JP4210744B2 - スフィンゴ脂質誘導体 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗腫瘍剤、抗インフルエンザ剤等の医薬、保湿剤、育毛剤等の化粧品、農薬、工業薬品などの幅広い用途に応用可能な新規なスフィンゴ脂質誘導体に関する。
【0002】
【従来の技術】
従来より、スフィンゴ脂質誘導体は、抗腫瘍剤、抗インフルエンザ剤等の医薬、保湿剤、育毛剤等の化粧品、農薬、工業薬品などに幅広く用いられている重要な化合物として知られている。
このようなスフィンゴ脂質誘導体の人工的合成法としては、セリンもしくはセリン誘導体を出発原料とするスフィンゴミエリンの合成法の開発が主として行われ、特に、スフィンゴミエリンの中間体であるガーナーアルデヒド、スフィンゴシン、セラミドなどの合成に関してはほぼ合成経路が確立されおり(非特許文献1)、また、Slotteらの報告論文(非特許文献2)には、スフィンゴミエリンの全合成法が報告されている。
【0003】
しかしながら、スフィンゴ脂質関連化合物はその興味ある特性、物性が注目されているにも拘わらず、研究途中の段階にあり、未だ文献未載の化合物が多く存在し、たとえば同一分子内にセラミド誘導体を2分子有するスフィンゴ脂質誘導体は知られていなかった。
【0004】
【非特許文献1】
Chem.Phys.Lipids,1999,3頁
【非特許文献2】
Biochemistry,1991,10746頁
【0005】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は医薬、化粧品等として有用な、同一分子内にセラミド誘導体を2分子有する新規なスフィンゴ脂質誘導体を提供することを目的とする。
【0006】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明によれば、下記一般式(1)で示される同一分子内にセラミド誘導体を2分子有する新規なスフィンゴ脂質誘導体が提供される。
一般式(1)
【化2】
(式中、R 1 はアルキレン基を、R 2 とR 3 はアルケニル基を、R 4 とR 5 はホスホコリン残基を、R 6 とR 7 は水素原子またはアルキル基をそれぞれ示す。)
【0007】
【発明の実施の形態】
本発明の目的生成物である新規なスフィンゴ脂質誘導体は、下記一般式(1)で表すことができる。
一般式(1)
【化3】
(式中の各記号は前記と同じ。)
【0008】
前記R 1 はアルキレン基を示す。アルキレン基としては、その主鎖を構成する炭素数が、1〜60、好ましくは1〜25のアルキレン基が挙げられる。このようなアルキレン基の具体例としては、後記するアルキル基から水素原子を1個除いたものが例示される。
また前記R 2 とR 3 はアルケニル基を示す。アルケニル基としては、その主鎖を構成する炭素数が、2〜50、好ましくは2〜25のアルケニル基が挙げられる。このようなアルケニル基の具体例としては、たとえば、ビニル、プロペニル、ブテニル、アクリル、メタクリル、オクチニル、ドデセニル、ウンデセニルなどが例示される。
また、前記R 4 とR 5 はホスホコリン残基を示す。
更に前記R 6 とR 7 は、水素原子またはアルキル基を示す。アルキル基としては、その主鎖を構成する炭素数が1〜60、好ましくは1〜25のものが挙げられる。このようなアルキル基としては、たとえば、メチル、エチル、 n −プロピル、イソプロピル、 n −ブチル、イソブチル、s e c−ブチル、 t −ブチル、 n −ペンチル、イソペンチル、 2 −メチルブチル、 1 −メチルブチル、 n −へキシル、イソヘキシル、 3 −メチルペンチル、 2 −メチルペンチル、 1 −メチルペンチル、ヘプチル、オクチル、イソオクチル、 2 −エチルヘキシル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、エイコシルなどが例示される。
【0027】
本発明の一般式(1)で示されるスフィンゴ脂質誘導体は、たとえば、次のようにして合成することができる。
まず、表1に示されるように、前記非特許文献2に記載の方法に準じてセリンもしくはセリン誘導体を出発原料とし、中間体であるガーナ−アルデヒドまで合成する。つぎにこのガーナ−アルデヒドにR2もしくはR3をカップリングさせ、脱アセトナイド、脱Bocを行い、スフィンゴシン誘導体に導く。引き続き、R4もしくはR5を1級水酸基と反応させた後、R6もしくはR7を2級水酸基と反応させ、化合物AおよびBを合成する。ついで両者をR1とカップリング反応させることにより所望とするスフィンゴ脂質誘導体を得ることができる。また、後記表2に示すようにスフィンゴシン誘導体とR1を反応させた後、R4もしくはR5を1級水酸基と反応させ、引き続きR6もしくはR7を2級水酸基と反応させることにより所望のスフィンゴ脂質誘導体を得ることもできる。
【0028】
【表1】
【0029】
本発明の一般式(1)で示されるスフィンゴ脂質誘導体は、同一分子内にセラミド誘導体を2分子有するので、セラミド1分子からなるスフィンゴ脂質誘導体は、細胞膜の外膜や内膜に集積するが、内膜と外膜の位置は異なる。同一分子内にセラミド誘導体を2分子有するスフィンゴ脂質誘導体は、細胞膜での集積時、外膜と内膜とを貫通した状態で存在すると考えられ、膜貫通型の界面活性としての性質を有することから、抗腫瘍剤、抗インフルエンザ剤等の医薬、保湿剤、育毛剤等の化粧品、農薬、工業薬品などに幅広く利用することができる。
