JPH11222488A - Purine derivative and medicine containing the same as active component - Google Patents
Purine derivative and medicine containing the same as active componentInfo
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- JPH11222488A JPH11222488A JP33650698A JP33650698A JPH11222488A JP H11222488 A JPH11222488 A JP H11222488A JP 33650698 A JP33650698 A JP 33650698A JP 33650698 A JP33650698 A JP 33650698A JP H11222488 A JPH11222488 A JP H11222488A
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は新規なプリン誘導体
に関し、より詳細にはホスホジエステラーゼIV阻害作用
を有するプリン誘導体に関する。また、本発明は、これ
ら新規プリン誘導体の製造用中間体にも関する。The present invention relates to a novel purine derivative, and more particularly, to a purine derivative having a phosphodiesterase IV inhibitory action. The present invention also relates to intermediates for producing these novel purine derivatives.
【０００２】[0002]
【従来の技術】サイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）は気道
平滑筋の弛緩および炎症細胞の調節に関与する重要なセ
カンドメッセンジャーであり、ホスホジエステラーぜ
（以下、本明細書において「ＰＤＥ」と略す）によって
分解されて不活性な５' −ＡＭＰとなる。従って、ＰＤ
ＥによるｃＡＭＰの分解を抑制して、ｃＡＭＰの濃度を
増加させることにより、気管支拡張作用および抗炎症作
用が達成できると考えられる。この理由から、喘息の治
療薬としてｃＡＭＰの分解を抑制する作用を有するＰＤ
Ｅ阻害薬に対する関心が高まっている。また、近年、５
種類のＰＤＥアイソザイム（ＰＤＥI 、II、III 、IV、
V ）が単離され、それらの特異的な組織分布が明かにな
ってきた（Adv. Second Messenger Phosphoprotein Re
s., 22, 1(1988); Trends Pharm., Sci., 11, 150(199
0)）。2. Description of the Related Art Cyclic AMP (cAMP) is an important second messenger involved in airway smooth muscle relaxation and regulation of inflammatory cells, and is degraded by phosphodiesterase (hereinafter abbreviated as "PDE" in the present specification). To be inactive 5'-AMP. Therefore, PD
It is considered that bronchodilation and anti-inflammatory action can be achieved by suppressing the degradation of cAMP by E and increasing the concentration of cAMP. For this reason, PD having an action of suppressing cAMP degradation as a therapeutic agent for asthma
There is increasing interest in E inhibitors. In recent years, 5
Kinds of PDE isozymes (PDEI, II, III, IV,
V) have been isolated and their specific tissue distribution has been revealed (Adv. Second Messenger Phosphoprotein Re
s., 22, 1 (1988); Trends Pharm., Sci., 11, 150 (199
0)).
【０００３】これらのアイソザイムに対する阻害剤の中
で、特にＰＤＥ IV に対する特異的阻害剤が喘息治療に
おいて有用である可能性が示唆されている（Thorax , 4
6, 512(1991)）。ＰＤＥ IV に特異的な阻害作用を有す
る化合物として、例えば、特開昭５０−１５７３６０号
公報に記載の化合物（ロリプラム）が知られている。[0003] Among the inhibitors for these isozymes, it has been suggested that specific inhibitors for PDE IV may be useful in treating asthma (Thorax, 4).
6, 512 (1991)). As a compound having a specific inhibitory action on PDE IV, for example, a compound (rolipram) described in JP-A-50-157360 is known.
【０００４】[0004]
【化８】 Embedded image
【０００５】ＰＤＥ IV 阻害剤としては種々の化合物が
知られているが（例えば、特開平４−２５３９４５号公
報、特表平６−５０４７８２号公報、特表平７−５０４
４４２号公報、特表平８−５０１３１８号公報、特表平
９−５００３７６号公報に記載の化合物など）、現在ま
でに臨床上適用されるには至っておらず、ＰＤＥ IV 阻
害作用を有する新たな化合物の開発が望まれている。Various compounds are known as PDE IV inhibitors (for example, JP-A-4-253945, JP-A-6-504772, JP-A-7-504).
442, JP-A-8-501318 and JP-A-9-500376), which have not yet been clinically applied to date and have a new PDE IV inhibitory activity. The development of compounds is desired.
【０００６】[0006]
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、喘息
治療において有用である可能性が示唆されているＰＤＥ
IV に対して特異的な阻害作用を有する新規化合物を提
供することにある。また、本発明の別な課題は、上記の
特徴を有する化合物を有効成分として含む医薬を提供す
ることにある。本発明のさらに別の課題は、上記の化合
物を効率的に製造するための製造用中間体を提供するこ
とにある。An object of the present invention is to provide a PDE which has been suggested to be useful in treating asthma.
An object of the present invention is to provide a novel compound having a specific inhibitory action on IV. Another object of the present invention is to provide a medicine containing a compound having the above characteristics as an active ingredient. Still another object of the present invention is to provide a production intermediate for efficiently producing the above compound.
【０００７】[0007]
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記の課題
を解決すべく鋭意研究を行った結果、下記の式で表され
る特定のプリン誘導体がＰＤＥ IV に対して優れた阻害
作用を有していることを見出した。また、これらの化合
物が医薬の有効成分として有用であり、例えば、抗喘息
薬の有効成分として極めて有用であることを見出した。
本発明はこれらの知見を基にして完成されたものであ
る。Means for Solving the Problems The present inventors have made intensive studies to solve the above-mentioned problems, and as a result, a specific purine derivative represented by the following formula has an excellent inhibitory effect on PDE IV. It was found to have. In addition, they have found that these compounds are useful as an active ingredient of a medicine, for example, extremely useful as an active ingredient of an anti-asthmatic drug.
The present invention has been completed based on these findings.
【０００８】すなわち、本発明は、下記一般式（Ｉ）：That is, the present invention provides the following general formula (I):
【化９】 〔式中、Ｒ1 はＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基又はジフルオロ
メチル基を表し；Ｒ2 はテトラヒドロフラニル基、Ｃ1
〜Ｃ7 のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ7 のハロアルキル基、Ｃ
2 〜Ｃ7 のアルケニル基、ビシクロ［２，２，１］ヘプ
ト−２−イル基、又はＣ3 〜Ｃ8 のシクロアルキル基を
表し；Ｘは水素原子、ハロゲン原子、又はニトロ基を表
し；Ａは下記の式：Embedded image [Wherein, R 1 represents a C 1 -C 4 alkyl group or a difluoromethyl group; R 2 represents a tetrahydrofuranyl group, C 1
-C 7 alkyl group, C 1 -C 7 haloalkyl group, C
Alkenyl group 2 -C 7, bicyclo [2,2,1] hept-2-yl group, or a cycloalkyl group of C 3 -C 8; X represents a hydrogen atom, a halogen atom, or a nitro group; A is the following formula:
【化１０】 [ 式中、Ｒ3 は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1
〜Ｃ4 のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルコキシ基、アミ
ノ基、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルキルアミノ基、又はＣ2〜Ｃ8
のジアルキルアミノ基を表し；Ｒ4 及びＲ5 は、それぞ
れ独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ4 のアル
キル基、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルコキシ基、アミノ基、Ｃ1 〜
Ｃ4 のアルキルアミノ基、ピロリジニル基、モルホリノ
基、Ｃ2 〜Ｃ8 のジアルキルアミノ基、又は−Ｙ−（Ｃ
Ｈ2 ）n −Ｂ｛Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨＣＯ−、又
は−Ｎ（Ｒ6 ）−（Ｒ6 は水素原子又はＣ1 〜Ｃ4 のア
ルキル基を表す）を表し、n は０〜４の整数を表し、Ｂ
はそれぞれが置換基を有していてもよいフェニル基、ナ
フチル基、又は複素環残基を表す｝で示される基を表
す] で示される基を表すが、ただし、Ｘが水素原子を表
す場合、Ｒ4 又はＲ5 のいずれかは−Ｙ−（ＣＨ2 ）n
−Ｂ｛Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨＣＯ−、又は−Ｎ
（Ｒ6 ）−（Ｒ6 は水素原子又はＣ1 〜Ｃ4 のアルキル
基を表す）を表し、（i ）Ｙが−Ｏ−、−Ｓ−、又は−
ＮＨＣＯ−を表す場合には、ｎは０〜４の整数を表し、
Ｂはそれぞれが置換基を有していてもよいフェニル基、
ナフチル基、又は複素環残基を表し、（ii）Ｙが−Ｎ
（Ｒ6 ）−を表す場合には、ｎは１〜４の整数を表し、
Ｂは複素環残基を表す｝で示される基を表す〕で表され
るプリン誘導体、その塩、若しくはそのＮ−オキシド
体、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物を提
供するものである。Embedded image [Wherein, R 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, C 1
Alkyl group -C 4, alkoxy group of C 1 -C 4, an amino group, an alkylamino group of C 1 -C 4, or C 2 -C 8
It represents a dialkylamino group; R 4 and R 5 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group of C 1 -C 4, alkoxy group of C 1 -C 4, an amino group, C 1 ~
Alkylamino group C 4, a pyrrolidinyl group, a morpholino group, a dialkylamino group of C 2 -C 8, or -Y- (C
H 2 ) n -B ｛Y represents —O—, —S—, —NHCO—, or —N (R 6 ) — (R 6 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group), n represents an integer of 0 to 4;
Represents a phenyl group, a naphthyl group, or a group represented by｝ representing a heterocyclic residue, each of which may have a substituent], provided that X represents a hydrogen atom either R 4 or R 5 is -Y- (CH 2) n
-B ｛Y is -O-, -S-, -NHCO-, or -N
(R 6) - (R 6 represents a hydrogen atom or an alkyl group C 1 -C 4) represents, (i) Y is -O -, - S-, or -
When representing NHCO-, n represents an integer of 0 to 4,
B is a phenyl group each of which may have a substituent,
Represents a naphthyl group or a heterocyclic residue, and (ii) Y is -N
When representing (R 6 ) —, n represents an integer of 1 to 4,
B represents a group represented by｝ representing a heterocyclic residue]], a salt thereof, an N-oxide thereof, a hydrate thereof or a solvate thereof. is there.
【０００９】上記発明の好ましい態様によれば、Ａが下
記の式：According to a preferred embodiment of the present invention, A is represented by the following formula:
【化１１】 ［Ｒ3 が水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1 〜Ｃ4
のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルコキシ基、アミノ基、
Ｃ1 〜Ｃ4 のアルキルアミノ基、又はＣ2 〜Ｃ8のジア
ルキルアミノ基であり；Ｒ4 及びＲ5 の一方が水素原
子、ハロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ
4 のアルコキシ基、アミノ基、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルキルア
ミノ基、ピロリジニル基、モルホリノ基、又はＣ2 〜Ｃ
8 のジアルキルアミノ基であり、他方が−Ｙ−（Ｃ
Ｈ2 ）n −Ｂ（Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨＣＯ−、又
は−Ｎ（Ｒ6 ）−（Ｒ6 は水素原子又はＣ1 〜Ｃ4 のア
ルキル基を表す）であり、ｎが０〜４の整数であり、Ｂ
がそれぞれが置換基を有していてもよいフェニル基、ナ
フチル基、又は複素環残基である］で示される基である
上記プリン誘導体、その塩、若しくはそのＮ−オキシド
体、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物；Embedded image [R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, C 1 -C 4
An alkyl group, a C 1 -C 4 alkoxy group, an amino group,
A C 1 -C 4 alkylamino group or a C 2 -C 8 dialkylamino group; one of R 4 and R 5 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, a C 1 -C 4
4 alkoxy groups, amino groups, C 1 -C 4 alkylamino groups, pyrrolidinyl groups, morpholino groups, or C 2 -C
8 is a dialkylamino group, and the other is -Y- (C
H 2) n -B (Y is -O -, - S -, - NHCO-, or -N (R 6) - a (R 6 represents a hydrogen atom or an alkyl group C 1 ~C 4), n is an integer of 0 to 4;
Is a phenyl group, a naphthyl group, or a heterocyclic residue, each of which may have a substituent], a salt thereof, an N-oxide thereof, or a water thereof. Solvates or solvates thereof;
【００１０】Ｒ1 がＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基であり、Ｒ
2 がテトラヒドロフラニル基、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルキル
基、Ｃ1 〜Ｃ3 のハロアルキル基、又はＣ3 〜Ｃ8 のシ
クロアルキル基であり、Ａが下記の式：R 1 is a C 1 -C 4 alkyl group;
2 is a tetrahydrofuranyl group, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 3 haloalkyl group, or a C 3 -C 8 cycloalkyl group, and A is the following formula:
【化１２】 ｛Ｒ3 が水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1 〜Ｃ4
のアルキル基、又はＣ1〜Ｃ4 のアルコキシ基であり；
Ｒ4 が水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルキル
基、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルコキシ基、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルキル
アミノ基、又はＣ 2 〜Ｃ8 のジアルキルアミノ基であ
り、Ｒ5 が−Ｙ−（ＣＨ2 ）n −Ｂ（Ｙは−Ｏ−、−Ｓ
−、又は−ＮＨＣＯ−であり、ｎが１〜４の整数であ
り、Ｂが置換基を有していてもよい複素環残基を表す）
で表される基である｝で表される基である上記のプリン
誘導体、その塩、若しくはそのＮ−オキシド体、又はそ
れらの水和物若しくはそれらの溶媒和物；Embedded image｛RThreeIs a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, C1~ CFour
An alkyl group, or C1~ CFourAn alkoxy group of
RFourIs a hydrogen atom, a halogen atom, C1~ CFourThe alkyl of
Group, C1~ CFourAn alkoxy group of C1~ CFourThe alkyl of
Amino group or C Two~ C8Is a dialkylamino group
RFiveIs -Y- (CHTwo)n-B (Y is -O-, -S
-Or -NHCO-, wherein n is an integer of 1 to 4
And B represents a heterocyclic residue which may have a substituent.
The above purine which is a group represented by｝ which is a group represented by
Derivatives, salts thereof, N-oxides thereof, or
Hydrates thereof or solvates thereof;
【００１１】Ｒ1 がＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基であり、Ｒ
2 がＣ3 〜Ｃ8 のシクロアルキル基であり、Ａが下記の
式：R 1 is a C 1 -C 3 alkyl group;
2 is a C 3 -C 8 cycloalkyl group, and A is the following formula:
【化１３】 ｛Ｒ3 が水素原子、Ｃ1 〜Ｃ3 のアルキル基、又はＣ1
〜Ｃ3 のアルコキシ基であり；Ｒ4 がＣ1 〜Ｃ3 のアル
キル基、Ｃ1 〜Ｃ3 のアルコキシ基、Ｃ1 〜Ｃ3のアル
キルアミノ基であり；Ｒ5 が−Ｙ−（ＣＨ2 ）n −Ｂ
（Ｙが−Ｏ−であり、ｎが１〜４の整数を表し、Ｂが置
換基を有していてもよい複素環残基である）で表される
基である｝で表される基である上記のプリン誘導体、そ
の塩、若しくはそのＮ−オキシド体、又はそれらの水和
物若しくはそれらの溶媒和物が提供される。Embedded image ｛R 3 is a hydrogen atom, a C 1 -C 3 alkyl group, or C 1
Alkoxy group -C 3; alkyl group R 4 is C 1 -C 3, alkoxy group of C 1 -C 3, an alkyl amino group of C 1 ~C 3; R 5 is -Y- (CH 2 ) n- B
(Y is -O-, n represents an integer of 1 to 4, and B is a heterocyclic residue which may have a substituent). Or a salt thereof, or an N-oxide thereof, or a hydrate or solvate thereof.
【００１２】別の観点からは、本発明により、上記のプ
リン誘導体、その塩、及びそのＮ−オキシド体、並びに
それらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選
ばれる物質を有効成分として含む医薬が提供される。こ
の医薬は、好ましくは上記有効成分と製剤用添加物とを
含む医薬組成物として提供され、例えば、喘息の予防及
び／又は治療のための抗喘息薬として用いることができ
る。From another viewpoint, according to the present invention, a substance selected from the group consisting of the above purine derivatives, salts thereof, N-oxides thereof, hydrates thereof, and solvates thereof is used as an active ingredient. Is provided. This medicament is preferably provided as a pharmaceutical composition containing the above-mentioned active ingredient and a pharmaceutical additive, and can be used, for example, as an anti-asthmatic drug for preventing and / or treating asthma.
【００１３】さらに別の観点からは、本発明により、下
記の一般式（Ａ）：From a further aspect, the present invention provides a compound represented by the following general formula (A):
【化１４】 〔式中、Ｒ1 はＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基又はジフルオロ
メチル基を表し；Ｒ2 はテトラヒドロフラニル基、Ｃ1
〜Ｃ7 のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ7 のハロアルキル基Ｃ2
〜Ｃ7 のアルケニル基、ビシクロ［２, ２, １］ヘプト
−２−イル基、又はＣ3 〜Ｃ8 のシクロアルキル基を表
し；Ｒ4 は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4 のアル
キル基、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルコキシ基、アミノ基、Ｃ1 〜
Ｃ4 のアルキルアミノ基、ピロリジニル基、モルホリノ
基、Ｃ2 〜Ｃ8 のジアルキルアミノ基、又は−Ｙ−（Ｃ
Ｈ2 ）n −Ｂ｛Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨＣＯ−、又
は−ＮＲ6 −（Ｒ6 は水素原子又はＣ1 〜Ｃ4 のアルキ
ル基を表す）を表し、ｎは０〜４の整数を表し、Ｂはそ
れぞれが置換基を有していてもよいフェニル基、ナフチ
ル基又は複素環残基を表す｝を表し、Ｘ2 はハロゲン原
子を表す〕で示される化合物；及びEmbedded image [Wherein, R 1 represents a C 1 -C 4 alkyl group or a difluoromethyl group; R 2 represents a tetrahydrofuranyl group, C 1
Alkyl group -C 7, C 1 haloalkyl group -C 7 C 2
Alkenyl group -C 7, bicyclo [2, 2, 1] hept-2-yl group, or a C 3 represents a cycloalkyl group -C 8; R 4 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, an alkoxy group of C 1 -C 4, an amino group, C 1 ~
Alkylamino group C 4, a pyrrolidinyl group, a morpholino group, a dialkylamino group of C 2 -C 8, or -Y- (C
H 2 ) n -B ｛Y represents —O—, —S—, —NHCO—, or —NR 6 — (R 6 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group), and n is 0 Represents an integer of from 1 to 4, wherein B represents｝ representing an optionally substituted phenyl group, naphthyl group or heterocyclic residue, and X 2 represents a halogen atom.
