JP3937586B2 - 1,4−ビス(有機スルホニルオキシ)−2,3−ブタンジオールの製造方法 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、1,4-ビス(有機スルホニルオキシ)-2,3−ブタンジオールの製造に関するものである。この化合物は、医薬、農薬などの合成原料として有用である。
例えば、下記式
【0002】
【化7】
【0003】
で表される1,4-ジ−O−メタンスルホニル-D−スレイトールは、「J.Org.Chem.,62巻、8546頁、1997年」、「US5705647」に記載されている式(7)
【0004】
【化8】
【0005】
で表されるエイズ薬の製造中間体として有用であることが知られている。
【0006】
【従来の技術】
複数の水酸基を分子中に同時に有する化合物において、1級水酸基を選択的にメタンスルホニル化する例は幾つも報告されており、通常、ピリジン中、1級水酸基と等モルあるいは小過剰量のメタンスルホニル化剤と反応させる。この方法では、収率も70%以上と高い。
具体的には、「J.Med.Chem.,35巻、22号、4205頁、1992年」には、式(8)
【0007】
【化9】
【0008】
で表される反応が、「Tetrahegron Lett.,27巻、27号、3205頁、1986年」には、式(9)
【0009】
【化10】
【0010】
で表される反応が報告されており、いずれも高い収率で1級水酸基のみがメタンスルホニル化された化合物が得られている。
【0011】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記US5705647号明細書に記載の中間体を製造するべく、D-スレイトールに該反応を適用すると、下記式(10)
【0012】
【化11】
【0013】
で表されるように、目的物の収率は62%と低いものであることが判明した。
さらに、本発明者らがこの反応の詳細について検討した結果、トリメタンスルホニル化体が14%、モノメタンスルホニル化体が22%の収率で生成しており、1級および2級水酸基の選択性が高くなく、メタンスルホニル化剤の量比の増減も検討したが、メタンスルホニル化剤の量比削減ではモノメタンスルホニル化体の比が増加し、一方、量比増加ではトリメタンスルホニル化体の比が増加するため、収率の改善はできなかった。
このように、上記方法は、1,2,3,4-ブタンテトラオールから高収率で1,4-ビス(メタンスルホニルオキシ)-2,3−ブタンジオールを得る方法としては実用的ではない。
本発明は、1,4-ビス(有機スルホニルオキシ)-2,3−ブタンジオールを簡便にかつ高収率で製造する方法を提供することを目的とする。
【0014】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記問題を解決するため、1,2,3,4-ブタンテトラオールのスルホニル化反応に際して使用する塩基の種類と選択性について詳細に検討した結果、ある特定の塩基を使用する場合、1級水酸基が非常に高い選択性でスルホニル化されることを見い出し、本発明を完成させるに至った。
すなわち、本発明の要旨は、下記式(1)
【0015】
【化12】
【0016】
で表される1,2,3,4-ブタンテトラオールを、溶媒中、スルホニル化剤で処理して1級水酸基のみをスルホニル化させる反応において、炭素数7以上の塩基を共存させることを特徴とする下記一般式(2)
【0017】
【化13】
【0018】
(式中、Rは置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。)
で表される1,4-ビス(有機スルホニルオキシ)-2,3−ブタンジオールの製造方法に存する。
【0019】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の製造方法は、1,2,3,4-ブタンテトラオールとスルホニル化剤を溶媒および特定構造の塩基の存在下、反応を行うものである。
【0020】
(原料)
本発明に使用される1,2,3,4-ブタンテトラオールは、化合物名としては、スレイトール、エリスリトールである。これらは、特に立体構造を制限するものではなく、それぞれ単体でも、両者の混合物でもかまわない。
また、スレイトールについては、D体あるいはL体の光学活性体を単体もしくは任意の比で混合して使用してもよい。
【0021】
