JP4022041B2 - ラジカルスカベンジャーとして酸素を使用することにより高純度の２−フルオロ−１，３−ジカルボニル化合物を製造する直接弗素化方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の背景】
本発明はβ−ジカルボニルを弗素化して対応するα−弗素化−β−ジカルボニル化合物を生成する方法に関する。
【０００２】
従来、式
【化２】
（式中、Ｒ1はＨ、アルキルまたはアルコキシであり、Ｒ2はＨ、アルキルまたはペルフルオロアルキルであり、Ｒ3はＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたはアルキルである）を有するβ−ジケトンおよびβ−ケトエステルのようなβ−ジカルボニルは、酸性の溶媒中でまたは、酸性のまたは弱塩基性の極性添加剤を含有する極性の溶媒中で弗素によって直接弗素化されてきた。例えば、米国特許第５,５６９,７７８号（Ｕmemotoら）およびＷＯ９５／１４６４６（Ｃhambersら）参照。この技術は、選んだ溶媒条件下でエノール型に安定化されているジケトンおよびケトエステルについてほどよく選択的であることが明らかになっている。しかしながら、基質の装填率がわずか５〜１０重量％であってさえ、所望の一弗素化生成物はラジカル弗素化不純物（「ラジカル弗素化不純物」という用語は上記の式のＲ1および／またはＲ2での弗素化から得られる生成物をさす）をまだ１０〜１５％含む。
【０００３】
ＥＰ ０８９１９６２（Ｎukuiら）には、溶媒をなんら用いずに、トリフルオロメタンスルホン酸（つまりトリフリック酸）、メタンスルホン酸、弗化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、三弗化ホウ素およびスルホン化ポリマーからなる群から選択される少なくとも１つの酸の存在下でジカルボニル化合物と弗素ガスとを反応させることからなる弗素化ジカルボニル化合物を製造する方法が開示されている。Ｎukuiらは実施例１で、２,２−二弗素化不純物を含む弗素化不純物を１６％しか生成しないように溶媒の不存在下でトリフリック酸を添加剤としてメチル−３−オキソペンタノエートを弗素化できることを開示している。２.５当量の弗素を添加するときだけ収率が高いことが報告された。
【０００４】
ペルフルオロアルキル基を含むケトエステルは非極性溶媒中でのみ効率的に弗素化される。この条件下ではラジカル弗素化が３０％認められる。ジカルボニル基質のすべてについて、弗素化不純物を分離することはしばしば困難であり、多くの不純物が後続する化学的工程へと繰り越される。
【０００５】
蟻酸、トリフルオロ酢酸および／またはトリフリック酸での直接弗素化で別な問題は弗素の使用が非効率的であることであった。これらの酸添加剤によって大きな転化率を得るには化学量論的な量の１.６〜４倍の弗素が必要になっている。
従って、上記した技術的欠陥のない方法でβ−ジカルボニル化合物を直接弗素化するのが好ましい。
ここに引用したすべての文献は参照によって全体が本記載に加入されている。
【０００６】
【発明の概要】
本発明は、β−ジカルボニル化合物を弗素で直接的に弗素化してα−弗素化−β−ジカルボニル化合物を生成することからなり、この直接弗素化が反応性媒体中で実施されるα−弗素化−β−ジカルボニル化合物の製造方法からなる。反応性媒体は弗素と酸添加剤との副反応を防止する酸素のようなラジカルスカベンジャーからなるのが好ましい。
【０００７】
【発明の詳述】
本発明の態様は次の反応スキーム
【化３】
（式中、Ｒ1はＨ、アルキルまたはアルコキシであり、Ｒ2はＨ、アルキルまたはペルフルオロアルキルであり、Ｒ3はＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたはアルキルである）によって表されるように、β−ジカルボニル化合物を直接的に弗素化するためのラジカルスカベンジャーとして希薄な酸素を使用する方法からなる。本発明方法の生成物（例えば、２−フルオロ−１,３−ジカルボニル）は薬品工業で使用される弗素化複素環状化合物への重要な前駆体である。
【０００８】
慣用の直接複素化方法は、典型的に純度が７５〜８５％にすぎず、分離が困難なラジカル弗素化副生物で汚染されている弗素化カルボニル生成物を与える。弗素流中で酸素を使用すると、単離物の全般的収率を僅かに低下させる可能性があるが、水で洗浄した後、純度が９０〜９６％であり、また酸素が使用されない場合より５〜２０％低い水準のラジカル弗素化不純物を含有する生成物が得られる。弗素流中に酸素を使用すると、弗素と直接弗素化に使用される酸添加剤（例えば、蟻酸、トリフルオロ酢酸、および／またはトリフリック酸）との副反応を防止し、従って、高い基質の転化率を得るのに必要な弗素がより少ない。
【０００９】
本方法の態様では、Ｆ2／Ｎ2混合物が空気で希釈されて希薄なＦ2／Ｏ2／Ｎ2混合物が得られ、これが酸性溶媒中の基質の溶液（ケトエステルでは、Ｒ2はＲfであり、溶媒はＣＦＣｌ3である）中に吹き込まれる。ガス混合物は、約１〜約５０％のＦ2、約０.１〜約５０％のＯ2、そして約０〜約９９％のＮ2、好ましくは約５〜約２５％のＦ2、約１〜約２５％のＯ2、そして約５０〜約９５％のＮ2、より好ましくは約１０〜約２０％のＦ2、約１０〜約２０％のＯ2、そして約６０〜約８０％のＮ2からなるのが好適である。高い転化率では、５％より少ないラジカル弗素化副生物が認められる。
【００１０】
驚くべきことに、弗素化に際して酸素が添加される場合、ケトエステル（Ｒ2はＲfである）は溶媒なしで選択的に弗素化されることができる。酸素不存在下でニートで弗素化される場合、この化合物は炭化し、所望の生成物は少量しか得られない。従って本方法は、反応装填率が著しく高いと際立って高い生成物純度が得られるという利点を提供する。
本発明は以下の実施例を参照してより詳細に例示されるが、本発明がこれに限定されるものではないと理解すべきである。
【００１１】
【実施例】
実施例 １
メチル−３−オキソペンタノエートを以下の手順に従って、１０％Ｆ2／１０％Ｏ2／８０％Ｎ2を使用することによりニートなＨＦ中で弗素化した。
３００mlのＰａｒｒ反応器に５５.１ｇ（４２４ミリモル）のメチル−３−オキソペンタノエートを装入した。反応器を約−３５℃まで外部的に冷却し、無水のＨＦ １５０mlを静的な真空下で凝縮した。これは基質装填率２７重量％に相当する。１０％Ｆ2／１０％Ｏ2／８０％Ｎ2流として約１.０４当量（４４２ミリモル）のＦ2を毎分８００ml反応器に−３０℃で吹き込み、流出物をソーダ石灰洗浄器に通過させた。Ｆ2の添加後、ソーダ石灰洗浄器を通じてＨＦ溶媒を排出した。次に反応器を開放し、１００mlのＨ2Ｏを添加した。次いで混合物をＮａＨＣＯ3で中和した。生成物をエーテルで抽出した。
1ＨＮＭＲおよび19ＦＮＭＲによって生成物を分析すると転化率１００％が示された。単離物の収率は、純度９２％のメチル−２−フルオロ−３−オキソペンタノエート８１重量％であった。単離された生成物のラジカル弗素化不純物は全体で５％であった。
【００１２】
実施例 ２