【００１４】下記の一般式（Ｂ）：The following general formula (B):
【化１５】 〔式中、Ｒ1 はＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基又はジフルオロ
メチル基を表し；Ｒ2 はテトラヒドロフラニル基、Ｃ1
〜Ｃ7 のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ7 のハロアルキル基Ｃ2
〜Ｃ7 のアルケニル基、ビシクロ［２, ２, １］ヘプト
−２−イル基、又はＣ3 〜Ｃ8 のシクロアルキル基を表
し；Ｒ4 は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4 のアル
キル基、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルコキシ基、アミノ基、Ｃ1 〜
Ｃ4 のアルキルアミノ基、ピロリジニル基、モルホリノ
基、Ｃ2 〜Ｃ8 のジアルキルアミノ基、又は−Ｙ−（Ｃ
Ｈ2 ）n −Ｂ｛Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨＣＯ−、又
は−Ｎ（Ｒ6 ）−（Ｒ6 は水素原子又はＣ1 〜Ｃ4 のア
ルキル基を表す）を表し、ｎは０〜４の整数を表し、Ｂ
はそれぞれが置換基を有していてもよいフェニル基、ナ
フチル基、又は複素環残基を表す｝を表し、Ｘ2 はハロ
ゲン原子を表す〕で示される化合物が提供される。これ
らの化合物は、上記の式（Ｉ）で表される化合物を製造
するための製造用中間体として有用である。Embedded image [Wherein, R 1 represents a C 1 -C 4 alkyl group or a difluoromethyl group; R 2 represents a tetrahydrofuranyl group, C 1
Alkyl group -C 7, C 1 haloalkyl group -C 7 C 2
Alkenyl group -C 7, bicyclo [2, 2, 1] hept-2-yl group, or a C 3 represents a cycloalkyl group -C 8; R 4 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, an alkoxy group of C 1 -C 4, an amino group, C 1 ~
Alkylamino group C 4, a pyrrolidinyl group, a morpholino group, a dialkylamino group of C 2 -C 8, or -Y- (C
H 2 ) n -B ｛Y represents —O—, —S—, —NHCO—, or —N (R 6 ) — (R 6 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group), n represents an integer of 0 to 4;
Represents a phenyl group, a naphthyl group or a heterocyclic residue, each of which may have a substituent, and X 2 represents a halogen atom]. These compounds are useful as intermediates for producing the compound represented by the above formula (I).
【００１５】[0015]
【発明の実施の形態】Ｒ1 はＣ1 〜Ｃ4 の直鎖若しくは
分岐鎖のアルキル基（メチル基、エチル基、ｎ−プロピ
ル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、
sec −ブチル基、t −ブチル基等）、又はジフルオロメ
チル基を表し、好ましくはＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基、さ
らに好ましくはＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基、さらに好まし
くはメチル基又はエチル基、特に好ましくはメチル基を
表す。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION R 1 is a C 1 -C 4 linear or branched alkyl group (methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group,
sec - butyl, t - butyl group), or an difluoromethyl group, preferably an alkyl group of C 1 -C 4, more preferably an alkyl group of C 1 -C 3, more preferably a methyl group or an ethyl group Particularly preferably represents a methyl group.
【００１６】Ｒ2 はテトラヒドロフラニル基、Ｃ1 〜Ｃ
7 の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基（メチル基、エチ
ル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル
基、イソブチル基、sec −ブチル基、t −ブチル基、ｎ
−ペンチル基、１, ２−ジメチルプロピル基、１, １−
ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルペン
チル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル
基、４−メチルペンチル基、１, １−ジメチルブチル
基、２, ２−ジメチルブチル基、３, ３−ジメチルブチ
ル基、１, ２−ジメチルブチル基、１, ３−ジメチルブ
チル基、１, ２, ２−トリメチルプロピル基、ヘプチル
基、５−メチルヘキシル基、２, ２−ジメチルペンチル
基、３, ３−ジメチルペンチル基、４, ４−ジメチルペ
ンチル基、１, ２−ジメチルペンチル基、１, ３−ジメ
チルペンチル基、１, ４−ジメチルペンチル基、１,
２, ３−トリメチルブチル基、１, １, ２−トリメチル
ブチル基、１, １, ３−トリメチルブチル基など）、Ｃ
1 〜Ｃ7 のハロアルキル基（クロロメチル基、ブロモメ
チル基、ジクロロメチル基、１−クロロエチル基、２−
クロロエチル基、３−クロロプロピル基、３−クロロブ
チル基、５−クロロペンチル基、６−クロロヘキシル
基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基な
ど）、Ｃ2 〜Ｃ7 のアルケニル基（ビニル基、アリル
基、２−プロペニル基、イソプロペニル基、３−ブテニ
ル基、４−ペンテニル基、５−ヘキセニル基など）、ビ
シクロ［２, ２, １］ヘプト−２−イル基、又はＣ3 〜
Ｃ8 のシクロアルキル基（シクロプロピル基、シクロブ
チル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロ
ヘプチル基など）を表し、好ましくは、テトラヒドロフ
ラニル基、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ3 のハロ
アルキル基、又はＣ3 〜Ｃ8 のシクロアルキル基であ
り、さらに好ましくはＣ3 〜Ｃ8 のシクロアルキル基、
さらに好ましくはＣ4 〜Ｃ6 のシクロアルキル基であ
り、特に好ましくはシクロペンチル基を表す。R 2 is a tetrahydrofuranyl group, C 1 -C
7 straight-chain or branched-chain alkyl groups (methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, t-butyl group, n
-Pentyl group, 1,2-dimethylpropyl group, 1,1-
Dimethylpropyl, n-hexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3, , 3-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 1,2,2-trimethylpropyl, heptyl, 5-methylhexyl, 2,2-dimethylpentyl, 3,3-dimethylpentyl group, 4,4-dimethylpentyl group, 1,2-dimethylpentyl group, 1,3-dimethylpentyl group, 1,4-dimethylpentyl group, 1,
2,3-trimethylbutyl group, 1,1,2-trimethylbutyl group, 1,1,3-trimethylbutyl group, etc.), C
1 -C 7 haloalkyl group (chloromethyl group, bromomethyl group, dichloromethyl group, 1-chloroethyl group, 2-
Chloroethyl group, 3-chloropropyl group, 3-chlorobutyl group, 5-chloropentyl group, 6-chloro-hexyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group), an alkenyl group (vinyl group of C 2 -C 7, allyl group, 2-propenyl, isopropenyl, 3-butenyl, 4-pentenyl group, and 5-hexenyl), bicyclo [2, 2, 1] hept-2-yl group, or C 3 ~
Cycloalkyl group C 8 (cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group, etc.) represent, preferably, a tetrahydrofuranyl group, an alkyl group of C 1 -C 6, the C 1 -C 3 haloalkyl group, or C 3 cycloalkyl group -C 8, more preferably a cycloalkyl group having C 3 -C 8,
More preferably, it is a C 4 -C 6 cycloalkyl group, particularly preferably a cyclopentyl group.
【００１７】Ｘは水素原子、ハロゲン原子（本明細書に
おいてハロゲンという場合には、フッ素、塩素、臭素、
又はヨウ素のいずれでもよい）、又はニトロ基を表し、
好ましくは水素原子である。Ａとしては、下記の式：X is a hydrogen atom, a halogen atom (in the present specification, when referring to halogen, fluorine, chlorine, bromine,
Or iodine) or a nitro group,
Preferably it is a hydrogen atom. A represents the following formula:
【化１６】 で示される基が好ましい。Embedded image Are preferred.
【００１８】上記式中、Ｒ3 は水素原子、ハロゲン原
子、水酸基、Ｃ1 〜Ｃ4 の直鎖若しくは分岐鎖のアルキ
ル基（メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロ
ピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec −ブチル
基、t −ブチル基など）、Ｃ1 〜Ｃ4 の直鎖若しくは分
岐鎖のアルコキシ基（メトキシ基、イソプロポキシ基、
ブトキシ基等）、アミノ基、Ｃ1 〜Ｃ4 の直鎖若しくは
分岐鎖のアルキルアミノ基（メチルアミノ基、n −プロ
ピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基
など）、又はＣ2 〜Ｃ8 の直鎖若しくは分岐鎖のジアル
キルアミノ基（ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、
ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基等）を表し、好
ましくは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1 〜Ｃ4
の直鎖若しくは分岐鎖アルキル基、又はＣ1 〜Ｃ4 の直
鎖若しくは分岐鎖アルコキシ基を表し、さらに好ましく
は、水素原子、Ｃ1 〜Ｃ3 のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ3 の
アルコキシ基を表す。In the above formula, R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a C 1 -C 4 linear or branched alkyl group (methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group). group, isobutyl group, sec - butyl, t - and butyl group), straight chain or branched chain alkoxy group (methoxy group of C 1 -C 4, an isopropoxy group,
Butoxy), an amino group, a straight-chain or branched alkylamino C 1 -C 4 (methylamino group, n - propylamino group, isopropylamino group, a butyl amino group), or a C 2 -C 8 Linear or branched dialkylamino group (dimethylamino group, diethylamino group,
Dipropylamino group, dibutylamino group, etc.), preferably a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, C 1 -C 4
Straight or branched chain alkyl group, or a C 1 represents a straight chain or branched chain alkoxy group -C 4, more preferably a hydrogen atom, an alkyl group of C 1 -C 3, alkoxy group of C 1 -C 3 of Represents
【００１９】上記式中、Ｒ4,Ｒ5 はそれぞれ独立して、
水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ4の直鎖若しくは分
岐鎖のアルキル基（メチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、se
c −ブチル基、t −ブチル基など）、Ｃ1 〜Ｃ4 の直鎖
若しくは分岐鎖のアルコキシ基（メトキシ基、イソプロ
ポキシ基、ブトキシ基など）、アミノ基、Ｃ1 〜Ｃ4 の
直鎖若しくは分岐鎖のアルキルアミノ基（メチルアミノ
基、n −プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブ
チルアミノ基等）、ピロリジニル基、モルホリノ基、Ｃ
2 〜Ｃ8 の直鎖若しくは分岐鎖のジアルキルアミノ基
（ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルア
ミノ基、ジブチルアミノ基等）、又は−Ｙ−（ＣＨ2 ）
n −Ｂ｛Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨＣＯ−、又は−Ｎ
（Ｒ6 ）−（Ｒ6 は水素原子又はＣ1〜Ｃ4 の直鎖又は
分岐鎖アルキル基（メチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、se
c −ブチル基、t −ブチル基等）を表し、好ましくは−
Ｏ−を表す。 nは０〜４の整数を示し、好ましくは１〜
３の整数を表す。In the above formula, R 4 and R 5 are each independently
A hydrogen atom, a halogen atom, a linear or branched alkyl group (methyl group of C 1 -C 4, an ethyl group, n- propyl group, an isopropyl group, n- butyl group, an isobutyl group, se
c - butyl group, t - and butyl group), straight chain or branched chain alkoxy group (methoxy group of C 1 -C 4, isopropoxy group, butoxy group), an amino group, straight chain C 1 -C 4 Or a branched-chain alkylamino group (methylamino group, n-propylamino group, isopropylamino group, butylamino group, etc.), pyrrolidinyl group, morpholino group, C
Straight or branched chain dialkylamino group having 2 -C 8 (dimethylamino group, diethylamino group, dipropylamino group, etc. dibutylamino group), or -Y- (CH 2)
n- B ｛Y is -O-, -S-, -NHCO-, or -N
(R 6 ) — (R 6 is a hydrogen atom or a C 1 -C 4 linear or branched alkyl group (methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, se
c-butyl group, t-butyl group, etc.), preferably-
Represents O-. n represents an integer of 0 to 4, preferably 1 to
Represents an integer of 3.
【００２０】Ｂはフェニル基、ナフチル基、又は複素環
残基を示す。これらの基は、それぞれその環上に、ハロ
ゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ4 の直鎖又は分岐鎖のアルキル基
（メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル
基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec −ブチル基、t
−ブチル基等）、Ｃ1 〜Ｃ4 のハロアルキル基（クロロ
メチル基、ブロモメチル基、ジクロロメチル基、１−ク
ロロエチル基、２−クロロエチル基、３−クロロプロピ
ル基、４−クロロブチル基、ジフルオロメチル基、トリ
フルオロメチル基）、Ｃ1 〜Ｃ4 の直鎖又は分岐鎖のア
ルコキシ基（メトキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ
基等）、Ｃ1 〜Ｃ4 の直鎖又は分岐鎖のハロアルコキシ
基（トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、
２, ２, ２−トリフルオロエトキシ基、３−クロロプロ
ポキシ等）、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキ
シ基、カルボキシ基、Ｃ1 〜Ｃ4 のアシル基（ホルミル
基、アセチル基、プロピオニル基等）、Ｃ2 〜Ｃ4 のア
ルコキシカルボニル基（メトキシカルボニル基、エトキ
シカルボニル基等）、Ｃ1 〜Ｃ4 の直鎖又は分岐鎖のア
ルキルアミノ基（メチルアミノ基、イソプロピルアミノ
基、ブチルアミノ基等）、及びＣ2 〜Ｃ6 の直鎖又は分
岐鎖のジアルキルアミノ基（ジメチルアミノ基、ジエチ
ルアミノ基等）からなる群から選ばれる１以上の置換
基、好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルキル
基、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルコキシ基、Ｃ1 〜Ｃ4のハロアル
コキシ基、カルボキシ基、及びＣ2 〜Ｃ4 のアルコキシ
カルボニル基からなる群から選ばれる１以上の置換基を
有していてもよい。B represents a phenyl group, a naphthyl group, or a heterocyclic residue. These groups, on its respective ring, a halogen atom, a straight-chain or branched-chain alkyl group (methyl group of C 1 -C 4, an ethyl group, n- propyl group, an isopropyl group, n- butyl group, an isobutyl group , Sec-butyl group, t
-Butyl group, etc.), C 1 -C 4 haloalkyl group (chloromethyl group, bromomethyl group, dichloromethyl group, 1-chloroethyl group, 2-chloroethyl group, 3-chloropropyl group, 4-chlorobutyl group, difluoromethyl group , trifluoromethyl group), straight chain or branched chain alkoxy group (methoxy group of C 1 -C 4, isopropoxy, butoxy, etc.), straight or branched chain haloalkoxy group of C 1 -C 4 ( Trifluoromethoxy group, difluoromethoxy group,
2, 2, 2-trifluoroethoxy group, 3-chloropropoxy, etc.), cyano group, nitro group, amino group, hydroxy group, carboxy group, C 1 -C 4 acyl group (formyl group, acetyl group, propionyl group) etc.), an alkoxycarbonyl group (methoxycarbonyl group C 2 -C 4, an ethoxycarbonyl group, etc.), straight or branched alkylamino group (methylamino group of the C 1 -C 4, isopropylamino group, butylamino group And the like, and one or more substituents selected from the group consisting of C 2 -C 6 linear or branched dialkylamino groups (dimethylamino group, diethylamino group, etc.), preferably a halogen atom, C 1 -C 6 4 alkyl, or C 1 -C 4 alkoxy group, a haloalkoxy group C 1 -C 4, a group consisting of alkoxycarbonyl groups for carboxy group, and C 2 -C 4 It may have one or more substituents selected.
【００２１】複素環残基としては、チエニル基、フリル
基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリ
アゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、イソオ
キサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピロ
リジニル基ピリジル基、ピリダジニル基、ピラジニル
基、ピリミジニル基、トリアジニル基、ピペリジル基、
ピペリジノ基、モルホリニリル基、モルホリノ基、ピペ
ラジニル基、ベンズイミダゾリル基、インドリル基、キ
ノリル基、ナフチリジニル基、キナゾリニル基等の酸素
原子、硫黄原子、窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１
〜４個有し、環を構成する原子が５〜１０のもの、好ま
しくはチエニル基、フリル基、ピロリル基、イミダゾリ
ル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピ
ラジニル基、ピリミジニル基、トリアジニル基、ピペリ
ジル基、ピペリジノ基、モルホリニリル基、モルホリノ
基、ピペラジニル基、ベンズイミダゾリル基さらに好ま
しくはピリジル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピ
リミジニル基、トリアジニル基、ピペリジル基、ピペリ
ジノ基、モルホリニリル基、モルホリノ基、ピペラジニ
ル基等ヘテロ原子として窒素原子を１又は２個有する６
員環の複素環残基を用いることができる。Ｂは好ましく
は置換基を有していてもよい複素環残基を表し、特に好
ましくは無置換の複素環残基を表す。Heterocyclic residues include thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrrolidinyl pyridyl, pyridazinyl. , Pyrazinyl group, pyrimidinyl group, triazinyl group, piperidyl group,
One heteroatom selected from oxygen, sulfur, and nitrogen such as piperidino, morpholinyl, morpholino, piperazinyl, benzimidazolyl, indolyl, quinolyl, naphthyridinyl, quinazolinyl, etc.
Having 4 to 4 and 10 to 10 ring atoms, preferably a thienyl group, a furyl group, a pyrrolyl group, an imidazolyl group, a pyrazolyl group, a pyridyl group, a pyridazinyl group, a pyrazinyl group, a pyrimidinyl group, a triazinyl group, Piperidyl group, piperidino group, morpholinyl group, morpholino group, piperazinyl group, benzimidazolyl group, more preferably pyridyl group, pyridazinyl group, pyrazinyl group, pyrimidinyl group, triazinyl group, piperidyl group, piperidino group, morpholinylyl group, morpholino group, piperazinyl group 6 having one or two nitrogen atoms as hetero atoms
A membered heterocyclic residue can be used. B preferably represents an optionally substituted heterocyclic residue, particularly preferably an unsubstituted heterocyclic residue.
【００２２】Ｒ4 、Ｒ5 において、好ましくは、Ｒ4 は
水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ4のアルキル基、Ｃ
1 〜Ｃ4 のアルコキシ基、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルキルアミノ
基又はＣ2 〜Ｃ8 のジアルキルアミノ基を表し、さらに
好ましくは、Ｃ1 〜Ｃ3 のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ3 のア
ルコキシ基、Ｃ1 〜Ｃ3 のアルキルアミノ基を表し、Ｒ
5 は−Ｙ−（ＣＨ2 ）n −Ｂ（Ｙ、ｎ、及びＢは既に定
義したとおりである）を表す。In R 4 and R 5 , R 4 is preferably a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group,
1 -C 4 alkoxy group, dialkylamino group of C 1 -C 4 alkylamino group or a C 2 -C 8, more preferably, an alkyl group of C 1 ~C 3, C 1 ~C 3 alkoxy Represents a C 1 -C 3 alkylamino group;
5 represents -Y- (CH 2) n -B ( Y, n, and B are as previously defined).
