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急速層析(石油醚中之EtOAc = 0至15%)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之 031-1(1.2 g，2.26 mmol，產率93.98%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 13.77 (s, 1H), 7.97 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.43-7.24 (m, 5H), 7.20-7.09 (m, 1H), 7.01-6.80 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 4.94-4.55 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.07-2.94 (m, 2H)。 LCMSR t= 0.96 min，1.5 min層析，C 28H 24ClN 4O 3S [M+H] +之ESI計算值為531.0，實測值為531.0。 步驟 B：製備( 031-2)
向 031-1(1.2 g，2.26 mmol)於THF (16 mL)及H 2O (4 mL)中之溶液中添加NaNO 2(935.49 mg，13.56 mmol)及HNO 3(854.37 mg，13.56 mmol，610.27 μL)。將混合物在25℃下攪拌12 h。向混合物中添加水(20 mL)。添加NaOH (在H 2O中為0.5 M)以調整至pH=8。水層用EtOAc (30 mL × 2)萃取。合併的有機層用鹽水(60 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急速層析(DCM中之MeOH = 0至2%)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之 031-2(850 mg，1.70 mmol，產率75.39%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.46 (s, 1H), 7.94 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.37-7.20 (m, 5H), 7.18-7.12 (m, 2H), 7.03-6.80 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 4.87-4.57 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.06-2.95 (m, 2H)。 LCMSR t= 1.91 min，3 min層析，10-80CD，C 28H 24ClN 4O 3[M+H] +之ESI計算值為499.2，實測值為499.1。C 28H 22ClN 4O 2[M-OH] +之ESI計算值為481.1，實測值為481.1。 步驟 C：製備4 4-氯-3-羥基-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-***-3-基)-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環庚蕃-2 2-酮( 031)
在25℃下向 031-2(1 g，2.00 mmol)於THF (25 mL)中之溶液中添加HCl (在H 2O中為4 M，50.10 mmol，12.53 mL)。將混合物在60℃下攪拌10 h。將NaHCO 3飽和溶液添加至混合物中以調整至pH = 8。水層用EtOAc (60 mL × 2)萃取。合併的有機層用鹽水(150 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急速層析(DCM中之MeOH = 0至10%)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之 031(680 mg，1.40 mmol，產率69.97%)。藉由矽膠急速層析(DCM中之MeOH = 0至10%)純化 031(30 mg，61.86 μmol)，得到呈灰白色固體狀之 031(14.9 mg，30.73 μmol，產率49.67%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 11.62 (br s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.80 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.24-7.17 (m, 2H), 7.11-7.07 (m, 1H), 6.95-6.67 (m, 3H), 6.38 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.78-4.62 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.05-3.02 (m, 2H)。 LCMSR t= 1.55 min，3.0 min層析，10-80CD，C 27H 22ClN 4O 3[M+H] +之ESI計算值為485.1，實測值為485.1。C 27H 20ClN 4O 2[M-OH] +之ESI計算值為467.1，實測值為467.0。 HPLCR t=3.54 min，8 min層析，220 nm，純度98.95%。 實例 32 ：化合物 32 之製備方案32 - 化合物 32之合成 步驟 A：製備4 4-氯-3-羥基-2 1-(甲基- d 3)-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-***-3-基)-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環庚蕃-2 2-酮( 032)
在25℃下向 031(280 mg，577.40 μmol)於THF (3 mL)及H 2O(2 mL)中之溶液中添加BTEAC (65.76 mg，288.70 μmol)及NaOH (230.96 mg，5.77 mmol)。接著在25℃下將碘甲烷- d 3(100.44 mg，692.88 μmol，43.11 μL)添加至上述混合物中。將混合物在25℃攪拌5 h。向混合物中添加水(20 mL)。水層用EtOAc (30 mL × 2)萃取。合併的有機層用鹽水(60 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急速層析(DCM中之MeOH = 0至7%)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之 032(250 mg，498.03 μmol，產率86.25%)。藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150 × 25 mm × 5 μm；移動相：[水(0.05%氫氧化氨v/v)-MeOH]；B%：60%-90%，7.8 min)純化50 mg (99.61 μmol)產物，得到呈灰白色固體狀之 032(14.0 mg，27.89 μmol，產率28.00%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.38 (s, 1H), 7.94 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 2H), 7.11-7.07 (m, 1H), 7.01-6.58 (m, 3H), 6.50 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.75-4.62 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.05-3.00 (m, 2H)。 LCMSR t= 1.60 min，3.0 min層析，10-80CD，C 28H 21D 3ClN 4O 3[M+H] +之ESI計算值為502.2，實測值為502.1。C 28H 19D 3ClN 4O 2[M-OH] +之ESI計算值為484.2，實測值為484.1。 HPLCR t=4.04 min，8 min層析，220 nm，純度97.89%。 實例 33 ：化合物 33 之製備方案33 - 化合物 33之合成 步驟 A ：製備4 4-氯-3-(甲氧基- d 3)-21-(甲基- d 3)-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-***-3-基)-21,22-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環庚蕃-2 2-酮( 033)
在25℃下向 031(280 mg，577.40 μmol)於THF (3 mL)及H 2O (2 mL)中之溶液中添加BTEAC (65.76 mg，288.70 μmol)及NaOH (230.96 mg，5.77 mmol)。接著在25℃下將碘甲烷- d 3(100.44 mg，692.88 μmol，43.11 μL)添加至上述混合物中。將混合物在25℃下攪拌5 h。向混合物中添加水(20 mL)。水層用EtOAc (30 mL × 2)萃取。合併的有機層用鹽水(60 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急速層析(DCM中之MeOH = 0至7%)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之 032(250 mg，498.03 μmol，產率86.25%)。藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150 × 25 mm × 5 μm；移動相：[水(0.05%氫氧化氨v/v)-MeOH]；B%：60%-90%，7.8 min)純化50 mg (99.61 μmol)產物，得到呈灰白色固體狀之 032(14.0 mg，27.89 μmol，產率28.00%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.38 (s, 1H), 7.94 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 2H), 7.11-7.07 (m, 1H), 7.01-6.58 (m, 3H), 6.50 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.75-4.62 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.05-3.00 (m, 2H)。 LCMSR t= 1.60 min，3.0 min層析，10-80CD，C 28H 21D 3ClN 4O 3[M+H] +之ESI計算值為502.2，實測值為502.1。C 28H 19D 3ClN 4O 2[M-OH] +之ESI計算值為484.2，實測值為484.1。 HPLCR t=4.04 min，8 min層析，220 nm，純度97.89%。 實例 34 ：化合物 34 之製備方案34 - 化合物 34之合成 步驟 A：製備( rac)-3-胺基-4 4-氯-2 1-(甲基- d 3)-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-***-3-基)-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環庚蕃-2 2-酮( rac-034 )
在0℃下向 032(50 mg，99.61 μmol)於DMI (1 mL)中之溶液中添加SOCl 2(94.80 mg，796.85 μmol，57.81 μL)。將混合物在0℃下攪拌0.5 h並在40℃下攪拌0.5 h。在-10℃下向NH 3於MeOH中之溶液(7 M，35.00 mmol，5 mL)中添加上述混合物。將混合物在25℃攪拌12 h。向混合物中添加水(20 mL)。水層用EtOAc (15 mL × 2)萃取。合併的有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急速層析(DCM中之MeOH = 0至6%)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之 rac -034(14.3 mg，28.54 μmol，產率28.66%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.36 (s, 1H), 7.98 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.33-7.25 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.17-6.94 (m, 3H), 6.62-6.37 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 4.91-4.58 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.06-3.00 (m, 2H)。 LCMSR t= 1.58 min，3.0 min層析，C 28H 22D 3ClN 5O 2[M+H] +之ESI計算值為501.2，實測值為501.1。C 28H 19D 3ClN 4O 2[M-NH 2] +之ESI計算值為484.2，實測值為484.1。 HPLCR t=3.47 min，8 min層析，220 nm，純度96.18%。 步驟 B：製備( S)-3-胺基-4 4-氯-2 1-(甲基- d 3)-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-***-3-基)-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環庚蕃-2 2-酮( ( S)-034 )
藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OD(250 mm × 30 mm，10 μm)；移動相：[0.1% NH 3H 2O MeOH]；B%：45%-45%)分離 rac -034(100 mg，199.60 μmol)，得到呈灰白色固體狀之( S)-034 (31.8 mg，63.47 μmol，產率31.80%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.35 (s, 1H), 7.99 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.34-7.25 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.18-6.87 (m, 3H), 6.62-6.32 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 4.94-4.52 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.06-3.00 (m, 2H)。 LCMSR t= 1.55 min，3.0 min層析，10-80CD，C 28H 22D 3ClN 5O 2[M+H] +之ESI計算值為501.2，實測值為501.1。C 28H 19D 3ClN 4O 2[M-NH 2] +之ESI計算值為484.2，實測值為484.1。 HPLCR t= 3.63 min，8 min層析，220 nm，純度98.42%。 手性 HPLC( S ) -034：在3 min (ee 100%) (OD_MEOH_DEA_40_4ML_5CM)中，R t= 1.49 min，(( R ) -034：R t= 2.07 min (ee 95.52%))。 實例 35 ：化合物 35 之製備方案35 - 化合物 35之合成 步驟 A：製備( 035-1)
將 031(350 mg，721.75 μmol)、環丙基硼酸(123.99 mg，1.44 mmol)、聯吡啶(124.00 mg，793.92 μmol)、Cu(OAc) 2(144.20 mg，793.92 μmol)及Na 2CO 3(191.25 mg，1.80 mmol)於DCE(10 mL)中之混合物在O 2(15 psi)下在70℃下攪拌16 h。冷卻至室溫後，將NH 4Cl (40 mL)飽和溶液添加至混合物中。水層用DCM/MeOH = 10:1 (40 mL × 2)萃取。合併的有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急速層析(DCM中之MeOH = 0至2%)純化殘餘物，得到呈藍色固體狀之 035-1(340 mg，647.62 μmol，產率89.73%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.51 (s, 1H), 8.03-7.83 (m, 2H), 7.43-6.99 (m, 7H), 6.61-6.08 (m, 2H), 4.79-4.25 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.11-2.96 (m, 3H), 1.40-1.28 (m, 2H), 0.88-0.72 (m, 2H)。 LCMSR t= 0.81 min，1.5 min層析，5-95AB，C 30H 26ClN 4O 3[M+H] +之ESI計算值為525.2，實測值為525.1。 步驟 B：製備( rac)-3-胺基-4 4-氯-2 1-環丙基-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-***-3-基)-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環庚蕃-2 2-酮( rac-035 )
在20℃下向 035-1(300 mg，571.43 μmol)於DMI (3 mL)中之溶液中添加SOCl 2(1.02 g，8.57 mmol，621.80 μL)。將混合物在40℃攪拌16 h。在-10℃下向含NH 3之MeOH (7 M，349.98 mmol，50 mL)中添加上述混合物。將混合物在20℃下攪拌2 h。向混合物中添加水(20 mL)。水層用EtOAc (15 mL × 2)萃取。合併的有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急速層析(DCM中之MeOH = 0至3%)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之 rac -035(201 mg，383.58 μmol，67.13%產率)。藉由矽膠急速層析(DCM中之MeOH=0至2%)純化 rac -035(100 mg，190.84 μmol)，得到呈灰白色固體狀之 rac -035(50.0 mg，95.42 μmol，產率50.00%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.36 (s, 1H), 8.00-7.88 (m, 2H), 7.36-6.93 (m, 6H), 6.61-6.28 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 4.95-4.58 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.05-2.98 (m, 3H), 1.40-1.30 (m, 2H), 0.90-0.76 (m, 2H)。 LCMSR t= 1.10 min，3.0 min層析，30-90CD，C 30H 27ClN 5O 2[M+H] +之ESI計算值為524.2，實測值為524.1。C 30H 24ClN 4O 2[M-NH 2] +之ESI計算值為507.2，實測值為507.1。 HPLCR t=2.86 min，8 min層析，220 nm，純度98.93%。 步驟 C：製備( S)-3-胺基-4 4-氯-2 1-環丙基-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-***-3-基)-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環庚蕃-2 2-酮( ( S)-035 )
藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250 mm × 30 mm，10 μm)；移動相：[0.1% NH 3H 2O EtOH]；B%：50%-50%)分離 rac -035(100 mg，190.84 μmol)，得到呈灰白色固體狀之( S ) -035(34.4 mg，65.65 μmol，產率34.40%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.36 (s, 1H), 8.02-7.86 ( m,2H),7.35-6.97 (m,6H), 6.72-6.32 (m,2H), 6.23 (s,1H), 4.96-4.58 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.05-3.00 m, 3H)、1.38-1.31 (m, 2H)、0.92-0.76 (m, 2H)。 LCMSRt = 1.63 min，3.0 min層析，10-80CD，C 30H 27ClN 5O 2[M+H] +之ESI計算值為524.2，實測值為524.1。C 30H 24ClN 4O 2[M-NH2] +之ESI計算值為507.2，實測值為507.1。 HPLCRt = 3.98 min，8 min層析220 nm，純度為97.60%。 手性 HPLC( S )- 035：在3 min (ee 100%) (AD_ETOH_DEA_40_4ML_5CM)中，Rt = 1.06 min，(( R )- 035：Rt = 1.30 min (ee 99.56%))。 實例 36 ： 化合物 36 之製備方案36-化合物 36之合成 步驟 A：製備( 036-1)
向 3A(7 g，13.60 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中添加n-BuLi (在正己烷中為2.5 M，14.96 mmol，5.99 mL)，且將混合物在N 2下在-70℃下攪拌10 min。接著將 6A(5.60 g，15.67 mmol)於THF (10 mL)中之溶液添加至上述溶液中，且將混合物在N 2下在-70℃下攪拌20 min。將水(300 mL)添加至混合物中並用EtOAc (250 mL × 2)萃取混合物。合併的有機相用鹽水(300 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急速層析(石油醚中之EtOAc = 0至30%)純化粗產物，得到呈淺黃色油狀之 036-1(7 g，8.83 mmol，產率64.89%)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ = 7.87 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.53 (dd, J= 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.46-7.34 (m, 3H), 7.32-7.26 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.83-6.78 (m, 2H), 5.79 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.95 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.94 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.23-1.09 (m, 6H), 1.05-1.00 (m, 36H)。 步驟 B：製備( 036-2)
將 036-1(7 g，8.83 mmol)及MnO 2(7.67 g，88.27 mmol)於DCM (100 mL)中之混合物在40℃下攪拌12 h。冷卻至室溫後，經由矽藻土過濾混合物並將濾液濃縮，得到呈黃色油狀之 036-2(6.9 g，8.72 mmol，產率98.82%)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ = 8.30 (s, 1H), 8.04-7.93 (m, 2H), 7.61 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.43-7.30 (m, 5H), 7.19 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.92 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.92 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.34-1.15 (m, 6H), 1.13-1.08 (m, 18H), 1.02-0.97 (m, 18H)。 步驟 C ：製備( 036-3)
將 036-2(6.8 g，8.60 mmol)及TBAF(在THF中為1 M，17.19 mmol，17.19 mL)於THF (50 mL)中之混合物在25℃下攪拌10 min。將溶液濃縮得到殘餘物。將殘餘物重新溶解在EtOAc (100 mL)中。有機相用水(100 mL × 5)、鹽水(100 mL × 2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急速層析(石油醚中之EtOAc = 0至50%)純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之 036-3(4 g，8.36 mmol，產率97.28%)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ = 8.25 (s, 1H), 8.08-8.03 (m, 1H), 7.96 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.46-7.37 (m, 3H), 7.35-7.29 (m, 2H), 7.22 (dd, J= 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.93 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.95 (t, J= 6.4 Hz, 2H)。 LCMSRt = 0.89 min，1.5 min層析，5-95AB，C 25H 21BrNO 4[M+H] +之ESI計算值為478.1，實測值為477.9。 步驟 D ：製備( 036-4)
將 036-3(4 g，8.36 mmol)、Zn(CN) 2(9.82 g，83.62 mmol，5.31 mL)及Pd(PPh 3) 4(966.32 mg，836.24 μmol)於DMF (50 mL)中之混合物在120℃下攪拌12 h。冷卻至室溫後，將EtOAc (100 mL)添加至混合物中，且經由矽藻土過濾混合物。濾餅用EtOAc (50 mL × 2)洗滌。合併的有機相用水(300 mL × 3)、鹽水(300 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急速層析(石油醚中之EtOAc = 0至50%)純化粗產物，得到呈黃色油狀之 036-4(2.6 g，6.13 mmol，產率73.25%)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ = 8.15 (s, 1H), 8.06 (dd, J= 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.42-7.40 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.30-7.24 (m, 3H), 7.23-7.19 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.96 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.99-2.95 (m, 2H)。 LCMSR t= 0.86 min，1.5 min層析，5-95AB，C 26H 21N 2O 4[M+H] +之ESI計算值為425.1，實測值為425.0。 步驟 E：製備( 036-5)
將DEAD (2.13 g，12.25 mmol，2.23 mL)及PPh 3(3.21 g，12.25 mmol)於THF (400 mL)中之混合物在0℃下攪拌1 h。接著將 036-4(2.6 g，6.13 mmol)於THF (100 mL)中之溶液添加至上述混合物中，且將混合物在25℃下攪拌1.5 h。將混合物傾倒至飽和NH 4Cl溶液(500 mL)中，且用EtOAc (300 mL × 2)萃取混合物。合併的有機相用鹽水(300 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急速層析(DCM中之EtOAc = 0至30%)純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之 036-5(1.8 g，4.43 mmol，產率72.30%)。 LCMSRt=1.01 min，1.5 min層析，5-95AB，C 26H 19N 2O 3[M+H] +之ESI計算值為407.1，實測值為407.0。 步驟 F ：製備( 036-6)
在N 2下在-70℃下向1-甲基-1 H-咪唑(121.21 mg，1.48 mmol，117.68 μL)於THF (5 mL)中之溶液中添加n-BuLi (在正己烷中為2.5 M，1.48 mmol，590.50 μL)，且將混合物在-70℃下攪拌10 min。接著將於THF (1 mL)中之Et 3SiCl (222.51 mg，1.48 mmol，251.13 μL)添加至上述混合物中，且將混合物在-70℃下攪拌10 min。接著將n-BuLi (在正己烷中為2.5 M，1.48 mmol，590.50 μL)添加至上述混合物中，且將混合物在-70℃下攪拌10 min。接著將於THF (15 mL)中之 036-5(500 mg，1.23 mmol)添加至上述混合物中，且將混合物在-70℃下攪拌5 min。將水(50 mL)添加至混合物中並用EtOAc (50 mL × 2)萃取混合物。合併的有機相用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急速層析(DCM中之MeOH = 0至10%)純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之 036-6(500 mg，1.02 mmol，產率83.19%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.13-7.99 (m, 1H), 7.91 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.62-7.53 (m, 2H), 7.39-7.29 (m, 3H), 7.16-7.12 (m, 1H), 7.02-6.87 (m, 3H), 6.48 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.96-4.51 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.05-2.99 (m, 2H)。 LCMSRt = 0.75 min，1.5 min層析，5-95AB，C 30H 25N 4O 3[M+H] +之ESI計算值為489.2，實測值為489.1。 步驟 G ：製備( 036-7)
將 036-6(700 mg，1.43 mmol)於THF (20 mL)及HCl (4M，10 mL)中之混合物在70℃下攪拌12 h。將混合物傾倒至飽和NaHCO 3(100 mL)溶液中至pH=8，且將混合物用EtOAc (100 mL × 2)萃取。合併的有機相用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮，得到呈灰白色固體狀之 036-7(650 mg，1.37 mmol，產率95.60%)。 LCMSRt=0.67 min，1.5 min層析，5-95AB，C 29H 23N 4O 3[M+H] +之ESI計算值為475.2，實測值為475.1。 步驟 H ：製備( rac)-3-羥基-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-側氧基-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環庚蕃-4 4-甲腈( rac-036 )
將 036-7(550 mg，1.16 mmol)、碘甲烷(164.52 mg，1.16 mmol，72.16 μL)、BTEAC (132.01 mg，579.55 μmol)於THF (10 mL)及NaOH (5M，5.50 mL)中之混合物在25℃下攪拌1 h。經由濾紙過濾該混合物，且用水(30 mL)及CH 3CN(30 mL)洗滌濾餅，得到呈灰白色固體狀之 rac -036(500 mg，1.02 mmol，產率88.30%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 8.03 (dd, J= 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.16-6.78 (m, 3H), 6.52 (s, 1H), 6.25-6.23 (m, 2H), 4.88-4.60 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.05-3.03 (m, 2H)。 LCMSR t=1.50 min，3.0 min層析，10-80CD，C 30H 25N 4O 3[M+H] +之ESI計算值為489.2，實測值為489.1。 HPLCR t= 2.57 min，8 min層析，220 nm，純度為99.20%。 步驟 I ：製備( S)-3-羥基-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-側氧基-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環庚蕃-4 4-甲腈( ( S) -036 )
藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm × 30 mm，10 μm)；移動相：[0.1% NH 3H 2O ETOH]；B%：45%-45%)分離 rac -036(100 mg，204.69 μmol)，得到呈灰白色固體狀之( S )- 036(35.1 mg，71.85 μmol，產率35.10%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.03 (dd, J= 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.73-7.65 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.14-6.82 (m, 3H), 6.67 (s, 1H), 6.54-6.51 (m, 1H), 6.25-6.23 (m, 2H), 4.88-4.63 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.06-3.03 (m, 2H)。 LCMSR t= 1.51 min，3.0 min層析，10-80CD，C 30H 25N 4O 3[M+H] +之ESI計算值為489.2，實測值為489.1。 HPLCR t= 2.57 min，8 min層析，220 nm，純度為100%。 手性 HPLC( S )- 036：在1 min (ee 99.20%) (AD_ETOH_DEA_40_4ML_5CM)中，R t= 0.42 min，(( R )- 036：R t= 0.30 min (ee 100%))。 實例 37 ：化合物 37 之製備方案37-化合物 37之合成 步驟 A ：製備( rac)-3-胺基-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-側氧基-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環庚蕃-4 4-甲腈( rac-037 )
將 rac -036(180 mg，368.45 μmol)及SOCl 2(350.67 mg，2.95 mmol，213.83 μL)於DMI (8 mL)中之混合物在40℃下攪拌0.5 h，在0℃下將上述混合物添加至含NH 3之MeOH (7 M，30 mL)中，且將混合物在0℃下攪拌15 min。將混合物濃縮並重新溶解在EtOAc (100 mL)中，用水(100 mL × 3)及鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急速層析(DCM中之MeOH = 0至10%，兩次)純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之 rac- 037(19.2 mg，39.38 μmol，產率10.69%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.07 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.44 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.34-7.24 (m, 4H), 7.15-7.01 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.87-4.68 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.06-3.04 (m, 2H)。 LCMSR t= 1.45 min，3.0 min層析，10-80CD，C 30H 26N 5O 2[M+H] +之ESI計算值為488.2，實測值為488.2。 HPLCR t= 2.46 min，8 min層析，220 nm，純度為97.74%。 步驟 B ：製備( S)-3-胺基-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-側氧基-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環庚蕃-4 4-甲腈( ( S) -037 )
藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm × 30 mm，10 μm)；移動相：[0.1% NH 3H 2O EtOH]；B%：45%-45%)分離 rac -037(100 mg，205.11 μmol)，得到呈灰白色固體狀之( S ) -037(34.7 mg，71.17 μmol，產率34.70%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.07 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.44 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.36-7.22 (m, 4H), 7.15-6.95 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.88-4.67 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.06-3.03 (m, 2H)。 LCMSR t= 1.46 min，3.0 min層析，10-80CD，C 30H 26N 5O 2[M+H] +之ESI計算值為488.2，實測值為488.2。 HPLCR t= 2.46 min，8 min層析，220 nm，純度為100%。 手性 HPLC( S ) -037：在4 min (ee 99.94%) (AD _ ETOH _ DEA _ 5_40_4ML_4MIN_5CM)中，R t= 2.49 min，(( R )- 037：R t= 2.06 min (ee 99.64%))。 實例 38 ：化合物 38 之製備方案38-化合物 38之合成 步驟 A ：製備( 038-1)
在N 2下在-70℃下向4-甲基-4 H-1,2,4-***-3-硫醇(637.51 mg，5.54 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi (在正己烷中為2.5 M，8.30 mmol，3.32 mL)持續0.5 h，且將混合物在-70℃下攪拌10 min。在-70℃下將上述懸浮液添加至 036-5(750 mg，1.85 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中，且將所得混合物在-70℃下攪拌20 min。將混合物傾倒至飽和NH 4Cl水溶液(100 mL)中並用EtOAc (100 mL × 2)萃取混合物。合併的有機相用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮，得到呈灰白色固體狀之 038-1(900 mg，1.73 mmol，產率93.51%)。 LCMSR t= 0.85 min，1.5 min層析，5-95AB，C 29H 24N 5O 3S [M+H] +之ESI計算值為522.2，實測值為522.0。 步驟 B ：製備( 038-2)
向 038-1(850 mg，1.63 mmol)於THF (12 mL)及H 2O (3 mL)中之溶液中添加NaNO 2(1.12 g，16.30 mmol)及HNO 3(1.03 g，16.30 mmol，733.49 μL)，且將混合物在25℃下攪拌2 h。將水(50 mL)添加至混合物中並用EtOAc (50 mL)萃取混合物。有機相用飽和NaHCO 3溶液(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急速層析(DCM中之MeOH = 0至10%)純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之 038-2(630 mg，1.29 mmol，產率78.97%)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ = 8.29 (s, 1H), 7.91-7.82 (m, 2H), 7.42-7.17 (m, 5H), 7.06 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.95-6.70 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 4.95-4.75 (m, 1H), 4.70-4.40 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.15-2.94 (m, 2H))。 LCMSR t= 0.78 min，1.5 min層析，5-95AB，C 29H 24N 5O 3[M+H] +之ESI計算值為490.2，實測值為490.1。 步驟 C ：製備( 038-3)
將 038-2(600 mg，1.23 mmol)及HCl (H 2O中為4 M，5 mL)於THF (10 mL)中之混合物在70℃下攪拌12 h。將飽和NaOH溶液(50 mL)添加至混合物中以調整pH = 9，且用EtOAc (50 mL × 2)萃取混合物。合併的有機相用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮，得到呈灰白色固體狀之 038-3(550 mg，1.16 mmol，產率94.37%)。 LCMSR t= 0.70 min，1.5 min層析，5-95AB，C 28H 22N 5O 3[M+H] +之ESI計算值為476.2，實測值為476.0。 步驟 D ：製備3-羥基-2 1-甲基-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-***-3-基)-2 2-側氧基-2 1，2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環庚蕃-4 4-甲腈( 038)
將 038-3(250 mg，525.77 μmol)、碘甲烷(74.63 mg，525.77 μmol，32.73 μL)及K 2CO 3(217.99 mg，1.58 mmol)於DMF (5 mL)中之混合物在25℃下攪拌12 h。將水(50 mL)添加至混合物中並用EtOAc (50 mL × 2)萃取混合物。有機相用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急速層析(DCM中之MeOH = 0至10%)純化粗產物並在烘箱中乾燥，得到呈灰白色固體狀之 038(20.8 mg，42.49 μmol，產率8.08%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.40 (s, 1H), 7.95 (dd, J= 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.15-6.80 (m, 4H), 6.52 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.86-4.62 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.06-3.04 (m, 2H)。LCMS Rt = 1.40 min，3.0 min層析，10-80CD，C 29H 24N 5O 3[M+H] +之ESI計算值為490.2，實測值為490.2；C 29H 22N 5O 2[M-OH] +之ESI計算值為472.2，實測值為472.2。 HPLCRt = 2.31 min，8 min層析，220 nm，純度為100%。 實例 39 ：化合物 39 之製備方案39-化合物 39之合成 步驟 A ：製備( rac)-3-胺基-2 1-甲基-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-***-3-基)-2 2-側氧基-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環庚蕃-4 4-甲腈( rac-039 )
將 038(100 mg，204.28 μmol)及SOCl 2(194.43 mg，1.63 mmol，118.55 μL)於DMI (5 mL)中之混合物在40℃下攪拌1 h。將上述溶液添加至含NH 3之MeOH (7 M，10.00 mL)中，且將混合物在-10℃下攪拌10 min。將混合物與由50 mg之 038製備之另一批次摻和。將水(50 mL)添加至混合物中，且將混合物用EtOAc (50 mL × 2)萃取。合併的有機相用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急速層析(DCM中之MeOH = 0至10%)純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之 rac -039(100 mg，204.69 μmol，產率66.80%)。 LCMSRt = 0.67 min，1.5 min層析，5-95AB，C 29H 22N 5O 2[M-NH 2] +之ESI計算值為472.2，實測值為472.0。C 26H 20N 3O 2[M-C 3H 4N 3] +之ESI計算值為406.2，實測值為406.0。 步驟 B ：製備( S)-3-胺基-2 1-甲基-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-***-3-基)-2 2-側氧基-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環庚蕃-4 4-甲腈( ( S)-039 ))
藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OD-H (250 mm × 30 mm，5 μm)；移動相：[0.1% NH 3H 2O EtOH]；B%：55%-55%)分離 rac -039(100 mg，204.69 μmol)，得到呈灰白色固體狀之( S ) -039(20.1 mg，41.14 μmol，產率20.10%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.38 (s, 1H), 8.01 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.69-7.03 (m, 8H), 6.49 (s, 1H), 6.14 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.00-4.65 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 3.06-3.02 (m, 2H)。 LCMSRt=1.37 min，3.0 min層析，10-80CD，C 29H 25N 6O 2[M+H] +之ESI計算值為489.2，實測值為489.2；C 29H 22N 5O 2[M-NH 2] +之ESI計算值為472.2，實測值為472.1。C 26H 20N 3O 2[M-C 3H 4N 3] +之ESI計算值為406.2，實測值為406.1。 HPLCR t= 2.22 min，8 min層析，220 nm，純度為98.80%。 手性 HPLC( S ) -039：在8 min (ee 100%) (OD _ ETOH _ DEA _ 40 _ 2.8ML_10CM)中，R t= 3.44 min，(( R ) -039：R t= 5.70 min (ee 99.58%))。 方案G - 一般合成方法G 實例 40 ：化合物 40 之製備方案40-化合物 40之合成 步驟 A ：製備( 040-1)
在N 2下在-75℃下向 13A(5 g，10.28 mmol)於THF (20 mL)中之混合物中添加添加n-BuLi (在正己烷中為2.5 M，12.33 mmol，4.93 ml)中，將混合物在-75℃下攪拌5 min。接著在-75℃下添加3-(((三異丙基矽基)氧基)甲基)苯甲醛(3.61 g，12.33 mmol) ( J.Med.Chem. 2000， 43(22)，4084-4097.)。將混合物在-75℃下攪拌55 min。將混合物添加至水(50 mL)中。水相用DCM (50 mL × 3)萃取。合併的有機相用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。藉由矽膠急速層析(石油醚中之EtOAc = 0至10%)純化殘餘物，得到呈無色油狀之 040-1(5.5 g，7.86 mmol，產率76.44%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 7.80-7.74 (m, 2H), 7.56 (dd, J= 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.28-7.23 (m, 2H), 7.17-7.01 (m, 4H), 6.96 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.95 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 5.71 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.01-3.97 (m, 3H), 1.20-1.14 (m, 3H), 1.08-1.05 (m, 18H), 1.03-0.97 (m, 3H), 0.94-0.90 (m, 18H)。 步驟 B ：製備( 040-2)
在N 2下在20℃下向 040-1(5.5 g，7.86 mmol)於DCM (200 mL)中之混合物中添加MnO 2(27.32 g，314.24 mmol)。將混合物在35℃下攪拌10 h。過濾混合物並在減壓下濃縮濾液，得到呈黃色油狀之 040-2(5 g，7.16 mmol，產率91.17%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.08 (s, 1H), 8.06-7.96 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.66-7.57 (m, 2H), 7.53-7.46 (m, 1H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.16 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.01-6.91 (m, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 1.20-1.09 (m, 6H), 1.00-0.95 (m, 36H)。 步驟 C ：製備( 040-3)
在N 2下在0℃下向 040-2(5 g，7.16 mmol)於THF (50 mL)中之混合物中添加TBAF (在THF中為1 M，71.62 mmol，71.62 mL)。將混合物在20℃下攪拌10 h。將混合物添加至水(50 mL)中。水相用DCM (100 mL × 2)萃取。合併的有機相用鹽水(150 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。藉由矽膠急速層析(DCM中之MeOH = 0至10%)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之 040-3(2 g，5.19 mmol，產率72.45%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.74 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.14-8.01 (m, 1H), 8.01-7.94 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.68-7.57 (m, 2H), 7.55-7.48 (m, 1H), 7.32 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.04-6.82 (m, 4H), 5.41-5.29 (m, 1H), 4.60 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H)。 步驟 D ：製備( 040-4)
在N 2下在0℃下向PPh 3(2.04 g，7.78 mmol)於THF (10 mL)中之混合物中添加DEAD (1.36 g，7.78 mmol，1.42 mL)。將混合物在20℃下攪拌0.5 h。接著在20℃下添加含 040-3(1.2 g，3.11 mmol)之THF (200 mL)。將混合物在20℃下攪拌10 h。將混合物與由200 mg及600 mg 040-3製備之另一批次摻和。將混合物添加至水(200 mL)中。水相用乙酸乙酯(200 mL × 3)萃取。合併的有機相用鹽水(500 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。藉由矽膠急速層析(石油醚中之EtOAc = 0至5%)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之 040-4(900 mg，2.45 mmol，產率47.11%)。 1 H NMR(400 MHz, CD 3CN) δ = 8.21 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.99-7.90 (m, 3H), 7.79 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.73-7.67 (m, 1H), 7.61-7.54 (m, 1H), 7.42-7.33 (m, 2H), 7.16-7.09 (m, 2H), 7.00-6.95 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.11 (s, 3H)。 步驟 E ：製備2 2-甲氧基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-3-醇( 040)
在N 2下在-75℃下向1-甲基-1 H-咪唑(196.66 mg，2.40 mmol，190.93 μL)於THF (10 mL)中之混合物中添加n-BuLi (在正己烷中為2.5 M，2.40 mmol，958.09 μL)。將混合物在-75℃下攪拌30 min。接著在-75℃下逐滴添加Et 3SiCl (361.01 mg，2.40 mmol，407.46 μL)，並在-75℃下攪拌30 min。接著在-75℃下逐滴添加n-BuLi (在正己烷中為2.5 M，2.40 mmol，958.09 μL)，並攪拌1 h。在-75℃下逐滴添加 040-4(800 mg，2.18 mmol)於THF (5 mL)中之溶液。將混合物在-75℃下攪拌1 h。將混合物添加至水(30 mL)中。將混合物與由100 mg 040-4製備之另一批次摻和。水相用DCM (50 mL × 3)萃取。合併的有機相用鹽水(130 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。藉由矽膠急速層析(DCM中之MeOH = 0至20%)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之 040(900 mg，2.00 mmol，產率81.73%)。藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge 150 × 25 mm × 5 μm；移動相：[水(0.05% NH 3H 2O + 10 mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：44%-74%，7.8 min)純化50 mg (111.23 μmol)產物，得到呈灰白色固體狀之 040(19.0 mg，42.27 mmol，產率38.00%)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ = 8.00-7.80 (m, 2H), 7.46-7.16 (m, 6H), 7.05-6.87 (m, 4H), 6.77 (s, 1H), 6.45-6.25 (m, 1H), 5.42-5.25 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.59 (s, 3H)。 LCMSR t= 1.870 min，3 min層析，10-80CD，C 28H 24N 3O 3[M+H] +之ESI計算值為450.2，實測值為450.2。 HPLCR t= 3.57 min，8 min層析，220 nm，純度為100%。 實例 41 ：化合物 41 之製備方案41-化合物 41之合成 步驟 A ：製備3-羥基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮( 041)
