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Die
vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung,
insbesondere eine Zusammensetzung zur Verabreichung von Wirkstoffen,
die in wässrigen
Medien schwer löslich
und/oder die säuresensitiv
sind. Spezieller bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine
pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung von Wirkstoffen,
die auf das Gastrointestinalsystem einwirken. Weiter betrifft die
vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung solcher Zusammensetzungen.
Hierbei soll unter der Bezeichnung pharmazeutisch auch eine Anwendung
auf dem Veterinärbereich
verstanden werden.
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Pharmazeutische
Zusammensetzungen, die Wirkstoffe enthalten, die in wässrigen
Medien schwerlöslich
und/oder säuresensitiv
sind, lassen sich nur schwierig herstellen. Eines der Probleme,
welches dabei auftreten kann, betrifft eine Adsorption des Wirkstoffs
an der Verfahrensausrüstung
während
des Herstellungsverfahrens. Infolge der schlechten Löslichkeit
solcher Wirkstoffe lassen sich auch nur schwer pharmazeutische Zusammensetzungen
erhalten, die nach einer Verabreichung über eine gute Auflösungsrate
verfügen.
Als weiteres Problem können
Wirkstoffe beispielsweise chemisch während eines Herstellungsverfahrens
unter Anwendung saurer Bedingungen oder während der Lagerung der Zusammensetzung
zersetzt werden.
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Durch
die vorliegende Erfindung werden nun Zusammensetzungen und Verfahren
bereitgestellt, wodurch ein oder mehr der obigen Probleme vermieden
oder minimiert werden.
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Überraschenderweise
wurde nun gefunden, dass es möglich
ist, eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung von
Wirkstoffen herzustellen, die in wässrigen Medien, beispielsweise
in reinem Wasser, schlecht löslich
und/oder säuresensitiv
sind, wobei diese Zusammensetzung nach Verabreichung gute Auflösungseigenschaften
und eine gute Bioverfügbarkeit
zeigt und überraschend
gut wirksam ist.
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Ein
Aspekt der vorliegenden Erfindung ist eine feste orale pharmazeutische
Zusammensetzung, beispielsweise eine Tablette, mit einem Gehalt
an Tegaserod oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz hiervon
und einem Zerfallhilfsmittel, beispielsweise einem Superzerfallhilfsmittel,
das in einer Menge von wenigstens 15 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht
der Zusammensetzung, vorhanden ist.
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Unter
säuresensitiv
wird ein Wirkstoff verstanden, der sogar unter nur schwach sauren
Bedingungen, beispielsweise bei einem pH von 6, in einem signifikanten
Ausmaß zu
einem Zersetzungsprodukt umgewandelt werden kann, beispielsweise
durch chemische Zersetzung, wobei dieses Produkt beispielsweise
innerhalb von 2 Stunden entweder keine Wirksamkeit oder eine veränderte Wirksamkeit
haben kann. Beispiele für
solche Verbindungen sind in der Technik bekannt und können durch
Routineversuche bestimmt werden.
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Unter
einem Zerfallhilfsmittel wird eine Substanz oder ein Substanzgemisch
verstanden, die oder das einer festen pharmazeutischen Zusammensetzung,
beispielsweise einer Tablette, zugesetzt wird, um deren Aufbrechen
oder Zersetzung nach einer Verabreichung zu erleichtern, so dass
der Wirkstoff aus der Zusammensetzung möglichst so effizient freigegeben
und eine rasche Auflösung
ermöglicht
wird (siehe beispielsweise Remington Pharmaceutical Science, 18.
Auflage (1990) oder The Theory and Practice of Industrial Pharmacy,
Lachman et al., Lea & Febiger
(1970)).
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Es
haben sich auch Schwierigkeiten bei der Herstellung stabiler und
kommerziell akzeptabler Formulierungen, wie Tabletten, von Verbindungen
gezeigt, wie sie beispielsweise in
EP 0 505 322 A beschrieben werden und welche
als 5-HT
4 Rezeptoragonisten oder Rezeptorpartialagonisten
brauchbar sind.
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Tegaserod,
nämlich
(3-(5-Methoxy-1H-indol-3-ylmethylen)-N-pentylcarbazimidamid) (Beispiel
13), der Formel
oder ein pharmazeutisch annehmbares
Salz hiervon, beispielsweise das Hydrogenmaleatsalz, welches hierin als
hml Salz bezeichnet wird, wird hierin als Verbindung A benannt.
Diese Verbindung A hat eine Löslichkeit von
etwa 0,02% bei 25°C
in Wasser und ist säuresensitiv.
Dabei konnte auch gefunden werden, dass sich Zusammensetzungen herstellen
lassen, die sogar im Magen über
eine gute Absorption verfügen.
Weiter hat sich gezeigt, dass die Verbindung A von bestimmten Exzipientien
adsorbiert werden kann, so dass ihre Auflösung nach Verabreichung wesentlich
reduziert sein kann.
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Über die
biopharmazeutischen Eigenschaften, beispielsweise die Wirkungsstellen,
von 5-HT4 Rezeptoragonisten, -teilagonisten
oder -antagonisten ist bisher wenig Detailliertes beschrieben und
bekannt geworden.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft in einem weiteren Aspekt pharmazeutische
Zusammensetzungen, die eine vollständige Auflösung der Verbindung A ermöglichen,
wenn diese an Behandlungsbedürftige
Menschen, beispielsweise Patienten, verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen
ermöglichen
eine gute Bioverfügbarkeit
und sind überraschend
gut wirksam. Sie sind stabil und gut reproduzierbar. Hierzu gehört auch ein
Verfahren zur Herstellung dieser Zusammensetzung.
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Der
5-HT4 Rezeptor ist eine geklonte Art aus
der Familie der Serotoninrezeptoren, die wenigstens 14 Distinkte
an das Protein G gebundene Rezeptoren umfasst, wobei die Rezeptorionophore
des Subtyps 5-HT3 ausgeschlossen sind. Es
sind vier Splissungsvarianten der humanen Rezeptoren, nämlich 5-HT4A,
5-HT4B, 5-HT4C und
5-HT4D, identifiziert worden, die sich in
ihrer Länge
und Sequenz vom C Terminus des Proteins unterscheiden (Blondel et
al., FEBS Letter 412, Seiten 465 bis 474 (1997) und Blondel et al.,
J. Neurochem. 70, Seiten 2252 bis 2261 (1998)). Eine biochemische
Charakterisierung der 5-HT4 Rezeptoren zeigte
eine positive Kupplung an Adenylylcyclase. Eine 5-HT4 Rezeptorexpression
beim Menschen wurde gefunden im Gehirn, dem Darm, der Atria, der
Harnblase und den Nieren.
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Verbindungen,
die zur Einwirkung auf den Serotoninrezeptor befähigt sind, sind substituierte
Benzamide, wie Cisaprid, Renzaprid, Zacoprid, Cleboprid, Cinitaprid,
Mosaprid, Lintoprid, Metoclopramid oder Benzoesäureester, wie RS 23597-190,
SB 204070, SB 207710, oder Aminoguanidine, Zacoprid, Prucaloprid,
SB 205149, SC 53116, RS 67333, RS67506, BIMU 1, BIMU 8, (S)-RS 56532,
Tropisetron, Alosetron, GR 113808, GR 125487, SB 207266, RS 23597,
RS 39604, RS 100235, DAU 6285, SC 53606, 3-(5-Hydroxy-7-methyl-1H-indol-3-yl-methylen)-N-pentyl-N-methylcarbazimidamid,
Indazol-3-carboxamide,
2-Oxobenzamidazol-3-carboxamide (siehe
EP 0 908 459 A ) und dergleichen.