【００２３】ただし、Ｘが水素原子を表す場合には、Ｒ
4 又はＲ5 のいずれかは−Ｙ−（ＣＨ2 ）n −Ｂを表
す。この場合、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨＣＯ−、又
は−Ｎ（Ｒ6 ）−（Ｒ6 は水素原子又はＣ1 〜Ｃ4 のア
ルキル基を表す）を表し、（i ）Ｙが−Ｏ−、−Ｓ−、
又は−ＮＨＣＯ−を表す場合には、ｎは０〜４の整数を
表し、Ｂはそれぞれが置換基を有していてもよいフェニ
ル基、ナフチル基、又は複素環残基を表し、（ii）Ｙが
−Ｎ（Ｒ6 ）−を表す場合には、ｎは１〜４の整数を表
し、Ｂは複素環残基を表す｝で示される基を表すHowever, when X represents a hydrogen atom, R
Either 4 or R 5 is -Y- represents a (CH 2) n -B. In this case, Y is -O -, - S -, - NHCO-, or -N (R 6) - (R 6 represents a hydrogen atom or an alkyl group C 1 -C 4) represents, (i) Y Is -O-, -S-,
Or -NHCO-, n represents an integer of 0 to 4, B represents a phenyl group, a naphthyl group, or a heterocyclic residue, each of which may have a substituent; (ii) When Y represents —N (R 6 ) —, n represents an integer of 1 to 4, and B represents a group represented by を representing a heterocyclic residue.
【００２４】上記一般式（Ｉ）で表される化合物は、Ｒ
4 又はＲ5 が−Ｙ−（ＣＨ2 ）n −Ｂを表し、Ｂがヘテ
ロ原子として窒素原子を１つ以上有する複素環残基であ
る場合には、Ｎ−オキシド体として存在することもある
が、Ｎ−オキシド体も本発明の範囲に包含される。The compound represented by the above general formula (I) is represented by R
When 4 or R 5 represents —Y— (CH 2 ) n —B and B is a heterocyclic residue having at least one nitrogen atom as a hetero atom, it may be present as an N-oxide. However, N-oxides are also included in the scope of the present invention.
【００２５】本発明の化合物の具体例を下記表１に示
す。表中、Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチル基、n −Ｐｒ
はノルマルプロピル基を表す。Specific examples of the compound of the present invention are shown in Table 1 below. In the table, Me is a methyl group, Et is an ethyl group, n-Pr
Represents a normal propyl group.
【００２６】[0026]
【表１】 [Table 1]
【００２７】[0027]
【表２】 [Table 2]
【００２８】[0028]
【表３】 [Table 3]
【００２９】[0029]
【表４】 [Table 4]
【００３０】[0030]
【表５】 [Table 5]
【００３１】[0031]
【表６】 [Table 6]
【００３２】[0032]
【表７】 [Table 7]
【００３３】[0033]
【表８】 [Table 8]
【００３４】[0034]
【表９】 [Table 9]
【００３５】[0035]
【表１０】 [Table 10]
【００３６】[0036]
【表１１】 [Table 11]
【００３７】[0037]
【表１２】 [Table 12]
【００３８】[0038]
【表１３】 [Table 13]
【００３９】[0039]
【表１４】 [Table 14]
【００４０】[0040]
【表１５】 [Table 15]
【００４１】[0041]
【表１６】 [Table 16]
【００４２】[0042]
【表１７】 [Table 17]
【００４３】[0043]
【表１８】 [Table 18]
【００４４】[0044]
【表１９】 [Table 19]
【００４５】[0045]
【表２０】 [Table 20]
【００４６】[0046]
【表２１】 [Table 21]
【００４７】[0047]
【表２２】 [Table 22]
【００４８】[0048]
【表２３】 [Table 23]
【００４９】[0049]
【表２４】 [Table 24]
【００５０】[0050]
【表２５】 [Table 25]
【００５１】[0051]
【表２６】 [Table 26]
【００５２】[0052]
【表２７】 [Table 27]
【００５３】[0053]
【表２８】 [Table 28]
【００５４】[0054]
【表２９】 [Table 29]
【００５５】[0055]
【表３０】 [Table 30]
【００５６】[0056]
【表３１】 [Table 31]
【００５７】[0057]
【表３２】 [Table 32]
【００５８】[0058]
【表３３】 [Table 33]
【００５９】[0059]
【表３４】 [Table 34]
【００６０】[0060]
【表３５】 [Table 35]
【００６１】[0061]
【表３６】 [Table 36]
【００６２】[0062]
【表３７】 [Table 37]
【００６３】[0063]
【表３８】 [Table 38]
【００６４】[0064]
【表３９】 [Table 39]
【００６５】[0065]
【表４０】 [Table 40]
【００６６】[0066]
【表４１】 [Table 41]
【００６７】[0067]
【表４２】 [Table 42]
【００６８】[0068]
【表４３】 [Table 43]
【００６９】[0069]
【表４４】 [Table 44]
【００７０】[0070]
【表４５】 [Table 45]
【００７１】[0071]
【表４６】 [Table 46]
【００７２】[0072]
【表４７】 [Table 47]
【００７３】[0073]
【表４８】 [Table 48]
【００７４】[0074]
【表４９】 [Table 49]
【００７５】[0075]
【表５０】 [Table 50]
【００７６】[0076]
【表５１】 [Table 51]
【００７７】[0077]
【表５２】 [Table 52]
【００７８】[0078]
【表５３】 [Table 53]
【００７９】[0079]
【表５４】 [Table 54]
【００８０】[0080]
【表５５】 [Table 55]
【００８１】[0081]
【表５６】 [Table 56]
【００８２】[0082]
【表５７】 [Table 57]
【００８３】[0083]
【表５８】 [Table 58]
【００８４】[0084]
【表５９】 [Table 59]
【００８５】[0085]
【表６０】 [Table 60]
【００８６】[0086]
【表６１】 [Table 61]
【００８７】[0087]
【表６２】 [Table 62]
【００８８】[0088]
【表６３】 [Table 63]
【００８９】[0089]
【表６４】 [Table 64]
【００９０】[0090]
【表６５】 [Table 65]
【００９１】[0091]
【表６６】 [Table 66]
【００９２】[0092]
【表６７】 [Table 67]
【００９３】[0093]
【表６８】 [Table 68]
【００９４】[0094]
【表６９】 [Table 69]
【００９５】[0095]
【表７０】 [Table 70]
【００９６】[0096]
【表７１】 [Table 71]
【００９７】[0097]
【表７２】 [Table 72]
【００９８】[0098]
【表７３】 [Table 73]
【００９９】[0099]
【表７４】 [Table 74]
【０１００】[0100]
【表７５】 [Table 75]
【０１０１】[0101]
【表７６】 [Table 76]
【０１０２】[0102]
【表７７】 [Table 77]
【０１０３】[0103]
【表７８】 [Table 78]
【０１０４】[0104]
【表７９】 [Table 79]
【０１０５】[0105]
【表８０】 [Table 80]
【０１０６】[0106]
【表８１】 [Table 81]
【０１０７】[0107]
【表８２】 [Table 82]
【０１０８】[0108]
【表８３】 [Table 83]
【０１０９】[0109]
【表８４】 [Table 84]
【０１１０】[0110]
【表８５】 [Table 85]
【０１１１】[0111]
【表８６】 [Table 86]
【０１１２】本発明の化合物の特に好ましい例として、
以下の化合物が挙げられるが、本発明の化合物はこれら
に限定されることはない。 ２−クロロ−９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−
メトキシ）ベンジル］−６，８−ジメチルプリン；９−
［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジ
ル］−６，８−ジメチル−２−メトキシ−プリン；９−
［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジ
ル］−６，８−ジメチル−２−（ピリダジニルメチルオ
キシ）プリン；９−［（３−シクロペンチルオキシ−４
−メトキシ）ベンジル］−６，８−ジメチル−２−［４
−ピリジルメチルオキシ］プリン；４−［［９−［（３
−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−
６，８−ジメチルプリン］−２−イル−オキシメチル］
ピリジンＮ−オキシド；９−［（３−シクロペンチルオ
キシ−４−メトキシ）ベンジル］−６，８−ジメチル−
２−［２−（４−ピリジル）エチルオキシ］プリン；４
−［［９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シ）ベンジル］−６，８−ジメチルプリン］−２−イル
−２−オキシエチル］ピリジンＮ−オキシド；９−
［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジ
ル］−６−メチルアミノ−２−（３−ピリダニルメチル
オキシ）プリン；９−［（３−シクロペンチルオキシ−
４−メトキシ）ベンジル］−６，８−ジメチル−２−
［２−（４−ピリジル）エチルアミノ］プリン；９−
［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジ
ル］−６，８−ジメチル−２−［（４−ピリジル）メチ
ルアミノ］プリン；９−［（３−シクロペンチルオキシ
−４−メトキシ）ベンジル］−６，８−ジメチル−２−
［３−（４−ピリジル）プロピルオキシ］プリン；及び
４−［［９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メト
キシ）ベンジル］−６，８−ジメチルプリン］−２−イ
ル−３−オキシプロピル］ピリジンＮ−オキシド．Particularly preferred examples of the compound of the present invention include:
The following compounds are exemplified, but the compounds of the present invention are not limited to these. 2-chloro-9-[(3-cyclopentyloxy-4-
Methoxy) benzyl] -6,8-dimethylpurine; 9-
[(3-cyclopentyloxy-4-methoxy) benzyl] -6,8-dimethyl-2-methoxy-purine; 9-
[(3-cyclopentyloxy-4-methoxy) benzyl] -6,8-dimethyl-2- (pyridazinylmethyloxy) purine; 9-[(3-cyclopentyloxy-4
-Methoxy) benzyl] -6,8-dimethyl-2- [4
-Pyridylmethyloxy] purine; 4-[[9-[(3
-Cyclopentyloxy-4-methoxy) benzyl]-
6,8-dimethylpurine] -2-yl-oxymethyl]
Pyridine N-oxide; 9-[(3-cyclopentyloxy-4-methoxy) benzyl] -6,8-dimethyl-
2- [2- (4-pyridyl) ethyloxy] purine; 4
-[[9-[(3-cyclopentyloxy-4-methoxy) benzyl] -6,8-dimethylpurine] -2-yl-2-oxyethyl] pyridine N-oxide; 9-
[(3-cyclopentyloxy-4-methoxy) benzyl] -6-methylamino-2- (3-pyridanylmethyloxy) purine; 9-[(3-cyclopentyloxy-
4-methoxy) benzyl] -6,8-dimethyl-2-
[2- (4-pyridyl) ethylamino] purine; 9-
[(3-cyclopentyloxy-4-methoxy) benzyl] -6,8-dimethyl-2-[(4-pyridyl) methylamino] purine; 9-[(3-cyclopentyloxy-4-methoxy) benzyl] -6 , 8-dimethyl-2-
[3- (4-pyridyl) propyloxy] purine; and 4-[[9-[(3-cyclopentyloxy-4-methoxy) benzyl] -6,8-dimethylpurine] -2-yl-3-oxypropyl Pyridine N-oxide.
【０１１３】上記一般式（Ｉ）で表される化合物の塩類
としては、生理的に許容される塩類が好ましく、例え
ば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、
リン酸塩等の無機酸塩、及びシュウ酸塩、マレイン酸
塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒
石酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、p −トルエ
ンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。式（Ｉ）の
化合物、Ｎ−オキシド誘導体、又はその塩は水和物又は
溶媒和物の形で存在する場合もあるが、これらの水和物
及び溶媒和物も本発明の範囲に包含される。溶媒和物を
形成する溶媒としては、例えば、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、又は塩
化メチレンなどが挙げられる。The salts of the compound represented by the above general formula (I) are preferably physiologically acceptable salts, for example, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate,
Inorganic acid salts such as phosphate, and oxalate, maleate, fumarate, lactate, malate, citrate, tartrate, benzoate, methanesulfonate, p-toluenesulfonic acid Organic salts such as salts are exemplified. The compound of formula (I), the N-oxide derivative, or a salt thereof may exist in the form of a hydrate or a solvate, and these hydrates and solvates are also included in the scope of the present invention. You. Examples of the solvent that forms the solvate include methanol, ethanol, isopropanol, acetone, ethyl acetate, and methylene chloride.
【０１１４】なお、本発明のうち、Ｒ2 がテトラヒドロ
フラニル基又はビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イ
ル基を表す場合は光学対掌体が存在する。また、置換基
の種類によっては、１個又は２個以上の不斉炭素を有す
る場合があり、不斉炭素に基づく光学対掌体又はジアス
テレオ異性体などの立体異性体が存在する場合がある。
純粋な形態の立体異性体、それらの混合物、ラセミ体な
どはいずれも本発明の範囲に包含される。In the present invention, when R 2 represents a tetrahydrofuranyl group or a bicyclo [2,2,1] hept-2-yl group, an optical antipode is present. Further, depending on the type of the substituent, the compound may have one or more asymmetric carbon atoms, and may have a stereoisomer such as an optical antipode or a diastereoisomer based on the asymmetric carbon. .
Pure stereoisomers, mixtures thereof, racemates and the like are all included in the scope of the present invention.
【０１１５】本発明により、上記一般式（Ａ）及び
（Ｂ）で表される化合物が提供されるが、これらの化合
物は式（Ｉ）で表される前記プリン誘導体の製造用中間
体として有用である。一般式（Ａ）及び（Ｂ）で表され
る化合物において、Ｒ1 、Ｒ2 、及びＲ4 は、前記一般
式（Ｉ）の化合物について説明したＲ1 、Ｒ2 、及びＲ
4 と同義である。Ｒ1 は好ましくはＣ1 〜Ｃ4 のアルキ
ル基であり、さらに好ましくはＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基
であり、さらに好ましくはメチル基、エチル基であり、
特に好ましくはメチル基である。Ｒ2 は好ましくはテト
ラヒドロフラニル基、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルキル基、Ｃ1 〜
Ｃ3 のハロアルキル基、又はＣ3 〜Ｃ8 のシクロアルキ
ル基であり、より好ましくはＣ3 〜Ｃ8 のシクロアルキ
ル基、さらに好ましくはＣ4 〜Ｃ6 のシクロアルキル基
であり、特に好ましくはシクロペンチル基である。Ｒ4
は好ましくは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ4 のア
ルキル基、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルコキシ基、Ｃ1 〜Ｃ4 のア
ルキルアミノ基、又はＣ2 〜Ｃ8のジアルキルアミノ基
であり、さらに好ましくはＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基、Ｃ
1〜Ｃ3 のアルコキシ基、又はＣ1 〜Ｃ3 のアルキルア
ミノ基である。Ｘ2 はハロゲン原子を表すが、好ましく
は塩素原子である。According to the present invention, compounds represented by the above general formulas (A) and (B) are provided, and these compounds are useful as intermediates for producing the purine derivative represented by the formula (I). It is. In the compounds represented by formulas (A) and (B), R 1 , R 2 , and R 4 are the same as R 1 , R 2 , and R described for the compound of formula (I).
Synonymous with 4 . R 1 is preferably a C 1 -C 4 alkyl group, more preferably a C 1 -C 3 alkyl group, more preferably a methyl group or an ethyl group,
Particularly preferred is a methyl group. R 2 is preferably tetrahydrofuranyl group, an alkyl group of C 1 ~C 6, C 1 ~
Haloalkyl group C 3, or a cycloalkyl group of C 3 -C 8, more preferably a cycloalkyl group having C 3 -C 8, more preferably a cycloalkyl group of C 4 -C 6, particularly preferably It is a cyclopentyl group. R 4
Is preferably a hydrogen atom, a halogen atom, C 1 -C 4 alkyl group, an alkoxy group of C 1 -C 4, alkylamino group of C 1 -C 4, or a dialkylamino group of C 2 -C 8, More preferably, a C 1 -C 3 alkyl group,
1 -C 3 alkoxy group, or an alkylamino group of C 1 -C 3. X 2 represents a halogen atom, but is preferably a chlorine atom.
【０１１６】一般式（Ａ）で表される化合物の特に好ま
しい例として、以下の化合物が挙げられる。 ４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジ
ルアミノ）−２−フルオロ−５−ニトロ−６−メチルピ
リミジン；２−クロロ−４−（３−シクロペンチルオキ
シ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−ニトロ−６−
メチルピリミジン；２−ブロモ−４−（３−シクロペン
チルオキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−ニト
ロ−６−メチルピリミジン；及び４−（３−シクロペン
チルオキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−２−イオ
ジド−５−ニトロ−６−メチルピリミジン．Particularly preferred examples of the compound represented by formula (A) include the following compounds. 4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzylamino) -2-fluoro-5-nitro-6-methylpyrimidine; 2-chloro-4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzylamino) -5-nitro -6
Methylpyrimidine; 2-bromo-4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzylamino) -5-nitro-6-methylpyrimidine; and 4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzylamino) -2-iodide -5-nitro-6-methylpyrimidine.
【０１１７】一般式（Ｂ）で表される化合物の特に好ま
しい例として、以下の化合物が挙げられる。 ５−アミノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メ
トキシベンジルアミノ）−２−フルオロ−６−メチルピ
リミジン；５−アミノ−２−クロロ−４−（３−シクロ
ペンチルオキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−
メチルピリミジン；５−アミノ−２−ブロモ−４−（３
−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジルアミ
ノ）−６−メチルピリミジン；及び５−アミノ−４−
（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジルア
ミノ）−２−イオジド−６−メチルピリミジン．Particularly preferred examples of the compound represented by the formula (B) include the following compounds. 5-amino-4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzylamino) -2-fluoro-6-methylpyrimidine; 5-amino-2-chloro-4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzylamino) -6
Methylpyrimidine; 5-amino-2-bromo-4- (3
-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzylamino) -6-methylpyrimidine; and 5-amino-4-
(3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzylamino) -2-iodide-6-methylpyrimidine.
【０１１８】本発明の化合物の製造方法は特に限定され
ないが、例えば、以下の方法により製造することができ
る。Ａが下記の式：The method for producing the compound of the present invention is not particularly limited. For example, it can be produced by the following method. A is the following formula:
【化１７】 で表される基である場合、下記一般式（III ）の化合物
は以下の製造方法１又は２の方法により製造することが
できる。Embedded image In the case of a group represented by the formula, the compound of the following general formula (III) can be produced by the following production method 1 or 2.