在N 2下在20℃下向 040(250 mg，556.17 μmol)於THF (5 mL)中之混合物中添加HCl (在H 2O中為4 M，13.90 mmol，3.48 mL)。將混合物在70℃下攪拌10 h。將混合物冷卻至20℃並添加至水(20 mL)中。添加飽和NaHCO 3溶液以調整pH = 8。水相用DCM (30 mL × 2)萃取。合併的有機相用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。藉由矽膠急速層析(DCM中之MeOH = 0至30%)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之 041(200 mg，459.27 μmol，產率82.58%)。藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge 150 × 25 mm × 5 μm；移動相：[水(0.05% NH 3H 2O + 10 mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：23% -53%，9.5 min)純化50 mg (114.82 μmol)產物，得到呈灰白色固體狀之 041(4.1 mg，9.42 mmol，產率8.20%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 11.94 (s, 1H), 7.98-7.90 (m, 1H), 7.70-7.55 (m, 1H), 7.45-7.23 (m, 5H), 7.05-6.89 (m, 3H), 6.86-6.60 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.32-6.15 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.54 (s, 3H)。 LCMSR t= 1.46 min，3 min層析，10-80CD，C 27H 22N 3O 3[M+H] +之ESI計算值為436.2，實測值為436.1。 HPLCR t= 2.48 min，8 min層析，220 nm，純度為97.84%。 實例 42 ：化合物 42 之製備方案42-化合物 42之合成 步驟 A ：製備3-羥基-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮( 042)
在N 2下在20℃下向 041(100 mg，229.64 μmol)於THF (2 mL)及H 2O (1 mL)中之混合物中添加BTEAC (26.15 mg，114.82 μmol)及NaOH (91.85 mg，2.30 mmol)。接著緩慢添加於THF (0.5 mL)中之碘甲烷(65.19 mg，459.27 μmol，28.59 μL)。將混合物在20℃下攪拌1 h。將混合物與由50 mg 041製備之另一批次摻和。將混合物緩慢添加至水(20 mL)中。水相用DCM (30 mL × 2)萃取。合併的有機相用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge 150 × 25 mm × 5 μm；移動相：[水(0.05% NH 3H 2O + 10 mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：29%-59%，7.8 min)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之 042(39.9 mg，88.77 μmol，產率25.77%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.04 (dd, J= 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.41-7.28 (m, 4H), 7.23-7.15 (m, 1H), 7.04-6.98 (m, 2H), 6.96-6.88 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.31 (dd, J= 12.8, 21.6 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.51 (s, 3H)。 LCMSR t= 1.52 min，3 min層析，10-80CD，C 28H 24N 3O 3[M+H] +之ESI計算值為450.2，實測值為450.2。 HPLCR t= 2.65 min，8 min層析，220 nm，純度為100.00%。 實例 43 ：化合物 43 之製備方案43-化合物 43之合成 步驟 A ：製備( 043-1)
在-70℃下在30 min期間向 13A (9.7 g，19.94 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中添加n-BuLi (在正己烷中為2.5 M，21.93 mmol，8.77 mL)。接著在-70℃下在30 min期間將 7A(6.52 g，19.94 mmol)於THF (20 mL)中之溶液逐滴添加至上述混合物中。將所得混合物在-70℃下攪拌30 min。將混合物傾倒至水(150 mL)中並用EtOAc (100 mL × 3)萃取。有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將粗產物與由9.7g 6-溴-2-甲氧基-4-(3-((三異丙基矽基)氧基)苯基)喹啉製備之另一批次摻和。藉由矽膠急速層析(石油醚中之EtOAc = 10%至15%)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之 043-1(24.9 g，33.90 mmol，產率85.07%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 7.81-7.75 (m, 2H), 7.55 (dd, J= 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.44 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.39-7.31 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.07 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.05-6.99 (m, 1H), 6.95-6.92 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.05 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 5.76-5.75 (m, 1H), 5.74 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.00 (s, 1H), 4.01-3.98 (m, 1H), 1.25-1.15 (m, 3H), 1.05 (d, J= 7.2 Hz, 18H), 0.98-0.92 (m, 3H), 0.87-0.82 (m, 18H)。 步驟 B ：製備( 043-2)
在25℃下向 043-1(24.9 g，33.90 mmol)於DCM (300 mL)中之混合物中添加MnO 2(58.94 g，677.96 mmol)，且將混合物在40℃下攪拌12 h。將混合物冷卻並過濾。濾餅用DCM (100 mL × 2)洗滌。將濾液濃縮，得到呈黃色油狀之 043-2(23.6 g，32.22 mmol，產率95.04%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 8.06 (s, 1H), 8.00-7.96 (m, 2H), 7.92-7.90 (m, 1H), 7.71 (dd, J= 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.00 (dd, J= 2.0, 6.4 Hz, 1H), 6.92-6.90 (m, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 1.21-1.11 (m, 3H), 1.09-1.03 (m, 3H), 0.97-0.95 (m, 18H), 0.92-0.90 (m, 18H)。 步驟 C ：製備( 043-3)
在N 2下在-75℃下向1-甲基-1 H-咪唑(1.36 g，16.52 mmol，1.32 mL)於THF (55 mL)中之混合物中添加n-BuLi (在正己烷中為2.5 M，16.52 mmol，6.61 mL)。在-75℃下將混合物攪拌30 min，接著在-75℃下逐滴添加THF (25 mL)中之Et 3SiCl (2.49 g，16.52 mmol，2.81 mL)。將混合物在-75℃下攪拌30 min。接著在-75℃下逐滴添加n-BuLi (在正己烷中為2.5 M，16.52 mmol，6.61 mL)，並在75℃下攪拌1 h。在-75℃下逐滴添加 043-2(11 g，15.02 mmol)於THF (110 mL)中之溶液，且將該混合物在-75℃下攪拌1 h。將殘餘物與由2 g、10 g 043-2製備之另一批次摻和。將混合物添加至水(200 mL)中。水相用EtOAc (500 mL × 2)萃取。合併的有機相用鹽水(800 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。藉由矽膠急速層析(DCM中之MeOH = 0至15%)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之 043-3(20 g，24.55 mmol，產率78.23%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 7.80 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.59-7.51 (m, 2H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.15-7.08 (m, 1H), 6.97-6.89 (m, 2H), 6.87-6.83 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.73-4.64 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 1.25-1.16 (m, 3H), 1.05-0.95 (m, 18H), 0.92-0.87 (m, 3H), 0.84-0.78 (m, 18H)。 步驟 D ：製備( 043-4)
在N 2下在25℃下向 043-3(2 g，2.46 mmol)於THF (20 mL)中之混合物中添加TBAF (在THF中為1 M，3.68 mmol，3.68 mL)。將混合物在25℃下攪拌0.5 h。將混合物添加至水(30 mL)中。水相用EtOAc (50 mL × 2)萃取。合併的有機相用鹽水(80 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將粗產物與EtOAc:石油醚=1:5一起在25℃下研磨20 min，得到呈白色固體狀之 043-4(1 g，1.99 mmol，產率81.15%)。藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150 × 25 mm × 5 μm；移動相：[水(0.05%氫氧化氨v/v)-MeOH]；B%：62%-92%，9.5 min)純化50 mg (99.61 μmol)產物，得到呈灰白色固體狀之 043-4(10.2 mg，20.32 μmol，產率20.40%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.39 (s, 1H), 7.80 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.63-7.57 (m, 2H), 7.51 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.32-7.22 (m, 2H), 7.09 (dd, J= 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.91-6.74 (m, 4H), 6.59 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.58-4.44 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.35 (s, 3H)。 LCMSR t= 1.67 min，3 min層析，10-80CD，C 28H 25ClN 3O 4[M+H] +之ESI計算值為502.2，實測值為502.2。 HPLCR t= 3.04 min，8 min層析，220 nm，純度為100%。 步驟 E ：製備4 4-氯-2 2-甲氧基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-3-醇( 043)
在N 2下在25℃下向 043-4(4 g，7.97 mmol)於THF (32 mL)及DMF (8 mL)中之混合物中添加SOCl 2(2.84 g，23.91 mmol，1.73 mL)。將混合物在25℃下攪拌1 h。在N 2下在0℃下，向DMF (200 mL)及THF (600 mL)中之上述混合物(4.15 g，7.97 mmol)中添加Cs 2CO 3(51.97 g，159.49 mmol)。將混合物在105℃下攪拌10 h。過濾混合物並在減壓下濃縮濾液。混合物用EtOAc (300 mL)溶解。合併的有機相用H 2O (300 mL)、鹽水(300 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將粗產物與石油醚:EtOAc=1:1 (100 mL)一起在25℃下研磨20 min，得到棕色固體狀之 043(3.5 g，7.23 mmol，產率90.69%)，藉由矽膠急速層析(DCM中之MeOH=0至15%)純化，得到呈黃色固體狀之 043(3.2 g，6.61 mmol，產率91.43%)。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini 150 × 25 mm × 10 μm；移動相：[水(0.05% NH 3H 2O+10 mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：42%- 72%，7.8 min)進一步純化40 mg (82.65 μmol)產物，得到呈白色固體狀之 043(15.7 mg，32.44 μmol，產率39.25%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.06-8.03 (m, 1H), 7.88 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.27-7.23 (m, 2H), 7.15-7.11 (m, 2H), 7.04-7.01 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.48-5.39 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.50 (s, 3H)。 LCMSR t= 1.89 min，3 min層析，10-80CD，C 28H 23ClN 3O 3[M+H] +之ESI計算值為484.1，實測值為484.1。 HPLCR t= 3.87 min，8 min層析，220 nm，純度為100%。 實例 44 ：化合物 44 之製備方案44-化合物 44之合成 步驟 A ：製備4 4-氯-3-羥基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮( 044)
向 043(150 mg，309.95 μmol)於THF (6 mL)中之溶液中添加HCl (在H 2O中為4 M，11.78 mmol，2.94 mL)。在70℃下將混合物攪拌16 h。用飽和NaOH溶液將混合物調整至pH =7。濃縮去除溶劑。將粗產物凍乾，得到呈白色固體狀之 044(140 mg，297.92 μmol，產率96.12%)。藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150 × 25 mm × 5 μm；移動相：[水(0.05%氫氧化氨v/v)-MeOH]；B%：60%-90%，7.8 min)進一步純化40 mg (85.12 μmol) 044，得到呈灰白色固體狀之 044(12.4 mg，26.39 μmol，產率31.00%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 11.66 (s, 1H), 7.88-7.85 (m, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.44-7.31 (m, 3H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.09-6.99 (m, 4H), 6.51 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.47-5.37 (m, 2H), 3.47 (s, 3H)。 LCMSR t= 1.59 min，3 min層析，10-80CD，C 27H 21ClN 3O 3[M+H] +之ESI計算值為470.1，實測值為470.0。 HPLCR t= 2.81 min，8 min層析，220 nm，純度為98.49%。 實例 45 ：化合物 45 之製備方案45-化合物 45之合成 步驟 A ：製備4 4-氯-3-羥基-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮( 045)
將 044(350 mg，744.81 μmol)、碘甲烷(105.72 mg，744.81 μmol，46.37 μL)及BTEAC (84.82 mg，372.41 μmol)於NaOH (在H 2O中為5 M，10 ml，50.0 mmol)及THF (20 mL)中之混合物在20℃下攪拌1 h。向混合物中添加水(50 mL)，且用DCM:MeOH=10:1 (50 mL × 2)萃取混合物。合併的有機相用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急速層析(DCM中之MeOH = 0至10%，兩次)純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之 045(180 mg，371.94 μmol，產率49.94%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.01 (dd, J= 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.58-7.48 (s, 2H), 7.44-7.22 (m, 3H), 7.14-6.98 (m, 4H), 6.63 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.51-5.30 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.48 (s, 3H)。 LCMSR t= 1.66 min，3 min層析，10-80CD，C 28H 23ClN 3O 3[M+H] +之ESI計算值為484.1，實測值為484.0。 HPLCR t= 2.94 min，8 min層析，220 nm，純度為100%。 實例 46 ：化合物 46 之製備方案46-化合物 46之合成 步驟 A ：製備( rac)-3-胺基-4 4-氯-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2--酮( rac-046 )
在0℃下向 045(155.8 mg，321.94 μmol)於DMI (5 mL)中之混合物中添加SOCl 2(306.41 mg，2.58 mmol，186.83 μL)，且將混合物在25℃下攪拌12 h。在-10℃下將上述溶液添加至含NH 3之MeOH (7 M，50 mL)中，且將混合物在25℃下攪拌1 h。將混合物傾倒至冷水中且用EtOAc (50 mL × 2)萃取混合物。合併的有機相用鹽水(50 mL × 2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急速層析(DCM中之MeOH=0至10%，兩次)純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之 rac -046(60 mg，124.23 μmol，產率38.59%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 7.97 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.39-7.28 (m, 2H), 7.15-6.93 (m, 5H), 6.63 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.43-5.33 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.30 (s, 3H)。 LCMSR t= 1.62 min，3 min層析，10-80CD，C 28H 24ClN 4O 2[M+H] +之ESI計算值為483.2，實測值為483.0。 HPLCR t= 2.86 min，8 min層析，220 nm，純度為100%。 步驟 B ：製備( S)-3-胺基-4 4-氯-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮( ( S) -046 )
藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm × 30 mm, 10 μm)；移動相：[0.1% NH 3H 2O ETOH]；B%：55%-55%)分離 rac -046(50 mg，103.53 μmol)，得到呈灰白色固體狀之( S ) -046(12.9 mg，26.71 μmol，產率25.80%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.02 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.38-7.28 (m, 2H), 7.21-6.93 (m, 5H), 6.63 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.48-5.37 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.35 (s, 3H)。 LCMSR t= 1.61 min，3 min層析，10-80CD，C 28H 24ClN 4O 2[M+H] +之ESI計算值為483.2，實測值為483.1。 HPLCR t= 2.87 min，8 min層析，220 nm，純度為100%。 手性 HPLC( S ) -046：在2.5 min (ee99.22%) (AD_ETOH_DEA_40_4ML_5CM)中，R t=1.50 min，(( R ) -046：R t= 0.93 min (ee 100%))。 實例 47 ：化合物 47 之製備方案47-化合物 47之合成 步驟 A ：製備( 047-1)
在N 2下在25℃下向 044(1 g，2.13 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物中添加Cs 2CO 3(2.08 g，6.38 mmol)、碘甲烷- d 3 (604.11 mg，4.26 mmol，259.27 μL)。將混合物與由0.5 g、1 g 044製備之另一批次摻和。將混合物添加至水(50 mL)中。水相用DCM (500 mL × 2)萃取。合併的有機相用鹽水(800 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將粗產物與CH 3CN (100 mL)一起在25℃下研磨20 min，得到呈灰白色固體狀之 047-1(2.2 g，4.52 mmol，產率84.92%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.10-7.87 (m, 1H), 7.84-7.54 (m, 3H), 7.47-7.27 (m, 2H), 7.23-6.94 (m, 4H), 6.79 (s, 1H), 6.71-6.59 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.50-5.31 (m, 2H), 3.51 (s, 3H)。 步驟 B ：製備( rac)-3-胺基-4 4-氯-2 1-(甲基- d 3 )-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮( rac-047 )
在N 2下在25℃下向 047-1(2 g，4.11 mmol)於DMI (10 mL)中之溶液中添加SOCl 2(4.89 g，41.07 mmol，2.98 mL)。接著將反應混合物在40℃下攪拌1 h。在N 2下在-10℃下將上述溶液添加至含NH 3之MeOH (7 M，50 mL)中。接著將反應混合物在-10℃下攪拌1 h。將混合物與由830.3 mg 047-1製備之另一批次摻和。將混合物添加至水(30 mL)中。水相用EtOAc (100 mL × 3)萃取。合併的有機相用鹽水(250 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。藉由矽膠急速層析(DCM中之MeOH = 0至20%)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之 rac -047(1.15 g，2.37 mmol，產率41.07%)。藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge BEH C18 150 × 25 mm × 5 μm；移動相：[水(0.05%氫氧化氨v/v)-MeOH]；B%：58%-88%，7.8 min)純化100 mg (205.77 μmol) rac-047 ，得到呈灰白色固體狀之 rac -047(5.4 mg，11.11 μmol，產率5.40%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.01 (dd, J= 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.80-7.58 (m, 3H), 7.42-7.27 (m, 2H), 7.16-7.10 (m, 2H), 7.08-6.97 (m, 3H), 6.63 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.49-5.36 (m, 2H), 3.36 (s, 3H)。 LCMSR t= 1.61 min，3 min層析，10-80CD，C 28H 21D 3ClN 4O 2[M+H] +之ESI計算值為486.2，實測值為486.2。 HPLCR t= 2.89 min，8 min層析，220 nm，純度為96.59%。 步驟 C ：製備( S)-3-胺基-4 4-氯-2 1-(甲基- d 3 )-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮( ( S) -047 )
藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm × 50 mm，10 μm)；移動相：[IPA-ACN]；B%：55%-55 %)分離 rac -047(1 g，2.06 mmol)，得到呈灰白色固體狀之( S ) -047(332.2 mg，683.57 μmol，產率33.22%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.02 (dd, J= 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.80-7.60 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.40-7.29 (m, 2H), 7.21-6.96 (m, 5H), 6.69-6.58 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.52-5.34 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.91 (s, 2H)。 LCMSR t= 1.61 min，3 min層析，10-80CD，C 28H 21D 3ClN 4O 2[M+H] +之ESI計算值為486.2，實測值為486.2。 HPLCR t= 2.86 min，8 min層析，220 nm，純度為99.35%。 手性 HPLC( S ) -047：在2.5 min (ee 97.10%) (AD_IPA_DEA_40_4ML_5CM)中，R t=1.32 min，(( R ) -047：R t= 0.81 min (ee 99.64%))。 實例 48 ：化合物 48 之製備方案48-化合物 48之合成 步驟 A ：製備( 048-1)
將 044(140 mg，297.92 μmol)溶解在POCl 3(4.62 g，30.13 mmol，2.80 mL)中。將所得混合物在100℃下攪拌0.5 h。將反應混合物緩慢傾倒至水(20 mL)中並攪拌隔夜。將NaOH溶液(1 M)添加至混合物中以調整pH = 7，且將水相冷卻至室溫並用EtOAc (20 mL × 2)萃取。合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物與由350 mg 044製備之另一批次摻和，且與DCM (10 mL)一起研磨，得到呈灰白色固體狀之 048-1(357 mg，731.01 μmol，產率70.11%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.19 (dd, J= 2.0, 8.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.45-7.36 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.30-7.16 (m, 3H), 7.07 (td, J= 1.2, 8.4 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.45 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 3.52 (s, 3H)。 步驟 B ：製備( 048-2)
在N 2下向 048-1(126 mg，258.00 μmol)於DMF (1.5 mL)中之溶液中添加Zn(CN) 2(240 mg，2.04 mmol)。接著將Pd(PPh 3) 4(59.63 mg，51.60 μmol)添加至反應混合物。將所得混合物在100℃下攪拌2 h。將反應物冷卻至室溫，接著傾倒至水(15 mL)中，用EtOAc (10 mL × 2)萃取水層。合併的有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾。減壓濃縮濾液。將粗產物與由357 mg 048-1製備之另一批次摻和，且藉由矽膠急速層析(DCM中之MeOH=0至8%)純化，得到呈灰白色固體狀之 048-2(310 mg，647.28 μmol，產率65.45%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.33-8.18 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.46-7.34 (m, 3H), 7.29-7.19 (m, 3H), 7.12-7.05 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.46 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 3.53 (s, 3H)。 步驟 C ：製備( rac)-3-胺基-4 4-氯-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-甲腈( rac-048 )
在0℃下向 048-2(260 mg，542.88 μmol)於DMI (3 mL)中之溶液中緩慢添加SOCl 2(516.69 mg，4.34 mmol，315.06 μL)。將反應混合物在50℃下攪拌1 h。將上述混合物在0℃下緩慢添加至含NH 3之MeOH (7 M，15 mL)中。將反應混合物在15℃攪拌5 min。將水(20 mL)添加至反應混合物中並用EtOAc (20 mL × 3)萃取水層。合併的有機層用鹽水(30 mL × 2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾。將濾液濃縮並藉由矽膠急速層析(DCM中之MeOH = 0至5%)純化，得到呈黃色固體狀之 rac -048(140 mg，292.92 μmol，產率53.96%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.33 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.45-7.36 (m, 3H), 7.29 (s, 1H), 7.23 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.15-7.00 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 5.46 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 3.43 (d, J= 3.2 Hz, 3H), 3.06-3.01 (m, 2H)。 LCMSR t= 1.89 min，1.5 min層析，5-95AB，C 28H 21ClN 5O [M+H] +之ESI計算值為478.1，實測值為478.0。 步驟 D ：製備( S)-3-胺基-4 4-氯-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-甲腈( ( S) -048 )
藉由手性SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm × 30 mm，10 μm)；移動相：[0.1% NH 3H 2O EtOH]；B%：50% -50%, min)純化 rac -048(100 mg，209.23 μmol)，得到呈灰白色固體狀之( S ) -048(31.2 mg，65.28 μmol，產率31.20%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.33 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.45-7.35 (m, 3H), 7.29 (s, 1H), 7.23 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.19-7.02 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 5.52-5.40 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.07 (s, 2H)。 LCMSR t= 1.88 min，3.0 min層析，10-80CD，C 28H 21ClN 5O [M+H] +之ESI計算值為478.1，實測值為478.2。 HPLCR t=3.60 min，8 min層析，220 nm，純度為100%。 手性 HPLC( S ) -048：在2 min (ee 99.70%) (AD _ ETOH _DEA_40_4ML_5CM)中，R t= 1.20 min，(( R ) -048：R t= 0.61 min (ee 100%))。 實例 49 ：化合物 49 之製備方案49-化合物 49之合成 步驟 A ：製備( 049-1)
在N 2下在-70℃下，在10 min期間向4-甲基-4 H-1,2,4-***-3-硫醇(94.32 mg，819.07 μmol)於THF (5 mL)中之溶液中逐逐滴添加n-BuLi (在正己烷中為2.5 M，1.23 mmol，491.44 μL)。接著在-70℃下將上述白色懸浮混合物在10 min內逐滴添加至 043-2(0.2 g，273.02 μmol)於THF (3 mL)中之溶液中，且將混合物在-70℃下攪拌10 min。用水(10 mL)淬滅反應混合物並用EtOAc (30 mL × 2)萃取。將有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由製備型TLC (EtOAc:石油醚=2:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之 049-1(130 mg，153.36 μmol，產率56.17%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 13.67 (s, 1H), 7.82 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 3H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.98-6.97 (m, 1H), 6.88-6.86 (m, 3H), 4.70 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 1.22-1.20 (m, 3H), 1.04-1.02 (m, 18H), 0.84-0.83 (m, 3H), 0.82-0.80 (m, 18H)。 步驟 B ：製備( 049-2)
向 049-1(0.13 g，153.36 μmol)於THF (3 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加NaNO 2(63.49 mg，920.14 μmol)，且接著在25℃下添加HNO 3(57.98 mg，920.14 μmol，41 μL)，且將混合物在25℃下攪拌12 h。藉由NaOH溶液(0.5 M)將混合物調整至pH 8～9，並用EtOAc (10 mL × 2)萃取混合物。將有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮，得到呈黃色油狀之 049-2(0.125 g，153.26 μmol，產率99.94%)。 LCMSR t= 1.38 min，1.5 min層析，5-95AB，C 45H 64ClN 4O 4Si 2[M+H] +之ESI計算值為815.4，實測值為815.4。 步驟 C ：製備( 049-3)
在25℃下向 049-2(0.125 g，153.26 μmol)於THF (4 mL)中之溶液中添加TBAF (在THF中為1 M，0.2 mL)，且將混合物在25℃下攪拌30 min。將混合物添加至水(10 mL)中。用EtOAc (20 mL × 2)萃取混合物。有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚=2:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之 049-3(50 mg，99.41 μmol，產率64.87%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.69 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.81 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.64-7.61 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.34-7.28 (m, 3H), 7.08-7.06 (m, 1H), 6.89-6.78 (m, 4H), 5.39-5.35 (m, 1H), 4.51(d, J= 4.0 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.41 (s, 3H)。 LCMSR t= 0.74 min，1.5 min層析，5-95AB，C 27H 24ClN 4O 4[M+H] +之ESI計算值為503.1，實測值為503.0。 步驟 D ：製備( 049-4)
在25℃下向 049-3(0.03 g，59.65 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加SOCl 2(35.48 mg，298.24 μmol，21.64 μL)，且將混合物在40℃下攪拌2 h。減壓去除溶劑，得到呈白色固體狀之 049-4(31.1 mg，59.65 μmol，產率100.00%)。 LCMSR t= 0.82 min，1.5 min層析，5-95AB，C 27H 23Cl 2N 4O 3[M+H] +之ESI計算值為521.1，實測值為521.0。 步驟 E ：製備4 4-氯-2 2-甲氧基-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-***-3-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-3-醇( 049)
向 049-4(31.1 mg，59.65 μmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(82.44 mg，596.48 μmol)，且將混合物在55℃下攪拌12 h。向混合物中添加水(10 mL)並用EtOAc (15 mL × 2)萃取。有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由製備型TLC (DCM:MeOH = 15:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之 049(0.02 g，41.24 μmol，產率69.14%)。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX 80 × 40 mm × 3 μm；移動相：[水(10 mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：31%-61%，9.5 min)純化粗產物，得到呈白色固體狀之 049(5.5 mg，11.34 μmol，產率27.50%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.45 (s, 1H), 7.92 (dd, J= 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.47 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.28-7.20 (m, 3H), 7.11 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.99 (dd, J= 2.0, 8.4 Hz, 1H), 5.52-5.49 (m, 1H), 5.48-5.42 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.62 (s, 3H)。 LCMSR t= 0.82 min，1.5 min層析，5-95AB，C 27H 22ClN 4O 3[M+H] +之ESI計算值為485.1，實測值為485.0。C 27H 20ClN 4O 2[M-OH] +之ESI計算值為467.1，實測值為467.0。C 24H 17ClNO 3[M-C 3H 4N 3] +之ESI計算值為402.1，實測值為401.9。 HPLCR t= 3.60 min，8 min層析，220 nm，純度為100%。 實例 50 ：化合物 50 之製備方案50-化合物 50之合成 步驟 A ：製備( 050-1)
向 049(600 mg，1.24 mmol)於DMI (15 mL)中之混合物中添加SOCl 2(1.31 g，11.03 mmol，0.8 mL)。將混合物在20℃下拌4 h。在0℃下將上述混合物添加至含NH 3之MeOH (7 M，20 mL)中。將混合物在20℃下攪拌30 min。將反應混合物傾倒至H 2O (50 mL)中。水層用EtOAc (100 mL × 2)萃取。合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濾餅用EtOAc (20 mL)洗滌。將合併的濾液濃縮至乾燥。藉由矽膠急速層析(DCM中之MeOH = 0至10%)純化粗產物，得到呈白色固體狀之 050-1(220 mg，454.59 μmol，產率36.74%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.42 (s, 1H), 8.03 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.90-7.60 (m 2H), 7.43 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.37-7.18 (m, 3H), 7.27 (s, 1H), 7.15-6.95 (m, 3H), 5.56-5.29 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.49 (s, 3H)。 步驟 B ：製備( 050-2)
向 050-1(220 mg，454.59 μmol)於THF (10 mL)中之混合物中添加HCl (在H 2O中為3 M，5.50 mmol，1.83 mL)。將混合物在75℃下攪拌16 h。將反應混合物濃縮至乾燥。將粗產物與由0.12 g 050-1製備之另一批次摻和，與CH 3CN (10 mL)一起在25℃下研磨30 min，得到呈白色固體狀之 050-2(250 mg，532.00 μmol，產率75.50%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 12.17 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.70-7.10 (m, 8H), 7.05-6.95 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.67-5.31 (m, 2H), 3.33-2.65 (m, 3H)。 步驟 C ：製備4 4-氯-2 1-甲基-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-***-3-基)-3-(甲基胺基)-2 1,2 2-二氫-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮( 050)
向 050-2(200 mg，425.60 μmol)及K 2CO 3(294.10 mg，2.13 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物中添加碘甲烷(302.05 mg，2.13 mmol，132.48 μL)。將混合物在20℃下攪拌3 h。將反應混合物添加至H 2O(50 mL)中。水層用EtOAc (100 mL × 2)萃取。合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濾餅用EtOAc (20 mL)洗滌。合併的濾液與由0.05 g 050-2製備之另一批次摻和，濃縮至乾燥。藉由矽膠急速層析(DCM中之MeOH = 0至10%)純化粗產物，得到呈白色固體狀之 050(30 mg，60.24 μmol，產率11.32%)。藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150 × 25 mm × 5 μm；移動相：[水(0.05%氫氧化氨v/v)-MeOH]；B%：67%- 97%，7.8 min)純化30 mg (60.24 μmol) 050，得到呈白色固體狀之 050(6.9 mg，13.86 mmol，產率23.00%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.30 (s, 1H), 7.91 (dd, J= 2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.69-7.39 (m, 4H), 7.37-7.23 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.08 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.45-5.31 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.37 (br s, 1H), 2.05 (s, 3H)。 LCMSR t= 0.73 min，1.5 min層析，5-95AB，C 28H 25ClN 5O 2[M+H] +之ESI計算值為498.2，實測值為498.2。C 27H 20ClN 4O 2 +[M-CH 3NH] +之ESI計算值為467.1，實測值為467.1。 HPLCR t= 5.96 min，15 min層析，220 nm，純度為98.16%。 實例 51 ：化合物 51 之製備方案51-化合物 51之合成 步驟 A ：製備( rac)-3-胺基-4 4-氯-2 1-甲基-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-***-3-基)-2 1,2 2-二氫-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮( rac-051 )
向 050-2(200 mg，425.60 μmol)及K 2CO 3(294.10 mg，2.13 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物中添加碘甲烷(302.05 mg，2.13 mmol，132.48 μL)。將混合物在20℃下攪拌3 h。將反應混合物添加至H 2O(50 mL)中。水層用EtOAc (100 mL × 2)萃取。合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且濾餅用EtOAc (20 mL)洗滌。合併的濾液與由0.05g 050-2製備之另一批次摻和，濃縮至乾燥。藉由矽膠急速層析(DCM中之MeOH = 0至10%)純化粗產物，得到呈白色固體狀之 rac -051(90 mg，185.97 μmol，產率34.96%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.40 (s, 1H), 8.03 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.41 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.31-7.20 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.07-6.96 (m, 3H), 6.29 (s, 1H), 5.49-5.37 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.20 (s, 2H)。 步驟 B ：製備( ( S) -051 ) ( S)-3-胺基-4 4-氯-2 1-甲基-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-***-3-基)-2 1,2 2-二氫-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-22-酮( ( S) -051 )
藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm × 30 mm，10 μm)；移動相：[0.1% NH 3H 2O IPA]；B%：45%- 45%，min)純化 rac -051(0.09 g，185.97 μmol)，得到呈灰白色固體狀之( S ) -051(25.5 mg，52.69 μmol，產率28.33%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.37 (s, 1H), 7.94 (dd, J= 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.62 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.25-7.10 (m, 3H), 7.08-6.97 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.40 (s, 3H)。 LCMSR t= 1.51 min，3 min層析，10-80CD，C 27H 20ClN 4O 2[M-NH 2] +之ESI計算值為467.1，實測值為467.1。C 27H 23ClN 5O 2[M+H] +之ESI計算值為484.2，實測值為484.1。 HPLCR t= 2.59 min，8 min層析，220 nm，純度為100%。 手性 HPLC( S ) -051：在2.5 min (ee 99.42%) (AD_IPA_DEA_40_4ML_5CM)中，R t= 1.25 min，(( R ) -051：R t= 0.94 min (ee 100%))。 實例 52 ：化合物 52 之製備方案52-化合物 52之合成 步驟 A ：製備( 052-1)
向 13A (10 g，20.55 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中添加n-BuLi (在正己烷中為2.5 M，22.61 mmol，9.04 mL)，且將混合物在N 2下在-70℃下攪拌0.5 h。將 8A (9.00 g，20.91 mmol)於THF (10 mL)中之溶液添加至上述溶液中，且將混合物在-70℃下攪拌0.5 h。將水(150 mL)添加至混合物中並用EtOAc (150 mL)萃取混合物。將有機相用鹽水(150 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將混合物與由18 g之6-溴-2-甲氧基-4-(3-((三異丙基矽基)氧基)苯基)喹啉製備之另一批次摻和。藉由矽膠急速層析(石油醚中之EtOAc = 0至5%)純化粗產物，得到呈黃色油狀之 052-1(40 g，51.48 mmol，產率83.50%)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ = 8.28 (s, 1H), 8.09-7.95 (m, 3H), 7.62-7.54 (m, 2H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.09-7.04 (m, 1H), 7.00-6.95 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.16 (s, 3H), 1.28-1.21 (m, 3H), 1.16-1.13 (m, 3H), 1.11-1.07 (m, 18H), 1.04-1.01 (m, 18H)。 步驟 B ：製備( 052-2)
向1-甲基-1 H-咪唑(1.16 g，14.16 mmol，1.13 mL)於THF (50 mL)中之溶液中添加n-BuLi (在正己烷中為2.5 M，14.16 mmol，5.66 mL)，且將混合物在N 2下在-70℃下攪拌20 min。接著將於THF (10 mL)中之Et 3SiCl (2.13 g，14.16 mmol，2.41 mL)添加至上述混合物中，且將混合物在-70℃下攪拌20 min。接著將n-BuLi (正己烷中為2.5 M，14.16 mmol，5.66 mL)添加至上述混合物中，且將混合物在-70℃下攪拌20 min。接著將於THF (40 mL)中之 052-1(10 g，12.87 mmol)添加上述混合物中，且將混合物在-70℃下攪拌20 min。將水(500 mL)添加至混合物中且用EtOAc (500 mL)萃取混合物。有機相用鹽水(250 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將混合物與由30 g 052-1製備之另一批次摻和。藉由矽膠急速層析(DCM中之MeOH = 0至10%)純化粗產物，得到淺黃色固體狀之 052-2(34 g，39.58 mmol，產率76.88%)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ = 7.70-7.63 (m, 2H), 7.36-7.32 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.11-7.04 (m, 3H), 6.81-6.76 (m, 2H), 6.75-6.71 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.63-4.54 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 1.13-1.06 (m, 3H), 0.96-0.92 (m, 18H), 0.89-0.84 (m, 3H), 0.80-0.77 (m, 18H)。 步驟 C ：製備( 052-3)
將 052-2(26.5 g，30.85 mmol)及TBAF(在THF中為1 M，46.27 mmol，46.27 mL)於THF (250 mL)中之混合物在25℃下攪拌20 min。將水(500 mL)添加至混合物中並用EtOAc (500 mL)萃取混合物。有機相用鹽水(500 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由用EtOAc:石油醚 = 1:5 (150 mL)研磨純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之 052-3(16 g，29.28 mmol，產率94.93%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.69 (s, 1H), 7.81 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.74-7.68 (m, 1H), 7.64-7.54 (m, 2H), 7.53-7.44 (m, 2H), 7.29-7.21 (m, 1H), 7.04-6.96 (m, 1H), 6.91-6.84 (m, 3H), 6.83-6.75 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 5.42-5.35 (m, 1H), 4.52-4.41 (m, 2H), 4.03-3.98 (m, 3H), 3.35 (s, 3H)。 LCMSR t= 0.80 min，1.5 min層析，5-95AB，C 28H 25BrN 3O 4[M+H] +之ESI計算值為546.1，實測值為545.9。 步驟 D ：製備4 4-溴-2 2-甲氧基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-3-醇( 052)