以下の手順に従って、２０％Ｆ2／２０％Ｏ2／６０％Ｎ2を使用することにより、ニートなＨＦ中でメチル−３−オキソペンタノエートを弗素化した。
２リットルのＰａｒｒ反応器に３２５ｇ（２.５０ミリモル）のメチル−３−オキソペンタノエートを装入した。反応器を約−５０℃まで外部的に冷却し、無水のＨＦ １.１５０リットルを静的な真空下で凝縮した。これは基質装填率２２重量％に相当する。２０％Ｆ2／２０％Ｏ2／６０％Ｎ2流として約１.１当量（２.７５モル）のＦ2を毎分８００ml反応器に−３０℃で吹き込み、流出物をソーダ石灰洗浄器に通過させた。Ｆ2の添加後、ソーダ石灰洗浄器を通じてＨＦ溶媒を排出した。次に反応器を開放し、５００mlのＨ2Ｏを添加した。次いで混合物をＮａＨＣＯ3で中和した。生成物をエーテルで抽出した。
1ＨＮＭＲおよび19ＦＮＭＲによって生成物を分析すると転化率１００％が示された。単離物の収率は、純度９４％のメチル−２−フルオロ−３−オキソペンタノエート９０重量％であった。単離された生成物のラジカル弗素化不純物は全体で４％であった。
【００１３】
実施例 ３
以下の手順に従って、１０％Ｆ2／４０％Ｏ2／５０％Ｎ2を使用することにより、ニートなＨＦ中でメチル−３−オキソペンタノエートを弗素化した。
３００mlのＰａｒｒ反応器に５４.３ｇ（４１８ミリモル）のメチル−３−オキソペンタノエートを装入した。反応器を約−３５℃まで外部的に冷却し、無水のＨＦ １５５mlを静的な真空下で凝縮した。これは基質装填率２６重量％に相当する。１０％Ｆ2／４０％Ｏ2／５０％Ｎ2流として約１.０７当量（４４９ミリモル）のＦ2を毎分８００ml反応器に−３０℃で吹き込み、流出物をソーダ石灰洗浄器に通過させた。Ｆ2の添加後、ソーダ石灰洗浄器を通じてＨＦ溶媒を排出した。次に反応器を開放し、１００mlのＨ2Ｏを添加した。次いで混合物をＮａＨＣＯ3で中和した。生成物をエーテルで抽出した。
1ＨＮＭＲおよび19ＦＮＭＲによって生成物を分析すると転化率１００％が示された。単離物の収率は、純度９３％のメチル−２−フルオロ−３−オキソペンタノエート７８重量％であった。単離された生成物のラジカル弗素化不純物は全体で５％であった。
【００１４】
実施例 ４
以下の比較例に従って、１０％Ｆ2／９０％Ｎ2を使用することにより、ニートなＨＦ中でメチル−３−オキソペンタノエートを弗素化した。
３００mlのＰａｒｒ反応器に５９.５ｇ（４５８ミリモル）のメチル−３−オキソペンタノエートを装入した。反応器を約−３５℃まで外部的に冷却し、無水のＨＦ １５５mlを静的な真空下で凝縮した。これは基質装填率２８重量％に相当する。１０％Ｆ2／９０％Ｎ2流として約１.０６当量（４８４ミリモル）のＦ2を毎分８００ml反応器に−３０℃で吹き込み、流出物をソーダ石灰洗浄器に通過させた。Ｆ2の添加後、ソーダ石灰洗浄器を通じてＨＦ溶媒を排出した。次に反応器を開放し、１００mlのＨ2Ｏを添加した。次いで混合物をＮａＨＣＯ3で中和した。生成物をエーテルで抽出した。
1ＨＮＭＲおよび19ＦＮＭＲによって生成物を分析すると転化率９９％が示された。単離物の収率は、純度８１％のメチル−２−フルオロ−３−オキソペンタノエート９１重量％であった。単離された生成物のラジカル弗素化不純物は全体で１５％であった。
【００１５】
実施例 ５
以下の比較例に従って、１０％Ｆ2／９０％Ｎ2を使用することにより、ニートなＨＦ中でメチル−３−オキソペンタノエートを弗素化した。
６０mlのＰａｒｒ反応器に５.１７ｇ（３９.８ミリモル）のメチル−３−オキソペンタノエートを装入した。反応器を約−３５℃まで外部的に冷却し、無水のＨＦ ２０mlを静的な真空下で凝縮した。これは基質装填率２０重量％に相当する。１０％Ｆ2／９０％Ｎ2流として約１.１１当量（４８４ミリモル）のＦ2を毎分２００ml反応器に−３０℃で吹き込み、流出物をソーダ石灰洗浄器に通過させた。Ｆ2の添加後、ソーダ石灰洗浄器を通じてＨＦ溶媒を排出した。次に反応器を開放し、１００mlのＨ2Ｏを添加した。次いで混合物をＮａＨＣＯ3で中和した。生成物をエーテルで抽出した。
1ＨＮＭＲおよび19ＦＮＭＲによって生成物を分析すると転化率９６％が示された。単離物の収率は、純度８６％のメチル−２−フルオロ−３−オキソペンタノエート８７重量％であった。単離された生成物のラジカル弗素化不純物は全体で９.４％であった。
【００１６】
実施例 ６
以下の手順に従って、１０％Ｆ2／１％Ｏ2／８９％Ｎ2を使用することにより、ニートなＨＦ中でメチル−３−オキソペンタノエートを弗素化した。
６０mlのＦＥＰ反応器に４.６４ｇ（３５.６ミリモル）のメチル−３−オキソペンタノエートを装入した。反応器を約−５０℃まで外部的に冷却し、無水のＨＦ ２０mlを静的な真空下で凝縮した。これは基質装填率１９重量％に相当する。１０％Ｆ2／１％Ｏ2／８９％Ｎ2流として約１.１３当量（４０.２ミリモル）のＦ2を毎分２００ml反応器に−３０℃で吹き込み、流出物をソーダ石灰洗浄器に通過させた。Ｆ2の添加後、ソーダ石灰洗浄器を通じてＨＦ溶媒を排出した。次に反応器を開放し、３０mlのＨ2Ｏを添加した。次いで混合物をＮａＨＣＯ3で中和した。生成物をエーテルで抽出した。
1ＨＮＭＲおよび19ＦＮＭＲによって生成物を分析すると転化率１００％が示された。単離物の収率は、純度９５％のメチル−２−フルオロ−３−オキソペンタノエート８０重量％であった。単離された生成物のラジカル弗素化不純物は全体で３％であった。
【００１７】
実施例 ７
以下の手順に従って、１０％Ｆ2／０.１％Ｏ2／８９.９％Ｎ2を使用することにより、ニートなＨＦ中でメチル−３−オキソペンタノエートを弗素化した。
６０mlのＦＥＰ反応器に４.０８ｇ（３１.４ミリモル）のメチル−３−オキソペンタノエートを装入した。反応器を約−５０℃まで外部的に冷却し、無水のＨＦ２０mlを静的な真空下で凝縮した。これは基質装填率１７重量％に相当する。１０％Ｆ2／０.１％Ｏ2／８９.９％Ｎ2流として約１.１３当量（４０.２ミリモル）のＦ2を毎分２００ml反応器に−３０℃で吹き込み、流出物をソーダ石灰洗浄器に通過させた。Ｆ2の添加後、ソーダ石灰洗浄器を通じてＨＦ溶媒を排出した。次に反応器を開放し、３０mlのＨ2Ｏを添加した。次いで混合物をＮａＨＣＯ3で中和した。生成物をエーテルで抽出した。
1ＨＮＭＲおよび19ＦＮＭＲによって生成物を分析すると転化率１００％が示された。単離物の収率は、純度９５％のメチル−２−フルオロ−３−オキソペンタノエート８０重量％であった。単離された生成物のラジカル弗素化不純物は全体で３％であった。
【００１８】
実施例 ８
以下の手順に従って、１０％Ｆ2／１０％Ｏ2／８０％Ｎ2を使用することにより、ニートなＨＦ中でメチル−３−オキソペンタノエートを弗素化した。
１００mlのＦＥＰ反応器に２５.６ｇ（１９７ミリモル）のメチル−３−オキソペンタノエートを装入した。反応器を約−５０℃まで外部的に冷却し、無水のＨＦ ４２mlを静的な真空下で凝縮した。これは基質装填率３８重量％に相当する。１０％Ｆ2／１０％Ｏ2／８０％Ｎ2流として約１.１０当量（２１７ミリモル）のＦ2を毎分３００ml反応器に−３０℃で吹き込み、流出物をソーダ石灰洗浄器に通過させた。Ｆ2の添加後、ソーダ石灰洗浄器を通じてＨＦ溶媒を排出した。次に反応器を開放し、３０mlのＨ2Ｏを添加した。次いで混合物をＮａＨＣＯ3で中和した。生成物をエーテルで抽出した。