【０１１９】＜製造方法１＞<Production Method 1>
【０１２０】[0120]
【化１８】 （スキーム中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 、及びＸ
は既に定義したとおりであり、Ｘ1 はハロゲン原子を表
す。）Embedded image (In the scheme, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , and X
Is as defined above, and X 1 represents a halogen atom. )
【０１２１】上記反応は、無溶媒又はＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド又はテトラヒドロフラン等の適当な溶媒
中、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジエチルア
ニリン等の有機塩基、又は炭酸ナトリウム、水素化ナト
リウム等の無機塩基の存在下、又は非存在下０〜１５０
℃の範囲で行なわれる。The above reaction is carried out without solvent or in an appropriate solvent such as N, N-dimethylformamide or tetrahydrofuran, an organic base such as triethylamine, pyridine, N, N-diethylaniline or an inorganic base such as sodium carbonate or sodium hydride. 0 to 150 in the presence or absence of a base
Performed in the range of ° C.
【０１２２】また、上記反応の原料である上記一般式
（II）の化合物は、以下のスキームに従って製造するこ
とができる。The compound of the above general formula (II), which is a raw material for the above reaction, can be produced according to the following scheme.
【化１９】 （スキーム中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｘ、及
びＸ1 は既に定義したとおりである。）Embedded image (In the scheme, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , X, and X 1 are as defined above.)
【０１２３】＜製造方法２＞<Manufacturing method 2>
【化２０】 （スキーム中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 、及びＸ
は既に定義したとおりであり、Ｘ2 はハロゲン原子を表
す。）Embedded image (In the scheme, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , and X
Is as defined above, and X 2 represents a halogen atom. )
【０１２４】上記反応に従って化合物（VII ）と化合物
Ｒ5 −Ｈとを縮合することにより、化合物（III ）を調
製することができる。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又
はテトラヒドロフラン等の適当な溶媒、あるいはこれら
溶媒を組み合わせた混合溶媒に化合物Ｒ5 −Ｈを加えた
後、１等量〜５等量のトリエチルアミンあるいはピリジ
ン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン等の有機塩基、又は炭酸
ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基を加えた
後、化合物（VII ）を反応させ、目的の化合物（III ）
を得ることができる。この反応は、通常、窒素あるいは
アルゴン気流下、−２０〜１５０℃の範囲で行なわれ
る。また、上記反応の原料である上記一般式（VII ）の
化合物は以下の３つの方法で製造することができる。Compound (III) can be prepared by condensing compound (VII) with compound R 5 -H according to the above reaction. N, N- dimethylformamide or a suitable solvent such as tetrahydrofuran or after the addition of compound R 5 -H in a mixed solvent of a combination of these solvents, 1 eq 5 eq of triethylamine or pyridine, N, N-diethyl After adding an organic base such as aniline or an inorganic base such as sodium carbonate or sodium hydride, the compound (VII) is reacted to give the desired compound (III)
Can be obtained. This reaction is usually performed in a stream of nitrogen or argon at a temperature in the range of -20 to 150 ° C. The compound of the above general formula (VII), which is a starting material for the above reaction, can be produced by the following three methods.
【０１２５】製造方法Manufacturing method
【化２１】 （スキーム中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｘ、及
びＸ2 は既に定義したとおりである。）Embedded image (In the scheme, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , X, and X 2 are as defined above.)
【０１２６】製造方法Manufacturing method
【化２２】 （スキーム中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｘ，Ｘ
1 、及びＸ2 は既に定義したとおりである。）Embedded image (In the scheme, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , X, X
1 and X 2 are as defined above. )
【０１２７】製造方法 Ｘ2 がハロゲン原子の場合には、一般式（VII ）の化合
物は以下の反応式に従って製造することもできる。Production Method When X 2 is a halogen atom, the compound of the general formula (VII) can also be produced according to the following reaction formula.
【化２３】 （スキーム中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 、及びＸ
は既に定義したとおりであり、Ｘ2 はハロゲン原子を表
す。）Embedded image (In the scheme, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , and X
Is as defined above, and X 2 represents a halogen atom. )
【０１２８】上記反応においては、最初に化合物（ＸI
）と化合物（ＸII）とを縮合して化合物（ＸIII ）を
調製する。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒド
ロフラン、塩化メチレン、又は水等の適当な溶媒、ある
いはこれらの溶媒を組み合わせた混合溶媒に化合物（Ｘ
I ）と化合物（ＸII）とを加えた後、１等量〜５等量の
トリエチルアミン、ピリジン、若しくはＮ，Ｎ−ジエチ
ルアニリン等の有機塩基、又は炭酸ナトリウム、水素化
ナトリウム等の無機塩基を加えて反応させ目的の化合物
（ＸIII ）を得る。この反応は、通常、窒素あるいはア
ルゴン気流下、−２０〜１５０℃の範囲で行なわれる。In the above reaction, first, the compound (XI
) Is condensed with compound (XII) to prepare compound (XIII). Compound (X) is dissolved in a suitable solvent such as N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, methylene chloride, or water, or a mixed solvent obtained by combining these solvents.
After adding I) and compound (XII), 1 to 5 equivalents of an organic base such as triethylamine, pyridine or N, N-diethylaniline, or an inorganic base such as sodium carbonate or sodium hydride is added. To give the desired compound (XIII). This reaction is usually performed in a stream of nitrogen or argon at a temperature in the range of -20 to 150 ° C.
【０１２９】次に、化合物（XIII）を還元して化合物
（ＸIV）を得ることができる。この還元反応は、化合物
（ＸIII ）をメタノール、エタノール、又はテトラヒド
ロフラン等の溶媒、あるいはこれら溶媒を組み合わせた
混合溶媒に溶解させた後、１０重量％〜１００重量％の
ラネーニッケル、パラジウムカーボン、水酸化パラジウ
ムカーボン、又は白金などの触媒を添加し、水素気流下
又は加圧下に室温〜６０℃で反応させることにより行う
ことができる。化合物（VII ）は化合物（ＸIV）を無溶
媒で、あるいは１等量〜５等量の酢酸、トリフルオロ酢
酸、若しくはトシル酸等の有機酸又は塩酸などの無機酸
の存在下で、１等量〜５等量オルト蟻酸トリエチル又は
オルト酢酸トリエチル等の反応剤を反応させることによ
り行われる。この反応は、通常、室温〜２５０℃の範囲
で行うことができる。なお、一般式（Ｉ）の化合物の製
造中間体として有用な一般式（Ａ）又は一般式（Ｂ）の
化合物は、各々、上記スキーム中の一般式（ＸIII ）又
は（ＸIV）においてＸが水素原子の化合物に相当する。Next, compound (XIII) can be reduced to obtain compound (XIV). In this reduction reaction, compound (XIII) is dissolved in a solvent such as methanol, ethanol, or tetrahydrofuran, or a mixed solvent obtained by combining these solvents, and then 10 to 100% by weight of Raney nickel, palladium carbon, palladium hydroxide. The reaction can be carried out by adding a catalyst such as carbon or platinum and reacting at room temperature to 60 ° C. under a hydrogen stream or under pressure. Compound (VII) is obtained by converting compound (XIV) into an equivalent amount without solvent or in the presence of 1 to 5 equivalents of an organic acid such as acetic acid, trifluoroacetic acid, or tosylic acid, or an inorganic acid such as hydrochloric acid. The reaction is carried out by reacting a reactant such as triethyl orthoformate or triethyl orthoacetate with up to 5 equivalents. This reaction can be usually performed at room temperature to 250 ° C. The compound of the general formula (A) or (B) useful as an intermediate for the production of the compound of the general formula (I) is a compound of the general formula (XIII) or (XIV) in the above scheme, wherein X is hydrogen. It corresponds to a compound of atoms.
【０１３０】＜製造方法３＞Ａが下記の式：<Production Method 3> A represents the following formula:
【化２４】 で表される基である場合には、下記一般式 (XV) の化合
物は、前記の一般式（VI）又は（IX）の化合物を用い
て、製造方法１又は２と同様な方法により製造すること
ができる。Embedded image In the case of a group represented by the formula, the compound of the following general formula (XV) is produced by a method similar to the production method 1 or 2 using the compound of the above general formula (VI) or (IX). be able to.
【０１３１】[0131]
【化２５】 （式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 、及びＸは既に
定義したとおりである。） なお、Ｎ−オキシド体は、原料を一般に用いられる方法
で酸化することによって製造することができる。Embedded image (In the formula, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , and X are as defined above.) The N-oxide compound is produced by oxidizing a raw material by a generally used method. can do.
【０１３２】本発明の化合物を医薬の有効成分として用
いる場合、化合物自体を投与するか、又は薬学的に許容
される製剤用添加物を用いて製造された医薬組成物とし
て投与することができる。医薬組成物の組成は、有効成
分である上記化合物の溶解度、化学的性質、投与経路、
投与計画によって決定される。例えば、顆粒剤、散剤、
錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳
剤、懸濁剤又は液剤等の剤形にして、経口投与してもよ
いし、注射剤として静脈内投与、筋肉内投与又は皮下投
与してもよい。また、注射用の粉末にして用時調製して
使用してもよい。When the compound of the present invention is used as an active ingredient of a medicament, the compound itself can be administered, or can be administered as a pharmaceutical composition prepared using a pharmaceutically acceptable additive for a pharmaceutical preparation. The composition of the pharmaceutical composition is determined by the solubility, chemical properties, administration route,
Determined by dosing regimen. For example, granules, powders,
Tablets, hard capsules, soft capsules, syrups, emulsions, suspensions or liquids may be administered orally, or injected as intravenous, intramuscular or subcutaneous administration. Is also good. In addition, powders for injection may be prepared and used at the time of use.
【０１３３】経口、経腸、非経口もしくは局所投与に適
した医薬用組成物の製造には、有機又は無機の製剤用添
加物を用いることができる。これらは、固体又は液体の
いずれでもよく、製剤用担体又は希釈などを包含する。
固形の医薬組成物を製造する際に用いられる賦形剤とし
ては、例えば乳糖、ショ糖、デンプン、タルク、セルロ
ース、デキストリン等が用いられる。経口投与のための
液体の医薬組成物、例えば、乳剤、シロップ剤、懸濁
剤、又は液剤の製造には、一般的に用いられる不活性な
希釈剤、例えば水又は植物油などを用いることができ
る。上記の医薬組成物には、不活性な希釈剤以外に補助
剤として、例えば湿潤剤、懸濁補助剤、甘味料、芳香
剤、着色剤、又は保存剤などを配合することができる。
液体製剤を調製してゼラチンのような体内で崩壊されう
る物質のカプセル中に封入してもよい。非経口投与用の
医薬組成物、例えば、注射剤等の製造に用いられる溶剤
又は懸濁化剤としては、例えば水、プロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、オ
レイン酸エチル、レシチン等が挙げられる。これらの医
薬組成物の製造方法は特に限定されず、当業界で利用可
能な製剤の調製はすべて利用可能である。For the preparation of a pharmaceutical composition suitable for oral, enteral, parenteral or topical administration, organic or inorganic pharmaceutical additives can be used. These may be either solid or liquid, and include carriers for formulation or dilution.
As an excipient used for producing a solid pharmaceutical composition, for example, lactose, sucrose, starch, talc, cellulose, dextrin and the like are used. For the preparation of liquid pharmaceutical compositions for oral administration, for example, emulsions, syrups, suspensions or solutions, commonly used inert diluents such as water or vegetable oil can be used. . In addition to the inert diluent, auxiliary agents such as wetting agents, suspending agents, sweeteners, fragrances, coloring agents, and preservatives can be added to the above-mentioned pharmaceutical composition.
Liquid preparations may be prepared and enclosed in capsules of a substance which can be broken down in the body, such as gelatin. Examples of the solvent or suspending agent used for producing a pharmaceutical composition for parenteral administration, for example, injections, include water, propylene glycol, polyethylene glycol, benzyl alcohol, ethyl oleate, lecithin and the like. The method for producing these pharmaceutical compositions is not particularly limited, and all preparations available in the art can be used.
【０１３４】本発明の医薬は、例えば、喘息の治療及び
／又は予防のための抗喘息薬として用いることができ
る。本発明の医薬の投与量は、経口投与により用いる場
合には、、一般には成人一日あたり０. ０１〜１０００
ｍｇ（有効成分重量）であり、好ましくは０. ０１〜１
００ｍｇである。もっとも、上記投与量は、患者の年
齢、病状、若しくは症状、又は同時投与の医薬の有無な
どの種々の条件に応じて適宜増減することがさらに好ま
しい。また、前記の一日投与量は、１日に１回、又は適
当な間隔において１日に２から３回に分けて投与しても
よく、数日ごとに間欠投与してもよい。注射剤又は点滴
剤として用いる場合には、成人一日あたり０.００１〜
１００ｍｇ（有効成分重量）を連続投与又は間欠投与す
ることが好ましい。The medicament of the present invention can be used, for example, as an anti-asthmatic drug for treating and / or preventing asthma. The dose of the medicament of the present invention, when used by oral administration, is generally 0.01 to 1000 per adult day.
mg (weight of active ingredient), preferably 0.01-1.
00 mg. However, it is more preferable that the above-mentioned dose be appropriately increased or decreased according to various conditions such as the age, medical condition, or symptom of the patient, or the presence or absence of a co-administered drug. The daily dose may be administered once a day, or divided into two or three times a day at appropriate intervals, or may be administered intermittently every few days. When used as an injection or infusion, 0.001-0.00 per day per adult
It is preferable to administer 100 mg (weight of the active ingredient) continuously or intermittently.
【０１３５】[0135]
【実施例】以下に、本発明を実施例及び試験例によりさ
らに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例
及び試験例に限定されるものではない。 実施例１：２−クロロ−４−（３−シクロペンチルオキ
シ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−ニトロ−６−
メチルピリミジンの合成 ２，４−ジクロロ−５−ニトロ−６−メチルピリミジン
２. ０ｇをテトラヒドロフラン１４ｍｌに溶解し、塩氷
浴にて冷却（−１０℃）しながら、攪拌下に３−シクロ
ペンチルオキシ−４−メトキシベンジルアミン２. ２５
ｇをテトラヒドロフラン７ｍｌに溶解した溶液を添加し
た。引き続き、トリエチルアミン１. ４ｍｌを滴下し塩
氷浴（−１０℃）にて３０分攪拌した。反応混合物に飽
和食塩水を加注した後、酢酸エチルで抽出した。有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮し得られ
た残渣をエーテル・ヘキサン、５０：５０の混合溶媒に
て懸洗し、表記の化合物３. １１ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δｐｐｍ：１. ５９−１. ６
４（ｍ，２Ｈ），１. ８０−１. ９６（ｍ，６Ｈ），
２. ７３（ｓ，３Ｈ），３. ８４（ｓ，３Ｈ），４. ７
０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５. ４Ｈz ），４. ７４−４. ７９
（ｍ，１Ｈ），６.８３−６. ９１（ｍ，３Ｈ），８.
３６（ｂｓ，１Ｈ）The present invention will be described in more detail with reference to the following examples and test examples, but the scope of the present invention is not limited to the following examples and test examples. Example 1: 2-chloro-4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzylamino) -5-nitro-6-
Synthesis of methylpyrimidine 2.0 g of 2,4-dichloro-5-nitro-6-methylpyrimidine was dissolved in 14 ml of tetrahydrofuran, and the solution was stirred under cooling (−10 ° C.) in a salt ice bath while stirring. 4-methoxybenzylamine 2.25
g was dissolved in 7 ml of tetrahydrofuran. Subsequently, 1.4 ml of triethylamine was added dropwise, and the mixture was stirred in a salt ice bath (−10 ° C.) for 30 minutes. After saturated saline was added to the reaction mixture, the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was washed with a mixed solvent of ether / hexane and 50:50 to obtain 3.11 g of the title compound. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.59-1.1.6
4 (m, 2H), 1.80-1.96 (m, 6H),
2.73 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.7
0 (d, 2H, J = 5.4 Hz), 4.74-4.79
(M, 1H), 6.83-6.91 (m, 3H), 8.
36 (bs, 1H)
【０１３６】実施例２：５−アミノ−４−（３−シクロ
ペンチルオキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−２−
クロロ−６−メチルピリミジンの合成 ２−クロロ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メ
トキシベンジル）−５−ニトロ−６−メチルピリミジン
２. ０ｇをテトラヒドロフラン１４ｍｌに溶解し、これ
にメタノール１４ｍｌを加えた後、窒素雰囲気下ラネー
ニッケル１. ８ｇを加えた後、水素ガス雰囲気下，室温
にて４. ５時間攪拌した。反応終了後、反応懸濁液を、
メタノールで洗い込みながら窒素雰囲気下セライト濾過
した。得られた有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣を
エーテルから再結晶し、表記の化合物１. ６５ｇを得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δｐｐｍ：１. ５７−１. ６
６（ｍ，２Ｈ），１. ７８−１. ９７（ｍ，６Ｈ），
２. ３１（ｓ，３Ｈ），２. ９０（ｂｓ，２Ｈ），３.
８３（ｓ，３Ｈ），４. ５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５. ４Ｈ
z ），４. ７１−４. ７７（ｍ，１Ｈ），５. ３０（ｂ
ｓ，１Ｈ），６. ７９−６. ９３（ｍ，３Ｈ）Example 2: 5-amino-4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzylamino) -2-
Synthesis of chloro-6-methylpyrimidine 2.0 g of 2-chloro-4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzyl) -5-nitro-6-methylpyrimidine was dissolved in 14 ml of tetrahydrofuran, and 14 ml of methanol was added thereto. Then, 1.8 g of Raney nickel was added under a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred at room temperature for 4.5 hours under a hydrogen gas atmosphere. After the reaction is completed, the reaction suspension is
Celite filtration was performed under a nitrogen atmosphere while washing with methanol. The obtained organic layer was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was recrystallized from ether to give the title compound (1.65 g). 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.57-1.6
6 (m, 2H), 1.78-1.97 (m, 6H),
2.31 (s, 3H), 2.90 (bs, 2H), 3.
83 (s, 3H), 4.54 (d, 2H, J = 5.4H
z), 4.71-4.77 (m, 1H), 5.30 (b
s, 1H), 6.79-6.93 (m, 3H)
【０１３７】実施例３：２−クロロ−９−［（３−シク
ロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６，８
−ジメチルプリンの合成（表−２の化合物Ｎｏ. １３
１） ５−アミノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メ
トキシベンジル）−２−クロロ−６−メチルピリミジン
２０. ０ｇにオルト酢酸トリエチル８. ９ｇ，酢酸３.
