JP4048024B2 - 新規経口製剤 - Google Patents
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Description
本発明は医薬組成物、特に、水性媒体に乏しい溶解性および/または酸感受性である活性剤の投与のための組成物に関する。より具体的に、本発明は、胃腸系で作用する活性剤の投与のための医薬組成物に関する。本発明は、このような組成物の製剤法にも関する。“医薬”なる用語はまた動物への使用もカバーする。
【0002】
水性媒体に乏しい溶解性および/または酸感受性である活性剤を含む医薬組成物は、製造が困難である。起こる可能性のある問題の一つは、製造工程中の装置への活性剤の吸着に関する。このような薬剤の乏しい溶解性のために、また投与すると良好な溶解速度(dissolution rate)を有する医薬組成物を得ることが困難である。更なる問題として、活性剤が、例えば酸性条件を使用した製造工程中に、または組成物の貯蔵中に、化学的に分解する可能性を有することである。
【0003】
本発明は、上記の問題の1個またはそれ以上を避けるか、最小にする組成物および工程を提供する。
【0004】
我々は、本発明により、水性媒体、例えば、純水に乏しい溶解性、および/または酸感受性である活性剤を投与するための、および投与すると良好な溶解特性、良好なバイオアベイラビリティーを有し、驚くほど有効である医薬組成物の製造が可能であることを発見した。
【0005】
本発明は、一つの態様において、水性媒体に乏しい溶解性および/または酸感受性である活性剤、組成物の総重量を基本にして少なくとも15%の量で存在する崩壊剤、例えば、スーパーディスインテグラントを含む、固体経口投与医薬組成物、例えば、錠剤を提供する。
【0006】
“乏しい溶解性”なる用語は、室温、例えば25℃で0.001%以上であり、10%より少ない、例えば、1%より少ない、例えば0.1%より少ない、例えば、0.05%より少ない、例えば0.02%より少ない溶解性の活性剤を意味する。
【0007】
“酸感受性”なる用語は、わずかに酸性の条件下(例えばpH6)でさえ、例えば2時間以内に、例えば化学分解により、かなりの程度で活性がないかまたは変化している分解物を与える可能性のある活性剤を意味する。そのような化合物の例は当分野で既知であり、慣用の実験により確認し得る。
【0008】
“崩壊剤”なる用語は、固体医薬組成物、例えば、錠剤に、急速な溶解を可能にするために活性成分が組成物からできるだけ効率的に放出されるように、投与後の破壊または崩壊を促進するために添加される物質または物質の混合物である(例えば、“Remington's Pharmaceutical Science” 18th edition (1990), “The Theory and Practice of Industrial Pharmacy” Lachman et al. Lea & Febiger (1970)参照)。
【0009】
我々は、5−HT4レセプターアゴニストまたは部分的アゴニストとして有用であるEP505322(本明細書に引用して包含させる)に記載のもののような化合物の、安定な商品として許容できる製剤、例えば、錠剤の製造も困難であることを発見した。
【0010】
EP505322に記載の好ましい5−HT4部分的アゴニストは、以後化合物Aと呼ぶ式
【化1】
のTagaserod(3−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル−メチレン)−N−ペンチルカルバジイミドアミド)(実施例13)、または薬学的に許容されるその塩、例えば、マレイン酸水素(以後“hml)”塩である。化合物Aは、25℃で水に約0.02%の溶解性を有し、酸感受性である。我々は、胃においてさえ良好な吸収を与える組成物を製造し得ることを発見した。我々はまた、化合物Aが、ある種の賦形剤により吸着され、投与の際の溶解が実質的に減少することを発見した。
【0011】
5−HT4、レセプターアゴニスト、部分的アゴニストまたはアンタゴニストの詳細は殆ど公表されておらず、生物薬剤学的特長、例えば、その活性部位は未知である。
【0012】
本発明は、更なる態様において、5−HT4レセプターアゴニスト、部分的アゴニストまたはアンタゴニスト、例えば化合物Aの、ヒト、例えば、必要とする患者に投与したときの、完全な溶解を可能にする医薬組成物を提供する。これらの組成物は良好なバイオアベイラビリティーを可能にし、驚くほど有効である。さらに、それらは安定であり、十分再現性がある。その製造法も提供する。
【0013】
本発明の組成物に使用し得る活性剤は、より一般に、乏しい溶解性および/または酸感受性である限り胃腸系に作用するもの、例えば、セロトニン作動性活性剤、例えば、5−HT4レセプターの完全アゴニスト、部分的アゴニストおよびアンタゴニストである。それらは好ましくは塩形、例えばマレイン酸水素または塩酸塩、および遊離形であり得る。
【0014】
5−HT4レセプターは、セロトニンレセプターファミリーのクローン化種であり、少なくとも14個の異なるGプロテイン結合レセプター(5−HT3サブタイプのレセプターイオノフォアを除外する)を含む。ヒトレセプターの4つのスプライス変異体5−HT4A、5−HT4B、5−HT4Cおよび5−HT4Dが同定されており、長さおよびタンパク質C末端の配列が異なる(Blondel et al., FEBS Letters (1997) 412:465-474; Blondel et al., J. Neurochem. (1998) 70: 2252-2261)。5−HT4のレセプターの生化学的特長付けは、アデニリルサイクラーゼへの明確な結合を確認する。人間での5−HT4レセプター発現は、脳、消化管、房、膀胱および腎臓で見られる。
【0015】
