JP3957023B2

JP3957023B2 - Purine derivatives and pharmaceuticals containing them as active ingredients

Info

Publication number: JP3957023B2
Application number: JP33650698A
Authority: JP
Inventors: 敏彦田中; 英一郎岩下; 明子多羅尾; 晃雨森; 裕也小野
Original assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Current assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Priority date: 1997-11-12
Filing date: 1998-11-12
Publication date: 2007-08-08
Anticipated expiration: 2018-11-12
Also published as: JPH11222488A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は新規なプリン誘導体に関し、より詳細にはホスホジエステラーゼIV阻害作用を有するプリン誘導体に関する。また、本発明は、これら新規プリン誘導体の製造用中間体にも関する。
【０００２】
【従来の技術】
サイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）は気道平滑筋の弛緩および炎症細胞の調節に関与する重要なセカンドメッセンジャーであり、ホスホジエステラーぜ（以下、本明細書において「ＰＤＥ」と略す）によって分解されて不活性な５' −ＡＭＰとなる。従って、ＰＤＥによるｃＡＭＰの分解を抑制して、ｃＡＭＰの濃度を増加させることにより、気管支拡張作用および抗炎症作用が達成できると考えられる。この理由から、喘息の治療薬としてｃＡＭＰの分解を抑制する作用を有するＰＤＥ阻害薬に対する関心が高まっている。また、近年、５種類のＰＤＥアイソザイム（ＰＤＥI 、II、III 、IV、V ）が単離され、それらの特異的な組織分布が明かになってきた（Adv. Second Messenger Phosphoprotein Res., 22, 1(1988); Trends Pharm., Sci., 11, 150(1990)）。
【０００３】
これらのアイソザイムに対する阻害剤の中で、特にＰＤＥ IV に対する特異的阻害剤が喘息治療において有用である可能性が示唆されている（Thorax , 46, 512(1991)）。ＰＤＥ IV に特異的な阻害作用を有する化合物として、例えば、特開昭５０−１５７３６０号公報に記載の化合物（ロリプラム）が知られている。
【０００４】
【化８】

【０００５】
ＰＤＥ IV 阻害剤としては種々の化合物が知られているが（例えば、特開平４−２５３９４５号公報、特表平６−５０４７８２号公報、特表平７−５０４４４２号公報、特表平８−５０１３１８号公報、特表平９−５００３７６号公報に記載の化合物など）、現在までに臨床上適用されるには至っておらず、ＰＤＥ IV 阻害作用を有する新たな化合物の開発が望まれている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、喘息治療において有用である可能性が示唆されているＰＤＥ IV に対して特異的な阻害作用を有する新規化合物を提供することにある。また、本発明の別な課題は、上記の特徴を有する化合物を有効成分として含む医薬を提供することにある。本発明のさらに別の課題は、上記の化合物を効率的に製造するための製造用中間体を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、下記の式で表される特定のプリン誘導体がＰＤＥ IV に対して優れた阻害作用を有していることを見出した。また、これらの化合物が医薬の有効成分として有用であり、例えば、抗喘息薬の有効成分として極めて有用であることを見出した。本発明はこれらの知見を基にして完成されたものである。
【０００８】
すなわち、本発明は、下記一般式（Ｉ）：
【化９】

〔式中、Ｒ¹はＣ₁〜Ｃ₄のアルキル基又はジフルオロメチル基を表し；Ｒ²はテトラヒドロフラニル基、Ｃ₁〜Ｃ₇のアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₇のハロアルキル基、Ｃ₂〜Ｃ₇のアルケニル基、ビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル基、又はＣ₃〜Ｃ₈のシクロアルキル基を表し；Ｘは水素原子、ハロゲン原子、又はニトロ基を表し；Ａは下記の式：
【化１０】

[ 式中、Ｒ³は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルコキシ基、アミノ基、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキルアミノ基、又はＣ₂〜Ｃ₈のジアルキルアミノ基を表し；Ｒ⁴及びＲ⁵は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルコキシ基、アミノ基、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキルアミノ基、ピロリジニル基、モルホリノ基、Ｃ₂〜Ｃ₈のジアルキルアミノ基、又は−Ｙ−（ＣＨ₂）_n−Ｂ｛Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨＣＯ−、又は−Ｎ（Ｒ⁶）−（Ｒ⁶は水素原子又はＣ₁〜Ｃ₄のアルキル基を表す）を表し、n は０〜４の整数を表し、Ｂはそれぞれが置換基を有していてもよいフェニル基、ナフチル基、又は複素環残基を表す｝で示される基を表す] で示される基を表すが、
ただし、Ｘが水素原子を表す場合、Ｒ⁴又はＲ⁵のいずれかは−Ｙ−（ＣＨ₂）_n−Ｂ｛Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨＣＯ−、又は−Ｎ（Ｒ⁶）−（Ｒ⁶は水素原子又はＣ₁〜Ｃ₄のアルキル基を表す）を表し、
（i ）Ｙが−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＨＣＯ−を表す場合には、ｎは０〜４の整数を表し、Ｂはそれぞれが置換基を有していてもよいフェニル基、ナフチル基、又は複素環残基を表し、
（ii）Ｙが−Ｎ（Ｒ⁶）−を表す場合には、ｎは１〜４の整数を表し、Ｂは複素環残基を表す｝で示される基を表す〕で表されるプリン誘導体、その塩、若しくはそのＮ−オキシド体、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物を提供するものである。
【０００９】
上記発明の好ましい態様によれば、Ａが下記の式：
【化１１】

［Ｒ³が水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルコキシ基、アミノ基、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキルアミノ基、又はＣ₂〜Ｃ₈のジアルキルアミノ基であり；Ｒ⁴及びＲ⁵の一方が水素原子、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルコキシ基、アミノ基、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキルアミノ基、ピロリジニル基、モルホリノ基、又はＣ₂〜Ｃ₈のジアルキルアミノ基であり、他方が−Ｙ−（ＣＨ₂）_n−Ｂ（Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨＣＯ−、又は−Ｎ（Ｒ⁶）−（Ｒ⁶は水素原子又はＣ₁〜Ｃ₄のアルキル基を表す）であり、ｎが０〜４の整数であり、Ｂがそれぞれが置換基を有していてもよいフェニル基、ナフチル基、又は複素環残基である］で示される基である上記プリン誘導体、その塩、若しくはそのＮ−オキシド体、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物；
【００１０】
Ｒ¹がＣ₁〜Ｃ₄のアルキル基であり、Ｒ²がテトラヒドロフラニル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₃のハロアルキル基、又はＣ₃〜Ｃ₈のシクロアルキル基であり、Ａが下記の式：
【化１２】

｛Ｒ³が水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル基、又はＣ₁〜Ｃ₄のアルコキシ基であり；Ｒ⁴が水素原子、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルコキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキルアミノ基、又はＣ₂〜Ｃ₈のジアルキルアミノ基であり、Ｒ⁵が−Ｙ−（ＣＨ₂）_n−Ｂ（Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＨＣＯ−であり、ｎが１〜４の整数であり、Ｂが置換基を有していてもよい複素環残基を表す）で表される基である｝で表される基である上記のプリン誘導体、その塩、若しくはそのＮ−オキシド体、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物；
【００１１】
Ｒ¹がＣ₁〜Ｃ₃のアルキル基であり、Ｒ²がＣ₃〜Ｃ₈のシクロアルキル基であり、Ａが下記の式：
【化１３】

｛Ｒ³が水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₃のアルキル基、又はＣ₁〜Ｃ₃のアルコキシ基であり；Ｒ⁴がＣ₁〜Ｃ₃のアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₃のアルコキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₃のアルキルアミノ基であり；Ｒ⁵が−Ｙ−（ＣＨ₂）_n−Ｂ（Ｙが−Ｏ−であり、ｎが１〜４の整数を表し、Ｂが置換基を有していてもよい複素環残基である）で表される基である｝で表される基である上記のプリン誘導体、その塩、若しくはそのＮ−オキシド体、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物が提供される。
【００１２】
別の観点からは、本発明により、上記のプリン誘導体、その塩、及びそのＮ−オキシド体、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む医薬が提供される。この医薬は、好ましくは上記有効成分と製剤用添加物とを含む医薬組成物として提供され、例えば、喘息の予防及び／又は治療のための抗喘息薬として用いることができる。
【００１３】
さらに別の観点からは、本発明により、下記の一般式（Ａ）：
【化１４】

〔式中、Ｒ¹はＣ₁〜Ｃ₄のアルキル基又はジフルオロメチル基を表し；Ｒ²はテトラヒドロフラニル基、Ｃ₁〜Ｃ₇のアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₇のハロアルキル基Ｃ₂〜Ｃ₇のアルケニル基、ビシクロ［２, ２, １］ヘプト−２−イル基、又はＣ₃〜Ｃ₈のシクロアルキル基を表し；Ｒ⁴は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルコキシ基、アミノ基、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキルアミノ基、ピロリジニル基、モルホリノ基、Ｃ₂〜Ｃ₈のジアルキルアミノ基、又は−Ｙ−（ＣＨ₂）_n−Ｂ｛Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨＣＯ−、又は−ＮＲ⁶−（Ｒ⁶は水素原子又はＣ₁〜Ｃ₄のアルキル基を表す）を表し、ｎは０〜４の整数を表し、Ｂはそれぞれが置換基を有していてもよいフェニル基、ナフチル基又は複素環残基を表す｝を表し、Ｘ²はハロゲン原子を表す〕で示される化合物；及び
【００１４】
下記の一般式（Ｂ）：
【化１５】

〔式中、Ｒ¹はＣ₁〜Ｃ₄のアルキル基又はジフルオロメチル基を表し；Ｒ²はテトラヒドロフラニル基、Ｃ₁〜Ｃ₇のアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₇のハロアルキル基Ｃ₂〜Ｃ₇のアルケニル基、ビシクロ［２, ２, １］ヘプト−２−イル基、又はＣ₃〜Ｃ₈のシクロアルキル基を表し；Ｒ⁴は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルコキシ基、アミノ基、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキルアミノ基、ピロリジニル基、モルホリノ基、Ｃ₂〜Ｃ₈のジアルキルアミノ基、又は−Ｙ−（ＣＨ₂）_n−Ｂ｛Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨＣＯ−、又は−Ｎ（Ｒ⁶）−（Ｒ⁶は水素原子又はＣ₁〜Ｃ₄のアルキル基を表す）を表し、ｎは０〜４の整数を表し、Ｂはそれぞれが置換基を有していてもよいフェニル基、ナフチル基、又は複素環残基を表す｝を表し、Ｘ²はハロゲン原子を表す〕で示される化合物が提供される。これらの化合物は、上記の式（Ｉ）で表される化合物を製造するための製造用中間体として有用である。
【００１５】
【発明の実施の形態】
Ｒ¹はＣ₁〜Ｃ₄の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基（メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec −ブチル基、t −ブチル基等）、又はジフルオロメチル基を表し、好ましくはＣ₁〜Ｃ₄のアルキル基、さらに好ましくはＣ₁〜Ｃ₃のアルキル基、さらに好ましくはメチル基又はエチル基、特に好ましくはメチル基を表す。
【００１６】
Ｒ²はテトラヒドロフラニル基、Ｃ₁〜Ｃ₇の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基（メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec −ブチル基、t −ブチル基、ｎ−ペンチル基、１, ２−ジメチルプロピル基、１, １−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１, １−ジメチルブチル基、２, ２−ジメチルブチル基、３, ３−ジメチルブチル基、１, ２−ジメチルブチル基、１, ３−ジメチルブチル基、１, ２, ２−トリメチルプロピル基、ヘプチル基、５−メチルヘキシル基、２, ２−ジメチルペンチル基、３, ３−ジメチルペンチル基、４, ４−ジメチルペンチル基、１, ２−ジメチルペンチル基、１, ３−ジメチルペンチル基、１, ４−ジメチルペンチル基、１, ２, ３−トリメチルブチル基、１, １, ２−トリメチルブチル基、１, １, ３−トリメチルブチル基など）、Ｃ₁〜Ｃ₇のハロアルキル基（クロロメチル基、ブロモメチル基、ジクロロメチル基、１−クロロエチル基、２−クロロエチル基、３−クロロプロピル基、３−クロロブチル基、５−クロロペンチル基、６−クロロヘキシル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基など）、Ｃ₂〜Ｃ₇のアルケニル基（ビニル基、アリル基、２−プロペニル基、イソプロペニル基、３−ブテニル基、４−ペンテニル基、５−ヘキセニル基など）、ビシクロ［２, ２, １］ヘプト−２−イル基、又はＣ₃〜Ｃ₈のシクロアルキル基（シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基など）を表し、好ましくは、テトラヒドロフラニル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₃のハロアルキル基、又はＣ₃〜Ｃ₈のシクロアルキル基であり、さらに好ましくはＣ₃〜Ｃ₈のシクロアルキル基、さらに好ましくはＣ₄〜Ｃ₆のシクロアルキル基であり、特に好ましくはシクロペンチル基を表す。
【００１７】
Ｘは水素原子、ハロゲン原子（本明細書においてハロゲンという場合には、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素のいずれでもよい）、又はニトロ基を表し、好ましくは水素原子である。Ａとしては、下記の式：
【化１６】

で示される基が好ましい。
【００１８】
上記式中、Ｒ³は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ₁〜Ｃ₄の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基（メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec −ブチル基、t −ブチル基など）、Ｃ₁〜Ｃ₄の直鎖若しくは分岐鎖のアルコキシ基（メトキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基等）、アミノ基、Ｃ₁〜Ｃ₄の直鎖若しくは分岐鎖のアルキルアミノ基（メチルアミノ基、n −プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基など）、又はＣ₂〜Ｃ₈の直鎖若しくは分岐鎖のジアルキルアミノ基（ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基等）を表し、好ましくは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ₁〜Ｃ₄の直鎖若しくは分岐鎖アルキル基、又はＣ₁〜Ｃ₄の直鎖若しくは分岐鎖アルコキシ基を表し、さらに好ましくは、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₃のアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₃のアルコキシ基を表す。
【００１９】
上記式中、Ｒ⁴,Ｒ⁵はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₄の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基（メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec −ブチル基、t −ブチル基など）、Ｃ₁〜Ｃ₄の直鎖若しくは分岐鎖のアルコキシ基（メトキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基など）、アミノ基、Ｃ₁〜Ｃ₄の直鎖若しくは分岐鎖のアルキルアミノ基（メチルアミノ基、n −プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基等）、ピロリジニル基、モルホリノ基、Ｃ₂〜Ｃ₈の直鎖若しくは分岐鎖のジアルキルアミノ基（ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基等）、又は−Ｙ−（ＣＨ₂）_n−Ｂ｛Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨＣＯ−、又は−Ｎ（Ｒ⁶）−（Ｒ⁶は水素原子又はＣ₁〜Ｃ₄の直鎖又は分岐鎖アルキル基（メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec −ブチル基、t −ブチル基等）を表し、好ましくは−Ｏ−を表す。 nは０〜４の整数を示し、好ましくは１〜３の整数を表す。
【００２０】
Ｂはフェニル基、ナフチル基、又は複素環残基を示す。これらの基は、それぞれその環上に、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₄の直鎖又は分岐鎖のアルキル基（メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec −ブチル基、t −ブチル基等）、Ｃ₁〜Ｃ₄のハロアルキル基（クロロメチル基、ブロモメチル基、ジクロロメチル基、１−クロロエチル基、２−クロロエチル基、３−クロロプロピル基、４−クロロブチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基）、Ｃ₁〜Ｃ₄の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基（メトキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基等）、Ｃ₁〜Ｃ₄の直鎖又は分岐鎖のハロアルコキシ基（トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、２, ２, ２−トリフルオロエトキシ基、３−クロロプロポキシ等）、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄のアシル基（ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基等）、Ｃ₂〜Ｃ₄のアルコキシカルボニル基（メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等）、Ｃ₁〜Ｃ₄の直鎖又は分岐鎖のアルキルアミノ基（メチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基等）、及びＣ₂〜Ｃ₆の直鎖又は分岐鎖のジアルキルアミノ基（ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等）からなる群から選ばれる１以上の置換基、好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルコキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄のハロアルコキシ基、カルボキシ基、及びＣ₂〜Ｃ₄のアルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい。
【００２１】
複素環残基としては、チエニル基、フリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピロリジニル基ピリジル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、トリアジニル基、ピペリジル基、ピペリジノ基、モルホリニリル基、モルホリノ基、ピペラジニル基、ベンズイミダゾリル基、インドリル基、キノリル基、ナフチリジニル基、キナゾリニル基等の酸素原子、硫黄原子、窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個有し、環を構成する原子が５〜１０のもの、好ましくはチエニル基、フリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、トリアジニル基、ピペリジル基、ピペリジノ基、モルホリニリル基、モルホリノ基、ピペラジニル基、ベンズイミダゾリル基さらに好ましくはピリジル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、トリアジニル基、ピペリジル基、ピペリジノ基、モルホリニリル基、モルホリノ基、ピペラジニル基等ヘテロ原子として窒素原子を１又は２個有する６員環の複素環残基を用いることができる。Ｂは好ましくは置換基を有していてもよい複素環残基を表し、特に好ましくは無置換の複素環残基を表す。
【００２２】
Ｒ⁴、Ｒ⁵において、好ましくは、Ｒ⁴は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルコキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキルアミノ基又はＣ₂〜Ｃ₈のジアルキルアミノ基を表し、さらに好ましくは、Ｃ₁〜Ｃ₃のアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₃のアルコキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₃のアルキルアミノ基を表し、Ｒ⁵は−Ｙ−（ＣＨ₂）_n−Ｂ（Ｙ、ｎ、及びＢは既に定義したとおりである）を表す。
【００２３】
ただし、Ｘが水素原子を表す場合には、Ｒ⁴又はＲ⁵のいずれかは−Ｙ−（ＣＨ₂）_n−Ｂを表す。この場合、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨＣＯ−、又は−Ｎ（Ｒ⁶）−（Ｒ⁶は水素原子又はＣ₁〜Ｃ₄のアルキル基を表す）を表し、（i ）Ｙが−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＨＣＯ−を表す場合には、ｎは０〜４の整数を表し、Ｂはそれぞれが置換基を有していてもよいフェニル基、ナフチル基、又は複素環残基を表し、（ii）Ｙが−Ｎ（Ｒ⁶）−を表す場合には、ｎは１〜４の整数を表し、Ｂは複素環残基を表す｝で示される基を表す
【００２４】
上記一般式（Ｉ）で表される化合物は、Ｒ⁴又はＲ⁵が−Ｙ−（ＣＨ₂）_n−Ｂを表し、Ｂがヘテロ原子として窒素原子を１つ以上有する複素環残基である場合には、Ｎ−オキシド体として存在することもあるが、Ｎ−オキシド体も本発明の範囲に包含される。
【００２５】
本発明の化合物の具体例を下記表１に示す。表中、Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチル基、n −Ｐｒはノルマルプロピル基を表す。
【００２６】
【表１】

