JP3951798B2 - ショウガオール類の製造方法および合成用中間体 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、食品、医薬品、医薬部外品、化粧品等の分野で有用なショウガオール類の製造方法および新規な合成用中間体に関するものである。
【0002】
【従来の技術】
生姜の辛味成分であるショウガオール類は、食品香料としての使用に加え、解熱作用、鎮痛作用、抗炎症作用、抗酸化作用、プロスタグランジンの生合成阻害作用などが知られており、工業的に重要な化合物類である(例えば、廣川書店、医薬品の開発、第2巻、薬理活性物質II、平成元年版)。しかし、ショウガオール類は天然物中には微量しか存在しておらず、また、天然素材から単離精製するには多大な労力を必要とすることから、工業的には化学合成によって製造する必要がある。
ショウガオール類の製造方法としては、ジンゲロンと脂肪族アルデヒドとを塩基の存在下で反応させてジンゲロール類を調製し、さらにこのジンゲロール類を酸触媒の存在下で加熱するものが知られている(特開平8−40970号公報)。しかし、該公報記載の製造方法においては、脂肪族アルデヒドを過剰量用いているのにもかかわらずジンゲロールの収率が低く、ショウガオール類を良好な収率で得ることができなかった。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、前述のごとく工業的利用価値が高いショウガオール類の製造に際して有用な、新規合成用中間体および当該中間体から得られるショウガオール類を提供しようとするものである。
【0004】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、上記課題を解決するため鋭意検討を行った結果、ショウガオール類を収率良く得ることができる合成用中間体を見い出し、本発明を完成したのである。すなわち本発明は、下記一般式(1)で示される化合物および一般式(1)で示される化合物に、π−アリル錯体を形成する金属触媒と塩基性物質とを室温〜150℃で作用させることを特徴とする下記一般式(2)で示されるショウガオール類の製造方法である。
【0005】
【化3】
(1)
【0006】
式(1)中のR1は、水素原子またはメチル基を示し、R2は、炭素数1〜18の分岐を有してよいアルキル基を示し、R3およびR4は、それぞれ独立に、水素原子、低級アルキル基またはフェノール性水酸基の保護基を示し、Aは、炭素数1〜4のアルキレン基を示し、Xは、ベンゼンスルホニル基またはトルエンスルホニル基を示す。
【0007】
【化4】
(2)
【0008】
式(2)中のR1は、水素原子またはメチル基を示し、R2は、炭素数1〜18の分岐を有してよいアルキル基を示し、R3およびR4は、それぞれ独立に、水素原子、低級アルキル基またはフェノール性水酸基の保護基を示し、Aは、炭素数1〜4のアルキレン基を示す。
【0009】
【発明の実施の形態】
本発明の第一発明は、前記一般式(1)で示される化合物である。本化合物は、例えば下記一般式(3)で示される化合物と下記一般式(4)で示される化合物とを強塩基性物質存在下で反応させることにより調製することができる。
【0010】
【化5】
(3)
【0011】
式(3)中のR1は、水素原子またはメチル基、R2は、炭素数1〜18の分岐を有してよいアルキル基を示し、Xはベンゼンスルホニル基またはトルエンスルホニル基を示す。
【0012】
【化6】
(4)
【0013】
式(4)のR3およびR4は、それぞれ独立に、水素原子、低級アルキル基またはフェノール性水酸基の保護基を示し、Aは、炭素数1〜4のアルキレン基を示す。
【0014】
一般式(3)で示される化合物は、K.Inomata,et al.,Chem.Lett.,931(1985)等の文献をもとにして得ることができる。
式(3)のR2は、炭素数1〜18の分岐を有してよいアルキル基であり、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ぺプチル基、オクチル基、2−エチルへキシル基、ノニル基、デシル基、ラウリル基、ステアリル基などが例示できる。このアルキル基として好ましくは、直鎖の炭素数1から18のアルキル基であり、天然界に存在するショウガオール類の構造を考慮すると、R2の炭素数は偶数であることが好適である。具体的には、エチル基、ブチル基、ヘキシル基、オクチル基、デシル基などが例示できる。
【0015】
一般式(4)で示される化合物は、G.Solladie,et al.,J.Org.Chem.,58,2181(1993)等の文献をもとにして得ることができる。