３ｇを加え、これを１００℃で加熱し、反応途中発生す
るエタノールを系外に除きながら、３時間加熱攪拌し
た。反応終了後、反応液を室温まで冷却した後、これに
塩化メチレンを加え希釈した。この混合液を飽和重曹水
で洗浄し、引き続き飽和食塩水で洗浄した後、有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：酢酸エチル＝８０: ２０）にて精製し、表記の化合
物１８. ９ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δｐｐｍ：１. ５９−１. ６
３（ｍ，２Ｈ），１. ７６−１. ９０（ｍ，６Ｈ），
２. ５８（ｓ，３Ｈ），２. ８０（ｓ，３Ｈ），３. ８
１（ｓ，３Ｈ），４. ６４−４. ６８（ｍ，１Ｈ），
５. ２８（ｓ，２Ｈ），６. ７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８. ２，２. ０Ｈz ），６. ７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.
２Ｈz ），６. ８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２. ０Ｈz ）Example 3: 2-chloro-9-[(3-cyclopentyloxy-4-methoxy) benzyl] -6,8
-Synthesis of dimethyl purine (Compound No. 13 in Table 2)
1) 5-amino-4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzyl) -2-chloro-6-methylpyrimidine (20.0 g) was added to triethyl orthoacetate (8.9 g) and acetic acid (3.9 g).
3 g was added, and the mixture was heated at 100 ° C. and stirred for 3 hours while removing ethanol generated during the reaction to the outside of the system. After completion of the reaction, the reaction solution was cooled to room temperature, and diluted with methylene chloride. The mixture was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and then with a saturated saline solution, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: ethyl acetate = 80: 20) to obtain 18.9 g of the title compound. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.59-1.1.6
3 (m, 2H), 1.76-1.90 (m, 6H),
2.58 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.8
1 (s, 3H), 4.64-4.68 (m, 1H),
5.28 (s, 2H), 6.70 (dd, 1H, J =
8.2, 2.0 Hz), 6.78 (d, 1H, J = 8.
2 Hz), 6.88 (d, 1H, J = 2.0 Hz)
【０１３８】実施例４：９−［（３−シクロペンチルオ
キシ−４−メトキシ）ベンジル］−６，８−ジメチル−
２−［３−（４−ピリジル）プロピルオキシ］プリンの
合成（表−２の化合物Ｎｏ. １００） ４−ピリジンプロパノール２９. ９１ｇをテトラヒドロ
フラン５６０ｍｌに溶かし、６０％水素化ナトリウム
８. ７２ｇを加え、室温で１５分間撹拌した。２−クロ
ロ−９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シ）ベンジル］−６，８−ジメチルプリン５９. １０ｇ
を少量ずつ加えた後、２時間加熱還流した。冷却し、減
圧下濃縮後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム：メタノール＝９０: １０）に
て精製し、表記の化合物６８. １９ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δｐｐｍ：１. ５４−１. ８
１（ｍ，８Ｈ），２. １５−２. ２２（ｍ，２Ｈ），
２. ８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６. ９Ｈz ），３. ８０
（ｓ，３Ｈ），４. ４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６. ９Ｈz
），４. ６２−４. ６４（ｍ，１Ｈ），５. ２３
（ｓ，２Ｈ），６. ６７−６. ７９（ｍ，３Ｈ），７.
１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６. ７Ｈz ），８. ４８（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝６. ７Ｈz ）Example 4: 9-[(3-cyclopentyloxy-4-methoxy) benzyl] -6,8-dimethyl-
Synthesis of 2- [3- (4-pyridyl) propyloxy] purine (Compound No. 100 in Table 2) 29.91 g of 4-pyridinepropanol was dissolved in 560 ml of tetrahydrofuran, and 8.72 g of 60% sodium hydride was added. Stirred at room temperature for 15 minutes. 59.10 g of 2-chloro-9-[(3-cyclopentyloxy-4-methoxy) benzyl] -6,8-dimethylpurine
Was added little by little, and the mixture was heated under reflux for 2 hours. After cooling and concentration under reduced pressure, water was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate.
Concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 90: 10) to obtain 68.19 g of the title compound. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.54-1.8
1 (m, 8H), 2.15-2.22 (m, 2H),
2.86 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 3.80
(S, 3H), 4.43 (t, 2H, J = 6.9 Hz
), 4.62-4.64 (m, 1H), 5.23
(S, 2H), 6.67-6.79 (m, 3H), 7.
16 (d, 2H, J = 6.7 Hz), 8.48 (d, 2
H, J = 6.7 Hz)
【０１３９】実施例５：４−［［９−［（３−シクロペ
ンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６，８−ジ
メチルプリン］−２−イル−３−オキシプロピル］ピリ
ジンＮ−オキシドの合成（表−２の化合物Ｎｏ. １２
０） ９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベ
ンジル］−６，８−ジメチル−２−［３−（４−ピリジ
ル）プロポキシ］プリン３ｇを塩化メチレン３０ｍｌに
溶解させた後、氷零下にてＭＭＰＰ（マグネシウム モ
ノパーオキシフタレート６水和物）３. ８５ｇを蒸留水
３０ｍｌに溶解させたものを加えた後、室温下３時間攪
拌した。ＴＬＣにて原料の消失を確認した後、氷零下に
て５％硫酸ナトリウム水溶液に注ぎ込み室温にて１時間
攪拌し、過剰に存在するＭＭＰＰを分解した。この反応
液を塩化メチレンにて抽出した後、飽和重曹水にて洗浄
し、さらに飽和食塩水にて洗浄した。得られた有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥しこれを減圧濃縮した。得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム：メタノール＝９０：１０）にて精製し、得ら
れた化合物をＴＨＦ−ヘプタンから再結晶し、表記の化
合物２. ２２ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δｐｐｍ：１. ５６−１. ８
１（ｍ，８Ｈ），２. １０−２. １９（ｍ，２Ｈ），
２. ５１（ｓ，３Ｈ），２. ７５（ｓ，３Ｈ），２. ８
５−２. ９０（ｍ，２Ｈ），３. ８１（ｓ，３Ｈ），
４. ４０−４. ４４（ｍ，２Ｈ），４. ６３−４. ６４
（ｍ，１Ｈ），５. ２４（ｓ，２Ｈ），６. ６５−６.
７９（ｍ，３Ｈ），７. １４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６. ７Ｈ
z ），８. １３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６. ７Ｈz ）.Example 5 Synthesis of 4-[[9-[(3-cyclopentyloxy-4-methoxy) benzyl] -6,8-dimethylpurine] -2-yl-3-oxypropyl] pyridine N-oxide (Compound No. 12 in Table 2)
0) After dissolving 3 g of 9-[(3-cyclopentyloxy-4-methoxy) benzyl] -6,8-dimethyl-2- [3- (4-pyridyl) propoxy] purine in 30 ml of methylene chloride, the temperature was reduced to zero. After adding 3.85 g of MMPP (magnesium monoperoxyphthalate hexahydrate) in 30 ml of distilled water, the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After confirming disappearance of the raw materials by TLC, the mixture was poured into a 5% aqueous sodium sulfate solution under ice-cooling and stirred at room temperature for 1 hour to decompose excess MMPP. The reaction solution was extracted with methylene chloride, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and further washed with saturated saline. The obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 90: 10), and the obtained compound was recrystallized from THF-heptane to obtain 2.22 g of the title compound. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.56-1.
1 (m, 8H), 2.10-2.19 (m, 2H),
2.51 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.8
5-2. 90 (m, 2H), 3.81 (s, 3H),
4.40-4.44 (m, 2H), 4.63-4.64
(M, 1H), 5.24 (s, 2H), 6.65-6.
79 (m, 3H), 7.14 (d, 2H, J = 6.7H
z), 8.13 (d, 2H, J = 6.7 Hz).
【０１４０】実施例６：２−クロロ−９−［（３−シク
ロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６−メ
チルアミノプリンの合成（表−２の化合物Ｎｏ. １３
６） ９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベ
ンジル］−２，６−ジクロロプリン８. ０７ｇをテトラ
ヒドロフラン８０ｍｌに溶かし、氷浴にて冷却しなが
ら、攪拌下にメチルアミン（４０％メタノール溶液）
８. ０ｇを滴下し、室温で１時間撹拌した。減圧下濃縮
後残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
下に濃縮し、表記の化合物７. ８１ｇを得た。Example 6 Synthesis of 2-chloro-9-[(3-cyclopentyloxy-4-methoxy) benzyl] -6-methylaminopurine (Compound No. 13 in Table 2)
6) Dissolve 8.07 g of 9-[(3-cyclopentyloxy-4-methoxy) benzyl] -2,6-dichloropurine in 80 ml of tetrahydrofuran and, with cooling in an ice bath, add methylamine (40% methanol) with stirring. solution)
8.0 g was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After concentration under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (7.81 g).
【０１４１】実施例７：９−［（３−シクロペンチルオ
キシ−４−メトキシ）ベンジル］−６−メチルアミノ−
２−（３−ピリダジニルメチルオキシ）プリンの合成
（表−２の化合物Ｎｏ. ７９） ３−ピリダジニルメタノール４. ４１ｇをＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド１００ｍｌに溶かし、６０％水素化ナ
トリウム１. ６０ｇを加え、室温で３０分間撹拌した。
２−クロロ−９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−
メトキシ）ベンジル］−６−メチルアミノプリン７. ７
６ｇを少量ずつ加えた後、８５℃で２時間加熱撹拌し
た。冷却し、減圧下濃縮後、水を加え酢酸エチルで抽出
した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにて精製し、表記の化合物３. ２
３ｇを得た。Example 7 9-[(3-cyclopentyloxy-4-methoxy) benzyl] -6-methylamino-
Synthesis of 2- (3-pyridazinylmethyloxy) purine (Compound No. 79 in Table 2) 4.41 g of 3-pyridazinylmethanol was dissolved in 100 ml of N, N-dimethylformamide and hydrogenated at 60%. 1.60 g of sodium was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
2-chloro-9-[(3-cyclopentyloxy-4-
Methoxy) benzyl] -6-methylaminopurine 7.7
After adding 6 g little by little, the mixture was heated and stirred at 85 ° C. for 2 hours. After cooling and concentration under reduced pressure, water was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound 3.2.
3 g were obtained.
【０１４２】実施例８ 実施例１〜８の方法に準じて、下記表−２及び表−３記
載の化合物を得た（表中、融点は℃で表す）。Example 8 According to the methods of Examples 1 to 8, the compounds shown in Tables 2 and 3 below were obtained (in the table, the melting points are shown in ° C.).
【０１４３】[0143]
【表８７】 [Table 87]
【０１４４】[0144]
【表８８】 [Table 88]
【０１４５】[0145]
【表８９】 [Table 89]
【０１４６】[0146]
【表９０】 [Table 90]
【０１４７】[0147]
【表９１】 [Table 91]
【０１４８】[0148]
【表９２】 [Table 92]
【０１４９】[0149]
【表９３】 [Table 93]
【０１５０】[0150]
【表９４】 [Table 94]
【０１５１】[0151]
【表９５】 [Table 95]
【０１５２】[0152]
【表９６】 [Table 96]
【０１５３】[0153]
【表９７】 [Table 97]
【０１５４】下記化合物 (表−２、表−３の化合物Ｎ
ｏ．で表す) については、以下にＮＭＲスペクトルを表
す。 Ｎｏ．１1 Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3)δｐｐｍ：１．５１−１．６
９ (ｍ，２Ｈ) ，１．７１−１．９８ (ｍ，６Ｈ) ，
３．８４ (ｓ，３Ｈ) ，４．６５−４．７５ (ｍ，１
Ｈ) ，５．３７ (ｓ，２Ｈ) ，６．７９−６．９４
(ｍ，３Ｈ) ，７．４２ (ｄｄ，１Ｈ) ，７．６４−
７．７２ (ｍ，１Ｈ) ，８．０２ (ｓ，１Ｈ) ，８．５
３−８．５８ (ｍ，１Ｈ) ，８．５４ (ｓ，１Ｈ) ，
８．６５ (ｄ，１Ｈ)The following compounds (compound N in Tables 2 and 3)
o. ) Is represented by the following NMR spectrum. No. 1 1 H-NMR (CDCl 3 ) δppm: 1.51-1.6
9 (m, 2H), 1.71-1.98 (m, 6H),
3.84 (s, 3H), 4.65-4.75 (m, 1
H), 5.37 (s, 2H), 6.79-6.94.
(m, 3H), 7.42 (dd, 1H), 7.64-
7.72 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.5
3-8.58 (m, 1H), 8.54 (s, 1H),
8.65 (d, 1H)
【０１５５】Ｎｏ．２1 Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3) δｐｐｍ：１．５０−１．
６９ (ｍ，２Ｈ) ，１．７０−１．９５ (ｍ，６Ｈ) ，
３．８２ (ｓ，３Ｈ) ，４．６５−４．７３ (ｍ，１
Ｈ) ，５．３２ (ｓ，２Ｈ) ，５．７０ (ｓ，２Ｈ) ，
６．７８−６．８８(ｍ，３Ｈ) ，７．３０ (ｄｄ，１
Ｈ) ，７．８８ (ｓ，１Ｈ) ，７．８７−７．９４
(ｍ，１Ｈ) ，８．５５−８．６０ (ｍ，１Ｈ) ，８．
５８ (ｓ，１Ｈ)，８．８０ (ｄ，１Ｈ)No. 2 1 H-NMR (CDCl 3 ) δppm: 1.50-1.
69 (m, 2H), 1.70-1.95 (m, 6H),
3.82 (s, 3H), 4.65-4.73 (m, 1
H), 5.32 (s, 2H), 5.70 (s, 2H),
6.78-6.88 (m, 3H), 7.30 (dd, 1
H), 7.88 (s, 1H), 7.87-7.94.
(m, 1H), 8.55-8.60 (m, 1H), 8.
58 (s, 1H), 8.80 (d, 1H)
【０１５６】Ｎｏ．７1 Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3) δｐｐｍ：３．８３ (ｓ，
３Ｈ) ，３．８７ (ｓ，３Ｈ) ，５．３５ (ｓ，２Ｈ)
，５．７０ (ｓ，２Ｈ) ，６．８０−６．９０ (ｍ，
３Ｈ) ，７．３０ (ｄｄ，１Ｈ) ，７．８９ (ｓ，１
Ｈ) ，７．８７−７．９４ (ｍ，１Ｈ) ，８．５５−
８．６０ (ｍ，１Ｈ) ，８．５９ (ｓ，１Ｈ) ，８．８
０ (ｄ，１Ｈ)No. 7 1 H-NMR (CDCl 3 ) δppm: 3.83 (s,
3H), 3.87 (s, 3H), 5.35 (s, 2H)
, 5.70 (s, 2H), 6.80-6.90 (m,
3H), 7.30 (dd, 1H), 7.89 (s, 1
H), 7.87-7.94 (m, 1H), 8.55-
8.60 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.8
0 (d, 1H)
【０１５７】Ｎｏ．８1 Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3) δｐｐｍ：１．３２ (ｄ，
６Ｈ) ，３．８３ (ｓ，３Ｈ) ，４．４７ (ｍ，１Ｈ)
，５．３２ (ｓ，２Ｈ) ，５．７０ (ｓ，２Ｈ)，６．
８０−６．９０ (ｍ，３Ｈ) ，７．３０ (ｄｄ，１Ｈ)
，７．８９ (ｓ，１Ｈ) ，７．８７−７．９４ (ｍ，
１Ｈ) ，８．５５−８．６０ (ｍ，１Ｈ) ，８．５８
(ｓ，１Ｈ) ，８．８０ (ｄ，１Ｈ)No. 8 1 H-NMR (CDCl 3 ) δppm: 1.32 (d,
6H), 3.83 (s, 3H), 4.47 (m, 1H)
, 5.32 (s, 2H), 5.70 (s, 2H), 6.
80-6.90 (m, 3H), 7.30 (dd, 1H)
, 7.89 (s, 1H), 7.87-7.94 (m,
1H), 8.55-8.60 (m, 1H), 8.58.
(s, 1H), 8.80 (d, 1H)
【０１５８】Ｎｏ．１０1 Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3) δｐｐｍ：１．５−１．７
(ｍ，２Ｈ) ，１．７０−１．９５ (ｍ，６Ｈ) ，３．
５０ (ｂｒ，３Ｈ) ，３．８２ (ｓ，３Ｈ) ，４．６５
−４．７５ (ｍ，１Ｈ) ，５．２８ (ｓ，２Ｈ) ，５．
４０ (ｂｒ，２Ｈ) ，６．７５−６．９５ (ｍ，３Ｈ)
，７．２０−７．３０ (ｍ，１Ｈ) ，７．６０−７．
７０ (ｍ，１Ｈ) ，７．７０ (ｓ，１Ｈ) ，８．４３
(ｓ，１Ｈ) ，８．５１( ｍ，１Ｈ) ，８．５９ (ｓ，
１Ｈ)No. 10 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.5-1.7
(m, 2H), 1.70-1.95 (m, 6H), 3.
50 (br, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.65
-4.75 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.
40 (br, 2H), 6.75-6.95 (m, 3H)
, 7.20-7.30 (m, 1H), 7.60-7.
70 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.43
(s, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.59 (s, 1H)
1H)
【０１５９】Ｎｏ．１４1 Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3) δｐｐｍ：１．５９ (ｍ，
２Ｈ) ，１．８１−１．９３ (ｍ，６Ｈ) ，３．０２
(ｔ，２Ｈ) ，３．８３ (ｓ，３Ｈ) ，３．９７(ｍ，２
Ｈ) ，４．６８−４．７１ (ｍ，１Ｈ) ，５．２７
(ｓ，２Ｈ) ，５．８４ (ｍ，１Ｈ) ，６．８０−６．
９０ (ｍ，３Ｈ) ，７．２０ (ｄ，２Ｈ) ，７．６８
(ｓ，１Ｈ) ，８．４５ (ｓ，１Ｈ) ，８．５２ (ｄ，
２Ｈ)No. 14 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.59 (m,
2H), 1.81-1.93 (m, 6H), 3.02.
(t, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.97 (m, 2
H), 4.68-4.71 (m, 1H), 5.27.
(s, 2H), 5.84 (m, 1H), 6.80-6.