1ＨＮＭＲおよび19ＦＮＭＲによって生成物を分析すると転化率１００％が示された。単離物の収率は、純度８５％のメチル−２−フルオロ−３−オキソペンタノエート８０重量％であった。単離された生成物のラジカル弗素化不純物は全体で１１％であった。
【００１９】
実施例 ９
以下の手順に従って、１０％Ｆ2／１０％Ｏ2／８０％Ｎ2を使用することにより、ニートなＨＦ中でメチル−３−オキソペンタノエートを弗素化した。
１００mlのＦＥＰ反応器に１５.３ｇ（１１８ミリモル）のメチル−３−オキソペンタノエートを装入した。反応器を約−５０℃まで外部的に冷却し、無水のＨＦ２３mlを静的な真空下で凝縮した。これは基質装填率４０重量％に相当する。１０％Ｆ2／１０％Ｏ2／８０％Ｎ2流として約１.０２当量（１２０ミリモル）のＦ2を毎分３００ml反応器に−４５℃で吹き込み、流出物をソーダ石灰洗浄器に通過させた。Ｆ2の添加後、ソーダ石灰洗浄器を通じてＨＦ溶媒を排出した。次に反応器を開放し、３０mlのＨ2Ｏを添加した。次いで混合物をＮａＨＣＯ3で中和した。生成物をエーテルで抽出した。
1ＨＮＭＲおよび19ＦＮＭＲによって生成物を分析すると転化率９６％が示された。単離物の収率は、純度９０％のメチル−２−フルオロ−３−オキソペンタノエート８７重量％であった。単離された生成物のラジカル弗素化不純物は全体で６％であった。
【００２０】
実施例 １０
以下の手順に従って、１０％Ｆ2／１０％Ｏ2／８０％Ｎ2を使用することにより、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）中でメチル−３−オキソペンタノエートを弗素化した。
１００mlのＦＥＰ反応器に５.２ｇ（４０ミリモル）のメチル−３−オキソペンタノエートと２９ｇのＴＦＡを装入した。これは基質装填率１８重量％に相当する。１０％Ｆ2／１０％Ｏ2／８０％Ｎ2流として約１.２当量（４８ミリモル）のＦ2を毎分３００ml反応器に−１５℃で吹き込み、流出物をソーダ石灰洗浄器に通過させた。Ｆ2の添加後、ソーダ石灰洗浄器を通じてＴＦＡ溶媒を排出した。次に反応器を開放し、３０mlのＨ2Ｏを添加した。次いで混合物をＮａＨＣＯ3で中和した。生成物をエーテルで抽出した。
1ＨＮＭＲおよび19ＦＮＭＲによって生成物を分析すると転化率９５％が示された。単離された生成物は、純度８４％のメチル−２−フルオロ−３−オキソペンタノエートであった。単離された生成物のラジカル弗素化不純物は全体で７％であった。
【００２１】
実施例 １１
以下の比較例に従って、１０％Ｆ2／９０％Ｎ2を使用することにより、ＴＦＡ中でメチル−３−オキソペンタノエートを弗素化した。
１００mlのＦＥＰ反応器に５.２ｇ（４０ミリモル）のメチル−３−オキソペンタノエートと２６ｇのＴＦＡを装入した。これは基質装填率２０重量％に相当する。１０％Ｆ2／９０％Ｎ2流として約１.５当量（６０ミリモル）のＦ2を毎分３００ml反応器に−２０℃で吹き込み、流出物をソーダ石灰洗浄器に通過させた。Ｆ2の添加後、ソーダ石灰洗浄器を通じてＴＦＡ溶媒を排出した。次に反応器を開放し、３０mlのＨ2Ｏを添加した。次いで混合物をＮａＨＣＯ3で中和した。生成物をエーテルで抽出した。
1ＨＮＭＲおよび19ＦＮＭＲによって生成物を分析すると転化率８５％が示された。単離された生成物は、純度６０％のメチル−２−フルオロ−３−オキソペンタノエートであった。単離された生成物のラジカル弗素化不純物は全体で１２％であった。
【００２２】
実施例 １２
以下の手順に従って、１０％Ｆ2／１０％Ｏ2／８０％Ｎ2を使用することにより、蟻酸中でメチル−３−オキソペンタノエートを弗素化した。
１００mlのＦＥＰ反応器に７.２ｇ（５５ミリモル）のメチル−３−オキソペンタノエートと２６ｇの蟻酸を装入した。これは基質装填率２２重量％に相当する。１０％Ｆ2／１０％Ｏ2／８０％Ｎ2流として約１.０６当量（５９ミリモル）のＦ2を毎分３００ml反応器に５℃で吹き込み、流出物をソーダ石灰洗浄器に通過させた。Ｆ2の添加後、反応器を開放し、３０mlのＨ2Ｏを添加した。次いで混合物をＮａＨＣＯ3で中和した。生成物をエーテルで抽出した。
1ＨＮＭＲおよび19ＦＮＭＲによって生成物を分析すると転化率９８％が示された。単離された生成物は、純度８８％のメチル−２−フルオロ−３−オキソペンタノエート７５％であった。単離された生成物のラジカル弗素化不純物は全体で７％であった。
【００２３】
実施例 １３
以下の比較例に従って、１０％Ｆ2／９０％Ｎ2を使用することにより、蟻酸中でメチル−３−オキソペンタノエートを弗素化した。
１００mlのＦＥＰ反応器に７.０ｇ（５４ミリモル）のメチル−３−オキソペンタノエートと２５ｇの蟻酸を装入した。これは基質装填率２２重量％に相当する。１０％Ｆ2／１０％Ｏ2／８０％Ｎ2流として約１.０４当量（５６ミリモル）のＦ2を毎分３００ml反応器に５℃で吹き込み、流出物をソーダ石灰洗浄器に通過させた。Ｆ2の添加後、反応器を開放し、３０mlのＨ2Ｏを添加した。次いで混合物をＮａＨＣＯ3で中和した。生成物をエーテルで抽出した。
1ＨＮＭＲおよび19ＦＮＭＲによって生成物を分析すると転化率６９％が示された。単離された生成物は、純度５５％のメチル−２−フルオロ−３−オキソペンタノエート７７％であった。単離された生成物のラジカル弗素化不純物は全体で８％であった。
【００２４】
実施例 １４
以下の手順に従って、１０％Ｆ2／１０％Ｏ2／８０％Ｎ2を使用することにより、トリフリック酸中でメチル−３−オキソペンタノエートを弗素化した。
６０mlのＦＥＰ反応器に８.２７ｇ（６３.６ミリモル）のメチル−３−オキソペンタノエートと１.０８ｇのトリフリック酸を装入した。これは基質装填率８８重量％に相当する。１０％Ｆ2／１０％Ｏ2／８０％Ｎ2流として約１.２１当量（７７ミリモル）のＦ2を毎分１００ml反応器に０℃で吹き込み、流出物をソーダ石灰洗浄器に通過させた。Ｆ2の添加後、ソーダ石灰洗浄器を通じてトリフリック酸溶媒を排出した。次に反応器を開放し、３０mlのＨ2Ｏを添加した。次いで混合物をＮａＨＣＯ3で中和した。生成物をエーテルで抽出した。
1ＨＮＭＲおよび19ＦＮＭＲによって生成物を分析すると転化率８６％が示された。単離された生成物は、純度７２％のメチル−２−フルオロ−３−オキソペンタノエートであった。単離された生成物のラジカル弗素化不純物は全体で１３％であった。
【００２５】
実施例 １５
以下の手順に従って、１０％Ｆ2／１０％Ｏ2／８０％Ｎ2を使用することにより、ＨＦ中でエチルアセトアセテートを弗素化した。
１００mlのＦＥＰ反応器にエチルアセトアセテート（８０ミリモル）を装入した。反応器を約−５０℃まで外部的に冷却し、無水のＨＦ ４０mlを静的な真空下で凝縮した。これは基質装填率２０重量％に相当する。１０％Ｆ2／１０％Ｏ2／８０％Ｎ2流として約１．１当量のＦ2を毎分３００ml反応器に−３０℃で吹き込み、流出物をソーダ石灰洗浄器に通過させた。Ｆ2の添加後、ソーダ石灰洗浄器を通じてＨＦ溶媒を排出した。次に反応器を開放し、３０mlのＨ2Ｏを添加した。次いで混合物をＮａＨＣＯ3で中和した。生成物をエーテルで抽出した。