【0016】
式(4)のR3およびR4は、それぞれ独立に、水素原子、低級アルキル基またはフェノール性水酸基の保護基を示す。そしてこれらは同じでも異なっていても良い。式(4)のR3およびR4の低級アルキル基としては、炭素数1〜3が好ましく、更に好ましくはメチル基である。式(4)のフェノール性水酸基の保護基としては、アセチル基、プロピオニル基、ブチロイル基、イソブチロイル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、トルオイル基、ベンジル基、アリル基、トリメチルシリル基、t−ブチルジメチルシリル基等が例示される。フェノール性水酸基への保護基の導入および脱保護反応の簡便性および原料コスト等を考慮すると、アセチル基、プロピオニル基、ブチロイル基、イソブチロイル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、トルオイル基が好ましく、中でも、イソブチロイル基、ベンゾイル基が好適である。
式(4)のAは、炭素数1〜4のアルキレン基であり、好ましくはエチレン基またはブチレン基であり、更に好ましくはエチレン基である。
式(1)および式(2)のR2、R3、R4およびAは、式(3)および式(4)のものと同様なものである。
【0017】
前記一般式(1)で示される化合物は、例えば一般式(3)で示される化合物を強塩基性物質で処理し、引き続いて一般式(4)で示される化合物を作用させることにより調製することができる。
【0018】
当該強塩基性物質としては、n−ブチルリチウム、s−ブチルリチウム、t−ブチルリチウム、フェニルリチウム等のアルキルリチウム化合物、n−ブチルマグネシウムクロリド、s−ブチルマグネシウムクロリド、t−ブチルマグネシウムクロリド、n−ブチルマグネシウムブロミド、s−ブチルマグネシウムブロミド、t−ブチルマグネシウムブロミド等のグリニャール化合物、金属リチウム、金属ナトリウムなどのアルカリ金属類を例示することができ、n−ブチルリチウム、n−ブチルマグネシウムクロリド、n−ブチルマグネシウムブロミドを好適に使用することができる。
【0019】
当該強塩基性物質の使用量は、基本的には一般式(3)で示される化合物に対し、0.7から1.3化学当量が好ましく、さらに好ましくは、0.9から1.1化学当量である。
【0020】
一般式(3)で示される化合物と当該強塩基性物質との反応は、非プロトン性の溶媒中で行うことが好ましく、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、N,N−ジメチルプロピレンウレアおよびこれらの混合溶媒等を好適に使用することができる。
【0021】
式(3)の化合物と当該強塩基性物質との反応温度は、−100℃から25℃が好ましく、より好ましくは−80℃から0℃である。反応温度が低すぎる場合は温度維持にコストがかかり、また、反応温度が高すぎる場合は副反応が進行することがある。
反応時間は条件により異なるが、通常、数分から数10分である。
【0022】
上述のごとく一般式(3)で示される化合物と強塩基性物質とを反応させたものに、引き続いて、一般式(4)で示される化合物を作用させることにより、一般式(1)で示される化合物を調製することができる。
【0023】
一般式(4)で示される化合物を前記反応物に加える際の反応系の温度は、−100℃から25℃が好ましく、−80℃から0℃が好適である。反応温度が低すぎる場合は温度維持にコストがかかり、また、反応温度が高すぎる場合は副反応が進行することがある。
反応時間は条件により異なるが、通常、数分から数10分である。
反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィーなどの公知の方法により、一般式(1)で示される化合物を単離精製することができる。
【0024】
つぎに、本発明の第二発明である、前記一般式(1)で示される化合物を原料とする一般式(2)で示されるショウガオール類の製造方法について説明する。
【0025】
一般式(2)で示されるショウガオール類は、一般式(1)で示される化合物とπ−アリル錯体を形成する金属触媒の存在下で、塩基性物質を作用させることにより合成することができる。
【0026】