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Die
5-HT4 Rezeptorantagonisten werden als Verbindungen
angesehen, welche 5-HT4 Rezeptoren unter
ruhigen/ruhenden Bedingungen (vollständige oder partiale Aktivierung)
aktivieren können.
Als. 5-HT4 Rezeptorvollagonisten oder -teilagonisten
können
erwähnt
werden (S)-Zacoprid, Cisaprid, Prucaloprid, SB 205149, SC 53116,
RS 67333, RS 67506, BIMU 1, BIMU 8, (S)-RS 56532 und die Verbindung
A, insbesondere deren Hydrogenmaleatsalz.
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Die
5-HT4 Rezeptorantagonisten werden auch als
Verbindungen angesehen, die die 5-HT4 Rezeptoren
nicht aktivieren, aber als Inhibitoren von Agonisten an 5-HT4 Rezeptoren wirken. Als 5-HT4 Rezeptorantagonisten
lassen sich erwähnen
GR 113808, GR 125487, SB 203186, SB 204070, SB 207266, RS 23597,
RS 39604, RS 100235, DAU 6285, SC 53606 und 3-(5-Hydroxy-7-methyl-1H-indol-3-yl-methylen)-N-pentyl-N-methyl-carbazimidamid.
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Die
5-HT4 Rezeptoragonisten sind geeignet zur
Prävention
und Behandlung von Gastrointestinalmotilitätsstörungen, wie dem irritablen
Darmsyndrom (IBS), der Gastroösophagusrefluxkrankheit
(GERD), der funktionalen Dyspepsie (FD) und dem postoperativen Ileus
(POI).
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Bei
einer bevorzugten Ausführungsform
enthält
die erfindungsgemäße Zusammensetzung
das Zerfallhilfsmittel in einer Menge von 20 bis 60%, beispielsweise
30 bis 50%, beispielsweise 40%, bezogen auf das Gesamtgewicht der
Zusammensetzung. Es hat sich nun gezeigt, dass die Verwendung einer
so hohen Prozentmenge an Zerfallhilfsmittel in wässrigen Medien eine weitere
Verbesserung der Auflösungsgeschwindigkeit
ergibt, aber den Wirkstoff daran hindert, dass er an Exzipientien
adsorbiert wird.
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Als
Zerfallhilfsmittel können
in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung
die folgenden Mittel vorhanden sein.
- – Crospovidon
(Molekulargewicht > 106), beispielsweise Polyplasdon XL®,
Kollidon CL®,
Polyplasdon XL-10®
- – vorgelatinisierte
Stärke
(Molekulargewicht 30.000 bis 120.000), beispielsweise Stärke 1500®,
STA-Rx 1500®
- – Natriumstärkeglykolat
(Molekulargewicht 500.000 bis 1.000.000), beispielsweise Primojel®
- – Carboxymethylcellulosecalcium
(CMC-Ca)
- – Carboxymethylcellulosenatrium
(CMC-Na) (Molekulargewicht 90.000 bis 700.000), beispielsweise Ac-Di-Sol®
- – Natriumalginat
oder
ein Gemisch hiervon.
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Vorzugsweise
ist das Zerfallhilfsmittel ein Crospovidon, welches vorzugsweise
in Wasser unlöslich
ist. Dieses verfügt
vorzugsweise rasch über
eine hohe Kapillarkapazität
und ausgeprägte
Hydrationskapazität
mit einer nur geringen Tendenz zur Gelbildung. Es weist vorzugsweise
eine Partikelgröße von etwa
1 bis 500 μm auf.
Die bevorzugte Teilchengrößenverteilung
beträgt
vorzugsweise weniger als 400 μm,
nämlich
beispielsweise für
Polyplasdon XL® weniger
als 80 μm
und für
beispielsweise Polyplasdon XL-10® weniger
als 74 μm,
wobei etwa 50% der Teilchen größer sind
als 50 μm
und maximal 1% größer sind
als 250 μm,
beispielsweise für
Kollidon CL®.
Ein bevorzugtes Crospovidon ist Polyplasdon XL®, das
beispielsweise eine Dichte von etwa 0,213 g/cm3 (Schüttdichte)
oder von 0,273 g/cm3 (Klopfdichte) hat.
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Die
erfindungsgemäße Zusammensetzung
kann auch ein oder mehr Exzipientien enthalten.
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Die
Zusammensetzung kann ferner ein oder mehr Schmiermittel enthalten,
beispielsweise in einer Menge innerhalb des Bereichs von beispielsweise
1 bis 20%, beispielsweise von 5 bis 15%, beispielsweise 10%, bezogen
auf das Gewicht der Zusammensetzung.
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Zu
Beispielen für
solche Schmiermittel gehören
- – Glycerylmonofettsäure, beispielsweise
mit einem Molekulargewicht von 200 bis 800, beispielsweise Glycerylmonostearat,
wie Myvaplex®,
USP Qualität
- – Polyethylenglykol
(PEG) mit einem Molekulargewicht von 100 bis 10.000, beispielsweise
von 1.000 bis 8.000, beispielsweise 2.000 bis 6.000, beispielsweise
2.500 bis 5.000, wie Macrogol 4000 (Pulver) BP
- – hydriertes
Ricinusöl,
beispielsweise Cutina® und dergleichen
oder
Gemische hiervon.
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Bei
einer bevorzugten Zusammensetzung ist das Schmiermittel Glycerylmonostearat.
Die Schmiermitteleigenschaften einer solchen bevorzugten Zusammensetzung
können
durch Zusatz von Polyethylenglykol (PEG) verbessert werden, wie
von Macrogol 4000 (Pulver) BP.
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Die
erfindungsgemäße Zusammensetzung
kann auch ein oder mehr Tenside enthalten, und zwar beispielsweise
in einer Menge von 0,1 bis 10%, beispielsweise 1 bis 5%, beispielsweise
2%, bezogen auf das Gewicht der gesamten Zusammensetzung. Pharmazeutisch
geeignete Tenside können
nicht ionische oder anionische Tenside sein.
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Als
nicht ionische Tenside können
beispielsweise verwendet werden
- – Polyethylensorbitanfettsäureester
(Polysorbate, Molekulargewicht 500 bis 2.000), beispielsweise Mono- und
Trilauryl, -palmityl, -stearyl und -oleylester, wie Tween®,
beispielsweise Tween 80®
- – Polyoxyethylenfettsäureester
(Molekulargewicht 500 bis 5.000), beispielsweise Myrj® oder
Cetiol
- – Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Copolymere,
beispielsweise mit einem Molekulargewicht von 1.000 bis 20.000,
beispielsweise 6.000 bis 15.000, beispielsweise 7.000 bis 10.000,
wie Pluronic® oder
Emkalyx®
- – Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Blockcopolymere
mit beispielsweise einem Molekulargewicht von 1.000 bis 20.000,
beispielsweise von 6.000 bis 15.000, beispielsweise von 7.000 bis
10.000, wie Poloxamer 188®
- – Reaktionsprodukte
aus einem natürlichen
oder hydrierten Ricinusöl
und Ethylenoxid, wie Cremophor
- – Dioctylsuccinat
oder Di-[2-ethylhexyl]succinat
- – Monofettsäureester
und Difettsäureester
von Propylenglykol, beispielsweise C6-C8-Ester, wie Miglyol®
oder
Gemische hiervon.