(塩基種)
本発明において、塩基は炭素数7以上、好ましくは8以上のものが使用される。
具体例としては、ジ-n−ブチルアミン、ジ-tert-ブチルアミン、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン等の鎖状または環状の2級アミン、あるいは、トリ-n−プロピルアミン、トリ-n−ブチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、N,N-ジシクロヘキシルエチルアミン、ジメチルフェニルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン(DBU)等の鎖状または環状の3級アミンが挙げられる。
中でも、下記一般式(3)
【0022】
【化14】
【0023】
(式中、R1 およびR2 は、それぞれ独立して、窒素原子に結合している炭素上が分枝構造を有しているアルキル基(置換基を有していても良い)を示す。但し、R1 およびR2 は任意に結合していてもよい。R3 は水素原子または窒素に結合している炭素上に分枝構造を有しないアルキル基(置換基を有していても良い)を示す。))で表されるアミンが好ましい。
【0024】
上記R1 〜R3 としては、置換基を有していても良いが、好ましくは無置換である。
R1 およびR2 として具体的には、イソプロピル基、2-ブチル基、tert−ブチル基、2-ペンチル基、3-ペンチル基、またはシクロヘキシル基等の炭素数3以上のアルキル基が好ましい。
【0025】
また、これらは炭素同士の結合により、または窒素原子あるいは酸素原子等を介した結合により、R1 とR2 が結合していてもよい。
R3 としては、炭素数1乃至5のものが好ましく、特にメチル基、エチル基が好ましい。
上記化合物として、特に好ましくは、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、N,N-ジシクロヘキシルエチルアミンである。
これらの塩基は、通常単独で使用するが、2種以上を併用してもかまわない。
【0026】
(塩基量)
塩基の使用量は、通常スルホニル化剤に対して、0.5〜3モル倍量、好ましくは0.5〜1.5モル倍量、さらに好ましくは0.8〜1.2モル倍量の範囲である。
【0027】
(溶媒種)
本発明に使用される溶媒は、原料である1,2,3,4-ブタンテトラオールを溶解するもので、スルホニル化反応に不活性なものであればよい。通常、分子中にアミド基、イミド基、スルホキシド基あるいはシアノ基等を有する非プロトン性の極性溶媒が用いられる。具体的には、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチル-2−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、1,3-ジメチル-2−イミダゾリジノン、アセトニトリル等が挙げられる。
尚、工業的に好ましくは、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチル-2−ピロリドンが安全性および価格の面で好ましい。
【0028】
(溶媒量)
使用される溶媒の量は、原料である1,2,3,4-ブタンテトラオールの少なくとも一部分が溶解し、かつ攪拌可能な量があればよく、原料を完全に溶解させる必要はない。通常は、1,2,3,4-ブタンテトラオールに対して2〜50重量倍量用いられ、好ましくは2.5〜15重量倍量である。
【0029】
(スルホニル化剤の種類)
本発明に使用されるスルホニル化剤は、式(6)
【0030】
【化15】
【0031】
(Rは置換基を有していても良い炭化水素基を、Xはハロゲン原子を示す。)
で表されるスルホン酸ハロゲン化物、あるいはスルホン酸無水物である。
Rとしては、F,Cl,Br,I等のハロゲン原子、シアノ基及びフェニル基,ナフチル基等の芳香族炭化水素基から選ばれる置換基で置換されていてもよいアルキル基またはアルケニル基;あるいはF,Cl,Br,I等のハロゲン原子、シアノ基、フェニル基,ナフチル基等の芳香族炭化水素基、メチル基,エチル基,プロピル基等のアルキル基及びエチレン基,プロピレン基等のアルケニル基から選ばれる置換基で置換されていてもよい芳香族炭化水素基であり、好ましくは両者とも無置換である。
【0032】
アルキル基またはアルケニル基の炭素数としては1乃至3、芳香族炭化水素の炭素数としては6乃至8が好ましく、特には、メチル基、エチル基、p-トリル基等が好ましい。