一般式(1)で示される化合物と反応してπ−アリル錯体を形成する金属触媒としては、パラジウム錯体を好適に使用することができ、具体的には、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) クロロホルム付加物、塩化パラジウム(II)/トリフェニルホスフィン混合物、酢酸パラジウム(II)/トリフェニルホスフィン混合物、酢酸パラジウム(II)/トリブチルホスフィン混合物などが例示される。当該金属触媒の使用量は、一般式(1)で示される化合物1molに対して0.0001〜1molが好ましく、さらに好ましくは0.0001〜0.1mol、さらに好ましくは、0.0005〜0.05molである。
当該金属触媒の使用量が少なすぎる場合は反応の進行が遅く、使用量が多すぎる場合は触媒の除去に労力を要することとなる。
【0027】
本反応で使用する塩基性物質としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルイミダゾール、ピリジンなどの第三級アミン類が好適であり、使用量は、一般式(1)で示される化合物1molに対して0.9mol以上であり、1.0molから10molの範囲が好適であるが、これを溶媒として使用しても良い。
【0028】
本反応は溶媒の存在下で実施することが好ましく、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、N,N−ジメチルプロピレンウレア、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール、グリセリンおよびこれらの混合溶媒等を使用することができ、中でも、1,2−ジクロロエタン、イソプロピルアルコールおよびグリセリンの三溶媒の混合物が好適である。
【0029】
反応温度は室温から150℃、好ましくは、50℃から120℃の範囲が好適である。
反応時間は条件により異なるが、通常、数時間から数10時間である。
反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィーなどの公知の方法により、一般式(2)で示されるショウガオール類を得ることができる。また、一般式(2)におけるR3およびR4がフェノール性水酸基の保護基である場合は、常法により脱保護することができる。
【0030】
式(2)のR1とR3が水素原子、R2がブチル基、R4がメチル基、Aがエチレン基である[6]−ショウガオールを本発明の方法を用いて収率良く合成し、これがチロシナーゼ活性を阻害することを見出した。
このことから、メラニン合成を阻害する可能性があり、これにより美白作用があると考えられる。
【0031】
このようにして得たショウガオール類は、食品用の香料としての使用だけでなく、化粧品、トイレタリー製品に添加する香料組成物として有用である。さらに、賦形剤などを加えて皮膚外用剤、解熱剤、鎮痛剤、抗炎症剤、鎮咳剤、抗酸化剤など種々の薬剤に使用することができる。
【0032】
【実施例】
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお、式中のTsは、p−トルエンスルホニル基を示す。
【0033】
[実施例1]
化合物1(下記式(5))および化合物2(下記式(6))を用いて、本発明の化合物3(下記式(7))を合成した。
【0034】
【化7】
(5)
【0035】
【化8】
(6)
【0036】
【化9】
(7)
【0037】
30mlのテトラヒドロフランに化合物1(上記式(5))を1.81g(7.17mmol)溶かし、ドライアイス/アセトンで−78℃に冷却した。この溶液に、1.59Mのn−ブチルリチウム/n−ヘキサン溶液4.50ml(7.16mmol)を滴下した。そして同温度で20分間攪拌後、20mlのテトラヒドロフランに化合物2を1.71g(6.71mmol)溶かした溶液を滴下した。滴下後、同温度で10分間攪拌後、徐々に昇温した。反応溶液の温度が−20℃になったところで、2mlのメタノールを加えて反応を停止させた。
この反応混合物に30mlの飽和食塩水を加えた後、30mlの酢酸エチルエステル(以下酢酸エチルと称する)で抽出した。抽出した水層をさらに30mlの酢酸エチルで抽出し、これらの酢酸エチル層を合せ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。酢酸エチルを留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、淡黄色の高粘度液状化合物 2.56g(収率75%)を得た。
本品の重クロロホルム中で測定した1H−NMRスペクトルのケミカルシフト値は、0.73−0.89(3H,m)、0.97−1.37(10H,m)、1.50−2.06(4H,m)、2.44(3H,s)、2.54−3.00(3H,m)、3.15−3.62(1H,m)、3.77(3H,s)、3.94−4.63(2H,m)、5.00−5.85(2H,m)、6.66−6.80(2H,m)、6.85−6.95(1H,m)、7.27−7.37(2H,m)、7.64−7.77(2H,m)であった。
