JP3928057B2 - Coumarin derivative - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は医薬有途を有する新規なクマリン誘導体及びその薬理学的に許容しうる塩に関する、当該化合物は優れた鎮痛作用を有し、医薬として有用である。
【０００２】
【従来の技術】
本発明のクマリン誘導体は、文献未載の新規化合物である。本発明者らは、従来より、医薬品として価値ある薬理活性を有する化合物の研究、開発を進めてきており、その過程で先に血糖降下作用を有し血糖降下剤として糖尿病の治療及び予防に有効な一連のクマリン化合物の合成に成功し、該化合物に係る発明を特許出願した（特開平９−５２８９１号公報参照）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は医薬品、特に鎮痛作用を有し医薬として有用な新規化合物を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
引き続く研究の結果、本発明者らは、上記公知化合物と共通するクマリン骨格を有するが、特にその３位置換基において明確に区別される他の一連の新規なクマリン誘導体の合成に成功すると共に、之等の新規な誘導体が上記先の化合物の有する血糖降下作用とは本質的に異なり、しかも該作用からは予測できない鎮痛作用を有することを見出し、ここに上記課題に合致する本発明を完成するに至った。
【０００５】
すなわち、本発明は、（１）一般式
【化２】

〔式中、Ｒ^１ 、Ｒ^２ 、Ｒ^３ 及びＲ^４ はそれぞれ水素原子、アルコキシ基、アルキルチオ基又はハロゲン原子を、Ｒ^５ 及びＲ^６はそれぞれ基−Ａ−Ｂ−Ｒ^７ （式中、Ａはアルキレン基を、Ｂは−Ｏ−又は−Ｓ−を、Ｒ^７はアルコキシ基若しくはアルキルチオ基を３個有する芳香環カルボニル基又はアルコキシ基若しくはアルキルチオ基を３個有するアラルキル基を示す）を示すか、Ｒ^５がアルキル基でＲ⁶ が基−Ａ−Ｚ−Ｒ^８ （式中、Ａは前記に同じ。Ｚは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−又は−Ｎ(アルキル基)−を、Ｒ^８はアシル基、芳香環基、芳香環上にアルコキシ基若しくはアルキルチオ基３個を有することのある芳香環アルケニレンカルボニル基又はアシルオキシ基、アルコキシ基若しくはアルキルチオ基を１〜３個有する芳香環カルボニル基を示す）を示すか、或いはＲ^５ 及びＲ^６ は互いに結合してそれらが結合する硫黄原子と共に、４位がアルコキシ基若しくはアルキルチオ基３個を有することのある芳香環アルケニレンカルボニル基で置換されたテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン環を形成してもよい。〕で表されるクマリン誘導体又はその薬理学的に許容しうる塩、
（２） 前記（１）の一般式において、Ｒ^１ 、Ｒ^２ 、Ｒ^３ 及びＲ^４ はそれぞれ水素原子、アルコキシ基又はハロゲン原子を、Ｒ^５ 及びＲ^６はそれぞれ基−Ａ−Ｏ−Ｒ^７（式中、Ａはアルキレン基を、Ｒ^７ はアルコキシ基３個を有するベンゾイル基又はアルコキシ基３個を有するベンジル基を示す）を示すか、Ｒ^５がアルキル基でＲ^６ が基−Ａ−Ｚ−Ｒ⁸ （式中、Ａは前記に同じ。Ｚは−Ｏ−、−ＮＨ−又は−Ｎ（アルキル）−を、Ｒ⁸ はフェニル基の１〜２個で置換されることのあるアルカノイル基、フェニル基、ベンゼン環上にアルコキシ基３個を有することのあるシンナモイル基又は置換基としてアルカノイルオキシ基若しくはアルコキシ基の１〜３個を有するベンゾイル基を示す）を示すか、或いはＲ^５及びＲ^６ は互いに結合してそれらが結合する硫黄原子と共に、４位がベンゼン環上にアルコキシ基３個を有することのあるシンナモイル基で置換されたテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン環を形成してもよい前記（１）に記載のクマリン誘導体、
（３） Ｒ^４ が水素原子でＲ^１ 、Ｒ^２ 及びＲ^３のうちの少なくとも２つが水素原子である前記（２）に記載のクマリン誘導体。
（４） Ｒ^５ がアルキル基でＲ^６ が基−Ａ−Ｚ−Ｒ^８ （式中、Ａ、Ｚ及びＲ^８ は前記に同じ。）である前記（３）に記載のクマリン誘導体、