向 052-3(5.7 g，10.43 mmol)於DMF (85 mL)中之溶液中添加SOCl 2(2.48 g，20.86 mmol，1.51 mL)，且將混合物在25℃下攪拌1 h。向上述溶液中添加Cs 2CO 3(50.96 g，156.41 mmol)，且將混合物在70℃下攪拌0.5 h。冷卻至室溫後，過濾混合物並濃縮濾液。將粗產物與由10.15 g 052-3製備之另一批次摻和，且與水(150 mL)一起研磨並過濾。將固體重新溶解在甲苯(100 mL × 2)中並濃縮，得到呈淺黃色固體狀之 052(13 g，24.60 mmol，產率84.84%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.09-8.01 (m, 1H), 7.92-7.87 (m, 1H), 7.69-7.53 (m, 4H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.19-7.10 (m, 3H), 7.07-7.00 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 5.49-5.37 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.50 (s, 3H)。 LCMSR t= 2.00 min，3.0 min層析，10-80CD，C 28H 23BrN 3O 3[M+H] +之ESI計算值為530.1，實測值為530.1。 實例 53 ：化合物 53 之製備方案53-化合物 53之合成 步驟 A ：製備3-羥基-2 2-甲氧基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈( 053)
將 052(12 g，22.71 mmol)、Zn(CN) 2(27.23 g，231.89 mmol，14.72 mL)、Pd 2(dba) 3(3.12 g，3.41 mmol)、dppf(3.78 g，6.81 mmol)及Zn(891.01 mg，13.63 mmol)於DMA (300 mL)中之混合物在N 2下在120℃下攪拌2 h。經由矽藻土過濾混合物。濾餅用EtOAc (100 mL × 2)洗滌。將濾液濃縮。藉由矽膠急速層析(石油醚中之EtOAc = 50%至100%)純化粗產物，且接著與MeOH (50 mL)一起研磨，得到呈黃色固體狀之 053(6.55 g，13.80 mmol，產率60.78%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.05-8.01 (m, 1H), 7.95-7.90 (m, 1H), 7.85-7.78 (m, 2H), 7.63-7.44 (m, 2H), 7.40-7.32 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.12 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.07-7.01 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.62 (s, 3H)。 LCMSR t= 1.77 min，3.0 min層析，10-80CD，C 29H 23N 4O 3[M+H] +之ESI計算值為475.2，實測值為475.2。 實例 54 ：化合物 54 之製備方案54-化合物 54之合成 步驟 A ：製備3-羥基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-側氧基-2 1,2 2-二氫-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈( 054)
向 053(0.12 g，251.82 μmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加HCl (在H 2O中為4 M，2.20 mL)。將反應混合物在70℃下攪拌16 h。將混合物冷卻至20℃且添加至水(20 mL)中。添加飽和NaHCO 3溶液以調整至pH = 8。水相用DCM (30 mL × 2)萃取。合併的有機相用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到呈無色油狀之 054(0.115 g，249.74 μmol，產率99.17%)。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX 80 × 40 mm × 3 μm；移動相：[水(10 mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：26%-56%，7.8 min)純化50 mg (108.58 μmol) 054，得到呈灰白色固體狀之 054(12.4 mg，26.93 μmol，產率24.80%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 11.71 (br s, 1H), 7.89 (dd, J= 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.45 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.38-7.31 (m, 1H), 7.10-7.02 (m, 3H), 6.75 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.55-5.46 (m, 2H), 3.49 (s, 3H)。 LCMSR t= 1.34 min，3 min層析，10-80CD，C 28H 21N 4O 3[M+H] +之ESI計算值為461.2，實測值為461.1。 HPLCR t= 2.22 min，8 min層析，220 nm，純度為100%。 實例 55 ：化合物 55 之製備方案55-化合物 55之合成 步驟 A ：製備( rac)-3-羥基-2 1-(甲基- d 3 )-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-側氧基-2 1,2 2-二氫-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1，4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈( rac-055 )
將 054(800 mg，1.61 mmol，HCl鹽)、碘甲烷- d 3(233.36 mg，1.61 mmol，100.15 μL)及Cs 2CO 3(1.57 g，4.83 mmol)於DMF (30 mL)中之混合物在25℃下攪拌2 h。向混合物中添加水(100 mL)並過濾混合物。濾餅用水(50 mL × 3)洗滌並乾燥，得到呈灰白色固體狀之 rac -055(750 mg，1.57 mmol，產率97.56%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.03 (dd, J= 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.85-7.79 (m, 1H), 7.71-7.64 (m, 2H), 7.58-7.43 (m, 2H), 7.39-7.31 (m, 1H), 7.08-7.03 (m, 3H), 6.89-6.83 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.53-5.43 (m, 2H), 3.49 (s, 3H)。 LCMSR t= 1.47 min，3.0 min層析，10-80CD，C 29H 20D 3N 4O 3[M+H] +之ESI計算值為478.2，實測值為478.2。 步驟 B ：製備( S)-3-羥基-2 1-(甲基- d 3 )-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-側氧基-2 1,2 2-二氫-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈( ( S) -055 )
藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250 mm × 30 mm，10 μm)；移動相：[0.1% NH 3H 2O EtOH]；B%：45%-45%)分離 rac -055(100 mg，209.41 μmol)，得到呈灰白色固體狀之( S ) -055(37.5 mg，78.53 μmol，產率37.50%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.03 (dd, J= 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.70-7.63 (m, 2H), 7.59-7.42 (m, 2H), 7.36 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.10-7.00 (m, 3H), 6.86 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.56-5.43 (m, 2H), 3.49 (s, 3H)。 LCMSR t= 1.45 min，為3 min層析，10-80CD，C 29H 20D 3N 4O 3[M+H] +之ESI計算值478.2，實測值為478.2。 HPLCR t= 2.44 min，8 min層析，220 nm，純度為99.13%。 手性 HPLC( S ) -055：在10 min (ee 99.12%) (AD – 3 _ EtOH(DEA) _ 5 _ 40_2.5ML)中，R t= 7.07 min，(( R ) -055：R t= 5.87 min (ee 100%))。 實例 56 ：化合物 56 之製備方案56-化合物 56之合成 步驟 A ：製備( rac)-3-胺基-2 1-(甲基- d 3 )-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-側氧基-2 1,2 2-二氫-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈( rac-056 )
將 rac -055(600 mg，1.26 mmol)及SOCl 2(747.41 mg，6.28 mmol，455.74 μL)於DMI (10 mL)中之混合物在40℃下攪拌0.5 h。在0℃下將上述溶液添加至含NH 3之MeOH (7 M，20 mL)中，且將混合物在0℃下攪拌5 min。將粗產物與由368.5 mg rac-055 製備之另一批次摻和。將混合物傾倒至水(300 mL)中並過濾混合物，得到呈淺黃色固體狀之 rac -056(550 mg，1.15 mmol，產率55.00%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ =8.06 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.86-7.75 (m, 2H), 7.66 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.42-7.26 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.06-6.99 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.54-5.45 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.98 (br s, 2H)。 LCMSR t= 1.43 min，3.0 min層析，10-80CD，C 29H 21D 3N 5O 2[M+H] +之ESI計算值為477.2，實測值為477.2。 步驟 B ：製備( S)-3-胺基-2 1-(甲基- d 3 )-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-側氧基-2 1,2 2-二氫-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈( ( S) -056 )
藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK IG (250 mm × 30 mm，10 μm)；移動相：[0.1% NH 3H 2O IPA]；B%：60%-60%)分離 rac -056(500 mg，1.05 mmol)，得到呈黃色固體狀之( S ) -056(200 mg，419.69 μmol，產率40.00%)。將380 mg (797.41 μmol)產物用DCM (20 mL)溶解，有機相用NaOH溶液(1 M，20 mL)洗滌。水相用DCM (20 mL × 2)萃取。合併的有機相用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將產物凍乾，得到呈灰白色固體狀之( S ) -056(338.5 mg，710.32 μmol，產率89.08%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.06 (dd, J= 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.89-7.72 (m, 2H), 7.66 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.10-6.96 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.57-5.45 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.97 (s, 2H)。 LCMSR t= 1.43 min，3 min層析，10-80CD，C 29H 21D 3N 5O 2[M+H] +之ESI計算值為477.2，實測值為477.2。 HPLCR t= 2.34 min，8 min層析，220 nm，純度為98.45%。 手性 HPLC( S ) -056：在4 min (ee 99.28%) (AD_EtOH_DEA_5_40_4ML_4MIN_5CM)中，R t= 2.66 min，(( R ) -056：R t= 2.21 min (ee 99.00%))。 實例 57 ：化合物 57 之製備方案57-化合物 57之合成 步驟 A ：製備( 057-1)
向 054(100 mg，217.16 μmol)、環丙基硼酸(55.96 mg，651.49 μmol)、Na 2CO 3(115.08 mg，1.09 mmol)、Cu(OAc) 2(86.78 mg，477.76 mol)於DCE(1 mL)中之混合物中添加聯吡啶(74.62 mg，477.76 μmol)。將混合物在O 2(15psi)下在70℃下攪拌16 h。將水(30 mL)添加至混合物中，且用DCM (50 mL × 3)萃取混合物。合併的有機相用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急速層析(DCM中之MeOH = 0至5%)純化粗產物，得到呈白色固體狀之 057-1(28.5 mg，56.94 μmol，產率26.22%)。 LCMSR t= 1.49 min，3 min層析，10-80CD，C 31H 25N 4O 3[M+H] +之ESI計算值為501.2，實測值為501.1。 步驟 B：製備( rac)-3-胺基-2 1-環丙基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-側氧基-2 1,2 2-二氫-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈( rac-057 )
在0℃下向 057-1(135 mg，269.71 μmol)於DMI (1 mL)中之溶液中添加SOCl 2(256.69 mg，2.16 mmol，156.52 μL)。將混合物在40℃下攪拌4 h。在0℃下向上述混合物中逐滴添加含NH 3之MeOH (7 M，11.56 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌1 h。將反應混合物添加至H 2O (50 mL)中。水層用EtOAc (50 mL × 3)萃取。合併的有機層用鹽水(50 mL × 3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將混合物與由28.5 mg及126.39 mg 057-1製備之另一批次摻和。藉由矽膠急速層析(DCM中之MeOH = 0至4%)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之 rac -057(85 mg，170.15 μmol，產率29.38%)。 LCMSR t= 1.46 min，3 min層析，10-80CD，C 31H 26N 5O 2[M+H] +之ESI計算值為500.2，實測值為500.2。 步驟 C ：製備( S)-3-胺基-21-環丙基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-側氧基-2 1,2 2-二氫-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈( ( S) -057 )
藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm ×  30 mm，10 μm)；移動相：[0.1% NH 3H 2O EtOH]；B%：55%- 55%，min)分離 rac -057(84 mg，168.15 μmol)，得到呈灰白色固體狀之( S ) -057(26.8 mg，53.65 μmol，產率31.90%)。 1 H NMR(500 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.07-7.86 (m, 4H), 7.74-7.86 (m, 3H), 7.11 (s, 1H), 7.06-6.92 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.57-6.41 (m, 2H), 5.50 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.03-2.94 (m, 3H), 1.40-1.32 (m, 2H), 0.91-0.79 (m, 2H)。 LCMSR t= 1.55 min，3.0 min層析，10-80CD，C 31H 26N 5O 2[M+H] +之ESI計算值為500.2，實測值為500.2。 HPLCR t= 2.48 min，8 min層析，220 nm，純度為100%。 手性 HPLC( S ) -057：在2.5 min (ee 99.82%) (AD_EtOH_DEA_40_4ML_5CM)中，R t= 1.15 min，(( R ) -057：R t= 0.68 min (ee 100%))。 實例 58 ：化合物 58 之製備方案58-化合物 58之合成 步驟 A ：製備( 058-1)
在25℃下將化合物 054(1.2 g，2.61 mmol)與POCl 3(19.80 g，129.13 mmol，12.00 mL)混合。將混合物在100°下攪拌1 h。將混合物濃縮。向殘餘物中添加NaOH (在H 2O中為1 M，100 mL)。水層用EtOAc (200 mL × 2)萃取。合併的有機層用鹽水(50 mL × 2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且濾餅用EtOAc (20 mL)洗滌。濃縮合併的濾液。將粗產物與由0.5 g 054製備之另一批次摻和。粗產物藉由矽膠急速層析(DCM中之MeOH=0至10%)純化，得到呈黃色固體狀之 058-1(1.3 g，2.71 mmol，產率73.35%)。 LCMSR t= 1.79 min，3.0 min層析，10-80 CD，C 28H 20ClN 4O 2[M+H] +之ESI計算值為479.1，實測值為479.1。 步驟 B ：製備( 058-2)
在N 2下在25℃下在三頸底燒瓶中向 058-1(1.2 g，2.51 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加Zn(CN) 2(2.69 g，22.91 mmol，1.45 mL)及Pd(PPh 3) 4(579.07 mg，501.12 μmol)。將混合物在100℃下攪拌2 h。將混合物冷卻至25℃並添加至水(50 mL)中。水相用EtOAc (50 mL × 2)萃取。合併的有機相用鹽水(50 mL × 2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急速層析(DCM中之MeOH = 0至3%)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之 058-2(900 mg，1.92 mmol，產率76.51%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 8.33-8.22 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.94-7.76 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.52-7.39 (m, 2H), 7.28-7.02 (m, 5H), 6.36 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.56 (s, 3H)。 步驟 C ：製備( rac)-3-胺基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2,4 4-二甲腈( rac-058 )
向 058-2(800 mg，1.70 mmol)於DMI (8 mL)中之溶液中添加SOCl 2(1.01 g，8.52 mmol，618.05 μL)。將混合物在40℃攪拌1 h。在-10℃下向上述混合物中添加含NH 3之MeOH (7 M，100 mL)。將混合物在25℃下攪拌30 min。將反應混合物傾倒至H 2O(100 mL)中。水層用EtOAc (150 mL × 2)萃取。合併的有機層用鹽水(50 mL × 2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且濾餅用EtOAc (20 mL)洗滌。濃縮合併的濾液。藉由矽膠急速層析(DCM中之MeOH = 0至8%)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之 rac -058(550 mg，1.17 mmol，產率68.89%)。 LCMSR t= 1.71 min，3.0 min層析，10-80CD，C 29H 21N 6O [M+H] +之ESI計算值為469.2，實測值為469.2。 步驟 D：製備( S)-3-胺基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2,4 4-二甲腈( ( S)-058 )
藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm × 30 mm，10 μm)；移動相：[0.1% NH 3H 2O EtOH]；B%：45%- 45%)純化 rac -058(500 mg，1.07 mmol)，得到呈灰白色固體狀之 ( S)-058 (229.5 mg，489.85 μmol，產率45.90%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 8.37 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.83 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.48-7.19 (m, 4H), 7.18-7.04 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 5.64-5.45 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.18 (s, 2H)。 LCMSR t= 1.68 min，3.0 min層析，10-80CD，C 29H 21N 6O [M+H] +之ESI計算值為469.2，實測值為469.2。 HPLCR t= 3.03 min，8 min層析，220 nm，純度為100%。 手性 HPLC( S ) -058：在4 min (ee 99.54%) (AD _ ETOH _ DEA _ 5 _ 40 _ 4ML _ 4MIN_5CM)中，R t= 2.44 min，(( R ) -058：R t= 1.93 min (ee 99.44%))。 實例 59 ：化合物 59 之製備方案59-化合物 59之合成 步驟 A ：製備( 059-1)
在5 min期間在-70℃下向 13A(10 g，20.55 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中添加n-BuLi (在正己烷中為2.5 M，22.61 mmol，9.04 ml)。在5 min期間在-70℃下向上述溶液中逐滴添加 9A (6.74 g，20.55 mmol)於THF (10 mL)中之溶液，且將混合物在-70℃下攪拌10 min。將混合物傾倒至水(10 mL)中並用EtOAc (20 mL × 3)萃取混合物。將有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析(石油醚中之EtOAc = 0至50%)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之 059-1(6 g，8.16 mmol，產率39.69%)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ = 8.34 (s, 1H), 7.88 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.80-7.75 (m, 2H), 7.53 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.34 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.04 - 6.96 (m, 3H), 6.86 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 1.35-1.20 (m, 3H), 1.15-1.10 (m, 18H), 1.10-0.95 (m, 18H), 0.90-0.80 (m, 3H)。 步驟 B ：製備( 059-2)
在25℃下向 059-1(5.5 g，7.48 mmol)於DCM (100 mL)中之混合物中添加MnO 2(13.00 g，149.55 mmol)，且將混合物在40℃下攪拌16 h。過濾混合物並濃縮濾液，得到呈黃色油狀之 059-2(5 g，6.82 mmol，產率91.18%)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ = 8.64 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.03-7.97 (m, 2H), 7.40-7.32 (m, 1H), 7.15-7.05 (m, 1H), 6.99-6.92 (m, 3H), 4.88 (s, 2H), 4.16 (s, 3H), 1.29-1.12 (m, 6H), 1.10-1.00 (m, 36H)。 步驟 C ：製備( 059-3)
在-70℃下向1-甲基-1 H-咪唑(551.59 mg，6.72 mmol，535.53 μL)於THF (30 mL)中之溶液中添加n-BuLi (在正己烷中為2.5 M，6.72 mmol，2.69 mL)於THF (4 mL)中之溶液，且將混合物在-70℃下攪拌20 min。在-70℃下將於THF (4 mL)中之Et 3SiCl (1.01 g，6.72 mmol，1.14 mL)添加至上述混合物中，且將混合物在-70℃下攪拌20 min。接著在-70℃下將n-BuLi (在正己烷中為2.5 M，6.72 mmol，2.69 mL)添加至上述混合物中，且將混合物在-70℃下攪拌20 min。在-70℃下將 059-2(4.48 g，6.11 mmol)於THF (20 mL)中之溶液添加至上述混合物中，且將混合物在-70℃下攪拌20 min。將反應混合物傾倒至飽和NH 4Cl水溶液(100 mL)中。水層用EtOAc (50 mL × 3)萃取。將有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮，得到呈黃色油狀之 059-3(4.98 g，6.11 mmol，產率100.00%)，其不經進一步純化即用於下一步。 步驟 D ：製備( 059-4)
在25℃下向 059-3(4.4 g，5.39 mmol)於THF (60 mL)中之溶液中添加TBAF (在THF中為1 M，5.39 mmol，5.39 mL)，且將混合物在25℃下攪拌4 h。將水(30 mL)添加至混合物中並用EtOAc (50 mL × 3)萃取混合物。有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM中之MeOH = 0至15%)純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之 059-4(1.5 g，2.98 mmol，產率55.29%)。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX 80 × 40 mm × 3 μm；移動相：[水(10 mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：24% -54%，9.5 min)進一步純化20 mg (39.77 μmol) 059-4，得到呈白色固體狀之 059-4(13.7 mg。27.24 μmol，產率68.50%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.41 (s, 1H), 8.11 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.85-7.81 (m, 2H), 7.67 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.61-7.59 (m, 2H), 7.27-7.23 (m, 1H), 6.88-6.79 (m, 5H), 6.12 (s, 1H), 5.28 (br s, 1H), 4.52-4.50 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.36 (s, 3H)。 LCMSR t= 1.49 min，3 min層析，10-80CD，C 27H 24ClN 4O 4[M+H] +之ESI計算值為503.1，實測值為503.1。 HPLCR t= 2.55 min，8 min層析，220 nm，純度為98.65%。 步驟 E ：製備4 6-氯-2 2-甲氧基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-4(3,5)-吡啶-1(1,3)-苯環己蕃-3-醇( 059)
在25℃下向 059-4(1.3 g，2.58 mmol)於DMF (40 mL)中之溶液中添加SOCl 2(1.23 g，10.34 mmol，750.02 μL)，且將混合物在25℃下攪拌1 h。在25℃下向上述混合物中添加Cs 2CO 3(16.87 g，51.78 mmol)，且將混合物在70℃下攪拌1 h。冷卻至室溫後，過濾混合物並濃縮濾液。向殘餘物中添加水(60 mL)並用EtOAc (150 mL × 3)萃取。將有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮，得到呈灰色固體狀之 059(1.0 g，2.47 mmol，產率95.57%)。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX 80 × 40 mm × 3 μm；移動相：[水(10 mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：24%-54%，9.5 min)進一步純化20 mg (41.24 μmol)產物，得到呈白色固體狀之 059(0.01 g，20.62 μmol，產率50.00%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.20-8.10 (m, 1H), 8.06-8.03 (m, 1H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.15-7.01 (m, 6H), 6.27 (br s, 1H), 5.47 (br s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.59 (s, 3H)。 LCMSR t= 1.80 min，3 min層析，10-80CD，C 27H 22ClN 4O 3[M+H] +之ESI計算值為485.1，實測值為485.2。 HPLCR t= 3.34 min，8 min層析，220 nm，純度為96.82%。 實例 60 ：化合物 60 之製備方案60-化合物 60之合成 步驟 A ：製備3-羥基-2 2-甲氧基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-4(3,5)-吡啶-1(1,3)-苯環己蕃-4 6-甲腈( 060)
向 059(0.85 g，1.75 mmol)及Zn(CN) 2(0.99 g，8.43 mmol)於DMA (15 mL)中之混合物中添加Zn (68.77 mg，1.05 mmol)及Pd 2(dba) 3(160.51 mg，175.28 μmol)及DPPF(194.35 mg，350.56 μmol)。將混合物在N 2下在120℃下攪拌1 h。反應混合物用EtOAc (50 mL)稀釋並用水(50 mL × 3)洗滌。分離有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急速管柱層析(DCM中之MeOH = 0至7%)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之 060(0.62 g，1.30 mmol，產率74.39%)。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX 80 × 40 mm × 3 μm；移動相：[水(10 mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：35%- 65%，7.8 min)進一步純化20 mg (63.09 μmol)產物，得到呈白色固體狀之 060(14.7 mg，30.92 μmol，產率49.00%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.62 (s, 1H), 8.24-8.22 (m, 1H), 8.07-8.04 (m, 1H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.17-7.07 (m, 4H), 6.98-6.93 (m, 2H), 6.41 (br s, 1H), 5.63-5.55 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.58 (s, 3H)。 LCMSR t= 1.75 min，3 min層析，10-80CD，C 28H 22N 5O 3[M+H] +之ESI計算值為476.1，實測值為476.1。 HPLCR t= 3.15 min，8 min層析，220 nm，純度為99.25%。 實例 61 ：化合物 61 之製備方案61-化合物 61之合成 步驟 A ：製備( 061-1)
向 060(0.59 g，1.24 mmol)於THF (6 mL)中之溶液中添加HCl (在H 2O中為4 M，4.65 mL)。將反應混合物在70℃下攪拌8 h。藉由飽和NaOH溶液將反應混合物調整至pH = 7。在減壓下去除溶劑且藉由矽膠急速層析(DCM中之MeOH = 0至12%)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之 061-1(0.12 g，260.04 μmol，產率20.97%)。 LCMSR t= 1.01 min，2 min層析，10-80AB，C 27H 20N 5O 3[M+H] +之ESI計算值為462.1，實測值為462.2。 步驟 B：製備3-羥基-2 1-(甲基- d 3 )-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-側氧基-2 1,2 2-二氫-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-4(3,5)-吡啶-1(1,3)-苯環己蕃-4 6-甲腈( 061)
在0℃下向 061-1(0.12 g，260.04 μmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加NaOH (10 M，1.04 mL)及BTEAC (29.61 mg，130.02 μmol)。將混合物在0℃下攪拌30 min。接著將碘甲烷- d 3 (40.60 mg，280.09 μmol)逐滴添加至上述混合物中，且將反應混合物在25℃下攪拌15.5 h。將混合物用水(10 mL)稀釋並用EtOAc (10 mL × 3)萃取。分離有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急速層析(DCM中之MeOH = 0至10%)純化粗產物，得到呈棕色固體狀之 061(0.07 g，146.29 μmol，產率56.26%)。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX 80 × 40 mm × 3 μm；移動相：[水(10 mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：19%- 49%，7.8 min)進一步純化20 mg (41.80 μmol)產物，得到呈白色固體狀之 061(12.4 mg，25.91 μmol，產率62.00%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.64 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.03-8.00 (m, 1H), 7.70 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.11-7.07 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 6.79 (s, J= 1.6 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.60-5.51 (m, 2H), 3.54 (s, 3H)。 LCMSR t= 1.03 min，2 min層析，10-80AB，C 28H 19D 3N 5O 3[M+H] +之ESI計算值為479.2，實測值為479.1。 HPLCR t= 5.77 min，15 min層析，220 nm，純度為91.50%。 實例 62 ：化合物 62 之製備方案62-化合物 62之合成 步驟 A ：製備3-胺基-2 1-(甲基- d 3 )-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-側氧基-2 1,2 2-二氫-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-4(3,5)-吡啶-1(1,3)-苯環己蕃-4 6-甲腈( 062)
在0℃下向 061(0.05 g，104.49 μmol)於DMI (2 mL)中之溶液中添加SOCl 2(99.45 mg，835.92 μmol)，將反應混合物在40℃下攪拌1 h。在0℃下將所得混合物逐滴添加至含NH 3之MeOH (7 M，2.99 mL)中。將反應混合物在25℃下攪拌1 h。減壓去除溶劑。藉由矽膠急速層析(DCM中之MeOH = 0至7%)純化粗產物，得到呈白色固體狀之 062(49.9 mg，104.50 μmol，產率100.00%)。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX 80 × 40 mm × 3 μm；移動相：[水(10 mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：33%-63%，7.8 min)進一步純化產物，得到呈白色固體狀之 062(17.5 mg，36.65 μmol，產率35.07%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.59 (br s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.07-8.04 (m, 1H), 7.67 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.54-7.52 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.14-7.05 (m, 3H), 6.78 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.60-5.52 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.14-3.10 (m, 2H)。 LCMSR t= 1.35 min，3 min層析，10-80CD，C 28H 20D 3N 6O 2[M+H] +之ESI計算值為478.2，實測值為478.2。 HPLCR t= 2.15 min，8 min層析，220 nm，純度為95.16%。 方案H - 一般合成方法H 實例 63 ：化合物 63 之製備方案63-化合物 63之合成 步驟 A ：製備( 063-1)
向 13A (0.5 g，1.03 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加n-BuLi (在正己烷中為2.5 M，1.23 mmol，493.30 μL)。將混合物在-70℃下攪拌5 min。將3-(2-((三異丙基矽基)氧基)乙基)苯甲醛(315.01 mg，1.03 mmol)( J. Med. Chem. 2011, 54 (19), 6969-6983.)添加至反應混合物中。將反應混合物在-70℃下攪拌25 min。藉由在-70℃下添加H 2O (20 mL)淬滅反應混合物。水層用EtOAc (10 mL × 3)萃取。合併的有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急速層析(石油醚中之EtOAc = 0至20%)純化殘餘物，得到呈棕色膠狀之 063-1(340 mg，476.10 μmol，產率46.33%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 7.80 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J= 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.20-7.16 (m, 2H), 7.12-7.01 (m, 4H), 6.99-6.95 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.89 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 5.67 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.75 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.69 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 1.34-1.21 (m, 3H), 1.10-1.06 (m, 18H), 1.02-0.95 (m, 3H), 0.88-0.76 (m, 18H)。 步驟 B ：製備( 063-2)
將 063-1(330 mg，462.10 μmol)、MnO 2(1.61 g，18.48 mmol)於DCM (20 mL)中之混合物在35℃下攪拌16 h。過濾反應混合物並濃縮濾液，得到呈棕色膠狀之 063-2(0.32 g，449.36 μmol，產率97.24%)。 步驟 C ：製備( 063-3)
向 063-2(0.32 g，449.36 μmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加TBAF (在THF中為1 M，4.49 mmol，4.49 mL)。將混合物在15℃下攪拌1 h。用H 2O (30 mL)淬滅反應混合物。水層用EtOAc (30 mL × 3)萃取。合併的有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急速層析(石油醚中之EtOAc = 0至60%)純化殘餘物，得到呈棕色膠狀之 063-3(166 mg，415.58 μmol，產率92.48%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.74 (s, 1H), 8.19 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.10-8.05 (m, 1H), 7.98 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.54-7.43 (m, 1H), 7.32 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.97 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.92-6.85 (m, 2H), 4.65 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.69-3.54 (m, 4H), 2.81 (t, J= 6.8 Hz, 2H)。 步驟 D ：製備( 063-4)
在0℃下向 063-3(100 mg，250.35 μmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加PPh 3(262.66 mg，1.00 mmol)。將混合物在0℃下攪拌0.5 h。將DEAD (174.40 mg，1.00 mmol，182.05 μL)添加至反應混合物中。將反應混合物在15℃下攪拌15.5 h。用H 2O(10 mL)淬滅反應混合物。水層用EtOAc (10 mL × 3)萃取。合併的有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急速層析(石油醚中之EtOAc = 0至10%)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之 063-4(54 mg，141.58 μmol，產率56.55%)。 1 H NMR(400 MHz, CD 3CN) δ = 8.28 (dd, J= 2.0, 8.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.05 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.90 (dd, J= 2.4, 8.0 Hz, 1H), 4.80-4.60 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.12 (t, J= 5.2 Hz, 2H)。 步驟 E ：製備( 063-5)
在-78℃下向1-甲基-1 H-咪唑(23.25 mg，283.15 μmol，22.57 μL)於THF (3 mL)中之溶液中添加n-BuLi (在正己烷中為2.5M，283.15 μmol，113.26 μL)。將混合物在-78℃下攪拌0.5 h。在-78℃下將Et 3SiCl (42.68 mg，283.15 μmol，48.17 μL)添加至混合物中。將混合物在-78℃下攪拌0.5 h。接著在-78℃下將n-BuLi (在正己烷中為2.5 M，283.15 μmol，113.26 μL)添加至混合物中。將混合物在-78℃下攪拌0.5 h。最後，在-78℃下將 063-4(90 mg，235.96 μmol)於THF (2 mL)中之溶液添加至混合物中。將混合物在-78℃下攪拌1.5 h。在-70℃下用H 2O (10 mL)淬滅反應混合物，且接著升溫至15℃。水層用EtOAc (10 mL × 3)萃取。合併的有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急速層析(DCM中之MeOH = 0至5%)純化殘餘物，得到棕色膠狀之 063-5(55 mg，118.66 μmol，產率50.29%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.10 (dd, J= 1.6, 8.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.33-7.25 (m, 1H), 7.14-7.08 (m, 3H), 6.97-6.85 (m, 4H), 6.78 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.69-4.43 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.02-2.83 (m, 2H)。 步驟 F ：製備( 063-6)
將 063-5(40 mg，86.30 μmol)及HCl (在H 2O中為4 M，2.16 mmol，539.34 μL)於THF (4 mL)中之混合物在70℃下攪拌16 h。將反應混合物與由10 mg 063-5製備之另一批次摻和。用H 2O (10 mL)淬滅反應混合物，且接著用EtOAc (10 mL × 3)萃取。將合併的有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮，得到呈黃色油狀之 063-6(48 mg，106.79 μmol，產率99%)，其不經進一步純化即用於下一步。 LCMSR t= 0.67 min，1.5 min層析，5-95AB，C 28H 24N 3O 3[M+H] +之ESI計算值為450.2，實測值為450.0。 步驟 G ：製備3-羥基-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-7-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環庚蕃-2 2-酮( 063)
將 063-6(48 mg，106.79 μmol)、碘甲烷(12.13 mg，85.43 μmol，5.32 μL)、NaOH (42.71 mg，1.07 mmol)及BTEAC (9.73 mg，42.71 μmol)於THF (4 mL)及H 2O(2 mL)中之混合物在N 2下在15℃下攪拌12 h。向混合物中添加水(5 mL)。水層用EtOAc (10 mL × 2)萃取。合併的有機層用鹽水(3 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急速層析(DCM中之MeOH = 0至5%)及製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge 150 × 25 mm × 5 μm；移動相：[水(0.05% NH 3H 2O + 10 mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：38%-68%，7.8 min)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之 063(2.8 mg，6.04 μmol，產率7.07%)。 1 H NMR(400 MHz, CD 3CN) δ = 8.00 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.18-6.91 (m, 5H), 6.83 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.57-6.50 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.60-4.48 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.05-2.87 (m, 2H)。 LCMSR t= 1.61 min，3.0 min層析，10-80CD，C 29H 26N 3O 3[M+H] +之ESI計算值為464.2，實測值為464.2。 HPLCR t= 2.80 min，8 min層析，220 nm，純度為100%。 實例 64 ：化合物 64 之製備方案64-化合物 64之合成 步驟 A ：製備( 064-1)
向 13A (2.02 g，4.15 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加n-BuLi (在正己烷中為2.5 M，4.57 mmol，1.83 mL)。將混合物在-70℃下攪拌5 min。將反應混合物添加至 10A (1.7 g，4.99 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中。將混合物在-70℃下攪拌25 min。在-70℃下用H 2O (50 mL)淬滅反應混合物，且接著升溫至25℃。混合物用EtOAc (20 mL × 2)萃取。合併的有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急速層析(石油醚中之EtOAc = 0至5%)純化殘餘物，得到黑色油狀之 064-1(1.6 g，2.14 mmol，產率51.44%)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ = 7.90-7.82 (m, 2H), 7.49 (dd, J= 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.08 (dd, J= 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.04-6.96 (m, 3H), 6.85 (s, 1H), 5.82 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.86 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.95 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.18 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 1.32-1.24 (m, 3H), 1.15-1.10 (m, 18H), 1.00-0.94 (m, 21H)。 步驟 B ：製備( 064-2)
在0℃下向 064-1(3.6 g，4.81 mmol)及矽膠(7.18 g，119.51 mmol)於DCM (60 mL)中之溶液中添加PCC (2.07 g，9.62 mmol)。將混合物在25℃下攪拌16 h。過濾反應混合物並濃縮濾液。藉由矽膠急速層析(石油醚中之EtOAc = 0至3%)純化殘餘物，得到淺黃色油狀之 064-2(2.4 g，3.21 mmol，產率66.85%)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ = 8.23 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.05-8.02 (m, 1H), 7.98-7.95 (m, 1H), 7.76 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J= 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.99-6.94 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.90 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.03 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.30-1.21 (m, 3H), 1.11-1.06 (m, 18H), 1.04-0.99 (m, 3H), 0.98-0.95 (m, 18H)。 步驟 C：製備( 064-3)
在N 2下在-70℃下向1-甲基-1 H-咪唑(184.76 mg，2.25 mmol，179.38 μL)於THF (11.57 mL)中之溶液中添加n-BuLi (在正己烷中為2.5 M，2.25 mmol，900.13 μL)。接著將反應混合物在-70℃下攪拌0.5 h。在-70℃下將Et 3SiCl (339.17 mg，2.25 mmol，382.81 μL)添加至反應混合物中。將反應混合物在-70℃下攪拌0.5 h。接著在-70℃下將n-BuLi (在正己烷中為2.5 M，2.25 mmol，900.13 μL)添加至反應混合物中。將混合物在-70℃下攪拌0.5 h。在-70℃下將 064-2(1.4 g，1.88 mmol)於THF (5 mL)中之溶液添加至反應混合物中。將混合物在-70℃下攪拌0.5 h。在-70℃下用H 2O (20 mL)淬滅反應混合物，且接著升溫至25℃。混合物用EtOAc (20 mL × 3)萃取。合併的有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急速層析(石油醚中之EtOAc = 0至100%)純化殘餘物，得到淺黃色膠狀之 064-3(920 mg，1.11 mmol，產率59.20%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 7.79 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.60-7.53 (m, 2H), 7.38-7.29 (m, 2H), 7.14 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.12-7.06 (m, 1H), 7.02-6.93 (m, 2H), 6.90-6.83 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.75 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.84-2.78 (m, 2H), 1.30-1.20 (m, 3H), 1.10-0.98 (m, 18H), 0.88-0.78 (m, 21H)。 步驟 D：製備( 064-4)