【0030】
【実施例】
以下、本発明につき実施例を挙げて説明するが、その要旨を越えない限り以下に限定されるものではない。
【0031】
表2に示す合成スキームにしたがって、本発明のスフィンゴ脂質誘導体(化合物12)を合成した。
【0032】
[化合物1の合成]
化合物1は下記文献を参考に合成した。
Helv.Chim.Acta.,1988,354、J.Med.Chem.,1999,2687、Bioorg.Med.Chem.Lett.,1998,179
【0033】
[化合物2の合成]
窒素雰囲気下、1−ヘプチン(3.87mL,29.4mmol)を脱水テトラヒドロフランに溶解し−40度で攪拌した。この溶液に、n−ブチルリチウムのヘキサン溶液(1g/mL,18.9mL)を滴下し、同温度で15分間攪拌させた。この反応溶液に、化合物1(2.25g,9.82mmol)のテトラヒドロフラン溶液を滴下し、−20度まで1時間かけてゆっくりと加温した。この溶液に塩化アンモニウム飽和水溶液を加えた後、酢酸エチルで3回抽出操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧留去して得られたシロップ状の粗生成物(3.215g)を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製し、化合物2(2.3g,、72.1%)を得た。
【0034】
[化合物3の合成]
化合物2(1.5g,4.61mmol)をメタノールに溶かし、p-トルエンスルホン酸1水和物(10mg)を加えて窒素雰囲気下室温で攪拌した。25時間後、p-トルエンスルホン酸1水和物(20mg)を加えてさらに24時間攪拌した。メタノールを減圧留去して得られた残渣に、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルを加えて分液した。水層をさらに酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧留去して得られたシロップ状の粗生成物(1.305g)を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=3:1から1:1)で精製し、化合物3(1.25g,94.9%)を得た。
【0035】
[化合物4の合成]
窒素雰囲気下、脱アセタール体(726mg,2.55mmol)を脱水エチルエーテルに溶かし、−20度で攪拌させた。この溶液に、Red−Alのトルエン溶液(濃度65%,3.82mL,12.7mmol)を脱水エチルエーテルで希釈した溶液を滴下し、−20度から室温まで1時間かけてゆっくりと加温した。この反応溶液を、さらに室温で24時間攪拌させたのち、メタノール、飽和のロッシェル塩水溶液(50mL)を加え、酢酸エチルで3回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧留去して得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=2:1から1:2)で精製し、化合物5(488mg,66.7%)を得た。
【0036】
[化合物5の合成]
化合物4(485mg,1.69mmol)をトリフルオロ酢酸(1.0mL)に溶かし、氷冷下15分間攪拌後、室温にて30分攪拌した。さらに、トリフルオロ酢酸(0.5mL)を加え、室温にて1時間攪拌した。トリフルオロ酢酸を減圧留去させ、2Mの水酸化ナトリウム水溶液(5mL)を加えエチルエーテルで5回抽出した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、エチルエーテルを減圧留去して化合物5(310mg,98%)を得た。
【0037】
[化合物6の合成]
化合物5(19mg、0.1mmol)の脱水テトラヒドロフラン溶液に、調製したヘキサデカン二酸スクシンイミドエステル(15mg、0.05mmol)を加え、窒素雰囲気下室温で攪拌した。この溶液に脱水トリエチルアミン(0.014mL、0.1mmol)を加え、窒素雰囲気下室温で24時間攪拌した。その後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル:メタノール=10:10:1)で精製し、化合物6(23.1mg、73.9%)を得た。
【0038】
生成物は、1H−NMRスペクトルにより同定した。
【0039】
1H−NMR(TMS、CDCl3):6.28(2H、d、J=7.7Hz)、5.79(2H、dtd、J=15.3、6.7、1.0Hz)、5.53(2H、ddt、J=15.3、6.4、1.0Hz)、4.32(2H、brs)、3.95(2H、brd、J=11.9Hz)、3.91(2H、m)、3.71(2H、m)、2.85(4H、brs)、2.23(4H、t、J=7.4Hz)、2.06(4H、dt、J=7.5、6.7Hz)、1.64(4H、tt、J=7.4、7.4Hz)、1.38(4H、tt、J=7.4、7.4Hz)、1.25−1.30(14H、m)、0.89(6H、t、J=7.0Hz)。