【００２７】
【表２】

【００２８】
【表３】

【００２９】
【表４】

【００３０】
【表５】

【００３１】
【表６】

【００３２】
【表７】

【００３３】
【表８】

【００３４】
【表９】

【００３５】
【表１０】

【００３６】
【表１１】

【００３７】
【表１２】

【００３８】
【表１３】

【００３９】
【表１４】

【００４０】
【表１５】

【００４１】
【表１６】

【００４２】
【表１７】

【００４３】
【表１８】

【００４４】
【表１９】

【００４５】
【表２０】

【００４６】
【表２１】

【００４７】
【表２２】

【００４８】
【表２３】

【００４９】
【表２４】

【００５０】
【表２５】

【００５１】
【表２６】

【００５２】
【表２７】

【００５３】
【表２８】

【００５４】
【表２９】

【００５５】
【表３０】

【００５６】
【表３１】

【００５７】
【表３２】

【００５８】
【表３３】

【００５９】
【表３４】

【００６０】
【表３５】

【００６１】
【表３６】

【００６２】
【表３７】

【００６３】
【表３８】

【００６４】
【表３９】

【００６５】
【表４０】

【００６６】
【表４１】

【００６７】
【表４２】

【００６８】
【表４３】

【００６９】
【表４４】

【００７０】
【表４５】

【００７１】
【表４６】

【００７２】
【表４７】

【００７３】
【表４８】

【００７４】
【表４９】

【００７５】
【表５０】

【００７６】
【表５１】

【００７７】
【表５２】

【００７８】
【表５３】

【００７９】
【表５４】

【００８０】
【表５５】

【００８１】
【表５６】

【００８２】
【表５７】

【００８３】
【表５８】

【００８４】
【表５９】

【００８５】
【表６０】

【００８６】
【表６１】

【００８７】
【表６２】

【００８８】
【表６３】

【００８９】
【表６４】

【００９０】
【表６５】

【００９１】
【表６６】

【００９２】
【表６７】

【００９３】
【表６８】

【００９４】
【表６９】

【００９５】
【表７０】

【００９６】
【表７１】

【００９７】
【表７２】

【００９８】
【表７３】

【００９９】
【表７４】

【０１００】
【表７５】

【０１０１】
【表７６】

【０１０２】
【表７７】

【０１０３】
【表７８】

【０１０４】
【表７９】

【０１０５】
【表８０】

【０１０６】
【表８１】

【０１０７】
【表８２】

【０１０８】
【表８３】

【０１０９】
【表８４】

【０１１０】
【表８５】

【０１１１】
【表８６】

【０１１２】
本発明の化合物の特に好ましい例として、以下の化合物が挙げられるが、本発明の化合物はこれらに限定されることはない。
２−クロロ−９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６，８−ジメチルプリン；
９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６，８−ジメチル−２−メトキシ−プリン；
９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６，８−ジメチル−２−（ピリダジニルメチルオキシ）プリン；
９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６，８−ジメチル−２−［４−ピリジルメチルオキシ］プリン；
４−［［９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６，８−ジメチルプリン］−２−イル−オキシメチル］ピリジンＮ−オキシド；
９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６，８−ジメチル−２−［２−（４−ピリジル）エチルオキシ］プリン；
４−［［９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６，８−ジメチルプリン］−２−イル−２−オキシエチル］ピリジンＮ−オキシド；
９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６−メチルアミノ−２−（３−ピリダニルメチルオキシ）プリン；
９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６，８−ジメチル−２−［２−（４−ピリジル）エチルアミノ］プリン；
９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６，８−ジメチル−２−［（４−ピリジル）メチルアミノ］プリン；
９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６，８−ジメチル−２−［３−（４−ピリジル）プロピルオキシ］プリン；及び
４−［［９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６，８−ジメチルプリン］−２−イル−３−オキシプロピル］ピリジンＮ−オキシド．
【０１１３】
上記一般式（Ｉ）で表される化合物の塩類としては、生理的に許容される塩類が好ましく、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、及びシュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、p −トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。式（Ｉ）の化合物、Ｎ−オキシド誘導体、又はその塩は水和物又は溶媒和物の形で存在する場合もあるが、これらの水和物及び溶媒和物も本発明の範囲に包含される。溶媒和物を形成する溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、又は塩化メチレンなどが挙げられる。
【０１１４】
なお、本発明のうち、Ｒ²がテトラヒドロフラニル基又はビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル基を表す場合は光学対掌体が存在する。また、置換基の種類によっては、１個又は２個以上の不斉炭素を有する場合があり、不斉炭素に基づく光学対掌体又はジアステレオ異性体などの立体異性体が存在する場合がある。純粋な形態の立体異性体、それらの混合物、ラセミ体などはいずれも本発明の範囲に包含される。
【０１１５】
本発明により、上記一般式（Ａ）及び（Ｂ）で表される化合物が提供されるが、これらの化合物は式（Ｉ）で表される前記プリン誘導体の製造用中間体として有用である。一般式（Ａ）及び（Ｂ）で表される化合物において、Ｒ¹、Ｒ²、及びＲ⁴は、前記一般式（Ｉ）の化合物について説明したＲ¹、Ｒ²、及びＲ⁴と同義である。Ｒ¹は好ましくはＣ₁〜Ｃ₄のアルキル基であり、さらに好ましくはＣ₁〜Ｃ₃のアルキル基であり、さらに好ましくはメチル基、エチル基であり、特に好ましくはメチル基である。Ｒ²は好ましくはテトラヒドロフラニル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₃のハロアルキル基、又はＣ₃〜Ｃ₈のシクロアルキル基であり、より好ましくはＣ₃〜Ｃ₈のシクロアルキル基、さらに好ましくはＣ₄〜Ｃ₆のシクロアルキル基であり、特に好ましくはシクロペンチル基である。Ｒ⁴は好ましくは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルコキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキルアミノ基、又はＣ₂〜Ｃ₈のジアルキルアミノ基であり、さらに好ましくはＣ₁〜Ｃ₃のアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₃のアルコキシ基、又はＣ₁〜Ｃ₃のアルキルアミノ基である。Ｘ²はハロゲン原子を表すが、好ましくは塩素原子である。
【０１１６】
一般式（Ａ）で表される化合物の特に好ましい例として、以下の化合物が挙げられる。
４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−２−フルオロ−５−ニトロ−６−メチルピリミジン；
２−クロロ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−ニトロ−６−メチルピリミジン；
２−ブロモ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−ニトロ−６−メチルピリミジン；及び
４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−２−イオジド−５−ニトロ−６−メチルピリミジン．
【０１１７】
一般式（Ｂ）で表される化合物の特に好ましい例として、以下の化合物が挙げられる。
５−アミノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−２−フルオロ−６−メチルピリミジン；
５−アミノ−２−クロロ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−メチルピリミジン；
５−アミノ−２−ブロモ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−メチルピリミジン；及び
５−アミノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−２−イオジド−６−メチルピリミジン．
【０１１８】
本発明の化合物の製造方法は特に限定されないが、例えば、以下の方法により製造することができる。
Ａが下記の式：
【化１７】

で表される基である場合、下記一般式（III ）の化合物は以下の製造方法１又は２の方法により製造することができる。
【０１１９】
＜製造方法１＞
【０１２０】
【化１８】

（スキーム中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ⁵、及びＸは既に定義したとおりであり、Ｘ¹はハロゲン原子を表す。）
【０１２１】
上記反応は、無溶媒又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン等の適当な溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン等の有機塩基、又は炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基の存在下、又は非存在下０〜１５０℃の範囲で行なわれる。
【０１２２】
また、上記反応の原料である上記一般式（II）の化合物は、以下のスキームに従って製造することができる。
【化１９】

（スキーム中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ⁵，Ｘ、及びＸ¹は既に定義したとおりである。）
【０１２３】
＜製造方法２＞
【化２０】

（スキーム中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ⁵、及びＸは既に定義したとおりであり、Ｘ²はハロゲン原子を表す。）
【０１２４】
上記反応に従って化合物（VII ）と化合物Ｒ⁵−Ｈとを縮合することにより、化合物（III ）を調製することができる。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン等の適当な溶媒、あるいはこれら溶媒を組み合わせた混合溶媒に化合物Ｒ⁵−Ｈを加えた後、１等量〜５等量のトリエチルアミンあるいはピリジン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン等の有機塩基、又は炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基を加えた後、化合物（VII ）を反応させ、目的の化合物（III ）を得ることができる。この反応は、通常、窒素あるいはアルゴン気流下、−２０〜１５０℃の範囲で行なわれる。また、上記反応の原料である上記一般式（VII ）の化合物は以下の３つの方法で製造することができる。
【０１２５】
製造方法▲１▼
【化２１】

（スキーム中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ⁵，Ｘ、及びＸ²は既に定義したとおりである。）
【０１２６】
製造方法▲２▼
【化２２】

（スキーム中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ⁵，Ｘ，Ｘ¹、及びＸ²は既に定義したとおりである。）
【０１２７】
製造方法▲３▼
Ｘ²がハロゲン原子の場合には、一般式（VII ）の化合物は以下の反応式に従って製造することもできる。
【化２３】

（スキーム中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ⁵、及びＸは既に定義したとおりであり、Ｘ²はハロゲン原子を表す。）
【０１２８】
上記反応においては、最初に化合物（ＸI ）と化合物（ＸII）とを縮合して化合物（ＸIII ）を調製する。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、又は水等の適当な溶媒、あるいはこれらの溶媒を組み合わせた混合溶媒に化合物（ＸI ）と化合物（ＸII）とを加えた後、１等量〜５等量のトリエチルアミン、ピリジン、若しくはＮ，Ｎ−ジエチルアニリン等の有機塩基、又は炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基を加えて反応させ目的の化合物（ＸIII ）を得る。この反応は、通常、窒素あるいはアルゴン気流下、−２０〜１５０℃の範囲で行なわれる。
【０１２９】
次に、化合物（XIII）を還元して化合物（ＸIV）を得ることができる。この還元反応は、化合物（ＸIII ）をメタノール、エタノール、又はテトラヒドロフラン等の溶媒、あるいはこれら溶媒を組み合わせた混合溶媒に溶解させた後、１０重量％〜１００重量％のラネーニッケル、パラジウムカーボン、水酸化パラジウムカーボン、又は白金などの触媒を添加し、水素気流下又は加圧下に室温〜６０℃で反応させることにより行うことができる。化合物（VII ）は化合物（ＸIV）を無溶媒で、あるいは１等量〜５等量の酢酸、トリフルオロ酢酸、若しくはトシル酸等の有機酸又は塩酸などの無機酸の存在下で、１等量〜５等量オルト蟻酸トリエチル又はオルト酢酸トリエチル等の反応剤を反応させることにより行われる。この反応は、通常、室温〜２５０℃の範囲で行うことができる。なお、一般式（Ｉ）の化合物の製造中間体として有用な一般式（Ａ）又は一般式（Ｂ）の化合物は、各々、上記スキーム中の一般式（ＸIII ）又は（ＸIV）においてＸが水素原子の化合物に相当する。
【０１３０】
＜製造方法３＞
Ａが下記の式：
【化２４】

で表される基である場合には、下記一般式 (XV) の化合物は、前記の一般式（VI）又は（IX）の化合物を用いて、製造方法１又は２と同様な方法により製造することができる。
【０１３１】
【化２５】