向 064-3(920 mg，1.11 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加TBAF (在THF中為1 M，5.55 mmol，5.55 mL)。將混合物在25℃下攪拌1 h。反應混合物用H 2O (50 mL)稀釋並用EtOAc (20 mL × 3)萃取。合併的有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。藉由矽膠急速層析(DCM中之MeOH = 0至10%)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之 064-4(537 mg，1.04 mmol，產率93.74%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.68 (s, 1H), 7.80 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.61-7.55 (m, 2H), 7.32 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.30-7.23 (m, 2H), 7.00 (dd, J= 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.89-6.84 (m, 2H), 6.81-6.74 (m, 3H), 6.06 (s, 1H), 4.68 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.55-3.47 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.86-2.70 (m, 2H)。 步驟 E：製備4 4-氯-2 2-甲氧基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-7-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環庚蕃-3-醇( 064)
在0℃下向 064-4(0.35 g，678.31 μmol)於甲苯(16 mL)中之混合物中添加2-(三丁基-λ 5-亞膦醯基)乙腈(982.28 mg，4.07 mmol)。在25℃下攪拌混合物，且在120℃下將混合物攪拌4 h。去除溶劑，且將殘餘物用水(50 mL)及EtOAc (100 mL)溶解。分離有機層並用EtOAc (50 mL × 2)萃取水層。合併的有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini 150 × 25 mm × 10 μm，水(0.05% NH 3H 2O+10 mM NH 4HCO 3)-ACN，B% 54%-54%，流量：25 mL/min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之 064(0.065 g，130.53 μmol，產率19.24%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.06 (dd, J= 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.36-7.20 (m, 3H), 6.98-6.83 (m, 5H), 6.63 (br s, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.69-4.49 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.18-3.14 (m, 1H), 3.05-3.01 (m, 1H)。 LCMSR t= 2.07 min，3.0 min層析，10-80CD，C 29H 25ClN 3O 3[M+H] +之ESI計算值為498.2，實測值為498.1。 HPLCR t= 4.07 min，8 min層析，220 nm，純度為94.33%。 實例 65 ：化合物 65 之製備方案65-化合物 65之合成 步驟 A：製備( 065-1)
將 064(0.04 g，80.33 μmol)、HCl (在H 2O中為4M，16.0 mmol，4.00 mL)於THF (4 mL)中混合。接著將混合物在60℃下攪拌10 h。藉由飽和NaHCO 3溶液將混合物調整至pH約8。用EtOAc (20 mL × 3)萃取混合物。有機層用鹽水(15 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並濃縮，得到呈白色固體狀之 065-1(38.87 mg，80.32 μmol，產率100.00%)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ = 11.92 (m, 1H), 7.93-7.91 (m, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.43-7.41 (m, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.27-7.25 (m, 2H), 6.85-6.84 (m, 2H), 6.70-6.68 (1H), 6.55-6.53 (m, 1H), 6.42-6.40 (m, 1H), 6.35-6.33 (m, 1H), 6.20-6.18 (m, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.63-4.58 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.16-3.06 (m, 2H)。 LCMSR t= 1.64 min，3.0 min層析，10-80CD，C 28H 23ClN 3O 3[M+H] +之ESI計算值為484.1，實測值為484.1。 步驟 B：製備4 4-氯-3-羥基-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-7-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環庚蕃-2 2-酮( 065)
向 065-1(38.84 mg，80.26 mmol)於THF (2 mL)及H 2O(2 mL)中之混合物中添加BTEAC (9.14 mg，40.13 mmol)、NaOH (32.10 mg，802.57 mmol)，且接著在25℃下添加碘甲烷(11.39 mg，80.26 μmol，5.00 μL)，且將混合物在25℃下攪拌12 h。去除溶劑，且將殘餘物用EtOAc (20 mL)及水(10 mL)溶解。將有機層用鹽水(5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150 × 25 mm × 5 μm，條件：水(0.05%氫氧化氨v/v)-MeOH，B%：65%-95%，7.8 min)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之 065(16.5 mg，33.13 μmol，產率41.29%)。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini 150 × 25 mm × 10 μm，條件：水(0.05% NH 3H 2O+10 mM NH 4HCO 3)-ACN，B：33%-63%，7.8 min)純化13.3 mg (26.71 μmol)產物，得到呈灰白色固體狀之 065(5.4 mg，10.84 μmol，產率40.60%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.06 (dd, J= 2.0, 9.2 Hz, 1H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.36-7.14 (m, 3H), 6.95 (dd, J= 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.80-6.78 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.44 (br s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.68-4.57 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.17-2.88 (m, 2H)。 LCMSR t= 1.72 min，3.0 min層析，10-80CD，C 29H 25ClN 3O 3[M+H] +之ESI計算值為498.2，實測值為498.0。 HPLCR t= 3.16 min，8 min層析，220 nm，純度為100%。 方案I - 一般合成方法I 實例 66 ：化合物 66 之製備方案66 - 化合物 66之合成 步驟 A：製備( 066-1)
向 058-1(500 mg，1.04 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(432.86 mg，3.13 mmol)、嗎啉(727.63 mg，8.35 mmol，734.98 μL)。將混合物在100℃下攪拌12 h。將混合物與由50 mg 058-1製備之另一批次摻和。向混合物中添加水(30 mL)。水層用DCM (30 mL × 2)萃取。合併的有機層用鹽水(20 mL × 2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急速層析(DCM中之MeOH = 0至6%)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之 066-1(300 mg，566.48 μmol，產率49.33%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 7.93 (dd, J= 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.84-7.66 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 7.48-7.34 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.20-7.12 (m, 2H), 7.08-6.99 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.76-3.73 (m, 8H), 3.51 (s, 3H)。 LCMSR t= 1.80 min，3.0 min層析，10-80CD，C 32H 28N 5O 3[M+H] +之ESI計算值為530.2，實測值為530.1。 步驟 B：製備( rac)-3-胺基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-嗎啉基-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈( rac-066 )
向 066-1(200 mg，377.65 μmol)於DMI (1.5 mL)中之溶液中添加SOCl 2(359.43 mg，3.02 mmol，219.16 μL)。將混合物在40℃下攪拌1 h。在0℃下將上述混合物添加至含NH 3之MeOH (7 M，20.00 mL)中。將混合物在0℃下攪拌1 h。向混合物中添加水(30 mL)。水層用DCM (30 mL × 3)萃取。合併的有機層用鹽水(30 mL × 2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將混合物與由50 mg 066-1製備之另一批次摻和。藉由矽膠急速層析(DCM中之MeOH = 0至8%)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之 rac -066(180 mg，340.52 μmol，產率72.13%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.01-7.84 (m, 2H), 7.80-7.65 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.44-7.27 (m, 2H), 7.18-7.09 (m, 3H), 7.02 (dd, J=1.6, 8.0 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.56-5.44 (m, 2H), 3.78-3.69 (m, 8H), 3.09 (br s, 3H)。 LCMSR t= 0.70 min，1.5 min層析，5-95AB，C 32H 29N 6O 2[M+H] +之ESI計算值為529.2，實測值為529.2。 步驟 C：製備( S)-3-胺基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-嗎啉基-6-氧雜-2(4，6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈( ( S) -066 )
藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm × 30 mm, 10 μm)；移動相：[0.1% NH 3H 2O EtOH]；B%：50%-50%，min)純化 rac -066(100 mg，189.18 μmol)，得到呈灰白色固體狀之( S ) -066(33.3 mg，63.00 μmol，產率33.30%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.03-7.85 (m, 2H), 7.77 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.44-7.28 (m, 2H), 7.20-7.11 (m, 3H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.82 (br s, 1H), 6.47 (br s, 1H), 5.61-5.43 (m, 2H), 3.77-3.69 (m, 8H), 3.39 (br s, 2H), 3.01 (s, 3H)。 LCMSR t= 1.77 min，3.0 min層析，10-80CD，C 32H 29N 6O 2[M+H] +之ESI計算值為529.2，實測值為529.1。 HPLCR t= 3.45 min，8 min層析，220 nm，純度為97.27%。 手性 HPLC( S ) -066：在3 min (ee 100%) (AD _ ETOH _ DEA _40_4ML_5CM)中，R t= 1.62 min，(( R ) -066：R t= 1.02 min (ee 100%))。 實例 67 ：化合物 67 之製備方案67- 化合物 67之合成 步驟 A：製備( 067-1)
在0℃下向 058-1(900 mg，1.88 mmol)於DMI (10 mL)中之溶液中逐滴添加SOCl 2(1.79 g，15.03 mmol，1.09 mL)。將混合物在40℃下攪拌0.5 h。在0℃下將上述混合物添加至含NH 3之MeOH (7 M，9 mL)中。將混合物在N 2下在20℃下攪拌5 min。在0℃下將水(15 mL)緩慢添加至混合物中，並用EtOAc (20 mL × 2)萃取水相。合併的有機相用水(8 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急速層析(DCM中之MeOH = 0至10%)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之 067-1(893.6 mg，1.88 mmol，產率100%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.25 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.81 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.41 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.18 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.11-7.02 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 5.68 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 5.59-5.47 (m, 2H), 3.44 (s, 3H)。 步驟 B：製備3-胺基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-(六氫吡嗪-1-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1，4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈( 067)
向 067-1(50 mg，104.61 μmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(43.38 mg，313.84 μmol)及六氫吡嗪(54.07 mg，627.69 μmol)。將混合物在100℃下攪拌12 h。向混合物中添加水(30 mL)。水層用DCM (30 mL × 2)萃取。合併的有機層用鹽水(20 mL × 2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急速層析(DCM中之MeOH = 0至20%)純化殘餘物，接著藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex C18 75 × 30 mm × 3 μm；移動相：[水(NH 3H 2O + NH 4HCO 3)-ACN]；B%：32%-62%，7 min)進行純化，得到呈灰白色固體狀之 067(11.1 mg，21.04 μmol，產率20.11%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 7.97-7.87 (m, 2H), 7.77 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.38-7.23 (m, 2H), 7.15-7.11 (m, 3H), 7.03-6.98 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.55-5.47 (m, 2H), 3.70-3.66 (m, 4H), 3.39 (s, 3H), 2.86-2.81 (m, 4H)。 LCMSR t= 1.65 min，3.0 min層析，10-80CD，C 32H 30N 7O [M+H] +之ESI計算值為528.2，實測值為528.2。 HPLCR t= 3.21 min，8 min層析，220 nm，純度為99.85%。 實例 68 ：化合物 68 之製備方案68 - 化合物 68之合成 步驟 A：製備3-胺基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-(氧雜環丁烷-3-基胺基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈( 068)
將 067-1(100 mg，209.23 μmol)與氧雜環丁烷-3-胺(1 mL)之混合物在100℃下攪拌12 h。將反應混合物用H 2O (5 mL)稀釋，且用EtOAc (10 mL × 2)萃取混合物。合併的有機層用鹽水(10 mL × 2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150 × 25 mm × 5um；移動相：[水(氫氧化氨v/v)-MeOH]；B%：58%-88%，9.5 min)純化殘餘物，得到淺黃色固體狀之 068(7.5 mg，14.58 μmol，產率6.97%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 7.94 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.37-7.19 (m, 3H), 7.09 (s, 1H), 7.08-6.98 (m, 2H), 6.72-6.64 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.68 (s, 1H), 4.40-4.31 (m, 1H), 4.26-4.20 (m, 1H), 4.15-4.02 (m, 1H), 3.70-3.58 (m, 1H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.38 (s, 3H)。 LCMSR t= 0.91 min，2.0 min層析，10-80AB，C 31H 27N 6O 2[M+H] +之ESI計算值為515.2，實測值為515.1。 HPLCR t= 4.04 min，8 min層析，220 nm，純度為99.74%。 實例 69 ：化合物 69 之製備方案69-化合物 69之合成 步驟 A：製備(3 S)-3-胺基-2 1-(2,3-二羥丙基)-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-側氧基-2 1,2 2-二氫-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈( ( S)-069 )
步驟A. 藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm × 30 mm，10 μm)；移動相：[0.1% NH 3H 2O EtOH]；B%：40%-40%)及矽膠急速層析(DCM中之MeOH = 0至20%)純化 068(100 mg，193.96 μmol)，得到淡黃色固體狀之 ( S)-069 (42.5 mg，82.43 μmol，產率42.50%)。藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150 × 25 mm × 5 μm；移動相：[水(氫氧化氨v/v)-MeOH]；B%：45%-75%, 7.8 min)純化40 mg (74.97 μmol)產物，得到呈白色固體狀之 ( S)-069 (3.6 mg，6.75 μmol，產率8.50%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.02 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.89-7.74 (m, 3H), 7.57 (s, 1H), 7.41-7.25 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.09-6.97 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.54-5.47 (m, 2H), 4.67 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.49-4.45 (m, 1H), 4.38-4.26 (m, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.39 (s, 3H)。 LCMSR t= 1.48 min，3.0 min層析，10-80CD，C 31H 28N 5O 4[M+H] +之ESI計算值為534.2，實測值為534.3。 HPLCR t= 2.28 min，8 min層析，220 nm，純度為99.46%。 實例 70 ：化合物 70 之製備方案70-化合物 70之合成 步驟 A：製備( 070-1)
在-70℃下向 11A (15 g，33.42 mmol)於THF (150 mL)中之溶液中添加n-BuLi (在正己烷中為2.5 M，36.75 mmol，14.70 mL)，且將混合物在N 2下在-70℃下攪拌20 min。接著將於THF (30 mL)中之 12A(12.98 g，33.42 mmol)添加至上述混合物中，且將混合物在N 2下在-70℃下攪拌10 min。將混合物傾倒至水(100 mL)中並用EtOAc (100 mL)萃取。將有機相用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將粗產物與由15 g 11A製備之另一批次摻和。藉由矽膠急速層析(石油醚中之EtOAc = 0至10%)純化粗產物，得到呈黃色油狀之 070-1(41 g，58.80 mmol，產率87.98%)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ = 8.36 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.19-8.14 (m, 1H), 8.12-8.08 (m, 1H), 7.97 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.64-7.56 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.35 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.10-7.07 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 0.98 (s, 9H), 0.82 (s, 9H), 0.19 (s, 6H), 0.069 (s, 6H)。 步驟 B：製備( 070-2)
向1-(甲基- d 3 )-1 H-咪唑(1.34 g，15.78 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加n-BuLi (在正己烷中為2.5 M，15.78 mmol，6.31 mL)，且將混合物在N 2下在-70℃下攪拌10 min。接著將於THF (3 mL)中之Et 3SiCl (2.38 g，15.78 mmol，2.68 mL)添加至上述混合物中，且將混合物在-70℃下攪拌10 min。接著將n-BuLi (在正己烷中為2.5 M，6.31 mL，15.78 mmol)添加至上述混合物中，且將混合物攪拌10 min。接著將 070-1(10 g，14.34 mmol)於THF (50 mL)中之溶液添加至上述混合物中，且將混合物攪拌10 min。將混合物傾倒至水(300 mL)中並用EtOAc (300 mL)萃取混合物。有機相用鹽水(300 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將粗產物與由10 g × 3之 070-1製備之另一批次摻和。藉由矽膠急速層析(DCM中之MeOH = 0至10%)純化粗產物，得到呈黃色油狀之 070-2(20 g，25.56 mmol，產率44.56%)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ = 7.91 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J= 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.21-7.17 (m, 3H), 7.05 (dd, J= 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.87-6.75 (m, 4H), 6.23 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 4.56-4.53 (m, 2H), 0.89 (s, 8H), 0.67-0.64 (m, 9H), 0.13-0.10 (m, 6H), 0.13 (s, 6H)。 步驟 C：製備( 070-3)
在N 2下在0℃下向 070-2(20 g，25.56 mmol)於THF (200 mL)中之溶液中添加TBAF (在THF中為1 M，38.35 mmol，38.35 mL)。將混合物在25℃下攪拌1 h。將反應混合物傾倒至水(200 mL)中。水層用EtOAc (200 mL × 2)萃取。合併的有機相用鹽水(200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將粗產物與石油醚(100 mL)一起在25℃下研磨30 min，得到呈黃色固體狀之 070-3(12 g，21.67 mmol，產率84.76%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.78 (s, 1H), 7.98 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J= 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.47-7.46 (m, 1H), 7.51-7.44 (m, 3H), 7.29 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.03-6.98 (m, 2H), 6.91 (dd, J= 1.6, 8.4 Hz, 1H), 6.86-6.81 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 5.40 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.45 (d, J= 2.8 Hz, 2H)。 步驟 D：製備( 070-4)
在N 2下在0℃下向 070-3(5 g，9.03 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液中添加SOCl 2(2.15 g，18.06 mmol，1.31 mL)。在25℃下向上述混合物中添加Cs 2CO 3(44.15 g，135.51 mmol)。將混合物在70℃下攪拌2 h。冷卻至室溫後，過濾混合物並濃縮濾液。將粗產物與H 2O (30 mL)一起在25℃下研磨30 min，且與CH 3CN (50 mL)一起在25℃下研磨30 min，得到呈黃色固體狀之 070-4(4 g，7.47 mmol，產率82.64%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.19 (dd, J= 2.0, 8.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.62-7.56 (m, 3H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.22-7.19 (m, 2H), 7.18-7.16 (m, 1H), 7.08 (dd, J= 1.6, 8.4 Hz, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.43 (d, J= 2.4 Hz, 2H)。 步驟 E：製備( 070-5)
將 070-4(3 g，5.60 mmol)、Zn(CN) 2(1.31 g，11.20 mmol，710.77 μL)、Zn (219.66 mg，3.36 mmol)、Pd 2(dba) 3(769.03 mg，839.81 μmol)及DPPF (931.15 mg，1.68 mmol)於DMA (20 mL)中之混合在N 2下在120℃下攪拌2 h。過濾混合物並在減壓下濃縮濾液。將粗產物與石油醚(20 mL)一起在25℃下研磨30 min，且藉由矽膠急速層析(DCM中之MeOH=0至10%)純化，得到呈棕色固體狀之 070-5(2.2 g，4.66 mmol，產率83.16%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.25 (s, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.77-7.74 (m, 2H), 7.59-7.57 (m, 2H), 7.50-7.48 (m, 2H), 7.43-7.41 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.10-7.07 (m, 1H), 5.61-5.43 (m, 2H)。 步驟 F：製備( rac- 070)
在N 2下在0℃下向 070-5(2 g，4.23 mmol)於DMI (20 mL)中之溶液中添加SOCl 2(2.52 g，21.16 mmol，1.54 mL)。將混合物在40℃下攪拌1 h。在-10℃下向含NH 3之MeOH (7 M，90.78 mL)中逐滴添加上述混合物。將反應混合物在25℃下攪拌1 h。將混合物與由0.1 g 070-5製備之另一批次摻和。減壓去除溶劑。將混合物傾倒至水(50 mL)中，且接著用EtOAc (50 mL × 3)萃取。合併的有機相用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。藉由矽膠急速層析(第一次：DCM中之MeOH = 0至10%；第二次：DCM中之MeOH = 0至5%)純化粗產物，得到呈棕色固體狀之 rac -070(1.1 g，2.33 mmol，產率52.46%)。 LCMSR t= 3.75 min，7.0 min層析，10-80CD，C 29H 18D 3N 6O [M+H]+之ESI計算值為472.2，實測值為472.1。 步驟 G：製備( S)-3-胺基-3-(1-(甲基- d 3 )-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2,4 4-二甲腈( ( S)-070 )
藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK IG (250 mm × 30 mm，10 μm)；移動相：[0.1% NH 3H 2O EtOH]；B%：55%-55%，min)純化 rac - 070(200 mg，424.15 μmol)，得到呈灰白色固體狀之 ( S) - 070(28.0 mg，59.38 μmol，產率14.00%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.36 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.83 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.52-7.33 (m, 2H), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.16-7.06 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 5.59-5.48 (m, 2H), 3.15 (s, 2H)。 LCMSR t= 1.59 min，3.0 min層析，10-80CD，C 29H 18D 3N 6O [M+H] +之ESI計算值為472.2，實測值為472.1。 HPLCR t= 3.85 min，8 min層析分析，220 nm，純度為100 %。 手性 HPLC( S ) -070：在4 min (ee 100%) (AD _ ETOH _ DEA _ 5 _ 40_4ML_4MIN_5CM)中，R t= 2.52 min，(( R ) -070：R t= 1.99 min (ee 100%))。 實例 71 ： 化合物 71 之製備方案71- 化合物 71之合成 步驟 A：製備( 071-1)
在-78℃下向6-溴-2-氯-4-(3-((三異丙基矽基)氧基)苯基)喹啉(13 g，26.48 mmol； 11A之TIPS類似物)於THF (130 mL)中之溶液中添加n-BuLi (在正己烷中為2.5 M，29.13 mmol，11.65 ml)，將混合物在-78℃下攪拌30 min，接著在-78℃下添加於THF (30 mL)中之 8A (11.51 g，26.74 mmol)。將混合物在-78℃下攪拌30 min。將混合物與由10 g 6-溴-2-氯-4-(3-((三異丙基矽基)氧基)苯基)喹啉銅製備之另一批次合併。將反應混合物傾倒至水(100 mL)中。水層用EtOAc (100 mL × 2)萃取。合併的有機相用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。藉由矽膠急速層析(石油醚中之EtOAc = 0至5%，兩次)純化粗產物，得到呈黃色油狀之 071-1(24 g，30.71 mmol，產率65.55%)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ = 8.31 (s, 1H), 8.16-8.07 (m, 1H), 8.07-7.99 (m, 2H), 7.61-7.51 (m, 2H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.37-7.32 (m, 1H), 7.07-6.95 (m, 3H), 4.84-4.74 (m, 2H), 1.34-1.12 (m, 6H), 1.07-1.02 (m, 18H), 0.99-0.89 (m, 18H)。 步驟 B：製備( 071-2)
在-78℃下向1-甲基-1 H-咪唑(2.77 g，33.79 mmol，2.69 mL)於再蒸餾THF (50 mL)中之溶液中添加n-BuLi (在正己烷中為2.5 M，33.79 mmol，13.51 mL)。將混合物在-78℃下攪拌30 min。接著在-78℃下將於THF (50 mL)中之Et 3SiCl (5.09 g，33.79 mmol，5.75 mL)添加至混合物中。將混合物在-78℃下攪拌30 min。接著在-78℃下將n-BuLi (在正己烷中為2.5 M，33.79 mmol，13.51 mL)添加至混合物中。將混合物在-78℃下攪拌30 min。最後，在-78℃下將 071-1(24 g，30.71 mmol)於再蒸餾THF (200 mL)中之溶液添加至混合物中。將所得混合物在-78℃下攪拌1.5 h。將反應混合物傾倒至水(200 mL)中。水層用EtOAc (200 mL × 2)萃取。合併的有機相用鹽水(200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。藉由矽膠急速層析(DCM中之MeOH = 0至5%，兩次)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之 071-2(16 g，18.53 mmol，產率60.33%)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ = 7.92-7.86 (m, 2H), 7.55 (dd, J= 2.0, 9.2 Hz, 1H), 7.37-7.30 (m, 2H), 7.24-7.22 (m, 1H), 7.20-7.06 (m, 4H), 6.87-6.79 (m, 3H), 6.18 (s, 1H), 4.63 (d, J= 3.6 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 1.20-1.14 (m, 3H), 1.03-0.98 (m, 18H), 0.93-0.89 (m, 3H), 0.85-0.81 (m, 18H)。 步驟 C：製備( 071-3)
在N 2下在0℃下向 071-2(16 g，18.53 mmol)於THF (150 mL)中之溶液中添加TBAF (在THF中為1 M，27.79 mmol，27.79 mL)。將混合物在25℃下攪拌2 h。將反應混合物傾倒至水(100 mL)中。水層用EtOAc (100 mL × 2)萃取。合併的有機相用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將粗產物與石油醚(100 mL)一起在25℃下研磨30 min，得到呈黃色固體狀之 071-3(9 g，16.34 mmol，產率88.18%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.78 (s, 1H), 7.98 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.53-7.44 (m, 3H), 7.32-7.25 (m, 1H), 7.05-6.98 (m, 2H), 6.91 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 6.87-6.80 (m, 2H), 6.07 (d, J=0.8 Hz, 1H), 5.45-5.34 (m, 1H), 4.49-4.40 (m, 2H), 3.33 (s, 3H)。 步驟 D：製備4 4-溴-2 2-氯-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-3-醇( 071)
在N 2下在0℃下向 071-3(16 g，29.05 mmol)於DMF (250 mL)中之溶液中添加SOCl 2(6.91 g，58.09 mmol，4.21 mL)。將混合物在25℃下攪拌2 h。在25℃下向上述混合物中添加Cs 2CO 3(142.00 g，435.82 mmol)。將混合物在70℃下攪拌2 h。冷卻至室溫後，過濾混合物並濃縮濾液。將粗產物與H 2O (200 mL)及CH 3CN(100 mL)一起在25℃下研磨30 min，得到呈黃色固體狀之 071(13 g，24.40 mmol，產率83.98%)。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex C18 80 × 40 mm × 3 μm；移動相：[水 (NH 3H 2O)-ACN]；B%：49%-79%，8 min)純化200 mg (375.36 μmol)產物，得到呈灰白色固體狀之 071(51.0 mg，95.72 μmol，產率25.50%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 8.19 (dd, J= 2.0, 8.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.71-7.55 (m, 4H), 7.43-7.33 (m, 2H), 7.26-7.13 (m, 3H), 7.10-7.06 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.45-5.41 (m, 2H), 3.52 (s, 3H)。 LCMSR t= 2.20 min，3.0 min層析，10-80CD，C 27H 20BrClN 3O 2[M+H] +之ESI計算值為532.0，實測值為532.0。 HPLCR t= 3.64 min，8 min層析，220 nm，純度為98.59%。 實例 72 及 73 ：化合物 72 及 73 之製備方案72-化合物 72 及 73之合成 步驟 A：製備3-羥基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2,4 4-二甲腈( 072)及4 4-氰基-3-羥基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-甲醯胺( 073)
在N 2下在0℃下向 071(1 g，1.88 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加Zn(CN) 2(1.2 g，10.22 mmol)及Pd(PPh 3) 4(433.76 mg，375.36 μmol)。將混合物在100℃下攪拌12 h。將混合物冷卻至25℃，且接著過濾混合物並將濾液減壓濃縮。將粗產物與石油醚:EtOAC = 5:1 (10 mL)一起在25℃下研磨30 min，且接著與MeOH : H 2O = 10:1 (20 mL)一起在25℃下研磨30 min，得到呈黃色固體狀之 072及 073(500 mg，1.03 mmol，產率54.65%)，藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex C18 80 × 40 mm × 3 μm；移動相：[水(NH 3H 2O)-ACN]；B%：37%-67%，8 min)純化，得到呈灰白色固體狀之 072(38.5 mg，78.97 μmol，產率7.70%)及呈灰白色固體狀之 073(44.1 mg，93.93 μmol，產率9.16%)。 072 ： 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 8.36-8.22 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.88-7.79 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.51-7.40 (m, 2H), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.14-7.09 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.59-5.49 (m, 2H), 3.54 (s, 3H)。 LCMSR t= 1.87 min，3.0 min層析，10-80CD，C 29H 20N 5O 2[M+H] +之ESI計算值為470.2，實測值為470.1。 HPLCR t= 3.84 min，8 min層析，220 nm，純度為96.87%。 073 ： 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 8.30-8.18 (m, 4H), 7.90-7.75 (m, 2H), 7.67-7.40 (m, 4H), 7.23-7.13 (m, 3H), 7.10 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.54 (s, 3H)。 LCMSR t= 1.62 min，3.0 min層析，10-80CD，C 29H 22N 5O 3[M+H] +之ESI計算值為488.2，實測值為488.1。 HPLCR t= 3.07 min，8 min層析，220 nm，純度為98.18%。 實例 74 ：化合物 74 之製備方案73-化合物 74之合成 步驟 A：製備4 4-溴-2 2-氯-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-3-胺( 074)
在N 2下在0℃下向於DMI (1 mL)中之 071(100 mg，187.68 μmol)中添加SOCl 2(111.64 mg，938.41 μmol，68.07 μL)。將混合物在35℃下攪拌1 h。在N 2下在-10℃下將上述混合物緩慢添加至含NH 3之MeOH (7 M，4.02 mL)中。將反應混合物在25℃下攪拌10 min。減壓去除溶劑。將混合物傾倒至水(20 mL)中，且接著用EtOAc (20 mL × 3)萃取。合併的有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將粗產物與石油醚(5 mL)一起在25℃下研磨30 min，且藉由製備型HPLC (管柱：Boston Prime C18 150 × 30 mm × 5 μm；移動相：[水 (NH 3H 2O + NH 4HCO 3)-ACN]；B%：60%-90%，7 min)純化，得到呈灰白色固體狀之 074(18.5 mg，34.79 μmol，產率18.50%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 8.21 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.44-7.32 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.18 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.15-6.95 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.99 (s, 2H)。 LCMSR t= 2.22 min，3.0 min層析，10-80CD，C 27H 21BrClN 4O [M+H] +之ESI計算值為531.1，實測值為531.0。 HPLCR t= 4.63 min，8 min層析，220 nm，純度為95.10%。 實例 75 ：化合物 75 之製備方案74-化合物 75之合成 步驟 A：製備4 4-溴-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-3-胺( 075)
在0℃下向氧雜環丁烷-3-醇(73.13 mg，987.16 μmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加NaH (52.64 mg，1.32 mmol，3.13 μL，純度60%)。接著將 074(350 mg，658.10 μmol)添加至混合物中。將混合物在0℃下攪拌1 h。向混合物中添加水(20 mL)。水層用EtOAc (15 mL × 2)萃取。合併的有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮，得到呈黃色固體狀之 075(360 mg，632.19 μmol，96.06%產率)。藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150 × 30 mm × 5 μm；移動相：[水(NH 3H 2O + NH 4HCO 3)-ACN]；B%：45%-75 %，9 min)純化200 mg (351.2 μmol)產物，得到呈灰白色固體狀之 075(15.4 mg，27.04 μmol，產率7.70%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.10-8.00 (m, 1H), 7.85-7.76 (m, 2H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.36 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.28-7.20 (m, 2H), 7.17-7.09 (m, 2H), 7.08-6.87 (m, 2H), 6.56-6.35 (m, 1H), 5.84-5.78 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.00 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 4.69-4.64(m, 2H) , 3.35 (s, 3H) , 2.89 (s, 2H)。 LCMSR t= 0.75 min，1.5 min層析，5-95AB，C 30H 26BrN 4O 3[M+H] +之ESI計算值為569.1，實測值為569.1。 HPLCR t= 3.78 min，8 min層析，220 nm，純度為94.48%。 實例 76 及 77 ：化合物 76 及 77 之製備方案75-化合物 76 及 77之合成 步驟 A：製備( 076-1)
向 043-2(29.02 g，39.62 mmol)於THF (200 mL)中之溶液中添加TBAF (在THF中為1 M，59.42 mmol，59.42 mL)。將混合物在15℃下攪拌0.5 h。藉由添加NaOH溶液(在H 2O中為5 M)將反應混合物調整至pH 8～10。水層用EtOAc (200 mL × 2)萃取。合併的有機層用鹽水(100 mL × 2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且用EtOAc (50 mL)洗滌濾餅。將合併的濾液濃縮。藉由矽膠急速層析(石油醚中之EtOAc = 0至1%)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之 076-1(12.6 g，30.01 mmol，產率75.75%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.76 (s, 1H), 8.19 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.09-8.03 (m, 1H), 8.00-7.94 (m, 2H), 7.68 (dd, J= 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.33 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.04-6.87 (m, 4H), 5.60 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.06 (s, 3H)。 步驟 B：製備( 076-2)
向 076-1(5 g，11.91 mmol)於THF (50 mL)及DMF (10 mL)中之溶液中添加SOCl 2(4.25 g，35.73 mmol，2.59 mL)。將混合物在25℃下攪拌2 h。藉由飽和NaHCO 3溶液將反應混合物調整為pH = 8~10。水層用EtOAc (100 mL × 2)萃取。合併的有機層用鹽水(50 mL × 2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且用EtOAc (20 mL)洗滌濾餅。將合併的濾液濃縮，得到呈黃色固體狀之 076-2(5.22 g，11.91 mmol，產率100.00%)。 LCMSR t= 1.03 min，1.5 min層析，5-95AB，C 24H 18Cl 2NO 3[M+H] +之ESI計算值為438.1，實測值為438.1。 步驟 C：製備( 076-3)
向 076-2(4 g，9.13 mmol)於DMF (40 mL)及CH 3CN (280 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(4.46 g，13.69 mmol)。將混合物在60℃下攪拌16 h。將混合物與由1 g 076-2製備之另一批次摻和。經由矽藻土墊過濾反應混合物，且用EtOAc (50 mL × 3)洗滌濾餅，將濾液濃縮。藉由矽膠急速層析(DCM中之EtOAc = 0至3%)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之 076-3(3.2 g，7.96 mmol，產率69.81%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.39 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.20 (dd, J= 2.0, 8.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.70-7.64 (m, 2H), 7.39 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.17 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.00 (dd, J= 2.4, 8.4 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.09 (s, 3H)。 步驟 D：製備( 076-4)
將 076-3(3 g，7.47 mmol)於HCl (在H 2O中為4 M，5.60 mL)及THF (35 mL)中之混合物在70℃下攪拌12 h。濃縮混合物，得到呈灰白色固體狀之 076-4(2.90 g，7.47 mmol，產率100.00%)。 LCMSRt = 2.26 min，4.0 min層析，10-80AB，C 23H 15ClNO 3[M+H] +之ESI計算值為388.1，實測值為387.7。 步驟 E：製備( 076-5)
向 076-4(2.90 g，7.47 mmol，1.87 mL)於THF (30 mL)中之混合物中添加NaOH (在H 2O中為4 M，18.69 mL)及碘甲烷- d 3 (1.27 g，8.97 mmol，546.64 μL)，且將混合物在25℃下攪拌1 h。過濾混合物。濾餅用水(50 mL)洗滌。將粗產物與MeOH (20 mL)一起研磨，得到呈灰白色固體狀之 076-5(1.5 g，3.70 mmol，產率49.55%)。 LCMSR t= 2.53 min，4.0 min層析，10-80AB，C 24H 14D 3ClNO 3[M+H] +之ESI計算值為405.1，實測值為404.8。 步驟 F：製備( 076-6)
將 076-5(1.5 g，3.70 mmol)及NaBH 4(280.34 mg，7.41 mmol)於MeOH (30 mL)及THF (30 mL)中之混合物在25℃下攪拌1 h。將混合物濃縮，得到呈灰白色固體狀之 076-6(1.51 g，3.70 mmol，產率100.00%)。 LCMSR t= 2.31 min，4.0 min層析，10-80AB，C 24H 16D 3ClNO 3[M+H] +之ESI計算值為407.1，實測值為406.8。 步驟 G：製備( 076-7)
將 076-6(1.3 g，3.20 mmol)及SOCl 2(760.24 mg，6.39 mmol，463.56 μL)於DCM (20 mL)中之混合物在25℃下攪拌1 h。將混合物濃縮，得到呈灰白色固體狀之 076-7(1.36 g，3.20 mmol，產率100.00%)。 LCMSR t=2.58 min，4.0 min層析，10-80AB，C 25H 18D 3ClNO 3[M-Cl+OCH 3+H] +之ESI計算值為421.1，實測值為420.8。 步驟 H：製備( rac - 076及 rac -077)
將 076-7(500 mg，1.18 mmol)與5-甲基-1 H-咪唑(4.83 g，58.78 mmol)之混合物在100℃下攪拌12 h。將混合物傾倒至水(100 mL)中並用EtOAc (100 mL)萃取混合物。有機相用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由製備型HPLC (Phenomenex C18 75 × 30 mm × 3 μm；移動相：[水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)-ACN]；B%：38%-68%，7 min)純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之 rac -076及 rac -077(200 mg，424.66 μmol，產率36.00%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.03-7.91 (m, 1H), 7.71-7.47 (m, 2H), 7.45-7.28 (m, 4H), 7.27-7.15 (m, 2H), 7.11-7.05 (m, 1H), 7.00-6.95 (m, 1H), 6.90-6.75 (m, 2H), 6.67 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 5.47 (d, J= 3.2 Hz, 2H), 2.08-2.05 (m, 3H)。 LCMSR t= 1.74 min，1.5 min層析，10-80CD，C 28H 20D 3ClN 3O 2[M+H] +之ESI計算值為471.2，實測值為471.3。 步驟 I：製備( R)-4 4-氯-2 1-(甲基- d 3 )-3-(5-甲基-1 H-咪唑-1-基)-2 1,2 2-二氫-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮( ( R)- 076)&( R)-4 4-氯-2 1-(甲基- d 3 )-3-(4-甲基-1 H-咪唑-1-基)-2 1,2 2-二氫-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮( ( R)- 077)
藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250 mm × 30 mm，10 μm)；移動相：[0.1% NH 3H 2O IPA]；B%：50%-50%，min)分離 rac - 076及 rac - 077(100 mg，212.33 μmol)，得到呈灰白色固體狀之 ( R)-076 (30 mg，63.70 μmol，產率30.00%)， ( R)-077 (20.8 mg，44.16 μmol，產率20.80%)。藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250 mm × 30 mm，10 μm)；移動相：[0.1% NH 3H 2O IPA]；B%：45%-45%)再次純化 ( R)-076 (30 mg，63.70 μmol)，得到呈灰白色固體狀之 ( R)-076 (10.2 mg，21.66 μmol，產率34.00%)。 ( R)-076 ： 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 7.93 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.40 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.08 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.02-6.96 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.68 (s, 2H), 5.48 (s, 2H) , 2.17 (s, 3H)。 LCMSR t= 0.72 min，1.5 min層析，5-95AB，C 24H 14D 3ClNO 2[M-C 4H 5N 2] +之ESI計算值為389.1，實測值為389.0，C 28H 19D 3ClN 3NaO 2[M+Na] +之ESI計算值為493.2，實測值為493.1。 HPLCR t= 3.64 min，8 min層析，220 nm，純度為95.00%。 手性 HPLC ( R)-076 在9 min (ee 100%) (AD_3_IPA_DEA_40_2.5ML)中，R t= 6.51 min，( ( S)-076 在9 min (ee 100%)中，R t= 3.31 min)。 ( R)-077 ： 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 7.99 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.61 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.37-7.30 (m, 2H), 7.19 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.00-6.89 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.47 (s, 2H) , 2.07 (s, 3H)。 LCMSR t= 0.71 min，1.5 min層析，5-95AB，C 24H 14D 3ClNO 2[M-C 4H 5N 2] +之ESI計算值為389.1，實測值為389.0，C 28H 19D 3ClN 3NaO 2[M+Na] +之ESI計算值為493.2，實測值為493.1。 HPLCR t= 3.62 min，8 min層析，220 nm，純度為99.70%。 手性 HPLC ( R)-077 在9 min (ee 98.58%)(AD_3_IPA_DEA_40_2.5ML)中，R t= 7.27 min，( ( S)-077 在9 min (ee 99.30%)中R t= 3.77 min)。 實例 78- 化合物 78 之製備方案76-化合物78之合成 步驟 A ：製備( R)-3-羥基-3-(1-(甲基- d 3)-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2,4 4-二甲腈( ( R)-078 )及( S)-3-羥基-3-(1-(甲基- d 3)-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環已烷-2 2,4 4-二甲腈( ( S)-078 )
藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK IG (250 mm × 30 mm，10 μm)；移動相：[0.1% NH 3H 2O EtOH]；B%：55%-55%，min)純化 070-5(1.3 g，2.76 mmol)，得到均呈灰白色固體狀之 ( R)-078 (100 mg，211.64 μmol，產率7.68%)及 ( S)-078 (105 mg，222.22 μmol，產率8.06%)。使於MeOH (2 mL)中之 ( R)-078 (100 mg，211.64 μmol)經活性炭去色，且藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OJ(250 mm × 30 mm，10 μm)；移動相：[0.1% NH 3H 2O EtOH]；B%：40%-40%，min)純化，得到呈灰白色固體狀之 ( R) - 078(43.3 mg，91.64 μmol，產率43.30%)。使於MeOH (5 mL)中之 ( S)-078 (105.00 mg，222.22 μmol)經活性炭去色，獲得呈灰白色固體狀之 ( S)-078 (54.1 mg，114.49 μmol，產率51.52%)。 ( R)-078 ： 1 H NMR(400 MHz，DMSO- d 6) δ = 8.33-8.23 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.88-7.79 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.51-7.39 (m, 2H), 7.28-7.21 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.11 (dd, J= 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.54 (d, J= 2.4 Hz, 2H)。 LCMSR t= 1.60 min，3 min層析，10-80CD，C 29H 17D 3N 5O 2[M+H] +之ESI計算值為473.2，實測值為473.1。 HPLCR t=3.39 min，8 min層析，220 nm，純度為98.95%。 手性 HPLC ( R)-078 在8 min (ee 100%) (IG_3_EtOH_DEA_40_28ML)中，R t= 1.10 min。 ( S)-078 ： 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.32-8.24 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.89-7.80 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.51-7.39 (m, 2H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.11 (dd, J= 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.54 (d, J= 2.4 Hz, 2H)。 LCMSR t= 1.60 min，3 min層析，10-80CD， C 29H 17D 3N 5O 2[M+H] +之ESI計算值為473.2，實測值為473.0。 HPLCR t= 2.81 min，8 min層析，220 nm，純度為98.87%。 手性 HPLC ( S)-078 在8 min (ee 98.52%) (IG_3_EtOH_DEA_40_28ML)中，R t= 1.69 min。 實例 79 及 80- 化合物 79 及 80 之製備( R)-4 4-氯-2 1-(甲基- d 3)-3-(5-甲基-1 H-1,2,4-***-1-基)-2 1,2 2-二氫-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮( ( R)-079 )&( S)-4 4-氯-2 1-(甲基- d 3)-3-(5-甲基-1 H-1,2,4-***-1-基)-2 1,2 2-二氫-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮( ( S)-079 ) ( R)-4 4-氯-2 1-(甲基- d 3)-3-(3-甲基-1 H-1,2,4-***-1-基)-2 1,2 2-二氫-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮( ( R)-080 )及( S)-4 4-氯-2 1-(甲基- d 3)-3-(3-甲基-1 H-1,2,4-***-1-基)-2 1,2 2-二氫-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮( ( S)-080 ) 方案77-化合物79及80之合成
步驟 A ：在N 2下在100℃下在一個三頸燒瓶中將3-甲基-4 H-1,2,4-***(2.93 g，35.27 mmol)加熱。在N 2下在100℃下，將 076-7(500 mg，1.18 mmol)添加至上述混合物中。將混合物在100℃下攪拌12 h。將反應混合物傾倒至H 2O (30 mL)中。水層用EtOAc (30 mL × 2)萃取。合併的有機層用鹽水(30 mL × 2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並過濾，且用EtOAc (20 mL)洗滌濾餅。將合併的濾液濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：Xtimate C18 150 × 40 mm × 10 μm；移動相：[水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)-ACN]；B%：33%-63%，7 min)純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之 rac -079及 rac -080(200 mg，423.77 μmol，產率35.91%)。 LCMSR t= 1.64 min，3 min層析，10-80CD，C 27H 19D 3ClN 4O 2[M+H] +之ESI計算值為471.2，實測值為471.3。
步驟 B ：藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OJ(250 mm × 30 mm，10 μm)；移動相：[0.1% NH 3H 2O MeOH]；B%：35%-35%)分離 rac -079及 rac -080(200.00 mg，423.77 μmol)，得到均呈灰白色固體狀之 ( S)-079 (20.9 mg，44.28 μmol，產率10.45%)、 ( S)-080 及 ( R)-079 (60 mg，127.13 μmol，產率30.00%)以及 ( R)-080 (60 mg，127.13 μmol，產率30.00%)。藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm × 30 mm，10 μm)；移動相：[0.1% NH 3H 2O EtOH]；B%：55%-55%，min)純化 ( S)-080 及 ( R)-079 (50 mg，105.94 μmol)，得到均呈灰白色固體狀之 ( S)-080 (30.0 mg，63.57 μmol，產率60.00%)及 ( R)-079 (15.4 mg，32.63 μmol，產率30.80%)。藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OD (250 mm × 30 mm，10 μm)；移動相：[0.1% NH 3H 2O EtOH]；B%：50%-50%，70 min)分離 ( R)-080 (50.00 mg，105.94 μmol)，得到呈灰白色固體狀之 ( R)-080 (30.7 mg，65.05 μmol，產率61.40%)。 ( R)-079 ： 1 H NMR(400 MHz，DMSO- d 6) δ = 7.96 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.56 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.34 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.14-7.04 (m, 2H), 7.02-6.81 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.57-5.42 (m, 2H), 2.60 (s, 3H)。 LCMSR t= 1.90 min，3 min層析，10-80CD， C 27H 19D 3ClN 4O 2[M+H] +之ESI計算值為472.2，實測值為472.1。 HPLCR t= 3.83 min，8 min層析，220 nm，純度為99.80%。 手性 HPLC ( R)-079 在8 min (ee 100%) (OJ_MEOH_DEA_5_40_ 28ML _ 8MIN)中，R t= 4.00 min。 ( S)-079 ： 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 7.95 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.55 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.34 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.14-7.04 (m, 2H), 7.02-6.84 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.56-5.38 (m, 2H), 2.60 (s, 3H)。 LCMSR t= 1.91 min，3 min層析，10-80CD， C 27H 19D 3ClN 4O 2[M+H] +之ESI計算值為472.2，實測值為472.1。 HPLCR t= 3.83 min，8 min層析，220 nm，純度為97.38%。 手性 HPLC ( S)-079 在8 min (ee 96.65%) (OJ_MEOH_DEA_5_40_28ML_8MIN)中，R t= 3.56 min。 ( R)-080 ： 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.54 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.58 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.45-7.26 (m, 4H), 7.21 (s, 1H), 7.12-7.05 (m, 2H), 7.03-6.85 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 5.58-5.40 (m, 2H), 2.22 (s, 3H)。 LCMSR t= 1.94 min，3 min層析，10-80CD， C 27H 19D 3ClN 4O 2[M+H] +之ESI計算值為472.2，實測值為472.1。 HPLCR t= 3.88 min，8 min層析，220 nm，純度為96.89%。 手性 HPLC ( R)-080 在8 min (ee 99.62%) (OJ_MEOH_DEA_5_40_28ML_8MIN)中，R t= 5.13 min。 ( S)-080 ： 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.55 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.58 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.46-7.26 (m, 4H), 7.21 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.13-7.05 (m, 2H), 7.04-6.87 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 5.55-5.42 (m, 2H), 2.23 (s, 3H)。 LCMSR t= 1.91 min，3 min層析，10-80CD， C 27H 19D 3ClN 4O 2[M+H] +之ESI計算值為472.2，實測值為472.1。 HPLCR t= 3.88 min，8 min層析，220 nm，純度為99.06%。 手性 HPLC ( S)-080 在8 min (ee 99.62%) (OJ_MEOH_DEA_5_40_28ML_8MIN)中，R t= 4.03 min。 實例 81- 化合物 81 之製備4 4-溴-2 2-氯-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-3-醇( 081) 方案78-化合物81之合成
步驟 A ：將NaOH (99.00 g，2.48 mol)溶解於MeOH (400 mL)中，且在N 2下在20℃下攪拌1 h。添加1-溴-4-硝基苯(100 g，495.04 mmol)，之後逐滴添加2-(3-甲氧基苯基)乙腈(145.71 g，990.07 mmol，134.92 mL)，且將混合物在20℃下劇烈攪拌16 h。將混合物傾倒至冰水(500 mL)中。過濾懸浮液。將產物與水(300 mL)一起在20℃下研磨1 h，且與CH 3CN (400 mL，兩次)一起在20℃下研磨2 h，且接著過濾並用CH 3CN (50 mL × 2)洗滌，得到呈黃色固體狀之 081-1(120 g，394.56 mmol，產率79.70%)。 1 H NMR(400 MHz，CDCl 3) δ =8.01 (s, 1H), 7.64-7.43 (m, 4H), 7.36 (dd, J= 1.6, 9.6 Hz, 1H), 7.10-7.03 (m, 1H), 3.91 (s, 3H)。
步驟 B ：在20℃下向 081-1(50 g，164.40 mmol)於THF (300 mL)中之混合物中分多次添加TiCl 3(在HCl中為20%；380.32 g，493.20 mmol，316.93 mL)。將混合物在20℃下攪拌16 h。將混合物傾倒至冰水(200 mL)中。水層用DCM (200 mL × 3)萃取。合併的有機層用鹽水(100 mL × 3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮，得到棕色固體狀之 081-2(50 g，163.32 mmol，產率99.34%)，其不經進一步純化即直接使用。 1 H NMR(400 MHz，DMSO- d 6) δ = 7.48-7.38 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.21-7.14 (m, 1H), 7.11-7.05 (m, 2H), 6.85 (dd, J= 9.2, 1.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H)。 LCMSR t=0.87 min，1.5 min層析，5-95AB，C 14H 13NO 2Br [M+H] +之ESI計算值為306.0，實測值為305.9。
步驟 C ：向 081-2(50 g，163.32 mmol)於DCM (400 mL)中之混合物中添加2,2,2-三氯乙醯氯(44.54 g，244.97 mmol，27.33 mL)及Et 3N(33.05 g，326.63 mmol，45.46 mL)。將混合物在25℃下攪拌12 h。將混合物傾倒至冰水(200 mL)中。水層用DCM (200 mL × 2)萃取。合併的有機層用鹽水(50 mL × 3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將產物與由9 g 081-2製備之另一批次摻和。藉由矽膠急速層析(在石油醚中EtOAc=20%至100%)純化混合物，得到呈黃色油狀之 081-3(70 g，155.03 mmol，產率80.44%)。 1 H NMR(400 MHz，DMSO- d 6) δ =11.17 (s, 1H), 7.98-7.78 (m, 1H), 7.67 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.22 (dd, J= 2.0, 7.6 Hz, 2H), 7.16 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 3.80-3.76 (m, 3H)。 LCMSR t=1.0 min，1.5 min層析，5-95AB，C 16H 12BrCl 3NO 3[M+H] +之ESI計算值為449.9，實測值為449.8。
步驟 D ：在20℃下向 081-3(70 g，155.03 mmol)於HMPA (500 mL)中之混合物添加NH 4Oac (23.90 g，310.06 mmol)。將混合物在100℃下攪拌12 h。將混合物傾倒至水(30 mL)中並在20℃下攪拌20 min。過濾沈澱物。將濾餅與水(200 mL)及CH 3CN (50 mL × 2)一起在20℃下研磨0.5 h，在50℃之烘箱中乾燥24 h，得到呈黃色固體狀之 081-4(48 g，144.94 mmol，產率93.49%)。 1 H NMR(400 MHz，DMSO- d 6) δ =12.1 (br s, 1H), 7.91 (dd, J= 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.58-7.47 (m, 1H), 7.33 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.26-7.15 (m, 3H), 3.84 (s, 3H)。 LCMSR t=0.80 min，1.5 min層析，5-95AB，C 15H 12BrN 2O 2[M+H] +之ESI計算值為331.0，實測值為331.0。
步驟 E ：向 081-4(30 g，90.59 mmol)於CH 3CN (200 mL)中之混合物中添加POCl 3(60 mL)。將混合物在100℃下攪拌18 h。冷卻至室溫後，將混合物濃縮。將混合物調整至pH = 9。水層用EtOAc (50 mL × 3)萃取。合併的有機層用鹽水(50 mL × 2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物與EtOAc (30 mL × 2)一起研磨，得到呈黃色固體狀之 081-5(18 g，51.49 mmol，產率56.84%)。 1 H NMR(400 MHz，DMSO- d 6) δ =8.27-8.13 (m, 2H), 8.00 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.62-7.50 (m, 1H), 7.40-7.20 (m, 3H), 3.85 (s, 3H)。
步驟 F ：向 081-5(10 g，28.60 mmol)於二噁烷(100 mL)及H 2O (20 mL)中之混合物中添加K 2CO 3(11.86 g，85.81 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼烷(4.41 g，28.60 mmol，4.85 mL)及Pd(dppf)Cl 2(2.09 g，2.86 mmol)，且將混合物在N 2下在90℃下攪拌2 h。將反應混合物濃縮。添加鹽水(30 mL)。水相用EtOAc (30 mL × 2)萃取。合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將產物與由10 g 081-5製備之另一批次摻和。藉由矽膠急速層析(在石油醚中EtOAc=0至10%)純化混合物，得到呈棕色油狀之 081-6(12 g，40.44 mmol，產率70.67%)。 1 H NMR(400 MHz，CDCl 3) δ =8.18-7.93 (m, 3H), 7.51 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.40-7.31 (m, 2H), 7.22-7.10 (m, 1H), 6.91-6.76 (m, 1H), 5.97-5.84 (m, 1H), 5.54-5.43 (m, 1H), 3.92 (s, 3H)。 LCMSR t=5.21 min，7 min層析，10-80CD，C 17H 14ClN 2O [M+H] +之ESI計算值為297.1，實測值為297.1。
步驟 G ：在0℃下向 081-6(6 g，20.22 mmol)於DCM (80 mL)中之溶液中添加BCl 3(在DCM中為1 M，121.31 mmol，121.31 mL)及TBAI (3.73 g，10.11 mmol)。將混合物在20℃下攪拌12 h。將反應混合物添加至H 2O (100 mL)中，水層用DCM (50 mL × 2)萃取。合併的有機層用鹽水(50 mL × 2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將產物與由10 g 081-6製備之另一批次摻和，得到呈黃色油狀之 081-7(8 g，28.30 mmol，產率69.97%)，其不經進一步純化即直接使用。 LCMSR t=0.89 min，1.5 min層析，5-95AB，C 16H 12ClN 2O [M+H] +之ESI計算值為283.1，實測值為283.0。
步驟 H ：向 081-7(8 g，28.30 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液中添加TIPSCl (6.55 g，33.96 mmol，7.27 mL)及1 H-咪唑(5.78 g，84.89 mmol)，且將混合物在25℃下攪拌2 h。向混合物中添加水(50 mL)。水層用DCM (30 mL × 3)萃取。合併的有機層用鹽水(30 mL × 2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急速層析(在石油醚中EtOAc=0至10%)純化混合物，得到呈黃色油狀之 081-8(10 g，22.78 mmol，產率80.52%)。 1 H NMR(400 MHz，CDCl 3) δ =8.11-8.06 (m, 1H), 8.02-7.97 (m, 2H), 7.47-7.40 (m, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.14-7.07 (m, 1H), 6.85-6.74 (m, 1H), 5.93-5.82 (m, 1H), 5.44 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 1.31-1.27 (m, 3H), 1.16-1.11 (m, 18H)。
步驟 I ：向 081-8(5 g，11.39 mmol)於THF (200 mL)及H 2O (70 mL)中之溶液中添加K 2OsO 4•2H 2O (209.80 mg，569.39µmol)及NaIO 4(12.18 g，56.94 mmol，3.16 mL)。將混合物在25℃下攪拌0.5 h。向反應混合物中添加H 2O (50 mL)。用EtOAc (50 mL × 2)萃取混合物。合併的有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將產物與由5 g 081-8製備之另一批次摻和。藉由矽膠急速層析(在石油醚中EtOAc=0至6%)純化混合物，得到呈黃色油狀之 081-9(8 g，18.14 mmol，產率79.68%)。 1 H NMR(400 MHz，CDCl 3) δ =10.11 (s, 1H), 8.63 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.41 (dd, J= 1.6, 8.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.53-7.43 (m, 1H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.20-7.13 (m, 1H), 1.30-1.25 (m, 3H), 1.16-1.11 (m, 18H)。
步驟 J ：在-70℃下向((2-溴-5-碘苄基)氧)三異丙基矽烷(11.3 g，24.08 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中添加n-BuLi (在己烷中為2.5 M，22.72 mmol，9.09 mL)，且將混合物攪拌20 min。在-70℃下將上述混合物逐滴添加至 081-9(3 g，6.80 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中。將混合物在25℃下攪拌20 min。向該混合物添加飽和NH 4Cl溶液(100 mL)。水層用EtOAc (50 mL × 2)萃取。合併的有機層用鹽水(30 mL × 2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急速層析(在石油醚中EtOAc=0至8%)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之 081-10(3.2 g，4.08 mmol，產率60.00%)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ =8.25 (s, 1H), 8.05-7.89 (m, 1H), 7.88-7.75 (m, 1H), 7.50-7.28 (m, 5H), 7.20-7.08 (m, 2H), 5.95 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 1.31-1.24 (m, 6H), 1.16-0.96 (m, 36H)。
步驟 K ：在25℃下向 081-10(3.2 g，4.08 mmol)於DCM (32 mL)中之溶液中添加MnO 2(3.55 g，40.79 mmol)。將混合物在50℃下攪拌6 h。過濾反應混合物並濃縮。藉由矽膠急速層析(在石油醚中EtOAc=0至8%)純化混合物，得到呈黃色油狀之 081-11(2.5 g，3.20 mmol，產率78.43%)。 1 H NMR(400 MHz，CDCl 3) δ =8.55 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.25 (dd, J= 1.6, 8.4 Hz, 1H), 8.15-8.05 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.65 (d, J= 1.2 Hz, 2H), 7.44-7.35 (m, 2H), 7.25-7.24 (m, 1H), 7.13-7.02 (m, 1H), 4.81 (s, 2H), 1.34-1.10 (m, 6H), 1.08-0.95 (m, 36H)。
步驟 L ：在-78℃下向1-甲基-1 H-咪唑(1.15 g，14.06 mmol，1.12 mL)於THF (30 mL)中之溶液中添加n-BuLi (在己烷中為2.5 M，14.06 mmol，5.62 mL)。將混合物在-78℃下攪拌0.5 h。接著在-78℃下向混合物中添加於THF (30 mL)中之Et 3SiCl (2.12 g，14.06 mmol，2.39 mL)。將混合物在-78℃下攪拌0.5 h。向混合物中添加n-BuLi (在己烷中為2.5 M，14.06 mmol，5.62 mL)。將混合物在-78℃下攪拌0.5 h。接著在-78℃下向混合物中添加於THF (30 mL)中之 081-11(2 g, 2.56 mmol)。將所得混合物在-78℃下攪拌0.5 h。將飽和NH 4Cl溶液(100 mL)添加至混合物中。水層用EtOAc (40 mL × 2)萃取。合併的有機層用鹽水(20 mL × 2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急速層析(DCM中之MeOH=0至8%)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之 081-12(2 g，2.31 mmol，產率90.50%)。 1 H NMR(400 MHz，CDCl 3) δ =7.90 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.45-7.35 (m, 3H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.15-7.08 (m, 2H), 7.00 (s, 3H), 6.86 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 1.28-0.95 (m, 6H), 0.94-0.62 (m, 36H)。
步驟 M ：向 081-12(500 mg，578.37µmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加TBAF (在THF中為1 M，1.16 mmol，1.16 mL)，且將混合物在25℃下攪拌12 h。向混合物中添加水(20 mL)。水層用EtOAc (30 mL × 2)萃取。合併的有機層用鹽水(30 mL × 3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮，得到呈黃色油狀之 081-13(300 mg，543.66µmol，產率94.00%)，其不經進一步純化即直接使用。 1 H NMR(400 MHz，DMSO- d 6) δ =9.86 (s, 1H), 8.00 (s, 3H), 7.67 (s, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.13 (s, 2H), 7.07-6.96 (m, 3H), 6.11 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.47-4.43 (m, 2H), 3.35 (s, 3H)。
步驟 N ：向 081-13(100 mg，181.22 µmol)於DCM (1 mL)及DMF (0.2 mL)中之溶液中添加SOCl 2(32.34 mg，271.83µmol，19.72 µL)，且將混合物在25℃下攪拌2 h。濃縮混合物。向DMF (1 mL)中之混合物中添加Cs 2CO 3(1.18 g，3.62 mmol)，且將混合物在70℃下攪拌1 h。將混合物添加至水(30 mL)中，且用DCM (50 mL × 2)萃取。合併的有機層用鹽水(30 mL × 2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150 × 30 mm × 5µm；移動相：[水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)-ACN]；B%：43%-73%，8 min)純化混合物，得到呈灰白色固體狀之 081(6.0 mg，11.24 µmol，產率6.20%)。 1 H NMR(400 MHz，DMSO- d 6) δ =8.50-8.32 (m, 1H), 8.07 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.51-7.40 (m, 2H), 7.35 (s, 2H), 7.21-7.09 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.52-5.42 (m, 2H), 3.55 (s, 3H)。 LCMSR t= 1.54 min，3 min層析，10-80CD，C 26H 19BrClN 4O 2[M+H] +之ESI計算值為533.0，實測值為533.0。 HPLCR t=3.67 min，8 min層析，220 nm，純度為100%。 實例 82- 化合物 82 之製備4 4-溴-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2,3-二胺( 082) 方案79-化合物82之合成
步驟 A ：將於DMA (4 mL)中之 081(400 mg，749.34 µmol)、NaN 3(560.00 mg，8.61 mmol)在20℃及50℃下攪拌12 h。將混合物傾倒至冰水中(50 mL)，在0℃下攪拌0.5 h。藉由矽膠急速層析(在DCM中MeOH=0-5%)及製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150 × 30 mm × 5µm；移動相：[水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)-ACN]；B%：35%-65%，8 min)純化混合物，得到呈灰白色固體狀之 082-1(5.9 mg，10.92 µmol，產率1.45%)。 1 H NMR(400 MHz，DMSO- d 6) δ =8.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.64-8.56 (m, 1H), 7.72-7.58 (m, 4H), 7.53-7.46 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.28-7.19 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.57-5.33 (m, 2H), 3.53 (s, 3H)。 LCMSR t=1.59 min，3 min層析，10-80CD，C 26H 19BrClN 7O 2[M+H] +之ESI計算值為540.1，實測值為540.2。 HPLCR t=3.72 min，8 min層析，220 nm，純度為97.60%。
步驟 B ：在40℃下向 082-1(195.85 mg，362.44 µmol)於DMI (2 mL)中之溶液中添加SOCl 2(431.19 mg，3.62 mmol，262.92 µL)持續2 h。在0℃下將上述混合物中添加至NH 3(在MeOH中為7 M，30 mL)中，且將混合物在0℃下攪拌0.5 h。向混合物中添加水(50 mL)。水層用EtOAc (40 mL × 2)萃取。合併的有機層用鹽水(20 mL × 2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急速層析(在DCM中MeOH=0-8%)純化混合物，得到呈黃色固體狀之 082-2(80 mg，148.32 µmol，產率40.92%)。 LCMSR t=3.12 min，7.0 min層析，10-80CD，C 26H 20N 8BrO [M+H] +之ESI計算值為539.1，實測值為539.2。
步驟 C ：向 082-2(80 mg，148.32 µmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加Zn(CN) 2(280 mg，2.38 mmol，151.35µL)及Pd(PPh 3) 4(27.34 mg，74.16µmol)。將混合物在N 2下在100℃下攪拌2 h。過濾混合物。將濾液傾倒至H 2O (20 mL)中，用EtOAc (20 mL)稀釋，且用EtOAc (20 mL × 2)萃取水層。合併的有機層用鹽水(20 mL × 2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：Boston Prime C18 150 × 30 mm × 5 µm；移動相：[水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)-ACN]；B%：30%-60%，10 min)純化產物，得到呈灰白色固體狀之 082(4.9 mg，9.54 µmol，產率6.44%)。 1 H NMR(400 MHz，DMSO- d 6) δ =8.05 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.57-7.50 (m, 3H), 7.40-7.28 (m, 3H), 7.12-6.94 (m, 3H), 6.68-6.43 (m, 3H), 5.44 (s, 2H), 3.40 (s, 3H)。 LCMSR t=1.45 min，3 min層析，10-80CD，C 26H 22BrN 6O [M+H] +之ESI計算值為513.1，實測值為513.2。 HPLCR t=3.36 min，8 min層析，220 nm，純度為90.32%。 實例 83- 化合物 83 之製備4 4-溴-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-異喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-3-醇( 083) 方案80-化合物83之合成
步驟 A ：向6-溴異喹啉(50 g，240.32 mmol)於AcOH(500 mL)中之溶液中添加NIS (81.10 g，360.48 mmol)。將混合物在80℃下攪拌8 h。過濾混合物並濃縮。藉由矽膠急速層析(在石油醚中EtOAc=0-30%)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之 083-1(50 g，149.72 mmol，產率62.30%)。 1 H NMR(400 MHz，CDCl 3) δ =9.11 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.81-7.72 (m, 2H)。
步驟 B ：向 083-1(15 g，44.92 mmol)於DMF (150 mL)中之溶液中添加(3-甲氧基苯基)硼酸(5.46 g，35.93 mmol)、K 2CO 3(12.42 g，89.83 mmol)、H 2O (30 mL)及Pd(dppf)Cl 2(1.64 g，2.25 mmol)。將混合物在80℃下攪拌1 h。過濾反應混合物並濃縮。藉由矽膠急速層析(在DCM中EtOAc=0至30%)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之 083-2(9 g，28.65 mmol，產率63.78%)。 1 H NMR(400 MHz，DMSO- d 6) δ =9.35 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.17 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.84, (dd, J= 1.6 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.49-7.45 (s, 1H), 7.10-7.05 (m, 3H), 3.81 (s, 3H)。
步驟 C ：向 083-2(4 g，12.73 mmol)於DCM (80 mL)中之溶液中添加BBr 3(9.57 g，38.20 mmol，3.68 mL)。將混合物在20℃下攪拌2 h。向混合物中添加水(100 mL)，且用EtOAc (100 mL × 2)萃取混合物。合併的有機相用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮，得到呈黃色固體狀之 083-3(3.5 g，11.66 mmol，產率91.59%)，其直接用於下一步。 LCMSR t=0.67 min，1.5 min層析，5-95AB，C 15H 11BrNO [M+H] +之ESI計算值為300.0，實測值為299.7。
步驟 D ：向 083-3(3.5 g，11.66 mmol)於THF (10 mL)中之溶液添加TIPSCl (6.74 g，34.98 mmol，7.49 mL)及1 H-咪唑(2.38 g，34.98 mmol)。將混合物在25℃下攪拌8 h。用水(5 mL)淬滅混合物。將混合物用EtOAc (20 mL × 2)萃取。合併的有機層用鹽水(10 mL × 2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急速層析(在石油醚中EtOAc=0至10%)純化殘餘物，得到呈白色油狀之 083-4(4.5 g，9.86 mmol，產率84.54%)。 1 H NMR(400 MHz，DMSO- d 6) δ =9.37 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.20 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.87 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.12 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 1.34-1.20 (m, 3H), 1.07 (d, J= 7.6 Hz, 18H)。
步驟 E ：向 083-4(4.5 g，9.86 mmol)於二噁烷(40 mL)及H 2O(10 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(4.09 g，29.57 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼烷(2.28 g，14.79 mmol，2.51 mL)及Pd(dppf)Cl 2(721.30 mg，985.78 μmol)。將混合物在90℃下攪拌2 h。用水(50 mL)淬滅混合物。水層用EtOAc (50 mL × 3)萃取。合併的有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急速層析(在石油醚中EtOAc=0至30%)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之 083-5(3.5 g，8.67 mmol，產率87.96%)。 1 H NMR(400 MHz，DMSO- d 6) δ =9.36-9.24 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.17 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.95 (dd, J= 1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.77-7.62 (m, 1H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.12 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.04-6.94 (m, 2H), 6.86-6.74 (m, 1H), 5.99 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 5.44 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 1.29-1.19 (m, 3H), 1.05 (d, J= 7.2 Hz, 18H)。
步驟 F ：向 083-5(3.5 g，8.67 mmol)於THF (80 mL)及H 2O (20 mL)中之溶液中添加K 2OsO 4•2H 2O (319.50 mg，867.13 μmol)及NaIO 4(7.42 g，34.69 mmol，1.92 mL)。將混合物在25℃下攪拌30 min。添加水(50 mL)且用EtOAc (50 mL × 2)萃取混合物。有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急速層析(在石油醚中EtOAc=0至1%)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之 083-6(2.5 g，6.16 mmol，產率71.08%)。 1 H NMR(400 MHz，DMSO- d 6) δ =10.13 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.44-8.34 (m, 2H), 8.11 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.19 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.14-6.93 (m, 2H), 1.31-1.22 (m, 3H), 1.07 (d, J= 7.2 Hz, 18H)。
步驟 G ：將(2-溴-5-碘-苯基)甲氧基-三異丙基矽烷(5.78 g，12.33 mmol)於THF (50 mL)中之混合物脫氣，且用N 2吹掃3次。接著在N 2下在-70℃下添加n-BuLi (在己烷中為2.5 M，12.33 mmol，4.93 mL)。將混合物在N 2下在-70℃下攪拌0.5 h。接著在N 2下在-70℃下向 083-6(2.5 g，6.16 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加上述混合物。將混合物在N 2下在-70℃下攪拌0.5 h。向混合物中添加水(10 mL)，且用EtOAc (20 mL × 2)萃取混合物。合併的有機相用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮，得到呈黃色油狀之 083-7(4 g，5.34 mmol，產率86.65%)，其用於下一步。 LCMSR t=1.16 min，1.5 min層析，5-95AB，C 41H 59BrNO 3Si 2[M+H] +之ESI計算值為748.3，實測值為748.4。
步驟H. 向 083-7(4 g，5.34 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中添加MnO 2(4.64 g，53.41 mmol)。將混合物在40℃下攪拌12 h。過濾混合物且減壓濃縮濾液。藉由矽膠急速層析(在石油醚中EtOAc=0至30%)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之 083-8(3 g，4.02 mmol，產率75.20%)。 1 H NMR(400 MHz，DMSO- d 6) δ =9.50 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.46-8.35 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.96 (dd, J= 1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.88-7.76 (m, 2H), 7.71 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.51-7.39 (m, 1H), 7.17 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.02-6.89 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 1.19-1.08 (m, 6H), 0.88-0.84 (m, 36H)。
步驟 I.在N 2下在-70℃下向1-甲基-1 H-咪唑(329.75 mg，4.02 mmol，320.15 μL)於THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi (在己烷中為2.5 M，4.03 mmol，1.61 mL)，且將混合物在-70℃下攪拌30 min。在-70℃下向上述混合物中添加Et 3SiCl (605.33 mg，4.02 mmol，683.22 μL)於THF (20 mL)中之溶液，且將所得混合物在-70℃下攪拌30 min。接著在N 2下在-70℃下向混合物中逐滴添加n-BuLi (在己烷中為2.5 M，4.03 mmol，1.61 mL)，且將混合物在-70℃下攪拌30 min。向上述混合物中添加 083-8(3 g，4.02 mmol)於THF (30 mL)中之溶液，且將混合物在-70℃下攪拌1 h。向混合物中添加水(100 mL)，且用EtOAc (100 mL × 2)萃取混合物。合併的有機相用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急速層析(在DCM中MeOH=0至10%)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之 083-9(3.1 g，3.74 mmol，產量93.10%)。 1 H NMR(400 MHz，DMSO- d 6) δ =9.30 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.15 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.65-7.49 (m, 4H), 7.44-7.31 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.99-6.84 (m, 3H), 6.05 (s, 1H), 4.66-4.58 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.27-1.17 (m, 3H), 1.03 (d, J= 7.6 Hz, 18H), 0.94-0.85 (m, 3H), 0.77 (dd, J= 4.0 Hz, 18H)。
步驟 J ：向 083-9(3.1 g，3.74 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加TBAF (在THF中為1M，11.22 mmol，11.22 mL)。將混合物在25℃下攪拌1 h。向混合物中添加水(10 mL)，且用EtOAc (20 mL × 2)萃取混合物。合併的有機相用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮，得到呈白色固體狀之 083-10(1.5 g，2.90 mmol，產率77.69%)，其直接用於下一步。 1 H NMR(400 MHz，DMSO- d 6) δ =9.63 (s, 1H), 9.28-9.16 (m, 1H), 8.40-8.34 (m, 1H), 8.14 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.67-7.57 (m, 2H), 7.54-7.46 (m, 2H), 7.35-7.23 (m, 1H), 7.12-6.94 (m, 2H), 6.91-6.80 (m, 3H), 6.09 (s, 1H), 5.39-5.36 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.30 (s, 3H)。
步驟 K ：向 083-10(300 mg，580.96μmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加SOCl 2(207.35 mg，1.74 mmol，126.43μL)。將混合物在20℃下攪拌2 h。將混合物減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之 083-11(300 mg，560.93 μmol，產率96.55%)，其直接用於下一步。 LCMSR t=1.92 min，3 min層析，10-80CD，C 27H 22BrClN 3O 2[M+H] +之ESI計算值為534.1，實測值為534.1。
步驟 L ：向 083-11(300 mg，560.93μmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(548.28 mg，1.68 mmol)。將混合物在70℃下攪拌1 h。向混合物中添加水(20 mL)，且過濾混合物，並減壓濃縮過濾殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150 × 30 mm × 5 μm；移動相：[水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)-ACN]；B%：50%-80%，7 min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之 083(5.1 mg，10.23μmol，產率10.20%)。 1 H NMR(400 MHz，DMSO- d 6) δ =9.33 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.23 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.62-7.54 (m, 2H), 7.44-7.30 (m, 2H), 7.22-7.10 (m, 3H), 7.06-6.94 (m, 1H), 6.74 (br s, 1H), 6.26 (br s, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.52 (s, 3H)。 LCMSR t=2.00 min，3 min層析，10-80CD，C 27H 21BrN 3O 2[M+H] +之ESI計算值為498.1，實測值為498.1。 HPLCR t=4.12 min，8 min層析，220 nm，純度為100%。 實例 84- 化合物 84 之製備4 4-溴-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(1,7)-異喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-3-醇( 084) 方案81-化合物84之合成
步驟 A ：在-75℃下向7-溴-1-氯異喹啉(3.5 g，14.43 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加n-BuLi (在己烷中為2.5 M，15.88 mmol，6.35 mL)，且將混合物在N 2下攪拌10 min。在N 2下向混合物中添加於THF (5 mL)中之DMF (1.27 g，17.32 mmol，1.33 mL)。將混合物在N 2下在-70℃下攪拌50 min。將混合物與由3.5 g 7-溴-1-氯異喹啉製備之另一批次摻和。將反應混合物傾倒至飽和NH 4Cl溶液(50 mL)中。水層用EtOAc (50 mL × 2)萃取。合併的有機層用鹽水(50 mL × 2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並用EtOAc (20 mL)洗滌濾餅。濃縮合併之濾液。藉由矽膠急速層析(在石油醚中EtOAc=0至15%)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之 084-1(4 g，20.88 mmol，產率72.32%)。 1 H NMR(400 MHz，DMSO- d 6) δ =10.27 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.47 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.30-8.18 (m, 2H), 8.02 (d, J= 4.8 Hz, 1H)。
步驟 B ：向 084-1(3 g，15.66 mmol)於二噁烷(60 mL)及H 2O (5 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2 . CH 2Cl 2(1.28 g，1.57 mmol)及DIPEA (4.05 g，31.31 mmol，5.45 mL)及(3-羥基苯基)硼酸(2.81 g，20.35 mmol)。將混合物在85℃下攪拌12 h。將反應物傾倒至H 2O (100 mL)中。水層用EtOAc (100 mL × 2)萃取。合併的有機層用鹽水(100 mL × 2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並用EtOAc (30 mL)洗滌濾餅。濃縮合併之濾液，且藉由矽膠急速層析(在DCM中EtOAc=0至50%)純化，得到棕色固體狀之 084-2(3.2 g，12.84 mmol，產率82.00%)。 1 H NMR(400 MHz，DMSO- d 6) δ =10.12 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.76-8.60 (m, 2H), 8.27-8.12 (m, 2H), 7.96 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.11 (s, 2H), 6.98 (d, J= 8.4 Hz, 1H)。