（５） Ｚがエチレン基で、Ｒ^８ がアルカノイルオキシ基若しくはアルコキシ基の１〜３個を有するベンゾイル基である前記（４）に記載のクマリン誘導体、
（６） Ｒ^５ がメチル基で、Ｒ^６ が２−（２−アセトキシベンゾイルオキシ）エチル基、２−〔N−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）アミノ〕エチル基及び２−〔N−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）アミノ〕エチル基からなる群より選ばれる基である前記（５）に記載のクマリン誘導体、
（７） 前記（１）記載のクマリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩及び製剤学的に許容される担体を含有する医薬組成物，および
（８） 前記（１）記載のクマリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する鎮痛剤。
【０００６】
〔置換基の定義〕
アルキル基としては、炭素数１〜６のものが好ましく、炭素数１〜４のものがより好ましく、具体的には例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の直鎖又は分枝鎖状アルキル基が好ましい。
【０００７】
アルコキシ基としては、炭素数１〜６のものが好ましく、炭素数１〜４のものがより好ましく、具体的には例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。アルキルチオ基としては炭素数１〜６のものが好ましく、炭素数１〜４のものがより好ましく、具体的には例えばメチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ等が挙げられる。
【０００８】
ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子が挙げられる。
アルキレン基としては、炭素数１〜６のものが好ましく、炭素数１〜４のものがより好ましく、具体的には例えばメチレン、エチレン、エチリデン、トリメチレン、プロピリデン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン基等が挙げられる。
【０００９】
フェニル基の１〜２個で置換されることのあるアルカノイル基としては、フェニル基以外の炭素数が２〜７のものが好ましく、炭素数２〜５のものがより好ましく、具体的には例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル、４−フェニルブチリル、５−フェニルバレリル、６−フェニルヘキサノイル、７−フェニルヘプタノイル、ジフェニルアセチル、３，３−ジフェニルプロピオニル、４，４−ジフェニルブチリル、５，５−ジフェニルバレリル、６，６−ジフェニルヘキサノイル、７，７−ジフェニルヘプタノイル、２、３−ジフェニルプロピオニル基等が挙げられる。
アルカノイルオキシ基としては、炭素数２〜７のものが好ましく、炭素数２〜５のものがより好ましく、具体的には例えばアセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、バレリルオキシ、ピバロイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、ヘプタノイルオキシ基等が挙げられる。
【００１０】
アルコキシ基３個を有するベンジル基としては、好ましくは例えば、２，３，４−トリメトキシベンジル、２，３，５−トリメトキシベンジル、２，３，６−トリメトキシベンジル、２，４，５−トリメトキシベンジル、２，４，６−トリメトキシベンジル、３，４，５−トリメトキシベンジル、３，４，５−トリエトキシベンジル、３，４，５−トリプロポキシベンジル、３，４，５−トリブトキシベンジル、３，４，５−トリペンチルオキシベンジル、３，４，５−トリヘキシルオキシベンジル、３，５−ジ−ｔ−ブトキシ−４−メトキシベンジル基等が挙げられる。
【００１１】
アルコキシ基３個を有するベンゾイル基としては、具体的には例えば、２，３，４−トリメトキシベンゾイル、２，３，５−トリメトキシベンゾイル、２，３，６−トリメトキシベンゾイル、２，４，５−トリメトキシベンゾイル、２，４，６−トリメトキシベンゾイル、３，４，５−トリメトキシベンゾイル、３，４，５−トリエトキシベンゾイル、３，４，５−トリプロポキシベンゾイル、３，４，５−トリブトキシベンゾイル、３，４，５−トリペンチルオキシベンゾイル、３，４，５−トリヘキシルオキシベンゾイル、３，５−ジ−ｔ−ブトキシ−４−メトキシベンゾイル基等が挙げられる。