（式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ⁵、及びＸは既に定義したとおりである。）
なお、Ｎ−オキシド体は、原料を一般に用いられる方法で酸化することによって製造することができる。
【０１３２】
本発明の化合物を医薬の有効成分として用いる場合、化合物自体を投与するか、又は薬学的に許容される製剤用添加物を用いて製造された医薬組成物として投与することができる。医薬組成物の組成は、有効成分である上記化合物の溶解度、化学的性質、投与経路、投与計画によって決定される。例えば、顆粒剤、散剤、錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤又は液剤等の剤形にして、経口投与してもよいし、注射剤として静脈内投与、筋肉内投与又は皮下投与してもよい。また、注射用の粉末にして用時調製して使用してもよい。
【０１３３】
経口、経腸、非経口もしくは局所投与に適した医薬用組成物の製造には、有機又は無機の製剤用添加物を用いることができる。これらは、固体又は液体のいずれでもよく、製剤用担体又は希釈などを包含する。固形の医薬組成物を製造する際に用いられる賦形剤としては、例えば乳糖、ショ糖、デンプン、タルク、セルロース、デキストリン等が用いられる。経口投与のための液体の医薬組成物、例えば、乳剤、シロップ剤、懸濁剤、又は液剤の製造には、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば水又は植物油などを用いることができる。上記の医薬組成物には、不活性な希釈剤以外に補助剤として、例えば湿潤剤、懸濁補助剤、甘味料、芳香剤、着色剤、又は保存剤などを配合することができる。液体製剤を調製してゼラチンのような体内で崩壊されうる物質のカプセル中に封入してもよい。非経口投与用の医薬組成物、例えば、注射剤等の製造に用いられる溶剤又は懸濁化剤としては、例えば水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、オレイン酸エチル、レシチン等が挙げられる。これらの医薬組成物の製造方法は特に限定されず、当業界で利用可能な製剤の調製はすべて利用可能である。
【０１３４】
本発明の医薬は、例えば、喘息の治療及び／又は予防のための抗喘息薬として用いることができる。本発明の医薬の投与量は、経口投与により用いる場合には、、一般には成人一日あたり０. ０１〜１０００ｍｇ（有効成分重量）であり、好ましくは０. ０１〜１００ｍｇである。もっとも、上記投与量は、患者の年齢、病状、若しくは症状、又は同時投与の医薬の有無などの種々の条件に応じて適宜増減することがさらに好ましい。また、前記の一日投与量は、１日に１回、又は適当な間隔において１日に２から３回に分けて投与してもよく、数日ごとに間欠投与してもよい。注射剤又は点滴剤として用いる場合には、成人一日あたり０. ００１〜１００ｍｇ（有効成分重量）を連続投与又は間欠投与することが好ましい。
【０１３５】
【実施例】
以下に、本発明を実施例及び試験例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例及び試験例に限定されるものではない。
実施例１：２−クロロ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−ニトロ−６−メチルピリミジンの合成
２，４−ジクロロ−５−ニトロ−６−メチルピリミジン２. ０ｇをテトラヒドロフラン１４ｍｌに溶解し、塩氷浴にて冷却（−１０℃）しながら、攪拌下に３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジルアミン２. ２５ｇをテトラヒドロフラン７ｍｌに溶解した溶液を添加した。引き続き、トリエチルアミン１. ４ｍｌを滴下し塩氷浴（−１０℃）にて３０分攪拌した。反応混合物に飽和食塩水を加注した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮し得られた残渣をエーテル・ヘキサン、５０：５０の混合溶媒にて懸洗し、表記の化合物３. １１ｇを得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δｐｐｍ：１. ５９−１. ６４（ｍ，２Ｈ），１. ８０−１. ９６（ｍ，６Ｈ），２. ７３（ｓ，３Ｈ），３. ８４（ｓ，３Ｈ），４. ７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５. ４Ｈz ），４. ７４−４. ７９（ｍ，１Ｈ），６. ８３−６. ９１（ｍ，３Ｈ），８. ３６（ｂｓ，１Ｈ）
【０１３６】
実施例２：５−アミノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−２−クロロ−６−メチルピリミジンの合成
２−クロロ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−５−ニトロ−６−メチルピリミジン２. ０ｇをテトラヒドロフラン１４ｍｌに溶解し、これにメタノール１４ｍｌを加えた後、窒素雰囲気下ラネーニッケル１. ８ｇを加えた後、水素ガス雰囲気下，室温にて４. ５時間攪拌した。反応終了後、反応懸濁液を、メタノールで洗い込みながら窒素雰囲気下セライト濾過した。得られた有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をエーテルから再結晶し、表記の化合物１. ６５ｇを得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δｐｐｍ：１. ５７−１. ６６（ｍ，２Ｈ），１. ７８−１. ９７（ｍ，６Ｈ），２. ３１（ｓ，３Ｈ），２. ９０（ｂｓ，２Ｈ），３. ８３（ｓ，３Ｈ），４. ５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５. ４Ｈz ），４. ７１−４. ７７（ｍ，１Ｈ），５. ３０（ｂｓ，１Ｈ），６. ７９−６. ９３（ｍ，３Ｈ）
【０１３７】
実施例３：２−クロロ−９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６，８−ジメチルプリンの合成（表−２の化合物Ｎｏ. １３１）
５−アミノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−２−クロロ−６−メチルピリミジン２０. ０ｇにオルト酢酸トリエチル８. ９ｇ，酢酸３. ３ｇを加え、これを１００℃で加熱し、反応途中発生するエタノールを系外に除きながら、３時間加熱攪拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却した後、これに塩化メチレンを加え希釈した。この混合液を飽和重曹水で洗浄し、引き続き飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝８０: ２０）にて精製し、表記の化合物１８. ９ｇを得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δｐｐｍ：１. ５９−１. ６３（ｍ，２Ｈ），１. ７６−１. ９０（ｍ，６Ｈ），２. ５８（ｓ，３Ｈ），２. ８０（ｓ，３Ｈ），３. ８１（ｓ，３Ｈ），４. ６４−４. ６８（ｍ，１Ｈ），５. ２８（ｓ，２Ｈ），６. ７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８. ２，２. ０Ｈz ），６. ７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８. ２Ｈz ），６. ８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２. ０Ｈz ）
【０１３８】
実施例４：９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６，８−ジメチル−２−［３−（４−ピリジル）プロピルオキシ］プリンの合成（表−２の化合物Ｎｏ. １００）
４−ピリジンプロパノール２９. ９１ｇをテトラヒドロフラン５６０ｍｌに溶かし、６０％水素化ナトリウム８. ７２ｇを加え、室温で１５分間撹拌した。２−クロロ−９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６，８−ジメチルプリン５９. １０ｇを少量ずつ加えた後、２時間加熱還流した。冷却し、減圧下濃縮後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９０: １０）にて精製し、表記の化合物６８. １９ｇを得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δｐｐｍ：１. ５４−１. ８１（ｍ，８Ｈ），２. １５−２. ２２（ｍ，２Ｈ），２. ８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６. ９Ｈz ），３. ８０（ｓ，３Ｈ），４. ４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６. ９Ｈz ），４. ６２−４. ６４（ｍ，１Ｈ），５. ２３（ｓ，２Ｈ），６. ６７−６. ７９（ｍ，３Ｈ），７. １６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６. ７Ｈz ），８. ４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６. ７Ｈz ）
【０１３９】
実施例５：４−［［９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６，８−ジメチルプリン］−２−イル−３−オキシプロピル］ピリジンＮ−オキシドの合成（表−２の化合物Ｎｏ. １２０）
９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６，８−ジメチル−２−［３−（４−ピリジル）プロポキシ］プリン３ｇを塩化メチレン３０ｍｌに溶解させた後、氷零下にてＭＭＰＰ（マグネシウムモノパーオキシフタレート６水和物）３. ８５ｇを蒸留水３０ｍｌに溶解させたものを加えた後、室温下３時間攪拌した。ＴＬＣにて原料の消失を確認した後、氷零下にて５％硫酸ナトリウム水溶液に注ぎ込み室温にて１時間攪拌し、過剰に存在するＭＭＰＰを分解した。この反応液を塩化メチレンにて抽出した後、飽和重曹水にて洗浄し、さらに飽和食塩水にて洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥しこれを減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９０：１０）にて精製し、得られた化合物をＴＨＦ−ヘプタンから再結晶し、表記の化合物２. ２２ｇを得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δｐｐｍ：１. ５６−１. ８１（ｍ，８Ｈ），２. １０−２. １９（ｍ，２Ｈ），２. ５１（ｓ，３Ｈ），２. ７５（ｓ，３Ｈ），２. ８５−２. ９０（ｍ，２Ｈ），３. ８１（ｓ，３Ｈ），４. ４０−４. ４４（ｍ，２Ｈ），４. ６３−４. ６４（ｍ，１Ｈ），５. ２４（ｓ，２Ｈ），６. ６５−６. ７９（ｍ，３Ｈ），７. １４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６. ７Ｈz ），８. １３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６. ７Ｈz ）.
【０１４０】
実施例６：２−クロロ−９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６−メチルアミノプリンの合成（表−２の化合物Ｎｏ. １３６）
９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−２，６−ジクロロプリン８. ０７ｇをテトラヒドロフラン８０ｍｌに溶かし、氷浴にて冷却しながら、攪拌下にメチルアミン（４０％メタノール溶液）８. ０ｇを滴下し、室温で１時間撹拌した。減圧下濃縮後残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、表記の化合物７. ８１ｇを得た。
【０１４１】
実施例７：９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６−メチルアミノ−２−（３−ピリダジニルメチルオキシ）プリンの合成（表−２の化合物Ｎｏ. ７９）
３−ピリダジニルメタノール４. ４１ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍｌに溶かし、６０％水素化ナトリウム１. ６０ｇを加え、室温で３０分間撹拌した。２−クロロ−９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６−メチルアミノプリン７. ７６ｇを少量ずつ加えた後、８５℃で２時間加熱撹拌した。冷却し、減圧下濃縮後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表記の化合物３. ２３ｇを得た。
【０１４２】
実施例８
実施例１〜８の方法に準じて、下記表−２及び表−３記載の化合物を得た（表中、融点は℃で表す）。
【０１４３】
【表８７】