步驟 C ：向 084-2(2.5 g，10.03 mmol)於THF (50 mL)中之溶液添加1 H-咪唑(2.05 g，30.09 mmol)及TIPSCl (5.80 g，30.09 mmol，6.44 mL)。將混合物在25℃下攪拌12 h。將反應物傾倒至H 2O (50 mL)中。水層用EtOAc (100 mL × 2)萃取。合併的有機層用鹽水(50 mL × 2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並用EtOAc (20 mL)洗滌濾餅。濃縮濾液。藉由矽膠急速層析(在石油醚中EtOAc=0至15%)純化粗產物，得到呈黃色油狀之 084-3(2.5 g，6.16 mmol，產率61.46%)。 1 H NMR(400 MHz，DMSO- d 6) δ =10.09 (s, 1H), 8.74 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.29-8.11 (m, 2H), 7.97 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.54-7.42 (m, 1H), 7.32 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.13-7.03 (m, 1H), 1.31-1.23 (m, 3H), 1.11-1.05 (m, 18H)。
步驟 D ：在-75℃下向(2-溴-5-碘-苯基)甲氧基-三異丙基矽烷(4.34 g，9.25 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中添加n-BuLi (在己烷中為2.5 M，9.62 mmol，3.85 mg)，且將混合物在N 2下攪拌15 min。在N 2下將於THF (10 mL)中之 084-3(1.5 g，3.70 mmol)添加至混合物中。將混合物在N 2下在-75℃下攪拌45 min。將反應混合物傾倒至飽和NH 4Cl溶液(100 mL)中。水層用EtOAc (100 mL × 2)萃取。合併的有機層用鹽水(50 mL × 2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並用EtOAc (20 mL)洗滌濾餅。將濾液濃縮，且藉由矽膠急速層析(在石油醚中EtOAc=0至10%)純化，得到呈黃色油狀之 084-4(2 g，2.67 mmol，產率72.21%)。 1 H NMR(400 MHz，DMSO- d 6) δ =8.55 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.95 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.47-7.40 (m, 1H), 7.36 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.27-7.19 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.03 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.18 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 5.80 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 1.29-1.22 (m, 3H), 1.08-1.03 (m, 18H), 0.93-0.88 (m, 3H), 0.82-0.78 (m, 18H)。
步驟 E ：向 084-4(2 g，2.67 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中添加MnO 2(2.32 g，26.70 mmol)。將混合物在40℃下攪拌12 h。經由矽藻土墊過濾反應混合物，且用EtOAc (20 mL)及DCM (20 mL)洗滌濾餅。將濾液濃縮，得到呈黃色油狀之 084-5(1.8 g，2.41 mmol，產率90.24%)，其不經進一步純化即直接用於下一步。 1 H NMR(400 MHz，DMSO- d 6) δ =8.73 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.22 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.83-7.76 (m, 1H), 7.73-7.66 (m, 1H), 7.47-7.38 (m, 1H), 7.31 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.11-6.96 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 1.21-1.10 (m, 3H), 1.07-1.03 (m, 3H), 1.02-0.93 (m, 18H), 0.91-0.81 (m, 18H)。
步驟 F ：在-75℃下向1-甲基-1 H-咪唑(461.65 mg，5.62 mmol，448.20 μL)於THF (30 mL)中之溶液中添加n-BuLi (在正己烷中為2.5 M，5.62 mmol，2.25 mL)，且將混合物在N 2下攪拌30 min。在-75℃下添加於THF (10 mL)中之Et 3SiCl (847.48 mg，5.62 mmol，956.52 μL)，且將混合物在N 2下攪拌30 min。添加n-BuLi (在正己烷中為2.5 M，5.62 mmol，2.25 mL)，且將混合物在N 2下在-75℃下攪拌1 h。在-75℃下添加於THF (10 mL)中之 084-5(2.8 g，3.75 mmol)，且將混合物在N 2下攪拌1 h。將反應混合物傾倒至飽和NH 4Cl水溶液(100 mL)中。水層用EtOAc (100 mL × 2)萃取。合併的有機層用鹽水(50 mL × 2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並用EtOAc (20 mL)洗滌濾餅。將濾液濃縮，且藉由矽膠急速層析(在DCM中MeOH=0至8%)純化，得到呈黃色油狀之 084-6(2.6 g，3.14 mmol，產率83.66%)。 1 H NMR(400 MHz，DMSO- d 6) δ =8.57 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.87-7.79 (m, 2H), 7.66 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.42 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.33-7.26 (m, 1H), 7.10-7.05 (m, 2H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.97-6.89 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 4.63 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 1.27-1.20 (m, 3H), 1.06-1.00 (m, 18H), 0.87-0.83 (m, 3H), 0.78-0.73 (m, 18H)。
步驟 G ：向 084-6(2.6 g，3.14 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加TBAF (在己烷中為1 M，9.41 mL，9.41 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2 h。將反應混合物傾倒至H 2O (50 mL)中。水層用EtOAc (50 mL × 2)萃取。合併的有機層用鹽水(50 mL × 2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並用EtOAc (20 mL)洗滌濾餅。將濾液濃縮，且藉由矽膠急速層析(在DCM中MeOH=0至15%)純化，得到呈白色固體狀之 084-7(1.3 g，2.52 mmol，產率80.28%)。 1 H NMR(400 MHz，DMSO- d 6) δ =9.61 (s, 1H), 8.56 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.06-7.90 (m, 2H), 7.80 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J= 1.6, 8.8 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.56-7.45 (m, 2H), 7.29-7.19 (m, 1H), 7.06-6.95 (m, 3H), 6.93-6.84 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 5.47-5.31 (m, 1H), 4.55-4.38 (m, 2H), 3.35 (s, 3H)。
步驟 H ：向 084-7(1.2 g，2.32 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加SOCl 2(829.40 mg，6.97 mmol，505.73 μL)。將混合物在40℃下攪拌2 h。將反應物濃縮，得到呈黃色固體狀之 084-8(1.24 g，2.32 mmol，產率100.00%)，其不經純化即直接用於下一步。 LCMSR t=1.42 min，3 min層析，5-95AB，C 27H 22BrClN 3O 2[M+H] +之ESI計算值為534.1，實測值為534.1。
步驟 I ：向 084-8(1.24 g，2.32 mmol)於DMF (30 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(2.27 g，6.96 mmol)。將混合物在50℃下攪拌12 h。將反應混合物傾倒至H 2O (100 mL)中。水層用EtOAc (100 mL × 2)萃取。合併的有機層用鹽水(100 mL × 2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並用EtOAc (20 mL)洗滌濾餅。將濾液濃縮，且藉由矽膠急速層析(在DCM中MeOH=0至10%)純化，得到呈黃色固體狀之 084(700 mg，1.40 mmol，產率60.58%)。藉由製備型HPLC (管柱：Boston Prime C18 150 × 30 mm × 5 μm；移動相：[水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)-ACN]；B%：45%-75%，7 min)純化 084(30 mg，60.20 μmol)，得到呈灰白色固體狀之 084(22.2 mg，44.55 μmol)。 1 H NMR(400 MHz，DMSO- d 6) δ =8.60 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.18-8.03 (m, 2H), 7.82 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.63-7.53 (m, 2H), 7.50-7.34 (m, 3H), 7.29-7.13 (m, 2H), 7.09-7.00 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.52 (s, 3H。 LCMSR t=1.88 min，3 min層析，10-80CD，C 27H 21BrN 3O 2[M+H] +之ESI計算值為498.1，實測值為498.1。 HPLCR t=3.76 min，8 min層析，220 nm，純度為99.79%。 實例 85- 化合物 85 之製備3-羥基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(1,7)-異喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-44-甲腈( 085) 方案82-化合物85之合成
步驟 A ：向 084(300 mg，601.96 μmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加Pd(PPh 3) 4(347.80 mg，300.98 μmol)及Zn(CN) 2(240 mg，2.04 mmol，129.73 μL)。將混合物在100℃下攪拌2 h。將混合物冷卻至25℃並添加至水(50 mL)中。水相用EtOAc (50 mL × 2)萃取。合併的有機相用鹽水(30 mL × 2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。藉由矽膠急速層析(在DCM中MeOH=0至10%)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之 085(230 mg，517.45 μmol，產率85.96%)。藉由製備型HPLC (管柱：Boston Prime C18 150 × 30 mm × 5 μm；移動相：[水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)-ACN]；B%：40%-70%，7 min)純化 085(30 mg，67.49 μmol)，得到呈灰白色固體狀之 085(14.4 mg，32.40 μmol，產率48.00%)。 1 H NMR(400 MHz，DMSO- d 6) δ = 8.62 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.23-8.04 (m, 2H), 7.99-7.77 (m, 4H), 7.61-7.32 (m, 3H), 7.27-7.15 (m, 2H), 7.11-6.95 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 5.66-5.45 (m, 2H), 3.59 (s, 3H)。 LCMSR t=1.67 min，3 min層析，10-80CD，C 28H 21N 4O 2[M+H] +之ESI計算值為445.2，實測值為445.2。 HPLCR t=3.19 min，8 min層析，220 nm，純度為99.23%。 實例 86- 化合物 86 之製備3-胺基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(1,7)-異喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈( 086)、( R)-3-胺基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(1,7)-異喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-44-甲腈( ( R)-086 )、( S)-3-胺基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(1,7)-異喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-44-甲腈( ( S)-086 ) 方案83-化合物86之合成
步驟 A ：向 085(150 mg，337.47 μmol)於DMI (5 mL)中之溶液中添加SOCl 2(200.74 mg，1.69 mmol，122.41 μL)。將混合物在40℃下攪拌2 h。在-10℃下將混合物逐滴添加至NH 3(在MeOH中為7 M，30 mL)中。將混合物在20℃下攪拌30 min。將混合物與由50 mg 085製備之另一批次摻和。將反應混合物傾倒至H 2O (50 mL)中。水層用EtOAc (50 mL × 2)萃取。合併的有機層用鹽水(50 mL × 2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並用EtOAc (20 mL)洗滌濾餅。將濾液濃縮，且藉由矽膠急速層析(在DCM中MeOH=0至10%)純化，得到呈灰白色固體狀之 086(120 mg，270.58 μmol，產率60.29%)。 1 H NMR(400 MHz，DMSO- d 6) δ = 8.60 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.20 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.87-7.78 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.46-7.11 (m, 5H), 7.05 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.64-5.43 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.08 (s, 2H)。 LCMSR t=1.67 min，3 min層析，10-80CD，C 28H 22N 5O [M+H] +之ESI計算值為444.2，實測值為444.3。 HPLCR t=3.17 min，8 min層析，220 nm，純度為97.86%。
步驟 B ：藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm × 30 mm，10 μm)；移動相：[0.1% NH 3H 2O EtOH]；B%：50%-50%，min)純化外消旋 086(100 mg，225.48 μmol)，得到呈灰白色固體狀之 ( R)-086 (35.8 mg，80.72 μmol，產率35.80%)及呈灰白色固體狀之 ( S)-086 (34.3 mg，77.34 μmol，產率34.30%)。 ( R)-086 ： 1 H NMR(400 MHz，DMSO- d 6) δ =8.59 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.20 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.86-7.79 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.44-7.10 (m, 5H), 7.04 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.62-5.44 ( m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.08 (s, 2H)。 LCMSR t=1.70 min，3 min層析，10-80CD，C 28H 22N 5O [M+H] +之ESI計算值為444.2，實測值為444.2。 HPLCR t=3.20 min，8 min層析，220 nm，純度為98.56%。 手性 HPLC ( R)-086 在4 min (ee 99.42%) (AD_ ETOH_DEA_5_40_4ML_4MIN_5CM)中，R t= 2.45 min。 ( S)-086 ： 1 H NMR(400 MHz，DMSO- d 6) δ =8.60 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.86-7.78 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.43-7.10 (m, 5H), 7.05 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.62-5.44 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.08 (s, 2H)。 LCMSR t=1.69 min，3 min層析，10-80CD，C 28H 22N 5O [M+H] +之ESI計算值為444.2，實測值為444.2。 HPLCR t=3.19 min，8 min層析，220 nm，純度為98.93%。 手性 HPLC ( S)-086 在4 min (ee 98.90%) (AD_ETOH_DEA_5_40_4ML_4MIN_5CM)中，R t=2.11 min。 實例 87- 化合物 87 之製備4 4-溴-2 7-甲氧基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(5,3)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-3-醇( 087) 方案84-化合物87之合成
步驟 A ：在0℃下向2-溴-4-甲氧基苯甲醛(40 g，186.01 mmol)於丙烯酸甲酯(229.6 g，2.67 mol，240.17 mL)中之溶液中添加DABCO (10.43 g，93.00 mmol，10.23 mL)，將混合物攪在20℃下拌144 h。減壓去除溶劑。將混合物傾倒至水中(300 mL)，攪拌30 min並過濾。藉由矽膠急速層析(在石油醚中EtOAc=0至30%)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之 087-1(35 g，116.23 mmol，產率62.49%)。 1 H NMR(400 MHz，DMSO- d 6) δ =7.28 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.96 (dd, J= 2.8, 8.8 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.79-5.66 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.63 (s, 3H)。
步驟 B ：在0℃下向 087-1(9 g，29.89 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液中添加DMAP(365.13 mg，2.99 mmol)、TEA (9.07 g，89.66 mmol，12.48 mL)及乙酸酐(9.15 g，89.66 mmol，8.40 mL)，將混合物在20℃下攪拌1 h。將反應混合物傾倒至水(200 mL)中。水層用DCM (200 mL × 2)萃取。合併的有機相用鹽水(200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將粗產物與H 2O (100 mL)一起在25℃下研磨30 min，得到呈黃色固體狀之 087-2(8 g，23.31 mmol，產率78.00%)。 1 H NMR(400 MHz，CDCl 3) δ =7.20 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.81 (dd, J= 2.8, 8.8 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.08 (s, 3H)。
步驟 C ：將 087-2(8 g，23.31 mmol)於NH 3(在MeOH中為7 M，400 mL)中之溶液在20℃下攪拌2 h，減壓去除溶劑。藉由矽膠急速層析(在DCM中MeOH=0至10%，兩次)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之 087-3(5 g，16.66 mmol，產率71.43%)。 1 H NMR(400 MHz，DMSO- d 6) δ =7.64 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.30 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.03 (dd, J= 2.8, 8.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 1.87 (s, 2H)。
步驟 D ：在20℃下向 087-3(5 g，16.66 mmol)於CH 3CN (60 mL)中之溶液中添加I 2(12.68 g，49.98 mmol，10.07 mL)，且將混合物在20℃下攪拌5 min。添加K 2CO 3(6.91 g，49.98 mmol)，且將混合物在20℃下攪拌1 h。將反應混合物傾倒至飽和Na 2S 2O 3溶液(100 mL)中。水層用DCM (100 mL × 2)萃取。合併的有機相用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急速層析(在DCM中MeOH=0至10%，兩次)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之 087-4(3.5 g，11.82 mmol，產率70.99%)。 1 H NMR(400 MHz，CDCl 3) δ =9.34 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 9.02 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (s, 3H)。
步驟 E ：在N 2下在25℃下向 087-4(3.3 g，11.14 mmol)於二噁烷(30 mL)及H 2O (5 mL)中之溶液中添加(3-羥基苯基)硼酸(1.69 g，12.26 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(1.63 g，2.23 mmol)及K 2CO 3(4.62 g，33.43 mmol)。將混合物在80℃下攪拌2 h。過濾混合物並濃縮濾液，且藉由矽膠急速層析(在DCM中MeOH=0至10%，兩次)純化，得到棕色固體狀之 087-5(3 g，9.70 mmol，產率86.96%)。 1 H NMR(400 MHz，DMSO- d 6) δ =9.75 (s, 1H), 9.26 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.62 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.51-7.48 (m, 2H), 7.37 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.87-6.84 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.87 (s, 3H)。
步驟 F ：在0℃下向 087-5(3 g，9.70 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中逐滴添加1 H-咪唑(1.45 g，21.34 mmol)及TIPSCl (2.80 g，14.55 mmol，3.11 mL)，且將混合物在0℃下攪拌1 h。將冰浴移除，且將混合物在20℃下攪拌12 h。將殘餘物傾倒至水(100 mL)中，且接著用DCM (100 mL × 2)萃取。合併的有機相用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急速層析(在石油醚中EtOAc=0至40%，兩次)純化粗產物，得到呈棕色油狀之 087-6(4 g，8.59 mmol，產率88.50%)。 LCMSR t=1.21 min，1.5 min層析，5-95AB，C 27H 36NO 4Si [M+H] +之ESI計算值為466.2，實測值為466.3。
步驟 G ：在-78℃之N 2下向 087-6(3.8 g，8.16 mmol)於DCM (40 mL)中之溶液中添加DIBAL-H (在甲苯中為1 M，20.40 mmol，20.40 mL)，且將混合物在-78℃下攪拌2 h。藉由在0℃下添加20%之酒石酸鉀鈉四水合物溶液(100 mL)淬滅反應混合物，且將混合物在25℃下攪拌12 h。用DCM (100 mL × 3)萃取混合物。合併的有機相用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮，得到呈棕色油狀之 087-7(3 g，6.85 mmol，產率84.00%)，其不經純化即直接用於下一步。 LCMSR t=5.64 min，7 min層析，10-80CD，C 26H 36NO 3Si [M+H] +之ESI計算值為438.2，實測值為438.3。
步驟 H ：在20℃下向 087-7(3 g，6.85 mmol)於DCM (30 mL)中之混合物中添加MnO 2(5.96 g，68.55 mmol)，且將混合物在20℃下攪拌12 h。過濾混合物並濃縮濾液，且藉由矽膠急速層析(在石油醚中EtOAc=0至30%，兩次)純化，得到呈棕色油狀之 087-8(1.8 g，4.13 mmol，產率60.28%)。 1 H NMR(400 MHz，DMSO- d 6) δ =10.09 (s, 1H), 9.25 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.47 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.05 (dd, J= 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 1.31-1.22 (m, 3H), 1.11-1.04 (m, 18H)。
步驟 I ：在N 2下在-78℃下向((2-溴-5-碘苄基)氧基)三異丙基矽烷(5.49 g，11.71 mmol，13.93 mL)於THF (40 mL)中之溶液中添加n-BuLi (在己烷中為2.5 M，11.51 mmol，4.60 mL)，且將混合物在-78℃下攪拌20 min。在-78℃下將該混合物添加至 087-8(1.70 g，3.90 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中，且將混合物在-78℃下攪拌1 h。將殘餘物傾倒至水(50 mL)中，且接著用EtOAc (50 mL × 3)萃取。合併的有機相用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急速層析(在石油醚中EtOAc=0至30%，兩次)純化粗產物，得到呈黃色油狀之 087-9(2.5 g，3.21 mmol，產率82.33%)。 LCMSR t=1.29 min，1.5 min層析，5-95AB，C 42H 61BrNO 4Si 2[M+H] +之ESI計算值為778.3，實測值為777.8。
步驟J. 在20℃下向 087-9(2.5 g，3.21 mmol)於DCM (20 mL)中之混合物中添加MnO 2(2.79 g，32.09 mmol)，且將混合物在20℃下攪拌12 h。過濾混合物並濃縮濾液，且藉由矽膠急速層析(在石油醚中EtOAc=0至30%，兩次)純化，得到呈黃色油狀之 087-10(2.1 g，2.70 mmol，產率84.34%)。 1 H NMR(400 MHz，CDCl 3) δ =9.20-9.06 (m, 1H), 8.60-8.41 (m, 1H), 8.21-7.91 (m, 1H), 7.68-7.35 (m, 3H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.23-7.20 (m, 1H), 7.01-6.90 (m, 3H), 4.96-4.80 (m, 2H), 4.03-4.00 (m, 3H), 1.27-1.10 (m, 6H), 1.08-1.03 (m, 18H), 1.01-0.96 (m, 18H)。
步驟 K ：在-78℃下向1-甲基-1 H-咪唑(232.47 mg，2.83 mmol，225.70 μL)於THF (5 mL)中之溶液中添加n-BuLi (在己烷中為2.5 M，2.83 mmol，1.13 mL)。將混合物在-78℃下攪拌30 min。在-78℃向混合物中添加於THF (5 mL)中之Et3SiCl (426.76 mg，2.83 mmol，481.67 μL)。將混合物在-78℃下攪拌30 min。在-78℃下向混合物中添加n-BuLi (在己烷中為2.5 M，2.83 mmol，1.13 mL)。將混合物在-78℃下攪拌30 min。在-78℃下向混合物中添加 087-10(2.00 g，2.57 mmol)於THF (20 mL)中之溶液。將所得混合物在-78℃下攪拌1.5 h。將反應混合物傾倒至水(50 mL)中。水層用EtOAc (50 mL × 2)萃取。合併的有機相用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮，且藉由矽膠急速層析(在DCM中MeOH=0至10%，兩次)純化，得到呈黃色油狀之 087-11(1.1 g，1.28 mmol，產率49.77%)。 LCMSR t=1.24 min，1.5 min層析，5-95AB，C 46H 65BrN 3O 4Si 2[M+H] +之ESI計算值為858.4，實測值為858.1。
步驟 L ：在N 2下在0℃下向 087-11(1.1 g，1.28 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加TBAF (在THF中為1 M，1.92 mmol，1.92 mL)。將混合物在25℃下攪拌1 h。將反應混合物傾倒至水(50 mL)中。水層用EtOAc (50 mL × 2)萃取。合併的有機相用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將粗產物與PE (10 mL)一起在25℃下研磨30 min，且藉由矽膠急速層析(在DCM中MeOH=0至10%)純化，得到呈白色固體狀之 087-12(400 mg，732.05 μmol，產率57.17%)。 LCMSRt = 0.74 min，1.5 min層析，5-95AB，C 28H 25BrN 3O 4[M+H] +之ESI計算值為546.1，實測值為545.8。
步驟 M ：將 087-12(300 mg，549.04 μmol)於SOCl 2(4.92 g，41.35 mmol，3.00 mL)中之溶液在25℃下攪拌2 h。濃縮混合物。在25℃下向於DMF (3 mL)中之殘餘物中添加Cs 2CO 3(894.44 mg，2.75 mmol)。將所得混合物在70℃下攪拌2 h。冷卻至室溫後，過濾混合物並濃縮濾液。將粗產物與石油醚(5 mL)一起在25℃下研磨30 min，且藉由矽膠急速層析(在DCM中MeOH=0至10%)純化，得到呈黃色固體狀之 087(200 mg，378.50 μmol，產率68.94%)。藉由Pre-TLC (DCM:MeOH=10:1)純化 087(20 mg，37.85 μmol)，得到呈灰白色固體狀之 087(7.0 mg，13.25 μmol，產率35.00%)。 1 H NMR(400 MHz，DMSO- d 6) δ =9.16 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.61-7.58 (m, 2H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.18-7.09 (m, 3H), 6.99 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.56 (s, 3H)。 LCMSR t= 1.790 min，3 min層析，10-80CD，C 28H 23BrN 3O 3[M+H] +之ESI計算值為528.1，實測值為528.2。 HPLCR t=4.37 min，8 min層析，220 nm，純度為96.06%。 實例 88- 化合物 88 之製備3-羥基-2 7-甲氧基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(5,3)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈( 088) 方案85-化合物88之合成
步驟 A ：在N 2下在25℃下向 087(80 mg，151.40 μmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加Zn(CN) 2(570 mg，4.85 mmol)及Pd(PPh 3) 4(87.48 mg，75.70 μmol)。將混合物在100℃下攪拌2 h。過濾混合物並濃縮濾液，且藉由矽膠急速層析(在DCM中MeOH=0至10%，兩次)純化，得到呈灰白色固體狀之 088(17.0 mg，35.83 μmol，產率23.66%)。 1 H NMR(400 MHz，DMSO- d 6) δ = 9.18 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.58-7.44 (m, 2H), 7.44-7.26 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 7.14-7.07 (m, 2H), 7.00 (dd, J= 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.58 (s, 3H)。 LCMSR t= 1.88 min，3 min層析，10-80CD，C 29H 23N 4O 3[M+H] +之ESI計算值為475.2，實測值為475.2。 HPLCR t=3.74 min，8 min層析，220 nm，純度為94.75%。
下列化合物係自如上文所述之各別鏡像異構物之手性分離獲得。將所獲得之分析數據與上述外消旋及/或鏡像異構物類似物進行適當比較。
化合物 結構 名稱
( R)-004 ( R)-3-胺基-4 4-氯-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮
( S)-006 ( S)-3-羥基-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-側氧基-2 1,2 2-二氫-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈
( S)-007 ( S)-3-胺基-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-側氧基-2 1,2 2-二氫-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈
( S)-008 ( S)-3-胺基-2 1-(甲基- d 3)-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-側氧基-2 1,2 2-二氫-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈
( S)-009 ( S)-3-胺基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2,4 4-二甲腈
( R)-014 ( R)-4 4-氯-3-羥基-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮
( R)-015 ( R)-3-胺基-4 4-氯-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮
( R)-018 ( R)-3-羥基-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-側氧基-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈
( R)-019 ( R)-3-胺基-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-側氧基-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈
( R)-020 ( R)-3-胺基-2 1-(甲基- d 3)-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-側氧基-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈
( R)-021 ( R)-3-胺基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2,4 4-二甲腈
( R)-025 ( R)-4 4-氯-3-羥基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮
( R)-027 ( R)-3-胺基-4 4-氯-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮
( R)-028 ( R)-4 4-氯-3-羥基-2 1-(甲基- d 3)-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮
( R)-029 ( R)-4 4-氯-2 1-環丙基-3-羥基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮
( R)-030 ( R)-3-胺基-4 4-氯-2 1-環丙基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮
( R)-034 ( R)-3-胺基-4 4-氯-2 1-(甲基- d 3)-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-***-3-基)-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮
( R)-035 ( R)-3-胺基-4 4-氯-2 1-環丙基-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-***-3-基)-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮
( R)-036 ( R)-3-羥基-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-側氧基-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈
( R)-037 ( R)-3-胺基-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-側氧基-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈
( R)-039 ( R)-3-胺基-2 1-甲基-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-***-3-基)-2 2-側氧基-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈
( R)-046 ( R)-3-胺基-4 4-氯-2 1-甲基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮
( R)-047 ( R)-3-胺基-4 4-氯-2 1-(甲基- d 3)-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮
( R)-048 ( R)-3-胺基-4 4-氯-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-甲腈
( R)-051 ( R)-3-胺基-4 4-氯-2 1-甲基-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-***-3-基)-2 1,2 2-二氫-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮
( R)-055 ( R)-3-羥基-2 1-(甲基- d 3)-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-側氧基-2 1,2 2-二氫-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈
( R)-056 ( R)-3-胺基-2 1-(甲基- d 3)-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-側氧基-2 1,2 2-二氫-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈
( R)-057 ( R)-3-胺基-2 1-環丙基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-側氧基-2 1,2 2-二氫-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈
( R)-058 ( R)-3-胺基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2,4 4-二甲腈
( R)-066 ( R)-3-胺基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-嗎啉基-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈
( R)-070 ( R)-3-胺基-3-(1-(甲基- d 3)-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈
( S)-076 ( S)-4 4-氯-2 1-(甲基- d 3)-3-(5-甲基-1 H-咪唑-1-基)-2 1,2 2-二氫-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮
( S)-077 ( S)-4 4-氯-2 1-(甲基- d 3)-3-(4-甲基-1 H-咪唑-1-基)-2 1,2 2-二氫-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮
下列化合物係使用與本文所述之彼等方法類似之方法製備：
化合物 結構 名稱 分析數據
(R)-089 ( R)-3-胺基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈 1 H NMR(400 MHz，DMSO- d 6 ) δ =8.13-8.06 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.84-7.77 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.43-7.26 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.15-7.11 (m, 2H), 7.05 (dd, J= 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.85-5.75 (m, 1H), 5.57-5.48 (m, 2H), 5.03-4.98 (m, 2H), 4.68-4.64 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.01 (s, 2H)。 LCMSR t=1.90 min，3 min層析，10-80CD，C 31H 26N 5O 3[M+H] +之ESI計算值為516.2，實測值為516.1。 HPLCR t=3.83 min，8 min層析，220 nm，純度為93.73%。 手性 HPLC在2 min (ee 99.48%) (AD_ETOH_DEA_40_4ML_5CM)中，R t=0.86 min。
(S)-089 ( S)-3-胺基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-4 4-甲腈 1 H NMR(400 MHz，DMSO- d 6 ) δ =8.09 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.84-7.78 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.40-7.25 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.15-7.11 (m, 2H), 7.05 (dd, J= 1.6, 8.4 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.85-5.78 (m, 1H), 5.57-5.48 (m, 2H), 5.02-4.98 (m, 2H), 4.68-4.65 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.01 (s, 2H)。 LCMSR t=1.88 min，3 min層析，10-80CD，C 31H 26N 5O 3[M+H] +之ESI計算值為516.2，實測值為516.2。 HPLCR t=3.82 min，8 min層析，220 nm，純度為97.94%。 手性 HPLC在2 min (ee 99.68%) (AD_ETOH_DEA_40_4ML_5CM)中，R t=1.35 min。
(S)-090 ( S)-3-(4-甲基-1 H-咪唑-1-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2,4 4-二甲腈 1 H NMR(400 MHz，DMSO- d 6 ) δ =8.23-8.19 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.87 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.77-7.71 (m, 2H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.08 (dd, J= 2.4, 8.4 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 2.09 (s, 3H)。 LCMSR t=2.01 min，3 min層析，10-80CD，C 29H 20N 5O [M+H] +之ESI計算值為454.2，實測值為454.2。 HPLCR t=4.13 min，8 min層析，220 nm，純度為97.75%。 手性 HPLC在5 min (ee 94.48%) (IG_ETOH_DEA_40_4ML_5CM)中，R t=0.87 min。
(R)-090 ( R)-3-(4-甲基-1 H-咪唑-1-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2,4 4-二甲腈 1 H NMR(400 MHz，DMSO- d 6 ) δ =8.23-8.19 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.87 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.77-7.71 (m, 2H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.08 (dd, J= 2.4, 8.4 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 2.09 (s, 3H)。 LCMSR t=2.01 min，3 min層析，10-80CD，C 29H 20N 5O [M+H] +之ESI計算值為454.2，實測值為454.2。 HPLCR t=4.13 min，8 min層析，220 nm，純度為94.10%。 手性 HPLC在5 min (ee 89.89%) (IG_ETOH_DEA_40_4ML_5CM)中，R t=1.37 min。
(S)-091 ( S)-3-(5-甲基-1 H-咪唑-1-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2,4 4-二甲腈 1 H NMR(400 MHz，DMSO- d 6 ) δ =8.23 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.89-7.81 (m, 2H), 7.46 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.36-7.26 (m, 4H), 7.15-7.08 (m, 2H), 6.82 (s, 2H), 5.57 (s, 2H), 2.22 (s, 3H)。 LCMSR t=1.98 min，3 min層析，10-80CD，C 29H 20N 5O [M+H] +之ESI計算值為454.2，實測值為454.2。 HPLCR t=4.03 min，8 min層析，220 nm，純度為97.18%。 手性 HPLC在5 min (ee 89.24%) (IG_ETOH_DEA_40_4ML_5CM)中，R t=1.02 min。
(R)-091 ( R)-3-(5-甲基-1 H-咪唑-1-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2,4 4-二甲腈 1 H NMR(400 MHz，DMSO- d 6 ) δ =8.55 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.58 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.46-7.26 (m, 4H), 7.21 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.13-7.05 (m, 2H), 7.04-6.87 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 5.55-5.42 (m, 2H), 2.23 (s, 3H)。 LCMSR t=1.91 min，3 min層析，10-80CD，C 27H 19D 3ClN 4O 2[M+H] +之ESI計算值為472.2，實測值為472.1。 HPLCR t=3.88 min，8 min層析，220 nm，純度為99.06%。 手性 HPLC在5 min (ee 91.34%) (IG_ETOH_DEA_40_4ML_5CM)中，R t=2.30 min。
下列化合物可使用與本文所述之彼等方法類似之方法製備。
化合物 結構 名稱
092 3-胺基-4 4-氯-21-環丙基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮
093 4 4-氯-2 1-環丙基-3-羥基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮
094 4 4-氯-2 1-環丙基-3-羥基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-7-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮
095 4 4-氯-2 1-環丙基-3-羥基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮
096 4 4-氯-2 1-環丙基-3-((2-氟乙基)胺基)-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮
097 4 4-氯-2 1-環丙基-3-((2-氟乙基)胺基)-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮
098 4 4-氯-2 1-環丙基-3-((2-氟乙基)胺基)-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮
099 4 4-氯-2 1-環丙基-3-((2-氟乙基)胺基)-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-7-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮
100 4 4-氯-2 1-環丙基-3-((2-氟乙基)胺基)-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮
101 4 4-氯-3-((2-氯乙基)胺基)-2 1-環丙基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮
102 4 4-氯-3-((2-氯乙基)胺基)-2 1-環丙基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮
103 4 4-氯-3-((2-氯乙基)胺基)-2 1-環丙基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮
104 4 4-氯-3-((2-氯乙基)胺基)-2 1-環丙基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-7-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮
105 4 4-氯-3-((2-氯乙基)胺基)-2 1-環丙基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2 1,2 2-二氫-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮
106 4 4-氯-2 1-環丙基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-3-嗎啉基-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮
107 4 4-氯-2 1-環丙基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-3-嗎啉基-2 1,2 2-二氫-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮
108 4 4-氯-2 1-環丙基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-3-嗎啉基-2 1,2 2-二氫-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮
109 4 4-氯-2 1-環丙基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-3-嗎啉基-2 1,2 2-二氫-7-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-2 2-酮
110 4 4-氯-2 1-環丙基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-3-嗎啉基-2 1,2 2-二氫-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃
111 4 4-氯-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-3-胺
112 4 4-氯-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-5-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-3-醇
113 4 4-氯-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-3-醇
114 4 4-氯-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-7-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-3-醇