【００１２】
アルコキシ基の１〜３個を有するベンゾイル基としては、具体的には例えば、上記アルコキシ基３個を有するベンゾイル基に加え、２−メトキシベンゾイル、３−メトキシベンゾイル、４−メトキシベンゾイル、４−エトキシベンゾイル、４−プロポキシベンゾイル、４−ブトキシベンゾイル、４−ペンチルオキシベンゾイル、２，３−ジメトキシベンゾイル、２，４−ジメトキシベンゾイル、２，５−ジメトキシベンゾイル、２，６−ジメトキシベンゾイル、３，４−ジメトキシベンゾイル、３，５−ジメトキシベンゾイル基等が挙げられる。
【００１３】
置換基としてアルカノイルオキシ基若しくはアルコキシ基の１〜３個を有するベンゾイル基としては、具体的には例えば、上記アルコキシ基の１〜３個を有するベンゾイル基に加え、２−アセトキシベンゾイル、３−アセトキシベンゾイル、４−アセトキシベンゾイル、２−プロピオニルオキシベンゾイル、２−ブチリルオキシベンゾイル、２−イソブチリルオキシベンゾイル、２−バレリルオキシベンゾイル、２−ピバロイルオキシベンゾイル、２−ヘキサノイルオキシベンゾイル、２−ヘプタノイルオキシベンゾイル基等が挙げられる。
【００１４】
ベンゼン環上にアルコキシ基３個を有することのあるシンナモイル基としては、具体的には例えば、シンナモイル基に加え、２，３，４−トリメトキシシンナモイル、２，３，５−トリメトキシシンナモイル、２，３，６−トリメトキシシンナモイル、２，４，５−トリメトキシシンナモイル、２，４，６−トリメトキシシンナモイル、３，４，５−トリメトキシシンナモイル、３，４，５−トリエトキシシンナモイル、３，４，５−トリプロポキシシンナモイル、３，４，５−トリブトキシシンナモイル、３，４，５−トリペンチルオキシシンナモイル、３，４，５−トリヘキシルオキシシンナモイル、３，５−ジ−ｔ−ブトキシ−４−メトキシシンナモイル基等が挙げられる。
【００１５】
芳香環カルボニル基又は芳香環アルケニレンカルボニル基における芳香環は例えばフェニル基、ナフチル基等の同素環基、例えばチエニル、フリル、チアジニル等のＮ，Ｓ又は／及びＯを同一又は異なって１〜３個含有する５〜７員の複素環基が挙げられる。従って芳香環カルボニル基としては具体的には上記したベンゾイル基、フロイル基、チエニルカルボニル基が挙げられる。又、芳香環アルケニレンカルボニル基の具体例としては上記したシンナモイル基、スチリルアセチル、４−フェニルクロトノイル基等が挙げられる。
【００１６】
アシル基としては、具体的には上記したアルカノイル基以外に、具体的にはメチルスルホニル基、エチルスルホニル基等のアルキルスルホニル基、上記した芳香環カルボニル基、芳香環スルホニル基（芳香環は上記と同意義）、ジアルキルホスホリル基（アルキル基は前記と同意義）等が挙げられる。
【００１７】
なお、更に付言すれば、例えば上記の芳香環並びにアシル基等上記の置換基は、例えば、上記したアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ハロゲン原子以外にも、例えば、アミノ基等の塩基性置換分、例えばスルホ基、カルボキシル基などの酸性置換分、例えばニトロ基、水酸基等のその他の置換分など通常の医薬成分に汎用される置換分を更に１〜３個程度有していてもよい。
一般式（１）で表されるクマリン誘導体の薬理学的に許容される塩としては例えば、塩酸、リン酸、硫酸等の酸性物質との塩、例えば、ナトリウム、カリウム等の塩基性物質との塩が挙げられる。以下本願明細書においては、クマリン誘導体にはその薬理学的に許容される塩も含むものとする。
【００１８】
本発明に係わる前記一般式（１）で表されるクマリン誘導体は、鎮痛作用を有しており、鎮痛剤として、特に神経因性疼痛（特に末梢神経における疼痛）の緩和のための鎮痛剤として有用である。また、本発明化合物は、従来の鎮痛剤有効成分に見られる如き依存性、習慣性、幻覚等の副作用を示さないかあるいは著しく軽減されている特徴を有しており、之等の点でも鎮痛剤として特に有効である。
本発明化合物は、自体公知の方法を含む種々の方法により製造することができる。その例を以下に反応工程式を挙げて説明する。
【００１９】
【化３】
（反応工程式−１）