1ＨＮＭＲおよび19ＦＮＭＲによって生成物を分析すると転化率９６％が示された。単離された生成物は、純度９１％のエチル−２−フルオロアセトアセテートであった。単離された生成物のラジカル弗素化不純物は全体で４％であった。
【００２６】
実施例 １６
以下の比較例に従って、１０％Ｆ2／９０％Ｎ2を使用することにより、ＨＦ中でエチルアセトアセテートを弗素化した。
６０mlのＦＥＰ反応器にエチルアセトアセテート（４０ミリモル）を装入した。反応器を約−５０℃まで外部的に冷却し、無水のＨＦ ２０mlを静的な真空下で凝縮した。これは基質装填率２０重量％に相当する。１０％Ｆ2／９０％Ｎ2流として約１.１当量のＦ2を毎分３００ml反応器に−３０℃で吹き込み、流出物をソーダ石灰洗浄器に通過させた。Ｆ2の添加後、ソーダ石灰洗浄器を通じてＨＦ溶媒を排出した。次に反応器を開放し、３０mlのＨ2Ｏを添加した。次いで混合物をＮａＨＣＯ3で中和した。生成物をエーテルで抽出した。
1ＨＮＭＲおよび19ＦＮＭＲによって生成物を分析すると転化率９０％が示された。単離された生成物は、純度７３％のエチル−２−フルオロアセトアセテートであった。単離された生成物のラジカル弗素化不純物は全体で１６％であった。
【００２７】
実施例 １７
以下の手順に従って、１０％Ｆ2／１０％Ｏ2／８０％Ｎ2を使用することにより、ＨＦ中で２,４−ペンタンジオンを弗素化した。
６０mlのＦＥＰ反応器に２,４−ペンタンジオン（２５ミリモル）を装入した。反応器を約−５０℃まで外部的に冷却し、無水のＨＦ １５mlを静的な真空下で凝縮した。これは基質装填率２０重量％に相当する。１０％Ｆ2／１０％Ｏ2／８０％Ｎ2流として約１.１当量のＦ2を毎分３００ml反応器に−６５℃で吹き込み、流出物をソーダ石灰洗浄器に通過させた。Ｆ2の添加後、ソーダ石灰洗浄器を通じてＨＦ溶媒を排出した。次に反応器を開放し、３０mlのＨ2Ｏを添加した。次いで混合物をＮａＨＣＯ3で中和した。生成物をエーテルで抽出した。
1ＨＮＭＲおよび19ＦＮＭＲによって生成物を分析すると転化率９８％が示された。単離された生成物は、純度９５％の３−フルオロ−２.４−ペンタンジオンであった。単離された生成物のラジカル弗素化不純物は全体で３％であった。
【００２８】
実施例 １８
以下の比較例に従って、１０％Ｆ2／９０％Ｎ2を使用することにより、ＨＦ中で２,４−ペンタンジオンを弗素化した。
６０mlのＦＥＰ反応器に２,４−ペンタンジオン（２５ミリモル）を装入した。反応器を約−５０℃まで外部的に冷却し、無水のＨＦ １５mlを静的な真空下で凝縮した。これは基質装填率２０重量％に相当する。１０％Ｆ2／９０％Ｎ2流として約１.１当量のＦ2を毎分３００ml反応器に−６５℃で吹き込み、流出物をソーダ石灰洗浄器に通過させた。Ｆ2の添加後、ソーダ石灰洗浄器を通じてＨＦ溶媒を排出した。次に反応器を開放し、３０mlのＨ2Ｏを添加した。次いで混合物をＮａＨＣＯ3で中和した。生成物をエーテルで抽出した。
1ＨＮＭＲおよび19ＦＮＭＲによって生成物を分析すると転化率９６％が示された。単離された生成物は、純度９３％の３−フルオロ−２,４−ペンタンジオンであった。単離された生成物のラジカル弗素化不純物は全体で３％であった。
【００２９】
実施例 １９
以下の手順に従って、１０％Ｆ2／１０％Ｏ2／８０％Ｎ2を使用することにより、ＣＦＣｌ3中でエチル−４,４,４−トリフルオロアセトアセテートを弗素化した。
６０mlのＦＥＰ反応器にエチル−４,４,４−トリフルオロアセトアセテート（２０ミリモル）と１５ｇのＣＦＣｌ3を装入した。これは基質装填率１５重量％に相当する。１０％Ｆ2／１０％Ｏ2／８０％Ｎ2流として約１.０当量のＦ2を毎分３００ml反応器に−２５℃で吹き込み、流出物をソーダ石灰洗浄器に通過させた。Ｆ2の添加後、ソーダ石灰洗浄器を通じてＣＦＣｌ3溶媒を排出した。次に反応器を開放し、３０mlのＨ2Ｏを添加した。次いで混合物をＮａＨＣＯ3で中和した。生成物をエーテルで抽出した。
1ＨＮＭＲおよび19ＦＮＭＲによって生成物を分析すると転化率８５％が示された。単離された生成物は、純度８０％のエチル−２,４,４,４−テトラフルオロアセトアセテートであった。単離された生成物のラジカル弗素化不純物は全体で３％であった。
【００３０】
実施例 ２０
以下の比較例に従って、１０％Ｆ2／９０％Ｎ2を使用することにより、ＣＦＣｌ3中でエチル−４,４,４−トリフルオロアセトアセテートを弗素化した。
６０mlのＦＥＰ反応器にエチル−４,４,４−トリフルオロアセトアセテート（２０ミリモル）と１５ｇのＣＦＣｌ3を装入した。これは基質装填率１５重量％に相当する。１０％Ｆ2／９０％Ｎ2流として約１.０当量のＦ2を毎分３００ml反応器に−２５℃で吹き込み、流出物をソーダ石灰洗浄器に通過させた。Ｆ2の添加後、ソーダ石灰洗浄器を通じてＣＦＣｌ3溶媒を排出した。次に反応器を開放し、３０mlのＨ2Ｏを添加した。次いで混合物をＮａＨＣＯ3で中和した。生成物をエーテルで抽出した。
1ＨＮＭＲおよび19ＦＮＭＲによって生成物を分析すると転化率８０％が示された。単離された生成物は、純度４５％のエチル−２,４,４,４−テトラフルオロアセトアセテートであった。単離された生成物のラジカル弗素化不純物は全体で３０％であった。
【００３１】
実施例 ２１
以下の手順に従って、２％Ｆ2／１８％Ｏ2／８０％Ｎ2を使用することにより、エチル−４,４,４−トリフルオロアセトアセテートを弗素化した。
６０mlのＦＥＰ反応器にエチル−４,４,４−トリフルオロアセトアセテート（２０ミリモル）を装入した。２％Ｆ2／１８％Ｏ2／８０％Ｎ2流として約１.０当量のＦ2を毎分３００ml反応器に−３０℃で吹き込み、流出物をソーダ石灰洗浄器に通過させた。次に反応器を開放し、３０mlのＨ2Ｏを添加した。次いで混合物をＮａＨＣＯ3で中和した。生成物をエーテルで抽出した。
1ＨＮＭＲおよび19ＦＮＭＲによって生成物を分析すると転化率７５％が示された。単離された生成物は、純度６５％のエチル−２,４,４,４−テトラフルオロアセトアセテートであった。単離された生成物のラジカル弗素化不純物は全体で５％であった。
【００３２】
実施例 ２２
以下の比較例に従って、２％Ｆ2／９８％Ｎ2を使用することにより、エチル−４,４,４−トリフルオロアセトアセテートを弗素化した。
６０mlのＦＥＰ反応器にエチル−４,４,４−トリフルオロアセトアセテート（２０ミリモル）を装入した。２％Ｆ2／９８％Ｎ2流として約１.０当量のＦ2を毎分３００ml反応器に−４０℃で吹き込み、流出物をソーダ石灰洗浄器に通過させた。次に反応器を開放し、３０mlのＨ2Ｏを添加した。次いで混合物をＮａＨＣＯ3で中和した。生成物をエーテルで抽出した。
1ＨＮＭＲおよび19ＦＮＭＲによって生成物を分析すると転化率８０％が示された。単離された生成物は、純度５％未満のエチル−２,４,４,４−テトラフルオロアセトアセテートであった。単離された生成物のラジカル弗素化不純物は全体で８０％であった。
【００３３】
以上の実施例の結果を、Ｎukuiらの実施例とともに以下の表に要約した。
【表１】
【００３４】