90 (m, 3H), 7.20 (d, 2H), 7.68
(s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.52 (d,
2H)
【０１６０】Ｎｏ．１５1 Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3) δｐｐｍ：１．５０−１．
７０ (ｍ，２Ｈ) ，１．７０−１．９５ (ｍ，６Ｈ) ，
３．８３ (ｓ，３Ｈ) ，４．６５−４．７３ (ｍ，Ｈ)
，５．３４ (ｓ，２Ｈ) ，５．８４ (ｓ，２Ｈ) ，
６．８０−６．９５ (ｍ，３Ｈ) ，７．９１ (ｓ，１
Ｈ) ，８．５０−８．６０( ｍ，３Ｈ) ，８．８５
(ｓ，１Ｈ)No. 15 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.50-1.
70 (m, 2H), 1.70-1.95 (m, 6H),
3.83 (s, 3H), 4.65-4.73 (m, H)
, 5.34 (s, 2H), 5.84 (s, 2H),
6.80-6.95 (m, 3H), 7.91 (s, 1
H), 8.50-8.60 (m, 3H), 8.85.
(s, 1H)
【０１６１】Ｎｏ．２０1 Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3) δｐｐｍ：１．５８−１．
６０( ｍ，２Ｈ) ，１．８０−１．８７( ｍ，６Ｈ) ，
３．８３( ｓ，３Ｈ) ，４．６５−４．７５( ｍ，１
Ｈ) ，５．２２( ｓ，２Ｈ) ，６．８３−６．８４(
ｍ，３Ｈ) ，７．３９( ｄｄ，１Ｈ) ，７．６０( ｄｄ
ｄ，１Ｈ) ，７．９４( ｓ，１Ｈ) ，８．５２( ｄｄ，
１Ｈ) ，８．６２( ｄ，１Ｈ) ，８．８９( ｓ，１Ｈ)No. 20 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.58-1.
60 (m, 2H), 1.80-1.87 (m, 6H),
3.83 (s, 3H), 4.65-4.75 (m, 1
H), 5.22 (s, 2H), 6.83-6.84 (
m, 3H), 7.39 (dd, 1H), 7.60 (dd)
d, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.52 (dd,
1H), 8.62 (d, 1H), 8.89 (s, 1H)
【０１６２】Ｎｏ．２８1 Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ6 ) δｐｐｍ：１．５１−
１．７７( ｍ，８Ｈ) ，３．７０( ｓ，３Ｈ) ，４．４
４( ｓ，２Ｈ) ，４．６８( ｍ，１Ｈ) ，６．５０(
ｄ，１Ｈ) ，６．８６−６．９３( ｍ，４Ｈ) ，７．８
４( ｓ，１Ｈ) ，８．３３( ｓ，２Ｈ)No. 28 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm: 1.51-
1.77 (m, 8H), 3.70 (s, 3H), 4.4
4 (s, 2H), 4.68 (m, 1H), 6.50 (
d, 1H), 6.86-6.93 (m, 4H), 7.8.
4 (s, 1H), 8.33 (s, 2H)
【０１６３】Ｎｏ．３６1 Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3) δｐｐｍ：１．５３−１．
６１( ｍ，２Ｈ) ，１．７０−１．８１( ｍ，６Ｈ) ，
２．５２( ｓ，３Ｈ) ，３．８１( ｓ，３Ｈ) ，４．６
１−４．６５( ｍ，１Ｈ) ，５．２７( ｓ，２Ｈ) ，
５．５２( ｓ，２Ｈ) ，６．６６−６．８４( ｍ，３
Ｈ) ，７．２７−７．３２( ｍ，１Ｈ) ，７．８４−
７．８８( ｍ，１Ｈ) ，８．５３−８．６０( ｍ，１
Ｈ) ，８．７４−８．７７( ｍ，２Ｈ)No. 36 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.53-1.
61 (m, 2H), 1.70-1.81 (m, 6H),
2.52 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.6
1-4.65 (m, 1H), 5.27 (s, 2H),
5.52 (s, 2H), 6.66-6.84 (m, 3
H), 7.27-7.32 (m, 1H), 7.84-
7.88 (m, 1H), 8.53-8.60 (m, 1
H), 8.74-8.77 (m, 2H)
【０１６４】Ｎｏ．３７1 Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3) δｐｐｍ：１．５３−１．
５９( ｍ，２Ｈ) ，１．７５−１．９０( ｍ，６Ｈ) ，
２．４６( ｓ，３Ｈ) ，３．８１( ｓ，３Ｈ) ，４．５
９−４．６３( ｍ，１Ｈ) ，４．６８( ｄ，２Ｈ，Ｊ＝
６．０Ｈz)，５．１５( ｍ，２Ｈ) ，６．１５−６．２
５( ｍ，１Ｈ) ，６．６２−６．７８( ｍ，３Ｈ) ，
７．１９( ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６，７．８Ｈz)，７．
７０ (ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９，１．９，７．８Ｈ
z)，８．４５ (ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９，４．６Ｈz)，
８．５３( ｓ，１Ｈ) ，８．６３( ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．
９Ｈz)No. 37 1 H-NMR (CDCl 3 ) δppm: 1.53-1.
59 (m, 2H), 1.75-1.90 (m, 6H),
2.46 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.5
9-4.63 (m, 1H), 4.68 (d, 2H, J =
6.0 Hz), 5.15 (m, 2H), 6.15-6.2.
5 (m, 1H), 6.62-6.78 (m, 3H),
7.19 (dd, 1H, J = 4.6, 7.8Hz);
70 (ddd, 1H, J = 1.9, 1.9, 7.8H
z), 8.45 (dd, 1H, J = 1.9, 4.6Hz),
8.53 (s, 1H), 8.63 (d, 1H, J = 1.
9Hz)
【０１６５】Ｎｏ．４４1 Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3)δｐｐｍ：１．５６−１．５
９( ｍ，２Ｈ) ，１．８０−１．８４( ｍ，６Ｈ) ，
２．３０−２．３５( ｍ，２Ｈ) ，３．０４( ｔ，２
Ｈ) ，３．８２( ｓ，３Ｈ) ，４．５２( ｔ，２Ｈ) ，
４．６８−４．７０(ｍ，１Ｈ) ，５．２６( ｓ，２Ｈ)
，６．８１−６．８８( ｍ，３Ｈ) ，７．１０−７．
１３( ｍ，１Ｈ) ，７．２０( ｄ，１Ｈ) ，７．５８(
ｍ，１Ｈ) ，７．８６( ｓ，１Ｈ) ，８．５４( ｄｄ，
１Ｈ) ，８．８６( ｓ，１Ｈ)No. 44 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.56-1.5
9 (m, 2H), 1.80-1.84 (m, 6H),
2.30-2.35 (m, 2H), 3.04 (t, 2
H), 3.82 (s, 3H), 4.52 (t, 2H),
4.68-4.70 (m, 1H), 5.26 (s, 2H)
, 6.81-6.88 (m, 3H), 7.10-7.
13 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.58 (
m, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.54 (dd,
1H), 8.86 (s, 1H)
【０１６６】Ｎｏ．４５1 Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3)δｐｐｍ：１．５４−１．５
６( ｍ，２Ｈ) ，１．８０−１．８１( ｍ，６Ｈ) ，
３．１５( ｔ，２Ｈ) ，３．１７( ｓ，３Ｈ) ，３．８
１( ｓ，３Ｈ) ，４．０８( ｔ，２Ｈ) ，４．６８(
ｍ，１Ｈ) ，５．１７( ｓ，２Ｈ) ，６．７９−６．８
９( ｍ，３Ｈ) ，７．１０−７．１６( ｍ，２Ｈ) ，
７．５５( ｍ，１Ｈ) ，７．６７( ｓ，１Ｈ) ，８．５
５( ｄ，１Ｈ) ，８．７３( ｓ，１Ｈ)No. 45 1 H-NMR (CDCl 3 ) δppm: 1.54-1.5
6 (m, 2H), 1.80-1.81 (m, 6H),
3.15 (t, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.8
1 (s, 3H), 4.08 (t, 2H), 4.68 (
m, 1H), 5.17 (s, 2H), 6.79-6.8.
9 (m, 3H), 7.10-7.16 (m, 2H),
7.55 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.5
5 (d, 1H), 8.73 (s, 1H)
【０１６７】Ｎｏ．４６1 Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3)δｐｐｍ：１．４８−１．６
５( ｍ，２Ｈ) ，６．９３( ｄｄ，１Ｈ) ，８．９９(
ｓ，１Ｈ) ，１．６８−１．９８( ｍ，６Ｈ) ，７．０
０( ｄ，１Ｈ) ，３．８３( ｓ，３Ｈ) ，４．７０−
４．８０( ｍ，１Ｈ) ，５．３４( ｓ，２Ｈ) ，６．８
４( ｄ，１Ｈ) ，７．４８−７．６４( ｍ，３Ｈ) ，
７．９４( ｓ，１Ｈ) ，７．９４−８．０１( ｍ，２
Ｈ) ，８．７９(ｂｒｓ，１Ｈ)No. 46 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.48-1.6
5 (m, 2H), 6.93 (dd, 1H), 8.99 (
s, 1H), 1.68-1.98 (m, 6H), 7.0.
0 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 4.70-
4.80 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 6.8
4 (d, 1H), 7.48-7.64 (m, 3H),
7.94 (s, 1H), 7.94-8.01 (m, 2
H), 8.79 (brs, 1H)
【０１６８】Ｎｏ．５２1 Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3)δｐｐｍ：１．５５−１．５
８( ｍ，２Ｈ) ，１．７６−１．８３( ｍ，６Ｈ) ，
３．３６( ｔ，２Ｈ) ，３．８２( ｓ，３Ｈ) ，４．６
８−４．７０( ｍ，１Ｈ) ，４．８５( ｔ，２Ｈ) ，
５．２５( ｓ，２Ｈ)，６．８０−６．８７( ｍ，３Ｈ)
，７．１２−７．１６( ｍ，１Ｈ) ，７．３１( ｄ，
１Ｈ) ，７．６２( ｄｄｄ，１Ｈ) ，７．８４( ｓ，１
Ｈ) ，８．５６( ｄ，１Ｈ) ，８．８６( ｓ，１Ｈ)No. 52 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.55-1.5
8 (m, 2H), 1.76-1.83 (m, 6H),
3.36 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.6
8-4.70 (m, 1H), 4.85 (t, 2H),
5.25 (s, 2H), 6.80-6.87 (m, 3H)
, 7.12-7.16 (m, 1H), 7.31 (d,
1H), 7.62 (ddd, 1H), 7.84 (s, 1
H), 8.56 (d, 1H), 8.86 (s, 1H)
【０１６９】Ｎｏ．５３1 Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3)δｐｐｍ：１．５６( ｍ，２
Ｈ) ，１．８１( ｍ，６Ｈ) ，２．９５( ｔ，２Ｈ) ，
３．１８( ｓ，３Ｈ) ，３．８１( ｓ，３Ｈ) ，３．９
４( ｔ，２Ｈ) ，４．６８( ｍ，１Ｈ) ，５．１８(
ｓ，２Ｈ) ，６．８０−６．８７( ｍ，３Ｈ) ，７．１
６( ｄ，２Ｈ) ，７．６７( ｓ，１Ｈ) ，８．４９(
ｄ，２Ｈ) ，８．７４( ｓ，１Ｈ)No. 53 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.56 (m, 2
H), 1.81 (m, 6H), 2.95 (t, 2H),
3.18 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.9
4 (t, 2H), 4.68 (m, 1H), 5.18 (
s, 2H), 6.80-6.87 (m, 3H), 7.1.
6 (d, 2H), 7.67 (s, 1H), 8.49 (
d, 2H), 8.74 (s, 1H)
【０１７０】Ｎｏ．６０1 Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3) δｐｐｍ：１．４７−１．
６７ (ｍ，２Ｈ) ，１．７１−２．０１ (ｍ，６Ｈ) ，
３．８０ (ｓ，３Ｈ) ，４．０９ (ｓ，３Ｈ) ，４．１
７ (ｓ，３Ｈ) ，４．６３−４．７５ (ｍ，１Ｈ) ，
５．０３ (ｓ，２Ｈ) ，５．４７ (ｓ，２Ｈ) ，６．７
０ (ｄ，１Ｈ) ，６．７５ (ｄｄ，１Ｈ) ，６．９３
(ｄ，１Ｈ) ，７．３８ (ｄ，２Ｈ) ，８．５９ (ｄ，
２Ｈ)No. 60 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.47-1.
67 (m, 2H), 1.71-2.01 (m, 6H),
3.80 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 4.1
7 (s, 3H), 4.63-4.75 (m, 1H),
5.03 (s, 2H), 5.47 (s, 2H), 6.7
0 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.93
(d, 1H), 7.38 (d, 2H), 8.59 (d,
2H)
【０１７１】Ｎｏ．６２1 Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3) δｐｐｍ：２．００−２．
１５ (ｍ，２Ｈ) ，２．４６ (ｓ，３Ｈ) ，２．９６
(ｔ，２Ｈ) ，３．７０−４．０３ (ｍ，６Ｈ) ，３．
８２ (ｓ，３Ｈ) ，４．７８−４．８５ (ｍ，１Ｈ) ，
５．１９ (ｓ，２Ｈ) ，５．２０ (ｂｒｓ，１Ｈ) ，
６．７０−６．８５ (ｍ，３Ｈ) ，７．１７ (ｄ，２
Ｈ) ，８．５１ (ｄ，２Ｈ) ，８．５７ (ｓ，１Ｈ)No. 62 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 2.00-2.
15 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.96
(t, 2H), 3.70-4.03 (m, 6H), 3.
82 (s, 3H), 4.78-4.85 (m, 1H),
5.19 (s, 2H), 5.20 (brs, 1H),
6.70-6.85 (m, 3H), 7.17 (d, 2
H), 8.51 (d, 2H), 8.57 (s, 1H).
【０１７２】Ｎｏ．７４1 Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3)δｐｐｍ：１．５６−１．５
８( ｍ，２Ｈ) ，１．７６−１．８４( ｍ，６Ｈ) ，
２．１７−２．２２( ｍ，２Ｈ) ，２．８５( ｔ，２
Ｈ) ，３．８２( ｓ，３Ｈ) ，４．１６( ｓ，３Ｈ) ，
４．４５( ｔ，２Ｈ)，４．６７−４．６８( ｍ，１Ｈ)
，５．２０( ｓ，２Ｈ) ，６．８１−６．８２( ｍ，
３Ｈ) ，７．１６( ｄ，２Ｈ) ，７．６８( ｓ，１Ｈ)
，８．５０( ｄ，２Ｈ)No. 74 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.56-1.5
8 (m, 2H), 1.76-1.84 (m, 6H),
2.17-2.22 (m, 2H), 2.85 (t, 2
H), 3.82 (s, 3H), 4.16 (s, 3H),
4.45 (t, 2H), 4.67-4.68 (m, 1H)
, 5.20 (s, 2H), 6.81-6.82 (m,
3H), 7.16 (d, 2H), 7.68 (s, 1H)
, 8.50 (d, 2H)
【０１７３】Ｎｏ．７５1 Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3)δｐｐｍ：１．５６( ｍ，２
Ｈ) ，１．８１( ｍ，６Ｈ) ，２．９６( ｔ，２Ｈ) ，
３．７４( ｑ，２Ｈ) ，３．８１( ｓ，３Ｈ) ，４．０
７( ｓ，３Ｈ) ，４．６６−４，６８( ｍ，１Ｈ) ，
５．０７( ｔ，１Ｈ) ，５．１５( ｓ，２Ｈ) ，６．８
１( ｍ，３Ｈ) ，７．１６( ｄ，２Ｈ) ，７．５４(
ｓ，１Ｈ) ，８．５２( ｄ，２Ｈ)No. 75 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.56 (m, 2
H), 1.81 (m, 6H), 2.96 (t, 2H),
3.74 (q, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.0
7 (s, 3H), 4.66-4, 68 (m, 1H),
5.07 (t, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.8
1 (m, 3H), 7.16 (d, 2H), 7.54 (
s, 1H), 8.52 (d, 2H)
【０１７４】Ｎｏ．７６1 Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3)δｐｐｍ：１．５９( ｍ，２
Ｈ) ，１．８０−１．８３( ｍ，６Ｈ) ，２．７９(
ｓ，３Ｈ) ，３．８３( ｓ，３Ｈ) ，４．７０( ｍ，１
Ｈ) ，５．２２( ｓ，２Ｈ) ，５．８８( ｓ，２Ｈ) ，
６．８２( ｍ，３Ｈ) ，７．４８( ｄｄ，１Ｈ) ，７．
７９( ｄ，２Ｈ) ，７．８３( ｓ，１Ｈ) ，９．１５(
ｄ，１Ｈ)[0174] No. 76 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.59 (m, 2
H), 1.80-1.83 (m, 6H), 2.79 (
s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.70 (m, 1
H), 5.22 (s, 2H), 5.88 (s, 2H),
6.82 (m, 3H), 7.48 (dd, 1H), 7.
79 (d, 2H), 7.83 (s, 1H), 9.15 (
d, 1H)
【０１７５】Ｎｏ．９９1 Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3)δｐｐｍ：１．５０−１．８
５( ｍ，８Ｈ) ，２．４６−２．５２( ｍ，３Ｈ) ，
２．６３−２．７５( ｍ，３Ｈ) ，２．８８−２．９７
( ｍ，２Ｈ) ，３．５４−３．５８( ｍ，２Ｈ) ，３．
８１( ｓ，３Ｈ) ，４．５４−４．５８( ｍ，１Ｈ) ，
４．６３( ｂｒｓ，１Ｈ) ，５．１６−５．２４( ｍ，
２Ｈ) ，６．６７−６．７９( ｍ，３Ｈ) ，７．１４−
７．１８( ｍ，２Ｈ) ，８．４９−８．５２( ｍ，２
Ｈ)No. 99 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.50-1.8
5 (m, 8H), 2.46-2.52 (m, 3H),
2.63-2.75 (m, 3H), 2.88-2.97
(m, 2H), 3.54-3.58 (m, 2H), 3.