115 4 4-氯-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-3-醇
116 4 4-氯-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-5-氧雜-2(1,7)-異喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-3-胺
117 4 4-氯-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-5-氧雜-2(1,7)-異喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-3-醇
118 4 4-氯-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2(1,7)-異喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-3-醇
119 4 4-氯-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-7-氧雜-2(1,7)-異喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-3-醇
120 4 4-氯-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(1,7)-異喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-3-醇
121 4 4-氯-N-(2-氟乙基)-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-5-氧雜-2(1,7)-異喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-3-胺
122 4 4-氯-N-(2-氟乙基)-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-5-氧雜-2(1,7)-異喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-3-胺
123 4 4-氯-N-(2-氟乙基)-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2(1,7)-異喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-3-胺
124 4 4-氯-N-(2-氟乙基)-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-7-氧雜-2(1,7)-異喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-3-胺
125 4 4-氯-N-(2-氟乙基)-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(1,7)-異喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-3-胺
126 4 4-氯-N-(2-氯乙基)-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-5-氧雜-2(1,7)-異喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-3-胺
127 4 4-氯-N-(2-氯乙基)-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-5-氧雜-2(1,7)-異喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-3-胺
128 4 4-氯-N-(2-氯乙基)-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2(1,7)-異喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-3-胺
129 4 4-氯-N-(2-氯乙基)-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-7-氧雜-2(1,7)-異喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-3-胺
130 4 4-氯-N-(2-氯乙基)-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(1,7)-異喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-3-胺
131 4 4-氯-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-3-嗎啉基-5-氧雜-2(1,7)-異喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃
132 4 4-氯-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-3-嗎啉基-5-氧雜-2(1,7)-異喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃
133 4-(4 4-氯-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-2(1,7)-異喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃-3-基)嗎啉
134 4 4-氯-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-3-嗎啉基-7-氧雜-2(1,7)-異喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃
135 4 4-氯-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-3-嗎啉基-6-氧雜-2(1,7)-異喹啉-1,4(1,3)-二苯環己蕃
適宜例示性化合物進一步包括化合物92至135中之每一者之(S)-或(R)-鏡像異構物，該等鏡像異構物可藉由外消旋混合物之手性分離製備。 6.2 生物實例 生物實例 1 ：活體外功效 (IC 50) 材料
T 24/83細胞株購自歐洲驗證細胞培養物保藏所(European Collection of Authenticated Cell Cultures) (Salisbury, UK)。重組人類法尼基轉移酶(FTase)及1型香葉基香葉基轉移酶(GGTase)獲自Crelux (Martinsried, Germany)。丹磺醯標記之GCVLS肽購自Bachem (Torrance, CA)，且丹磺醯標記之GCVLL肽購自Bio Synthesis (Lewisville, TX)。法尼基焦磷酸(FPP)及香葉基香葉基焦磷酸(GGPP)購自Cayman (Ann Arbor, MI)。 螢光分析
藉由量測本文所揭示之化合物阻斷源自法尼基化蛋白質CAAX盒之重組螢光FTase (亦即丹磺醯標記)測試受質(諸如肽GCVLS)法尼基化之能力來測定該等化合物作為FTase抑制劑之具體生化活性。
香葉基香葉基轉移酶(GGTase)與法尼基轉移酶(FTase)密切相關。該兩種酶共享共同之調控鏈，但具有不同的個別酶結構域。GGTase催化另一種異戊二烯化側鏈添加至一些可能亦經法尼基化之相同蛋白質上。因此，相對於GGTase對FTase之選擇性抑制活性係FTase抑制劑之關鍵特性。
藉由量測達成抑制50%酶活性(IC 50)所需之濃度(以nM提供)來確定本文所揭示化合物作為FTase抑制劑及/或GGTase抑制劑之IC 50值。IC 50值愈低，抑制劑愈強效。對FTase具有低IC 50值(例如IC 50(FTase) ＜100 nM，諸如IC 50(FTase) ＜10 nM)之化合物係較佳的。對FTase具有低IC 50值且對GGTase具有高IC 50值(例如IC 50(FTase) ＜100 nM，諸如IC 50(FTase) ＜10 nM，且IC 50(GGTase) ＞100 nM)之化合物係FTase之強效及選擇性抑制劑，且係尤佳的。
在如下各別螢光分析中量測本文所揭示之化合物對FTase及GGTase之抑制活性：
在FTase分析中，將重組人類FTase (2.5 nM)、丹磺醯標記之GCVLS肽(85 nM)、FPP(30 nM)及抑制劑在分析緩衝液(50 mM Tris，pH 7.5，10 mM氯化鎂，10 µM氯化鋅，0.08% CHAPS，5 mM二硫蘇糖醇)中混合，且以20 µL之總體積在30℃下培育50分鐘。
在GGTase分析中，將GGTase (25 nM)、丹磺醯標記之GCVLL肽(10 μM)、GGPP (10 μM)及抑制劑在分析緩衝液(50 mM Tris，pH 7.5，10 mM氯化鎂，10 µM氯化鋅，0.08% CHAPS，5 mM二硫蘇糖醇)中混合，且以20 µL之總體積在30℃下培育120分鐘。
對於FTase分析及GGTase分析二者，使用EnVision (PerkinElmer; Waltham, MA)偵測螢光強度(以340 nm激發且以486 nm發射)，使用Xlfit軟體之S形劑量-反應模型(IDBS, Inc.; Boston, MA)實施IC 50測定，且使用替比法尼作為陽性對照。每個分析之所有分析板均通過QC標準(S/B，Z因子)。 細胞增殖分析
最初在稱為T24之人類膀胱癌細胞株中鑑別出突變型致癌性HRAS。T24/83係最近確立之T24之一個亞株，其對活體外分析具有更有利之生長特性。因此，T24/83係一種充分表徵之突變型HRAS依賴性細胞株，其係量化法尼基轉移酶抑制劑之HRAS依賴性抗腫瘤活性之理想模型。
將T 24/83細胞以100個細胞/孔接種至384孔板中，且在抑制劑存在下在37℃生長4天，0.7% DMSO作為陰性對照，或100 μM替比法尼作為陽性對照。使用CellTiter-Glo套組(CTG) (Promega; Madison, WI)評價細胞存活率。使用EnVision微量讀板儀(PerkinElmer; Waltham, MA)記錄發光。在該分析中，使用替比法尼作為陽性對照。所有分析板均通過QC標準(S/B，Z因子)。 結果 表 1. 所測試化合物之活體外功效數據 (IC 50)
化合物編號 FTase (nM) GGTase (nM) T 24/83(nM)
1 B nt nt
2 B nt B
(S)-3 A C A
(S)-4 A C A
(R)-4 C nt nt
5 A nt nt
(R)-6 A C A
(S)-6 C nt nt
(R)-7 A C A
(S)-7 C nt nt
(R)-8 A C A
(S)-8 C nt nt
(R)-9 A B A
(S)-9 C nt nt
10 C nt nt
11 A nt C
12 C nt nt
13 B nt B
(S)-14 A C B
(R)-14 C nt nt
(S)-15 A C B
(R)-15 C nt nt
16 B nt nt
17 A nt nt
(S)-18 A C A
(R)-18 C nt nt
(S)-19 A nt A
(R)-19 C nt nt
(S)-20 A C A
(R)-20 C nt nt
(S)-21 A B A
(R)-21 C nt nt
22 B nt B
23 A nt A
24 C nt C
25 A nt B
(S)-25 A nt B
(R)-25 C nt nt
26 B nt B
(S)-27 A C A
(R)-27 C nt nt
28 A nt A
(S)-28 A nt A
(R)-28 C nt nt
(S)-29 A nt B
(R)-29 C nt nt
(S)-30 A nt B
(R)-30 C nt nt
31 B nt nt
32 B nt nt
33 B nt nt
(S)-34 A C B
(R)-34 C nt nt
(S)-35 A nt B
(R)-35 C nt nt
(S)-36 A nt A
(R)-36 C nt nt
(S)-37 A C A
(R)-37 C nt nt
38 A nt nt
(S)-39 A nt A
(R)-39 C nt nt
40 C nt B
41 B nt B
42 A nt A
43 B nt nt
44 A nt B
45 A nt A
(S)-46 A C A
(R)-46 C nt nt
(S)-47 A C A
(R)-47 C nt nt
(S)-48 A C A
(R)-48 B nt nt
49 C nt nt
50 A nt nt
(S)-51 A C B
(R)-51 C nt nt
52 B nt nt
53 A nt nt
54 A nt nt
(S)-55 A C A
(R)-55 C nt nt
(S)-56 A C A
(R)-56 C nt nt
(S)-57 A C A
(R)-57 C nt nt
(S)-58 A C A
(R)-58 B nt nt
59 C nt nt
60 B nt C
61 A nt B
62 A nt C
63 B nt nt
64 C nt nt
65 A nt B
(S)-66 A nt nt
(R)-66 A nt nt
67 B nt nt
68 B nt nt
(S)-69 A nt C
(S)-70 A nt nt
(R)-70 B nt nt
71 C nt nt
72 A nt B
73 B nt B
74 B nt nt
75 C nt nt
(R)-76 B nt nt
(S)-76 B nt nt
(R)-77 B nt nt
(S)-77 B nt nt
(R)-078 B nt nt
(S)-078 A nt nt
(R)-079 B nt nt
(S)-079 C nt nt
(R)-080 B nt nt
(S)-080 B nt nt
82 A nt nt
83 A nt nt
84 B nt nt
85 B nt nt
(R)-86 C nt nt
(S)-86 A nt nt
87 C nt nt
88 A nt nt
(R)-89 B nt nt
(S)-89 A nt nt
(S)-90 B nt nt
(R)-90 B nt nt
(S)-91 C nt nt
(R)-91 A nt nt
替比法尼 A C A
注意：nt =未測試。對於FTase功效，A (IC 50≤ 10 nM)，B (IC 5010 - 100 nM)，C (IC 50＞ 100 nM)；對於GGTase功效，A (IC 50≤ 100 nM)，B (IC 50100 - 1000 nM)，C (IC 50＞ 1000 nM)；對於T 24/83功效，A (IC 50≤ 50 nM)，B (IC 5050 - 500 nM)，C (IC 50＞ 500 nM)。 生物實例 2 ：肝微粒體之代謝穩定性
藉由在小鼠肝微粒體(MLM)或人類肝微粒體(HLM)存在下量測本文所揭示化合物之半衰期(T 1/2)來確定該等化合物之代謝穩定性。較長之T 1/2值指示化合物對代謝降解更穩定。 測試化合物及對照工作溶液製備：
中間溶液：用495 μL乙腈(ACN)稀釋5 μL化合物及對照儲備溶液(在二甲亞碸(DMSO)中為10 mM)(中間溶液濃度：100 μM，99% ACN)。
工作溶液：將50 μL化合物及對照中間溶液(100 μM)用450 μL之100 mM磷酸鉀緩衝液稀釋(工作溶液濃度：10 μM，9.9% ACN)。
該分析中使用之對照：睪固酮、雙氯芬酸(Diclofenac)及普羅帕酮(Propafenone)。 NADPH輔因子製備：
材料：NADPH粉末：β-菸醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸還原型四鈉鹽；NADPH·4Na (供應商：Chem-Impex International，目錄號00616)。
製備程序：稱取適量NADPH粉末，且稀釋至10 mM MgCl 2溶液中(工作溶液濃度：10單位/毫升；反應系統終濃度：1單位/毫升)。 肝微粒體製備：
在100 mM磷酸鉀緩衝液中製備適當濃度之微粒體工作溶液。 表 2. 肝微粒體研究之材料
物種 供應商 縮寫
人類 Corning HLM
CD-1鼠 Xenotech MLM
終止溶液製備：
將含有200 ng/mL甲苯磺丁脲及200 ng/mL拉貝洛爾(labetalol)作為內標準品(IS)之冷的(4℃)乙腈(ACN)用作終止溶液。 分析程序：
使用Apricot自動化工作站，向除空白(T0、T5、T10、T20、T30、T60及NCF60)以外之所有96孔反應板中添加10 μL/孔之化合物工作溶液。
使用Apricot自動化工作站向所有反應板(空白、T0、T5、T10、T20、T30、T60及NCF60)中添加80 μL/孔之微粒體溶液。
將所有含有化合物及微粒體混合物之反應板在37℃下預培育10分鐘。
使用Apricot自動化工作站向反應板NCF60中添加10 μL/孔之100 mM磷酸鉀緩衝液。
將反應板NCF60在37℃下培育60分鐘。
預培育後，使用Apricot自動化工作站向除NCF60 (空白、T0、T5、T10、T20、T30及T60)以外之每個反應板中添加10 μL/孔之NADPH再生系統以起始反應。培養基中每種組分之最終濃度：微粒體(0.5 mg蛋白質/mL)；測試化合物(1 μM)；對照化合物(1 μM)；乙腈(0.99%)；DMSO (0.01%)。
將反應板在37℃下培育0分鐘(T0，在添加微粒體及NADPH溶液之前添加終止溶液)、5分鐘(T5)、10分鐘(T10)、20分鐘(T20)、30分鐘(T30)、60分鐘(T60)。
在每個反應板之適當結束時間點，用Apricot自動化工作站向其添加300 μL/孔之終止溶液以終止反應。
將每個板密封並振盪10分鐘。
振盪後，將每個板在4000 rpm及4℃下離心20分鐘。
在離心期間，使用Apricot自動化工作站將300 μL/孔之HPLC級水添加至八個新的96孔板中。
離心後，使用Apricot自動化工作站自每個反應板中將100 μL上清液轉移至其相應生物分析板中。
在LC-MS/MS分析之前，將每個生物分析板密封並振盪10分鐘。 數據分析
使用一級動力學方程計算T 1/2及CL int(mic)(μL/min/mg)。 結果： 表 3. 所選化合物在肝微粒體中之 T 1/2
化合物編號 HLM 中之 T 1/2(min) MLM 中之 T 1/2(min)
(S)-3 C B
(S)-4 C C
(R)-6 C B
(R)-7 C B
(R)-8 C B
(S)-14 B C
(S)-15 B C
(S)-18 B B
(S)-20 A A
(S)-25 C C
(S)-27 C C
(S)-28 C C
(S)-29 C C
(S)-30 C C
(S)-34 C B
(S)-35 C C
(S)-36 C B
(S)-37 C C
(S)-39 A A
45 A A
(S)-46 A B
(S)-47 A B
(S)-51 A A
(S)-56 A A
(S)-58 A A
65 C B
替比法尼 C C
注意：對於HLM中之T 1/2(min)，A (T 1/2＞ 100 min)，B (T 1/230 - 100 min))，C (T 1/2＜ 30 min)；對於MLM中之T 1/2(min)，A (T 1/2＞ 15 min)，B (T 1/25 - 15 min))，C (T 1/2＜ 5 min)。 6.3 例示性實施例
以下例示性實施例中之一個或一個以上(包括例如全部)可包含其他實施例中之每一者或其部分。
A1. 在一個實施例中，一種式(I)化合物： 式(I) 或其醫藥學上可接受之形式，其中： 虛線指示A 1與A 2之間的單鍵或雙鍵； A 1獨立地為N、NR 1a、CR 1b或-C(=O)-； A 2獨立地為N、NR 2a、CR 2b或-C(=O)-； A 3獨立地為CR 3或N； A 4為CR 8或N； A 5及A 6各自獨立地為CR 8或N，或A 5與A 6合在一起為O、NR 9或S； W為C 6-12芳基或5-12員雜芳基，其各自視情況經1-4個R 4取代基取代； Y為鍵或長度最多為6個原子之連接體； Z為C 6-12芳基或5-12員雜芳基，其各自視情況經1-4個R 5取代基取代； R 1a及R 2a各自獨立地為R 9、-OR 9、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-C(O)NR 10R 11、-S(O) pR 9或-S(O) 2NR 10R 11； R 1b、R 2b、R 3、R 5及R 8在每次出現時各自獨立地為R 9、-OR 9、鹵基、CN、NO 2、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-OC(O)R 9、-OC(O)OR 9、-C(O)NR 10R 11、-NR 10R 11、-NR 10C(O)R 9、-NR 10C(O)OR 9、-NR 10C(O)NR 10R 11、-NR 10S(O) 2R 9、-S(O) pR 9、-S(O) 2NR 10R 11或-NR 10S(O) 2NR 10R 11； R 4在每次出現時獨立地為氫、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 1-6羥基烷氧基、C 1-6雜烷氧基、C 3-6環烷氧基、3-6員雜環烷氧基、-NR 14R 15、C 6-12芳基或5-12員雜芳基，其中R 4之每個C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 1-6羥基烷氧基、C 1-6雜烷氧基、C 3-6環烷氧基、3-6員雜環烷氧基、C 6-12芳基或5-12員雜芳基視情況獨立地經一個、兩個、三個、四個、五個或六個選自鹵基、羥基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基及(O)之取代基取代； R 6為CN、R 9、-OR 9、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-OC(O)R 9、-OC(O)OR 9、-C(O)NR 10R 11、-NR 10R 11、-NR 10OR 9、-NR 10C(O)R 9、-NR 10C(O)OR 9、-NR 10C(O)NR 10R 11、-NR 10S(O) 2R 9、-NR 10C(NR 10)NR 10R 11、-S(O) pR 9、-S(O) 2NR 10R 11或-NR 10S(O) 2NR 10R 11； R 7為5-12員雜芳基，其視情況經1-4個獨立地選自鹵基、CN、NO 2、R 9、-OR 9、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-OC(O)R 9、-OC(O)OR 9、-C(O)NR 10R 11、-NR 10R 11、-NR 10C(O)R 9、-NR 10C(O)OR 9、-NR 10C(O)NR 10R 11、-NR 10S(O) 2R 9、-S(O) pR 9、-S(O) 2NR 10R 11及-NR 10S(O) 2NR 10R 11之取代基取代； R 9在每次出現時獨立地為氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 6-12芳基或5-12員雜芳基，其中R 9之每個C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 6-12芳基或5-12員雜芳基視情況獨立地經一個、兩個、三個、四個、五個或六個選自鹵基、羥基、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、(O)、-C(O)R 12、-C(O)OR 12、-OC(O)R 12、-OC(O)OR 12、-C(O)NR 10R 11、-NR 10R 11、-NR 10C(O)R 12、-NR 10C(O)OR 12、-NR 10C(O)NR 10R 11、-NR 10S(O) 2R 12、-S(O) pR 12、-S(O) 2NR 10R 11及-NR 10S(O) 2NR 10R 11之取代基取代； R 10及R 11在每次出現時各自獨立地為氫、羥基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 1-6烷氧基、C 6-12芳基或5-12員雜芳基，或與各自所連接之N一起組合形成3-6員雜環烷基，其中R 10及R 11之每個C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 1-6烷氧基、C 6-12芳基或5-12員雜芳基視情況獨立地經一個、兩個、三個、四個、五個或六個選自鹵基、羥基、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、(O)、-C(O)R 13、-C(O)OR 13、-OC(O)R 13、-OC(O)OR 13、-C(O)NR 14R 15、-NR 14R 15、-NR 14C(O)R 13、-NR 14C(O)OR 13、-NR 14C(O)NR 14R 15、-NR 14S(O) 2R 13、-S(O) pR 13、-S(O) 2NR 14R 15及-NR 14S(O) 2NR 14R 15之取代基取代； R 12在每次出現時獨立地為氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 6-12芳基或5-12員雜芳基，其中R 12之每個C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 6-12芳基或5-12員雜芳基視情況獨立地經一個、兩個、三個、四個、五個或六個選自鹵基、羥基、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、(O)、-C(O)R 13、-C(O)OR 13、-OC(O)R 13、-OC(O)OR 13、-C(O)NR 10R 11、-NR 10R 11、-NR 10C(O)R 13、-NR 10C(O)OR 13、-NR 10C(O)NR 10R 11、-NR 10S(O) 2R 13、-S(O) pR 13、-S(O) 2NR 10R 11及-NR 10S(O) 2NR 10R 11之取代基取代； R 13在每次出現時獨立地為氫、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4鹵烷基、C 1-4羥烷基、C 1-4雜烷基、C 3-6環烷基或3-6員雜環烷基； R 14及R 15在每次出現時各自獨立地為氫、羥基、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4鹵烷基、C 1-4羥烷基、C 1-4雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基或C 1-6烷氧基，或與各自所連接之N一起組合形成3-6員雜環烷基；且 每個p獨立地為0、1或2之整數。
A2. 如實施例A1之化合物，其中該化合物為式(Ia)化合物： 式(Ia) 或其醫藥學上可接受之形式。
A3. 如實施例A1之化合物，其中該化合物為式(Ib)化合物： 式(Ib) 或其醫藥學上可接受之形式。
A4. 如實施例A1至A3中任一項之化合物，其中A 1為N或NR 1a。
A5. 如實施例A1至A4中任一項之化合物，其中A 2為CR 2b或-C(=O)-。
A6. 如實施例A1至A5中任一項之化合物，其中： A 1與A 2之間的鍵為單鍵； A 1為NR 1a；且 A 2為-C(=O)-。
A7. 如實施例A1至A5中任一項之化合物，其中： A 1與A 2之間的鍵為雙鍵； A 1為N；且 A 2為CR 2b。
A8. 如實施例A1至A3中任一項之化合物，其中A 1為CR 1b或-C(=O)-。
A9. 如實施例A1至A3或A8中任一項之化合物，其中A 2為N或NR 2a。
A10. 如實施例A1至A3、A8或A9中任一項之化合物，其中： A 1與A 2之間的鍵為雙鍵； A 1為CR 1b；且 A 2為N。
A11. 如實施例A1至A3、A8或A9中任一項之化合物，其中： A 1與A 2之間的鍵為單鍵； A 1為-C(=O)-；且 A 2為NR 2a。
A12. 如實施例A1至A11中任一項之化合物，其中： 為(a) 、 、 、 、 、 、 或 ；或(b) 。
A13. 如實施例A12之化合物，其中： 為 、 、 或 。
A14. 如實施例A12或A13之化合物，其中： 為 。
A15. 如實施例A12或A13之化合物，其中： 為 。
A16. 如實施例A12之化合物，其中： 為 、 、 或 。
A17. 如實施例A12或A16之化合物，其中： 為(a) ；或(b) 。
A18. 如實施例A1至A17中任一項之化合物，其中Y及含有A 1、A 2及A 3之稠環系統以1,2-關係連接至W。
A19. 如實施例A1至A17中任一項之化合物，其中Y及含有A 1、A 2及A 3之稠環系統以1,3-關係連接至W。
A20. 如實施例A1至A19中任一項之化合物，其中W為C 6-12芳基。
A21. 如實施例A20之化合物，其中W為苯基。
A22. 如實施例A1至A19中任一項之化合物，其中W為5-12員雜芳基。
A23. 如實施例A22之化合物，其中W為吡啶基。
A24. 如實施例A1至A23中任一項之化合物，其中W經一個、兩個、三個或四個R 4取代基取代。
A25. 如實施例A1至A23中任一項之化合物，其中W經一個R 4取代基取代。
A26. 如實施例A1至A25中任一項之化合物，其中-(C(R 6)(R 7)(含有A 4、A 5及A 6之稠環系統))基團與Y以1,2-關係連接至Z。
A27. 如實施例A1至A25中任一項之化合物，其中-(C(R 6)(R 7)(含有A 4、A 5及A 6之稠環系統))基團與Y以1,3-關係連接至Z。
A28. 如實施例A1至A27中任一項之化合物，其中Z為C 6-12芳基。
A29. 如實施例A28之化合物，其中Z為苯基。
A30. 如實施例A1至A27中任一項化合物，其中Z為5-12員雜芳基。
A31. 如實施例A30之化合物，其中Z為吡啶基。
A32. 如實施例A1至A31中任一項之化合物，其中Z經一個、兩個、三個或四個R 5取代基取代。
A33. 如實施例A1至A32中任一項之化合物，其中Z經一個R 5取代基取代。
A34. 如實施例A1至A33中任一項之化合物，其中該化合物為式(II)化合物： 式(II) 其中： W 1、W 2、W 3及W 4各自獨立地為N或CR 4，或W 1與W 2合在一起為O、NR 4A或S，或W 2與W 3合在一起為O、NR 4A或S； Z 1、Z 2、Z 3及Z 4各自獨立地為N或CR 5，或Z 2與Z 3合在一起為O、NR 5A或S，或Z 3與Z 4合在一起為O、NR 5A或S；且 R 4A及R 5A獨立地為氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 6-12芳基或5-12員雜芳基，其中R 4A及R 5A之每個C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 6-12芳基或5-12員雜芳基視情況獨立地經一個、兩個、三個、四個、五個或六個選自鹵基、羥基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基及(O)之取代基取代； 或其醫藥學上可接受之形式。
A35. 如實施例A34之化合物，其中該化合物為式(IIa)化合物： 式(IIa) 或其醫藥學上可接受之形式。
A36. 如實施例A34之化合物，其中該化合物為式(IIb)化合物： 式(IIb) 或其醫藥學上可接受之形式。
A37. 如實施例A34之化合物，其中該化合物為式(II-1)化合物： 式(II-1) 或其醫藥學上可接受之形式。
A38. 如實施例A37之化合物，其中該化合物為式(IIa-1)或式(IIb-1)化合物： 式(IIa-1)                                 式(IIb-1) 或其醫藥學上可接受之形式。
A39. 如實施例A34之化合物，其中該化合物為式(II-2)化合物： 式(II-2) 或其醫藥學上可接受之形式。
A40. 如實施例A39之化合物，其中該化合物為式(IIa-2)或式(IIb-2)化合物： 式(IIa-2)                                 式(IIb-2) 或其醫藥學上可接受之形式。
A41. 如實施例A1至A33中任一項之化合物，其中該化合物為式(III)化合物： 式(III) 其中： W 1、W 2、W 3及W 4各自獨立地為N或CR 4，或W 1與W 2合在一起為O、NR 4A或S，或W 2與W 3合在一起為O、NR 4A或S； Z 1、Z 2、Z 3及Z 4各自獨立地為N或CR 5，或Z 2與Z 3合在一起為O、NR 5A或S，或Z 3與Z 4合在一起為O、NR 5A或S；且 R 4A及R 5A獨立地為氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 6-12芳基或5-12員雜芳基，其中R 4A及R 5A之每個C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 6-12芳基或5-12員雜芳基視情況獨立地經一個、兩個、三個、四個、五個或六個選自鹵基、羥基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基及(O)之取代基取代； 或其醫藥學上可接受之形式。
A42. 如實施例A41之化合物，其中該化合物為式(IIIa)化合物： 式(IIIa) 或其醫藥學上可接受之形式。
A43. 如實施例A41之化合物，其中該化合物為式(IIIb)化合物： 式(IIIb) 或其醫藥學上可接受之形式。
A44. 如實施例A41之化合物，其中該化合物為式(III-1)化合物： 式(III-1) 或其醫藥學上可接受之形式。
A45. 如實施例A44之化合物，其中該化合物為式(IIIa-1)或式(IIIb-1)化合物： 式(IIIa-1)                                      式(IIIb-1) 或其醫藥學上可接受之形式。
A46. 如實施例A41之化合物，其中該化合物為式(III-2)化合物： 式(III-2) 或其醫藥學上可接受之形式。
A47. 如實施例A46之化合物，其中該化合物為式(IIIa-2)或式(IIIb-2)化合物： 式(IIIa-2)                                      式(IIIb-2) 或其醫藥學上可接受之形式。
A47-1. 如實施例A41之化合物，其中該化合物為式(III-3)化合物： 式(III-3) 或其醫藥學上可接受之形式。
A47-2. 如實施例A47-1之化合物，其中該化合物為式(IIIa-3)或式(IIIb-3)化合物： 式(IIIa-3)                               式(IIIb-3) 或其醫藥學上可接受之形式。
A48. 如實施例A1至A33中任一項之化合物，其中該化合物為式(IV)化合物： 式(IV) 其中： W 1、W 2、W 3及W 4各自獨立地為N或CR 4，或W 1與W 2合在一起為O、NR 4A或S，或W 2與W 3合在一起為O、NR 4A或S； Z 1、Z 2、Z 3及Z 4各自獨立地為N或CR 5，或Z 2與Z 3合在一起為O、NR 5A或S，或Z 3與Z 4合在一起為O、NR 5A或S；且 R 4A及R 5A獨立地為氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 6-12芳基或5-12員雜芳基，其中R 4A及R 5A之每個C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 6-12芳基或5-12員雜芳基視情況獨立地經一個、兩個、三個、四個、五個或六個選自鹵基、羥基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基及(O)之取代基取代； 或其醫藥學上可接受之形式。
A49. 如實施例A48之化合物，其中該化合物為式(IVa)化合物： 式(IVa) 或其醫藥學上可接受之形式。
A50. 如實施例A48之化合物，其中該化合物為式(IVb)化合物： 式(IVb) 或其醫藥學上可接受之形式。
A51. 如實施例A48之化合物，其中該化合物為式(IV-1)化合物： 式(IV-1) 或其醫藥學上可接受之形式。
A52. 如實施例A51之化合物，其中該化合物為式(IVa-1)或式(IVb-1)化合物： 式(IVa-1)                        式(IVb-1) 或其醫藥學上可接受之形式。
A53. 如實施例A48之化合物，其中該化合物為式(IV-2)化合物： 式(IV-2) 或其醫藥學上可接受之形式。
A54. 如實施例A53之化合物，其中該化合物為式(IVa-2)或式(IVb-2)化合物： 式(IVa-2)                        式(IVb-2) 或其醫藥學上可接受之形式。
A54-1. 如實施例A1至A33中任一項之化合物，其中該化合物為式(V)化合物： 式(V) 其中： W 1、W 2、W 3及W 4各自獨立地為N或CR 4，或W 1與W 2合在一起為O、NR 4A或S，或W 2與W 3合在一起為O、NR 4A或S； Z 1、Z 2、Z 3及Z 4各自獨立地為N或CR 5，或Z 2與Z 3合在一起為O、NR 5A或S，或Z 3與Z 4合在一起為O、NR 5A或S；且 R 4A及R 5A獨立地為氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 6-12芳基或5-12員雜芳基，其中R 4A及R 5A之每個C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 6-12芳基或5-12員雜芳基視情況獨立地經1-6個選自鹵基、羥基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基及(O)之取代基取代； 或其醫藥學上可接受之形式。
A54-2. 如實施例A54-1之化合物，其中該式(V)化合物為式(Va)化合物： 式(Va) 或其醫藥學上可接受之形式。
A54-3. 如實施例A54-1之化合物，其中該式(V)化合物為式(Vb)化合物： 式(Vb) 或其醫藥學上可接受之形式。
A54-4. 如實施例A54-1之化合物，其中該式(V)化合物為式(V-1)化合物： 式(V-1) 或其醫藥學上可接受之形式。
A54-5. 如實施例A54-4之化合物，其中該式(V-1)化合物為式(Va-1)或式(Vb-1)化合物： 式(Va-1)                          式(Vb-1) 或其醫藥學上可接受之形式。
A54-6. 如實施例A1至A33中任一項之化合物，其中該化合物為式(VI)化合物： 式(VI) 其中： W 1、W 2、W 3及W 4各自獨立地為N或CR 4，或W 1與W 2合在一起為O、NR 4A或S，或W 2與W 3合在一起為O、NR 4A或S； Z 1、Z 2、Z 3及Z 4各自獨立地為N或CR 5，或Z 2與Z 3合在一起為O、NR 5A或S，或Z 3與Z 4合在一起為O、NR 5A或S；且 R 4A及R 5A獨立地為氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 6-12芳基或5-12員雜芳基，其中R 4A及R 5A之每個C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 6-12芳基或5-12員雜芳基視情況獨立地經1-6個獨立地選自鹵基、羥基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基及(O)之取代基取代； 或其醫藥學上可接受之形式。
A54-7. 如實施例A54-6之化合物，其中該式(VI)化合物為式(VIa)化合物： 式(VIa) 或其醫藥學上可接受之形式。
A54-8. 如實施例A54-6之化合物，其中該式(VI)化合物為式(VIb)化合物： 式(VIb) 或其醫藥學上可接受之形式。
A54-9. 如實施例A54-6之化合物，其中該式(VI)化合物為式(VI-1)化合物： 式(VI-1) 或其醫藥學上可接受之形式。
A54-10. 如實施例A54-9之化合物，其中該式(VI-1)化合物為式(VIa-1)或式(VIb-1)化合物： 式(VIa-1)                        式(VIb-1) 或其醫藥學上可接受之形式。
A55. 如實施例A1至A54-10中任一項之化合物，其中R 1a獨立地為R 9。
A56. 如實施例A1至A55中任一項之化合物，其中： R 1a為氫、C 1-6烷基或C 3-6環烷基，其中該C 1-6烷基或該C 3-6環烷基視情況獨立地經一個、兩個、三個、四個、五個或六個選自鹵基、羥基、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、(O)、-C(O)R 12、-C(O)OR 12、-OC(O)R 12、-OC(O)OR 12、-C(O)NR 10R 11、-NR 10R 11、-NR 10C(O)R 12、-NR 10C(O)OR 12、-NR 10C(O)NR 10R 11、-NR 10S(O) 2R 12、-S(O) pR 12及-S(O) 2NR 10R 11之取代基取代。
A57. 如實施例A1至A56中任一項之化合物，其中R 1a為氫、C 1-3烷基或C 3-4環烷基；其中該C 1-3烷基或該C 3-4環烷基視情況獨立地經一個、兩個或三個選自鹵基、羥基、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、(O)、-C(O)R 12、-C(O)OR 12、-OC(O)R 12、-OC(O)OR 12、-C(O)NR 10R 11、-NR 10R 11、-NR 10C(O)R 12、-NR 10C(O)OR 12、-NR 10C(O)NR 10R 11、-NR 10S(O) 2R 12、-S(O) pR 12及-S(O) 2NR 10R 11之取代基取代。
A58. 如實施例A1至A57中任一項之化合物，其中R 1a為氫、-CH 3、-CD 3、-CH 2CH 3、-CD 2CD 3、異丙基、2,3-二羥基丙基或環丙基。
A59. 如實施例A1至A58中任一項之化合物，其中R 1a為-CH 3、-CD 3或環丙基。
A60. 如實施例A1至A59中任一項之化合物，其中R 1a為-CH 3或-CD 3。
A61. 如實施例A1至A59中任一項之化合物，其中R 1a為環丙基。
A62. 如實施例A1至A61中任一項之化合物，其中R 2b為R 9、-OR 9、鹵基、CN、NO 2、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-C(O)NR 10R 11、-NR 10R 11、-NR 10C(O)R 9、-S(O) pR 9或-S(O) 2NR 10R 11。
A63. 如實施例A1至A62中任一項之化合物，其中R 2b為R 9、-OR 9、鹵基、CN、-C(O)NR 10R 11或-NR 10R 11。
A64. 如實施例A1至A63中任一項之化合物，其中： R 2b為氫、C 1-6烷基、C 3-6環烷基、羥基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷氧基、C 3-6雜環烷氧基、鹵基、CN、-C(O)NR 10R 11或-NR 10R 11； 其中R 10及R 11在每次出現時各自獨立地為氫、C 1-6烷基、3-6員雜環烷基，或與各自所連接之N一起組合形成3-6員雜環烷基；或 視情況其中R 10為H且R 11為C 1-3鹵烷基，諸如氯乙基或氟乙基。
A65. 如實施例A1至A64中任一項之化合物，其中R 2b為(a)氫、C 1-3烷基、C 3-4環烷基、C 1-3烷氧基、C 3-4環烷氧基、C 3-4雜環烷氧基、鹵基、CN、-C(O)NR 10R 11或-NR 10R 11； 其中R 10及R 11在每次出現時各自獨立地為氫、C 1-3烷基、3-4員雜環烷基，或與各自所連接之N一起組合形成4-6員雜環烷基；或 視情況其中R 10為H且R 11為C 1-3鹵烷基，諸如氯乙基或氟乙基。
A66. 如實施例A1至A65中任一項之化合物，其中R 2b為(a)氫、-CH 3、-CD 3、-CH 2CH 3、-CD 2CD 3、異丙基、環丙基、-OCH 3、-OCD 3、-OCH 2CH 3、-OCD 2CD 3、異丙氧基、環丙氧基、3-氧雜環丁烷氧基、氯、CN、嗎啉基、六氫吡嗪基、3-氧雜環丁烷胺基或-C(O)NH 2；或R 2b為(b) -NH 2。
A67. 如實施例A1至A61中任一項之化合物，其中R 2b為拉電子基團。
A68. 如實施例A67之化合物，其中R 2b為鹵基、CN、NO 2、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-C(O)NR 10R 11、-S(O) pR 9或-S(O) 2NR 10R 11。
A69. 如實施例A67或A68之化合物，其中R 2b為氯、CN、-C(O)H、-C(O)CH 3、-C(O)OH、-C(O)OCH 3、-C(O)NH 2、-C(O)N(H)CH 3、-C(O)N(CH 3) 2、-S(O)CH 3、-S(O) 2CH 3、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2N(H)CH 3或-S(O) 2N(CH 3) 2。
A70. 如實施例A1至A69中任一項之化合物，其中A 3為CR 3。
A71. 如實施例A1至A70中任一項之化合物，其中R 3獨立地為R 9、-OR 9、鹵基或CN。
A72. 如實施例A71之化合物，其中R 3為氫。
A72-1. 如實施例A1至A69中任一項之化合物，其中A 3為N。
A73. 如實施例A1至A72-1中任一項之化合物，其中A 4為CR 8。
A74. 如實施例A1至A72-1中任一項之化合物，其中A 4為N。
A75. 如實施例A1至A74中任一項之化合物，其中A 5為CR 8。
A76. 如實施例A1至A74中任一項之化合物，其中A 5為N。
A77. 如實施例A1至A76中任一項之化合物，其中A 6為CR 8。
A78. 如實施例A1至A76中任一項之化合物，其中A 6為N。
A79. 如實施例A1至A72-1中任一項之化合物，其中A 4為N，且A 5及A 6中不超過一者為N。
A80. 如實施例A1至A72-1中任一項之化合物，其中A 5為N，且A 4及A 6中不超過一者為N。
A81. 如實施例A1至A72-1中任一項之化合物，其中A 6為N，且A 4及A 5中不超過一者為N。
A82. 如實施例A1至A72-1中任一項之化合物，其中A 4、A 5及A 6各自獨立地為CR 8。
A83. 如實施例A1至A82中任一項之化合物，其中R 8獨立地為R 9、-OR 9、鹵基或CN。
A84. 如實施例A83之化合物，其中R 8為氫。
A85. 如實施例A1至A84中任一項之化合物，其中Y為鍵。
A86. 如實施例A1至A84中任一項之化合物，其中Y為長度為最多5個原子、最多4個原子、最多3個原子或最多2個原子之連接體。
A87. 如實施例A1至A84或A86中任一項之化合物，其中Y係在Z-Y-W之方向上。
A88. 如實施例A1至A84、A86或A87中任一項之化合物，其中Y為C 1-6伸烷基，其中一或多個-CH 2-視情況獨立地經-O-、-C(O)-、-N(R 10)-、-N(R 10)C(O)-、-C(O)N(R 10)-、-N(R 10)C(O)N(R 11)-、-S(O) p-、-N(R 10)S(O) 2-、-S(O) 2N(R 10)-或-N(R 10)S(O) 2N(R 11)-置換。
A89. 如實施例A1至A84或A86至A88中任一項之化合物，其中： Y為-(CR 16R 17) q-、-(CR 16R 17) mO(CR 16R 17) n-、-(CR 16R 17) mC(O)(CR 16R 17) n-、-(CR 16R 17) mN(R 10)(CR 16R 17) n-、-(CR 16R 17) mN(R 10)C(O)(CR 16R 17) n-、-(CR 16R 17) mC(O)N(R 10)(CR 16R 17) n-、-(CR 16R 17) mN(R 10)C(O)N(R 11)(CR 16R 17) n-、-(CR 16R 17) mS(O) p(CR 16R 17) n-、-(CR 16R 17) mN(R 10)S(O) 2(CR 16R 17) n-、-(CR 16R 17) mS(O) 2N(R 10)(CR 16R 17) n-或-(CR 16R 17) mN(R 10)S(O) 2N(R 11)(CR 16R 17) n-；且其中： R 16及R 17在每次出現時各自獨立地為氫、鹵基、羥基、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 1-6羥基烷氧基、C 1-6雜烷氧基或3-6員雜環烷氧基，或與各自所連接之C一起組合形成C(O)、C 3-6環烷基或3-6員雜環烷基； 每個m獨立地為0、1、2或3之整數； 每個n獨立地為0、1、2或3之整數； 其中m與n之和為0、1、2、3、4、5或6； 每個p獨立地為0、1或2之整數；且 每個q獨立地為0、1、2、3、4、5或6之整數。
A90. 如實施例A89之化合物，其中m為0、1或2。
A91. 如實施例A89或A90之化合物，其中n為0、1或2。
A92. 如實施例A89至A91中任一項之化合物，其中： Y為-(CR 16R 17) q-、-(CR 16R 17) mO(CR 16R 17) n-、-(CR 16R 17) mC(O)(CR 16R 17) n-、-(CR 16R 17) mN(R 10)(CR 16R 17) n-、-(CR 16R 17) mN(R 10)C(O)(CR 16R 17) n-、-(CR 16R 17) mC(O)N(R 10)(CR 16R 17) n-、-(CR 16R 17) mN(R 10)S(O) 2(CR 16R 17) n-或-(CR 16R 17) mS(O) 2N(R 10)(CR 16R 17) n-。
A93. 如實施例A89至A92中任一項之化合物，其中： Y為-(CR 16R 17) q-、-(CR 16R 17) mO(CR 16R 17) n-、-(CR 16R 17) mN(R 10)C(O)(CR 16R 17) n-或-(CR 16R 17) mC(O)N(R 10)(CR 16R 17) n-。
A94. 如實施例A89至A93中任一項之化合物，其中： Y為-(CR 16R 17) q-。
A95. 如實施例A89至A93中任一項之化合物，其中： Y為-(CR 16R 17) mO(CR 16R 17) n-。
A96. 如實施例A89至A93中任一項之化合物，其中： Y為-(CR 16R 17) mN(R 10)C(O)(CR 16R 17) n-。
A97. 如實施例A89至A93中任一項之化合物，其中： Y為-(CR 16R 17) mC(O)N(R 10)(CR 16R 17) n-。
A98. 如實施例A89至A97中任一項之化合物，其中： R 16及R 17在每次出現時各自獨立地為氫、鹵基、羥基、CN、NO 2、C 1-3烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 1-3鹵烷基、C 1-3羥烷基、C 1-3雜烷基、C 3-5環烷基、3-5員雜環烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵烷氧基、C 1-3羥基烷氧基、C 1-3雜烷氧基或3-5員雜環烷氧基，或與各自所連接之C一起組合形成C(O)、C 3-5環烷基或3-5員雜環烷基。
A99. 如實施例A89至A98中任一項之化合物，其中： R 16及R 17在每次出現時各自獨立地為氫、氯、羥基、CN、NO 2、甲基、乙基、異丙基、-CF 3、-CH 2CF 3、-CH 2OH、-(CH 2) 2OH、-(CH 2) 2OCH 3、環丙基、3-氧雜環丁烷基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環丙氧基、-OCF 3、-OCH 2CF 3、-O(CH 2) 2OH、-O(CH 2) 2OCH 3或3-氧雜環丁烷氧基，或與各自所連接之C一起組合形成C(O)、環丙基或3-5員雜環烷基。
A100. 如實施例A89至A99中任一項之化合物，其中R 16及R 17各自為氫。
A101. 如實施例A89至A93、A95或A98至A100中任一項之化合物，其中Y為-(CH 2)O-。
A102. 如實施例A89至A93、A95或A98至A100中任一項之化合物，其中Y為-O(CH 2)-。
A103. 如實施例A89至A93、A95或A98至A100中任一項之化合物，其中Y為-(CH 2) 2O-。
A104. 如實施例A89至A93、A95或A98至A100中任一項之化合物，其中Y為-O(CH 2) 2-。
A105. 如實施例A89至A94或A98至A100中任一項之化合物，其中Y為-(CH 2) 2-。
A106. 如實施例A34至A105中任一項之化合物，其中W 1、W 2、W 3及W 4中之至少一者為N。
A107. 如實施例A34至A105中任一項之化合物，其中： W 1、W 2及W 3各自獨立地為CR 4，且W 4為N； W 1、W 2及W 4各自獨立地為CR 4，且W 3為N； W 1、W 3及W 4各自獨立地為CR 4，且W 2為N；或 W 2、W 3及W 4各自獨立地為CR 4，且W 1為N。
A108. 如實施例A34至A105中任一項之化合物，其中W 1、W 2、W 3及W 4各自獨立地為CR 4。
A109. 如實施例A1至A108中任一項之化合物，其中R 4獨立地為氫、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 1-6羥基烷氧基、C 1-6雜烷氧基、C 3-6環烷氧基、3-6員雜環烷氧基或-NR 14R 15，其中R 4之每個C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羥基烷氧基、C 1-6雜烷氧基、C 3-6環烷氧基或3-6員雜環烷氧基視情況獨立地經一個、兩個、三個、四個、五個或六個選自鹵基、羥基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基及(O)之取代基取代。
A110. 如實施例A1至A109中任一項之化合物，其中R 4獨立地為氫、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基，其中R 4之每個C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6鹵烷氧基視情況獨立地經一個、兩個、三個、四個、五個或六個選自鹵基、羥基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基及(O)之取代基取代。
A111. 如實施例A1至A110中任一項之化合物，其中R 4獨立地為氫、鹵基、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 3-5環烷基、C 1-3烷氧基或C 1-3鹵烷氧基。
A112. 如實施例A1至A111中任一項之化合物，其中R 4獨立地為氫。
A113. 如實施例A34至A112中任一項之化合物，其中Z 1、Z 2、Z 3及Z 4中之至少一者為N。
A114. 如實施例A34至A113中任一項之化合物，其中： Z 1、Z 2及Z 3各自獨立地為CR 5，且Z 4為N； Z 1、Z 2及Z 4各自獨立地為CR 5，且Z 3為N； Z 1、Z 3及Z 4各自獨立地為CR 5，且Z 2為N；或 Z 2、Z 3及Z 4各自獨立地為CR 5，且Z 1為N。
A115. 如實施例A34至A114中任一項之化合物，其中Z 1、Z 2及Z 4各自獨立地為CR 5，且Z 3為N。
A116. 如實施例A34至A112中任一項之化合物，其中Z 1、Z 2、Z 3及Z 4各自獨立地為CR 5。
A117. 如實施例A1至A116中任一項之化合物，其中R 5在每次出現時獨立地為R 9、-OR 9、鹵基、CN、NO 2、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-C(O)NR 10R 11、-S(O) pR 9或-S(O) 2NR 10R 11。
A118. 如實施例A1至A117中任一項之化合物，其中R 5在每次出現時獨立地為氫、鹵基、CN、NO 2、-C(O)CH 3、-C(O)OH、-C(O)OCH 3、-C(O)N(CH 3) 2、-S(O) 2CH 3或-S(O) 2N(CH 3) 2。
A119. 如實施例A1至A118中任一項之化合物，其中R 5獨立地為氫、鹵基或CN。
A120. 如實施例A1至A119中任一項之化合物，其中R 5獨立地為氫。
A121. 如實施例A1至A118中任一項之化合物，其中R 5獨立地為拉電子基團。
A122. 如實施例A121之化合物，其中R 5獨立地為氯。
A123. 如實施例A121之化合物，其中R 5獨立地為CN。
A124. 如實施例A1至A123中任一項之化合物，其中R 7為咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基或嘧啶基，其視情況經1-4個獨立地選自鹵基、CN、NO 2、R 9、-OR 9、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-OC(O)R 9、-OC(O)OR 9、-C(O)NR 10R 11、-NR 10R 11、-NR 10C(O)R 9、-NR 10C(O)OR 9、-NR 10C(O)NR 10R 11、-NR 10S(O) 2R 9、-S(O) pR 9、-S(O) 2NR 10R 11或-NR 10S(O) 2NR 10R 11之取代基取代。
A125. 如實施例A1至A124中任一項之化合物，其中R 7為咪唑基或***基，其視情況經1-4個獨立地選自鹵基、CN、NO 2、R 9、-OR 9、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-C(O)NR 10R 11、-NR 10R 11、-NR 10C(O)R 9、-S(O) pR 9或-S(O) 2NR 10R 11之取代基取代。
A126. 如實施例A1至A125中任一項之化合物，其中R 7為 C-連接之咪唑基或 C-連接之***基，其視情況經1-4個獨立地選自鹵基、CN、NO 2、R 9、-OR 9、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-C(O)NR 10R 11、-NR 10R 11、-NR 10C(O)R 9、-S(O) pR 9或-S(O) 2NR 10R 11之取代基取代。
A127. 如實施例A1至A125中任一項之化合物，其中R 7為 N-連接之咪唑基或 N-連接之***基，其視情況經1-4個獨立地選自鹵基、CN、NO 2、R 9、-OR 9、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-C(O)NR 10R 11、-NR 10R 11、-NR 10C(O)R 9、-S(O) pR 9或-S(O) 2NR 10R 11之取代基取代。
A128. 如實施例A1至A126中任一項之化合物，其中R 7為甲基取代之咪唑基或甲基取代之***基。
A129. 如實施例A1至A127中任一項之化合物，其中R 7為 C-甲基取代之咪唑基或 C-甲基取代之***基。
A130. 如實施例A1至A128中任一項之化合物，其中R 7為 N-甲基取代之咪唑基或 N-甲基取代之***基。
A131. 如實施例A1至A126或A128至A130中任一項之化合物，其中R 7為： 、 、 或 。
A132. 如實施例A1至A126或A128至A129中任一項之化合物，其中R 7為： 、 、 或 。
A133. 如實施例A1至A132中任一項之化合物，其中R 6為CN、R 9、-OR 9、-OC(O)R 9、-OC(O)OR 9、-NR 10R 11、-NR 10OR 9、-NR 10C(O)R 9或-NR 10C(NR 10)NR 10R 11。
A134. 如實施例A1至A133中任一項之化合物，其中R 6為CN、R 9、-OR 9、-NR 10R 11或-NR 10OR 9。
A135. 如實施例A1至A134中任一項之化合物，其中R 6為CN、R 9、-OR 9或-NR 10R 11。
A136. 如實施例A133至A135中任一項之化合物，其中： R 9獨立地為氫或C 1-3烷基，其中該C 1-3烷基視情況經CN取代。
A137. 如實施例A133至A136中任一項之化合物，其中： R 10及R 11各自獨立地為氫、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基；或 視情況其中R 10為H且R 11為C 1-3鹵烷基，諸如氯乙基或氟乙基。