また、赤外線吸収スペクトル(KBrペレット法)で吸収があった波数(cm-1)は、3510,2960,2930,2870,1760,1600,1510,1470,1280,1180,1120,1090,1030であった。
さらに、元素分析の結果は、炭素67.16%、水素7.38%であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物3(上記式(7))であることを確認した。
【0038】
[実施例2]
化合物1(上記式(5))および化合物4(下記式(8))を用いて、本発明の化合物5(下記式(9))を合成した。
【0039】
【化10】
(8)
【0040】
【化11】
(9)
【0041】
50mlのテトラヒドロフランに3.46g(13.7mmol)の化合物1(上記式(5))を溶かし、ドライアイス/アセトンで−78℃に冷却した。この溶液に、1.50Mのn−ブチルリチウム/n−ヘキサン溶液9.10ml(13.7mmol)を滴下した。そして同温度で20分間攪拌後、50mlのテトラヒドロフランに3.49g(13.0mmol)の化合物4(上記式(8))を溶かした溶液を滴下した。滴下後、同温度で10分間攪拌後、徐々に昇温した。反応溶液の温度が−10℃になったところで、メタノール 2mlを加えて反応を停止させた。この反応混合物に飽和食塩水 30mlを加えて攪拌後、有機層を分取した。水層を酢酸エチル 30mlで抽出し、合せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、淡黄色の高粘度液状の化合物 5.79g(収率79%)を得た。
本品の重クロロホルム中で測定した1H−NMRスペクトルのケミカルシフト値は、0.72−0.89(3H,m)、0.98−1.24(4H,m)、1.52−2.04(4H,m)、2.45(3H,s)、2.82−2.94(2H,m)、3.16−3.64(1H,m)、3.79(3H,s)、4.04−4.65(2H,m)、5.03−5.85(2H,m)、6.70−6.84(2H,m)、6.96−7.05(1H,m)、7.32(2H,d)、7.45−7.75(5H,m)、8.20(2H,d)であった。
また、赤外線吸収スペクトル(KBrペレット法)で吸収があった波数(cm-1)は、3520,2950,2930,2870,1740,1600,1510,1450,1280,1260,1200,1140,1120,1080,1060,1020,710であった。
さらに、元素分析の結果は、炭素69.22%、水素6.55%であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物5(上記式(9))であることを確認した。
【0042】
[実施例3]
化合物6(下記式(10))および化合物4(上記式(8))を用いて、本発明の化合物7(下記式(11))を合成した。
【0043】
【化12】
(10)
【0044】
【化13】
化合物7
【0045】
50mlのテトラヒドロフランに化合物6(上記式(10))を3.65g(13.7mmol)溶かし、ドライアイス/アセトンで−78℃に冷却した。この溶液に、1.50Mのn−ブチルリチウム/n−ヘキサン溶液9.10ml(13.7mmol)を滴下した。そして同温度で20分間攪拌後、50mlのテトラヒドロフランに3.49g(13.0mmol)の化合物4(上記式(8))を溶かした溶液を滴下した。滴下後、同温度で10分間攪拌後、徐々に昇温した。反応溶媒の温度が−10℃になったところで、メタノール 2mlを加えて反応を停止させた。この反応混合物に飽和食塩水 30mlを加えて攪拌後、有機層を分取した。水層を酢酸エチル 30mlで抽出し、合せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、淡黄色の高粘度液状の化合物 6.13g(収率81%)を得た。
本品の重クロロホルム中で測定した1H−NMRスペクトルのケミカルシフト値は、0.71−0.88(3H,m)、0.93−1.21(4H,m)、1.54−2.00(7H,m)、2.44(3H,s)、2.60−3.03(2H,m)、3.22−3.64(1H,m)、3.77(3H,s)、3.92−4.69(2H,m)、4.95−5.54(1H,m)、6.70−6.84(2H,m)、6.96−7.05(1H,m)、7.32(2H,d)、7.45−7.75(5H,m)、8.20(2H,d)であった。