81 (s, 3H), 4.54-4.58 (m, 1H),
4.63 (brs, 1H), 5.16-5.24 (m,
2H), 6.67-6.79 (m, 3H), 7.14-
7.18 (m, 2H), 8.49-8.52 (m, 2
H)
【０１７６】Ｎｏ．１０１1 Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3)δｐｐｍ：１．５０−１．６
０( ｍ，２Ｈ) ，１．７５−１．９０( ｍ，６Ｈ) ，
２．５４( ｓ，３Ｈ) ，２．７６( ｓ，３Ｈ) ，３．８
１( ｓ，３Ｈ) ，４．６０−４．７０( ｍ，１Ｈ) ，
５．２３( ｓ，２Ｈ)，５．８６( ｓ，２Ｈ) ，６．６
４−６．７８( ｍ，３Ｈ) ，７．４８( ｄｄ，１Ｈ，Ｊ
＝４．９，８．５Ｈz)，７．７９( ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
１．５，８．５Ｈz)，９．１４( ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．
５，４．９Ｈz)No. 101 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.50-1.6
0 (m, 2H), 1.75-1.90 (m, 6H),
2.54 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 3.8
1 (s, 3H), 4.60-4.70 (m, 1H),
5.23 (s, 2H), 5.86 (s, 2H), 6.6
4-6.78 (m, 3H), 7.48 (dd, 1H, J
= 4.9, 8.5 Hz), 7.79 (dd, 1H, J =
1.5, 8.5 Hz), 9.14 (dd, 1 H, J = 1.
5,4.9Hz)
【０１７７】Ｎｏ．１０３1 Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3)δｐｐｍ：１．５０−１．６
４( ｍ，２Ｈ) ，５．８１( ｓ，２Ｈ) ，１．７０−
１．９４( ｍ，６Ｈ) ，６．７０−６．９０( ｍ，３
Ｈ) ，３．４０( ｂｒｓ，６Ｈ) ，３．８２( ｓ，３
Ｈ) ，４．６４−４．７２( ｍ，１Ｈ) ，５．１５(
ｓ，２Ｈ) ，７．４４( ｄｄ，１Ｈ) ，７．５３(ｓ，
１Ｈ) ，７．７２( ｄｄ，１Ｈ) ，９．１１( ｄｄ，１
Ｈ)[0177] No. 103 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.50-1.6
4 (m, 2H), 5.81 (s, 2H), 1.70-
1.94 (m, 6H), 6.70-6.90 (m, 3
H), 3.40 (brs, 6H), 3.82 (s, 3
H), 4.64-4.72 (m, 1H), 5.15 (
s, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.53 (s,
1H), 7.72 (dd, 1H), 9.11 (dd, 1
H)
【０１７８】Ｎｏ．１０９1 Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3)δｐｐｍ：１．５０−１．６
０( ｍ，２Ｈ) ，１．７０−１．９０( ｍ，６Ｈ) ，
２．５２( ｓ，３Ｈ) ，２．７６( ｓ，３Ｈ) ，３．８
１( ｓ，３Ｈ) ，４．６０−４．７０( ｍ，１Ｈ) ，
５．２２( ｓ，２Ｈ)，５．６６( ｓ，２Ｈ) ，６．６
３−６．８３( ｍ，３Ｈ) ，８．５２−８．５５( ｍ，
２Ｈ) ，８．８６( ｓ，１Ｈ)No. 109 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.50-1.6
0 (m, 2H), 1.70-1.90 (m, 6H),
2.52 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 3.8
1 (s, 3H), 4.60-4.70 (m, 1H),
5.22 (s, 2H), 5.66 (s, 2H), 6.6
3-6.83 (m, 3H), 8.52-8.55 (m,
2H), 8.86 (s, 1H)
【０１７９】Ｎｏ．１１５1 Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3)δｐｐｍ：１．５０−１，６
０( ｍ，２Ｈ) ，１．６０−１．９０( ｍ，６Ｈ) ，
２．５９( ｓ，３Ｈ) ，２．８２( ｓ，３Ｈ) ，３．８
１( ｓ，３Ｈ) ，４．６０−４．６５( ｍ，２Ｈ) ，
４．６９( ｓ，１Ｈ)，５．３１( ｓ，２Ｈ) ，６．７
２−６．８２( ｍ，３Ｈ) ，７．９４( ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
１．２Ｈz)，８．６５( ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈz)[0179] No. 115 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.50-1,6
0 (m, 2H), 1.60-1.90 (m, 6H),
2.59 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 3.8
1 (s, 3H), 4.60-4.65 (m, 2H),
4.69 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 6.7
2-6.82 (m, 3H), 7.94 (d, 1H, J =
1.2 Hz), 8.65 (d, 1 H, J = 1.2 Hz)
【０１８０】Ｎｏ．１２０1 Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3)δｐｐｍ：１．５６−１．８
１ (ｍ，８Ｈ) ，２．１０−２．１９ (ｍ，２Ｈ) ，
２．５１ (ｓ，３Ｈ) ，２．７５ (ｓ，３Ｈ) ，２．８
５−２．９０ (ｍ，２Ｈ) ，３．８１ (ｓ，３Ｈ) ，
４．４０−４．４４ (ｍ，２Ｈ) ，４．６３−４．６４
(ｍ，１Ｈ) ，５．２４ (ｓ，２Ｈ) ，６．６５−６．
７９ (ｍ，３Ｈ) ，７．１４ (ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈ
z)，８．１３ (ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈz)．No. 120 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.56-1.8
1 (m, 8H), 2.10-2.19 (m, 2H),
2.51 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.8
5-2.90 (m, 2H), 3.81 (s, 3H),
4.40-4.44 (m, 2H), 4.63-4.46
(m, 1H), 5.24 (s, 2H), 6.65-6.
79 (m, 3H), 7.14 (d, 2H, J = 6.7H
z), 8.13 (d, 2H, J = 6.7Hz).
【０１８１】Ｎｏ．１３２1 Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3) δｐｐｍ：１．５０−１．
９０ (ｍ，８Ｈ) ，２．５２ (ｓ，３Ｈ) ，２．７４
(ｓ，３Ｈ) ，３．８１ (ｓ．３Ｈ) ，４．０５ (ｓ，
３Ｈ) ，４．６２−４．６４ (ｍ，１Ｈ) ，５．２５
(ｓ，３Ｈ) ，６．７０−６．７９ (ｍ，３Ｈ)No. 132 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.50-1.
90 (m, 8H), 2.52 (s, 3H), 2.74
(s, 3H), 3.81 (s.3H), 4.05 (s,
3H), 4.62-4.64 (m, 1H), 5.25.
(s, 3H), 6.70-6.79 (m, 3H)
【０１８２】Ｎｏ．１４８1 Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3) δｐｐｍ：３．８０ (ｓ，
３Ｈ) ，３．９０ (ｓ，３Ｈ) ，５．４６ (ｓ，２Ｈ)
，６．７２ (ｓ，１Ｈ) ，７．１０ (ｓ，１Ｈ)，８．
２９ (ｓ，１Ｈ) ，８．８５ (ｓ，１Ｈ) ，９．１５
(ｓ，１Ｈ)No. 148 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 3.80 (s,
3H), 3.90 (s, 3H), 5.46 (s, 2H)
, 6.72 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 8.
29 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 9.15
(s, 1H)
【０１８３】実施例９：錠剤の製造 よく粉砕した９−[(３−シクロペンチルオキシ−４−メ
トキシ) ベンジル] −６，８−ジメチル−２−[ ３−(
４−ピリジル) プロピルオキシ] プリン（表−２の化合
物Ｎｏ．１００）１０００ｇ、乳糖５９００ｇ、結晶セ
ルロース２０００ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセル
ロース１０００ｇ、ステアリン酸マグネシウム１００ｇ
をよく混合し、直接打錠法にて１錠１００ｍｇ中前記化
合物１０ｍｇを含有する素錠を製造した。この素錠に糖
衣またはフィルムコートを施して、糖衣錠およびフィル
ムコーティング錠を製造した。Example 9: Preparation of tablets Well milled 9-[(3-cyclopentyloxy-4-methoxy) benzyl] -6,8-dimethyl-2- [3- (
4-pyridyl) propyloxy] purine (compound No. 100 in Table 2) 1000 g, lactose 5900 g, crystalline cellulose 2000 g, low-substituted hydroxypropyl cellulose 1000 g, magnesium stearate 100 g
Were mixed well, and an uncoated tablet containing 10 mg of the compound per 100 mg of a tablet was produced by a direct tableting method. The uncoated tablets were sugar-coated or film-coated to produce sugar-coated tablets and film-coated tablets.
【０１８４】実施例１０：カプセル剤の製造 よく粉砕した９−[(３−シクロペンチルオキシ−４−メ
トキシ) ベンジル] −６−メチルアミノ−２−[(３−ピ
リダジニル) メチルオキシ] プリン（表−２の化合物Ｎ
ｏ．７９）１０００ｇ、トウモロコシデンプン３０００
ｇ、乳糖６９００ｇ、結晶セルロース１０００ｇ、ステ
アリン酸マグネシウム１００ｇを混和して１カプセル１
２０ｍｇ中前記化合物１０ｍｇを含有するカプセル剤を
製造した。Example 10: Production of capsules Well-ground 9-[(3-cyclopentyloxy-4-methoxy) benzyl] -6-methylamino-2-[(3-pyridazinyl) methyloxy] purine (Table- Compound N of 2
o. 79) 1000 g, corn starch 3000
g, lactose 6900 g, crystalline cellulose 1000 g, and magnesium stearate 100 g.
A capsule was prepared containing 10 mg of the compound in 20 mg.
【０１８５】実施例１１：吸入剤の製造 よく粉砕した９−[(３−シクロペンチルオキシ−４−メ
トキシ) ベンジル] −６−エチルアミノ−２−[(３−ピ
リダジニル) メチルオキシ] プリン（表−２の化合物Ｎ
ｏ．９６）５ｇ、中鎖飽和脂肪酸トリグリセリド１０
ｇ、ソルビダンモノレオート０．２ｇをよく混合し、混
和物各１５．２ｍｇを５ｍｌのエアゾール用アルミ容器
に秤取し、さらに、１容器当りフレオン１２/ １１４
（１: １混合物）８４．８ｍｇを低温充填した後、１噴
射１０．０μｌの定量アダプターをとりつけ、１容器５
ｍｌ中、前記化合物５ｍｇを含有する定量噴霧の吸収剤
を製造した。Example 11: Preparation of an inhalant Well-ground 9-[(3-cyclopentyloxy-4-methoxy) benzyl] -6-ethylamino-2-[(3-pyridazinyl) methyloxy] purine (Table 1) Compound N of 2
o. 96) 5 g, medium-chain saturated fatty acid triglyceride 10
g and sorbidan monoleat 0.2 g, and then 15.2 mg of each mixture was weighed into a 5 ml aluminum container for aerosol. Further, Freon 12/114 was used per container.
(1: 1 mixture) After low-temperature filling with 84.8 mg, a fixed amount adapter of 10.0 μl per jet was attached, and one container 5
An absorbent of metered dose spray containing 5 mg of the compound in ml was prepared.
【０１８６】試験例 本発明の化合物のＰＤＥ IV 阻害作用を検討した。対照
として用いたロリプラムは特開昭５０−１５７３６０号
公報に記載さらた化合物であり、その構造は本明細書の
従来の技術の欄に示した。この化合物がＰＤＥ IV に対
して特異的な阻害作用を有することは、Adv.Second Me
ssenger Phosphoprotein Res., 22 ， 1 (1988) 等に記
載されている。Test Example The PDE IV inhibitory effect of the compound of the present invention was examined. Rolipram used as a control is a compound described in JP-A-50-157360, and its structure is shown in the prior art section of this specification. The fact that this compound has a specific inhibitory effect on PDE IV was confirmed by Adv.
ssenger Phosphoprotein Res., 22, 1 (1988).
【０１８７】試験例１：ＩＶ型ホスホジエステラーゼ(
ＰＤＥ IV)の酵素活性に対する作用 酵素はヒト単球様細胞株Ｕ９３７細胞質分画よりNichol
son ら[Br. J. Pharmacol., 97, 889(1989)]の方法に準
じてＱ−セファロースカラムにより粗精製し、日高ら[B
iochem. Med., 10, 301(1974)]の方法に準じて０．４μ
Ｍ 3 Ｈ−ｃＡＭＰを基質として０．１ｍｇ/ ｍｌＢＳ
Ａ、１ｍｌＥＤＴＡ、５ｍＭＭｇＣｌ2 、５０ｍＭトリ
ス緩衝液( ｐＨ８．０) 中で３０℃にて１５分間反応さ
せ、生じた3 Ｈ−５' −ＡＭＰを陽イオン交換カラムで
分離、放射能量を測定することにより酵素活性を測定し
た。試験化合物を添加し、３０℃にて１５分間インキュ
ベーションした後、基質を添加して、試験化合物未添加
時の反応を１００％として各濃度における阻害率を求
め、プロット解析を用いて５０％阻害率を示す濃度( Ｉ
Ｃ50) を算出した。その結果を表４に示す。Test Example 1: Type IV phosphodiesterase (
Effect of PDE IV) on Enzyme Activity The enzyme was Nichol from human monocyte-like cell line U937 cytoplasmic fraction.
Son et al. [Br. J. Pharmacol., 97, 889 (1989)], crude purification using a Q-Sepharose column, and Hidaka et al.
0.4μ according to the method of iochem. Med., 10, 301 (1974)].
0.1 mg / ml BS using M 3 H-cAMP as a substrate
A: Reaction was carried out at 30 ° C. for 15 minutes in 1 ml EDTA, 5 mM MgCl 2 , 50 mM Tris buffer (pH 8.0), and the resulting 3 H-5′-AMP was separated on a cation exchange column and the radioactivity was measured. The enzyme activity was measured by After adding the test compound and incubating at 30 ° C. for 15 minutes, the substrate was added, and the inhibition rate at each concentration was determined with the reaction when the test compound was not added as 100%, and the inhibition rate at each concentration was determined using plot analysis. Concentration (I
C 50 ) was calculated. Table 4 shows the results.
【０１８８】[0188]
【表９８】 化合物Ｎｏ． ＰＤＥ ＩＶ阻害作用 ＩＣ50 (Ｍ) ２ ８．９ × １０-9 ３２ １．２ × １０-9 ３６ ２．６ × １０-9 ３７ １．０ × １０-9 ３９ １．４ × １０-9 ４１ ４．７ × １０-10 ５５ ４．５ × １０-9 ５６ １．３ × １０-9 ５７ ４．６ × １０-9 ６６ １．４ × １０-9 ７２ ７．５ × １０-10 ７７ ８．３ × １０-10 ７８ １．３ × １０-9 ７９ ４．７ × １０-9 ８１ ３．５ × １０-10 ８２ ８．２ × １０-10 ８３ ６．９ × １０-10 ８４ １．９ × １０-9 ８５ １．３ × １０-10 ８８ ２．０ × １０-10 ９３ ４．４ × １０-10 ９５ １．７ × １０-9 ９６ ３．８ × １０-9 ９８ １．０ × １０-9 １００ ５．５ × １０-10 １０１ ６．１ × １０-9 １０２ １．５ × １０-8 １０４ １．１ × １０-9 １１２ ２．２ × １０-10 １１３ ２．４ × １０-8 １１９ ６．４ × １０-10 １２０ ２．０ × １０-9 １２２ １．５ × １０-8 １３１ ６．７ × １０-9 １３４ ４．１ × １０-8 １３６ ７．４ × １０-8 １３７ ６．４ × １０-8 １３９ ５．４ × １０-8 ロリプラム ３．０ × １０-7 Table 98: Compound No. PDE IV inhibitory activity IC 50 (M) 2 8.9 × 10 -9 32 1.2 × 10 -9 36 2.6 × 10 -9 37 1.0 × 10 -9 39 1.4 × 10 -9 41 4.7 × 10 −10 55 4.5 × 10 −9 56 1.3 × 10 −9 57 4.6 × 10 −9 66 1.4 × 10 −9 72 7.5 × 10 −10 77 8. 3 × 10 -10 78 1.3 × 10 -9 79 4.7 × 10 -9 81 3.5 × 10 -10 82 8.2 × 10 -1083 6.9 × 10 -1084 1.9 × 10 -9 85 1.3 × 10 -10 88 2.0 × 10 -10 93 4.4 × 10 -10 95 1.7 1.7 × 10 -9 96 3.8 × 10 -9 98 1.0 × 10 − 9 100 5.5 × 10 -10 101 6.1 × 10 -9 102 1.5 × 10 -8 104 1.1 × 10 -9 112 2.2 × 10 -10 113 2.4 × 10 -8 119 6.4 x 10 -10 120 2.0 × 10 -9 122 1.5 × 10 -8 131 6.7 × 10 -9 134 4.1 × 10 -8 136 7.4 × 10 -8 137 6.4 × 10 -8 139 5.4 × 10 -8 rolipram 3.0 × 10 -7
【０１８９】[0189]
【発明の効果】一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物
は優れたＰＤＥ IV 阻害作用を有しており、喘息等の治
療及び／又は予防のための医薬の有効成分として有用で
ある。また、一般式（Ａ）又は（Ｂ）で表される化合物
は、上記の式（Ｉ）で表される化合物の製造用中間体と
して有用である。The compound of the present invention represented by the general formula (I) has an excellent PDE IV inhibitory activity and is useful as an active ingredient of a medicament for treating and / or preventing asthma and the like. . Further, the compound represented by the general formula (A) or (B) is useful as an intermediate for producing the compound represented by the above formula (I).
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/535 ６０６ Ａ６１Ｋ 31/535 ６０６ Ｃ０７Ｄ 239/48 Ｃ０７Ｄ 239/48 405/12 ２３９ 405/12 ２３９ 473/00 473/00 473/04 473/04 473/16 473/16 473/18 473/18 473/28 473/28 473/32 473/32 473/34 ３２１ 473/34 ３２１ ３６１ ３６１ 473/40 473/40 (72)発明者 雨森 晃 神奈川県横浜市青葉区鴨志田町1000番地 三菱化学株式会社横浜総合研究所内 (72)発明者 小野 裕也 神奈川県横浜市青葉区鴨志田町1000番地 三菱化学株式会社横浜総合研究所内──────────────────────────────────────────────────の Continued on the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code FI A61K 31/535 606 A61K 31/535 606 C07D 239/48 C07D 239/48 405/12 239 405/12 239 473/00 473/00 473/04 473/04 473/16 473/16 473/18 473/18 473/28 473/28 473/32 473/32 473/34 321 473/34 321 361 361 361 473/40 473/40 (72) Invention Person Akira Amemori 1000 Kamoshita-cho, Aoba-ku, Yokohama-shi, Kanagawa Prefecture Inside the Yokohama Research Laboratory, Mitsubishi Chemical Co., Ltd.