セロトニンレセプターに作用することができる化合物は、置換ベンズアミド、例えば、シスプリド、レンザプリド、ザコプリド、クレボプリド、シンチアプリド、モサプリド、リントプリド、メトクロプラミドまたは安息香酸エステル、例えば、RS23597-190、SB204070、SB207710またはアミノグアニジン、ザコプリド、プルカロプリド、SB205149、SC53116、RS67333、RS67506、BIMU1、BIMU8、(S)-RS56532、Tropisetron、Alosteron、GR113808、GR125487、SB207266、RS23597、RS39604、RS100235、DAU6285、SC53606、3−(5−ヒドロキシ−7−メチル−1H−インドール−3−イル−メチレン)−N−ペンチル−N−メチル−カルバジミダミド、インダゾール−3−カルボキシアミド、2−オキソベンズアミダゾール−3−カルボキシアミド(本明細書に引用して包含するEP908459に記載のような)等である。
【0016】
5−HT4レセプターアゴニストは、5−HT4レセプターを、静止/休止状態下で活性化できる化合物と見なされる(完全または部分的活性化)。5−HT4レセプター完全アゴニストまたは部分的アゴニストとして、(S)−ザコプリド、シサプリド、プルカロプリド、SB205149、SC53116、RS67333、RS67506、BIMU1、BIMU8、(S)-RS56532および化合物A、特にそのマレイン酸水素を例証し得る。
【0017】
5−HT4レセプターアンタゴニストは、5−HT4 Rセプターを活性化しないが、5−HT4レセプターでアゴニストの阻害剤として作用する化合物と見なされる。5−HT4レセプターアンタゴニストとして、GR113808、GR125487、SB203186、SB204070、SB207266、RS23597、RS39604、RS100235、DAU6285、SC53606、3−(5−ヒドロキシ−7−メチル−1H−インドール−3−イル−メチレン)−N−ペンチル−N−メチル−カルバジミダミドを例証し得る。
【0018】
5−HT4レセプターアゴニストは、胃腸運動性異常、例えば、過敏性大腸症候群(IBS)、胃食道逆流疾患(GERD)、機能性消化不良(FD)および術後腸閉塞(POI)の予防および処置に有用である。
【0019】
好ましい態様において、本発明の組成物は、組成物の総重量を基本にして20から60重量%、例えば30から50重量%、例えば40重量%の崩壊剤を含む。我々は、このような高割合の崩壊剤の使用が、さらに水性媒体における溶解速度を改善し、賦形剤への活性剤の吸着を防止することを観察している。
【0020】
崩壊剤として、本発明は:
−クロスポビドン(分子量>106)、例えばPolyplasdone XL(登録商標)、Kollodon CL(登録商標)、Polyplasdone XL-10(登録商標)、
−プレゼラチン化澱粉(MW:30000-120000)、例えば、スターチ1500(登録商標)、STA-Rx1500(登録商標)、
−澱粉グリコール酸ナトリウム(MW:500000-1000000)、例えば、Primojel(登録商標)、
−カルボキシメチルセルロースカルシウム(CMC-Ca)、
カルボキシメチルセルロースナトリウム(CMC-Na)(MW:90000-7000000)、例えば、Ac-Di-Sol(登録商標)、
−アルギン酸ナトリウム
またはこれらの混合物を含み得る。
【0021】
好ましくは、崩壊剤は好ましくは水不溶性であるクロスポビドンである。好ましくは、それは急速に高いキャピラリーまたは促進された水和キャパシティーを示すが、ゲル形成の傾向は小さい。好ましくは、粒子サイズは1から500マイクロメートルである。好ましい粒子サイズ分布は400マイクロメートルより小さく、例えば、Polyplasdone XL(登録商標)、80マイクロメートルより小さく、例えば、74マイクロメートルより小さく、例えば、Polyplasdone XL-10(登録商標)、50%が50マイクロメートルより大きく、最大1%が1マイクロメートルより大きいサイズ、例えば、Kollidon CL(登録商標)である。好ましいクロスポビドンは、例えば、約0.213g/cm3(バルク)または0.273g/cm3(タップした)の密度の、Polyplasdone XL(登録商標)である。
【0022】
本発明の医薬組成物は、更に1個またはそれ以上の賦形剤を含み得る。
本組成物は、更に1個またはそれ以上の滑沢剤を、例えば、組成物の、例えば1から20重量%、例えば、5から15重量%、例えば10重量%の範囲で含み得る。
【0023】
このような滑沢剤の例は
−分子量200から800を有するグリセリルモノ脂肪酸、例えば、モノステアリン酸グリセリル(例えば、Myvaplex(登録商標)、USP品質)
−100から10000、例えば1000から8000、例えば、2000から6000、例えば2500から5000を有するポリエチレングリコール(PEG)、例えばMacrogol 4000(Pulver)BP、
−水素化ヒマシ油(例えば、Cutina(登録商標))等
またはこれらの混合物を含む。
【0024】
好ましい組成物において、滑沢剤はモノステアリン酸グリセリルである。このような好ましい組成物の滑沢剤特性は、ポリエチレングリコール(PEG)、例えばMacrogol 4000(Pulver)BPの添加により改善し得る。
【0025】
本発明の組成物は、1個またはそれ以上の界面活性剤を、組成物の、例えば0.1から10重量%、例えば1から5重量%、例えば2重量%で含み得る。薬学的に適当な界面活性剤は、非イオン性またはアニオン性であり得る。
【0026】
非イオン性界面活性剤として:
−ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステル(ポリソルベート;MW:500から2000)、例えば、モノ−およびトリ−ラウリル、パルミチル、ステアリルおよびオレイルエステル、例えばTween(登録商標)、例えばTween 80(登録商標);−ポリオキシエチレン脂肪酸エステル(MW:500から5000)、例えばMyrj(登録商標)またはCetiol(登録商標);