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は前記に同じ。
上記反応工程式において、化合物（２）から化合物（３）を経て本発明化合物（１）を合成する反応は、自体公知の方法に従って行われてよく、例えば特開平９−５２８９１号公報に記載の方法に準じて行うことができる。
【００２０】
即ち、まず公知の化合物（２）を、アルカリの存在下に、ヨードベンゼンジアセテートと反応させることにより、化合物（３）を得る。該反応においては、溶媒として水を好適に使用でき、アルカリとしては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等を使用できる。上記アルカリ及びヨードベンゼンジアセテートの使用量は、それぞれ原料化合物を基準として等モル量〜少過剰量とするのが好ましい。反応は０℃〜室温付近の温度で約１〜１０時間を要して行われる。
【００２１】
次に、上記で得られる化合物（３）は、これをチオエーテル誘導体（４）と反応させることにより、化合物（１）に変換できる。該反応は、メタノール、エタノール、トリフルオロエタノール等のアルコールを溶媒として用い、p−トルエンスルホン酸、酢酸等の酸触媒を適量添加して行うことができる。チオエーテル誘導体（４）の使用量は、化合物（３）に対して１〜１０倍モル量程度とするのがよく、反応は室温〜溶媒の還流温度にて１０分〜２４時間程度で完了する。
上記のごとくして得られる本発明化合物（１）は、下記に示す共鳴構造をとると考えられ、従って、それらのいずれの構造式でも表し得る。これらはいずれも本発明化合物（１）の範囲内である。
【００２２】
【化４】