本発明を詳細に、またその特定の実施例を引用して説明してきたが、本発明の趣意および範囲から逸脱することなく本発明でいろいろな変更および修正がなされうることは当業者にとって明らかである。
【発明の背景】
本発明はβ−ジカルボニルを弗素化して対応するα−弗素化−β−ジカルボニル化合物を生成する方法に関する。
【０００２】
従来、式
【化２】
【０００３】
ＥＰ ０８９１９６２（Ｎukuiら）には、溶媒をなんら用いずに、トリフルオロメタンスルホン酸（つまりトリフリック酸）、メタンスルホン酸、弗化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、三弗化ホウ素およびスルホン化ポリマーからなる群から選択される少なくとも１つの酸の存在下でジカルボニル化合物と弗素ガスとを反応させることからなる弗素化ジカルボニル化合物を製造する方法が開示されている。Ｎukuiらは実施例１で、２,２−二弗素化不純物を含む弗素化不純物を１６％しか生成しないように溶媒の不存在下でトリフリック酸を添加剤としてメチル−３−オキソペンタノエートを弗素化できることを開示している。２.５当量の弗素を添加するときだけ収率が高いことが報告された。
【０００４】
ペルフルオロアルキル基を含むケトエステルは非極性溶媒中でのみ効率的に弗素化される。この条件下ではラジカル弗素化が３０％認められる。ジカルボニル基質のすべてについて、弗素化不純物を分離することはしばしば困難であり、多くの不純物が後続する化学的工程へと繰り越される。
【０００５】
蟻酸、トリフルオロ酢酸および／またはトリフリック酸での直接弗素化で別な問題は弗素の使用が非効率的であることであった。これらの酸添加剤によって大きな転化率を得るには化学量論的な量の１.６〜４倍の弗素が必要になっている。
従って、上記した技術的欠陥のない方法でβ−ジカルボニル化合物を直接弗素化するのが好ましい。
ここに引用したすべての文献は参照によって全体が本記載に加入されている。
【０００６】
【発明の概要】
本発明は、β−ジカルボニル化合物を弗素で直接的に弗素化してα−弗素化−β−ジカルボニル化合物を生成することからなり、この直接弗素化が反応性媒体中で実施されるα−弗素化−β−ジカルボニル化合物の製造方法からなる。反応性媒体は弗素と酸添加剤との副反応を防止する酸素のようなラジカルスカベンジャーからなるのが好ましい。
【０００７】
【発明の詳述】
本発明の態様は次の反応スキーム
【化３】
【０００８】
慣用の直接複素化方法は、典型的に純度が７５〜８５％にすぎず、分離が困難なラジカル弗素化副生物で汚染されている弗素化カルボニル生成物を与える。弗素流中で酸素を使用すると、単離物の全般的収率を僅かに低下させる可能性があるが、水で洗浄した後、純度が９０〜９６％であり、また酸素が使用されない場合より５〜２０％低い水準のラジカル弗素化不純物を含有する生成物が得られる。弗素流中に酸素を使用すると、弗素と直接弗素化に使用される酸添加剤（例えば、蟻酸、トリフルオロ酢酸、および／またはトリフリック酸）との副反応を防止し、従って、高い基質の転化率を得るのに必要な弗素がより少ない。
【０００９】
本方法の態様では、Ｆ2／Ｎ2混合物が空気で希釈されて希薄なＦ2／Ｏ2／Ｎ2混合物が得られ、これが酸性溶媒中の基質の溶液（ケトエステルでは、Ｒ2はＲfであり、溶媒はＣＦＣｌ3である）中に吹き込まれる。ガス混合物は、約１〜約５０％のＦ2、約０.１〜約５０％のＯ2、そして約０〜約９９％のＮ2、好ましくは約５〜約２５％のＦ2、約１〜約２５％のＯ2、そして約５０〜約９５％のＮ2、より好ましくは約１０〜約２０％のＦ2、約１０〜約２０％のＯ2、そして約６０〜約８０％のＮ2からなるのが好適である。高い転化率では、５％より少ないラジカル弗素化副生物が認められる。
【００１０】
驚くべきことに、弗素化に際して酸素が添加される場合、ケトエステル（Ｒ2はＲfである）は溶媒なしで選択的に弗素化されることができる。酸素不存在下でニートで弗素化される場合、この化合物は炭化し、所望の生成物は少量しか得られない。従って本方法は、反応装填率が著しく高いと際立って高い生成物純度が得られるという利点を提供する。
本発明は以下の実施例を参照してより詳細に例示されるが、本発明がこれに限定されるものではないと理解すべきである。
【００１１】
【実施例】
実施例 １
メチル−３−オキソペンタノエートを以下の手順に従って、１０％Ｆ2／１０％Ｏ2／８０％Ｎ2を使用することによりニートなＨＦ中で弗素化した。
３００mlのＰａｒｒ反応器に５５.１ｇ（４２４ミリモル）のメチル−３−オキソペンタノエートを装入した。反応器を約−３５℃まで外部的に冷却し、無水のＨＦ １５０mlを静的な真空下で凝縮した。これは基質装填率２７重量％に相当する。１０％Ｆ2／１０％Ｏ2／８０％Ｎ2流として約１.０４当量（４４２ミリモル）のＦ2を毎分８００ml反応器に−３０℃で吹き込み、流出物をソーダ石灰洗浄器に通過させた。Ｆ2の添加後、ソーダ石灰洗浄器を通じてＨＦ溶媒を排出した。次に反応器を開放し、１００mlのＨ2Ｏを添加した。次いで混合物をＮａＨＣＯ3で中和した。生成物をエーテルで抽出した。
1ＨＮＭＲおよび19ＦＮＭＲによって生成物を分析すると転化率１００％が示された。単離物の収率は、純度９２％のメチル−２−フルオロ−３−オキソペンタノエート８１重量％であった。単離された生成物のラジカル弗素化不純物は全体で５％であった。
【００１２】
実施例 ２
以下の手順に従って、２０％Ｆ2／２０％Ｏ2／６０％Ｎ2を使用することにより、ニートなＨＦ中でメチル−３−オキソペンタノエートを弗素化した。
２リットルのＰａｒｒ反応器に３２５ｇ（２.５０ミリモル）のメチル−３−オキソペンタノエートを装入した。反応器を約−５０℃まで外部的に冷却し、無水のＨＦ １.１５０リットルを静的な真空下で凝縮した。これは基質装填率２２重量％に相当する。２０％Ｆ2／２０％Ｏ2／６０％Ｎ2流として約１.１当量（２.７５モル）のＦ2を毎分８００ml反応器に−３０℃で吹き込み、流出物をソーダ石灰洗浄器に通過させた。Ｆ2の添加後、ソーダ石灰洗浄器を通じてＨＦ溶媒を排出した。次に反応器を開放し、５００mlのＨ2Ｏを添加した。次いで混合物をＮａＨＣＯ3で中和した。生成物をエーテルで抽出した。
1ＨＮＭＲおよび19ＦＮＭＲによって生成物を分析すると転化率１００％が示された。単離物の収率は、純度９４％のメチル−２−フルオロ−３−オキソペンタノエート９０重量％であった。単離された生成物のラジカル弗素化不純物は全体で４％であった。
【００１３】
実施例 ３
以下の手順に従って、１０％Ｆ2／４０％Ｏ2／５０％Ｎ2を使用することにより、ニートなＨＦ中でメチル−３−オキソペンタノエートを弗素化した。
３００mlのＰａｒｒ反応器に５４.３ｇ（４１８ミリモル）のメチル−３−オキソペンタノエートを装入した。反応器を約−３５℃まで外部的に冷却し、無水のＨＦ １５５mlを静的な真空下で凝縮した。これは基質装填率２６重量％に相当する。１０％Ｆ2／４０％Ｏ2／５０％Ｎ2流として約１.０７当量（４４９ミリモル）のＦ2を毎分８００ml反応器に−３０℃で吹き込み、流出物をソーダ石灰洗浄器に通過させた。Ｆ2の添加後、ソーダ石灰洗浄器を通じてＨＦ溶媒を排出した。次に反応器を開放し、１００mlのＨ2Ｏを添加した。次いで混合物をＮａＨＣＯ3で中和した。生成物をエーテルで抽出した。