【０１４４】
【表８８】

【０１４５】
【表８９】

【０１４６】
【表９０】

【０１４７】
【表９１】

【０１４８】
【表９２】

【０１４９】
【表９３】

【０１５０】
【表９４】

【０１５１】
【表９５】

【０１５２】
【表９６】

【０１５３】
【表９７】

【０１５４】
下記化合物 (表−２、表−３の化合物Ｎｏ．で表す) については、以下にＮＭＲスペクトルを表す。
Ｎｏ．１
¹Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃)δｐｐｍ：１．５１−１．６９ (ｍ，２Ｈ) ，１．７１−１．９８ (ｍ，６Ｈ) ，３．８４ (ｓ，３Ｈ) ，４．６５−４．７５ (ｍ，１Ｈ) ，５．３７ (ｓ，２Ｈ) ，６．７９−６．９４ (ｍ，３Ｈ) ，７．４２ (ｄｄ，１Ｈ) ，７．６４−７．７２ (ｍ，１Ｈ) ，８．０２ (ｓ，１Ｈ) ，８．５３−８．５８ (ｍ，１Ｈ) ，８．５４ (ｓ，１Ｈ) ，８．６５ (ｄ，１Ｈ)
【０１５５】
Ｎｏ．２
¹Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃) δｐｐｍ：１．５０−１．６９ (ｍ，２Ｈ) ，１．７０−１．９５ (ｍ，６Ｈ) ，３．８２ (ｓ，３Ｈ) ，４．６５−４．７３ (ｍ，１Ｈ) ，５．３２ (ｓ，２Ｈ) ，５．７０ (ｓ，２Ｈ) ，６．７８−６．８８ (ｍ，３Ｈ) ，７．３０ (ｄｄ，１Ｈ) ，７．８８ (ｓ，１Ｈ) ，７．８７−７．９４ (ｍ，１Ｈ) ，８．５５−８．６０ (ｍ，１Ｈ) ，８．５８ (ｓ，１Ｈ) ，８．８０ (ｄ，１Ｈ)
【０１５６】
Ｎｏ．７
¹Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃) δｐｐｍ：３．８３ (ｓ，３Ｈ) ，３．８７ (ｓ，３Ｈ) ，５．３５ (ｓ，２Ｈ) ，５．７０ (ｓ，２Ｈ) ，６．８０−６．９０ (ｍ，３Ｈ) ，７．３０ (ｄｄ，１Ｈ) ，７．８９ (ｓ，１Ｈ) ，７．８７−７．９４ (ｍ，１Ｈ) ，８．５５−８．６０ (ｍ，１Ｈ) ，８．５９ (ｓ，１Ｈ) ，８．８０ (ｄ，１Ｈ)
【０１５７】
Ｎｏ．８
¹Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃) δｐｐｍ：１．３２ (ｄ，６Ｈ) ，３．８３ (ｓ，３Ｈ) ，４．４７ (ｍ，１Ｈ) ，５．３２ (ｓ，２Ｈ) ，５．７０ (ｓ，２Ｈ) ，６．８０−６．９０ (ｍ，３Ｈ) ，７．３０ (ｄｄ，１Ｈ) ，７．８９ (ｓ，１Ｈ) ，７．８７−７．９４ (ｍ，１Ｈ) ，８．５５−８．６０ (ｍ，１Ｈ) ，８．５８ (ｓ，１Ｈ) ，８．８０ (ｄ，１Ｈ)
【０１５８】
Ｎｏ．１０
¹Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃) δｐｐｍ：１．５−１．７ (ｍ，２Ｈ) ，１．７０−１．９５ (ｍ，６Ｈ) ，３．５０ (ｂｒ，３Ｈ) ，３．８２ (ｓ，３Ｈ) ，４．６５−４．７５ (ｍ，１Ｈ) ，５．２８ (ｓ，２Ｈ) ，５．４０ (ｂｒ，２Ｈ) ，６．７５−６．９５ (ｍ，３Ｈ) ，７．２０−７．３０ (ｍ，１Ｈ) ，７．６０−７．７０ (ｍ，１Ｈ) ，７．７０ (ｓ，１Ｈ) ，８．４３ (ｓ，１Ｈ) ，８．５１( ｍ，１Ｈ) ，８．５９ (ｓ，１Ｈ)
【０１５９】
Ｎｏ．１４
¹Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃) δｐｐｍ：１．５９ (ｍ，２Ｈ) ，１．８１−１．９３ (ｍ，６Ｈ) ，３．０２ (ｔ，２Ｈ) ，３．８３ (ｓ，３Ｈ) ，３．９７( ｍ，２Ｈ) ，４．６８−４．７１ (ｍ，１Ｈ) ，５．２７ (ｓ，２Ｈ) ，５．８４ (ｍ，１Ｈ) ，６．８０−６．９０ (ｍ，３Ｈ) ，７．２０ (ｄ，２Ｈ) ，７．６８ (ｓ，１Ｈ) ，８．４５ (ｓ，１Ｈ) ，８．５２ (ｄ，２Ｈ)
【０１６０】
Ｎｏ．１５
¹Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃) δｐｐｍ：１．５０−１．７０ (ｍ，２Ｈ) ，１．７０−１．９５ (ｍ，６Ｈ) ，３．８３ (ｓ，３Ｈ) ，４．６５−４．７３ (ｍ，Ｈ) ，５．３４ (ｓ，２Ｈ) ，５．８４ (ｓ，２Ｈ) ，６．８０−６．９５ (ｍ，３Ｈ) ，７．９１ (ｓ，１Ｈ) ，８．５０−８．６０( ｍ，３Ｈ) ，８．８５ (ｓ，１Ｈ)
【０１６１】
Ｎｏ．２０
¹Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃) δｐｐｍ：１．５８−１．６０( ｍ，２Ｈ) ，１．８０−１．８７( ｍ，６Ｈ) ，３．８３( ｓ，３Ｈ) ，４．６５−４．７５( ｍ，１Ｈ) ，５．２２( ｓ，２Ｈ) ，６．８３−６．８４( ｍ，３Ｈ) ，７．３９( ｄｄ，１Ｈ) ，７．６０( ｄｄｄ，１Ｈ) ，７．９４( ｓ，１Ｈ) ，８．５２( ｄｄ，１Ｈ) ，８．６２( ｄ，１Ｈ) ，８．８９( ｓ，１Ｈ)
【０１６２】
Ｎｏ．２８
¹Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ₆) δｐｐｍ：１．５１−１．７７( ｍ，８Ｈ) ，３．７０( ｓ，３Ｈ) ，４．４４( ｓ，２Ｈ) ，４．６８( ｍ，１Ｈ) ，６．５０( ｄ，１Ｈ) ，６．８６−６．９３( ｍ，４Ｈ) ，７．８４( ｓ，１Ｈ) ，８．３３( ｓ，２Ｈ)
【０１６３】
Ｎｏ．３６
¹Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃) δｐｐｍ：１．５３−１．６１( ｍ，２Ｈ) ，１．７０−１．８１( ｍ，６Ｈ) ，２．５２( ｓ，３Ｈ) ，３．８１( ｓ，３Ｈ) ，４．６１−４．６５( ｍ，１Ｈ) ，５．２７( ｓ，２Ｈ) ，５．５２( ｓ，２Ｈ) ，６．６６−６．８４( ｍ，３Ｈ) ，７．２７−７．３２( ｍ，１Ｈ) ，７．８４−７．８８( ｍ，１Ｈ) ，８．５３−８．６０( ｍ，１Ｈ) ，８．７４−８．７７( ｍ，２Ｈ)
【０１６４】
Ｎｏ．３７
¹Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃) δｐｐｍ：１．５３−１．５９( ｍ，２Ｈ) ，１．７５−１．９０( ｍ，６Ｈ) ，２．４６( ｓ，３Ｈ) ，３．８１( ｓ，３Ｈ) ，４．５９−４．６３( ｍ，１Ｈ) ，４．６８( ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈz)，５．１５( ｍ，２Ｈ) ，６．１５−６．２５( ｍ，１Ｈ) ，６．６２−６．７８( ｍ，３Ｈ) ，７．１９( ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６，７．８Ｈz)，７．７０ (ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９，１．９，７．８Ｈz)，８．４５ (ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９，４．６Ｈz)，８．５３( ｓ，１Ｈ) ，８．６３( ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈz)
【０１６５】
Ｎｏ．４４
¹Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃)δｐｐｍ：１．５６−１．５９( ｍ，２Ｈ) ，１．８０−１．８４( ｍ，６Ｈ) ，２．３０−２．３５( ｍ，２Ｈ) ，３．０４( ｔ，２Ｈ) ，３．８２( ｓ，３Ｈ) ，４．５２( ｔ，２Ｈ) ，４．６８−４．７０( ｍ，１Ｈ) ，５．２６( ｓ，２Ｈ) ，６．８１−６．８８( ｍ，３Ｈ) ，７．１０−７．１３( ｍ，１Ｈ) ，７．２０( ｄ，１Ｈ) ，７．５８( ｍ，１Ｈ) ，７．８６( ｓ，１Ｈ) ，８．５４( ｄｄ，１Ｈ) ，８．８６( ｓ，１Ｈ)
【０１６６】
Ｎｏ．４５
¹Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃)δｐｐｍ：１．５４−１．５６( ｍ，２Ｈ) ，１．８０−１．８１( ｍ，６Ｈ) ，３．１５( ｔ，２Ｈ) ，３．１７( ｓ，３Ｈ) ，３．８１( ｓ，３Ｈ) ，４．０８( ｔ，２Ｈ) ，４．６８( ｍ，１Ｈ) ，５．１７( ｓ，２Ｈ) ，６．７９−６．８９( ｍ，３Ｈ) ，７．１０−７．１６( ｍ，２Ｈ) ，７．５５( ｍ，１Ｈ) ，７．６７( ｓ，１Ｈ) ，８．５５( ｄ，１Ｈ) ，８．７３( ｓ，１Ｈ)
【０１６７】
Ｎｏ．４６
¹Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃)δｐｐｍ：１．４８−１．６５( ｍ，２Ｈ) ，６．９３( ｄｄ，１Ｈ) ，８．９９( ｓ，１Ｈ) ，１．６８−１．９８( ｍ，６Ｈ) ，７．００( ｄ，１Ｈ) ，３．８３( ｓ，３Ｈ) ，４．７０−４．８０( ｍ，１Ｈ) ，５．３４( ｓ，２Ｈ) ，６．８４( ｄ，１Ｈ) ，７．４８−７．６４( ｍ，３Ｈ) ，７．９４( ｓ，１Ｈ) ，７．９４−８．０１( ｍ，２Ｈ) ，８．７９( ｂｒｓ，１Ｈ)
【０１６８】
Ｎｏ．５２
¹Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃)δｐｐｍ：１．５５−１．５８( ｍ，２Ｈ) ，１．７６−１．８３( ｍ，６Ｈ) ，３．３６( ｔ，２Ｈ) ，３．８２( ｓ，３Ｈ) ，４．６８−４．７０( ｍ，１Ｈ) ，４．８５( ｔ，２Ｈ) ，５．２５( ｓ，２Ｈ) ，６．８０−６．８７( ｍ，３Ｈ) ，７．１２−７．１６( ｍ，１Ｈ) ，７．３１( ｄ，１Ｈ) ，７．６２( ｄｄｄ，１Ｈ) ，７．８４( ｓ，１Ｈ) ，８．５６( ｄ，１Ｈ) ，８．８６( ｓ，１Ｈ)
【０１６９】
Ｎｏ．５３
¹Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃)δｐｐｍ：１．５６( ｍ，２Ｈ) ，１．８１( ｍ，６Ｈ) ，２．９５( ｔ，２Ｈ) ，３．１８( ｓ，３Ｈ) ，３．８１( ｓ，３Ｈ) ，３．９４( ｔ，２Ｈ) ，４．６８( ｍ，１Ｈ) ，５．１８( ｓ，２Ｈ) ，６．８０−６．８７( ｍ，３Ｈ) ，７．１６( ｄ，２Ｈ) ，７．６７( ｓ，１Ｈ) ，８．４９( ｄ，２Ｈ) ，８．７４( ｓ，１Ｈ)
【０１７０】
Ｎｏ．６０
¹Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃) δｐｐｍ：１．４７−１．６７ (ｍ，２Ｈ) ，１．７１−２．０１ (ｍ，６Ｈ) ，３．８０ (ｓ，３Ｈ) ，４．０９ (ｓ，３Ｈ) ，４．１７ (ｓ，３Ｈ) ，４．６３−４．７５ (ｍ，１Ｈ) ，５．０３ (ｓ，２Ｈ) ，５．４７ (ｓ，２Ｈ) ，６．７０ (ｄ，１Ｈ) ，６．７５ (ｄｄ，１Ｈ) ，６．９３ (ｄ，１Ｈ) ，７．３８ (ｄ，２Ｈ) ，８．５９ (ｄ，２Ｈ)
【０１７１】
Ｎｏ．６２
¹Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃) δｐｐｍ：２．００−２．１５ (ｍ，２Ｈ) ，２．４６ (ｓ，３Ｈ) ，２．９６ (ｔ，２Ｈ) ，３．７０−４．０３ (ｍ，６Ｈ) ，３．８２ (ｓ，３Ｈ) ，４．７８−４．８５ (ｍ，１Ｈ) ，５．１９ (ｓ，２Ｈ) ，５．２０ (ｂｒｓ，１Ｈ) ，６．７０−６．８５ (ｍ，３Ｈ) ，７．１７ (ｄ，２Ｈ) ，８．５１ (ｄ，２Ｈ) ，８．５７ (ｓ，１Ｈ)
【０１７２】
Ｎｏ．７４
¹Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃)δｐｐｍ：１．５６−１．５８( ｍ，２Ｈ) ，１．７６−１．８４( ｍ，６Ｈ) ，２．１７−２．２２( ｍ，２Ｈ) ，２．８５( ｔ，２Ｈ) ，３．８２( ｓ，３Ｈ) ，４．１６( ｓ，３Ｈ) ，４．４５( ｔ，２Ｈ) ，４．６７−４．６８( ｍ，１Ｈ) ，５．２０( ｓ，２Ｈ) ，６．８１−６．８２( ｍ，３Ｈ) ，７．１６( ｄ，２Ｈ) ，７．６８( ｓ，１Ｈ) ，８．５０( ｄ，２Ｈ)
【０１７３】
Ｎｏ．７５
¹Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃)δｐｐｍ：１．５６( ｍ，２Ｈ) ，１．８１( ｍ，６Ｈ) ，２．９６( ｔ，２Ｈ) ，３．７４( ｑ，２Ｈ) ，３．８１( ｓ，３Ｈ) ，４．０７( ｓ，３Ｈ) ，４．６６−４，６８( ｍ，１Ｈ) ，５．０７( ｔ，１Ｈ) ，５．１５( ｓ，２Ｈ) ，６．８１( ｍ，３Ｈ) ，７．１６( ｄ，２Ｈ) ，７．５４( ｓ，１Ｈ) ，８．５２( ｄ，２Ｈ)
【０１７４】
Ｎｏ．７６
¹Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃)δｐｐｍ：１．５９( ｍ，２Ｈ) ，１．８０−１．８３( ｍ，６Ｈ) ，２．７９( ｓ，３Ｈ) ，３．８３( ｓ，３Ｈ) ，４．７０( ｍ，１Ｈ) ，５．２２( ｓ，２Ｈ) ，５．８８( ｓ，２Ｈ) ，６．８２( ｍ，３Ｈ) ，７．４８( ｄｄ，１Ｈ) ，７．７９( ｄ，２Ｈ) ，７．８３( ｓ，１Ｈ) ，９．１５( ｄ，１Ｈ)
【０１７５】
Ｎｏ．９９
¹Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃)δｐｐｍ：１．５０−１．８５( ｍ，８Ｈ) ，２．４６−２．５２( ｍ，３Ｈ) ，２．６３−２．７５( ｍ，３Ｈ) ，２．８８−２．９７( ｍ，２Ｈ) ，３．５４−３．５８( ｍ，２Ｈ) ，３．８１( ｓ，３Ｈ) ，４．５４−４．５８( ｍ，１Ｈ) ，４．６３( ｂｒｓ，１Ｈ) ，５．１６−５．２４( ｍ，２Ｈ) ，６．６７−６．７９( ｍ，３Ｈ) ，７．１４−７．１８( ｍ，２Ｈ) ，８．４９−８．５２( ｍ，２Ｈ)
【０１７６】
Ｎｏ．１０１
¹Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃)δｐｐｍ：１．５０−１．６０( ｍ，２Ｈ) ，１．７５−１．９０( ｍ，６Ｈ) ，２．５４( ｓ，３Ｈ) ，２．７６( ｓ，３Ｈ) ，３．８１( ｓ，３Ｈ) ，４．６０−４．７０( ｍ，１Ｈ) ，５．２３( ｓ，２Ｈ) ，５．８６( ｓ，２Ｈ) ，６．６４−６．７８( ｍ，３Ｈ) ，７．４８( ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９，８．５Ｈz)，７．７９( ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，８．５Ｈz)，９．１４( ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，４．９Ｈz)
【０１７７】
Ｎｏ．１０３
¹Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃)δｐｐｍ：１．５０−１．６４( ｍ，２Ｈ) ，５．８１( ｓ，２Ｈ) ，１．７０−１．９４( ｍ，６Ｈ) ，６．７０−６．９０( ｍ，３Ｈ) ，３．４０( ｂｒｓ，６Ｈ) ，３．８２( ｓ，３Ｈ) ，４．６４−４．７２( ｍ，１Ｈ) ，５．１５( ｓ，２Ｈ) ，７．４４( ｄｄ，１Ｈ) ，７．５３( ｓ，１Ｈ) ，７．７２( ｄｄ，１Ｈ) ，９．１１( ｄｄ，１Ｈ)
【０１７８】
Ｎｏ．１０９
¹Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃)δｐｐｍ：１．５０−１．６０( ｍ，２Ｈ) ，１．７０−１．９０( ｍ，６Ｈ) ，２．５２( ｓ，３Ｈ) ，２．７６( ｓ，３Ｈ) ，３．８１( ｓ，３Ｈ) ，４．６０−４．７０( ｍ，１Ｈ) ，５．２２( ｓ，２Ｈ) ，５．６６( ｓ，２Ｈ) ，６．６３−６．８３( ｍ，３Ｈ) ，８．５２−８．５５( ｍ，２Ｈ) ，８．８６( ｓ，１Ｈ)
【０１７９】
Ｎｏ．１１５
¹Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃)δｐｐｍ：１．５０−１，６０( ｍ，２Ｈ) ，１．６０−１．９０( ｍ，６Ｈ) ，２．５９( ｓ，３Ｈ) ，２．８２( ｓ，３Ｈ) ，３．８１( ｓ，３Ｈ) ，４．６０−４．６５( ｍ，２Ｈ) ，４．６９( ｓ，１Ｈ) ，５．３１( ｓ，２Ｈ) ，６．７２−６．８２( ｍ，３Ｈ) ，７．９４( ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈz)，８．６５( ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈz)
【０１８０】
Ｎｏ．１２０
¹Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃)δｐｐｍ：１．５６−１．８１ (ｍ，８Ｈ) ，２．１０−２．１９ (ｍ，２Ｈ) ，２．５１ (ｓ，３Ｈ) ，２．７５ (ｓ，３Ｈ) ，２．８５−２．９０ (ｍ，２Ｈ) ，３．８１ (ｓ，３Ｈ) ，４．４０−４．４４ (ｍ，２Ｈ) ，４．６３−４．６４ (ｍ，１Ｈ) ，５．２４ (ｓ，２Ｈ) ，６．６５−６．７９ (ｍ，３Ｈ) ，７．１４ (ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈz)，８．１３ (ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈz)．
【０１８１】
Ｎｏ．１３２
¹Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃) δｐｐｍ：１．５０−１．９０ (ｍ，８Ｈ) ，２．５２ (ｓ，３Ｈ) ，２．７４ (ｓ，３Ｈ) ，３．８１ (ｓ．３Ｈ) ，４．０５ (ｓ，３Ｈ) ，４．６２−４．６４ (ｍ，１Ｈ) ，５．２５ (ｓ，３Ｈ) ，６．７０−６．７９ (ｍ，３Ｈ)
【０１８２】
Ｎｏ．１４８
¹Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃) δｐｐｍ：３．８０ (ｓ，３Ｈ) ，３．９０ (ｓ，３Ｈ) ，５．４６ (ｓ，２Ｈ) ，６．７２ (ｓ，１Ｈ) ，７．１０ (ｓ，１Ｈ) ，８．２９ (ｓ，１Ｈ) ，８．８５ (ｓ，１Ｈ) ，９．１５ (ｓ，１Ｈ)
【０１８３】
実施例９：錠剤の製造
よく粉砕した９−[(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ) ベンジル] −６，８−ジメチル−２−[ ３−( ４−ピリジル) プロピルオキシ] プリン（表−２の化合物Ｎｏ．１００）１０００ｇ、乳糖５９００ｇ、結晶セルロース２０００ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１０００ｇ、ステアリン酸マグネシウム１００ｇをよく混合し、直接打錠法にて１錠１００ｍｇ中前記化合物１０ｍｇを含有する素錠を製造した。この素錠に糖衣またはフィルムコートを施して、糖衣錠およびフィルムコーティング錠を製造した。
【０１８４】
実施例１０：カプセル剤の製造
よく粉砕した９−[(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ) ベンジル] −６−メチルアミノ−２−[(３−ピリダジニル) メチルオキシ] プリン（表−２の化合物Ｎｏ．７９）１０００ｇ、トウモロコシデンプン３０００ｇ、乳糖６９００ｇ、結晶セルロース１０００ｇ、ステアリン酸マグネシウム１００ｇを混和して１カプセル１２０ｍｇ中前記化合物１０ｍｇを含有するカプセル剤を製造した。
【０１８５】
実施例１１：吸入剤の製造
よく粉砕した９−[(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ) ベンジル] −６−エチルアミノ−２−[(３−ピリダジニル) メチルオキシ] プリン（表−２の化合物Ｎｏ．９６）５ｇ、中鎖飽和脂肪酸トリグリセリド１０ｇ、ソルビダンモノレオート０．２ｇをよく混合し、混和物各１５．２ｍｇを５ｍｌのエアゾール用アルミ容器に秤取し、さらに、１容器当りフレオン１２/ １１４（１: １混合物）８４．８ｍｇを低温充填した後、１噴射１０．０μｌの定量アダプターをとりつけ、１容器５ｍｌ中、前記化合物５ｍｇを含有する定量噴霧の吸収剤を製造した。
【０１８６】
試験例
本発明の化合物のＰＤＥ IV 阻害作用を検討した。対照として用いたロリプラムは特開昭５０−１５７３６０号公報に記載さらた化合物であり、その構造は本明細書の従来の技術の欄に示した。この化合物がＰＤＥ IV に対して特異的な阻害作用を有することは、Adv.Second Messenger Phosphoprotein Res., 22 ， 1 (1988) 等に記載されている。
【０１８７】
試験例１：ＩＶ型ホスホジエステラーゼ( ＰＤＥ IV)の酵素活性に対する作用
酵素はヒト単球様細胞株Ｕ９３７細胞質分画よりNicholson ら[Br. J. Pharmacol., 97, 889(1989)]の方法に準じてＱ−セファロースカラムにより粗精製し、日高ら[Biochem. Med., 10, 301(1974)]の方法に準じて０．４μＭ ³Ｈ−ｃＡＭＰを基質として０．１ｍｇ/ ｍｌＢＳＡ、１ｍｌＥＤＴＡ、５ｍＭＭｇＣｌ₂、５０ｍＭトリス緩衝液( ｐＨ８．０) 中で３０℃にて１５分間反応させ、生じた³Ｈ−５' −ＡＭＰを陽イオン交換カラムで分離、放射能量を測定することにより酵素活性を測定した。試験化合物を添加し、３０℃にて１５分間インキュベーションした後、基質を添加して、試験化合物未添加時の反応を１００％として各濃度における阻害率を求め、プロット解析を用いて５０％阻害率を示す濃度( ＩＣ₅₀) を算出した。その結果を表４に示す。
【０１８８】
【表９８】
化合物Ｎｏ．ＰＤＥＩＶ阻害作用ＩＣ₅₀ (Ｍ)
２８．９ × １０^-9
３２１．２ × １０^-9
３６２．６ × １０^-9
３７１．０ × １０^-9
３９１．４ × １０^-9
４１４．７ × １０^-10
５５４．５ × １０^-9
５６１．３ × １０^-9
５７４．６ × １０^-9
６６１．４ × １０^-9
７２７．５ × １０^-10
７７８．３ × １０^-10
７８１．３ × １０^-9
７９４．７ × １０^-9
８１３．５ × １０^-10
８２８．２ × １０^-10
８３６．９ × １０^-10
８４１．９ × １０^-9
８５１．３ × １０^-10
８８２．０ × １０^-10
９３４．４ × １０^-10
９５１．７ × １０^-9
９６３．８ × １０^-9
９８１．０ × １０^-9
１００５．５ × １０^-10
１０１６．１ × １０^-9
１０２１．５ × １０^-8
１０４１．１ × １０^-9
１１２２．２ × １０^-10
１１３２．４ × １０^-8
１１９６．４ × １０^-10
１２０２．０ × １０^-9
１２２１．５ × １０^-8
１３１６．７ × １０^-9
１３４４．１ × １０^-8
１３６７．４ × １０^-8
１３７６．４ × １０^-8
１３９５．４ × １０^-8
ロリプラム３．０ × １０^-7
【０１８９】
【発明の効果】
一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物は優れたＰＤＥ IV 阻害作用を有しており、喘息等の治療及び／又は予防のための医薬の有効成分として有用である。また、一般式（Ａ）又は（Ｂ）で表される化合物は、上記の式（Ｉ）で表される化合物の製造用中間体として有用である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a novel purine derivative, and more particularly to a purine derivative having a phosphodiesterase IV inhibitory action. The present invention also relates to an intermediate for producing these novel purine derivatives.
[0002]
[Prior art]
Cyclic AMP (cAMP) is an important second messenger involved in the relaxation of airway smooth muscle and the regulation of inflammatory cells, and is degraded and inactive by phosphodiesterase (hereinafter abbreviated as “PDE” in the present specification). 5′-AMP. Therefore, it is considered that bronchodilation and anti-inflammatory effects can be achieved by suppressing cAMP degradation by PDE and increasing the concentration of cAMP. For this reason, there is a growing interest in PDE inhibitors that have the effect of suppressing cAMP degradation as therapeutic agents for asthma. In recent years, five types of PDE isozymes (PDEI, II, III, IV, V) have been isolated and their specific tissue distribution has been revealed (Adv. Second Messenger Phosphoprotein Res., 22, 1 (1988); Trends Pharm., Sci., 11, 150 (1990)).
[0003]
Among these inhibitors against isozymes, it has been suggested that specific inhibitors particularly against PDE IV may be useful in the treatment of asthma (Thorax, 46, 512 (1991)). As a compound having an inhibitory action specific to PDE IV, for example, a compound (rolipram) described in JP-A No. 50-157360 is known.
[0004]
[Chemical 8]

[0005]
Various compounds are known as PDE IV inhibitors (for example, JP-A-4-253945, JP-A-6-504787, JP-A-7-504442, JP-A-8-501318. The compounds described in Japanese Patent Publication No. 9-500376, etc.) have not been applied clinically so far, and development of new compounds having PDE IV inhibitory action is desired.
[0006]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a novel compound having a specific inhibitory action on PDE IV which has been suggested to be useful in the treatment of asthma. Another object of the present invention is to provide a medicament containing a compound having the above-mentioned characteristics as an active ingredient. Still another object of the present invention is to provide an intermediate for production for efficiently producing the above compound.
[0007]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have found that a specific purine derivative represented by the following formula has an excellent inhibitory action on PDE IV. Moreover, it discovered that these compounds are useful as an active ingredient of a medicine, for example, are extremely useful as an active ingredient of an anti-asthma drug. The present invention has been completed based on these findings.
[0008]
That is, the present invention provides the following general formula (I):
[Chemical 9]

[In the formula, R¹Is C₁~ C_FourRepresents an alkyl group or a difluoromethyl group of R;²Is a tetrahydrofuranyl group, C₁~ C₇Alkyl group of₁~ C₇A haloalkyl group of C₂~ C₇An alkenyl group, a bicyclo [2,2,1] hept-2-yl group, or C_Three~ C₈X represents a hydrogen atom, a halogen atom, or a nitro group; A represents the following formula:
[Chemical Formula 10]

[Where R^ThreeIs a hydrogen atom, halogen atom, hydroxyl group, C₁~ C_FourAlkyl group of₁~ C_FourAlkoxy group, amino group, C₁~ C_FourAn alkylamino group or C₂~ C₈Represents a dialkylamino group of R;^FourAnd R^FiveEach independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, C₁~ C_FourAlkyl group of₁~ C_FourAlkoxy group, amino group, C₁~ C_FourAlkylamino group, pyrrolidinyl group, morpholino group, C₂~ C₈Dialkylamino group or -Y- (CH₂)_n-B {Y is -O-, -S-, -NHCO-, or -N (R⁶)-(R⁶Is a hydrogen atom or C₁~ C_FourN represents an integer of 0 to 4, and B represents a phenyl group, a naphthyl group, or a heterocyclic residue, each of which may have a substituent. Represents a group represented by
However, when X represents a hydrogen atom, R^FourOr R^FiveAny of -Y- (CH₂)_n-B {Y is -O-, -S-, -NHCO-, or -N (R⁶)-(R⁶Is a hydrogen atom or C₁~ C_FourRepresents an alkyl group of
(I) When Y represents -O-, -S-, or -NHCO-, n represents an integer of 0 to 4, and B represents a phenyl group or naphthyl, each of which may have a substituent. Represents a group, or a heterocyclic residue,
(Ii) Y is -N (R⁶)-, N represents an integer of 1 to 4 and B represents a heterocyclic residue.] Purine derivative represented by the above, a salt thereof, or an N-oxide thereof Or a hydrate or a solvate thereof.
[0009]
According to a preferred embodiment of the invention, A is represented by the following formula:
Embedded image