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Als
geeignete anionische Tenside lassen sich beispielsweise Natriumlaurylsulfat
oder Docusatnatrium verwenden.
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Falls
nichts anderes angegeben ist, dann verfügt eine Fettsäurekette
oder Kohlenstoffkette über
etwa 8 bis 22 Kohlenstoffatome, beispielsweise 18 Kohlenstoffatome.
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Die
erfindungsgemäße Zusammensetzung
kann auch ein oder mehr Bindemittel enthalten, beispielsweise in
einer Menge von 1 bis 10 Gew.-%, beispielsweise 2 bis 8 Gew.-%,
beispielsweise 5 Gew.-%. Besonders geeignete Bindemittel sind
- – Hydroxypropylmethylcellulose,
beispielsweise mit einem Molekulargewicht von 10.000 bis 1.500.000,
wie HPMC-3 (3 mPa·s),
wie Pharmacoat®,
Methocel®
- – Polyvinylpyrrolidon,
beispielsweise mit einem Molekulargewicht von 2.500 bis 3.000.000,
beispielsweise von 8.000 bis 1.000.000, beispielsweise von 10.000
bis 400.000, beispielsweise 30.000 bis 50.000, wie Kollidon® oder
Plasdon®
- – Kartoffelstärke, Weizenstärke oder
Maisstärke
mit beispielsweise einem Molekulargewicht von 30.000 bis 120.000
oder
Gemische hiervon.
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Die
erfindungsgemäße Zusammensetzung
kann auch ein oder mehr Verdünnungsmittel
enthalten, wie Lactose, Mannit, Saccharose, Calciumsulfat, Calciumphosphat
oder mikrokristalline Cellulose (Avicel®),
in einer Menge im Bereich von beispielsweise 10 bis 70%, beispielsweise
20 bis 50%, beispielsweise 30%, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung.
Vorzugsweise ist das Verdünnungsmittel
Lactose, beispielsweise Lactose mit einer Teilchengröße von 200
mesh, wie DMV® oder
Alpavit®,
beispielsweise in der Monohydratform.
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Zu
anderen herkömmlichen
Exzipientien, die optional in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung vorhanden
sein können,
gehören
Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Antihaftmittel oder Siliciumdioxidfließkonditioniermittel
oder Gleitmittel, beispielsweise Siliciumdioxid, wie Syloid® und
Aerosil®,
und auch FD&C
Färbemittel,
wie Eisenoxide.
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Weitere
Exzipientien werden in der Literatur beschrieben in Fiedler, Lexikon
der Hilfsstoffe, 4. Auflage, ECV Aulendorf, 1996, und im Handbook
of Pharmaceutical Excipients, Wade und Weller, Ausgabe 1994, wobei
der Inhalt dieser Dokumente hiermit durch Bezugnahme eingeführt ist,
und diese Exzipientien lassen sich ebenfalls in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zusammensetzungen verwenden.
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Die
Erfindung ist besonders brauchbar für pharmazeutische Zusammensetzungen,
die einen Wirkstoff, wie einen Rezeptoragonist, Rezeptorteilagonist
oder Rezeptorantagonist von 5-HT4 enthalten,
beispielsweise eine Verbindung A, wie das Hydrogenmaleatsalz hiervon,
und ein solcher Wirkstoff ist dann in einer Menge vorhanden, die
innerhalb eines Bereichs von etwa 0,2 bis etwa 20%, beispielsweise
0,5 bis 15%, und vorzugsweise etwa 1% bis 10%, bezogen auf das Gewicht
der Zusammensetzung, liegt.
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Eine
bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzung
kann einen Gehalt haben von etwa 0,5 bis etwa 15 Gew.-% einer Verbindung
A, beispielsweise dem Hydrogenmaleatsalz hiervon, von 20 bis 60
Gew.-% eines Zerfallhilfsmittels, wie Crospovidon, von 1 bis etwa
20 Gew.-% eines Schmiermittels, wie Monoglycerylstearat, von 0,1
bis etwa 10 Gew.-% eines Tensids, wie Poloxalkol, von etwa 10 bis
50 Gew.-% eines Verdünnungsmittels,
wie Lactose, und von etwa 1 bis 10 Gew.-% eines Bindemittels, wie
Hydroxypropylmethylcellulose, beispielsweise HPMC-3. Ferner können auch
1 bis 10 Gew.-% PEG zugesetzt werden.
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Das
Gewichtsverhältnis
von Wirkstoff zu Zerfallhilfsmittel kann von 1:1 bis 1:400, beispielsweise
von 1:5 bis 1:100, 1:8 bis 1:50, beispielsweise 1:16 bis 1:20, reichen.
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Ein
weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine pharmazeutische
orale Zusammensetzung, beispielsweise eine Tablette, die einen der
oben angegebenen Wirkstoffe enthält,
beispielsweise einen Agonist, Teilagonist oder Antagonist von 5-HT4, wie Tegaserod, wobei diese Zusammensetzung
Auflösungseigenschaften
in Wasser oder in USP Puffern von pH 6,8 und 7,5 wie folgt hat:
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Eine
erfindungsgemäße Zusammensetzung,
die beispielsweise Tegaserod als Wirkstoff enthält, kann in Wasser oder in
USP Puffern von pH 6,8 und 7,5 beispielsweise folgende Auflösungseigenschaften
haben:
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Zu
einem wiederum weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung gehört eine
pharmazeutische orale Zusammensetzung, beispielsweise eine Tablette,
die Tegaserod enthält,
bei deren Anwendung 80% dieses Wirkstoffs in Wasser oder in USP
Puffern von pH 6,8 und 7,5 innerhalb von 5 min freigegeben werden.
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Ein
anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung
von wenigstens 15 Gew.-% eines Zerfallhilfsmittels zur Herstellung
einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Verabreichung der Verbindung
A, beispielsweise als Hydrogenmaleatsalz.
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Die
erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zusammensetzungen eignen sich für
die bekannten Indikationen des hiermit eingeführten besonderen Wirkstoffs.
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Die
exakten Mengen an Wirkstoff und der zu verabreichenden Formulierung
sind von einer Reihe an Faktoren abhängig, beispielsweise dem zu
behandelnden Zustand, der gewünschten
Behandlungsdauer und der Freisetzungsrate des Wirkstoffs. Die Menge
an erforderlichem Wirkstoff und der Freisetzungsrate hiervon kann
beispielsweise bestimmt werden auf Basis herkömmlicher in vitro oder in vivo Techniken,
wobei ermittelt wird, wie lange eine bestimmte Wirkstoffkonzentration
im Blutplasma unter einem für
einen therapeutischen Effekt akzeptablen Spiegel verbleibt.
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Beispiele
für Wirkstoffdosen,
die durch eine feste Formulierung, beispielsweise eine Tablette,
geliefert werden, betragen für
das irritable Darmsyndrom (IBS) 1 mg bis 12 mg Wirkstoff, für die funktionale
Dyspepsie (FD) und für
die Gastroösophagusrefluxkrankheit
(GERD) 0,2 bis 2 mg der Verbindung A, beispielsweise als Hydrogenmaleatsalz,
pro Tag für
ein 70 kg schweres Säugetier,
beispielsweise Menschen, und in standardisierten Tiermodellen. Die
Erhöhung
der Tolerabilität
der Verbindung A, beispielsweise des Hydrogenmaleatsalzes hiervon,
welches sich durch die vorliegenden Zusammensetzungen ergibt, kann
in standardisierten Tierversuchen und in klinischen Versuchen ermittelt
werden.