−例えば、分子量1000から20000、例えば6000から15000、例えば7000から10000を有するポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、例えばPluoronic(登録商標)またはEmkalyx(登録商標);
−例えば、分子量1000から20000、例えば6000から15000、例えば7000から10000を有するポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、例えばPoloxamer 188(登録商標);
−天然または水素化ヒマシ油と酸化エチレンの反応産物、例えばCremophor(登録商標);
−ジオクチルスクシネートまたはジ−[2−エチルヘキシル]−スクシネート;
−プロピレングリコールモノ−およびジ−脂肪酸(例えば、C6−C8)エステル、例えばMiglyol(登録商標);
またはこれらの混合物を使用し得る。
【0027】
適当なアニオン性界面活性剤として、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムまたはナトリウムドクセート(sodium docusate)を使用し得る。
特記しない限り、脂肪酸または炭素含有鎖は約8から22個の炭素原子であり、例えばC18である。
【0028】
本発明の組成物は、1個またはそれ以上の結合剤を、例えば、1から10重量%、例えば2から8重量%、例えば5重量%の量で含み得る。特に:
−例えば、10000から1500000の分子量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えばHPMC-3(3mPa-s)(例えば、Pharmacoat(登録商標)、Methocel)、
−例えば、2500から3000000、例えば8000から1000000、例えば10000から400000、例えば30000から50000の分子量を有する、ポリビニルピロリドン(例えば、kollidon(登録商標)、Plasdone(登録商標))、
−例えば、30000から120000の分子量を有するジャガイモ澱粉、小麦澱粉、トウモロコシ澱粉、
またはこれらの混合物を使用し得る。
【0029】
本発明の組成物は、1個またはそれ以上のラクトース、マンニトール、スクロース、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、微結晶性セルロース(Avicel(登録商標))のような希釈剤を、例えば、組成物の10から70重量%、例えば、20から50重量%、例えば30重量%で含み得る。好ましくは、希釈剤はラクトース、例えばラクトース200メッシュ(例えば、DMV(登録商標)またはAlpavit(登録商標)から)、例えば一水和物の形である。
【0030】
所望により本発明の組成物に存在し得る他の慣用の賦形剤は、防腐剤、安定化剤、抗粘着剤またはシリカ流動調節剤または滑剤、例えば二酸化ケイ素(例えば、Syloid(登録商標)、Aerosil(登録商標))ならびに酸化第二鉄のようなFD&C色素である。
【0031】
内容を本明細書に引用して包含させるFiedler's “Lexicon der Hilfstoffe”, 4th Edition, ECV Aulendorf 1996および“Handbook of Pharmaceutical Excipients” Wade and Weller Ed. (1994)のような文献に記載の他の賦形剤を、本発明の医薬組成物に使用し得る。
【0032】
本発明は、特に活性剤、例えば、組成物の約0.2から約20重量%、例えば0.5から15重量%、および好ましくは約1重量%から約10重量%の量で存在する、5HT4レセプターアゴニスト、部分的アゴニストまたはアンタゴニスト、例えば化合物A、例えばマレイン酸水素塩を含む医薬組成物に有用である。
【0033】
本発明の好ましい組成物は、約0.5から約15重量%の活性剤、例えば5HT4レセプターアゴニスト、例えば化合物A、例えばマレイン酸水素塩、20から60重量%の崩壊剤、例えばクロスポビドン、1から約20重量%の滑沢剤、例えばモノグリセリルステアレート、0.1から約10重量%の界面活性剤、例えばポロキシアルコール、約10から50重量%の希釈剤、例えばラクトース、および1から10重量%の結合剤、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えば、HPMC-3)を含み得る。1から10重量%のPEGも添加し得る。
【0034】
活性剤対崩壊剤の重量比は1:1から1:400、例えば1:5から1:100、1:8から1:50、例えば1:16から1:20である。
【0035】
本発明の更なる態様において、上記の活性剤、例えば5−HT4アゴニスト、部分的アゴニストまたはアンタゴニスト、例えばTegaserodを含む、医薬経口、例えば錠剤、組成物を提供し、該組成物は水またはUSP緩衝液pH6.8および7.5で:
の溶解特性を有する。
【0036】
例えば、Tegaserodを活性剤として含む本発明の組成物は、例えば、水またはUSP緩衝液pH6.8および7.5で:
の溶解特性を有し得る。
【0037】
本発明の更なる態様において、酸感受性および/または、例えば水性媒体に乏しい溶解性の活性剤、例えば5−HT4レセプターアゴニスト、例えば、化合物A、例えば、マレイン酸水素塩の投与のための医薬組成物の製造における、少なくとも15重量%の崩壊剤の使用を提供する。
【0038】
本発明の医薬組成物は、包含される特定の活性成分の既知の処方に有用である。
活性剤および製剤の投与すべき正確な量は多くの因子、例えば、処置する状態、所望の処置の期間および活性剤の放出速度に依存する。
【0039】
例えば、必要な活性剤の量およびその放出速度は、血漿中に特定の活性剤濃度がどの程度の長さで治療的効果に許容されるレベルので残るかを決定する、慣用のインビトロおよびビンビボ法を使用して決定し得る。
【0040】