A138. 如實施例A1至A137中任一項之化合物，其中R 6為氫、-CH 3、羥基、-OCH 3、-OCD 3、-NH 2、-NHCH 3或-NH(OCH 3)；或其中R 6為-NH(CH 2CH 2)Cl、-NH(CH 2CH 2)F或N-連接之嗎啉基。
A139. 如實施例A138之化合物，其中R 6為羥基。
A140. 如實施例A138之化合物，其中R 6為氫。
A141. 如實施例A138之化合物，其中R 6為NH 2。
A142. 如實施例A1至A141中任一項之化合物，其中該化合物之MW不超過1,000 g/mol。
A143. 如實施例A142之化合物，其中該化合物之MW不超過900 g/mol、不超過800 g/mol、不超過700 g/mol、不超過600 g/mol或不超過500 g/mol。
A144. 如實施例A142之化合物，其中該化合物之MW不超過600 g/mol。
A145. 如實施例A142之化合物，其中該化合物之MW不超過500 g/mol。
A146. 如實施例A1至A145中任一項之化合物，其中該化合物選自化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、134及135，或其醫藥學上可接受之形式。
A147. 如實施例A1至A146中任一項之化合物，其中該化合物選自化合物1、2、3、4、6、7、8、11、13、14、15、17、18、19、20、22、23、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、41、42、43、44、45、46、47、50、51、54、55、56、57、61、62、63、65、69、76 、77、79、80、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109及110，或其醫藥學上可接受之形式。
A148. 如實施例A1至A146中任一項之化合物，其中該化合物選自化合物5、9、10、12、16、21、24、40、43、48、49、52、53、58、59、60、64、66、67、68、70、71、72、73、74、75、78、89、90及91，或其醫藥學上可接受之形式。
A149. 如實施例A1至A146中任一項之化合物，其中該化合物選自化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、36、37、40、41、42、43、44、45、46、47、48、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、81、82、83、84、85、86、87、88、89、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134及135，或其醫藥學上可接受之形式。
A150. 如實施例A1至A146中任一項之化合物，其中該化合物選自化合物31、32、33、34、35、38、39、49、50及51，或其醫藥學上可接受之形式。
A151. 如實施例A1至A146中任一項之化合物，其中該化合物選自化合物1、2、3、5、6、10、11、12、13、14、16、17、18、22、23、24、25、26、28、29、31、32、36、38、40、41、42、43、44、45、49、52、53、54、55、59、60、61、63、64、65、71、72、73、78、81、83、84、85、87、88、93、94、95、112、113、114、115、117、118、119及120，或其醫藥學上可接受之形式。
A152. 如實施例A1至A146中任一項之化合物，其中該化合物選自化合物4、7、8、9、16、19、20、21、27、30、34、35、37、39、46、47、48、51、56、57、58、62、66、67、68、69、70、74、75、82、86、89及92，或其醫藥學上可接受之形式。
A153. 如實施例A1至A146中任一項之化合物，其中該化合物選自化合物3、4、12、13、14、15、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、43、44、45、46、47、48、49、50、51、59、64、65、76、77、80、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134及135，或其醫藥學上可接受之形式。
A154. 如實施例A1至A146中任一項之化合物，其中該化合物選自化合物5、6、7、8、9、16、17、18、19、20、21、36、37、38、39、53、54、55、56、57、58、60、61、62、66、67、68、69、70、72、73、78、85、86、88、89、90及91，或其醫藥學上可接受之形式。
A155. 如實施例A1至A146中任一項之化合物，其中該化合物選自化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、93、98、103、108、113、118、123、128及133，或其醫藥學上可接受之形式。
A156. 如實施例A1至A146中任一項之化合物，其中該化合物選自化合物10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、92、96、101、106、111、116、121、126及131，或其醫藥學上可接受之形式。
A157. 如實施例A1至A146中任一項之化合物，其中該化合物選自化合物22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、97、102、107、112、117、122、127及132，或其醫藥學上可接受之形式。
A158. 如實施例A1至A146中任一項之化合物，其中該化合物選自化合物40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、95、100、105、110、115、120、125、130及135，或其醫藥學上可接受之形式。
A159. 如實施例A1至A146中任一項之化合物，其中該化合物選自化合物63、64、65、94、99、104、109、114、119、124、129及134，或其醫藥學上可接受之形式。
A160. 如實施例A1至A146中任一項之化合物，其中該化合物選自化合物3、4、5、6、7、8、9、11、14、15、17、18、19、20、21、23、25、27、28、29、30、34、35、36、37、38、39、42、44、45、46、47、48、50、51、53、54、55、56、57、58、61、62、65、69、70、72、78、82、83、86、88、89及91，或其醫藥學上可接受之形式。
A161. 如實施例A1至A146中任一項之化合物，其中該化合物選自化合物4、6、7、8、9、18、19、20、21、23、26、27、28、36、37、39、46、55、56、57及58，或其醫藥學上可接受之形式。
A162. 如實施例A1至A146中任一項之化合物，其中該化合物選自化合物4、6、7、8、18、27、34、37、46、47、48、55、57及58，或其醫藥學上可接受之形式。
A163. 如實施例A1至A146中任一項之化合物，其中該化合物選自化合物4、6、7、8、18、27、37、46、55、57及58，或其醫藥學上可接受之形式。
A164. 如實施例A1至A163中任一項之化合物，其中該化合物之該醫藥學上可接受之形式不包括鹽形式。
A165. 如實施例A1至A164中任一項之化合物，其中該化合物為外消旋物或非鏡像異構物之混合物，或立體異構物之混合物。
A166. 如實施例A1至A164中任一項之化合物，其中該化合物為單一鏡像異構物或單一非鏡像異構物。
A167. 如實施例A1至A164或A166中任一項之化合物，其中該化合物為(R)-鏡像異構物。
A168. 如實施例A1至A167中任一項之化合物，其中該化合物具有鏡像異構物過量大於10%之該(R)-鏡像異構物。
A169. 如實施例A1至A167中任一項之化合物，其中該化合物具有鏡像異構物過量15%或更多、20%或更多、25%或更多、30%或更多、35%或更多、40%或更多、45%或更多、50%或更多、55%或更多、60%或更多、65%或更多、70%或更多、75%或更多、80%或更多、85%或更多、90%或更多、95%或更多、98%或更多、99%或更多之該(R)-鏡像異構物。
A170. 如實施例A1至A167中任一項之化合物，其中該化合物具有鏡像異構物過量約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之該(R)-鏡像異構物。
A171. 如實施例A1至A164或A166中任一項之化合物，其中該化合物為(S)-鏡像異構物。
A172. 如實施例A1至A166或A171中任一項之化合物，其中該化合物具有鏡像異構物過量大於10%之該(S)-鏡像異構物。
A173. 如實施例A1至A166或A171中任一項之化合物，其中該化合物具有鏡像異構物過量15%或更多、20%或更多、25%或更多、30%或更多、35%或更多、40%或更多、45%或更多、50%或更多、55%或更多、60%或更多、65%或更多、70%或更多、75%或更多、80%或更多、85%或更多、90%或更多、95%或更多、98%或更多、99%或更多之該(S)-鏡像異構物。
A174. 如實施例A1至A166或A171中任一項之化合物，其中該化合物具有鏡像異構物過量約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之該(S)-鏡像異構物。
A175. 一種醫藥組合物，其包含如實施例A1至A174中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之形式，以及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。
A176. 一種抑制法呢基轉移酶之方法，其包括使該法呢基轉移酶與有效量之如實施例A1至A174中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之形式接觸。
A177. 一種抑制法呢基轉移酶之方法，其包括使該法呢基轉移酶與有效量之如實施例A175之醫藥組合物接觸。
A178. 如實施例A176或A177之方法，其中該法呢基轉移酶存在於細胞中。
A179. 如實施例A176至A178中任一項之方法，其中該方法抑制H-Ras蛋白之法呢基化。
A180. 如實施例A179之方法，其中該H-Ras蛋白具有突變。
A181. 如實施例A180之方法，其中該H-Ras蛋白突變為密碼子中之修飾或包含密碼子中之修飾，該密碼子編碼相應突變H-Ras蛋白中選自G12、G13、Q61、Q22、K117、A146及其任何組合之特定位置處之胺基酸取代。
A182. 如實施例A176至A178中任一項之方法，其中該方法抑制N-Ras蛋白之法呢基化。
A183. 如實施例A182之方法，其中該N-Ras蛋白具有突變。
A184. 如實施例A183之方法，其中該N-Ras蛋白突變為密碼子中之修飾或包含密碼子中之修飾，該密碼子編碼相應突變N-Ras蛋白中選自G12、G13、Q61、Q22、K117、A146及其任何組合之特定位置處之胺基酸取代。
A185. 如實施例A176至A184中任一項之方法，其中該法呢基轉移酶之該接觸發生在細胞中。
A186. 如實施例A178至A185中任一項之方法，其中該細胞在個體中。
A187. 如實施例A178至A186中任一項之方法，其中該細胞為哺乳動物細胞。
A188. 如實施例A178至A187中任一項之方法，其中細胞為人類細胞。
A189. 如實施例A186至A188中任一項之方法，其中該個體患有依賴於法呢基化蛋白之癌症。
A190. 如實施例A176至A189中任一項之方法，其中該抑制發生在患有依賴於法呢基化蛋白之癌症之個體中。
A191. 如實施例A189或A190之方法，其中該依賴於法呢基化蛋白之癌症為實體瘤。
A192. 如實施例A191之方法，其中該依賴於法呢基化蛋白之癌症為依賴法呢基化 H-Ras蛋白之癌症。
A193. 如實施例A185至A192中任一項之方法，其中該依賴於法呢基化蛋白之癌症具有 H-Ras蛋白突變。
A194. 如實施例A193之方法，其中該H-Ras蛋白突變為密碼子中之修飾或包含密碼子中之修飾，該密碼子編碼相應突變H-Ras蛋白中選自G12、G13、Q61、Q22、K117、A146及其任何組合之特定位置處之胺基酸取代。
A195. 如實施例A185至A194中任一項之方法，其中該依賴於法呢基化蛋白之癌症為頭頸癌。
A196. 如實施例A185至A195中任一項之方法，其中該依賴於法呢基化蛋白之癌症為鱗狀細胞癌(SCC)。
A197. 如實施例A196之方法，其中該SCC為頭頸部SCC (HNSCC)、肺SCC (LSCC)、甲狀腺SCC (TSCC)、食道SCC (ESCC)、膀胱SCC (BSCC)或尿路上皮癌(UC)。
A198. 如實施例A197之方法，其中該SCC為HNSCC。
A199. 如實施例A198之方法，其中該HNSCC為氣管HNSCC、上頜HNSCC、口腔HNSCC。
A200. 如實施例A195之方法，其中該頭頸癌為頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)。
A201. 如實施例A185至A194中任一項之方法，其中該依賴於法呢基化蛋白之癌症為癌、黑色素瘤、肉瘤或慢性肉芽腫病。
A202. 如實施例A185至A194中任一項之方法，其中該依賴於法呢基化蛋白之癌症為甲狀腺癌、頭頸癌、尿路上皮癌、唾液腺癌、上消化道癌、膀胱癌、乳癌、卵巢癌、腦癌、胃癌、***癌、肺癌、結腸癌、皮膚癌、肝癌或胰臟癌。
A203. 如實施例A185至A202中任一項之方法，其中該依賴於法呢基化蛋白之癌症為依賴於法呢基化N-Ras蛋白之癌症。
A204. 如實施例A185至A203中任一項之方法，其中該依賴於法呢基化蛋白之癌症具有N-Ras蛋白突變。
A205. 如實施例A204之方法，其中該N-Ras蛋白突變為密碼子中之修飾或包含密碼子中之修飾，該密碼子編碼相應突變N-Ras蛋白中選自G12、G13、Q61、Q22、K117、A146及其任何組合之特定位置處之胺基酸取代。
A206. 如實施例A185至A205中任一項之方法，其中該依賴於法呢基化蛋白之癌症為黑色素瘤、急性髓性白血病(AML)、甲狀腺癌、肺腺癌、直腸癌、子宮內膜癌或結腸直腸癌。
A207. 如實施例A185至A206中任一項之方法，其中該個體為人類。
A208. 一種治療個體之依賴於法呢基化蛋白之癌症之方法，其包括向患有依賴於法呢基化蛋白之癌症之該個體投與治療有效量的如實施例A1至A174中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之形式。
A209. 一種治療個體之依賴於法呢基化蛋白之癌症之方法，其包括向患有依賴於法呢基化蛋白之癌症之該個體投與治療有效量的如實施例A175之醫藥組合物。
A210. 如實施例A208或A209之方法，其中該依賴於法呢基化蛋白之癌症為實體瘤。
A211. 如實施例A208至A210中任一項之方法，其中該依賴於法呢基化蛋白之癌症為依賴於法呢基化H-Ras蛋白之癌症。
A212. 如實施例A208至A211中任一項之方法，其中該依賴於法呢基化蛋白之癌症具有H-Ras蛋白突變。
A213. 如實施例A212之方法，其中該H-Ras蛋白突變為密碼子中之修飾或包含密碼子中之修飾，該密碼子編碼相應突變H-Ras蛋白中選自G12、G13、Q61、Q22、K117、A146及其任何組合之特定位置處之胺基酸取代。
A214. 如實施例A212或A213之方法，其中確定該H-Ras突變之存在或不存在包括分析自該個體之樣品中獲得之核酸。
A215. 如實施例A214之方法，其中該樣品為組織生檢。
A216. 如實施例A214之方法，其中該樣品為腫瘤生檢。
A217. 如實施例A214至A216中任一項之方法，其中該H-Ras突變係藉由測序、聚合酶鏈式反應(PCR)、DNA微陣列、質譜(MS)、單核苷酸多態性(SNP)分析、變性高效液相層析 (DHPLC)或限制性片段長度多態性(RFLP)分析來確定。
A218. 如實施例A208至A217中任一項之方法，其中該依賴於法呢基化蛋白之癌症為頭頸癌。
A219. 如實施例A208至A218中任一項之方法，其中該依賴於法呢基化蛋白之癌症為鱗狀細胞癌(SCC)。
A220. 如實施例A219之方法，其中該SCC為頭頸部SCC (HNSCC)、肺SCC (LSCC)、甲狀腺SCC (TSCC)、食道SCC (ESCC)、膀胱SCC (BSCC)或尿路上皮癌(UC)。
A221. 如實施例A219或A220之方法，其中該SCC為HNSCC。
A222. 如實施例A221之方法，其中該HNSCC為氣管HNSCC、上頜HNSCC、口腔HNSCC。
A223. 如實施例A218之方法，其中該頭頸癌為頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)。
A224. 如實施例A208至A223中任一項之方法，其中該依賴於法呢基化蛋白之癌症為依賴於法呢基化N-Ras蛋白之癌症。
A225. 如實施例A208至A224中任一項之方法，其中該依賴於法呢基化蛋白之癌症具有N-Ras蛋白突變。
A226. 如實施例A225之方法，其中該N-Ras蛋白突變為密碼子中之修飾或包含密碼子中之修飾，該密碼子編碼相應突變N-Ras蛋白中選自G12、G13、Q61、Q22、K117、A146及其任何組合之特定位置處之胺基酸取代。
A227. 如實施例A225或A226之方法，其中確定該N-Ras突變之存在或不存在包括分析自該個體之樣品中獲得之核酸。
A228. 如實施例A227之方法，其中該樣品為組織生檢。
A229. 如實施例A238之方法，其中該樣品為腫瘤生檢。
A230. 如實施例A227至A229中任一項之方法，其中該N-Ras突變係藉由測序、聚合酶鏈式反應(PCR)、DNA微陣列、質譜(MS)、單核苷酸多態性(SNP)分析、變性高效液相層析(DHPLC)或限制性片段長度多態性(RFLP)分析來確定。
A231. 如實施例A208至A230中任一項之方法，其中該依賴於法呢基化蛋白之癌症為黑色素瘤、急性髓性白血病(AML)、甲狀腺癌、肺腺癌、直腸癌、子宮內膜癌或結腸直腸癌。
A232. 如實施例A185至A230中任一項之方法，其中該依賴於法呢基化蛋白之癌症為癌、黑色素瘤、肉瘤或慢性肉芽腫病。
A233. 如實施例A185至A230中任一項之方法，其中該依賴於法呢基化蛋白之癌症為甲狀腺癌、頭頸癌、尿路上皮癌、唾液腺癌、上消化道癌、膀胱癌、乳癌、卵巢癌、腦癌、胃癌、***癌、肺癌、結腸癌、皮膚癌、肝癌或胰臟癌。
A234. 如實施例A208至A233中任一項之方法，其中該個體為人類。 以引用方式併入
本說明書中所提及之所有出版物、專利及專利申請案均係以全文引用的方式併入本文中，其併入程度如同每一個別出版物、專利或專利申請案均具體且個別地指示以全文引用的方式併入一般。倘若出現衝突，則將以本申請案(包括本文中之任何定義)為準。

Claims (77)

  1. 一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之形式， 式(I) 其中： 虛線指示A 1與A 2之間的單鍵或雙鍵； A 1獨立地為N、NR 1a、CR 1b或-C(=O)-； A 2獨立地為N、NR 2a、CR 2b或-C(=O)-； A 3獨立地為CR 3或N； A 4為CR 8或N； A 5及A 6各自獨立地為CR 8或N，或A 5與A 6合在一起為O、NR 9或S； W為C 6-12芳基或5-12員雜芳基，其各自視情況經1-4個R 4取代基取代； Y為鍵或長度最多為6個原子之連接體； Z為C 6-12芳基或5-12員雜芳基，其各自視情況經1-4個R 5取代基取代； R 1a及R 2a各自獨立地為R 9、-OR 9、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-C(O)NR 10R 11、-S(O) pR 9或-S(O) 2NR 10R 11； R 1b、R 2b、R 3、R 5及R 8在每次出現時各自獨立地為R 9、-OR 9、鹵基、CN、NO 2、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-OC(O)R 9、-OC(O)OR 9、-C(O)NR 10R 11、-NR 10R 11、-NR 10C(O)R 9、-NR 10C(O)OR 9、-NR 10C(O)NR 10R 11、-NR 10S(O) 2R 9、-S(O) pR 9、-S(O) 2NR 10R 11或-NR 10S(O) 2NR 10R 11； R 4在每次出現時獨立地為氫、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 1-6羥基烷氧基、C 1-6雜烷氧基、C 3-6環烷氧基、3-6員雜環烷氧基、-NR 14R 15、C 6-12芳基或5-12員雜芳基，其中該R 4之每個C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 1-6羥基烷氧基、C 1-6雜烷氧基、C 3-6環烷氧基、3-6員雜環烷氧基、C 6-12芳基或5-12員雜芳基視情況獨立地經一個、兩個、三個、四個、五個或六個選自鹵基、羥基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基及(O)之取代基取代； R 6為CN、R 9、-OR 9、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-OC(O)R 9、-OC(O)OR 9、-C(O)NR 10R 11、-NR 10R 11、-NR 10OR 9、-NR 10C(O)R 9、-NR 10C(O)OR 9、-NR 10C(O)NR 10R 11、-NR 10S(O) 2R 9、-NR 10C(NR 10)NR 10R 11、-S(O) pR 9、-S(O) 2NR 10R 11或-NR 10S(O) 2NR 10R 11； R 7為5-12員雜芳基，其視情況經1-4個獨立地選自鹵基、CN、NO 2、R 9、-OR 9、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-OC(O)R 9、-OC(O)OR 9、-C(O)NR 10R 11、-NR 10R 11、-NR 10C(O)R 9、-NR 10C(O)OR 9、-NR 10C(O)NR 10R 11、-NR 10S(O) 2R 9、-S(O) pR 9、-S(O) 2NR 10R 11及-NR 10S(O) 2NR 10R 11之取代基取代； R 9在每次出現時獨立地為氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 6-12芳基或5-12員雜芳基，其中該R 9之每個C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 6-12芳基或5-12員雜芳基視情況獨立地經一個、兩個、三個、四個、五個或六個選自鹵基、羥基、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、(O)、-C(O)R 12、-C(O)OR 12、-OC(O)R 12、-OC(O)OR 12、-C(O)NR 10R 11、-NR 10R 11、-NR 10C(O)R 12、-NR 10C(O)OR 12、-NR 10C(O)NR 10R 11、-NR 10S(O) 2R 12、-S(O) pR 12、-S(O) 2NR 10R 11及-NR 10S(O) 2NR 10R 11之取代基取代； R 10及R 11在每次出現時各自獨立地為氫、羥基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 1-6烷氧基、C 6-12芳基或5-12員雜芳基，或與各自所連接之N一起組合形成3-6員雜環烷基，其中該R 10及該R 11之每個C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 1-6烷氧基、C 6-12芳基或5-12員雜芳基視情況獨立地經一個、兩個、三個、四個、五個或六個選自鹵基、羥基、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、(O)、-C(O)R 13、-C(O)OR 13、-OC(O)R 13、-OC(O)OR 13、-C(O)NR 14R 15、-NR 14R 15、-NR 14C(O)R 13、-NR 14C(O)OR 13、-NR 14C(O)NR 14R 15、-NR 14S(O) 2R 13、-S(O) pR 13、-S(O) 2NR 14R 15及-NR 14S(O) 2NR 14R 15之取代基取代； R 12在每次出現時獨立地為氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 6-12芳基或5-12員雜芳基，其中該R 12之每個C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 6-12芳基或5-12員雜芳基視情況獨立地經一個、兩個、三個、四個、五個或六個選自鹵基、羥基、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、(O)、-C(O)R 13、-C(O)OR 13、-OC(O)R 13、-OC(O)OR 13、-C(O)NR 10R 11、-NR 10R 11、-NR 10C(O)R 13、-NR 10C(O)OR 13、-NR 10C(O)NR 10R 11、-NR 10S(O) 2R 13、-S(O) pR 13、-S(O) 2NR 10R 11及-NR 10S(O) 2NR 10R 11之取代基取代； R 13在每次出現時獨立地為氫、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4鹵烷基、C 1-4羥烷基、C 1-4雜烷基、C 3-6環烷基或3-6員雜環烷基； R 14及R 15在每次出現時各自獨立地為氫、羥基、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4鹵烷基、C 1-4羥烷基、C 1-4雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基或C 1-6烷氧基，或與各自所連接之N一起組合形成3-6員雜環烷基；且 每個p獨立地為0、1或2之整數。
  2. 如請求項1之化合物，其中該化合物為式(Ia)化合物： 式(Ia) 或其醫藥學上可接受之形式。
  3. 如請求項1之化合物，其中該化合物為式(Ib)化合物： 式(Ib) 或其醫藥學上可接受之形式。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中： (a) A 1為N或NR 1a及/或A 2為CR 2b或-C(=O)-；或 (b) A 1與A 2之間的鍵為單鍵；A 1為NR 1a；且A 2為-C(=O)-；或 (c) A 1與A 2之間的鍵為雙鍵；A 1為N；且A 2為CR 2b；或 (d) A 1為CR 1b或-C(=O)-及/或A 2為N或NR 2a；或 (e) A 1與A 2之間的鍵為雙鍵；A 1為CR 1b；且A 2為N；或 (f) A 1與A 2之間的鍵為單鍵；A 1為-C(=O)-；且A 2為NR 2a。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中： 為(a) 、 、 、 、 、 、 或 ；或(b) 。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中Y及含有A 1、A 2及A 3之稠環系統以1,3-關係連接至W。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中W為C 6-12芳基，或W為苯基，或W為5-12員雜芳基，或W為吡啶基，視情況其中W經一個、兩個、三個或四個R 4取代基取代，視情況其中W經一個R 4取代基取代。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中-(C(R 6)(R 7)(含有A 4、A 5及A 6之稠環系統))基團與Y以1,3-關係連接至Z。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中Z為C 6-12芳基，或Z為苯基，或Z為5-12員雜芳基，或Z為吡啶基，視情況其中Z經一個、兩個、三個或四個R 5取代基取代，視情況其中Z經一個R 5取代基取代。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中該化合物為式(II)化合物： 式(II) 其中： W 1、W 2、W 3及W 4各自獨立地為N或CR 4，或W 1與W 2合在一起為O、NR 4A或S，或W 2與W 3合在一起為O、NR 4A或S； Z 1、Z 2、Z 3及Z 4各自獨立地為N或CR 5，或Z 2與Z 3合在一起為O、NR 5A或S，或Z 3與Z 4合在一起為O、NR 5A或S；且 R 4A及R 5A獨立地為氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 6-12芳基或5-12員雜芳基，其中該R 4A及該R 5A之每個C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 6-12芳基或5-12員雜芳基視情況獨立地經一個、兩個、三個、四個、五個或六個選自鹵基、羥基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基及(O)之取代基取代； 或其醫藥學上可接受之形式。
  11. 如請求項10之化合物，其中該化合物為式(IIa)化合物或式(IIb)化合物： 式(IIa)                                           式(IIb) 或其醫藥學上可接受之形式。
  12. 如請求項10之化合物，其中該化合物為式(II-1)、式(IIa-1)、式(IIb-1)、式(II-2)、式(IIa-2)或式(IIb-2)化合物： 式(II-1) 式(IIa-1)                                 式(IIb-1) 式(II-2) 式(IIa-2)                                 式(IIb-2) 或其醫藥學上可接受之形式。
  13. 如請求項1至10中任一項之化合物，其中該化合物為式(III)化合物： 式(III) 其中： W 1、W 2、W 3及W 4各自獨立地為N或CR 4，或W 1與W 2合在一起為O、NR 4A或S，或W 2與W 3合在一起為O、NR 4A或S； Z 1、Z 2、Z 3及Z 4各自獨立地為N或CR 5，或Z 2與Z 3合在一起為O、NR 5A或S，或Z 3與Z 4合在一起為O、NR 5A或S；且 R 4A及R 5A獨立地為氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 6-12芳基或5-12員雜芳基，其中該R 4A及該R 5A之每個C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 6-12芳基或5-12員雜芳基視情況獨立地經一個、兩個、三個、四個、五個或六個選自鹵基、羥基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基及(O)之取代基取代； 或其醫藥學上可接受之形式。
  14. 如請求項13之化合物，其中該化合物為式(IIIa)化合物或式(IIIb)化合物： 式(IIIa)                                          式(IIIb) 或其醫藥學上可接受之形式。
  15. 如請求項13之化合物，其中該化合物為式(III-1)、式(IIIa-1)、式(IIIb-1)、式(III-2)、式(IIIa-2)、式(IIIb-2)、式(III-3)、式(IIIa-3)或式(IIIb-3)化合物： 式(III-1) 式(IIIa-1)                               式(IIIb-1) 式(III-2) 式(IIIa-2)                               式(IIIb-2) 式(III-3) 式(IIIa-3)                               式(IIIb-3) 或其醫藥學上可接受之形式。
  16. 如請求項1至10中任一項之化合物，其中該化合物為式(IV)化合物： 式(IV) 其中： W 1、W 2、W 3及W 4各自獨立地為N或CR 4，或W 1與W 2合在一起為O、NR 4A或S，或W 2與W 3合在一起為O、NR 4A或S； Z 1、Z 2、Z 3及Z 4各自獨立地為N或CR 5，或Z 2與Z 3合在一起為O、NR 5A或S，或Z 3與Z 4合在一起為O、NR 5A或S；且 R 4A及R 5A獨立地為氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 6-12芳基或5-12員雜芳基，其中該R 4A及該R 5A之每個C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 6-12芳基或5-12員雜芳基視情況獨立地經一個、兩個、三個、四個、五個或六個選自鹵基、羥基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基及(O)之取代基取代； 或其醫藥學上可接受之形式。
  17. 如請求項16之化合物，其中該化合物為式(IVa)化合物或式(IVb)化合物： 式(IVa)                            式(IVb) 或其醫藥學上可接受之形式。
  18. 如請求項16之化合物，其中該化合物為式(IV-1)、式(IVa-1)、式(IVb-1)、式(IV-2)、式(IVa-2)或式(IVb-2)化合物： 式(IV-1) 式(IVa-1)                        式(IVb-1) 式(IV-2) 式(IVa-2)                        式(IVb-2) 或其醫藥學上可接受之形式。
  19. 如請求項1至10中任一項之化合物，其中該化合物為式(V)化合物： 式(V) 其中： W 1、W 2、W 3及W 4各自獨立地為N或CR 4，或W 1與W 2合在一起為O、NR 4A或S，或W 2與W 3合在一起為O、NR 4A或S； Z 1、Z 2、Z 3及Z 4各自獨立地為N或CR 5，或Z 2與Z 3合在一起為O、NR 5A或S，或Z 3與Z 4合在一起為O、NR 5A或S；且 R 4A及R 5A獨立地為氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 6-12芳基或5-12員雜芳基，其中該R 4A及該R 5A之每個C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 6-12芳基或5-12員雜芳基視情況獨立地經1-6個獨立地選自鹵基、羥基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基及(O)之取代基取代； 或其醫藥學上可接受之形式。
  20. 如請求項19之化合物，其中該化合物為式(Va)或式(Vb)化合物： 式(Va)                                    式(Vb) 或其醫藥學上可接受之形式。
  21. 如請求項19之化合物，其中該化合物為式(V-1)、式(Va-1)或式(Vb-1)化合物： 式(V-1) 式(Va-1))                        式(Vb-1) 或其醫藥學上可接受之形式。
  22. 如請求項1至10中任一項之化合物，其中該化合物為式(VI)化合物： 式(VI) 其中： W 1、W 2、W 3及W 4各自獨立地為N或CR 4，或W 1與W 2合在一起為O、NR 4A或S，或W 2與W 3合在一起為O、NR 4A或S； Z 1、Z 2、Z 3及Z 4各自獨立地為N或CR 5，或Z 2與Z 3合在一起為O、NR 5A或S，或Z 3與Z 4合在一起為O、NR 5A或S；且 R 4A及R 5A獨立地為氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 6-12芳基或5-12員雜芳基，其中該R 4A及該R 5A之每個C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 6-12芳基或5-12員雜芳基視情況獨立地經1-6個獨立地選自鹵基、羥基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基及(O)之取代基取代； 或其醫藥學上可接受之形式。
  23. 如請求項22之化合物，其中該化合物為式(VIa)或式(VIb)化合物： 式(VIa)                            式(VIb) 或其醫藥學上可接受之形式。
  24. 如請求項22之化合物，其中該化合物為式(VI-1)、式(VIa-1)或式(VIb-1)化合物： 式(VI-1) 式(VIa-1)                     式(VIb-1) 或其醫藥學上可接受之形式。
  25. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中R 1a獨立地為R 9。
  26. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中R 1a為氫、C 1-6烷基或C 3-6環烷基，其中該C 1-6烷基或該C 3-6環烷基視情況獨立地經一個、兩個、三個、四個、五個或六個選自鹵基、羥基、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、(O)、-C(O)R 12、-C(O)OR 12、-OC(O)R 12、-OC(O)OR 12、-C(O)NR 10R 11、-NR 10R 11、-NR 10C(O)R 12、-NR 10C(O)OR 12、-NR 10C(O)NR 10R 11、-NR 10S(O) 2R 12、-S(O) pR 12及-S(O) 2NR 10R 11之取代基取代。
  27. 如請求項26之化合物，其中R 1a為氫、C 1-3烷基或C 3-4環烷基；其中該C 1-3烷基或該C 3-4環烷基視情況獨立地經一個、兩個或三個選自鹵基、羥基、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、(O)、-C(O)R 12、-C(O)OR 12、-OC(O)R 12、-OC(O)OR 12、-C(O)NR 10R 11、-NR 10R 11、-NR 10C(O)R 12、-NR 10C(O)OR 12、-NR 10C(O)NR 10R 11、-NR 10S(O) 2R 12、-S(O) pR 12及-S(O) 2NR 10R 11之取代基取代。
  28. 如請求項26之化合物，其中R 1a為： (a) 氫、-CH 3、-CD 3、-CH 2CH 3、-CD 2CD 3、異丙基、2,3-二羥基丙基或環丙基；或 (b) -CH 3、-CD 3或環丙基；或 (c) -CH 3或-CD 3；或 (d) R 1a為環丙基。
  29. 如請求項1至9、13至15、19至20或22至23中任一項之化合物，其中R 2b為R 9、-OR 9、鹵基、CN、NO 2、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-C(O)NR 10R 11、-NR 10R 11、-NR 10C(O)R 9、-S(O) pR 9或-S(O) 2NR 10R 11。
  30. 如請求項1至9、13至15、19至20或22至23中任一項之化合物，其中R 2b為： (a) R 9、-OR 9、鹵基、CN、-C(O)NR 10R 11或-NR 10R 11；或 (b) 氫、C 1-6烷基、C 3-6環烷基、羥基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷氧基、C 3-6雜環烷氧基、鹵基、CN、-C(O)NR 10R 11或-NR 10R 11； 其中R 10及R 11在每次出現時各自獨立地為氫、C 1-6烷基、3-6員雜環烷基，或與各自所連接之N一起組合形成3-6員雜環烷基；或 (c) 氫、C 1-3烷基、C 3-4環烷基、C 1-3烷氧基、C 3-4環烷氧基、C 3-4雜環烷氧基、鹵基、CN、-C(O)NR 10R 11或-NR 10R 11； 其中R 10及R 11在每次出現時各自獨立地為氫、C 1-3烷基、3-4員雜環烷基，或與各自所連接之N一起組合形成4-6員雜環烷基；或 (d) 氫、-CH 3、-CD 3、-CH 2CH 3、-CD 2CD 3、異丙基、環丙基、-OCH 3、-OCD 3、-OCH 2CH 3、-OCD 2CD 3、異丙氧基、環丙氧基、3-氧雜環丁烷氧基、氯、CN、嗎啉基、六氫吡嗪基、3-氧雜環丁烷胺基或-C(O)NH 2；或 (e) R 2b為-NH 2。
  31. 如請求項1至9、13至15、19至20或22至23中任一項之化合物，其中R 2b為拉電子基團，視情況其中R 2b為： (a) 鹵基、CN、NO 2、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-C(O)NR 10R 11、-S(O) pR 9或-S(O) 2NR 10R 11；或 (b) 氯、CN、-C(O)H、-C(O)CH 3、-C(O)OH、-C(O)OCH 3、-C(O)NH 2、-C(O)N(H)CH 3、-C(O)N(CH 3) 2、-S(O)CH 3、-S(O) 2CH 3、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2N(H)CH 3或-S(O) 2N(CH 3) 2。
  32. 如請求項1至11、13至14、16至17或22至23中任一項之化合物，其中A 3為CR 3，視情況其中R 3(a)獨立地為R 9、-OR 9、鹵基或CN；或(b)氫。
  33. 如請求項1至11、13至14、16至17、19至20或22至23中任一項之化合物，其中A 4為CR 8。
  34. 如請求項1至11、13至14、16至17、19至20或22至23中任一項之化合物，其中A 4為N。
  35. 如請求項1至11、13至14、16至17、19至20或22至23中任一項之化合物，其中A 5為CR 8。
  36. 如請求項1至11、13至14、16至17、19至20或22至23中任一項之化合物，其中A 5為N。
  37. 如請求項1至11、13至14、16至17、19至20或22至23中任一項之化合物，其中A 6為CR 8。
  38. 如請求項1至11、13至14、16至17、19至20或22至23中任一項之化合物，其中A 6為N。
  39. 如請求項1至34中任一項之化合物，其中： (a) A 4為N，且A 5及A 6中不超過一者為N；或 (b) A 5為N，且A 4及A 6中不超過一者為N；或 (c) A 6為N，且A 4及A 5中不超過一者為N；或 (d) A 4、A 5及A 6各自獨立地為CR 8。
  40. 如請求項1至39中任一項之化合物，其中R 8獨立地為R 9、-OR 9、鹵基或CN，視情況其中R 8為氫。
  41. 如請求項1至40中任一項之化合物，其中Y為鍵。
  42. 如請求項1至40中任一項之化合物，其中Y為長度為最多5個原子、最多4個原子、最多3個原子或最多2個原子之連接體。
  43. 如請求項1至40或42中任一項之化合物，其中Y係在Z-Y-W之方向上。
  44. 如請求項1至40、42或43中任一項之化合物，其中Y為C 1-6伸烷基，其中一或多個-CH 2-視情況獨立地經-O-、-C(O)-、-N(R 10)-、-N(R 10)C(O)-、-C(O)N(R 10)-、-N(R 10)C(O)N(R 11)-、-S(O) p-、-N(R 10)S(O) 2-、-S(O) 2N(R 10)-或-N(R 10)S(O) 2N(R 11)-置換。
  45. 如請求項1至40或42至44中任一項之化合物，其中： Y為-(CR 16R 17) q-、-(CR 16R 17) mO(CR 16R 17) n-、-(CR 16R 17) mC(O)(CR 16R 17) n-、-(CR 16R 17) mN(R 10)(CR 16R 17) n-、-(CR 16R 17) mN(R 10)C(O)(CR 16R 17) n-、-(CR 16R 17) mC(O)N(R 10)(CR 16R 17) n-、-(CR 16R 17) mN(R 10)C(O)N(R 11)(CR 16R 17) n-、-(CR 16R 17) mS(O) p(CR 16R 17) n-、-(CR 16R 17) mN(R 10)S(O) 2(CR 16R 17) n-、-(CR 16R 17) mS(O) 2N(R 10)(CR 16R 17) n-或-(CR 16R 17) mN(R 10)S(O) 2N(R 11)(CR 16R 17) n-；且其中： R 16及R 17在每次出現時各自獨立地為氫、鹵基、羥基、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 1-6羥基烷氧基、C 1-6雜烷氧基或3-6員雜環烷氧基，或與各自所連接之C一起組合形成C(O)、C 3-6環烷基或3-6員雜環烷基； 每個m獨立地為0、1、2或3之整數； 每個n獨立地為0、1、2或3之整數； 其中m與n之和為0、1、2、3、4、5或6； 每個p獨立地為0、1或2之整數；且 每個q獨立地為0、1、2、3、4、5或6之整數； 視情況其中m為0、1或2；且 視情況其中n為0、1或2。
  46. 如請求項45之化合物，其中Y為： (a) -(CR 16R 17) q-、-(CR 16R 17) mO(CR 16R 17) n-、-(CR 16R 17) mC(O)(CR 16R 17) n-、-(CR 16R 17) mN(R 10)(CR 16R 17) n-、-(CR 16R 17) mN(R 10)C(O)(CR 16R 17) n-、-(CR 16R 17) mC(O)N(R 10)(CR 16R 17) n-、-(CR 16R 17) mN(R 10)S(O) 2(CR 16R 17) n-或-(CR 16R 17) mS(O) 2N(R 10)(CR 16R 17) n-；或 (b) -(CR 16R 17) q-、-(CR 16R 17) mO(CR 16R 17) n-、-(CR 16R 17) mN(R 10)C(O)(CR 16R 17) n-或-(CR 16R 17) mC(O)N(R 10)(CR 16R 17) n-；或 (c) -(CR 16R 17) q-；或 (d) -(CR 16R 17) mO(CR 16R 17) n-；或 (e) -(CR 16R 17) mN(R 10)C(O)(CR 16R 17) n-；或 (f) -(CR 16R 17) mC(O)N(R 10)(CR 16R 17) n-。
  47. 如請求項45或46之化合物，其中： (a) R 16及R 17在每次出現時各自獨立地為氫、鹵基、羥基、CN、NO 2、C 1-3烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 1-3鹵烷基、C 1-3羥烷基、C 1-3雜烷基、C 3-5環烷基、3-5員雜環烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵烷氧基、C 1-3羥基烷氧基、C 1-3雜烷氧基或3-5員雜環烷氧基，或與各自所連接之C一起組合形成C(O)、C 3-5環烷基或3-5員雜環烷基；或 (b) R 16及R 17在每次出現時各自獨立地為氫、氯、羥基、CN、NO 2、甲基、乙基、異丙基、-CF 3、-CH 2CF 3、-CH 2OH、-(CH 2) 2OH、-(CH 2) 2OCH 3、環丙基、3-氧雜環丁烷基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環丙氧基、-OCF 3、-OCH 2CF 3、-O(CH 2) 2OH、-O(CH 2) 2OCH 3或3-氧雜環丁烷氧基，或與各自所連接之C一起組合形成C(O)、環丙基或3-5 員雜環烷基；或 (c) R 16及R 17各自為氫。
  48. 如請求項45至47中任一項之化合物，其中Y為-(CH 2)O-，或Y為-O(CH 2)-，或Y為-(CH 2) 2O-，或Y為-O(CH 2) 2-，或Y為-(CH 2) 2-。
  49. 如請求項10至11、13至14、16至17、19至20、22至23或25至48中任一項之化合物，其中W 1、W 2、W 3及W 4中之至少一者為N，視情況其中： W 1、W 2及W 3各自獨立地為CR 4，且W 4為N； W 1、W 2及W 4各自獨立地為CR 4，且W 3為N； W 1、W 3及W 4各自獨立地為CR 4，且W 2為N；或 W 2、W 3及W 4各自獨立地為CR 4，且W 1為N。
  50. 如請求項10至11、13至14、16至17、19至20、22至23或25至48中任一項之化合物，其中W 1、W 2、W 3及W 4各自獨立地為CR 4。
  51. 如請求項49至50中任一項之化合物，其中： (a) R 4獨立地為氫、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 1-6羥基烷氧基、C 1-6雜烷氧基、C 3-6環烷氧基、3-6員雜環烷氧基或-NR 14R 15，其中該R 4之每個C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 1-6羥基烷氧基、C 1-6雜烷氧基、C 3-6環烷氧基或3-6員雜環烷氧基視情況獨立地經一個、兩個、三個、四個、五個或六個選自鹵基、羥基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基及(O)之取代基取代；或 (b) R 4獨立地為氫、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基，其中該R 4之每個C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6鹵烷氧基視情況獨立地經一個、兩個、三個、四個、五個或六個選自鹵基、羥基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基及(O)之取代基取代；或 (c) R 4獨立地為氫、鹵基、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 3-5環烷基、C 1-3烷氧基或C 1-3鹵烷氧基；或 (d) 每個R 4獨立地為氫。
  52. 如請求項10至11、13至14、16至17、19至20、22至23或25至51中任一項之化合物，其中Z 1、Z 2、Z 3及Z 4中之至少一者為N，視情況其中： Z 1、Z 2及Z 3各自獨立地為CR 5，且Z 4為N； Z 1、Z 2及Z 4各自獨立地為CR 5，且Z 3為N； Z 1、Z 3及Z 4各自獨立地為CR 5，且Z 2為N；或 Z 2、Z 3及Z 4各自獨立地為CR 5，且Z 1為N。
  53. 如請求項10至11、13至14、16至17、19至20、22至23或25至51中任一項之化合物，其中Z 1、Z 2、Z 3及Z 4各自獨立地為CR 5。
  54. 如請求項52至53中任一項之化合物，其中R 5在每次出現時獨立地為R 9、-OR 9、鹵基、CN、NO 2、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-C(O)NR 10R 11、-S(O) pR 9或-S(O) 2NR 10R 11；或R 5在每次出現時獨立地為氫、鹵基、CN、NO 2、-C(O)CH 3、-C(O)OH、-C(O)OCH 3、-C(O)N(CH 3) 2、-S(O) 2CH 3或-S(O) 2N(CH 3) 2；或每個R 5獨立地為氫、鹵基或CN；或每個R 5獨立地為氫。
  55. 如請求項52至53中任一項之化合物，其中R 5獨立地為拉電子基團，視情況其中R 5獨立地為氯或R 5獨立地為CN。
  56. 如請求項1至55中任一項之化合物，其中R 7為咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基或嘧啶基，其視情況經1-4個獨立地選自鹵基、CN、NO 2、R 9、-OR 9、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-OC(O)R 9、-OC(O)OR 9、-C(O)NR 10R 11、-NR 10R 11、-NR 10C(O)R 9、-NR 10C(O)OR 9、-NR 10C(O)NR 10R 11、-NR 10S(O) 2R 9、-S(O) pR 9、-S(O) 2NR 10R 11或-NR 10S(O) 2NR 10R 11之取代基取代； 視情況R 7為咪唑基或***基，其視情況經1-4個獨立地選自鹵基、CN、NO 2、R 9、-OR 9、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-C(O)NR 10R 11、-NR 10R 11、-NR 10C(O)R 9、-S(O) pR 9或-S(O) 2NR 10R 11之取代基取代； 視情況R 7為 C-連接之咪唑基或 C-連接之***基，其視情況經1-4個獨立地選自鹵基、CN、NO 2、R 9、-OR 9、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-C(O)NR 10R 11、-NR 10R 11、-NR 10C(O)R 9、-S(O) pR 9或-S(O) 2NR 10R 11之取代基取代。
  57. 如請求項1至55中任一項之化合物，其中R 7為 N-連接之咪唑基或 N-連接之***基，其視情況經1-4個獨立地選自鹵基、CN、NO 2、R 9、-OR 9、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-C(O)NR 10R 11、-NR 10R 11、-NR 10C(O)R 9、-S(O) pR 9或-S(O) 2NR 10R 11之取代基取代；視情況其中R 7為甲基取代之咪唑基或甲基取代之***基；或 R 7為 C-甲基取代之咪唑基或 C-甲基取代之***基，視情況其中R 7為 、 、 或 ； 或R 7為 N-甲基取代之咪唑基或 N-甲基取代之***基；視情況其中R 7為： 或 ，或R 7為 或 。
  58. 如請求項1至57中任一項之化合物，其中R 6為CN、R 9、-OR 9、-OC(O)R 9、-OC(O)OR 9、-NR 10R 11、-NR 10OR 9、-NR 10C(O)R 9或-NR 10C(NR 10)NR 10R 11，或其中R 6為CN、R 9、-OR 9、-NR 10R 11或-NR 10OR 9，或其中R 6為CN、R 9、-OR 9或-NR 10R 11，視情況其中R 9獨立地為氫或C 1-3烷基，其中該C 1-3烷基視情況經CN取代，且視情況其中R 10及R 11各自獨立地為氫、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基。
  59. 如請求項58之化合物，其中R 6為氫、-CH 3、羥基、-OCH 3、-OCD 3、-NH 2、-NHCH 3或-NH(OCH 3)，或R 6為羥基，或R 6為氫，或R 6為NH 2，或R 6為-NH(CH 2CH 2)Cl、-NH(CH 2CH 2)F或N-連接之嗎啉基。
  60. 如請求項1至59中任一項之化合物，其中： 該化合物之MW不超過1,000 g/mol；或 該化合物之MW不超過900 g/mol、不超過800 g/mol、不超過700 g/mol、不超過600 g/mol或不超過500 g/mol；或 該化合物之MW不超過600 g/mol；或 該化合物之MW不超過500 g/mol。
  61. 如請求項1之化合物，其中該化合物選自化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76及77，或其醫藥學上可接受之形式。
  62. 如請求項1之化合物，其中該化合物選自化合物78至91、化合物92至135，包括其( R)-或( S)-立體異構物及外消旋物，及其醫藥學上可接受之形式。
  63. 如請求項1至62中任一項之化合物，其中該化合物之該醫藥學上可接受之形式不包括鹽形式。
  64. 如請求項1至63中任一項之化合物，其中該化合物為外消旋物或者非鏡像異構物或立體異構物之混合物。
  65. 如請求項1至63中任一項之化合物，其中該化合物為單一鏡像異構物或單一非鏡像異構物。
  66. 如請求項1至63或65中任一項之化合物，其中該化合物為( R)-鏡像異構物。
  67. 如請求項1至63或65中任一項之化合物，其中該化合物為( S)-鏡像異構物。
  68. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至67中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之形式，以及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。
  69. 一種抑制法呢基轉移酶之方法，其包括使該法呢基轉移酶與有效量之如請求項1至67中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之形式或與如請求項68之醫藥組合物接觸，視情況其中該法呢基轉移酶存在於細胞中，視情況其中該法呢基轉移酶之該接觸發生在細胞中，視情況其中該細胞在個體體內，視情況其中該細胞為哺乳動物細胞，視情況其中該細胞為人類細胞，且視情況其中該個體患有依賴於法呢基化蛋白之癌症。
  70. 一種治療個體之依賴於法呢基化蛋白之癌症的方法，其包括向患有依賴於法呢基化蛋白之癌症之該個體投與治療有效量的如請求項1至67中任一項化合物或其醫藥學上可接受之形式或如請求項68之醫藥組合物，視情況其中該個體為人類。
  71. 如請求項69或70之方法，其中該依賴於法呢基化蛋白之癌症為依賴法呢基化H-Ras蛋白之癌症，視情況其中該依賴於法呢基化蛋白之癌症具有H-Ras蛋白突變，視情況其中該H-Ras蛋白突變為密碼子中之修飾或包含密碼子中之修飾，該密碼子編碼相應突變H-Ras蛋白中選自G12、G13、Q61、Q22、K117、A146及其任何組合之特定位置處之胺基酸取代； 視情況其中藉由分析自該個體之樣品中獲得之核酸確定該H-Ras突變之存在或不存在，視情況其中該樣品為組織生檢或腫瘤生檢，視情況其中該H-Ras突變藉由測序、聚合酶鏈式反應(PCR)、DNA微陣列、質譜(MS)、單核苷酸多態性(SNP)分析、變性高效液相層析(DHPLC)或限制性片段長度多態性(RFLP)分析來確定。
  72. 如請求項69至71中任一項之方法，其中該依賴於法呢基化蛋白之癌症為依賴於法呢基化N-Ras蛋白之癌症，視情況其中該依賴於法呢基化蛋白之癌症具有N-Ras蛋白突變，視情況其中該N-Ras突變為密碼子中之修飾或包含密碼子中之修飾，該密碼子編碼相應突變N-Ras蛋白中選自G12、G13、Q61、Q22、K117、A146及其任何組合之特定位置處之胺基酸取代； 視情況其中確定該N-Ras突變之存在或不存在包括分析自該個體之樣品中獲得之核酸，視情況其中該N-Ras突變藉由測序、聚合酶鏈式反應(PCR)、DNA微陣列、質譜(MS)、單核苷酸多態性(SNP)分析、變性高效液相層析(DHPLC)或限制性片段長度多態性(RFLP)分析來確定，視情況其中該樣品為組織生檢或腫瘤生檢。
  73. 如請求項69至72中任一項之方法，其中該依賴於法呢基化蛋白之癌症為黑色素瘤、急性髓性白血病(AML)、甲狀腺癌、肺腺癌、直腸癌、子宮內膜癌或結腸直腸癌。
  74. 如請求項69至72中任一項之方法，其中該依賴於法呢基化蛋白之癌症為癌、黑色素瘤、肉瘤或慢性肉芽腫病。
  75. 如請求項69至72中任一項之方法，其中該依賴於法呢基化蛋白之癌症為甲狀腺癌、頭頸癌、尿路上皮癌、唾液腺癌、上消化道癌、膀胱癌、乳癌、卵巢癌、腦癌、胃癌、***癌、肺癌、結腸癌、皮膚癌、肝癌或胰臟癌。
  76. 如請求項69至72中任一項之方法，其中該依賴於法呢基化蛋白之癌症為頭頸癌，視情況其中該頭頸癌為頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)；或 其中該依賴於法呢基化蛋白之癌症為鱗狀細胞癌(SCC)，視情況其中該SCC為頭頸部SCC (HNSCC)、肺SCC (LSCC)、甲狀腺SCC (TSCC)、食管SCC (ESCC)、膀胱SCC (BSCC)或尿路上皮癌(UC)，視情況其中該SCC為HNSCC，視情況其中該HNSCC為氣管HNSCC、上頜HNSCC、口腔HNSCC。
  77. 如請求項69至78中任一項之方法，其中該依賴於法呢基化蛋白之癌症為實體瘤。
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