尚、上記反応工程式−１において、原料化合物として用いられるチオエーテル誘導体（４）は、自体公知の方法に従って製造されて良く、例えば下記反応工程式−２〜４の方法により製造することができる。
【００２３】
【化５】

［式中、Ｒ^７ 及びＡは前記に同じ。Ｘは脱離基、例えばハロゲン原子を示す。］
【００２４】
【化６】

［式中、Ｒ^５ａ はアルキル基を示し、Ｒ^８ 、Ａ、Ｘ及びＺは前記に同じ。］
【００２５】
【化７】

［式中、Ｘは前記に同じ。Ｒ^１０ はベンゼン環上にアルコキシ基３個を有することのあるシンナモイル基等の芳香環アルケニレンカルボニル基を示す。］
【００２６】
上記反応工程式−２〜４において、化合物（５）と化合物（６）、化合物（７）と化合物（８）並びに化合物（９）と化合物（１０）との反応は、それぞれ同様の反応条件で行い得る。
即ち、各化合物を、ピリジン、ルチジン、コリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン等のアミン系溶媒中、０℃〜５０℃程度の温度にて約１〜５０時間反応するか、或いはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の不活性溶媒中、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアミド、ナトリウムメトキシド等の塩基１〜過剰当量の存在下、０℃〜５０℃程度の温度にて約２０分〜５時間反応することにより行われる。
尚、化合物（６）の使用割合は、化合物（５）に対して２〜過剰モル量、化合物（８）並びに化合物（１０）の使用割合は、それぞれ化合物（７）並びに化合物（９）対してほぼ等モル量〜過剰モル量とするのが好ましい。
【００２７】
上記反応工程式に示した各工程における目的化合物は、通常の分離手段により容易に単離精製できる。該手段としては、例えば吸着クロマトグラフィー、プレパラィブ薄層クロマトグラフィー、再結晶、溶媒抽出等を例示できる。
【００２８】
本発明化合物の一部には、硫黄原子及び／又は炭素原子を不斉中心とする光学異性体が存在するものがあり、本発明は光学活性体であるＲ体及びＳ体並びにラセミ体のいずれをも包含する。上記光学活性体は、慣用の方法、例えば公知の光学分割剤を使用する方法等で分離することができる。
また、本発明化合物のうち、例えばベンゼン環上にアルコキシ基３個を有することのあるシンナモイル基を置換基として有するものは、二重結合による幾何異性体が存在し、本発明はＥ体及びＺ体並びにそれらの混合物のいずれをも包含する。上記異性体は、通常の分離手段により分離することができる。
【００２９】
本発明化合物（１）は、これを適当な無毒性製剤担体と共に用いて、一般的な医薬製剤の形態として使用される。上記製剤担体としては、製剤の使用形態に応じて通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤等が挙げられ、これは得られる製剤の投与単位形態に応じて適宜選択使用される。
本発明化合物（１）が使用される医薬製剤の投与単位形態としては、各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なものとしては、錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤）、軟膏剤等が挙げられる。又、これらの各種製剤は自体公知の手段に従って徐放性製剤としてもよい。
【００３０】
錠剤の形態に成形するに際しては、上記製剤担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ぶどう糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸、燐酸カリウム等の賦形剤；水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ぶどう糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン糖の結合剤；カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム等の崩壊剤；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド等の界面活性剤；白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤；第４級アンモニウム塩基; ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤；グリセリン、デンプン等の保湿剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等が使用可能である。
【００３１】
さらに錠剤は必要に応じて通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包剤、腸溶被錠、フィルムコーティング錠剤あるいは二重錠、二重錠とすることができる。
丸剤の形態に成形するに際しては、製剤担体として例えばぶどう糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤；アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤；ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等が使用可能である。
【００３２】
坐剤の形態に成形するに際しては、製剤担体として例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等が使用可能である。
カプセル剤は常法に従って、通常、本発明化合物（１）を上記で例示した各種の製剤担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調整される。
【００３３】
液剤、乳剤、懸濁剤等の注射剤として調整する場合、これらは殺菌され且つ血液と等張であるのが好ましい。注射剤の調整に際しては、希釈剤として例えば水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等が使用可能である。なお、この場合、等張性の溶液を調整するのに十分な量の食塩、ぶどう糖、グリセリン等を含有させてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝材、無痛化剤等を添加してもよい。
【００３４】
さらに、上記医薬製剤中には、必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を含有させることができる。
ペースト、クリーム、ゲル等の軟膏剤の形態に調整するに際しては、希釈剤として例えば白色ワセリン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、プリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト等が使用可能である。
上記医薬製剤中に含有されるべき本発明化合物（１）の量は、特に制限されず、広範囲より適宜選択されるが、通常、医薬製剤中に約１〜８５重量％程度含有させるのがよい。
【００３５】
上記医薬製剤の投与方法は特に制限がなく、製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じて適宜決定される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤は経口投与され、注射は単独またはぶどう糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、さらに必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与され、坐剤は直腸内投与される。
【００３６】
上記医薬製剤の投与量は、その用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じて適宜決定されるが、通常、本発明化合物（１）の１日当たりの投与量が体重１ｋｇあたり約０．５〜２０ｍｇ、好ましくは１〜１０ｍｇ程度とするのがよい。また、上記医薬製剤は１日１〜４回に分けて投与することができる。なお、本発明化合物（１）は所望により他の医薬成分、例えば他の鎮痛剤と併用することもできる。
