JP4004068B2 - エリスロマイシンａオキシムの製造方法 - Google Patents

Description

発明の技術分野
本発明の分野はエリスロマイシンＡ９−オキシムの製造である。より詳細には本発明は、イソプロパノールおよび酢酸を用いる９−オキシムエリスロマイシンＡの製造に関するものである。
発明の背景
下記に示す６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ（クラリスロマイシン）は有力なマクロリド抗生物質（米国特許第４，３３１，８０３号）である：

６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡの各種の製造方法が開示されている。例として、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡは９−オキシムエリスロマイシンＡ誘導体から作成することもできる［たとえば米国特許第５，２７４，０８５号；第４，６８０，３８６号；第４，６６８，７７６号；第４，６７０，５４９号；第３，４７８，０１４号および第４，６７２，１０９号、並びにヨーロッパ特許出願第０２６０９３８ Ａ２号参照］。
９−オキシムエリスロマイシンＡ誘導体を用いる場合、オキシムはエリスロマイシンＡをヒドロキシルアミン塩酸塩および塩基と或いは遊離ヒドロキシルアミンをメタノール中で有機酸中で反応させて作成することができる［たとえば米国特許第３，４７８，０１４号および第５，２７４，０８５号参照］。９−オキシムエリスロマイシンＡを作成する現存する方法は分解不純物の生成をもたらす。
高い生成収率を維持しながら分解不純物を最小化させる９−オキシムエリスロマイシンＡの製造方法につき当業界にニーズが存在し続ける。
発明の要点
本発明は、９−オキシムエリスロマイシンＡを製造するための新規かつ改良された方法を提供する。この方法は、緩和な酸触媒を緩和な極性溶剤と組合わせて使用する。
本発明によれば、エリスロマイシンＡを酢酸およびイソプロパノールの存在下にヒドロキシルアミンと反応させる。１具体例においては、水性ヒドロキシルアミンをイソプロパノールにおけるエリスロマイシンＡの溶液に添加して反応混合物を生成させ、次いで酢酸を反応混合物に添加する。他の具体例においては、水性ヒドロキシルアミンを酢酸と混合して混合物を生成させ、次いで混合物をイソプロパノールにおけるエリスロマイシンＡの溶液に添加する。
イソプロピルアルコールの使用は均質な反応混合物を与える。酢酸の使用は分解不純物をより少なくする。本発明による方法の利点は収率における顕著な向上、液体試薬取扱いの容易さ、出発物質と試薬と溶剤の容易な入手性、および後期段階の抗生物質（クラリスロマイシン）合成に対する処理溶剤の直接的循環を包含する。
発明の詳細な説明
９−オキシムエリスロマイシンＡの製造は、イソプロパノールに溶解されるエリスロマイシンＡで始まる。ヒドロキシルアミンの水性溶液をエリスロマイシン／イソプロパノールに添加して反応混合物を生成させる。次いで酢酸を反応混合物に添加する。
この反応混合物を、９−オキシム生成につき充分な時間にわたり適する温度に維持する。温度は約３５〜約６５℃の範囲とすることができる。好ましくは温度は約４５〜約５５℃、より好ましくは約５０℃である。
９−オキシム生成の完了後、反応混合物をほぼ室温まで冷却する。酢酸イソプロピルを冷却反応混合物に添加し、反応混合物を撹拌する。撹拌中、反応混合物を水酸化ナトリウムにより＞１１．０のｐＨ値まで滴定する。有機層を希釈苛性ソーダで洗浄すると共に濃縮乾固させて、９−オキシムエリスロマイシンＡを得る。
他の具体例においては、酢酸をエリスロマイシンＡとの混合に先立ちヒドロキシルアミン遊離塩基と予備混合することができる。これは、エリスロマイシンＡの添加に際し発熱の減少を可能にする。
以下の実施例に示すように、イソプロパノールおよび酢酸の使用は、メタノールおよび酢酸もしくは蟻酸の使用と比較し、９−オキシムの収率を著しく増大させる。
本発明の方法により作成される９−オキシムエリスロマイシンＡは、次いで当業界で周知された標準法に従い６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡの作成に使用することができる。
これらその後の工程は、９−オキシム基および２′−ヒドロキシル基の保護（３′−ジメチルアミン基および４″−ヒドロキシル基の適宜の保護を伴い或いは伴わない）、６−ヒドロキシル基の選択的メチル化、保護基の脱保護および脱オキシム化の各工程を包含する。これら工程は当業界で知られた各種の手段により行うことができる（たとえば米国特許第５，２７４，０８５号；第４，６８０，３８６号；第４，６６８，７７６号；第４，６７０，５４９号；および第４，６７２，１０９号、並びにヨーロッパ特許出願第０２６０９３８Ａ２号参照）。
以下、実施例により本発明の好適実施例を説明するが、本発明はこれらのみに決して限定されない。
実施例１
９−オキシムエリスロマイシンＡの製造
５０％水性ヒドロキシルアミン（４２．５ｇ）をイソプロパノール（１００ｍｌ）におけるエリスロマイシンＡ（Ｅｒｙ Ａ）（５０ｇ）の撹拌混合物に添加した。この混合物に酢酸（１６．３ｇ）を添加した。透明溶液が生成し、これを反応の完結まで５０℃にて加熱した。反応の終了後、混合物を室温まで冷却し、酢酸イソプロピル（１５０ｍｌ）を添加した。この混合物を、ｐＨを１１．０以上に調整すべく４Ｎ ＮａＯＨを添加しながら激しく撹拌した。有機層を希釈苛性ソーダで洗浄すると共に濃縮乾固させて、Ｅｒｙ Ａオキシムを得た。また、有機層を分析して９８．９％の収率を示した。
実施例２
酢酸／イソプロパノールの使用と他の酸／溶剤系の使用との比較
実施例１の手順に従い９−オキシムエリスロマイシンＡを作成したが、ただし酸とアルコールとの各種の組合せ物を酢酸およびイソプロパノールの他に用いた。これら他の組合せ物はメタノール（ＭｅＯＨ）と蟻酸（ＨＣＯＯＨ）との組合せ、イソプロパノール（ＩＰＡ）とＨＣＯＯＨとの組合せ、ＭｅＯＨと酢酸（ＨＯＡｃ）との組合せ、ＩＰＡとＨＯＡｃとの組合せ、およびエタノール（ＥｔＯＨ）とＨＯＡｃとの組合せを包含した。これら試験の結果を下表１に要約する。

第１表におけるデータから見られるように、イソプロパノールと酢酸との組合せが最適収率を与えた。

Claims (4)

1. エリスロマイシンＡを酢酸およびイソプロパノールの存在下にヒドロキシルアミンと反応させることを特徴とする９−オキシムエリスロマイシンＡの製造方法。
2. 水性ヒドロキシルアミンをイソプロパノール中のエリスロマイシンＡの溶液に添加して反応混合物を生成させ、次いで酢酸を反応混合物に添加する請求の範囲第１項に記載の方法。
3. 水性ヒドロキシルアミンを酢酸と混合して混合物を生成させ、次いで混合物をイソプロパノール中のエリスロマイシンＡの溶液に添加する請求の範囲第１項に記載の方法。
4. 請求の範囲第１項に記載の方法により製造された９−オキシムエリスロマイシンＡを選択的にメチル化して６−Ｏ−メチル，９−オキシムエリスロマイシンＡを生成させ、生成した６−Ｏ−メチル，９−オキシムエリスロマイシンＡを脱オキシム化することを特徴とする６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡの製造方法。