【0040】
[化合物7の合成]
化合物6(10mg、0.016mmol)の無水ピリジン溶液に、N,N−ジメチルアミノピリジン(0.032mg、0.0026mmol)を加え、室温で2時間攪拌後、塩化ベンゾイル(0.006ml、0.052mmol)を加え、同温度で20時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え激しく攪拌した後、クロロホルムで3回抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。有機層を減圧留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=2:1からn-ヘキサン:酢酸エチル:メタノール=6:6:1)で精製し、化合物7(7.3mg、54.8%)を得た。
【0041】
生成物は、1H−NMRスペクトルにより同定した。
【0042】
1H−NMR(TMS、CDCl3):8.02(4H、d、J=8.3Hz)、7.58(2H、t、J=7.6Hz)、7.45(4H、t、J=8.0Hz)、5.98(2H、d、J=7.9 Hz)、5.77(2H、dt、J=15.5、6.7Hz)、5.53(2H、ddt、J=15.5、6.7、1.0Hz)、4.56(2H、dd、J=12.5、8.3 Hz)、4.41(4H、m)、4.27(2H、brs)、2.87(2H、d、J=5.0Hz)、2.19(4H、t、J=7.6Hz)、2.01(4H、m)、1.58(4H、m)、1.34(4H、m)、1.34−1.20(28H、m)、0.87(6H、t、J=7.0Hz)。
【0043】
[化合物8の合成]
氷冷下、化合物7(20mg、0.024mmol)の脱水ジクロロメタン溶液に2,6−ルチジン(0.011ml、0.096mmol)を加え、同温度で1時間攪拌した。この溶液にt−ブチルジメチルシラントリフラート(0.072mmol)をゆっくり滴下後、室温までゆっくり上昇させ、さらに室温で1時間攪拌した。飽和食塩水を加え攪拌し、ジクロロメタンで3回抽出を行った。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去して化合物8を得た。
【0044】
[化合物9の合成]
化合物8(20mg、0.024mmol)の脱水ジクロロメタン:脱水メタノール溶液(1:1)に炭酸カリウム(20mg)を加え、冷蔵庫で3日間静置させ、化合物9を定量的に得た。
【0045】
[化合物10の合成]
5当量の2−ブロモエチルジクロロホスフェートの無水ジエチルエーテル溶液に、氷冷下、当量のトリエチルアミン、化合物9の無水ジエチルエーテル溶液を滴下した。同温にて3.5時間撹拌した後、0.5N塩化カリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで希釈し1時間撹拌した。ジエチルエーテルで抽出した後、水、飽和食塩水の順で洗浄した。分離した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した後、溶媒を減圧下にて留去し、化合物10を得た。
【0046】
[化合物11の合成]
化合物10をクロロホルム:イソプロピルアルコール:アセトニトリル(3:3:5)に溶解させ、30%トリメチルアミン水溶液を加えて、50℃にて4時間撹拌した。冷後、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製し、化合物11を74%で得た。
【0047】
[化合物12の合成]
化合物11の無水テトラヒドロフラン溶液に氷冷下、2当量のテトラn-ブチルアンモニウムフルオリド(1.0Mテトラヒドロフラン溶液)を加え、室温にて4時間撹拌した。反応溶液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=5:1)で精製し、化合物12を収率88%で得た。
【0048】
生成物は1H−NMRスペクトルにより同定した。
【0049】
1H−NMR(CDCl3−CD3OD、TMS):7.19(2H、d、J=8.3Hz)、5.64(2H、dtd、J=15.3、6.7、1.0Hz)、5.40(2H、ddt、J=15.3、6.4、1.0Hz)、4.32(2H、brs)、3.92−3.81(8H、m)、3.71(2H、m)、3.43(4H、m)、3.20(18H、s)、2.85(2H、brs)、2.23(4H、t、J=7.4Hz)、2.06(4H、dt、J=7.5、6.7Hz)、1.64(4H、tt、J=7.4、7.4Hz)、1.38(4H、tt、J=7.4、7.4Hz)、1.25−1.30(28H、m)、0.89(6H、t、J=7.0Hz)。
【0050】
【表2】
【0051】
【発明の効果】
本発明によれば、同一分子内にセラミド誘導体を2分子有する新規スフィンゴ脂質誘導体が提供される。
本発明方法で得られるスフィンゴ脂質誘導体は、抗腫瘍剤、抗インフルエンザ剤等の医薬、保湿剤、育毛剤等の化粧品、農薬、工業薬品などに幅広く用いられる。
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