また、赤外線吸収スペクトル(KBrペレット法)で吸収があった波数(cm-1)は、3510,2950,2930,2870,1740,1600,1510,1450,1280,1260,1200,1140,1120,1060,1020,710であった。
さらに、元素分析の結果は、炭素69.97%、水素7.20%であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物7(上記式(11))であることを確認した。
【0046】
[実施例4]
実施例2で得られた化合物5(上記式(9))を原料として、化合物8(下記式(12))を合成した。
【0047】
【化14】
(12)
【0048】
1,2−ジクロロエタン39g、イソプロピルアルコール13gおよびグリセリン13gの混合溶媒に1.31g(2.51mmol)の化合物5(上記式(9))を溶かし、これにトリエチルアミン 1.05ml(7.53mmol)、トリフェニルホスフィン 39.5mg(0.151mmol)、およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0) 87.0mg(0.0753mmol)を加えてバス温100℃で18時間攪拌した。つぎに、溶媒などを留去した後、蒸留水 50ml、飽和食塩水20mlおよび酢酸エチル 50mlを加えて分配し、有機層を分取した。この抽出後の水層を酢酸エチル 20mlで再抽出した。合せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した後、酢酸エチルとn−ヘキサン混合溶媒による再結晶を行い、無色結晶性の化合物603mg(収率63%)を得た。
本品の重クロロホルム中で測定した1H−NMRスペクトルのケミカルシフト値は、0.91(3H,t)、1.25−1.60(6H,m)、2.21(2H,q)、2.85−3.00(4H,m)、3.82(3H,s)、6.16(1H,d)、6.79−6.94(3H,m)、7.05(1H,d)、7.45−7.68(3H,m)、8.20(2H,d)であった。
また、赤外線吸収スペクトル(KBrペレット法)で吸収があった波数(cm-1)は、2950,2930,2870,1730,1660,1600,1510,1470,1450,1420,1270,1200,1150,1060,710であった。
さらに、CHN元素分析の結果は、炭素75.56%、水素7.70%であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物8(上記式(12))であることを確認した。
【0049】
[実施例5]
実施例4で得られた化合物8(上記式(12))を原料として、[6]−ショウガオール(化合物9、下記式(13))を合成した。
【0050】
【化15】
(13)
【0051】
化合物8 330mg(0.867mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド 6mlに溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液 0.9mlを加えて室温で2時間攪拌した。つぎに、0.5N塩酸2mlを加えた後、蒸留水 50mlおよびn−ヘキサンと酢酸エチルの混合物(体積比2:1)30mlおよび20mlで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにより精製し、無色液状の化合物 198mg(収率83%)を得た。
本品の1H−NMRを重メタノール中で測定したところ、ケミカルシフト値が文献[C.C.Chen.,et al.,J.Chromatogr.360(1986)175]記載の値と一致し、[6]−ショウガオール(化合物9、上記式(13))であることを確認した。
【0052】
[実施例6]
実施例5で得た[6]−ショウガオールについて、L−ドーパを基質として用いてマッシュルーム由来のチロシナーゼに対する活性阻害試験を実施した。
この結果、[6]−ショウガオールは、アルブチン(東京化成工業製)と同等の阻害活性を有していることが判明した。
【0053】
【発明の効果】
本発明は、食品香料、医薬品、医薬部外品、化粧品などの分野で利用価値が高いショウガオール類を化学合成するための新規な中間体、および、該中間体を用いたショウガオール類の製造方法を提供するものであり、その利用価値は高い。
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