固体製剤、例えば状態で提供される投与量の例は、1日あたり、70kgの哺乳類、例えばヒト、および標準動物モデルで、過敏性大腸症候群(IBS)で1mgから12mgの活性剤、機能性消化不良(FD)および胃食道逆流疾患(GERD)で0.2から2mgの活性剤、特に化合物A、例えば、マレイン酸水素塩である。本組成物により提供される活性剤、特に化合物A、例えばマレイン酸水素塩の増加した耐容性が、標準動物試験および臨床試験で観察され得る。
【0041】
5−HT4レセプターアゴニスト、部分的アゴニストまたはアンタゴニストを含む本発明の医薬組成物は、直腸膨張の感覚認識の改善、例えば、肛門失禁の処置、または、内臓疼痛または不快の予防、調節または処置に特に有用である。
【0042】
例えば、EP-A1505,322に記載のような5−HT4レセプターアゴニスト、部分的アゴニストまたはアンタゴニストは、観察される活性を基本にして、例えば、EP-A1-505,322に記載のように、例えば、単離モルモット回腸における蠕動反射の刺激効果が、胃腸運動性異常の処置、例えば、乱れた運動性、例えば、過敏性大腸症候群の患者の胃排出および腸通過の正常化または改善のために、有用であることが判明している。
【0043】
本発明により、5−HT4レセプターアゴニスト、部分的アゴニストまたはアンタゴニストは有利な効果を有することが判明し、例えば、それらが直腸膨脹における感覚による認識および内臓感受性または認知に、緩和な作用を示す。
【0044】
レセプター特性は消化管を通して均一でなく、求心性神経支配は特定の臓器に由来する感覚の質を反映することは認められている。例えば、直腸は胃腸管の部分に属し、そこからまた痛くない感覚が発生し、対比して、結腸からは痛い感覚のみが広がる。
【0045】
肛門失禁は、主要肛門抑制(continence)機構の機能的障害によるものであり得る。肛門抑制は、神経筋機械的処理直腸感覚および応諾、直腸−肛門阻害反射、外部肛門括約筋の反射収縮および恥骨直腸筋の統合された機能に基づくように見える。骨格筋(外部括約筋および恥骨直腸筋)収縮は、抑制の持続に非常に重要であり、恐らく重要な役割を担い、実際、失禁患者で頻繁に異常である直腸感覚および認知の効果の引金を引く。肛門失禁は、特に糖尿病および老人集団で起こる機能不全である。
【0046】
胃腸疾患に罹患している患者における内臓感受性、不快または疼痛の緩和および肛門制御不全の処置のための医学的必要性がある。
【0047】
本発明の特定の発見により:
1.1. 患者に有効量の5−HT4レセプターアゴニスト、部分的アゴニストまたはアンタゴニストまたは薬学的に許容されるそれらの塩を投与することを含む、処置を必要とする患者の内臓、例えば腹部の疼痛、または不快の予防、調節または処置法。
【0048】
1.2. 患者に有効量の5−HT4レセプターアゴニスト、部分的アゴニストまたはアンタゴニストまたは薬学的に許容されるそれらの塩を投与することを含む、処置を必要とする患者の内臓感受性または認知の調節法。
【0049】
1.3. 患者に有効量の5−HT4レセプターアゴニスト、部分的アゴニストまたはアンタゴニストまたは薬学的に許容されるそれらの塩を投与することを含む、処置を必要とする患者の求心性神経末端、特に胃腸管の外来性神経に存在する5−HT4レセプターの刺激法。
【0050】
1.4. 患者に有効量の5−HT4レセプターアゴニスト、部分的アゴニストまたはアンタゴニストまたは薬学的に許容されるそれらの塩を投与することを含む、処置を必要とする患者の求心性神経末端、特に胃腸管の外来性神経に存在する5−HT4レセプターを刺激することによる、腹部感受性、不快または疼痛の調節法。
【0051】
1.5. 患者に有効量の5−HT4レセプターアゴニスト、部分的アゴニストまたはアンタゴニストまたは薬学的に許容されるそれらの塩を投与することを含む、処置を必要とする患者の腸管筋網状構造−求心性繊維の調節または安定化法。
【0052】
1.6. 患者に有効量の5−HT4レセプターアゴニスト、部分的アゴニストまたはアンタゴニストまたは薬学的に許容されるそれらの塩を投与することを含む、処置を必要とする患者の、直腸膨張の感覚認知の改善法。
【0053】
1.7. 患者に有効量の5−HT4レセプターアゴニスト、部分的アゴニストまたはアンタゴニストまたは薬学的に許容されるそれらの塩を投与することを含む、処置を必要とする患者の直腸制御機能不全の処置法。
が提供される。
【0054】
上記とは別に、本発明は:
2. 上記1.1から1.7で定義した方法に使用するための、5−HT4レセプターアゴニスト、部分的アゴニストまたはアンタゴニストまたは薬学的に許容されるその塩。
【0055】
3. 上記1.1から1.7で定義した方法に使用するための医薬組成物の製造における、5−HT4レセプターアゴニスト、部分的アゴニストまたはアンタゴニストまたは薬学的に許容されるその塩。
【0056】
4. 5−HT4レセプターアゴニスト、部分的アゴニストまたはアンタゴニストまたは薬学的に許容されるその塩を、1個またはそれ以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、上記1.1から1.7で定義した方法に使用するための医薬組成物、例えば、上記のような組成物。
も提供する。
【0057】
本発明での使用に好ましい化合物は、例えば、上記に記載したもの、特に5−HT4レセプター全アゴニストまたは部分的アゴニスト、例えば(S)−ザコプリド、シスアプリド、プルカロプリド、SB205149、SC53116、RS67333、RS67506、BIMU1、BIMU8、(S)-RS56532、特に化合物A、および特にそのマレイン酸水素塩、より好ましくは選択的5−HT4レセプターアゴニストまたは部分的アゴニスト、および5−HT4レセプターアンタゴニスト、例えばTropisetron、GR113808、GR125487、SB204070、SB207266、RS23597、RS39604、RS100235、DAU6285、SC53606、3−(5−ヒドロキシ−7−メチル−1H−インドール−3−イル−メチレン)−N−ペンチル−N−メチル−カルバジミダミド等である。選択的なる用語は、セロトニン5−HT3レセプターに実質的に結合しないまたは刺激しない化合物を意味する。化合物のグループはTropisetronを除く。