【発明の実施の形態】
【００３７】
【実施例】
以下に、本発明化合物の製造例を実施例として挙げる。また本発明化合物の製造のための原料化合物（中間体）の製造例を参考例としてあげる。
更に、本発明化合物を用いた薬理試験例及び製剤例を挙げる。
各実施例で得られた化合物は、その構造、融点及び ^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータを同定資料として記載する。本願明細書の記載を通じて、Meはメチル基を示す。Acはアセチル基を示す。
尚、下記参考例及び実施例における ^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、内部基準としてＴＭＳ（テトラメチルシラン）を用いて測定し、測定溶媒は、特に明示しない限り、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）−ｄ_６を用いた。
【００３８】
〔参考例１〕 ビス［２−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）エチル］スルフィドの製造
６０％水素化ナトリウム５．４ｇをＤＭＦ７０ｍｌに懸濁させ、そこにビス（２−ヒドロキシエチル）スルフィド７．５ｇ及び３，４，５−トリメトキシベンジルクロリド３０．４ｇを０℃で順次加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水を加えて希釈し、酢酸エチル２００ｍｌで抽出した。有機層を集めて水及び飽和食塩水で順次洗浄し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液…酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３）で精製して、標記化合物の油状物２７．８ｇを得た。
【００３９】
〔参考例２〕 ビス［２−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルオキシ）エチル］スルフィドの製造
ビス（２−ヒドロキシエチル）スルフィド及び３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロリドを用い、上記参考例１と同様にして、標記化合物を得た。
【００４０】
〔参考例３〕 ［２−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルオキシ）エチル］メチルスルフィドの製造
２−（メチルチオ）エタノール及び３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロリドを用い、上記参考例１と同様にして、標記化合物を得た。
【００４１】
〔参考例４〜１６〕
２−（メチルチオ）エタノール、２−（メチルチオ）エチルアミン又はＮ−［２−（メチルチオ）エチル］−Ｎ−メチルアミン並びに適当な塩化物を用い、参考例３と同様にして、下記(4)〜(15)の各化合物を製造した。
（４） ［２−（２−アセトキシベンゾイルオキシ）エチル］メチルスルフィド
（５） （２−シンナモイルオキシエチル）メチルスルフィド
（６） ［２−（３，４，５−トリメトキシシンナモイルオキシ）エチル］メチルスルフィド
（７） (２−ジフェニルアセトキシエチル）メチルスルフィド
（８） (２−プロピオニルオキシエチル）メチルスルフィド
（９） (２−フェノキシエチル）メチルスルフィド
（１０）（２−アセトキシエチル）メチルスルフィド
（１１）［２−（Ｎ−アセチルアミノ）エチル］メチルスルフィド
（１２）［２−［Ｎ−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）アミノ］エチル］メチルスルフィド
（１３）［２−［Ｎ−（２−アセトキシベンゾイル）アミノ］エチル］メチルスルフィド
（１４）［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）アミノ］エチル］メチルスルフィド
（１５）［２−［Ｎ−（３，４，５−トリメトキシシンナモイル）アミノ］エチル］メチルスルフィド
（１６）メチル〔３−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルオキシ）プロピル〕スルフィド
【００４２】
〔参考例１７〕 ４−（３，４，５−トリメトキシシンナモイル）テトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジンの製造
テトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン１０．３ｇをピリジン５０ｍｌに溶かし、そこに３，４，５−トリメトキシシンナモイルクロリド２７．４ｇを０℃で加え、室温で２４時間攪拌した。反応液に水を加えて希釈し、酢酸エチル２００ｍｌで２回抽出した。有機層を集めて２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、３Ｎ塩酸及び飽和食塩水で順次洗浄し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶して、標記化合物２４．０ｇを得た。
【００４３】
〔参考例１８〕 ７−クロロー３−（フェニルヨードニウム）クマリン−４−オラートの製造
１．９ｇの炭酸ナトリウムを水１２０ｍｌに溶解し，この水溶液に３．５ｇの７−クロロ−４−ヒドロキシクマリンを溶かし，更に室温下，ヨードベンゼンジアセテート５．８ｇを加え，室温で３時間攪拌した。反応終了後，析出した結晶を濾取し、メタノールで洗浄した後，６０℃で５時間減圧乾燥して目的化合物の結晶６．６ｇ（融点：１６４〜１６５℃）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ_６〕：
7.39(1H,dd,J=2.0,8.4), 7.48-7.64(4H,m), 7.93-7.99(3H,m)
【００４４】
〔参考例１９〜２３〕
更に同様にして，下記の各化合物を製造した。
3−（フェニルヨードニウム）クマリン−４−オラート
融点：１４１〜１４２℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔CDCｌ_３〕：
7.15-7.56(6H,m), 7.95(2H,d,J=8.4), 8.02(1H,d,J=7.9)
６−フルオロ−３−（フェニルヨードニウム）クマリン−４−オラート
融点：１１５〜１１８℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔DMSO−ｄ_６〕：
7.33-7.49(4H,m), 7.52-7.60(2H,m), 7.87(2H,d,J=8.4)
（２１） ５−メトキシ−３−（フェニルヨードニウム）クマリン−４−オラート
融点：１８０〜１８１℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔DMSO−ｄ_６〕：
3.86(3H,s), 6.90(1H,dd,J=3.0,8.4), 7.47-7.63(4H,m), 7.91(2H,d,J=8.4)
（２２） ７−メトキシ−３−（フェニルヨードニウム）クマリン−４−オラート
融点：１５４〜１５５℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔DMSO−ｄ_６〕：
3.85(3H,s), 6.71(1H,d,J=2.5), 6.78(1H,dd,J=2.5,8.9), 7.37(2H,dd,J=7.9,7.9), 7.51(1H,dd,J=7.4,7.4), 7.93-8.01(3H,m)
（２３） ６−メトキシ−３−（フェニルヨードニウム）クマリンー４−オラート
融点：１２５〜１２７℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔DMSO−ｄ_６〕：
3.80(3H,s), 7.15(1H,dd,J=3.2,8.9), 7.24(1H,d,J=8.9), 7.36(1H,d,J=3.2), 7.38-7.58(3H,m), 7.86(2H,d,J=7.2)
【００４５】
〔実施例１〕
３−（２−アセトキシエチルメチルスルホニオ）−２−オキソー１，２−ジヒドロクマリン−４−オラートの合成
【化８】