1ＨＮＭＲおよび19ＦＮＭＲによって生成物を分析すると転化率１００％が示された。単離物の収率は、純度９３％のメチル−２−フルオロ−３−オキソペンタノエート７８重量％であった。単離された生成物のラジカル弗素化不純物は全体で５％であった。
【００１４】
実施例 ４
以下の比較例に従って、１０％Ｆ2／９０％Ｎ2を使用することにより、ニートなＨＦ中でメチル−３−オキソペンタノエートを弗素化した。
３００mlのＰａｒｒ反応器に５９.５ｇ（４５８ミリモル）のメチル−３−オキソペンタノエートを装入した。反応器を約−３５℃まで外部的に冷却し、無水のＨＦ １５５mlを静的な真空下で凝縮した。これは基質装填率２８重量％に相当する。１０％Ｆ2／９０％Ｎ2流として約１.０６当量（４８４ミリモル）のＦ2を毎分８００ml反応器に−３０℃で吹き込み、流出物をソーダ石灰洗浄器に通過させた。Ｆ2の添加後、ソーダ石灰洗浄器を通じてＨＦ溶媒を排出した。次に反応器を開放し、１００mlのＨ2Ｏを添加した。次いで混合物をＮａＨＣＯ3で中和した。生成物をエーテルで抽出した。
1ＨＮＭＲおよび19ＦＮＭＲによって生成物を分析すると転化率９９％が示された。単離物の収率は、純度８１％のメチル−２−フルオロ−３−オキソペンタノエート９１重量％であった。単離された生成物のラジカル弗素化不純物は全体で１５％であった。
【００１５】
実施例 ５
以下の比較例に従って、１０％Ｆ2／９０％Ｎ2を使用することにより、ニートなＨＦ中でメチル−３−オキソペンタノエートを弗素化した。
６０mlのＰａｒｒ反応器に５.１７ｇ（３９.８ミリモル）のメチル−３−オキソペンタノエートを装入した。反応器を約−３５℃まで外部的に冷却し、無水のＨＦ ２０mlを静的な真空下で凝縮した。これは基質装填率２０重量％に相当する。１０％Ｆ2／９０％Ｎ2流として約１.１１当量（４８４ミリモル）のＦ2を毎分２００ml反応器に−３０℃で吹き込み、流出物をソーダ石灰洗浄器に通過させた。Ｆ2の添加後、ソーダ石灰洗浄器を通じてＨＦ溶媒を排出した。次に反応器を開放し、１００mlのＨ2Ｏを添加した。次いで混合物をＮａＨＣＯ3で中和した。生成物をエーテルで抽出した。
1ＨＮＭＲおよび19ＦＮＭＲによって生成物を分析すると転化率９６％が示された。単離物の収率は、純度８６％のメチル−２−フルオロ−３−オキソペンタノエート８７重量％であった。単離された生成物のラジカル弗素化不純物は全体で９.４％であった。
【００１６】
実施例 ６
以下の手順に従って、１０％Ｆ2／１％Ｏ2／８９％Ｎ2を使用することにより、ニートなＨＦ中でメチル−３−オキソペンタノエートを弗素化した。
６０mlのＦＥＰ反応器に４.６４ｇ（３５.６ミリモル）のメチル−３−オキソペンタノエートを装入した。反応器を約−５０℃まで外部的に冷却し、無水のＨＦ ２０mlを静的な真空下で凝縮した。これは基質装填率１９重量％に相当する。１０％Ｆ2／１％Ｏ2／８９％Ｎ2流として約１.１３当量（４０.２ミリモル）のＦ2を毎分２００ml反応器に−３０℃で吹き込み、流出物をソーダ石灰洗浄器に通過させた。Ｆ2の添加後、ソーダ石灰洗浄器を通じてＨＦ溶媒を排出した。次に反応器を開放し、３０mlのＨ2Ｏを添加した。次いで混合物をＮａＨＣＯ3で中和した。生成物をエーテルで抽出した。
1ＨＮＭＲおよび19ＦＮＭＲによって生成物を分析すると転化率１００％が示された。単離物の収率は、純度９５％のメチル−２−フルオロ−３−オキソペンタノエート８０重量％であった。単離された生成物のラジカル弗素化不純物は全体で３％であった。
【００１７】
実施例 ７
以下の手順に従って、１０％Ｆ2／０.１％Ｏ2／８９.９％Ｎ2を使用することにより、ニートなＨＦ中でメチル−３−オキソペンタノエートを弗素化した。
６０mlのＦＥＰ反応器に４.０８ｇ（３１.４ミリモル）のメチル−３−オキソペンタノエートを装入した。反応器を約−５０℃まで外部的に冷却し、無水のＨＦ２０mlを静的な真空下で凝縮した。これは基質装填率１７重量％に相当する。１０％Ｆ2／０.１％Ｏ2／８９.９％Ｎ2流として約１.１３当量（４０.２ミリモル）のＦ2を毎分２００ml反応器に−３０℃で吹き込み、流出物をソーダ石灰洗浄器に通過させた。Ｆ2の添加後、ソーダ石灰洗浄器を通じてＨＦ溶媒を排出した。次に反応器を開放し、３０mlのＨ2Ｏを添加した。次いで混合物をＮａＨＣＯ3で中和した。生成物をエーテルで抽出した。
1ＨＮＭＲおよび19ＦＮＭＲによって生成物を分析すると転化率１００％が示された。単離物の収率は、純度９５％のメチル−２−フルオロ−３−オキソペンタノエート８０重量％であった。単離された生成物のラジカル弗素化不純物は全体で３％であった。
【００１８】
実施例 ８
以下の手順に従って、１０％Ｆ2／１０％Ｏ2／８０％Ｎ2を使用することにより、ニートなＨＦ中でメチル−３−オキソペンタノエートを弗素化した。
１００mlのＦＥＰ反応器に２５.６ｇ（１９７ミリモル）のメチル−３−オキソペンタノエートを装入した。反応器を約−５０℃まで外部的に冷却し、無水のＨＦ ４２mlを静的な真空下で凝縮した。これは基質装填率３８重量％に相当する。１０％Ｆ2／１０％Ｏ2／８０％Ｎ2流として約１.１０当量（２１７ミリモル）のＦ2を毎分３００ml反応器に−３０℃で吹き込み、流出物をソーダ石灰洗浄器に通過させた。Ｆ2の添加後、ソーダ石灰洗浄器を通じてＨＦ溶媒を排出した。次に反応器を開放し、３０mlのＨ2Ｏを添加した。次いで混合物をＮａＨＣＯ3で中和した。生成物をエーテルで抽出した。
1ＨＮＭＲおよび19ＦＮＭＲによって生成物を分析すると転化率１００％が示された。単離物の収率は、純度８５％のメチル−２−フルオロ−３−オキソペンタノエート８０重量％であった。単離された生成物のラジカル弗素化不純物は全体で１１％であった。
【００１９】
実施例 ９
以下の手順に従って、１０％Ｆ2／１０％Ｏ2／８０％Ｎ2を使用することにより、ニートなＨＦ中でメチル−３−オキソペンタノエートを弗素化した。
１００mlのＦＥＰ反応器に１５.３ｇ（１１８ミリモル）のメチル−３−オキソペンタノエートを装入した。反応器を約−５０℃まで外部的に冷却し、無水のＨＦ２３mlを静的な真空下で凝縮した。これは基質装填率４０重量％に相当する。１０％Ｆ2／１０％Ｏ2／８０％Ｎ2流として約１.０２当量（１２０ミリモル）のＦ2を毎分３００ml反応器に−４５℃で吹き込み、流出物をソーダ石灰洗浄器に通過させた。Ｆ2の添加後、ソーダ石灰洗浄器を通じてＨＦ溶媒を排出した。次に反応器を開放し、３０mlのＨ2Ｏを添加した。次いで混合物をＮａＨＣＯ3で中和した。生成物をエーテルで抽出した。
1ＨＮＭＲおよび19ＦＮＭＲによって生成物を分析すると転化率９６％が示された。単離物の収率は、純度９０％のメチル−２−フルオロ−３−オキソペンタノエート８７重量％であった。単離された生成物のラジカル弗素化不純物は全体で６％であった。
【００２０】
実施例 １０
以下の手順に従って、１０％Ｆ2／１０％Ｏ2／８０％Ｎ2を使用することにより、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）中でメチル−３−オキソペンタノエートを弗素化した。
