JP4011479B2 - 早産、胎児感染及び胎児損傷の産前診断用診断試薬及びこれを含む診断キット - Google Patents
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Description
胎児の血中サイトカインを測定する臍帯穿刺の侵襲性の問題点および胎児臍帯の組織学的検査によって分娩後に臍帯炎を確認するという問題を解決するために、本発明者らは、早産、胎児感染及び胎児損傷を予測するための集中的かつ広範囲の研究を行ない、その結果、早産または早期破水の臨床兆候が見られない妊婦の羊水中においても、かかる兆候を示す妊婦と同様にMMP-8の活性が検出されることを発見し、これにより、早産、胎児感染及び胎児損傷を診断できる方法及びキットを開発した。
一態様において、本発明は、早産、胎児感染及び胎児損傷を産前に診断するための羊水内MMP-8の活性測定に関する。
1) 妊婦から羊水を採取する工程、及び
2) 羊水試料中のMMP-8を定量する工程からなる、早産、胎児感染及び胎児損傷を産前に検査する方法が提供される。
1) 基材にMMP-8 1次抗体を吸着させる工程、
2) 基材に結合した前記MMP-8 抗体を羊水の存在下インキュベートし、基材を洗浄して結合していない抗原を除去する工程、
3) 基材に吸着した前記1次抗体に結合し、MMP-8と、発色酵素または蛍光物質が結合した2次抗体とを連結させる工程、及び
4) 抗体に結合したMMP-8の量を定量分析するために、発色剤を使用して基材内で発色反応を誘導する工程。
下記の例を基に本発明をより詳細に説明する。但し、本発明の内容は下記の例に限定されるものではない。
慢性子宮内感染が早産の原因であることを種々の証拠が示している。本例では、MMP-8およびインターロイキン-6(IL-6)の羊水内濃度が早産の臨床兆候のない妊婦のうち、自然早産の危険性がある妊婦を特定するのに使用できるかどうかを調査した。
羊水内MMP-8の濃度を子宮内感染及び胎児損傷を予測するための診断マーカーとして使用できるかどうかを決定する為に、子宮内感染および炎症がある場合と無い場合について羊水内MMP-8濃度を調査した。
経腹部羊水穿刺による採取の直後、羊水をフタ付滅菌プラスチック容器に入れ、嫌気性及び好気性菌の為の培地で培養する前まで保管した。好気性及び嫌気性菌培養に有用な培地は、血液寒天、マッコンキー寒天、バクテック6Aバイアル、チオグリコレート培地、ブルセラ血液寒天、新鮮肉抽出物ならびに馬血清ペニシリンポリミキシンB及びアンホテリシンB等を添加したPPLO培地である。また、マイコトリムGU等を使用してマイコプラズマを培養した。
羊水試料を700 x gで10分間遠心分離した。重複しないエピトープに結合する二種のモノクローナル抗体を利用したELISA(Amersham pharmacia biotech, UK)で上清の羊水内MMP-8の濃度測定を行なった。
分娩後胎盤が完全に取り出された後、臍帯、絨毛膜板及び胎盤膜から摘出した組織を10%ホルマリンで固定し、パラフィンで包埋して、スライドを製作した。その後、組織切片をヘマトキシリンおよびエオジンで染色して顕微鏡で観察した。急性子宮内炎症は、羊膜、絨毛膜、脱落膜及び絨毛膜板中いずれかの組織に炎症性変化が観察された場合と定義した。
羊水内MMP-8の濃度を測定することによってより直接的に胎児感染を診断できるかどうかを決定するために、臍帯炎発症に有無により羊水内MMP-8の濃度を比較した。
本発明者らは、敗血症、肺炎、気管支肺異形成症、壊死性腸炎及び脳室内出血等の新生児の感染に関連した合併症の危険性の増加と臍帯炎とが関連すると推定して、前記の新生児罹患があるケースの羊水内MMP-8の濃度と正常なケースの羊水内MMP-8の濃度とを比較した。