[R^ThreeIs a hydrogen atom, halogen atom, hydroxyl group, C₁~ C_FourAlkyl group of₁~ C_FourAlkoxy group, amino group, C₁~ C_FourAn alkylamino group or C₂~ C₈A dialkylamino group of R;^FourAnd R^FiveOne of the hydrogen atom, halogen atom, C₁~ C_FourAlkyl group of₁~ C_FourAlkoxy group, amino group, C₁~ C_FourAn alkylamino group, pyrrolidinyl group, morpholino group, or C₂~ C₈Dialkylamino group, and the other is -Y- (CH₂)_n-B (Y is -O-, -S-, -NHCO-, or -N (R⁶)-(R⁶Is a hydrogen atom or C₁~ C_FourN is an integer of 0 to 4, and B is a phenyl group, a naphthyl group, or a heterocyclic residue, each of which may have a substituent, The purine derivatives, salts thereof, or N-oxides thereof, or hydrates or solvates thereof;
[0010]
R¹Is C₁~ C_FourAn alkyl group of R²Is a tetrahydrofuranyl group, C₁~ C₆Alkyl group of₁~ C_ThreeA haloalkyl group or C_Three~ C₈Wherein A is the following formula:
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{R^ThreeIs a hydrogen atom, halogen atom, hydroxyl group, C₁~ C_FourAn alkyl group or C₁~ C_FourAn alkoxy group of R;^FourIs a hydrogen atom, halogen atom, C₁~ C_FourAlkyl group of₁~ C_FourAn alkoxy group of₁~ C_FourAn alkylamino group or C₂~ C₈A dialkylamino group of R^FiveIs -Y- (CH₂)_n-B (Y is -O-, -S-, or -NHCO-, n is an integer of 1 to 4, and B represents an optionally substituted heterocyclic residue). The above-described purine derivative, a salt thereof, or an N-oxide thereof, or a hydrate or a solvate thereof;
[0011]
R¹Is C₁~ C_ThreeAn alkyl group of R²Is C_Three~ C₈Wherein A is the following formula:
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{R^ThreeIs a hydrogen atom, C₁~ C_ThreeAn alkyl group or C₁~ C_ThreeAn alkoxy group of R;^FourIs C₁~ C_ThreeAlkyl group of₁~ C_ThreeAn alkoxy group of₁~ C_ThreeAn alkylamino group of R;^FiveIs -Y- (CH₂)_n-B (Y is -O-, n is an integer of 1 to 4, and B is a heterocyclic residue which may have a substituent)} The above-described purine derivatives, salts thereof, or N-oxides thereof, or hydrates or solvates thereof are provided.
[0012]
From another point of view, according to the present invention, a medicament comprising, as an active ingredient, a substance selected from the group consisting of the above purine derivatives, salts thereof, N-oxides thereof, and hydrates and solvates thereof. Is provided. This medicament is preferably provided as a pharmaceutical composition containing the above active ingredient and a pharmaceutical additive, and can be used, for example, as an anti-asthma drug for the prevention and / or treatment of asthma.
[0013]
From another viewpoint, according to the present invention, the following general formula (A):
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[In the formula, R¹Is C₁~ C_FourRepresents an alkyl group or a difluoromethyl group of R;²Is a tetrahydrofuranyl group, C₁~ C₇Alkyl group of₁~ C₇Haloalkyl group C₂~ C₇An alkenyl group, a bicyclo [2,2,1] hept-2-yl group, or C_Three~ C₈Represents a cycloalkyl group of R;^FourIs a hydrogen atom, halogen atom, C₁~ C_FourAlkyl group of₁~ C_FourAlkoxy group, amino group, C₁~ C_FourAlkylamino group, pyrrolidinyl group, morpholino group, C₂~ C₈Dialkylamino group or -Y- (CH₂)_n-B {Y is -O-, -S-, -NHCO-, or -NR.⁶-(R⁶Is a hydrogen atom or C₁~ C_FourN represents an integer of 0 to 4, B represents a phenyl group, a naphthyl group or a heterocyclic residue, each of which may have a substituent}²Represents a halogen atom]; and
[0014]
The following general formula (B):
Embedded image

[In the formula, R¹Is C₁~ C_FourRepresents an alkyl group or a difluoromethyl group of R;²Is a tetrahydrofuranyl group, C₁~ C₇Alkyl group of₁~ C₇Haloalkyl group C₂~ C₇An alkenyl group, a bicyclo [2,2,1] hept-2-yl group, or C_Three~ C₈Represents a cycloalkyl group of R;^FourIs a hydrogen atom, halogen atom, C₁~ C_FourAlkyl group of₁~ C_FourAlkoxy group, amino group, C₁~ C_FourAlkylamino group, pyrrolidinyl group, morpholino group, C₂~ C₈Dialkylamino group or -Y- (CH₂)_n-B {Y is -O-, -S-, -NHCO-, or -N (R⁶)-(R⁶Is a hydrogen atom or C₁~ C_FourN represents an integer of 0 to 4, B represents a phenyl group, a naphthyl group, or a heterocyclic residue, each of which may have a substituent.²Represents a halogen atom]. These compounds are useful as production intermediates for producing the compounds represented by the above formula (I).
[0015]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
R¹Is C₁~ C_FourA linear or branched alkyl group (methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, t-butyl group, etc.) or a difluoromethyl group , Preferably C₁~ C_FourAlkyl group, more preferably C₁~ C_ThreeRepresents an alkyl group, more preferably a methyl group or an ethyl group, and particularly preferably a methyl group.
[0016]
R²Is a tetrahydrofuranyl group, C₁~ C₇Linear or branched alkyl group (methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, t-butyl group, n-pentyl group, 1, 2 -Dimethylpropyl group, 1,1-dimethylpropyl group, n-hexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 4-methylpentyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 3,3-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl group, 1,2,2-trimethylpropyl group, heptyl group, 5-methylhexyl group 2,2-dimethylpentyl group, 3,3-dimethylpentyl group, 4,4-dimethylpentyl group, 1,2-dimethylpentyl group, 1,3-dimethylpentyl group, 1,4-dimethylpen Group, 1, 2, 3-trimethyl butyl group, 1, 1, 2-trimethyl butyl group, 1, 1, 3-trimethyl butyl group), C₁~ C₇Haloalkyl groups (chloromethyl group, bromomethyl group, dichloromethyl group, 1-chloroethyl group, 2-chloroethyl group, 3-chloropropyl group, 3-chlorobutyl group, 5-chloropentyl group, 6-chlorohexyl group, difluoromethyl Group, trifluoromethyl group, etc.), C₂~ C₇Alkenyl group (vinyl group, allyl group, 2-propenyl group, isopropenyl group, 3-butenyl group, 4-pentenyl group, 5-hexenyl group, etc.), bicyclo [2,2,1] hept-2-yl group Or C_Three~ C₈A cycloalkyl group (cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group, etc.), preferably a tetrahydrofuranyl group, C₁~ C₆Alkyl group of₁~ C_ThreeA haloalkyl group or C_Three~ C₈Cycloalkyl group, more preferably C_Three~ C₈Cycloalkyl group, more preferably C_Four~ C₆And particularly preferably a cyclopentyl group.
[0017]
X represents a hydrogen atom, a halogen atom (in the present specification, when it is referred to as halogen, any of fluorine, chlorine, bromine, or iodine) or a nitro group, preferably a hydrogen atom. As A, the following formula:
Embedded image

Is preferred.
[0018]
In the above formula, R^ThreeIs a hydrogen atom, halogen atom, hydroxyl group, C₁~ C_FourLinear or branched alkyl group (methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, t-butyl group, etc.), C₁~ C_FourLinear or branched alkoxy groups (methoxy group, isopropoxy group, butoxy group, etc.), amino group, C₁~ C_FourA linear or branched alkylamino group (methylamino group, n-propylamino group, isopropylamino group, butylamino group, etc.), or C₂~ C₈Represents a linear or branched dialkylamino group (dimethylamino group, diethylamino group, dipropylamino group, dibutylamino group, etc.), preferably a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, C₁~ C_FourA linear or branched alkyl group, or C₁~ C_FourA linear or branched alkoxy group, more preferably a hydrogen atom, C₁~ C_ThreeAlkyl group of₁~ C_ThreeRepresents an alkoxy group.
[0019]
In the above formula, R^Four, R^FiveEach independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, C₁~ C_FourLinear or branched alkyl group (methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, t-butyl group, etc.), C₁~ C_FourLinear or branched alkoxy groups (methoxy group, isopropoxy group, butoxy group, etc.), amino group, C₁~ C_FourA linear or branched alkylamino group (methylamino group, n-propylamino group, isopropylamino group, butylamino group, etc.), pyrrolidinyl group, morpholino group, C₂~ C₈A linear or branched dialkylamino group (dimethylamino group, diethylamino group, dipropylamino group, dibutylamino group, etc.), or -Y- (CH₂)_n-B {Y is -O-, -S-, -NHCO-, or -N (R⁶)-(R⁶Is a hydrogen atom or C₁~ C_FourRepresents a linear or branched alkyl group (methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, t-butyl group, etc.), preferably —O—. Represents. n shows the integer of 0-4, Preferably the integer of 1-3 is represented.
[0020]
B represents a phenyl group, a naphthyl group, or a heterocyclic residue. These groups each have a halogen atom, C, on the ring.₁~ C_FourLinear or branched alkyl group (methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, t-butyl group, etc.), C₁~ C_FourHaloalkyl groups (chloromethyl group, bromomethyl group, dichloromethyl group, 1-chloroethyl group, 2-chloroethyl group, 3-chloropropyl group, 4-chlorobutyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group), C₁~ C_FourLinear or branched alkoxy group (methoxy group, isopropoxy group, butoxy group, etc.), C₁~ C_FourA linear or branched haloalkoxy group (trifluoromethoxy group, difluoromethoxy group, 2,2,2-trifluoroethoxy group, 3-chloropropoxy group, etc.), cyano group, nitro group, amino group, hydroxy group, Carboxy group, C₁~ C_FourAcyl group (formyl group, acetyl group, propionyl group, etc.), C₂~ C_FourAlkoxycarbonyl group (methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, etc.), C₁~ C_FourA linear or branched alkylamino group (methylamino group, isopropylamino group, butylamino group, etc.), and C₂~ C₆One or more substituents selected from the group consisting of a linear or branched dialkylamino group (dimethylamino group, diethylamino group, etc.), preferably a halogen atom, C₁~ C_FourAlkyl group of₁~ C_FourAn alkoxy group of₁~ C_FourHaloalkoxy group, carboxy group, and C₂~ C_FourAnd may have one or more substituents selected from the group consisting of alkoxycarbonyl groups.
[0021]
Heterocyclic residues include thienyl group, furyl group, pyrrolyl group, imidazolyl group, pyrazolyl group, triazolyl group, tetrazolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, pyrrolidinyl group pyridyl group, pyridazinyl group, pyrazinyl group , Pyrimidinyl group, triazinyl group, piperidyl group, piperidino group, morpholinylyl group, morpholino group, piperazinyl group, benzimidazolyl group, indolyl group, quinolyl group, naphthyridinyl group, quinazolinyl group, oxygen atom, sulfur atom, nitrogen atom Those having 1 to 4 heteroatoms and 5 to 10 atoms constituting the ring, preferably thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl The Azinyl group, piperidyl group, piperidino group, morpholinyl group, morpholino group, piperazinyl group, benzimidazolyl group, more preferably pyridyl group, pyridazinyl group, pyrazinyl group, pyrimidinyl group, triazinyl group, piperidyl group, piperidino group, morpholinyl group, morpholino group A 6-membered heterocyclic residue having 1 or 2 nitrogen atoms as a heteroatom such as a piperazinyl group can be used. B preferably represents a heterocyclic residue which may have a substituent, and particularly preferably represents an unsubstituted heterocyclic residue.
[0022]
R^Four, R^FivePreferably, R^FourIs a hydrogen atom, halogen atom, C₁~ C_FourAlkyl group of₁~ C_FourAn alkoxy group of₁~ C_FourAn alkylamino group or C₂~ C₈Dialkylamino group, more preferably C₁~ C_ThreeAlkyl group of₁~ C_ThreeAn alkoxy group of₁~ C_ThreeRepresents an alkylamino group of R^FiveIs -Y- (CH₂)_n-B (Y, n, and B are as defined above).
[0023]
However, when X represents a hydrogen atom, R^FourOr R^FiveAny of -Y- (CH₂)_n-B is represented. In this case, Y represents —O—, —S—, —NHCO—, or —N (R⁶)-(R⁶Is a hydrogen atom or C₁~ C_Four(I) when Y represents —O—, —S—, or —NHCO—, n represents an integer of 0 to 4, and each B has a substituent. Represents an optionally substituted phenyl group, naphthyl group, or heterocyclic residue, and (ii) Y is —N (R⁶)-, N represents an integer of 1 to 4, and B represents a heterocyclic residue.
[0024]
The compound represented by the general formula (I) is R^FourOr R^FiveIs -Y- (CH₂)_nWhen -B represents a heterocyclic residue having one or more nitrogen atoms as a hetero atom, it may exist as an N-oxide, but the N-oxide is also included in the scope of the present invention. Is done.
[0025]
Specific examples of the compound of the present invention are shown in Table 1 below. In the table, Me represents a methyl group, Et represents an ethyl group, and n-Pr represents a normal propyl group.
[0026]
[Table 1]

[0027]
[Table 2]

[0028]
[Table 3]

[0029]
[Table 4]

[0030]
[Table 5]

[0031]
[Table 6]

[0032]
[Table 7]

[0033]
[Table 8]

[0034]
[Table 9]

[0035]
[Table 10]

[0036]
[Table 11]

[0037]
[Table 12]

[0038]
[Table 13]

[0039]
[Table 14]

[0040]
[Table 15]

[0041]
[Table 16]

[0042]
[Table 17]

[0043]
[Table 18]

[0044]
[Table 19]

[0045]
[Table 20]

[0046]
[Table 21]

[0047]
[Table 22]

[0048]
[Table 23]

[0049]
[Table 24]

[0050]
[Table 25]

[0051]
[Table 26]

[0052]
[Table 27]

[0053]
[Table 28]

[0054]
[Table 29]

[0055]
[Table 30]

[0056]
[Table 31]

[0057]
[Table 32]

[0058]
[Table 33]

[0059]
[Table 34]

[0060]
[Table 35]

[0061]
[Table 36]

[0062]
[Table 37]

[0063]
[Table 38]

[0064]
[Table 39]

[0065]
[Table 40]

[0066]
[Table 41]

[0067]
[Table 42]

[0068]
[Table 43]

[0069]
[Table 44]

[0070]
[Table 45]

[0071]
[Table 46]

[0072]
[Table 47]

[0073]
[Table 48]

[0074]
[Table 49]

[0075]
[Table 50]

[0076]
[Table 51]

[0077]
[Table 52]

[0078]
[Table 53]

[0079]
[Table 54]

[0080]
[Table 55]

[0081]
[Table 56]

[0082]
[Table 57]

[0083]
[Table 58]

[0084]
[Table 59]

[0085]
[Table 60]

[0086]
[Table 61]

[0087]
[Table 62]

[0088]
[Table 63]

[0089]
[Table 64]

[0090]
[Table 65]

[0091]
[Table 66]

[0092]
[Table 67]

[0093]
[Table 68]

[0094]
[Table 69]

[0095]
[Table 70]

[0096]
[Table 71]

[0097]
[Table 72]

[0098]
[Table 73]

[0099]
[Table 74]

[0100]
[Table 75]

[0101]
[Table 76]

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[Table 77]

[0103]
[Table 78]

[0104]
[Table 79]

[0105]
[Table 80]

[0106]
[Table 81]

[0107]
[Table 82]

[0108]
[Table 83]

[0109]
[Table 84]

[0110]
[Table 85]

[0111]
[Table 86]