１００mlのＦＥＰ反応器に５.２ｇ（４０ミリモル）のメチル−３−オキソペンタノエートと２９ｇのＴＦＡを装入した。これは基質装填率１８重量％に相当する。１０％Ｆ2／１０％Ｏ2／８０％Ｎ2流として約１.２当量（４８ミリモル）のＦ2を毎分３００ml反応器に−１５℃で吹き込み、流出物をソーダ石灰洗浄器に通過させた。Ｆ2の添加後、ソーダ石灰洗浄器を通じてＴＦＡ溶媒を排出した。次に反応器を開放し、３０mlのＨ2Ｏを添加した。次いで混合物をＮａＨＣＯ3で中和した。生成物をエーテルで抽出した。
1ＨＮＭＲおよび19ＦＮＭＲによって生成物を分析すると転化率９５％が示された。単離された生成物は、純度８４％のメチル−２−フルオロ−３−オキソペンタノエートであった。単離された生成物のラジカル弗素化不純物は全体で７％であった。
【００２１】
実施例 １１
以下の比較例に従って、１０％Ｆ2／９０％Ｎ2を使用することにより、ＴＦＡ中でメチル−３−オキソペンタノエートを弗素化した。
１００mlのＦＥＰ反応器に５.２ｇ（４０ミリモル）のメチル−３−オキソペンタノエートと２６ｇのＴＦＡを装入した。これは基質装填率２０重量％に相当する。１０％Ｆ2／９０％Ｎ2流として約１.５当量（６０ミリモル）のＦ2を毎分３００ml反応器に−２０℃で吹き込み、流出物をソーダ石灰洗浄器に通過させた。Ｆ2の添加後、ソーダ石灰洗浄器を通じてＴＦＡ溶媒を排出した。次に反応器を開放し、３０mlのＨ2Ｏを添加した。次いで混合物をＮａＨＣＯ3で中和した。生成物をエーテルで抽出した。
1ＨＮＭＲおよび19ＦＮＭＲによって生成物を分析すると転化率８５％が示された。単離された生成物は、純度６０％のメチル−２−フルオロ−３−オキソペンタノエートであった。単離された生成物のラジカル弗素化不純物は全体で１２％であった。
【００２２】
実施例 １２
以下の手順に従って、１０％Ｆ2／１０％Ｏ2／８０％Ｎ2を使用することにより、蟻酸中でメチル−３−オキソペンタノエートを弗素化した。
１００mlのＦＥＰ反応器に７.２ｇ（５５ミリモル）のメチル−３−オキソペンタノエートと２６ｇの蟻酸を装入した。これは基質装填率２２重量％に相当する。１０％Ｆ2／１０％Ｏ2／８０％Ｎ2流として約１.０６当量（５９ミリモル）のＦ2を毎分３００ml反応器に５℃で吹き込み、流出物をソーダ石灰洗浄器に通過させた。Ｆ2の添加後、反応器を開放し、３０mlのＨ2Ｏを添加した。次いで混合物をＮａＨＣＯ3で中和した。生成物をエーテルで抽出した。
1ＨＮＭＲおよび19ＦＮＭＲによって生成物を分析すると転化率９８％が示された。単離された生成物は、純度８８％のメチル−２−フルオロ−３−オキソペンタノエート７５％であった。単離された生成物のラジカル弗素化不純物は全体で７％であった。
【００２３】
実施例 １３
以下の比較例に従って、１０％Ｆ2／９０％Ｎ2を使用することにより、蟻酸中でメチル−３−オキソペンタノエートを弗素化した。
１００mlのＦＥＰ反応器に７.０ｇ（５４ミリモル）のメチル−３−オキソペンタノエートと２５ｇの蟻酸を装入した。これは基質装填率２２重量％に相当する。１０％Ｆ2／１０％Ｏ2／８０％Ｎ2流として約１.０４当量（５６ミリモル）のＦ2を毎分３００ml反応器に５℃で吹き込み、流出物をソーダ石灰洗浄器に通過させた。Ｆ2の添加後、反応器を開放し、３０mlのＨ2Ｏを添加した。次いで混合物をＮａＨＣＯ3で中和した。生成物をエーテルで抽出した。
1ＨＮＭＲおよび19ＦＮＭＲによって生成物を分析すると転化率６９％が示された。単離された生成物は、純度５５％のメチル−２−フルオロ−３−オキソペンタノエート７７％であった。単離された生成物のラジカル弗素化不純物は全体で８％であった。
【００２４】
実施例 １４
以下の手順に従って、１０％Ｆ2／１０％Ｏ2／８０％Ｎ2を使用することにより、トリフリック酸中でメチル−３−オキソペンタノエートを弗素化した。
６０mlのＦＥＰ反応器に８.２７ｇ（６３.６ミリモル）のメチル−３−オキソペンタノエートと１.０８ｇのトリフリック酸を装入した。これは基質装填率８８重量％に相当する。１０％Ｆ2／１０％Ｏ2／８０％Ｎ2流として約１.２１当量（７７ミリモル）のＦ2を毎分１００ml反応器に０℃で吹き込み、流出物をソーダ石灰洗浄器に通過させた。Ｆ2の添加後、ソーダ石灰洗浄器を通じてトリフリック酸溶媒を排出した。次に反応器を開放し、３０mlのＨ2Ｏを添加した。次いで混合物をＮａＨＣＯ3で中和した。生成物をエーテルで抽出した。
1ＨＮＭＲおよび19ＦＮＭＲによって生成物を分析すると転化率８６％が示された。単離された生成物は、純度７２％のメチル−２−フルオロ−３−オキソペンタノエートであった。単離された生成物のラジカル弗素化不純物は全体で１３％であった。
【００２５】
実施例 １５
以下の手順に従って、１０％Ｆ2／１０％Ｏ2／８０％Ｎ2を使用することにより、ＨＦ中でエチルアセトアセテートを弗素化した。
１００mlのＦＥＰ反応器にエチルアセトアセテート（８０ミリモル）を装入した。反応器を約−５０℃まで外部的に冷却し、無水のＨＦ ４０mlを静的な真空下で凝縮した。これは基質装填率２０重量％に相当する。１０％Ｆ2／１０％Ｏ2／８０％Ｎ2流として約１．１当量のＦ2を毎分３００ml反応器に−３０℃で吹き込み、流出物をソーダ石灰洗浄器に通過させた。Ｆ2の添加後、ソーダ石灰洗浄器を通じてＨＦ溶媒を排出した。次に反応器を開放し、３０mlのＨ2Ｏを添加した。次いで混合物をＮａＨＣＯ3で中和した。生成物をエーテルで抽出した。
1ＨＮＭＲおよび19ＦＮＭＲによって生成物を分析すると転化率９６％が示された。単離された生成物は、純度９１％のエチル−２−フルオロアセトアセテートであった。単離された生成物のラジカル弗素化不純物は全体で４％であった。
【００２６】
実施例 １６
以下の比較例に従って、１０％Ｆ2／９０％Ｎ2を使用することにより、ＨＦ中でエチルアセトアセテートを弗素化した。
６０mlのＦＥＰ反応器にエチルアセトアセテート（４０ミリモル）を装入した。反応器を約−５０℃まで外部的に冷却し、無水のＨＦ ２０mlを静的な真空下で凝縮した。これは基質装填率２０重量％に相当する。１０％Ｆ2／９０％Ｎ2流として約１.１当量のＦ2を毎分３００ml反応器に−３０℃で吹き込み、流出物をソーダ石灰洗浄器に通過させた。Ｆ2の添加後、ソーダ石灰洗浄器を通じてＨＦ溶媒を排出した。次に反応器を開放し、３０mlのＨ2Ｏを添加した。次いで混合物をＮａＨＣＯ3で中和した。生成物をエーテルで抽出した。
1ＨＮＭＲおよび19ＦＮＭＲによって生成物を分析すると転化率９０％が示された。単離された生成物は、純度７３％のエチル−２−フルオロアセトアセテートであった。単離された生成物のラジカル弗素化不純物は全体で１６％であった。
【００２７】
実施例 １７
以下の手順に従って、１０％Ｆ2／１０％Ｏ2／８０％Ｎ2を使用することにより、ＨＦ中で２,４−ペンタンジオンを弗素化した。
６０mlのＦＥＰ反応器に２,４−ペンタンジオン（２５ミリモル）を装入した。反応器を約−５０℃まで外部的に冷却し、無水のＨＦ １５mlを静的な真空下で凝縮した。これは基質装填率２０重量％に相当する。１０％Ｆ2／１０％Ｏ2／８０％Ｎ2流として約１.１当量のＦ2を毎分３００ml反応器に−６５℃で吹き込み、流出物をソーダ石灰洗浄器に通過させた。Ｆ2の添加後、ソーダ石灰洗浄器を通じてＨＦ溶媒を排出した。次に反応器を開放し、３０mlのＨ2Ｏを添加した。次いで混合物をＮａＨＣＯ3で中和した。生成物をエーテルで抽出した。