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Die
erfindungsgemäße pharmazeutische
Zusammensetzung, welche die Verbindung A enthält, eignet sich besonders zur
Verbesserung einer sensorischen Perzeption von Rektaldistension,
beispielsweise zur Behandlung von Analinkontinenz, oder zur Prävention,
Modulation oder Behandlung von Viszeralschmerz oder Viszeralbeschwerden.
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Die
Rezeptoragonisten, Rezeptorteilagonisten oder Rezeptorantagonisten
von 5-HT
4, wie sie in
EP 0 505 322 A beschrieben
werden, und zwar auf Basis der beobachteten Aktivität, beispielsweise
eines stimulatorischen Effekts auf den peristaltischen Reflex am
isolierten Ileum von Meerschweinchen, welcher beispielsweise ebenfalls
in
EP 0 505 322 A beschrieben
wird, haben sich als brauchbar erwiesen zur Behandlung von Gastrointestinalmotilitätsstörungen,
beispielsweise zur Normalisierung oder Verbesserung der Magenentleerung
und des Intestinaltransits bei Subjekten, die eine gestörte Motilität zeigen,
beispielsweise im irritablen Darmsyndrom (IBS).
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Erfindungsgemäß hat sich
nun überraschend
gezeigt, dass die Verbindung A die sensorische Perzeption einer
Rektaldistension und die viszerale Sensitivität oder Perzeption beispielsweise
durch modulierende Effekte günstig
beeinflusst.
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Zugegebenermaßen sind
die Rezeptoreigenschaften durch den ganzen Darm nicht gleichförmig und reflektiert
die Art der afferenten Innervation durch die Qualität von Sensationen,
die von einem bestimmten Organ ausgehen. So gehört beispielsweise das Rektum
zu den Teilen des Gastrointestinaltrakts, von denen auch nicht schmerzhafte
Sensationen ausgehen, im Gegensatz zum Colon, von dem lediglich
schmerzhafte Sensationen entspringen.
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Eine
Analinkontinenz kann zurückzuführen sein
auf funktionale Störungen
der Hauptmechanismen und der Analkontinenz. Eine Analkontinenz scheint
auf einem koordinierten Funktionieren der neuromuskularen Maschinerie
zu beruhen, wodurch eine Rektalsensation und Rektalcomplience, der
rektoanale Inhibitionsreflex, Reflexkontraktionen des externen Analsphinkters
und des Puborektalismuskels gesteuert werden. Kontraktionen der
Skelettmuskulatur (externer Sphinkter und Puborektalis) sind zwar
von großer
Wichtigkeit für
die Aufrechterhaltung einer Kontinenz, doch ist es möglicherweise
der triggernde Effekt einer Rektalsensation und Rektalperzeption,
welcher eine kritische Rolle spielt und tatsächlich häufig abnormal ist bei inkontinenten
Patienten. Eine Analinkontinenz ist eine Dysfunktion, welche insbesondere
bei Diabetikern und älteren
Menschen auftritt.
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Es
gibt eine medizinische Notwendigkeit zur Modulation von viszeraler
Sensitivität,
Diskomfort und Schmerz bei Patienten, die an Gastrointestinalstörungen leiden,
und zur Behandlung von Analkontinenzdysfunktionen.
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Entsprechend
der besonderen Erkenntnisse der vorliegenden Erfindung wird daher
für folgendes
gesorgt:
- 1.1 Ein Verfahren zur Verhinderung,
Modulation oder Behandlung von Viszeralschmerz, beispielsweise abdominalem
Viszeralschmerz, oder von Viszeraldiskomfort bei einem behandlungsbedürftigen
Subjekt, wobei dieses Verfahren eine Verabreichung einer wirksamen
Menge der Verbindung A oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes
hiervon an ein solches Subjekt umfasst.
- 1.2 Ein Verfahren zur Modulation von Viszeralsensitivität oder Viszeralperzeption
bei einem behandlungsbedürftigen
Subjekt, wobei dieses Verfahren eine Verabreichung einer wirksamen
Menge der Verbindung A oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes
hiervon an diesen Patienten umfasst.
- 1.3 Ein Verfahren zur Stimulation von 5-HT4 Rezeptoren,
die auf afferenten Nervenenden, insbesondere auf extrinsischen Neuronen
des Darms, vorhanden sind, bei einem behandlungsbedürftigen
Patienten, wobei dieses Verfahren eine Verabreichung einer wirksamen
Menge der Verbindung A oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes
hiervon an diesen Patienten umfasst.
- 1.4 Ein Verfahren zur Modulation von Viszeralsensitivität, Viszeraldiskomfort
oder Viszeralschmerz durch Stimulation von 5-HT4 Rezeptoren,
die auf afferenten Nervenenden vorhanden sind, insbesondere auf
extrinsischen Neuronen auf dem Darm, bei einem behandlungsbedürftigen
Subjekt, wobei dieses Verfahren eine Verabreichung einer wirksamen
Menge der Verbindung A oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes
hiervon an diesen Patienten umfasst.
- 1.5 Ein Verfahren zur Regulierung oder Stabilisierung myenterischer
Plexus-afferenter Phasen bei einem behandlungsbedürftigen
Subjekt, wobei dieses Verfahren eine Verabreichung einer wirksamen
Menge der Verbindung A oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes
hiervon an diesen Patienten umfasst.
- 1.6 Ein Verfahren zur Verbesserung der sensorischen Perzeption
einer Rektaldistension bei einem behandlungsbedürftigen Subjekt, wobei dieses
Verfahren eine Verabreichung einer wirksamen Menge der Verbindung
A oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon an diesen
Patienten umfasst.
- 1.7 Ein Verfahren zur Behandlung von Analkontinenzdysfunktionen
bei einem behandlungsbedürftigen Subjekt,
wobei dieses Verfahren eine Verabreichung einer wirksamen Menge
der Verbindung A oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon
an diesen Patienten umfasst. Als Alternative zu oben sorgt die vorliegende
Erfindung auch für
folgendes:
- 2. Eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung bei einem
Verfahren der oben 1.1 bis 1.7 definierten Art, umfassend die Verbindung
A oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon zusammen mit
ein oder mehr pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln oder Trägern hierfür, beispielsweise eine
Zusammensetzung wie sie oben angegeben ist.
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Die
Brauchbarkeit der Verbindung A zur Prävention, Modulation oder Behandlung
von Viszeralproblemen, beispielsweise von Abdominalschmerzen oder
Abdominalproblemen, oder zur Modulation von Viszeralsensitivität oder Viszeralperzeption
oder zur Regulierung oder Stabilisierung myenterischer Plexus-afferenter Fasern
kann in geeigneten Tests gezeigt werden, beispielsweise nach dem
im folgenden beschriebenen Verfahren.
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Dezerebrate
anästhesiefreie
Katzen werden unter kontinuierlicher Überwachung ihres Blutdrucks durch
eine Lösung
von Alcuroniumchlorid in Rheomacrodex intravenös (200 μg/kg zu Beginn und erforderlichenfalls
mit ergänzenden
Dosen von 100 μg/kg)
paralysiert und künstlich
beatmet. Die Einzeleinheitsaktivität von afferenten Fasern wird
in einer monopolaren Weise von peripheren Enden zentralgeschnittener
Filamente von sakralen Dorsalwurzeln aufgezeichnet. Tensionsrezeptoren
werden identifiziert durch Sondierung ihrer Rezeptorfelder in der
Wand des mobilisierten Rektums. Sodann bestimmt man die Antwort
der Einheiten auf eine barostatisch gesteuerte Rektalrampendistension.