[0112]
Particularly preferred examples of the compound of the present invention include the following compounds, but the compound of the present invention is not limited thereto.
2-chloro-9-[(3-cyclopentyloxy-4-methoxy) benzyl] -6,8-dimethylpurine;
9-[(3-cyclopentyloxy-4-methoxy) benzyl] -6,8-dimethyl-2-methoxy-purine;
9-[(3-cyclopentyloxy-4-methoxy) benzyl] -6,8-dimethyl-2- (pyridazinylmethyloxy) purine;
9-[(3-cyclopentyloxy-4-methoxy) benzyl] -6,8-dimethyl-2- [4-pyridylmethyloxy] purine;
4-[[9-[(3-cyclopentyloxy-4-methoxy) benzyl] -6,8-dimethylpurine] -2-yl-oxymethyl] pyridine N-oxide;
9-[(3-cyclopentyloxy-4-methoxy) benzyl] -6,8-dimethyl-2- [2- (4-pyridyl) ethyloxy] purine;
4-[[9-[(3-cyclopentyloxy-4-methoxy) benzyl] -6,8-dimethylpurine] -2-yl-2-oxyethyl] pyridine N-oxide;
9-[(3-cyclopentyloxy-4-methoxy) benzyl] -6-methylamino-2- (3-pyridanylmethyloxy) purine;
9-[(3-cyclopentyloxy-4-methoxy) benzyl] -6,8-dimethyl-2- [2- (4-pyridyl) ethylamino] purine;
9-[(3-cyclopentyloxy-4-methoxy) benzyl] -6,8-dimethyl-2-[(4-pyridyl) methylamino] purine;
9-[(3-cyclopentyloxy-4-methoxy) benzyl] -6,8-dimethyl-2- [3- (4-pyridyl) propyloxy] purine; and
4-[[9-[(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy) benzyl] -6,8-dimethylpurine] -2-yl-3-oxypropyl] pyridine N-oxide.
[0113]
As the salts of the compound represented by the general formula (I), physiologically acceptable salts are preferable, for example, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate and the like. Inorganic acid salts, and organic compounds such as oxalate, maleate, fumarate, lactate, malate, citrate, tartrate, benzoate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate Acid salts. The compounds of formula (I), N-oxide derivatives, or salts thereof may exist in the form of hydrates or solvates, and these hydrates and solvates are also encompassed within the scope of the present invention. The Examples of the solvent that forms a solvate include methanol, ethanol, isopropanol, acetone, ethyl acetate, and methylene chloride.
[0114]
In the present invention, R²When represents a tetrahydrofuranyl group or a bicyclo [2,2,1] hept-2-yl group, an optical enantiomer is present. In addition, depending on the type of the substituent, it may have one or more asymmetric carbons, and there may be stereoisomers such as optical enantiomers or diastereoisomers based on the asymmetric carbon. . All pure forms of stereoisomers, mixtures thereof, racemates and the like are included within the scope of the present invention.
[0115]
The present invention provides compounds represented by the above general formulas (A) and (B), and these compounds are useful as intermediates for the production of the purine derivatives represented by the formula (I). In the compounds represented by the general formulas (A) and (B), R¹, R²And R^FourR represents the compounds of the general formula (I)¹, R²And R^FourIt is synonymous with. R¹Is preferably C₁~ C_FourAnd more preferably C₁~ C_ThreeMore preferably a methyl group or an ethyl group, and particularly preferably a methyl group. R²Is preferably a tetrahydrofuranyl group, C₁~ C₆Alkyl group of₁~ C_ThreeA haloalkyl group or C_Three~ C₈Cycloalkyl group, more preferably C_Three~ C₈Cycloalkyl group, more preferably C_Four~ C₆And particularly preferably a cyclopentyl group. R^FourIs preferably a hydrogen atom, a halogen atom, C₁~ C_FourAlkyl group of₁~ C_FourAn alkoxy group of₁~ C_FourAn alkylamino group or C₂~ C₈Dialkylamino group, more preferably C₁~ C_ThreeAlkyl group of₁~ C_ThreeAn alkoxy group or C₁~ C_ThreeIt is an alkylamino group. X²Represents a halogen atom, preferably a chlorine atom.
[0116]
The following compounds are mentioned as a particularly preferable example of the compound represented by the general formula (A).
4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzylamino) -2-fluoro-5-nitro-6-methylpyrimidine;
2-chloro-4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzylamino) -5-nitro-6-methylpyrimidine;
2-bromo-4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzylamino) -5-nitro-6-methylpyrimidine; and
4- (3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzylamino) -2-iozide-5-nitro-6-methylpyrimidine.
[0117]
The following compounds are mentioned as a particularly preferable example of the compound represented by the general formula (B).
5-amino-4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzylamino) -2-fluoro-6-methylpyrimidine;
5-amino-2-chloro-4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzylamino) -6-methylpyrimidine;
5-amino-2-bromo-4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzylamino) -6-methylpyrimidine; and
5-Amino-4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzylamino) -2-iozido-6-methylpyrimidine.
[0118]
Although the manufacturing method of the compound of this invention is not specifically limited, For example, it can manufacture with the following method.
A is the following formula:
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In the case of a group represented by formula (III), a compound of the following general formula (III) can be produced by the following production method 1 or 2.
[0119]
<Manufacturing method 1>
[0120]
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(In the scheme, R¹, R², R^Three, R^Four, R^Five, And X are as defined above, X¹Represents a halogen atom. )
[0121]
The above reaction is carried out in the absence of a solvent or in an appropriate solvent such as N, N-dimethylformamide or tetrahydrofuran, and in the presence of an organic base such as triethylamine, pyridine, N, N-diethylaniline, or an inorganic base such as sodium carbonate or sodium hydride. The reaction is carried out in the range of 0 to 150 ° C. in the lower or absence.
[0122]
Moreover, the compound of the said general formula (II) which is a raw material of the said reaction can be manufactured according to the following schemes.
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(In the scheme, R¹, R², R^Three, R^Four, R^Five, X, and X¹Is as already defined. )
[0123]
<Manufacturing method 2>
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(In the scheme, R¹, R², R^Three, R^Four, R^Five, And X are as defined above, X²Represents a halogen atom. )
[0124]
According to the above reaction, compound (VII) and compound R^FiveCompound (III) can be prepared by condensing with -H. Compound R is mixed with a suitable solvent such as N, N-dimethylformamide or tetrahydrofuran, or a mixed solvent combining these solvents.^FiveAfter adding -H, 1 to 5 equivalents of triethylamine or an organic base such as pyridine or N, N-diethylaniline, or an inorganic base such as sodium carbonate or sodium hydride, and then compound (VII) To obtain the desired compound (III). This reaction is usually carried out in the range of −20 to 150 ° C. under a nitrogen or argon stream. Moreover, the compound of the said general formula (VII) which is a raw material of the said reaction can be manufactured with the following three methods.
[0125]
Manufacturing method (1)
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(In the scheme, R¹, R², R^Three, R^Four, R^Five, X, and X²Is as already defined. )
[0126]
Manufacturing method (2)
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(In the scheme, R¹, R², R^Three, R^Four, R^Five, X, X¹And X²Is as already defined. )
[0127]
Manufacturing method (3)
X²When is a halogen atom, the compound of the general formula (VII) can also be produced according to the following reaction formula.
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(In the scheme, R¹, R², R^Three, R^Four, R^Five, And X are as defined above, X²Represents a halogen atom. )
[0128]
In the above reaction, compound (XIII) is first condensed with compound (XII) to prepare compound (XIII). After adding Compound (XI) and Compound (XII) to a suitable solvent such as N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, methylene chloride, or water, or a mixed solvent combining these solvents, 1 equivalent to 5 An equivalent amount of an organic base such as triethylamine, pyridine, or N, N-diethylaniline, or an inorganic base such as sodium carbonate or sodium hydride is added and reacted to obtain the target compound (XIII). This reaction is usually carried out in the range of −20 to 150 ° C. under a nitrogen or argon stream.
[0129]
Next, compound (XIV) can be obtained by reducing compound (XIII). In this reduction reaction, the compound (XIII) is dissolved in a solvent such as methanol, ethanol, or tetrahydrofuran, or a mixed solvent in which these solvents are combined, and then 10% to 100% by weight of Raney nickel, palladium carbon, palladium hydroxide. A catalyst such as carbon or platinum can be added and reacted at room temperature to 60 ° C. under a hydrogen stream or under pressure. Compound (VII) is equivalent to Compound (XIV) in the absence of a solvent or in the presence of 1 to 5 equivalents of an organic acid such as acetic acid, trifluoroacetic acid or tosylic acid or an inorganic acid such as hydrochloric acid. It is carried out by reacting a reagent such as ˜5 equivalents of triethyl orthoformate or triethyl orthoacetate. This reaction can usually be performed in the range of room temperature to 250 ° C. In addition, the compound of the general formula (A) or the general formula (B) useful as a production intermediate of the compound of the general formula (I) is, in each of the general formula (XIII) or (XIV) in the above scheme, X is hydrogen. Corresponds to an atomic compound.
[0130]
<Manufacturing method 3>
A is the following formula:
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In the case of the group represented by formula (XV), the compound represented by the following general formula (XV) is produced by the same method as production method 1 or 2 using the compound represented by the above general formula (VI) or (IX). be able to.
[0131]
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(Wherein R¹, R², R^Three, R^Four, R^Five, And X are as defined above. )
In addition, an N-oxide body can be manufactured by oxidizing a raw material by the method generally used.
[0132]
When the compound of the present invention is used as an active ingredient of a medicine, the compound itself can be administered, or it can be administered as a pharmaceutical composition produced using a pharmaceutically acceptable additive for pharmaceutical preparations. The composition of the pharmaceutical composition is determined by the solubility, chemical properties, administration route, and administration schedule of the above-mentioned compound as the active ingredient. For example, granules, powders, tablets, hard capsules, soft capsules, syrups, emulsions, suspensions or liquids may be administered orally or intravenously as an injection, muscle It may be administered internally or subcutaneously. Alternatively, it may be prepared as a powder for injection and used.
[0133]
For the production of a pharmaceutical composition suitable for oral, enteral, parenteral or topical administration, organic or inorganic pharmaceutical additives can be used. These may be either solid or liquid and include pharmaceutical carriers or dilutions. Examples of excipients used in producing a solid pharmaceutical composition include lactose, sucrose, starch, talc, cellulose, dextrin and the like. For the production of liquid pharmaceutical compositions for oral administration such as emulsions, syrups, suspensions or solutions, commonly used inert diluents such as water or vegetable oils can be used. . In addition to the inert diluent, for example, wetting agents, suspending aids, sweeteners, fragrances, coloring agents, preservatives, and the like can be added to the above pharmaceutical composition. Liquid formulations may be prepared and enclosed in capsules of substances that can be disintegrated in the body, such as gelatin. Examples of the solvent or suspending agent used in the production of a pharmaceutical composition for parenteral administration, such as an injection, include water, propylene glycol, polyethylene glycol, benzyl alcohol, ethyl oleate, lecithin and the like. The manufacturing method of these pharmaceutical compositions is not particularly limited, and all preparations of preparations available in the art can be used.
[0134]
The medicament of the present invention can be used, for example, as an anti-asthma drug for the treatment and / or prevention of asthma. When used by oral administration, the dose of the medicament of the present invention is generally 0.01 to 1000 mg (weight of active ingredient) per day for an adult, preferably 0.01 to 100 mg. However, the dosage is more preferably increased or decreased as appropriate according to various conditions such as the patient's age, medical condition, or symptom, or the presence or absence of a coadministered drug. The daily dose may be administered once a day, or divided into 2 to 3 times a day at an appropriate interval, or may be intermittently administered every several days. When used as an injection or infusion, 0.001 to 100 mg (active ingredient weight) per day for an adult is preferably administered continuously or intermittently.
[0135]
【Example】
EXAMPLES The present invention will be described more specifically with reference to examples and test examples. However, the scope of the present invention is not limited to the following examples and test examples.
Example 1: Synthesis of 2-chloro-4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzylamino) -5-nitro-6-methylpyrimidine
2.0 g of 2,4-dichloro-5-nitro-6-methylpyrimidine was dissolved in 14 ml of tetrahydrofuran, and cooled with a salt ice bath (−10 ° C.) while stirring with 3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzyl. A solution of 2.25 g of amine in 7 ml of tetrahydrofuran was added. Subsequently, 1.4 ml of triethylamine was added dropwise, and the mixture was stirred for 30 minutes in a salt ice bath (−10 ° C.). To the reaction mixture was added saturated brine, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was washed with a mixed solvent of ether / hexane and 50:50 to obtain 3.11 g of the title compound.
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ ppm: 1.59-1.64 (m, 2H), 1.80- 1.96 (m, 6H), 2.73 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.70 (D, 2H, J = 5.4 Hz), 4.74-4.79 (m, 1H), 6. 83-6.91 (m, 3H), 8.36 (bs, 1H)
[0136]
Example 2: Synthesis of 5-amino-4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzylamino) -2-chloro-6-methylpyrimidine
2.0 g of 2-chloro-4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzyl) -5-nitro-6-methylpyrimidine was dissolved in 14 ml of tetrahydrofuran, 14 ml of methanol was added thereto, and then Raney nickel 1 was added under a nitrogen atmosphere. After adding 8 g, the mixture was stirred for 4.5 hours at room temperature in a hydrogen gas atmosphere. After completion of the reaction, the reaction suspension was filtered through Celite under a nitrogen atmosphere while washing with methanol. The obtained organic layer was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was recrystallized from ether to obtain 1.65 g of the title compound.
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ ppm: 1.57-1.66 (m, 2H), 1.78-1.97 (m, 6H), 2.31 (s, 3H), 2.90 (bs, 2H), 3.83 (S, 3H), 4.54 (d, 2H, J = 5.4 Hz), 4.71-4.77 (m, 1H), 5.30 (bs, 1H), 6.79-6.93 (M, 3H)
[0137]
Example 3: Synthesis of 2-chloro-9-[(3-cyclopentyloxy-4-methoxy) benzyl] -6,8-dimethylpurine (Compound No. 131 in Table 2)
To 20.0 g of 5-amino-4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzyl) -2-chloro-6-methylpyrimidine were added 8.9 g of triethyl orthoacetate and 3.3 g of acetic acid, and this was heated at 100 ° C. Then, the reaction mixture was heated and stirred for 3 hours while removing ethanol generated during the reaction out of the system. After completion of the reaction, the reaction solution was cooled to room temperature, and diluted with methylene chloride. The mixture was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and subsequently with saturated brine, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: ethyl acetate = 80: 20) to obtain 18.9 g of the title compound.
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ ppm: 1.59-1.63 (m, 2H), 1.76-1.90 (m, 6H), 2.58 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.81 (S, 3H), 4.64-4.68 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 6.70 (dd, 1H, J = 8.2, 2.0 Hz), 6.78 (D, 1H, J = 8.2 Hz), 6.88 (d, 1H, J = 2.0 Hz)
[0138]
Example 4: Synthesis of 9-[(3-cyclopentyloxy-4-methoxy) benzyl] -6,8-dimethyl-2- [3- (4-pyridyl) propyloxy] purine (Compound No. 2 in Table 2) 100)
29.91 g of 4-pyridinepropanol was dissolved in 560 ml of tetrahydrofuran, 8.72 g of 60% sodium hydride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. 2-Chloro-9-[(3-cyclopentyloxy-4-methoxy) benzyl] -6,8-dimethylpurine (59.10 g) was added in small portions, and the mixture was heated to reflux for 2 hours. After cooling and concentration under reduced pressure, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 90: 10) to obtain 68.19 g of the title compound.
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ ppm: 1.54-1.81 (m, 8H), 2.15-2.22 (m, 2H), 2.86 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 3.80 (s, 3H), 4.43 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 4.62-4.64 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 6.67-6.79 (m, 3H), 7.16 (d, 2H, J = 6.7 Hz), 8.48 (d, 2H, J = 6.7 Hz)
[0139]
Example 5: Synthesis of 4-[[9-[(3-cyclopentyloxy-4-methoxy) benzyl] -6,8-dimethylpurine] -2-yl-3-oxypropyl] pyridine N-oxide (Table- 2 Compound No. 120)
3 g of 9-[(3-cyclopentyloxy-4-methoxy) benzyl] -6,8-dimethyl-2- [3- (4-pyridyl) propoxy] purine was dissolved in 30 ml of methylene chloride, and then at zero ice. A solution prepared by dissolving 3.85 g of MMPP (magnesium monoperoxyphthalate hexahydrate) in 30 ml of distilled water was added, followed by stirring at room temperature for 3 hours. After confirming the disappearance of the raw material by TLC, the mixture was poured into 5% aqueous sodium sulfate solution under ice zero and stirred at room temperature for 1 hour to decompose excess MMPP. The reaction mixture was extracted with methylene chloride, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and further washed with saturated brine. The obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 90: 10), and the obtained compound was recrystallized from THF-heptane to obtain 2.22 g of the title compound.
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ ppm: 1.56-1.81 (m, 8H), 2.10-2.19 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.85 -2.90 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.40-4.44 (m, 2H), 4.63-4.64 (m, 1H), 5.24 (s , 2H), 6.65-6.79 (m, 3H), 7.14 (d, 2H, J = 6.7 Hz), 8.13 (d, 2H, J = 6.7 Hz).
[0140]
Example 6: Synthesis of 2-chloro-9-[(3-cyclopentyloxy-4-methoxy) benzyl] -6-methylaminopurine (Compound No. 136 in Table 2)
Dissolve 8.07 g of 9-[(3-cyclopentyloxy-4-methoxy) benzyl] -2,6-dichloropurine in 80 ml of tetrahydrofuran, and cool it in an ice bath while stirring methylamine (40% methanol solution). 8.0 g was dripped and it stirred at room temperature for 1 hour. After concentration under reduced pressure, water was added to the residue and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (7.81 g).
[0141]
Example 7: Synthesis of 9-[(3-cyclopentyloxy-4-methoxy) benzyl] -6-methylamino-2- (3-pyridazinylmethyloxy) purine (Compound No. 79 in Table 2)
4.41 g of 3-pyridazinylmethanol was dissolved in 100 ml of N, N-dimethylformamide, 1.60 g of 60% sodium hydride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. 2-Chloro-9-[(3-cyclopentyloxy-4-methoxy) benzyl] -6-methylaminopurine (7.76 g) was added little by little, and the mixture was stirred with heating at 85 ° C. for 2 hr. After cooling and concentration under reduced pressure, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound 3.23 g.
[0142]
Example 8
According to the methods of Examples 1 to 8, the compounds described in Table 2 and Table 3 below were obtained (in the table, melting points are expressed in ° C).
[0143]
[Table 87]

[0144]
[Table 88]

[0145]
[Table 89]

[0146]
[Table 90]

[0147]
[Table 91]

[0148]
[Table 92]

[0149]
[Table 93]

[0150]
[Table 94]

[0151]
[Table 95]

[0152]
[Table 96]

[0153]
[Table 97]