【0058】
5−HT4レセプターアゴニスト、部分的アゴニストまたはアンタゴニストの、内臓、例えば腹部疼痛または不快の予防、調節または処置、または内臓感受性または認知の調節、または腸管筋腸管筋網状構造−求心性繊維の調節または安定のための利用性は、例えば、下記の方法にしたがった、簡便な試験により証明する。
【0059】
血圧を連蔵モニターしている除脳、無麻酔ネコを、レオマクロデックスi.v.に溶解したアルクロニウムクロライド(最初200μg/kgおよび必要な場合10μg/kgの追加投与)により麻痺させ、人工的に換気する。求心性繊維の一単位活性は、仙椎背面根の中心で切断したフィラメントの末梢末端から1極性形態で記録する。緊張レセプターは、授働性直腸の壁における感受性野を検索することにより同定する。その後、バロスタットコントロール直腸ランプ膨張のユニットの反応を測定する。ユニットの特長の定量的応答を、膨張圧および得られる直腸直径に関して評価する。あるいは、圧誘導蠕動に対するユニットの応答を測定する。
【0060】
制御された条件下で2つの膨張プロフィール(各々5分)および/または10分の蠕動を得た後、5−HT4レセプターアゴニスト、部分的アゴニストまたはアンタゴニスト、例えば化合物A、またはビークルをi.v.投与し、プロトコールを繰り返す。続いて、更なるユニットの活性を、5−HT4レセプターアゴニスト、部分的アゴニストまたはアンタゴニスト、例えば化合物A、またはビークルの存在下で、膨張/蠕動プロトコールにしたがって記録する。このアッセイにおいて、直腸求心性の発射速度は、5−HT4レセプターアゴニストまたは部分的アゴニストを0.1から3mg/kg i.v.投与した後、20mmHgを超える膨張圧で減少する。i.v.で0.15から1.2mg/kgの増加量で投与した化合物Aでは、最も顕著な阻害は50mmHgで起こり、半分最大減少は約0.7mg/kgで得られる。
【0061】
肛門失禁の処置における5−HT4レセプターアゴニスト、部分的アゴニストまたはアンタゴニスト、例えば化合物Aの利用性ならびに上記に特記の状態の処置における利用性は、以後に記載の方法にしたがって証明できる。
【0062】
10名の固定した健康なボランティアの少なくとも60cmの大腸の管腔内圧および反射を、潅流圧力計により測定する。50、30および10cmに位置する3つのラテックスバルーンが、容量刺激を可能にする。結腸管腔圧および反射の基底値を確証する。続いて、内部肛門括約筋の反射阻害的弛緩を、バルーンを10mlの増加で最大容量150mlまで膨らませることにより引金を引く。膨張相の間、二つのパラメーターを測定する:a)反射閾値(内部肛門括約筋の実質的圧減少を誘導できる容量);およびb)感覚閾値(意識的排便反射を誘導することができる容量)。基底記録の後、各対象に5−HT4レセプターアゴニスト、部分的アゴニストまたはアンタゴニスト、例えば化合物Aを、p.o.投与し、30から90分後、結腸管腔圧および反射を再び同じ方法で測定する。本試験において、5−HT4レセプターアゴニスト、部分的アゴニストまたはアンタゴニスト、例えば化合物Aは、2−12mg p.o.の投与量で投与したとき、感覚閾値を有意に減少させる。
【0063】
5−HT4レセプターアゴニスト、部分的アゴニストまたはアンタゴニスト、例えば化合物Aは、慣用の経路で、特に経腸的に、例えば、錠剤またはカプセルの形で、または非経腸的に、例えば、注射用溶液または懸濁液の形または坐薬形で投与し得る。
【0064】
5−HT4レセプターアゴニスト、部分的アゴニストまたはアンタゴニスト、例えば化合物Aは、遊離形または薬学的に許容される塩の形で投与し得る。このような塩は、遊離形の5−HT4レセプターアゴニスト、部分的アゴニストまたはアンタゴニストと同等の活性を示す。
【0065】
本発明の方法の実施に必要な毎日の投与量は、例えば、用いる特定の化合物、投与形態および処置する状態の重症度に依存する。指示される一日量は、非経腸的使用では約0.05から約30mg、例えば約0.05から約5mg、および経口使用では約0.1から約30mgであり、簡便には1回、または2から4回/日の分割投与量で、または持続性放出形で投与する。経口投与用単位投与形は、は、したがって、約0.5から約30mgの5−HT4レセプターアゴニスト、部分的アゴニストまたはアンタゴニスト、例えば化合物A、または薬学的に許容されるその塩を、適当な固体または液体の、薬学的に許容される希釈剤または担体と混合して含む。
【0066】
更に、5−HT4レセプターアゴニストまたは部分的アゴニスト、例えば、化合物Aは胃腸運動性異常の予防または処置に優れた効果を、例えば、ウマおよびウシの胃腸運動性に刺激性作用を有する。
【0067】
したがって:
5.1. ウマまたはウシに有効量の5−HT4レセプターアゴニストまたは部分的アゴニスト、例えば化合物Aまたは薬学的に許容されるそれらの塩を投与することを含む、処置を必要とするウマまたはウシの、例えば胃腸管の運動性を刺激することによる、胃腸運動性異常の予防または処置法。
【0068】
5.2. ウマまたはウシに有効量の5−HT4レセプターアゴニストまたは部分的アゴニスト、例えば化合物Aまたは薬学的に許容されるそれらの塩を投与することを含む、処置を必要とするウマまたはウシの、例えば、結腸手術後の胃腸運動性異常、例えば、手術後腸閉塞の予防または処置法。
【0069】
6. 例えば5.1または5.2で定義した方法において、例えばウマまたはウシのための動物用医薬として使用するための、または、例えば、5.1または5.2で定義した方法において使用するための、動物用医薬の製造において使用するための、5−HT4レセプターアゴニストまたは部分的アゴニスト、例えば化合物Aまたは薬学的に許容されるその塩。
【0070】
7. 5−HT4レセプターアゴニストまたは部分的アゴニスト、例えば化合物Aまたは薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、例えば、上記の5.1または5.2で定義した方法において使用するための、例えば、ウマまたはウシへの動物用に使用するための医薬組成物、例えば上記のような組成物。