Die quantitative Antwortcharakteristik der Einheiten wird mit Bezug
auf den Distensionsdruck und den erhaltenen Rektaldurchmesser evaluiert.
Wahlweise wird auch die Antwort der Einheiten auf die durch Druck
induzierte Peristaltik gemessen.
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Nach
Erhalt von zwei Distensionsprofilen (jeweils 5 min) und/oder einer
Peristaltik von 10 min unter kontrollierten Bedingungen wird ein
Rezeptoragonist, Rezeptorteilagonist oder Rezeptorantagonist von
5-HT4, beispielsweise die Verbindung A,
oder ein Träger
intravenös
verabreicht und das Protokoll wiederholt. Sodann erfolgt eine Aufzeichnung
der Aktivität
weiterer Einheiten in Gegenwart eines Rezeptoragonist, Rezeptorteilagonist
oder Rezeptorantagonist von 5-HT4, beispielsweise
der Verbindung A, oder eines Trägers
nach dem Distensions-/Peristaltikprotokoll. Bei diesem Assay wird
die Feuerrate der Rektalafferenzen nach Verabreichung eines Rezeptoragonisten
oder Rezeptorteilagonisten von 5-HT4 in
einem Dosisbereich von 0,1 bis 3 mg/kg intravenös unter Distensionsdrücken von über 20 mgHg
reduziert. Wird die Verbindung A intravenös in inkrementalen Dosen von
0,15 bis 1,2 mg/kg verabreicht, dann kommt es zur ausgeprägtesten
Inhibition bei 50 mmHg, wobei eine halbmaximale Reduktion bei etwa
0,7 mg/kg erhalten wird.
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Die
Brauchbarkeit der Verbindung A zur Behandlung von Analinkontinenz
und auch die Brauchbarkeit zur Behandlung von Zuständen, wie
sie oben beschrieben worden sind, kann nach dem im folgenden beschriebenen
Verfahren gezeigt werden.
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Interluminaldrücke und
Interluminalreflexe in den letzten 60 cm des Colons von 10 hungern
gelassenen gesunden Volontären
werden durch eine Perfusionsmanometrie gemessen. An den Stellen
50, 30 und 10 cm erlauben drei Latexballone eine Volumenstimulation.
Es werden Basalwerte von interluminalen Drücken und Reflexen des Colons
errichtet. Anschließend
werden reflexinhibierende Relaxationen des inneren Analsphinkters
durch Aufblasen der Ballone in Anteilen von 10 ml bis zu einem maximalen
Volumen von 150 ml getriggert. Während
der Phase der Inflation werden zwei Parameter evaluiert, nämlich a)
die Refluxgrenze (das zur Induktion einer substantiellen Druckerniedrigung
des internen Analsphinkters befähigte
Volumen) und b) die Sensationsgrenze (nämlich das zur Induktion eines
Defäktationsreflexes
bei Bewusstsein befähigte
Volumen). Nach den Basisaufzeichnungen erhält jedes Subjekt einen Rezeptoragonist,
einen Rezeptorteilagonist oder Rezeptorantagonist von 5-HT4, beispielsweise die Verbindung A, peroral,
wobei man 30 bis 90 min später unter
Anwendung des gleichen Verfahrens den Intraluminaldruck und die
Intraluminalreflexe des Colons erneut bestimmt. Bei diesem Test
ergibt sich für
den Rezeptoragonist, Rezeptorteilagonist oder Rezeptorantagonist
von 5-HT4, beispielsweise die Verbindung
A, eine signifikante Reduktion der Sensationsgrenze, wenn diese
Verbindung in einer Dosis von 2 bis 12 mg peroral verabreicht wird.
-
Die
Verbindung A kann auf jedem herkömmlichen
Weg verabreicht werden, insbesondere enteral, vorzugsweise oral,
beispielsweise in Form von Tabletten oder Kapseln, oder parenteral,
beispielsweise in Form injizierbarer Lösungen oder Suspensionen, oder
in Suppositorienform.
-
Die
Verbindung A kann in freier Form oder in pharmazeutisch annehmbarer
Salzform verabreicht werden. Solche Salze zeigen größenordnungsmäßig die
gleiche Aktivität
wie die Rezeptoragonisten, Rezeptorteilagonisten oder Rezeptorantagonisten
von 5-HT4 in freier Form.
-
Die
Tagesdosen, die zur praktischen Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens
erforderlich sind, schwanken in Abhängigkeit von beispielsweise
der jeweils verwendeten Verbindung, der Verabreichungsart und der
Strenge des zu behandelnden Zustands. Eine indizierte Tagesdosis
liegt im Bereich von etwa 0,05 bis etwa 30 mg, beispielsweise von
etwa 0,05 bis etwa 5 mg, für
eine parenterale Anwendung, und von etwa 0,1 bis etwa 30 mg für eine orale
Anwendung, und zwar bequemerweise einmal täglich oder in unterteilten
Dosen zwei- bis viermal täglich
verabreicht, oder in einer Form mit verzögerter Wirkstofffreigabe. Einheitsdosierungsformen
zur oralen Verabreichung enthalten daher etwa 0,5 bis etwa 30 mg
eines Rezeptoragonist, Rezeptorteilagonist oder Rezeptorantagonist
von 5-HT4, beispielsweise der Verbindung
A, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon, im Gemisch
mit einem geeigneten Feststoff oder einer geeigneten Flüssigkeit,
einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder einem Träger hierfür.
-
Weiter
wurde auch erkannt, dass die Verbindung A eine vorteilhafte Wirkung
zeigt bei der Verhinderung oder der Behandlung von Gastrointestinalmotilitätsstörungen,
beispielsweise eine stimulatorische Wirkung auf die Gastrointestinalmotilität, bei Pferden
und Rindern.
-
Zur
Erfindung gehört
daher auch
- 3.1 Ein Verfahren zur Prävention
oder Behandlung von Gastrointestinalmotilitätsstörungen, beispielsweise durch
Stimulation der Motilität
des Gastrointestinaltrakts bei behandlungsbedürftigen Pferden oder Rindern, wobei
dieses Verfahren eine Verabreichung einer wirksamen Menge der Verbindung
A oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon an Pferde
und Rinder umfasst.
- 3.2 Ein Verfahren zur Verhinderung oder Behandlung von Gastrointestinalmotilitätsstörungen,
beispielsweise nach einer Colonoperation, wie bei einem postoperativen
Ileus, bei behandlungsbedürftigen
Pferden und Rindern, wobei dieses Verfahren eine Verabreichung einer
wirksamen Menge der Verbindung A oder eines pharmazeutisch annehmbaren
Salzes an die Pferde und Rinder umfasst.
- 4. Eine pharmazeutische Zusammensetzung für eine Veterinäranwendung,
beispielsweise bei Pferden oder Rindern, beispielsweise nach irgendeinem
der oben angegebenen Verfahren 5.1 oder 5.2, der Verbindung A oder
eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zusammen mit einem
pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel
oder Träger
hierfür,
beispielsweise eine Zusammensetzung der hierin beschriebenen Art.