[0154]
The following compounds (represented by compound Nos. In Table-2 and Table-3) represent NMR spectra below.
No. 1
¹H-NMR (CDCl_Three) δ ppm: 1.51-1.69 (m, 2H), 1.71-1.98 (m, 6H), 3.84 (s, 3H), 4.65-4.75 (m, 1H) 5.37 (s, 2H), 6.79-6.94 (m, 3H), 7.42 (dd, 1H), 7.64-7.72 (m, 1H), 8.02 (s , 1H), 8.53-8.58 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.65 (d, 1H)
[0155]
No. 2
¹H-NMR (CDCl_Three) δppm: 1.50-1.69 (m, 2H), 1.70-1.95 (m, 6H), 3.82 (s, 3H), 4.65-4.73 (m, 1H) , 5.32 (s, 2H), 5.70 (s, 2H), 6.78-6.88 (m, 3H), 7.30 (dd, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.87-7.94 (m, 1H), 8.55-8.60 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.80 (d, 1H)
[0156]
No. 7
¹H-NMR (CDCl_Three) δ ppm: 3.83 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 5.35 (s, 2H), 5.70 (s, 2H), 6.80-6.90 (m, 3H) ), 7.30 (dd, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.87-7.94 (m, 1H), 8.55-8.60 (m, 1H), 8.59 ( s, 1H), 8.80 (d, 1H)
[0157]
No. 8
¹H-NMR (CDCl_Three) δ ppm: 1.32 (d, 6H), 3.83 (s, 3H), 4.47 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.70 (s, 2H), 6. 80-6.90 (m, 3H), 7.30 (dd, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.87-7.94 (m, 1H), 8.55-8.60 ( m, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.80 (d, 1H)
[0158]
No. 10
¹H-NMR (CDCl_Three) δppm: 1.5-1.7 (m, 2H), 1.70-1.95 (m, 6H), 3.50 (br, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.65 -4.75 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.40 (br, 2H), 6.75-6.95 (m, 3H), 7.20-7.30 (m , 1H), 7.60-7.70 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.59 (s, 1H)
[0159]
No. 14
¹H-NMR (CDCl_Three) δ ppm: 1.59 (m, 2H), 1.81-1.93 (m, 6H), 3.02 (t, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.97 (m, 2H) ), 4.68-4.71 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.84 (m, 1H), 6.80-6.90 (m, 3H), 7.20 ( d, 2H), 7.68 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.52 (d, 2H)
[0160]
No. 15
¹H-NMR (CDCl_Three) δ ppm: 1.50-1.70 (m, 2H), 1.70-1.95 (m, 6H), 3.83 (s, 3H), 4.65-4.73 (m, H) , 5.34 (s, 2H), 5.84 (s, 2H), 6.80-6.95 (m, 3H), 7.91 (s, 1H), 8.50-8.60 (m , 3H), 8.85 (s, 1H)
[0161]
No. 20
¹H-NMR (CDCl_Three) δ ppm: 1.58-1.60 (m, 2H), 1.80-1.87 (m, 6H), 3.83 (s, 3H), 4.65-4.75 (m, 1H) , 5.22 (s, 2H), 6.83-6.84 (m, 3H), 7.39 (dd, 1H), 7.60 (ddd, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.52 (dd, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.89 (s, 1H)
[0162]
No. 28
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm: 1.51-1.77 (m, 8H), 3.70 (s, 3H), 4.44 (s, 2H), 4.68 (m, 1H), 6.50 (d, 1H) ), 6.86-6.93 (m, 4H), 7.84 (s, 1H), 8.33 (s, 2H)
[0163]
No. 36
¹H-NMR (CDCl_Three) δ ppm: 1.53-1.61 (m, 2H), 1.70-1.81 (m, 6H), 2.52 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.61 -4.65 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.52 (s, 2H), 6.66-6.84 (m, 3H), 7.27-7.32 (m , 1H), 7.84-7.88 (m, 1H), 8.53-8.60 (m, 1H), 8.74-8.77 (m, 2H)
[0164]
No. 37
¹H-NMR (CDCl_Three) δppm: 1.53-1.59 (m, 2H), 1.75-1.90 (m, 6H), 2.46 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.59 -4.63 (m, 1H), 4.68 (d, 2H, J = 6.0Hz), 5.15 (m, 2H), 6.15-6.25 (m, 1H), 6.62 -6.78 (m, 3H), 7.19 (dd, 1H, J = 4.6, 7.8Hz), 7.70 (ddd, 1H, J = 1.9, 1.9, 7.8Hz) ), 8.45 (dd, 1H, J = 1.9, 4.6 Hz), 8.53 (s, 1H), 8.63 (d, 1H, J = 1.9 Hz)
[0165]
No. 44
¹H-NMR (CDCl_Three) δ ppm: 1.56-1.59 (m, 2H), 1.80-1.84 (m, 6H), 2.30-2.35 (m, 2H), 3.04 (t, 2H) , 3.82 (s, 3H), 4.52 (t, 2H), 4.68-4.70 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 6.81-6.88 (m , 3H), 7.10-7.13 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.54 (dd, 1H), 8.86 (s, 1H)
[0166]
No. 45
¹H-NMR (CDCl_Three) ppm: 1.54-1.56 (m, 2H), 1.80-1.81 (m, 6H), 3.15 (t, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.08 (t, 2H), 4.68 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 6.79-6.89 (m, 3H), 7.10- 7.16 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.73 (s, 1H)
[0167]
No. 46
¹H-NMR (CDCl_Three) δ ppm: 1.48-1.65 (m, 2H), 6.93 (dd, 1H), 8.99 (s, 1H), 1.68-1.98 (m, 6H), 7.00 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 4.70-4.80 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 6.84 (d, 1H), 7.48- 7.64 (m, 3H), 7.94 (s, 1H), 7.94-8.01 (m, 2H), 8.79 (brs, 1H)
[0168]
No. 52
¹H-NMR (CDCl_Three) δ ppm: 1.55-1.58 (m, 2H), 1.76-1.83 (m, 6H), 3.36 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.68 -4.70 (m, 1H), 4.85 (t, 2H), 5.25 (s, 2H), 6.80-6.87 (m, 3H), 7.12-7.16 (m , 1H), 7.31 (d, 1H), 7.62 (ddd, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.86 (s, 1H)
[0169]
No. 53
¹H-NMR (CDCl_Three) δ ppm: 1.56 (m, 2H), 1.81 (m, 6H), 2.95 (t, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3. 94 (t, 2H), 4.68 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 6.80-6.87 (m, 3H), 7.16 (d, 2H), 7.67 (s, 1H), 8.49 (d, 2H), 8.74 (s, 1H)
[0170]
No. 60
¹H-NMR (CDCl_Three) δppm: 1.47-1.67 (m, 2H), 1.71-2.01 (m, 6H), 3.80 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 4.17 (s, 3H), 4.63-4.75 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 5.47 (s, 2H), 6.70 (d, 1H), 6.75 ( dd, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 8.59 (d, 2H)
[0171]
No. 62
¹H-NMR (CDCl_Three) δ ppm: 2.00-2.15 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.96 (t, 2H), 3.70-4.03 (m, 6H), 3.82 (s, 3H), 4.78-4.85 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.20 (brs, 1H), 6.70-6.85 (m, 3H), 7.17 (d, 2H), 8.51 (d, 2H), 8.57 (s, 1H)
[0172]
No. 74
¹H-NMR (CDCl_Three) δ ppm: 1.56-1.58 (m, 2H), 1.76-1.84 (m, 6H), 2.17-2.22 (m, 2H), 2.85 (t, 2H) , 3.82 (s, 3H), 4.16 (s, 3H), 4.45 (t, 2H), 4.67-4.68 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 6.81-6.82 (m, 3H), 7.16 (d, 2H), 7.68 (s, 1H), 8.50 (d, 2H)
[0173]
No. 75
¹H-NMR (CDCl_Three) δ ppm: 1.56 (m, 2H), 1.81 (m, 6H), 2.96 (t, 2H), 3.74 (q, 2H), 3.81 (s, 3H), 4. 07 (s, 3H), 4.66-4, 68 (m, 1H), 5.07 (t, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.81 (m, 3H), 7.16 (d, 2H), 7.54 (s, 1H), 8.52 (d, 2H)
[0174]
No. 76
¹H-NMR (CDCl_Three) δ ppm: 1.59 (m, 2H), 1.80-1.83 (m, 6H), 2.79 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.70 (m, 1H) ), 5.22 (s, 2H), 5.88 (s, 2H), 6.82 (m, 3H), 7.48 (dd, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.83 (s, 1H), 9.15 (d, 1H)
[0175]
No. 99
¹H-NMR (CDCl_Three) δ ppm: 1.50-1.85 (m, 8H), 2.46-2.52 (m, 3H), 2.62-2.75 (m, 3H), 2.88-2.97 ( m, 2H), 3.54-3.58 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.54-4.58 (m, 1H), 4.63 (brs, 1H), 5 .16-5.24 (m, 2H), 6.67-6.79 (m, 3H), 7.14-7.18 (m, 2H), 8.49-8.52 (m, 2H)
[0176]
No. 101
¹H-NMR (CDCl_Three) δ ppm: 1.50-1.60 (m, 2H), 1.75-1.90 (m, 6H), 2.54 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.60-4.70 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.86 (s, 2H), 6.64-6.78 (m, 3H), 7.48 (dd, 1H, J = 4.9, 8.5 Hz), 7.79 (dd, 1H, J = 1.5, 8.5 Hz), 9.14 (dd, 1H, J = 1. 5,4.9Hz)
[0177]
No. 103
¹H-NMR (CDCl_Three) δppm: 1.50-1.64 (m, 2H), 5.81 (s, 2H), 1.70-1.94 (m, 6H), 6.70-6.90 (m, 3H) 3.40 (brs, 6H), 3.82 (s, 3H), 4.64-4.72 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.72 (dd, 1H), 9.11 (dd, 1H)
[0178]
No. 109
¹H-NMR (CDCl_Three) δ ppm: 1.50-1.60 (m, 2H), 1.70-1.90 (m, 6H), 2.52 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.60-4.70 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.66 (s, 2H), 6.63-6.83 (m, 3H), 8.52-8.55 (m, 2H), 8.86 (s, 1H)
[0179]
No. 115
¹H-NMR (CDCl_Three) δ ppm: 1.50-1, 60 (m, 2H), 1.60-1.90 (m, 6H), 2.59 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.60-4.65 (m, 2H), 4.69 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 6.72-6.82 (m, 3H), 7.94 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 8.65 (d, 1H, J = 1.2 Hz)
[0180]
No. 120
¹H-NMR (CDCl_Three) δ ppm: 1.56-1.81 (m, 8H), 2.10-2.19 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.85 -2.90 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.40-4.44 (m, 2H), 4.63-4.64 (m, 1H), 5.24 (s , 2H), 6.65-6.79 (m, 3H), 7.14 (d, 2H, J = 6.7 Hz), 8.13 (d, 2H, J = 6.7 Hz).
[0181]
No. 132
¹H-NMR (CDCl_Three) δppm: 1.50-1.90 (m, 8H), 2.52 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 3.81 (s.3H), 4.05 (s, 3H) ), 4.62-4.64 (m, 1H), 5.25 (s, 3H), 6.70-6.79 (m, 3H)
[0182]
No. 148
¹H-NMR (CDCl_Three) δppm: 3.80 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 5.46 (s, 2H), 6.72 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 8. 29 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 9.15 (s, 1H)
[0183]
Example 9: Manufacture of tablets
1000 g of well-ground 9-[(3-cyclopentyloxy-4-methoxy) benzyl] -6,8-dimethyl-2- [3- (4-pyridyl) propyloxy] purine (Compound No. 100 in Table 2) Then, 5900 g of lactose, 2000 g of crystalline cellulose, 1000 g of low-substituted hydroxypropyl cellulose, and 100 g of magnesium stearate were mixed well, and an uncoated tablet containing 10 mg of the above compound in 100 mg of one tablet was produced by a direct tableting method. The uncoated tablets were sugar-coated or film-coated to produce sugar-coated tablets and film-coated tablets.
[0184]
Example 10: Production of capsules
1000 g of well-ground 9-[(3-cyclopentyloxy-4-methoxy) benzyl] -6-methylamino-2-[(3-pyridazinyl) methyloxy] purine (Compound No. 79 in Table 2), corn starch 3000 g, 6900 g of lactose, 1000 g of crystalline cellulose, and 100 g of magnesium stearate were mixed to prepare a capsule containing 10 mg of the compound in 120 mg of capsule.
[0185]
Example 11: Production of an inhalant
Well-ground 9-[(3-cyclopentyloxy-4-methoxy) benzyl] -6-ethylamino-2-[(3-pyridazinyl) methyloxy] purine (Compound No. 96 in Table 2) 5 g, medium chain 10 g of saturated fatty acid triglyceride and 0.2 g of sorbidan monoleato are mixed well, 15.2 mg of each mixture is weighed in a 5 ml aluminum container for aerosol, and Freon 12/114 per container (1: 1 mixture). After 84.8 mg was packed at a low temperature, 10.0 μl of a quantitative adapter for 1 injection was attached, and a quantitative spray absorbent containing 5 mg of the compound in 5 ml of 1 container was produced.
[0186]
Test example
The PDE IV inhibitory action of the compounds of the present invention was examined. Rolipram used as a control is a compound described in Japanese Patent Application Laid-Open No. 50-157360, and its structure is shown in the prior art column of this specification. It is described in Adv. Second Messenger Phosphoprotein Res., 22, 1 (1988) and the like that this compound has a specific inhibitory action on PDE IV.
[0187]
Test Example 1: Effect of type IV phosphodiesterase (PDE IV) on enzyme activity
The enzyme was roughly purified from a human monocyte-like cell line U937 cytoplasmic fraction using a Q-Sepharose column according to the method of Nicholson et al. [Br. J. Pharmacol., 97, 889 (1989)], and Hidaka et al. [Biochem. Med., 10, 301 (1974)]^Three0.1 mg / ml BSA, 1 ml EDTA, 5 mM MgCl with H-cAMP as substrate₂, And reacted for 15 minutes at 30 ° C. in 50 mM Tris buffer (pH 8.0).^ThreeThe enzyme activity was measured by separating H-5′-AMP using a cation exchange column and measuring the amount of radioactivity. After adding a test compound and incubating at 30 ° C. for 15 minutes, a substrate is added, and the inhibition rate at each concentration is determined with the reaction when no test compound is added as 100%, and 50% inhibition rate is obtained using plot analysis. Concentration (IC₅₀) Was calculated. The results are shown in Table 4.
[0188]
[Table 98]
Compound No. PDE IV inhibitory action IC₅₀ (M)
2 8.9 × 10^-9
32 1.2 × 10^-9
36 2.6 x 10^-9
37 1.0 x 10^-9
39 1.4 × 10^-9
41 4.7 x 10^-Ten
55 4.5 x 10^-9
56 1.3 × 10^-9
57 4.6 × 10^-9
66 1.4 × 10^-9
72 7.5 x 10^-Ten
77 8.3 × 10^-Ten
78 1.3 × 10^-9
79 4.7 x 10^-9
81 3.5 x 10^-Ten
82 8.2 × 10^-Ten
83 6.9 × 10^-Ten
84 1.9 x 10^-9
85 1.3 × 10^-Ten
88 2.0 × 10^-Ten
93 4.4 × 10^-Ten
95 1.7 × 10^-9
96 3.8 × 10^-9
98 1.0 x 10^-9
100 5.5 × 10^-Ten
101 6.1 x 10^-9
102 1.5 × 10^-8
104 1.1 x 10^-9
112 2.2 × 10^-Ten
113 2.4 x 10^-8
119 6.4 × 10^-Ten
120 2.0 × 10^-9
122 1.5 × 10^-8
131 6.7 × 10^-9
134 4.1 x 10^-8
136 7.4 × 10^-8
137 6.4 × 10^-8
139 5.4 × 10^-8
Rolipram 3.0 x 10^-7
[0189]
【The invention's effect】
The compound of the present invention represented by the general formula (I) has an excellent PDE IV inhibitory action and is useful as an active ingredient of a medicament for the treatment and / or prevention of asthma and the like. In addition, the compound represented by the general formula (A) or (B) is useful as an intermediate for producing the compound represented by the above formula (I).