羊水検査を行ない、妊娠35週以前に単胎児で早産された116名の新生児を対象にした。これらを出生後3年間追跡観察して、羊水内MMP-8の濃度と脳性麻痺の発生との関係を調査した。神経発生学的検査での一定の異常(発達のマイルストーンの異常、ボイタ法による姿勢の異常または反射異常)及び筋緊張の持続的な異常がある場合にこれを脳性麻痺と診断した。
Claims (14)
- 1)妊娠中期または妊娠中期以後に早産症状が見られない妊婦から採取した羊水のマトリックスメタロプロテアーゼ−8の濃度を測定する工程、及び
2)前記マトリックスメタロプロテアーゼ−8の濃度が基準値以上の場合に、早産の可能性が高いと判定する工程を含む、妊娠中期または妊娠中期以後に早産症状が見られない妊婦の早産の危険性を予測する方法。 - 基準値が23ng/mlである、請求項1に記載の方法。
- 1種または2種以上の抗−マトリックスメタロプロテアーゼ−8抗体を含む請求項1または2に記載の方法に使用される診断試薬系。
- 1)基材に抗−マトリックスメタロプロテアーゼ−8一次抗体を吸着させる工程、
2)基材に吸着した前記抗−マトリックスメタロプロテアーゼ−8一次抗体を、妊娠中期または妊娠中期以後に早産症状が見られない妊婦から採取した羊水の存在下にインキュベートした後、基材を洗浄して、結合していない抗原を除去する工程、
3)基材に吸着した前記一次抗体に結合したマトリックスメタロプロテアーゼ−8に、発色酵素または蛍光物質が結合された二次抗体を連結する工程、及び
4)a)発色酵素が結合した二次抗体が使用された場合には、発色剤を添加し、発色反応を誘導してから吸光度を測定することにより、あるいは、b)蛍光物質が結合した二次抗体が使用された場合には、蛍光を測定することにより、特異的な抗原抗体反応を定量分析する工程
を含む分析原理に基づく、請求項3に記載の診断試薬系。 - 抗−マトリックスメタロプロテアーゼ−8一次抗体が、モノクローナルまたはポリクローナルである、請求項4に記載の診断試薬系。
- 基材が、ニトロセルロース膜、ポリビニル樹脂製の96ウェルプレート、ポリスチレン樹脂製の96ウェルプレート及びスライドガラスからなる群から選択される、請求項4または5に記載の診断試薬系。
- 発色酵素が、ペルオキシダーゼ及びアルカリフォスファターゼからなる群から選択される、請求項4〜6のいずれかに記載の診断試薬系。
- 蛍光物質が、FITC及びTRITCからなる群から選択される、請求項4〜6のいずれかに記載の診断試薬系。
- 発色剤が、4−クロロ−1−ナフトール、ジアミノベンジジン、アミノエチルカルバゾール、2,2’−アジノ−ビス(3−エチルベンゾチアゾリン−6−スルホン酸)、o−フェニレンジアミン、テトラメチルベンジジンからなる群から選択される、請求項4〜7のいずれかに記載の診断試薬系。
- 請求項3〜9のいずれかに記載の診断試薬系を含む、妊娠中期または妊娠中期以後に早産症状が見られない妊婦の早産危険性診断キット。
- 基材、該基材に吸着した抗−マトリックスメタロプロテアーゼ−8一次抗体、分析用緩衝溶液、23ng/ml以上のマトリックスメタロプロテアーゼ−8の存在を検出するための発色剤または蛍光物質が結合した二次抗体、及び粘着性プレートカバーを含む、請求項10に記載の診断キット。
- 発色剤が、金コロイド粒子である、請求項11に記載の診断キット。
- 一次抗体及び二次抗体がモノクローナル抗体である、請求項11または12に記載の診断キット。
- 蛍光物質が、FITCまたはTRITCである、請求項11〜13のいずれかに記載の診断キット。
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