また、XはF、Cl、Br、Iのハロゲン原子を示し、好ましくは塩化物である。
通常は、安価で入手容易なメタンスルホニルクロリドが使用される。
【0033】
(スルホニル化剤の量)
スルホニル化剤の使用量は、スルホニル化剤の種類、溶媒および塩基の種類の組み合わせで最適値が異なるが、通常、1,2,3,4-ブタンテトラオールに対して1.5〜3モル倍量、好ましくは2.0〜2.5モル倍量の範囲である。
尚、スルホニル化剤の量は、1,2,3,4-ブタンテトラオールの1級水酸基に対して0.75〜1.5モル倍量、好ましくは1.0〜1.25モル倍量に減らして用いることも可能である。
【0034】
(反応温度)
反応温度は、通常−70℃〜100℃の範囲で行われ、好ましくは−30〜30℃である。
【0035】
(反応時間)
本発明の反応に要する時間は、使用するスルホニル化剤と塩基の種類、反応温度により異なるが、通常、30分から5時間の範囲で反応は完結する。
【0036】
(圧力)
圧力は通常常圧で行われるが、必要であれば加圧下もしくは減圧下で実施しても何ら問題はない。
【0037】
(反応方式)
本発明における原料の添加方式としては、1)1,2,3,4-ブタンテトラオール、溶媒および塩基をあらかじめ混合して所定の反応温度まで冷却あるいは加熱した後、内温を制御しながらスルホニル化剤を混合液中に滴下しても良いし、
2)溶媒および塩基を混合し、反応温度に設定する。これに、1,2,3,4-ブタンテトラオールを溶媒に溶解あるいは懸濁させた液、およびスルホニル化剤を同時に滴下しても良い。
【0038】
1)の場合には、添加時間は少なくとも10分以上、好ましくは30分から5時間かけてゆっくり添加し、2)の場合には、反応系中は常に1,2,3,4-ブタンテトラオールが小過剰存在する状態を維持し、各成分を30分以上かけて滴下する。
反応終了後の生成物の単離・精製法としては、特に限定されない。また、工程によっては、単離・精製することなく、引き続き次工程の反応を行うことも可能である。
【0039】
【実施例】
以下、本発明を実施例により更に詳細に説明する。
【0040】
(実施例1)
D-スレイトール 0.50g、N,N-ジイソプロピルエチルアミン 1.323gおよびN,N-ジメチルホルムアミド 5.0mlを30mlフラスコに仕込み、0℃に冷却した。反応液の温度を0〜5℃に維持しながらメタンスルホニルクロリド 1.173gを1時間かけて滴下した。
0〜5℃にて2.5時間撹拌した後、反応液をHPLCにて定量分析したところ、1,4-ジ−O−メタンスルホニル-D−スレイトールの反応収率は82.5%であった。
【0041】
(実施例2)
D-スレイトール 0.50g、N,N-ジシクロヘキシルエチルアミン 2.143gおよびN,N-ジメチルホルムアミド 5mlを30mlナスフラスコに仕込み、0℃に冷却した。反応液の温度を0〜5℃に維持しながらメタンスルホニルクロリド 1.173gを1時間かけて滴下した。
0〜5℃にて2時間撹拌した後、反応液をHPLCにて定量分析したところ1,4-ジ−O−メタンスルホニル-DL-スレイトールの反応収率は 70.8%であった。
【0042】
(比較例1)
DL−スレイトール 0.50g、ピリジン 5mlを30mlナスフラスコに仕込んだ。液温が5℃以下になるまで冷却した後、内温を0〜5℃に維持しながらメタンスルホニルクロリド 0.938gを10分で滴下し、2時間保持した。1,4-ジ−O−メタンスルホニル-DL-スレイトールの反応収率は62.1%であった。
【0043】
【発明の効果】
本発明により、医薬や農薬中間体として有用な1,4-ビス(有機スルホニルオキシ)-2,3−ブタンジオールを簡便に製造することが可能となった。
Claims (7)
- R1およびR2が、それぞれイソプロピル基、2-ブチル基、tert−ブチル基、2-ペンチル基、3-ペンチル基、シクロヘキシル基、またはこれらが環を形成しているアルキル基からなる群から選ばれるものであることを特徴とする請求項2記載の製造方法。
- 塩基がN,N-ジイソプロピルエチルアミンまたはN,N-ジシクロヘキシルエチルアミンであることを特徴とする請求項3記載の製造方法。
- Rがメチル基であることを特徴とする請求項1乃至6記載の製造方法。
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