Claims (20)
メチル基を表し；Ｒ2 はテトラヒドロフラニル基、Ｃ1
〜Ｃ7 のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ7 のハロアルキル基、Ｃ
2 〜Ｃ7 のアルケニル基、ビシクロ［２，２，１］ヘプ
ト−２−イル基、又はＣ3 〜Ｃ8 のシクロアルキル基を
表し；Ｘは水素原子、ハロゲン原子、又はニトロ基を表
し；Ａは下記の式： 【化２】 ［式中、Ｒ3 は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1
〜Ｃ4 のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルコキシ基、アミ
ノ基、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルキルアミノ基、又はＣ2〜Ｃ8
のジアルキルアミノ基を表し；Ｒ4 及びＲ5 はそれぞれ
独立に水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルキル
基、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルコキシ基、アミノ基、Ｃ1 〜Ｃ4
のアルキルアミノ基、ピロリジニル基、モルホリノ基、
Ｃ2 〜Ｃ8のジアルキルアミノ基、又は−Ｙ−（Ｃ
Ｈ2 ）n −Ｂ｛Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨＣＯ−、又
は−Ｎ（Ｒ6 ）−（Ｒ6 は水素原子又はＣ1 〜Ｃ4 のア
ルキル基を表す）を表し、n は０〜４の整数を表し、Ｂ
はそれぞれが置換基を有していてもよいフェニル基、ナ
フチル基、又は複素環残基を表す｝で示される基を表
す］で示される基を表すが、ただし、Ｘが水素原子を表
す場合、Ｒ4 又はＲ5 のいずれかは−Ｙ−（ＣＨ2 ）n
−Ｂ｛Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨＣＯ−、又は−Ｎ
（Ｒ6 ）−（Ｒ6 は水素原子又はＣ1 〜Ｃ4 のアルキル
基を表す）を表し、（i ）Ｙが−Ｏ−、−Ｓ−、又は−
ＮＨＣＯ−を表す場合には、ｎは０〜４の整数を表し、
Ｂはそれぞれが置換基を有していてもよいフェニル基、
ナフチル基、又は複素環残基を表し、（ii）Ｙが−Ｎ
（Ｒ6 ）−を表す場合には、ｎは１〜４の整数を表し、
Ｂは複素環残基を表す｝で示される基を表す〕で表され
るプリン誘導体、その塩、若しくはそのＮ−オキシド
体、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物。1. The following general formula (I): [Wherein, R 1 represents a C 1 -C 4 alkyl group or a difluoromethyl group; R 2 represents a tetrahydrofuranyl group, C 1
-C 7 alkyl group, C 1 -C 7 haloalkyl group, C
Alkenyl group 2 -C 7, bicyclo [2,2,1] hept-2-yl group, or a cycloalkyl group of C 3 -C 8; X represents a hydrogen atom, a halogen atom, or a nitro group; A is the following formula: [Wherein, R 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, C 1
Alkyl group -C 4, alkoxy group of C 1 -C 4, an amino group, an alkylamino group of C 1 -C 4, or C 2 -C 8
R 4 and R 5 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, a C 1 -C 4 alkoxy group, an amino group, a C 1 -C 4
Alkylamino group, pyrrolidinyl group, morpholino group,
Dialkylamino group C 2 -C 8, or -Y- (C
H 2 ) n -B ｛Y represents —O—, —S—, —NHCO—, or —N (R 6 ) — (R 6 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group), n represents an integer of 0 to 4;
Represents a phenyl group, a naphthyl group, or a group represented by｝ representing a heterocyclic residue, each of which may have a substituent], provided that X represents a hydrogen atom. either R 4 or R 5 is -Y- (CH 2) n
-B ｛Y is -O-, -S-, -NHCO-, or -N
(R 6) - (R 6 represents a hydrogen atom or an alkyl group C 1 -C 4) represents, (i) Y is -O -, - S-, or -
When representing NHCO-, n represents an integer of 0 to 4,
B is a phenyl group each of which may have a substituent,
Represents a naphthyl group or a heterocyclic residue, and (ii) Y is -N
When representing (R 6 ) —, n represents an integer of 1 to 4,
B represents a group represented by を representing a heterocyclic residue]], a salt thereof, an N-oxide thereof, a hydrate or a solvate thereof.
のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルコキシ基、アミノ基、
Ｃ1 〜Ｃ4 のアルキルアミノ基、又はＣ2 〜Ｃ8のジア
ルキルアミノ基であり；Ｒ4 及びＲ5 の一方が水素原
子、ハロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ
4 のアルコキシ基、アミノ基、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルキルア
ミノ基、ピロリジニル基、モルホリノ基、又はＣ2 〜Ｃ
8 のジアルキルアミノ基であり、他方が−Ｙ−（Ｃ
Ｈ2 ）n −Ｂ（Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨＣＯ−、又
は−Ｎ（Ｒ6 ）−（Ｒ6 は水素原子又はＣ1 〜Ｃ4 のア
ルキル基を表す）であり、ｎが０〜４の整数であり、Ｂ
がそれぞれが置換基を有していてもよいフェニル基、ナ
フチル基、又は複素環残基である］で示される基である
請求項１に記載のプリン誘導体、その塩、若しくはその
Ｎ−オキシド体、又はそれらの水和物若しくはそれらの
溶媒和物。2. A is represented by the following formula: [R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, C 1 -C 4
An alkyl group, a C 1 -C 4 alkoxy group, an amino group,
A C 1 -C 4 alkylamino group or a C 2 -C 8 dialkylamino group; one of R 4 and R 5 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, a C 1 -C 4
4 alkoxy groups, amino groups, C 1 -C 4 alkylamino groups, pyrrolidinyl groups, morpholino groups, or C 2 -C
8 is a dialkylamino group, and the other is -Y- (C
H 2) n -B (Y is -O -, - S -, - NHCO-, or -N (R 6) - a (R 6 represents a hydrogen atom or an alkyl group C 1 ~C 4), n is an integer of 0 to 4;
Is a phenyl group, a naphthyl group, or a heterocyclic residue, each of which may have a substituent.] A purine derivative, a salt thereof, or an N-oxide thereof. Or hydrates or solvates thereof.
Ｒ2 がテトラヒドロフラニル基、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルキル
基、Ｃ1 〜Ｃ3 のハロアルキル基、又はＣ3 〜Ｃ 8 のシ
クロアルキル基であり、Ａが下記の式： 【化４】 ｛Ｒ3 が水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1 〜Ｃ4
のアルキル基、又はＣ1〜Ｃ4 のアルコキシ基であり；
Ｒ4 が水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルキル
基、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルコキシ基、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルキル
アミノ基、又はＣ2 〜Ｃ8 のジアルキルアミノ基であ
り、Ｒ5 が−Ｙ−（ＣＨ2 ）n −Ｂ（Ｙは−Ｏ−、−Ｓ
−、又は−ＮＨＣＯ−であり、ｎが１〜４の整数であ
り、Ｂが置換基を有していてもよい複素環残基である）
で表される基である｝で表される基である請求項１に記
載のプリン誘導体、その塩、若しくはそのＮ−オキシド
体、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物。3. R1Is C1~ CFourIs an alkyl group of
RTwoIs a tetrahydrofuranyl group, C1~ C6The alkyl of
Group, C1~ CThreeA haloalkyl group, or CThree~ C 8No
A cycloalkyl group wherein A is of the following formula:｛RThreeIs a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, C1~ CFour
An alkyl group, or C1~ CFourAn alkoxy group of
RFourIs a hydrogen atom, a halogen atom, C1~ CFourThe alkyl of
Group, C1~ CFourAn alkoxy group of C1~ CFourThe alkyl of
Amino group or CTwo~ C8Is a dialkylamino group
RFiveIs -Y- (CHTwo)n-B (Y is -O-, -S
-Or -NHCO-, wherein n is an integer of 1 to 4
And B is a heterocyclic residue which may have a substituent.
The group according to claim 1, which is a group represented by｝, which is a group represented by
Purine derivative, salt thereof, or N-oxide thereof
Or a hydrate or solvate thereof.
Ｒ2 がＣ3 〜Ｃ8 のシクロアルキル基であり、Ａが下記
の式： 【化５】 ｛Ｒ3 が水素原子、Ｃ1 〜Ｃ3 のアルキル基、又はＣ1
〜Ｃ3 のアルコキシ基であり；Ｒ4 はＣ1 〜Ｃ3 のアル
キル基、Ｃ1 〜Ｃ3 のアルコキシ基、Ｃ1 〜Ｃ3のアル
キルアミノ基であり；Ｒ5 が−Ｙ−（ＣＨ2 ）n −Ｂ
（Ｙが−Ｏ−であり、ｎは１〜４の整数であり、Ｂが置
換基を有していてもよい複素環残基である）で表される
基である｝で表される基である請求項１に記載のプリン
誘導体、その塩、若しくはそのＮ−オキシド体、又はそ
れらの水和物若しくはそれらの溶媒和物。4. R 1 is a C 1 -C 3 alkyl group,
R 2 is a C 3 -C 8 cycloalkyl group, and A is the following formula: ｛R 3 is a hydrogen atom, a C 1 -C 3 alkyl group, or C 1
Alkoxy group -C 3; R 4 is an alkyl amino group of C 1 -C 3 alkyl group, C 1 -C 3 alkoxy group, C 1 ~C 3; R 5 is -Y- (CH 2 ) n- B
(Y is —O—, n is an integer of 1 to 4, and B is a heterocyclic residue which may have a substituent). The purine derivative according to claim 1, which is a salt thereof, or an N-oxide thereof, or a hydrate or solvate thereof.
ルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６, ８−ジメチ
ルプリン若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくは
溶媒和物。5. 5-Chloro-9-[(3-cyclopentyloxy-4-methoxy) benzyl] -6,8-dimethylpurine or a salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
−メトキシ）ベンジル］−６, ８−ジメチル−２−メト
キシ−プリン若しくはその塩、又はそれらの水和物若し
くは溶媒和物。6. 9-[(3-cyclopentyloxy-4
-Methoxy) benzyl] -6,8-dimethyl-2-methoxy-purine or a salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
−メトキシ）ベンジル］−６, ８−ジメチル−２−（３
−ピリダジニルメチルオキシ）プリン若しくはその塩、
又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。7. 9-[(3-Cyclopentyloxy-4)
-Methoxy) benzyl] -6,8-dimethyl-2- (3
-Pyridazinylmethyloxy) purine or a salt thereof,
Or hydrates or solvates thereof.
−メトキシ）ベンジル］−６, ８−ジメチル−２−［４
−ピリジルメチルオキシ］プリン若しくはその塩、又は
それらの水和物若しくは溶媒和物。8. 9-[(3-Cyclopentyloxy-4
-Methoxy) benzyl] -6,8-dimethyl-2- [4
[Pyridylmethyloxy] purine or a salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
キシ−４−メトキシ）ベンジル］−６, ８−ジメチルプ
リン］−２−イル−オキシメチル］ピリジンＮ−オキシ
ド若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和
物。9. N-oxide of 4-[[9-[(3-cyclopentyloxy-4-methoxy) benzyl] -6,8-dimethylpurine] -2-yl-oxymethyl] pyridine N-oxide or a salt thereof, or a salt thereof Hydrate or solvate of
４−メトキシ）ベンジル］−６, ８−ジメチル−２−
［２−（４−ピリジル）エチルオキシ］プリン若しくは
その塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。10. 9-[(3-Cyclopentyloxy-
4-methoxy) benzyl] -6,8-dimethyl-2-
[2- (4-Pyridyl) ethyloxy] purine or a salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
オキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６, ８−ジメチル
プリン］−２−イル−２−オキシエチル］ピリジンＮ−
オキシド若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくは
溶媒和物。11. [4-[[9-[(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy) benzyl] -6,8-dimethylpurine] -2-yl-2-oxyethyl] pyridine N-
Oxides or salts thereof, or hydrates or solvates thereof.
４−メトキシ）ベンジル］−６−メチルアミノ−２−
（３−ピリダニルメチルオキシ）プリン若しくはその
塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。12. 9-[(3-Cyclopentyloxy-
4-methoxy) benzyl] -6-methylamino-2-
(3-pyridanylmethyloxy) purine or a salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
４−メトキシ）ベンジル］−６, ８−ジメチル−２−
［２−（４−ピリジル）エチルアミノ］プリン若しくは
その塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。13. A compound of 9-[(3-cyclopentyloxy-
4-methoxy) benzyl] -6,8-dimethyl-2-
[2- (4-Pyridyl) ethylamino] purine or a salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
４−メトキシ）ベンジル］−６, ８−ジメチル−２−
［（４−ピリジル）メチルアミノ］プリン若しくはその
塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。14. 9-[(3-Cyclopentyloxy-
4-methoxy) benzyl] -6,8-dimethyl-2-
[(4-Pyridyl) methylamino] purine or a salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
４−メトキシ）ベンジル］−６, ８−ジメチル−２−
［３−（４−ピリジル）プロピルオキシ］プリン若しく
はその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。15. 9-[(3-Cyclopentyloxy-
4-methoxy) benzyl] -6,8-dimethyl-2-
[3- (4-Pyridyl) propyloxy] purine or a salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
オキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６, ８−ジメチル
プリン］−２−イル−３−オキシプロピル］ピリジンＮ
−オキシド若しくはその塩、又はそれらの水和物若しく
は溶媒和物。16. [4-[[9-[(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy) benzyl] -6,8-dimethylpurine] -2-yl-3-oxypropyl] pyridine N
-Oxides or salts thereof, or hydrates or solvates thereof.
記載のプリン誘導体、その塩、及びそのＮ−オキシド
体、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からな
る群から選ばれる物質を有効成分として含む医薬。17. A substance selected from the group consisting of the purine derivatives according to any one of claims 1 to 16, salts thereof, and N-oxides thereof, and hydrates and solvates thereof. A medicine containing as an active ingredient.
薬。18. The medicament according to claim 17, which is an anti-asthmatic drug.
メチル基を表し；Ｒ2 はテトラヒドロフラニル基、Ｃ1
〜Ｃ7 のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ7 のハロアルキル基Ｃ2
〜Ｃ7 のアルケニル基、ビシクロ［２, ２, １］ヘプト
−２−イル基、又はＣ3 〜Ｃ8 のシクロアルキル基を表
し；Ｒ4 は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4 のアル
キル基、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルコキシ基、アミノ基、Ｃ1 〜
Ｃ4 のアルキルアミノ基、ピロリジニル基、モルホリノ
基、Ｃ2 〜Ｃ8 のジアルキルアミノ基、又は−Ｙ−（Ｃ
Ｈ2 ）n −Ｂ｛Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨＣＯ−、又
は−ＮＲ6 −（Ｒ6 は水素原子又はＣ1 〜Ｃ4 のアルキ
ル基を表す）を表し、ｎは０〜４の整数を表し、Ｂはそ
れぞれが置換基を有していてもよいフェニル基、ナフチ
ル基、又は複素環残基を表す｝を表し、Ｘ2 はハロゲン
原子を表す〕で示される化合物。19. The following general formula (A): [Wherein, R 1 represents a C 1 -C 4 alkyl group or a difluoromethyl group; R 2 represents a tetrahydrofuranyl group, C 1
Alkyl group -C 7, C 1 haloalkyl group -C 7 C 2
Alkenyl group -C 7, bicyclo [2, 2, 1] hept-2-yl group, or a C 3 represents a cycloalkyl group -C 8; R 4 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, an alkoxy group of C 1 -C 4, an amino group, C 1 ~
Alkylamino group C 4, a pyrrolidinyl group, a morpholino group, a dialkylamino group of C 2 -C 8, or -Y- (C
H 2 ) n -B ｛Y represents —O—, —S—, —NHCO—, or —NR 6 — (R 6 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group), and n is 0 And B represents an phenyl group, a naphthyl group, or a heterocyclic residue, each of which may have a substituent, and X 2 represents a halogen atom.
メチル基を表し；Ｒ2 はテトラヒドロフラニル基、Ｃ1
〜Ｃ7 のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ7 のハロアルキル基Ｃ2
〜Ｃ7 のアルケニル基、ビシクロ［２, ２, １］ヘプト
−２−イル基、又はＣ3 〜Ｃ8 のシクロアルキル基を表
し；Ｒ4 は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4 のアル
キル基、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルコキシ基、アミノ基、Ｃ1 〜
Ｃ4 のアルキルアミノ基、ピロリジニル基、モルホリノ
基、Ｃ2 〜Ｃ8 のジアルキルアミノ基、又は−Ｙ−（Ｃ
Ｈ2 ）n −Ｂ｛Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨＣＯ−、又
は−Ｎ（Ｒ6 ）−（Ｒ6 は水素原子又はＣ1 〜Ｃ4 のア
ルキル基を表す）を表し、ｎは０〜４の整数を表し、Ｂ
はそれぞれが置換基を有していてもよいフェニル基、ナ
フチル基、又は複素環残基を表す｝を表し、Ｘ2 はハロ
ゲン原子を表す〕で示される化合物。20. The following general formula (B): [Wherein, R 1 represents a C 1 -C 4 alkyl group or a difluoromethyl group; R 2 represents a tetrahydrofuranyl group, C 1
Alkyl group -C 7, C 1 haloalkyl group -C 7 C 2
Alkenyl group -C 7, bicyclo [2, 2, 1] hept-2-yl group, or a C 3 represents a cycloalkyl group -C 8; R 4 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, an alkoxy group of C 1 -C 4, an amino group, C 1 ~
Alkylamino group C 4, a pyrrolidinyl group, a morpholino group, a dialkylamino group of C 2 -C 8, or -Y- (C
H 2 ) n -B ｛Y represents —O—, —S—, —NHCO—, or —N (R 6 ) — (R 6 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group), n represents an integer of 0 to 4;
Represents a phenyl group, a naphthyl group, or a heterocyclic residue, each of which may have a substituent, and X 2 represents a halogen atom.
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004507544A (en) * | 2000-08-31 | 2004-03-11 | アヴェンティス ファルマ ドイチェラント ゲーエムベーハー | Method for producing vitronectin receptor antagonist |
| JP2016528245A (en) * | 2013-08-14 | 2016-09-15 | カルヴィスタ ファーマシューティカルズ リミテッド | Bicyclic inhibitor |
| JP2019069977A (en) * | 2013-07-02 | 2019-05-09 | ファーマサイクリックス エルエルシー | Purinone compounds as kinase inhibitors |
-
1998
- 1998-11-12 JP JP33650698A patent/JP3957023B2/en not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| JP2004507544A (en) * | 2000-08-31 | 2004-03-11 | アヴェンティス ファルマ ドイチェラント ゲーエムベーハー | Method for producing vitronectin receptor antagonist |
| JP2019069977A (en) * | 2013-07-02 | 2019-05-09 | ファーマサイクリックス エルエルシー | Purinone compounds as kinase inhibitors |
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