-
Die
Brauchbarkeit der Verbindung A zur Behandlung eines postoperativen
Ileus und auch ihre Brauchbarkeit zur Behandlung von Zuständen der
oben beschriebenen Art bei Pferden oder Rindern kann durch das im
Folgenden beschriebene Verfahren gezeigt werden.
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Man
unterzieht 20 Pferde mit einem Colonsyndrom einer Abdominaloperation.
Während
der Operation erhalten die Tiere eine supportive Therapie. Am Ende
der Operation wird die Verbindung A intravenös oder intramuskulär verabreicht,
beispielsweise in einer Dosis von 0,01 bis 10 mg/kg. Diese Dosierung
wird alle 8 bis 24 h solange wiederholt, bis sich eine spontane
Defäkation
beobachten lässt.
Die Gastrointestinalmotilität
wird beispielsweise hinsichtlich der Gegenwart oder des Fehlens
von gastrischem Reflux beurteilt, und zwar durch Bestimmung mittels
einer nasogastrischen Intubation eines Auftretens von Borborygmus
und einer Timung von Defäkation
nach der ersten Injektion der Testverbindung. Bei diesem Test erweist
sich die Verbindung A als wirksam zur Wiederherstellung einer normalen
Motilitätsfunktion
des Intestinums der Pferde.
-
Die
Tagesdosen, welche zur Anwendung dieses Veterinärverfahrens der vorliegenden
Erfindung erforderlich sind, schwanken in Abhängigkeit von beispielsweise
der jeweils verwendeten Verbindung, der Art der Verabreichung und
der Strenge des zu behandelnden Zustands. Eine indizierte Tagesdosis
liegt im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 10 mg/kg, beispielsweise
von etwa 0,05 bis etwa 5 mg/kg, für eine parenterale Anwendung,
und zwar bequemerweise einmal täglich
verabreicht oder in unterteilten Dosen von zwei- bis viermal täglich oder
in einer Form mit verzögerter
Wirkstofffreigabe.
-
Zu
einem weiteren Aspekt der Erfindung gehört ein Verfahren zur Verhinderung
oder Behandlung von Gastrointestinalmotilitätsstörungen bei einem Subjekt, wie
einem eine solche Therapie benötigenden
Menschen oder Tier, durch Verabreichung einer wirksamen Menge einer
erfindungsgemäßen Zusammensetzung an
dieses Subjekt.
-
Wiederum
zu einem weiteren Aspekt der Erfindung gehört eine Verbesserung der Auflösungseigenschaften
in wässrigen
Medien einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die die Verbindung
A, beispielsweise in Form des Hydrogenmaleatsalzes hiervon, enthält.
-
Die
erfindungsgemäße Zusammensetzung
kann nach jedem herkömmlichen
Verfahren des Standes der Technik hergestellt werden, beispielsweise
durch Vermischung einer geeigneten Menge der Verbindung A mit wenigstens
15%, beispielsweise 20 bis 60%, beispielsweise 30 bis 50%, beispielsweise
40, Gew.-% eines Zerfallhilfsmittels, bezogen auf das Gesamtgewicht
der Zusammensetzung.
-
Bevorzugt
ist die Formulierung einer festen Form, beispielsweise einer Einheitsdosierungsform.
Zu typischen derartigen Formen gehören Kapseln und vorzugsweise
komprimierte Formen, wie Tabletten.
-
Die
erfindungsgemäße pharmazeutische
Zusammensetzung kann hergestellt werden beispielsweise durch ein
Naßgranulationsverfahren,
beispielsweise auf Basis von Wasser (wobei die Verfahrensvorrichtung als
Glasmaterial mit einem Siliconisierungsmittel vorbehandelt sein
kann), welches der Reihe nach die folgenden Stufen umfasst:
- i) Vorvermischung der Verbindung A, beispielsweise
in Form des Hydrogenmaleatsalzes, mit 60 bis 98% des Verdünnungsmittels
und anschließendes
Sieben des erhaltenen Gemisches,
- ii) Mischung von gereinigtem Wasser mit dem Bindemittel in einem
Gewichtsverhältnis
von 1:20 bis 3:20 und Rührung
bis zur Auflösung,
- iii) Zugabe des Tensids zur Lösung von ii) und Rührung bis
zur Auflösung,
- iv) Zugabe des Zerfallhilfsmittels, des verbleibenden Verdünnungsmittels
und von 50 bis 70% des ersten Schmiermittels zum Vorgemisch von
i) und Mischung,
- v) Befeuchtung des Gemisches von Stufe iv) mit der Granulierlösung von
Stufe iii) unter Mischung,
- vi) Granulierung der Mischung von Stufe v) durch Mischung,
- vii) Trocknung des Granulats zur Erreichung eines erforderlichen
Trocknungsverlusts, beispielsweise für die Tablettiermischung und
- viii) Schlichtung des Granulats durch Sieben.
-
Zur
Tablettenherstellung wird das Granulat von vii), beispielsweise
in einem Freifallmischer, mit dem Rest des ersten Schmiermittels
und des zweiten Schmiermittels vermischt unter Erhalt der gewünschten
fertigen Tablettiermischung, die dann zu Tabletten verpresst werden
kann. Dies lässt
sich mit herkömmlichen
Tablettiermaschinen erreichen, beispielsweise Rundläufermaschinen,
bei Kompressionsdrücken
von beispielsweise 2 bis 30 KN, beispielsweise 5 bis 27 KN, beispielsweise
10 bis 20 KN (KN = Kilonewton).
-
Die
erfindungsgemäße Zusammensetzung
kann auch durch ein anderes Naßgranulationsherstellungsverfahren
hergestellt werden, bei welchem die Vormischung und Siebung der
Stufe i) nicht durchgeführt wird.
In diesem Fall erfolgt eine Vorvermischung des Wirkstoffs, des Zerfallhilfsmittels,
des Verdünnungsmittels und
etwa 60% des ersten Schmiermittels und anschließende Befeuchtung der erhaltenen
Mischung mit der Beleuchtungslösung
der Stufe iv).
-
Durch
eines der obigen Verfahren können
Zusammensetzungen hergestellt werden, die irgendeinen der oben erwähnten Wirkstoffe
enthaften.
-
Gewünschtenfalls
werden die erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zusammensetzungen unter niedrigen relativen Feuchtigkeitsbedingungen,
beispielsweise unter einem rF Wert (relative Feuchtigkeit) von weniger
als 50%, beispielsweise unter 30 bis 50%, und bei Raumtemperatur,
vorzugsweise weniger als 20°C, aufbewahrt.
Diese Zusammensetzungen stellen dann lagerstabile Systeme dar. Nach
einer Aufbewahrung bis zu 1 Jahr bei Raumtemperatur, beispielsweise
bei 25°C,
lässt sich
keine signifikante Zersetzung feststellen.
-
Die
erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
können
in herkömmlicher
Weise so verpackt werden, dass Feuchtigkeit ausgeschlossen wird,
beispielsweise in einer Blisterpackung und optional mit einem Trocknungsmittel.
-
Die
erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
können
einen Wassergehalt von 0 bis 3% haben, bezogen auf das Gesamtgewicht
der Zusammensetzung.
-
Die
vorliegende Erfindung bezieht sich in einem weiteren Aspekt auch
auf eine Zusammensetzung, die insbesondere die Verbindung A enthält, wie
sie nach einem der obigen Verfahren erhalten wird, um hierdurch
für eine
kleine stabile Form zu sorgen.