トニフルオロエタノール１５ｍｌに２−オキソ−３−フェニルヨードニウム−１，２−ジヒドロクマリン−４−オラート２．０ｇ（５．５ｍｍｏｌ）、２−アセトキシエチルメチルスルフィド０．８８ｇ、パラトルエンスルホン酸５０ｍｇを溶かし、室温で３０分間攪拌した。反応終了後、トリフルオロエタノールを留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶媒；メタノール／クロロホルム＝１／１５）で分離、精製し、得られた結晶をジエチルエーテルで洗浄した。目的化合物１．５ｇ（収率９３％）を得た。
組成式：Ｃ_１４Ｈ_１４Ｏ_５Ｓ
分子量：２９４．３２
融点：１５５〜１５７℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔DMSO−ｄ_６〕：
1.95(3H,s), 3.16(3H,s), 3.70-3.81(1H,m), 4.09-4.26(2H,m), 4.32-4.43(1H,m), 7.21-7.30(2H,m), 7.60(1H,dd,J=7.4,7.9), 7.87(1H,d,J=7.9)
【００４６】
〔実施例２〜４１〕
実施例１と同様にして、下記の各化合物を製造した。
〔実施例２〕
【化９】

組成式：Ｃ_２２Ｈ_２２Ｏ_８Ｓ
分子量：４４６．４７
融点：１５１〜１５３℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ_６〕：
3.17(3H,s), 3.71(3H,s), 3.72-3.79(1H,m), 3.80(6H,s), 4.31-4.47(2H,m), 4.69-4.81(1H,m), 7.10-7.24(4H,m), 7.52(1H,dd,J=7.4,8.4), 7.76(1H,d,J=7.9)
【００４７】
〔実施例３〕
【化１０】