1ＨＮＭＲおよび19ＦＮＭＲによって生成物を分析すると転化率９８％が示された。単離された生成物は、純度９５％の３−フルオロ−２.４−ペンタンジオンであった。単離された生成物のラジカル弗素化不純物は全体で３％であった。
【００２８】
実施例 １８
以下の比較例に従って、１０％Ｆ2／９０％Ｎ2を使用することにより、ＨＦ中で２,４−ペンタンジオンを弗素化した。
６０mlのＦＥＰ反応器に２,４−ペンタンジオン（２５ミリモル）を装入した。反応器を約−５０℃まで外部的に冷却し、無水のＨＦ １５mlを静的な真空下で凝縮した。これは基質装填率２０重量％に相当する。１０％Ｆ2／９０％Ｎ2流として約１.１当量のＦ2を毎分３００ml反応器に−６５℃で吹き込み、流出物をソーダ石灰洗浄器に通過させた。Ｆ2の添加後、ソーダ石灰洗浄器を通じてＨＦ溶媒を排出した。次に反応器を開放し、３０mlのＨ2Ｏを添加した。次いで混合物をＮａＨＣＯ3で中和した。生成物をエーテルで抽出した。
1ＨＮＭＲおよび19ＦＮＭＲによって生成物を分析すると転化率９６％が示された。単離された生成物は、純度９３％の３−フルオロ−２,４−ペンタンジオンであった。単離された生成物のラジカル弗素化不純物は全体で３％であった。
【００２９】
実施例 １９
以下の手順に従って、１０％Ｆ2／１０％Ｏ2／８０％Ｎ2を使用することにより、ＣＦＣｌ3中でエチル−４,４,４−トリフルオロアセトアセテートを弗素化した。
６０mlのＦＥＰ反応器にエチル−４,４,４−トリフルオロアセトアセテート（２０ミリモル）と１５ｇのＣＦＣｌ3を装入した。これは基質装填率１５重量％に相当する。１０％Ｆ2／１０％Ｏ2／８０％Ｎ2流として約１.０当量のＦ2を毎分３００ml反応器に−２５℃で吹き込み、流出物をソーダ石灰洗浄器に通過させた。Ｆ2の添加後、ソーダ石灰洗浄器を通じてＣＦＣｌ3溶媒を排出した。次に反応器を開放し、３０mlのＨ2Ｏを添加した。次いで混合物をＮａＨＣＯ3で中和した。生成物をエーテルで抽出した。
1ＨＮＭＲおよび19ＦＮＭＲによって生成物を分析すると転化率８５％が示された。単離された生成物は、純度８０％のエチル−２,４,４,４−テトラフルオロアセトアセテートであった。単離された生成物のラジカル弗素化不純物は全体で３％であった。
【００３０】
実施例 ２０
以下の比較例に従って、１０％Ｆ2／９０％Ｎ2を使用することにより、ＣＦＣｌ3中でエチル−４,４,４−トリフルオロアセトアセテートを弗素化した。
６０mlのＦＥＰ反応器にエチル−４,４,４−トリフルオロアセトアセテート（２０ミリモル）と１５ｇのＣＦＣｌ3を装入した。これは基質装填率１５重量％に相当する。１０％Ｆ2／９０％Ｎ2流として約１.０当量のＦ2を毎分３００ml反応器に−２５℃で吹き込み、流出物をソーダ石灰洗浄器に通過させた。Ｆ2の添加後、ソーダ石灰洗浄器を通じてＣＦＣｌ3溶媒を排出した。次に反応器を開放し、３０mlのＨ2Ｏを添加した。次いで混合物をＮａＨＣＯ3で中和した。生成物をエーテルで抽出した。
1ＨＮＭＲおよび19ＦＮＭＲによって生成物を分析すると転化率８０％が示された。単離された生成物は、純度４５％のエチル−２,４,４,４−テトラフルオロアセトアセテートであった。単離された生成物のラジカル弗素化不純物は全体で３０％であった。
【００３１】
実施例 ２１
以下の手順に従って、２％Ｆ2／１８％Ｏ2／８０％Ｎ2を使用することにより、エチル−４,４,４−トリフルオロアセトアセテートを弗素化した。
６０mlのＦＥＰ反応器にエチル−４,４,４−トリフルオロアセトアセテート（２０ミリモル）を装入した。２％Ｆ2／１８％Ｏ2／８０％Ｎ2流として約１.０当量のＦ2を毎分３００ml反応器に−３０℃で吹き込み、流出物をソーダ石灰洗浄器に通過させた。次に反応器を開放し、３０mlのＨ2Ｏを添加した。次いで混合物をＮａＨＣＯ3で中和した。生成物をエーテルで抽出した。
1ＨＮＭＲおよび19ＦＮＭＲによって生成物を分析すると転化率７５％が示された。単離された生成物は、純度６５％のエチル−２,４,４,４−テトラフルオロアセトアセテートであった。単離された生成物のラジカル弗素化不純物は全体で５％であった。
【００３２】
実施例 ２２
以下の比較例に従って、２％Ｆ2／９８％Ｎ2を使用することにより、エチル−４,４,４−トリフルオロアセトアセテートを弗素化した。
６０mlのＦＥＰ反応器にエチル−４,４,４−トリフルオロアセトアセテート（２０ミリモル）を装入した。２％Ｆ2／９８％Ｎ2流として約１.０当量のＦ2を毎分３００ml反応器に−４０℃で吹き込み、流出物をソーダ石灰洗浄器に通過させた。次に反応器を開放し、３０mlのＨ2Ｏを添加した。次いで混合物をＮａＨＣＯ3で中和した。生成物をエーテルで抽出した。
1ＨＮＭＲおよび19ＦＮＭＲによって生成物を分析すると転化率８０％が示された。単離された生成物は、純度５％未満のエチル−２,４,４,４−テトラフルオロアセトアセテートであった。単離された生成物のラジカル弗素化不純物は全体で８０％であった。
【００３３】
以上の実施例の結果を、Ｎukuiらの実施例とともに以下の表に要約した。
【表１】
本発明を詳細に、またその特定の実施例を引用して説明してきたが、本発明の趣意および範囲から逸脱することなく本発明でいろいろな変更および修正がなされうることは当業者にとって明らかである。
Claims (12)
- 下記式（Ｉ）
のβ−ジカルボニル化合物を弗素で直接に弗素化して下記式（II）
のα−弗素化−β−ジカルボニル化合物を生成することからなり、この直接弗素化が、１０〜２０％のＦ2、１０〜２０％のＯ2および６０〜８０％のＮ2からなるガス混合物にβ−ジカルボニル化合物を接触することにより実施されるα−弗素化−β−ジカルボニル化合物の製造方法。 - β−ジカルボニル化合物１当量あたり弗素を２.５当量未満添加する請求項１記載の方法。
- β−ジカルボニル化合物１当量あたり弗素を１.６当量未満添加する請求項１記載の方法。
- β−ジカルボニル化合物１当量あたり弗素を１.３当量未満添加する請求項１記載の方法。
- １５％未満の弗素化不純物をさらに生成する請求項１記載の方法。
- １０％未満の弗素化不純物をさらに生成する請求項１記載の方法。
- ５％未満のラジカル弗素化不純物をさらに生成する請求項１記載の方法。
- α−弗素化−β−ジカルボニル化合物の純度が少なくとも９０％である請求項１記載の方法。
- α−弗素化−β−ジカルボニル化合物の純度が９０〜９６％である請求項１の方法。
- ガス混合物が、１０％のＦ2、１０％のＯ2および８０％のＮ2からなる請求項１の方法。
- β−ジカルボニル化合物が、Ｒf基を含むケトエステルであり、溶媒または酸添加剤なしで実施される請求項１の方法。
- β−ジカルボニル化合物がメチル−３−オキソペンタノエートではない請求項１記載の方法。
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