-
Beispiele
-
Die
folgenden Beispiele zeigen die Herstellung, in einem industriellen
Maßstab,
von die Verbindung A hml enthaltenden Zusammensetzungen unter Anwendung
eines oben beschriebenen Granulationsverfahrens.
-
Beispiel 1
-
Eine
Formulierung für
eine 2 mg Tablette kann gemäß folgender
Beschreibung hergestellt werden.
-
a) Herstellung des granulierten
Materials
-
Stufe der Vormischung
-
- 1. Man vermischt 4,432 kg der Verbindung A
hml und 28,688 kg Lactosemonohydrat in einem Hochleistungsmischer
(Colette Gral® 300
l oder Fiedler®)
unter einer Mischgeschwindigkeit von 1 und einer Zerhackgeschwindigkeit
von 1 während
1,5 min oder mit einem Freifallmischer (Turbula®, Soneco® oder
Röhnrad®).
- 2. Die Vormischung der Stufe 1 wird dann gesiebt (Oszillationsgranulator,
beispielsweise Frewitt® oder Erweka®, Siebgröße 0,8 mm).
- 3. Die Vormischung wird in zwei Portionen von jeweils 16,560
kg aufgeteilt.
-
Herstellung
der Granulierlösung
-
- 4. Es werden etwa 40 kg gereinigtes Wasser
abgewogen.
- 5. Das gereinigte Wasser der Stufe 4 wird mit 3,600 kg Methylhydroxypropylcellulose – 3 Karten – versetzt und
dann bis zur Auflösung
gerührt.
- 6. Die gemäß Stufe
5 erhaltene Lösung
wird mit 1,440 kg Poloxamer 188 versetzt und bis zur Auflösung gerührt.
-
Granulationsstufe
-
- 7. Es werden jeweils 28,800 kg Crospovidon,
10,080 kg Lactosemonohydrat und 4,320 kg Glycerylmonostearat abgewogen.
- 8. Einen Teil der Vormischung der Stufe 3 gibt man zu den Exzipientien
der Stufe 7 und mischt das Ganze dann in einem Hochleistungsmischer,
beispielsweise Colette Gral® 300 l oder Fiedler® bei
einer Mischergeschwindigkeit von 1 und einer Zerhackergeschwindigkeit
von 1 während
etwa 2 min.
- 9. Das Gemisch aus Stufe 8 befeuchtet man dann mit der Granulierlösung der
Stufe 6 unter Mischung mit dem Hochleistungsmischer, beispielsweise
Colette Gral® 300
l oder Fiedler® bei
einer Mischergeschwindigkeit von 1 und einer Zerhackergeschwindigkeit
von 0 und einer Pumpgeschwindigkeit von etwa 4 kg/min während etwa
12 min.
- 10. Es werden 2 kg gereinigtes Wasser abgewogen.
- 11. Der Reaktionskessel der Stufe 6 wird mit dem gereinigten
Wasser der Stufe 10 gespült,
worauf dieses Spülwasser
unter Rührung
zur Mischung der Stufe 9 gegeben wird.
- 12. Die erhaltene Masse wird durch Mischung mit einem Hochleistungsmischer,
Colette Gral® 300
l oder Fiedler®,
bei einer Mischergeschwindigkeit von 1 und einer Zerhackergeschwindigkeit
von 1 während
etwa 2,5 min vermischt.
-
Trocknungsstufe
-
- 13. Das Granulat der Stufe 12 wird in einem
von Luft gespeisten Fließbetttrockner,
beispielsweise Glatt® oder Aeromatic®,
während
etwa 65 min bei einer Einlasstemperatur von etwa 70°C solange
getrocknet, bis sich der erforderliche Trocknungsverlust (LOD) für die Tablettiermischung
ergibt, beispielsweise bis ein LOD Wert von ≤ 4,4% erreicht ist.
- 14. Das Granulat wird durch Siebung (0,8 mm) mit einem Oszillationssiebgranulator,
beispielsweise Frewitt® oder Erweka®, klassiert.
- 15. Die Stufen 4 bis 14 werden mit dem anderen Anteil der Stufe
3 wiederholt.
-
b) Herstellung der Tablettiermischung
-
- 16. Es werden 8.640 kg Polyethylenglykol 4000
und 5.760 kg Glycerylmonostearat gesiebt (Oszillationsgranulator,
beispielsweise Frewitt® oder Erweka®, Siebgröße 0,8 mm).
- 17. Man gibt das Gemisch der Stufe 16 zur Gesamtmasse des granulierten
Materials und vermischt dann alles mit einem Freifallmischer, beispielsweise
Soneco® oder
Röhnrad®,
während
etwa 20 min (10 U/min) unter Erhalt der gewünschten fertigen Tablettiermischung.
-
c) Kompressionsstufe
-
- 18. Die Tablettiermischung der Stufe 17 wird
bei einem Kompressionsdruck von 11, 14 oder 17 KN auf einer Tablettenrundläuferpresse,
beispielsweise Fette®, Korsh®, Kelian® oder
Coarty®,
bei einer Temperatur von < 20°C und einem
rF Wert (relative Feuchtigkeit) von < 40% zu Tabletten verpresst.
-
Beispiel
2 Zusammensetzung
für eine
2 mg Tablette (1 mg der Base entspricht 1,385 mg des Hydrogenmaleatsalzes
der Verbindung A)
-
Beispiel 3
-
Eine
Formulierung für
eine 6 mg Tablette kann nach dem im folgenden beschriebenen Verfahren
hergestellt werden.
-
a) Herstellung des granulierten
Materials
-
Herstellung
der Granulierlösung
-
- 1. Es werden etwa 40 kg gereinigtes Wasser
abgewogen.
- 2. Das gereinigte Wasser der Stufe 1 wird mit 3,600 kg Methylhydroxypropylcellulose – 3 Karten – versetzt und
dann bis zur Auflösung
gerührt.
- 3. Die gemäß Stufe
2 erhaltene Lösung
wird mit 1,440 kg Poloxamer 188 versetzt und bis zur Auflösung (Mischtank
unter Rührung)
gerührt.
-
Granulationsstufe
-
- 4. Es werden 4,787 kg der Verbindung A hml
und 28,800 kg Crospovidon, 21,853 kg Lactosemonohydrat und 4,320
kg Glycerylmonostearat abgewogen.
- 5. Die Bestandteile der Stufe 4 werden mit dem Hochleistungsmischer,
beispielsweise Colette Gral® 300 l oder Fiedler®,
bei einer Mischergeschwindigkeit von 1 und einer Zerhackergeschwindigkeit
von 1 während etwa
2 min vermischt.
- 6. Das Gemisch aus Stufe 5 befeuchtet man dann mit der Granulierlösung der
Stufe 3 unter Mischung mit dem Hochleistungsmischer, beispielsweise
Colette Gral® 300
l oder Fiedler® bei
einer Mischergeschwindigkeit von 1 und einer Zerhackergeschwindigkeit
von 0 und einer Pumpgeschwindigkeit von 4 kg/min während etwa
12 min.
- 7. Es werden 2 kg gereinigtes Wasser abgewogen.
- 8. Der Reaktionskessel der Stufe 3 wird mit dem gereinigten
Wasser der Stufe 7 gespült,
worauf dieses Spülwasser
unter Rührung
zur Mischung der Stufe 6 gegeben wird.
- 9. Die erhaltene Masse wird durch Mischung mit einem Hochleistungsmischer,
Colette Gral® 300
l oder Fiedler®,
bei einer Mischergeschwindigkeit von 1 und einer Zerhackergeschwindigkeit
von 1 während
etwa 2,5 min vermischt.