がまた提供される。
【0071】
本発明にしたがってウマまたはウシに使用するための好ましい5−HT4レセプターアゴニストまたは部分的アゴニストは、例えば、上記のもの、例えば(S)−ザコプリド、プルカロプリド、SB205149、SC53116、RS67333、RS67506、BIMU1、BIMU8、(S)-RS56532、特に化合物A、および特にそのマレイン酸水素塩、より好ましくは選択的5−HT4レセプターアゴニストまたは部分的アゴニストを含む。
【0072】
術後腸閉塞の処置における5−HT4レセプターアゴニストまたは部分的アゴニストの利用性および上記でウマまたはウシで特記した状態の処置への利用性は、以下に記載の方法により証明し得る。
【0073】
結腸症候群に罹患している20頭のウマに腹部手術をした。手術中は支持療法を適用した。手術の最後に、特異的5−HT4レセプターアゴニストまたは部分的アゴニスト、例えば化合物Aを、i.v.またはi.m.で、例えば、0.01から10mg/kgの投与量で投与する。この投与を、自発的排便が観察されるまで8から24時間毎に繰り返す。胃腸運動性を、例えば、鼻腔胃挿管により決定する胃反射の存在または不存在、腹鳴の発生および試験化合物の最初の注射後の排便のタイミングを基にして評価する。本試験において、試験した化合物、例えば化合物Aは、ウマ科腸の正常運動性機能の回復に有効である。
【0074】
本発明の獣医学的方法の実施に必要な毎日の投与量は、例えば、用いる特定の化合物、投与形態および処置する状態の重症度に依存する。指示される一日量は、非経腸的使用では約0.01から約10mg、例えば約0.05から約5mgであり、簡便には1回、または2から4回/日の分割投与量で、または持続性放出形で投与する。
【0075】
本発明の更なる態様において、対象に有効量の本発明の組成物を投与することを含む、治療を必要とする対象、例えばヒトまたは動物の、胃腸運動性異常の予防または処置法を提供する。
【0076】
本発明の更なる態様において、酸感受性および/または水性媒体に乏しい溶解性の活性剤、例えば5−HT4レセプターアゴニスト、より具体的には、化合物A、例えば、マレイン酸水素塩を含む、医薬組成物の水性媒体中の分散特性の改善のための方法が提供される。
【0077】
本発明の医薬組成物は、当分野で慣用の方法で、例えば、適当な量の活性剤、例えば5−HT4レセプターアゴニストと、組成物の総重量を基本にして少なくとも15重量%、例えば、20から60重量%、例えば30から50重量%、例えば40重量%の崩壊剤の混合により製剤し得る。
【0078】
固体形、例えば単位投与形への製剤が好ましい。典型的な形は、カプセル、および錠剤のような圧縮形ある。
【0079】
本発明の医薬組成物は:
i)酸感受性/水への乏しい溶解性の活性剤、例えば5−HT5レセプターアゴニスト、例えば化合物A、例えばマレイン酸水素塩と、60から98%の希釈剤との予備混合、次いで得られる混合物のふるい分け、
ii)精製水と結合剤の、1:20から3:20の比率での混合、および溶解するまでの撹拌、
iii)溶液ii)への界面活性剤の添加および溶解するまでの撹拌、
iv)崩壊剤、残りの希釈剤および50から70%の最初の滑沢剤の予備混合物i)への添加、および混合
v)工程iv)の混合物の、工程iii)の造粒溶液による撹拌しながらの湿潤、
vi)工程v)の混合物の混合による造粒、
vii)例えば、混合物の打錠のために必要な乾燥減量に到達するまでの顆粒の乾燥、
viii)ふるいによる顆粒の整粒
の連続段階を含む、例えば、湿潤、例えば水ベースの、造粒製造工程(ガラス材料としての工程装置は、シリコン処理剤で前処理し得る)により製剤し得る。
【0080】
錠剤製剤のために、viii)の顆粒を、例えば、フリーフォールミキサ中で、第1に滑沢剤の残りと、第2に、錠剤に圧縮し得る所望の最終打錠混合物を得るために混合する。これは、例えば、2から30KN、例えば、5から27KN、例えば10から20KN(KN=キロニュートン)の圧縮圧で、例えば、慣用の打錠機械で行い得る。
【0081】
本発明の組成物は、段階i)の予備混合およびふるいを行わない、別の湿潤造粒製造工程により行い得る。この場合、活性剤、崩壊剤、希釈剤および約60%の第1滑沢剤を一緒に予備混合し、次いで段階iv)の湿潤溶液で湿らす。
上記活性剤を含む組成物は、上記の工程で製造し得る。
【0082】
所望により、本発明の医薬組成物を、低相対的湿度条件、例えば50%より低い、例えば30−50%より例えば低いrH(相対湿度)で、室温で、好ましくは20℃より低い温度で貯蔵する。組成物は、貯蔵安定システムを提供する。無視できる分解が、1年間、室温、例えば25℃で貯蔵後に検出される。
【0083】
本発明の組成物は、慣用の方法で包装され、湿度を、例えば、ブリスターパックで、所望により乾燥剤により締め出す。
本発明の組成物は、組成物の総重量を基本にして0から3%の水分含量を有し得る。
【0084】
本発明は、更なる態様において、小、安定形を提供するために上記の工程の一つで得られるような、特に化合物Aを含む組成物に関する。
【0085】
実施例
以下の実施例は、上記の湿潤造粒工程を使用した、化合物A hmlを含む組成物の、産業規模での製造を説明する。
【0086】
実施例1
2mg錠剤製剤を、以下のように製剤し得る。
a)粒状化材料の製造
予備混合段階
1.4.432kgの化合物A hmlおよび28.688kgのラクトース1水和物を、集中的ミキサー(Colette Gral(登録商標)300 IまたはFielder(登録商標);混合スピード設定:1;チョッパースピード設定;1)で約1.5分間、またはフリーフォールミキサー(Turbula(登録商標)、Soneco(登録商標)またはRoehnrad(登録商標)で混合する。
2.段階1の予備混合物を次いでふるう(振動造粒機、例えば、Frewitt(登録商標)またはErwaka(登録商標);メッシュサイズ:0.8ミリメートル)。
3.予備混合物を16.560kgに二分する。