Claims

下記一般式（Ｉ）：

〔式中、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_４のアルキル基又はジフルオロメチル基を表し；Ｒ^２はテトラヒドロフラニル基、Ｃ _３〜Ｃ _７のアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_７のハロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_７のアルケニル基、ビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル基、又はＣ_３〜Ｃ_８のシクロアルキル基を表し；Ｘは水素原子、ハロゲン原子、又はニトロ基を表し；Ａは下記の式：

［式中、Ｒ^３は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ_１〜Ｃ_４のアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４のアルコキシ基、アミノ基、Ｃ_１〜Ｃ_４のアルキルアミノ基、又はＣ_２〜Ｃ_８のジアルキルアミノ基を表し；Ｒ^４及びＲ^５はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_４のアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４のアルコキシ基、アミノ基、Ｃ_１〜Ｃ_４のアルキルアミノ基、ピロリジニル基、モルホリノ基、Ｃ_２〜Ｃ_８のジアルキルアミノ基、又は−Ｙ−（ＣＨ_２）_ｎ −Ｂ｛Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨＣＯ−、又は−Ｎ（Ｒ^６）−（Ｒ^６は水素原子又はＣ_１〜Ｃ_４のアルキル基を表す）を表し、n は０〜４の整数を表し、Ｂはそれぞれが置換基を有していてもよいフェニル基、ナフチル基、又は複素環残基を表す｝で示される基を表す］で示される基を表すが、ただし、Ｘが水素原子を表す場合、Ｒ４又はＲ５のいずれかは−Ｙ−（ＣＨ_２）_ｎ −Ｂ｛Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨＣＯ−、又は−Ｎ（Ｒ^６）−（Ｒ^６は水素原子又はＣ_１〜Ｃ_４のアルキル基を表す）を表し、
（i ）Ｙが−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＨＣＯ−を表す場合には、ｎは０〜４の整数を表し、Ｂはそれぞれが置換基を有していてもよいフェニル基、ナフチル基、又は複素環残基を表し（但し、Ｙが、−Ｓ−を表す場合には、

である化合物を除く。）
（ii）Ｙが−Ｎ（Ｒ^６）−を表す場合には、ｎは１〜４の整数を表し、Ｂは複素環残基を表す｝で示される基を表す〕で表されるプリン誘導体、その塩、若しくはそのＮ−オキシド体、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物。The following general formula (I):

[Wherein, R ¹ represents a C ₁ -C ₄ alkyl group or a difluoromethyl group; R ² represents a tetrahydrofuranyl group , a C ₃ -C ₇ alkyl group, a C ₁ -C ₇ haloalkyl group, a C _2- A C ₇ alkenyl group, a bicyclo [2,2,1] hept-2-yl group, or a C ₃ -C ₈ cycloalkyl group; X represents a hydrogen atom, a halogen atom, or a nitro group; The following formula:

[Wherein R ³ is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a C _{1 to} C ₄ alkyl group, a C _{1 to} C ₄ alkoxy group, an amino group, a C _{1 to} C ₄ alkylamino group, or a C ₂ to C ₄ group. C ₈ represents a dialkylamino group; R ⁴ and R ⁵ each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a C _{1 to} C ₄ alkyl group, a C _{1 to} C ₄ alkoxy group, an amino group, or C _{1 to} C _4. Alkylamino group, pyrrolidinyl group, morpholino group, C _{2 to} C ₈ dialkylamino group, or —Y— (CH ₂ ) _n —B {Y is —O—, —S—, —NHCO—, or —N (R ⁶ ) — (R ⁶ represents a hydrogen atom or a C ₁ -C ₄ alkyl group), n represents an integer of 0 to 4, and B represents phenyl optionally having a substituent. Represents a group, a naphthyl group, or a heterocyclic residue} Represents a group represented by be, however, if X represents hydrogen atom, either of R4 or _{_{R5 -Y- (CH 2) n -B}} {Y is -O -, - S -, - NHCO -, or ^-N (R 6) - represents ^{(R 6} represents a hydrogen atom or an alkyl group _C 1 -C _4),
(I) When Y represents -O-, -S-, or -NHCO-, n represents an integer of 0 to 4, and B represents a phenyl group or naphthyl, each of which may have a substituent. Represents a group or a heterocyclic residue (provided that when Y represents -S-,

Is excluded. )
(Ii) when Y represents —N (R ⁶ ) —, n represents an integer of 1 to 4, and B represents a heterocyclic residue}. , A salt thereof, or an N-oxide thereof, or a hydrate or a solvate thereof.

Ｒ^２がテトラヒドロフラニル基、Ｃ_１〜Ｃ_７のハロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_７のアルケニル基、ビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル基、又はＣ_３〜Ｃ_８のシクロアルキル基を表し；Ｘは水素原子、ハロゲン原子、又はニトロ基である請求項１に記載のプリン誘導体、その塩、若しくはそのＮ−オキシド体、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物。R ² is a tetrahydrofuranyl group, a C ₁ -C ₇ haloalkyl group, a C ₂ -C ₇ alkenyl group, a bicyclo [2,2,1] hept-2-yl group, or a C ₃ -C ₈ cycloalkyl group. X is a hydrogen atom, a halogen atom, or a nitro group. The purine derivative according to claim 1 , a salt thereof, an N-oxide thereof, a hydrate thereof, or a solvate thereof.

ＲR ^２2 がテトラヒドロフラニル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、又はＣ Is tetrahydrofuranyl, isopropyl, n-butyl, or C _３3 〜Ｃ ~ C _８8 のシクロアルキル基を表し；Ｘは水素原子、ハロゲン原子、又はニトロ基である請求項１に記載のプリン誘導体、その塩、若しくはそのＮ−オキシド体、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物。 X is hydrogen atom, halogen atom, or nitro group, Purine derivative, salt thereof, N-oxide thereof, hydrate or solvate thereof according to claim 1 object.

Ａが下記の式：

［Ｒ^３は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ_１〜Ｃ_４のアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４のアルコキシ基、アミノ基、Ｃ_１〜Ｃ_４のアルキルアミノ基、又はＣ_２〜Ｃ_８のジアルキルアミノ基であり；Ｒ^４及びＲ^５の一方が水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_４のアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４のアルコキシ基、アミノ基、Ｃ_１〜Ｃ_４のアルキルアミノ基、ピロリジニル基、モルホリノ基、又はＣ_２〜Ｃ_８のジアルキルアミノ基であり、他方が−Ｙ−（ＣＨ_２）_ｎ −Ｂ（Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨＣＯ−、又は−Ｎ（Ｒ^６）−（Ｒ^６は水素原子又はＣ_１〜Ｃ_４のアルキル基を表す）であり、ｎが０〜４の整数であり、Ｂがそれぞれが置換基を有していてもよいフェニル基、ナフチル基、又は複素環残基である］で示される基である請求項１ないし３のいずれか一項に記載のプリン誘導体、その塩、若しくはそのＮ−オキシド体、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物。A is the following formula:

^{[R 3} is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl _group, an alkyl group of C 1 -C _{_4,} alkoxy group of C 1 -C _4, an amino _group, an alkylamino group of C 1 -C _4, or _C 2 -C ₈ A dialkylamino group; one of R ⁴ and R ⁵ is a hydrogen atom, a halogen atom, a C ₁ -C ₄ alkyl group, a C ₁ -C ₄ alkoxy group, an amino group, or a C ₁ -C ₄ alkylamino group , A pyrrolidinyl group, a morpholino group, or a C _{2 to} C ₈ dialkylamino group, the other being —Y— (CH ₂ ) _n —B (Y is —O—, —S—, —NHCO—, or —N ^(R 6) - a ^{(R 6} represents a hydrogen atom or an alkyl group _C 1 _~C _4), n is an 0 to 4 integer, phenyl optionally B is each substituted A group, a naphthyl group, or a heterocyclic residue] The purine derivative according to any one of claims 1 to 3, a salt thereof, or an N-oxide thereof, or a hydrate or a solvate thereof.

Ｒ^１がＣ_１〜Ｃ_４のアルキル基であり、Ｒ^２がテトラヒドロフラニル基、Ｃ _３〜Ｃ_６のアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_３のハロアルキル基、又はＣ_３〜Ｃ_８のシクロアルキル基であり、Ａが下記の式：

｛Ｒ^３が水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ_１〜Ｃ_４のアルキル基、又はＣ_１〜Ｃ_４のアルコキシ基であり；Ｒ^４が水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_４のアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４のアルコキシ基、Ｃ_１〜Ｃ_４のアルキルアミノ基、又はＣ_２〜Ｃ_８のジアルキルアミノ基であり、Ｒ^５が−Ｙ−（ＣＨ_２）_ｎ −Ｂ（Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＨＣＯ−であり、ｎが１〜４の整数であり、Ｂが置換基を有していてもよい複素環残基である）で表される基である｝で表される基である請求項１に記載のプリン誘導体、その塩、若しくはそのＮ−オキシド体、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物。R ¹ is a C ₁ -C ₄ alkyl group, R ² is a tetrahydrofuranyl group, a C ₃ -C ₆ alkyl group, a C ₁ -C ₃ haloalkyl group, or a C ₃ -C ₈ cycloalkyl group. Yes, A is the following formula:

{R ³ is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a C ₁ -C ₄ alkyl group, or a C ₁ -C ₄ alkoxy group; R ⁴ is a hydrogen atom, a halogen atom, or a C ₁ -C ₄ alkyl group , alkoxy group of _C 1 -C _{_4,} alkylamino group of C 1 -C _4, or a dialkylamino group of _C 2 -C _8, is ^{R 5} is _{_{-Y- (CH 2) n -B (}} Y - O-, -S-, or -NHCO-, n is an integer of 1 to 4, and B is a heterocyclic residue which may have a substituent. The purine derivative according to claim 1, a salt thereof, or an N-oxide thereof, or a hydrate or a solvate thereof.

Ｒ^１がＣ_１〜Ｃ_３のアルキル基であり、Ｒ^２がＣ_３〜Ｃ_８のシクロアルキル基であり、Ａが下記の式：

｛Ｒ^３が水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_３のアルキル基、又はＣ_１〜Ｃ_３のアルコキシ基であり；Ｒ^４はＣ_１〜Ｃ_３のアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_３のアルコキシ基、Ｃ_１〜Ｃ_３のアルキルアミノ基であり；Ｒ^５が−Ｙ−（ＣＨ_２）_ｎ −Ｂ（Ｙが−Ｏ−であり、ｎは１〜４の整数であり、Ｂが置換基を有していてもよい複素環残基である）で表される基である｝で表される基である請求項１ないし５のいずれか一項に記載のプリン誘導体、その塩、若しくはそのＮ−オキシド体、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物。R ¹ is a C ₁ -C ₃ alkyl group, R ² is a C ₃ -C ₈ cycloalkyl group, and A is the following formula:

{R ³ is a hydrogen atom, a C ₁ -C ₃ alkyl group, or a C ₁ -C ₃ alkoxy group; R ⁴ is a C ₁ -C ₃ alkyl group, a C ₁ -C ₃ alkoxy group, C _{1 to} C ₃ alkylamino group; R ⁵ is —Y— (CH ₂ ) _n —B (Y is —O—, n is an integer of 1 to 4, and B has a substituent; Is a group represented by the following formula: a purine derivative according to any one of claims 1 to 5, a salt thereof, or an N-oxide thereof. Or hydrates or solvates thereof.

下記いずれかの化合物、若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
２−クロロ−９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６, ８−ジメチルプリン；
９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６, ８−ジメチル−２−メトキシ−プリン；
９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６, ８−ジメチル−２−（３−ピリダジニルメチルオキシ）プリン；
９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６, ８−ジメチル−２−［４−ピリジルメチルオキシ］プリン；
４−［［９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６, ８−ジメチルプリン］−２−イル−オキシメチル］ピリジンＮ−オキシド；
９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６, ８−ジメチル−２−［２−（４−ピリジル）エチルオキシ］プリン；
４−［［９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６, ８−ジメチルプリン］−２−イル−２−オキシエチル］ピリジンＮ−オキシド；
９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６−メチルアミノ−２−（３−ピリダジニルメチルオキシ）プリン；
９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６, ８−ジメチル−２−［２−（４−ピリジル）エチルアミノ］プリン；
９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６, ８−ジメチル−２−［（４−ピリジル）メチルアミノ］プリン；
９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６, ８−ジメチル−２−［３−（４−ピリジル）プロピルオキシ］プリンAny of the following compounds, or salts thereof, or hydrates or solvates thereof:
2-chloro-9-[(3-cyclopentyloxy-4-methoxy) benzyl] -6,8-dimethylpurine;
9-[(3-cyclopentyloxy-4-methoxy) benzyl] -6,8-dimethyl-2-methoxy-purine;
9-[(3-cyclopentyloxy-4-methoxy) benzyl] -6,8-dimethyl-2- (3-pyridazinylmethyloxy) purine;
9-[(3-cyclopentyloxy-4-methoxy) benzyl] -6,8-dimethyl-2- [4-pyridylmethyloxy] purine;
4-[[9-[(3-cyclopentyloxy-4-methoxy) benzyl] -6,8-dimethylpurine] -2-yl-oxymethyl] pyridine N-oxide;
9-[(3-cyclopentyloxy-4-methoxy) benzyl] -6,8-dimethyl-2- [2- (4-pyridyl) ethyloxy] purine;
4-[[9-[(3-cyclopentyloxy-4-methoxy) benzyl] -6,8-dimethylpurine] -2-yl-2-oxyethyl] pyridine N-oxide;
9-[(3-cyclopentyloxy-4-methoxy) benzyl] -6-methylamino-2- (3- pyridazinylmethyloxy ) purine;
9-[(3-cyclopentyloxy-4-methoxy) benzyl] -6,8-dimethyl-2- [2- (4-pyridyl) ethylamino] purine;
9-[(3-cyclopentyloxy-4-methoxy) benzyl] -6,8-dimethyl-2-[(4-pyridyl) methylamino] purine;
9-[(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy) benzyl] -6,8-dimethyl-2- [3- (4-pyridyl) propyloxy] purine

４−［［９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６, ８−ジメチルプリン］−２−イル−３−オキシプロピル］ピリジンＮ−オキシド若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。 4-[[9-[(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy) benzyl] -6,8-dimethylpurine] -2-yl-3-oxypropyl] pyridine N-oxide or a salt thereof, or hydration thereof Product or solvate.

請求項１ないし８のいずれか１項に記載のプリン誘導体、その塩、及びそのＮ−オキシド体、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む医薬、但し、４−［［９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６ , ８−ジメチルプリン］−２−イル−３−オキシプロピル］ピリジンＮ−オキシドを有効成分として含む液状の剤形の医薬を除く。The purine derivative according to any one of claims 1 to 8, a salt thereof, an N-oxide thereof, and a substance selected from the group consisting of hydrates and solvates thereof as an active ingredient. pharmaceutical, however, 4 - including - [[(3-cyclopentyloxy-4-methoxy) benzyl] -6, 8-dimethyl-purin] -2-yl-3-propyl [9] pyridine N- oxide as an active ingredient Excludes liquid dosage forms .

抗喘息薬である請求項９に記載の医薬。The medicament according to claim 9 , which is an anti-asthma drug.

下記の一般式（Ａ）：

〔式中、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_４のアルキル基又はジフルオロメチル基を表し；Ｒ^２はテトラヒドロフラニル基、Ｃ _３〜Ｃ_７のアルキル基、Ｃ _１〜Ｃ _７のハロアルキル基、Ｃ _２〜Ｃ _７のアルケニル基、ビシクロ［２, ２, １］ヘプト−２−イル基、又はＣ_３〜Ｃ_８のシクロアルキル基を表し；Ｒ^４は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_４のアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４のアルコキシ基、アミノ基、Ｃ_１〜Ｃ_４のアルキルアミノ基、ピロリジニル基、モルホリノ基、Ｃ_２〜Ｃ_８のジアルキルアミノ基、又は−Ｙ−（ＣＨ_２）_ｎ −Ｂ｛Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨＣＯ−、又は−ＮＲ^６ −（Ｒ^６は水素原子又はＣ_１〜Ｃ_４のアルキル基を表す）を表し、ｎは０〜４の整数を表し、Ｂはそれぞれが置換基を有していてもよいフェニル基、ナフチル基、又は複素環残基を表す｝を表し、Ｘ^２はハロゲン原子を表す〕で示される化合物。The following general formula (A):

Wherein, ^{R 1} represents an alkyl group or difluoromethyl group of _C 1 _~C _4; ^{R 2} is tetrahydrofuranyl group, an alkyl group of _C 3 -C _7, a haloalkyl group of _{_C} 1 _~C _{_7,} _C 2 ~ C _{7 represents} an alkenyl group , a bicyclo [2,2,1] hept-2-yl group, or a C _{3 to} C ₈ cycloalkyl group; R ⁴ represents a hydrogen atom, a halogen atom, or a C _{1 to} C ₄ alkyl group. _group, an alkoxy group of C 1 -C _4, an amino _group, an alkylamino group of C 1 -C _4, a pyrrolidinyl group, a morpholino _group, a dialkylamino group of C 2 -C _8, or -Y- _(CH _{2) n} - B {Y represents —O—, —S—, —NHCO—, or —NR ⁶ — (R ⁶ represents a hydrogen atom or a C _{1 to} C ₄ alkyl group), and n represents an integer of 0 to 4. Each of B represents phenyl which may have a substituent. Represents a ru group, a naphthyl group, or a heterocyclic residue, and X ² represents a halogen atom].

下記の一般式（Ｂ）：

〔式中、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_４のアルキル基又はジフルオロメチル基を表し；Ｒ^２はテトラヒドロフラニル基、Ｃ _３〜Ｃ_７のアルキル基、Ｃ _１〜Ｃ _７のハロアルキル基、Ｃ _２〜Ｃ _７のアルケニル基、ビシクロ［２, ２, １］ヘプト−２−イル基、又はＣ_３〜Ｃ_８のシクロアルキル基を表し；Ｒ^４は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_４のアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４のアルコキシ基、アミノ基、Ｃ_１〜Ｃ_４のアルキルアミノ基、ピロリジニル基、モルホリノ基、Ｃ_２〜Ｃ_８のジアルキルアミノ基、又は−Ｙ−（ＣＨ_２）_ｎ −Ｂ｛Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨＣＯ−、又は−Ｎ（Ｒ^６）−（Ｒ^６は水素原子又はＣ_１〜Ｃ_４のアルキル基を表す）を表し、ｎは０〜４の整数を表し、Ｂはそれぞれが置換基を有していてもよいフェニル基、ナフチル基、又は複素環残基を表す｝を表し、Ｘ^２はハロゲン原子を表す〕で示される化合物。The following general formula (B):

[Wherein R ¹ represents a C _{1 to} C ₄ alkyl group or a difluoromethyl group; R ² represents a tetrahydrofuranyl group, C ₃ Alkyl group -C _7, a haloalkyl group of _C 1 -C _{_7,} an alkenyl group of C 2 -C _7, bicyclo [2, 2, 1] hept-2-yl group, or a cycloalkyl group of _C 3 -C ₈ R ⁴ represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C _{1 to} C ₄ alkyl group, a C _{1 to} C ₄ alkoxy group, an amino group, a C _{1 to} C ₄ alkylamino group, a pyrrolidinyl group, a morpholino group, C _{2 to} C ₈ dialkylamino group, or —Y— (CH ₂ ) _n —B {Y is —O—, —S—, —NHCO—, or —N (R ⁶ ) — (R ⁶ is a hydrogen atom or C represents an alkyl group of C _{1 to} C ₄ ), n represents an integer of 0 to 4, and B represents a phenyl group, a naphthyl group, or a heterocyclic residue, each of which may have a substituent. And X ² represents a halogen atom].