-
Trocknungsstufe
-
- 10. Das Granulat der Stufe 9 wird in einem
von Luft gespeisten Fließbetttrockner,
beispielsweise Glatt® oder Aeromatic®,
während
etwa 65 min bei einer Einlasstemperatur von etwa 70°C solange
getrocknet, bis sich der erforderliche Trocknungsverlust (LOD) für die Tablettiermischung
ergibt, beispielsweise bis ein LOD Wert von ≤ 4,4% erreicht ist.
- 11. Das Granulat wird durch Siebung (0,8 mm) mit einem Oszillationssiebgranulator,
beispielsweise Frewitt® oder Erweka®, klassiert.
- 12. Die Stufen 1 bis 11 werden wiederholt.
-
b) Herstellung der Tablettiermischung
-
- 13. Es werden 8,640 kg Polyethylenglykol 4000
und 5,760 kg Glycerylmonostearat gesiebt mit einem Oszillationssiebgranulator,
beispielsweise Frewitt® oder Erweka®, Siebgröße 0,8 mm.
- 14. Man gibt das Gemisch der Stufe 13 zur Gesamtmasse des granulierten
Materials und vermischt dann alles mit einem Freifallmischer, beispielsweise
Soneco® oder
Röhnrad®,
während
etwa 20 min (10 U/min) unter Erhalt der gewünschten fertigen Tablettiermischung.
-
c) Kompressionsstufe
-
- 15. Die Tablettiermischung der Stufe 14 wird
bei einem Kompressionsdruck von 11, 14 oder 17 KN auf einer Tablettenrundläuferpresse,
beispielsweise Fette®, Korsh®, Kelian® oder
Coarty®,
bei einer Temperatur von < 20°C und einem
rF Wert (relative Feuchtigkeit) von < 40% zu Tabletten verpresst.
-
Beispiel
4 Zusammensetzung
für eine
6 mg Tablette (1 mg der Base entspricht 1,385 mg des Hydrogenmaleatsalzes
der Verbindung A)
-
Beispiel 5
-
Eine
Formulierung für
eine 0,5 mg Tablette kann nach dem im folgenden beschriebenen Verfahren
hergestellt werden.
-
a) Herstellung des granulierten
Materials
-
Stufe der Vormischung
-
- 1. Man vermischt 1,994 kg der Verbindung A
hml und 31,126 kg Lactosemonohydrat in einem Hochleistungsmischer
(Colette Gral® 300
l oder Fiedler®)
unter einer Mischgeschwindigkeit von 1 und einer Zerhackgeschwindigkeit
von 1 während
1,5 min oder mit einem Freifallmischer (Turbula®, Soneco® oder
Röhnrad®).
- 2. Die Vormischung der Stufe 1 wird dann gesiebt (Oszillationsgranulator,
beispielsweise Frewitt® oder Erweka®, Siebgröße 0,8 mm).
- 3. Die Vormischung wird in zwei Portionen von jeweils 16,560
kg aufgeteilt.
-
Herstellung der Granulierlösung
-
- 4. Es werden etwa 43 kg gereinigtes Wasser
abgewogen.
- 5. Das gereinigte Wasser der Stufe 4 wird mit 3,600 kg Methylhydroxypropylcellulose – 3 Karten – versetzt und
dann bis zur Auflösung
gerührt.
- 6. Die gemäß Stufe
5 erhaltene Lösung
wird mit 1,440 kg Poloxamer 188 versetzt und bis zur Auflösung gerührt.
-
Granulationsstufe
-
- 7. Es werden jeweils 28,800 kg Crospovidon,
10,080 kg Lactosemonohydrat und 4,320 kg Glycerylmonostearat abgewogen.
- 8. Einen Teil der Vormischung der Stufe 3 gibt man zu den Exzipientien
der Stufe 7 und mischt das Ganze dann in einem Hochleistungsmischer,
beispielsweise Colette Gral® 300 l oder Fiedler® bei
einer Mischergeschwindigkeit von 1 und einer Zerhackergeschwindigkeit
von 1 während
etwa 2 min.
- 9. Das Gemisch aus Stufe 8 befeuchtet man dann mit der Granulierlösung der
Stufe 6 unter Mischung mit dem Hochleistungsmischer, beispielsweise
Colette Gral® 300
l oder Fiedler® bei
einer Mischergeschwindigkeit von 1 und einer Zerhackergeschwindigkeit
von 0 und einer Pumpgeschwindigkeit von 4 kg/min während etwa
12 min.
- 10. Es werden 2 kg gereinigtes Wasser abgewogen.
- 11. Der Reaktionskessel der Stufe 6 wird mit dem gereinigten
Wasser der Stufe 10 gespült,
worauf dieses Spülwasser
unter Rührung
zur Mischung der Stufe 9 gegeben wird.
- 12. Die erhaltene Masse wird durch Mischung mit einem Hochleistungsmischer,
Colette Gral® 300
l oder Fiedler®,
bei einer Mischergeschwindigkeit von 1 und einer Zerhackergeschwindigkeit
von 1 während
etwa 2,5 min vermischt.
-
Trocknungsstufe
-
- 13. Das Granulat der Stufe 12 wird in einem
von Luft gespeisten Fließbetttrockner,
beispielsweise Glatt® oder Aeromatic®,
während
etwa 65 min bei einer Einlasstemperatur von etwa 70°C solange
getrocknet, bis sich der erforderliche Trocknungsverlust (LOD) für die Tablettiermischung
ergibt, beispielsweise bis ein LOD Wert von ≤ 4,4% erreicht ist.
- 14. Das Granulat wird durch Siebung (0,8 mm) mit einem Oszillationssiebgranulator,
beispielsweise Frewitt® oder Erweka®, klassiert.
- 15. Die Stufen 4 bis 14 werden mit dem anderen Anteil der Stufe
3 wiederholt.
-
b) Herstellung der Tablettiermischung
-
- 16. Es werden 8,640 kg Polyethylenglykol 4000
und 5,760 kg Glycerylmonostearat gesiebt (Oszillationsgranulator,
beispielsweise Frewitt® oder Erweka®, Siebgröße 0,8 mm).
- 17. Man gibt das Gemisch der Stufe 16 zur Gesamtmasse des granulierten
Materials und vermischt dann alles mit einem Freifallmischer, beispielsweise
Soneco® oder
Röhnrad®,
während
etwa 20 min (10 U/min) unter Erhalt der gewünschten fertigen Tablettiermischung.
-
c) Kompressionsstufe
-
- 18. Die Tablettiermischung der Stufe 17 wird
auf einer Tablettenrundläuferpresse,
beispielsweise Fette®, Korsh®, Kelian® oder
Coarty®,
bei einer Temperatur von < 20°C und einem
RF Wert (relative Feuchtigkeit) von < 40% zu Tabletten verpresst.
-
Beispiel
6 Zusammensetzung
für eine
0,5 mg Tablette (1 mg der Base entspricht 1,385 mg des Hydrogenmaleatsalzes der
Verbindung A)
-
-
Beispiel 7
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Zusammensetzung für eine 12
mg Tablette (1 mg der Base entspricht 1,385 mg des Hydrogenmaleatsalzes der
Verbindung A)
-
Dieses
Herstellungsverfahren ist ähnlich
wie das zur Herstellung der 6 mg Tabletten angewandte Verfahren.
-