【0087】
造粒溶液の製造
4.約40kgの精製水を秤量する。
5.3.600kgのメチルヒドロキシプロピルセルロース3mapsを工程4の精製水に添加し、これを溶解するまで撹拌する。
6.1.440kgのポロキサマー188を工程5の溶液に、溶解するまで撹拌しながら添加する。
【0088】
造粒工程
7.28.800kgのクロスポビドン、10.080kgのラクトース1水和物および4.320kgのグリセリルモノステアレートを秤量する。
8.工程3の予備混合物の1方を工程7の賦形剤に添加し、この混合物を集中的ミキサー、例えばColette Gral(登録商標)300 IまたはFielder(登録商標)(ミキサースピード設定:1;チョッパースピード設定:1)で約2分混合する。
9.集中的ミキサー、例えばColette Gral(登録商標)300 IまたはFielder(登録商標)(ミキサースピード設定:1;チョッパースピード設定:0;ポンプ輸送速度約:4kg/分)で混合しながら、約12分間、工程8の混合物を、工程6の造粒溶液で湿らせる。
【0089】
10.約2kgの精製水を秤量する。
11.工程6の溶液を工程10の精製水で濯ぎ、これを混合しながら工程9の混合物に添加する。
12.塊を、集中的ミキサー、Colette Gral(登録商標)300 IまたはFielder(登録商標)(ミキサースピード設定:1;チョッパースピード設定:1)で2.5分間混合することにより造粒する。
【0090】
乾燥段階
13.工程12の顆粒を、流動空気床ドライヤー(例えば、Glatt(登録商標)またはAeromatic(登録商標))で(内部空気温度約70℃)、打錠混合物で必要な乾燥減量(LOD)に到達するまで、即ち、LOD<4.4%まで、約65分乾燥させる。
14.振動ふるい造粒機、例えばFrewitt(登録商標)またはErweka(登録商標)によるふるい(0.8ミリメートル)により顆粒サイズ分類する。
15.工程4から14を、工程3のもう一方で繰り返す。
【0091】
b)打錠混合物の製造
16.8.640kgのポリエチレングリコール4000および5.760kgのグリセリルモノステアレートをふるう(振動造粒機、例えばFrewitt(登録商標)またはErweka(登録商標);メッシュサイズ:0.8ミリメートル)。
17.16の成分を、造粒材料の全量に添加し、これをフリーフォールミキサー、例えばSoneco(登録商標)またはRoehnrad(登録商標)で約20分(10rmp)混合し、所望の最終打錠混合物を得る。
【0092】
c)圧縮段階
18.工程17の打錠混合物を、11、14または17KNの圧縮圧力を使用して回転打錠機、Fette(登録商標)、Korsh(登録商標)、Kelian(登録商標)またはCoarty(登録商標)で錠剤に圧縮する(温度<20℃;rH(相対的湿度)<40%)。
【0093】
実施例2:2mg錠剤の組成(1.385mgの化合物Aのマレイン酸水素塩に対応する1mgの主薬)
【0094】
実施例3
6mg錠剤製剤を、以下のように製剤し得る。
造粒溶液の製造
1.約40kgの精製水を秤量する。
2.3.600kgのメチルヒドロキシプロピルセルロース3mapsを工程1の精製水に添加し、これを溶解するまで撹拌する。
3.1.440kgのポロキサマー188を工程2の溶液に、溶解するまで撹拌しながら添加する。
【0095】
造粒工程
4.4.787kgの化合物A hmlおよび28.800kgのクロスポビドン、21.853kgのラクトース1水和物および4.320kgのグリセリルモノステアレートを秤量する。
5.工程4の予備混合物の成分を、集中的ミキサー、例えばColette Gral(登録商標)300 IまたはFielder(登録商標)(ミキサースピード設定:1;チョッパースピード設定:1)で約2分混合する。
6.集中的ミキサー、例えばColette Gral(登録商標)300 IまたはFielder(登録商標)(ミキサースピード設定:1;チョッパースピード設定:0;ポンプ輸送速度約:4kg/分)で混合しながら、約12分間、工程5の混合物を、工程3の造粒溶液で湿らせる。
【0096】
7.約2kgの精製水を秤量する。
8.工程3の溶液を工程10の精製水で濯ぎ、これを混合しながら工程7の混合物に添加する。
9.塊を、集中的ミキサー、Colette Gral(登録商標)300 IまたはFielder(登録商標)(ミキサースピード設定:1;チョッパースピード設定:1)で2.5分間混合することにより造粒する。
【0097】
乾燥段階
10.工程12の顆粒を、流動空気床ドライヤー、例えば、Glatt(登録商標)またはAeromatic(登録商標)で(内部空気温度約70℃)、打錠混合物で必要な乾燥減量(LOD)に到達するまで、即ち、LOD<4.4%まで、約65分乾燥させる。11.振動ふるい造粒機、例えばFrewitt(登録商標)またはErweka(登録商標)によるふるい(0.8ミリメートル)により顆粒サイズ分類する。
12.工程1から11を繰り返す。
【0098】
b)打錠混合物の製造
13.8.640kgのポリエチレングリコール4000および5.760kgのグリセリルモノステアレートをふるう(振動造粒機、例えばFrewitt(登録商標)またはErweka(登録商標);メッシュサイズ:0.8ミリメートル)。
14.16の成分を、造粒材料の全量に添加し、これをフリーフォールミキサー、例えばSoneco(登録商標)またはRoehnrad(登録商標)で約20分(10rmp)混合し、所望の最終打錠混合物を得る。
【0099】
c)圧縮段階
15.工程14の打錠混合物を、13、16または19KNの圧縮圧力を使用して回転打錠機、Fette(登録商標)、Korsh(登録商標)、Kelian(登録商標)またはCoarty(登録商標)で錠剤に圧縮する(温度<20℃;rH(相対的湿度)<40%)。
【0100】
実施例4:6mg錠剤の組成(1.385mgの化合物Aのマレイン酸水素塩に対応する1mgの主薬)
【0101】
0.5mg錠剤製剤を、以下のように製剤し得る。
a)粒状化材料の製造
予備混合段階
1.1.994kgの化合物A hmlおよび31.126kgのラクトース1水和物を、集中的ミキサー(Colette Gral(登録商標)300 IまたはFielder(登録商標);混合スピード設定:1;チョッパースピード設定;1)で約1.5分間、またはフリーフォールミキサー(Turbula(登録商標)、Soneco(登録商標)またはRoehnrad(登録商標)で混合する。
2.段階1の予備混合物を次いでふるう(振動造粒機、例えば、Frewitt(登録商標)またはErwaka(登録商標);メッシュサイズ:0.8ミリメートル)。
3.予備混合物を16.560kgに二分する。
【0102】
造粒溶液の製造
4.約43kgの精製水を秤量する。
5.3.600kgのメチルヒドロキシプロピルセルロース3mapsを工程4の精製水に添加し、これを溶解するまで撹拌する。
6.1.440kgのポロキサマー188を工程5の溶液に、溶解するまで撹拌しながら添加する。
【0103】
造粒工程
7.28.800kgのクロスポビドン、10.080kgのラクトース1水和物および4.320kgのグリセリルモノステアレートを秤量する。
8.工程3の予備混合物の1方を工程7の賦形剤に添加し、この混合物を集中的ミキサー、例えばColette Gral(登録商標)300 IまたはFielder(登録商標)(ミキサースピード設定:1;チョッパースピード設定:1)で約2分混合する。
9.集中的ミキサー、例えばColette Gral(登録商標)300 IまたはFielder(登録商標)(ミキサースピード設定:1;チョッパースピード設定:0;ポンプ輸送速度約:4kg/分)で混合しながら、約12分間、工程8の混合物を、工程6の造粒溶液で湿らせる。
【0104】
10.約2kgの精製水を秤量する。
11.工程6の溶液を工程10の精製水で濯ぎ、これを混合しながら工程9の混合物に添加する。
12.塊を、集中的ミキサー、Colette Gral(登録商標)300 IまたはFielder(登録商標)(ミキサースピード設定:1;チョッパースピード設定:1)で2.5分間混合することにより造粒する。
【0105】
乾燥段階
13.工程12の顆粒を、流動空気床ドライヤー(例えば、Glatt(登録商標)またはAeromatic(登録商標))で(内部空気温度約70℃)、打錠混合物で必要な乾燥減量(LOD)に到達するまで、即ち、LOD<4.5%まで、約65分乾燥させる。
14.振動ふるい造粒機、例えばFrewitt(登録商標)またはErweka(登録商標)によるふるい(0.8ミリメートル)により顆粒サイズ分類する。
15.工程4から14を、工程3のもう一方で繰り返す。
【0106】
b)打錠混合物の製造
16.8.640kgのポリエチレングリコール4000および5.760kgのグリセリルモノステアレートをふるう(振動造粒機、例えばFrewitt(登録商標)またはErweka(登録商標);メッシュサイズ:0.8ミリメートル)。
17.16の成分を、造粒材料の全量に添加し、これをフリーフォールミキサー、例えばSoneco(登録商標)またはRoehnrad(登録商標)で約20分(10rmp)混合し、所望の最終打錠混合物を得る。
【0107】
c)圧縮段階
18.工程17の打錠混合物を、11、14または17KNの圧縮圧力を使用して回転打錠機、Fette(登録商標)、Korsh(登録商標)、Kelian(登録商標)またはCoarty(登録商標)で錠剤に圧縮する(温度<20℃;rH(相対的湿度)<40%)。
【0108】
実施例6:0.5mg錠剤の組成(1.385mgの化合物Aのマレイン酸水素塩に対応する1mgの主薬)
【0109】
実施例7:12mg錠剤の組成(1.385mgの化合物Aのマレイン酸水素塩に対応する1mgの主薬)
Claims (20)
- 化合物Aがマレイン酸水素塩の形態である、請求項1に記載の組成物。
- 崩壊剤がクロスポビドンである、請求項1または2に記載の組成物。
- 崩壊剤が組成物の総重量に基づいて15〜60重量%の量で含まれている、請求項1〜3のいずれかに記載の組成物。
- 崩壊剤が組成物の総重量に基づいて15〜40重量%の量で含まれている、請求項1〜3のいずれかに記載の組成物。
- 崩壊剤が組成物の総重量に基づいて20〜60重量%の量で含まれている、請求項1〜3のいずれかに記載の組成物。
- 崩壊剤が組成物の総重量に基づいて20〜40重量%の量で含まれている、請求項1〜3のいずれかに記載の組成物。
- 崩壊剤が組成物の総重量に基づいて39〜40重量%の量で含まれている、請求項1〜3のいずれかに記載の組成物。
- 崩壊剤が組成物の総重量に基づいて39.2重量%の量で含まれている、請求項1〜3のいずれかに記載の組成物。
- 崩壊剤が組成物の総重量に基づいて39.1重量%の量で含まれている、請求項1〜3のいずれかに記載の組成物。
- 崩壊剤が組成物の総重量に基づいて39.0重量%の量で含まれている、請求項1〜3のいずれかに記載の組成物。
- 崩壊剤が組成物の総重量に基づいて40重量%の量で含まれている、請求項1〜3のいずれかに記載の組成物。
- 滑沢剤を含む、請求項1〜12のいずれかに記載の組成物。
- 滑沢剤がグリセリルモノ脂肪酸である、請求項13に記載の組成物。
- 滑沢剤がグリセリルモノステアレートとポリエチレングリコールの混合物である、請求項13に記載の組成物。
- 界面活性剤を含む、請求項1〜15のいずれかに記載の組成物。
- 界面活性剤がポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーである、請求項16に記載の組成物。
- 組成物が錠剤である、請求項1〜17のいずれかに記載の組成物。
- 内臓疼痛または不快の予防、調節または処置、内臓感受性または認識の調節、直腸膨張の感覚認識の改善、または肛門失禁の処置に使用される、請求項1〜18のいずれかに記載の組成物。
- ウマまたはウシの胃腸運動性異常の予防または処置に使用される、請求項1〜18のいずれかに記載の組成物。
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