組成式：Ｃ_２１Ｈ_１８Ｏ_７Ｓ
分子量：４１４．４３
融点：１３０〜１３１℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ_６〕：
2.33(3H,s), 3.26(3H,s), 3.80-3.95(1H,m), 4.30-4.54(2H,m), 4.65-4.78(1H,m), 7.22-7.36(4H,m), 7.60-7.75(2H,m), 7.90(1H,d,J=7.4), 7.96(1H,d,J=7.9)
【００４８】
〔実施例４〕
【化１１】

組成式：Ｃ_２６Ｈ_２２Ｏ_５Ｓ
分子量：４４６．５２
融点：１２７〜１２９℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ_６〕：
3.19(3H,s), 3.80-3.92(1H,m), 4.15-4.26(1H,m), 4.37-4.60(2H,m), 5.18(1H,s), 7.26-7.45(12H,m), 7.66(1H,dd,J=7.2,8.9), 7.97(1H,d,J=7.9)
【００４９】
〔実施例５〕
【化１２】

組成式：Ｃ_２３Ｈ_２４Ｏ_９Ｓ
分子量：４７６．５０
融点：１４６〜１４８℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ_６〕：
3.15(3H,s), 3.72(3H,s), 3.73-3.78(1H,m), 3.81(9H,s), 4.30-4.47(2H,m), 4.67-4.80(1H,m), 6.66(1H,s), 6.76(1H,d,J=8.9), 7.17(2H,s), 7.65(1H,d,J=8.9)
【００５０】
〔実施例６〕
【化１３】

組成式：Ｃ_１６Ｈ_１８Ｏ_６Ｓ
分子量：３０８．３４
融点：１５４〜１５６℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ_６〕：
1.94(3H,s), 3.13(3H,s), 3.60-3.78(1H,m), 3.83(3H,s), 4.05-4.25(2H,m), 4.29-4.43(1H,m), 6.79(1H,s), 6.83(1H,d,J=8.4), 7.74(1H,d,J=8.4)
【００５１】
〔実施例７〕
【化１４】

組成式：Ｃ_２２Ｈ_２０Ｏ_８Ｓ
分子量：４４４．４６
融点：１１０〜１１２℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ_６〕：
2.26(3H,s), 3.17(3H,s), 3.70-3.81(1H,m), 3.82(3H,s), 4.23-4.45(2H,m), 4.56-4.68(1H,m), 6.78(1H,s), 6.82(1H,d,J=8.4), 7.20(1H,d,J=7.9), 7.28(1H,dd,J=7.9,8.9), 7.66(1H,dd,J=7.9,8.9), 7.73(1H,d,J=8.4), 7.90(1H,d,J=7.9)
【００５２】
〔実施例８〕
【化１５】

組成式：Ｃ_２２Ｈ_２３ＮＯ_７Ｓ
分子量：４４５．４９
融点：１７４〜１７５℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ_６〕：
3.16(3H,s), 3.42-3.60(2H,m), 3.70(3H,s), 3.79(3H,s), 3.81(6H,s), 3.82-4.05(2H,m), 7.14(2H,s), 7.15-7.30(2H,m), 7.56(1H,dd,J=7.4,8.4), 7.82(1H,d,J=7.9), 8.69(1H,brs)
【００５３】
〔実施例９〕
【化１６】

組成式：Ｃ_２３Ｈ_２５ＮＯ_８Ｓ
分子量：４７５．５０
融点：１７９〜１８０℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ_６〕：
3.14(3H,s), 3.40-3.65(2H,m), 3.70(3H,s), 3.81(6H,s), 3.82(3H,s), 3.83-3.97(2H,m), 6.76(1H,s), 6.81(1H,d,J=8.7), 7.14(2H,s), 7.71(1H,d,J=8.7), 8.67(1H,brs)
【００５４】
〔実施例１０〕
【化１７】

組成式：Ｃ_２２Ｈ_２２ＣｌＮＯ_７Ｓ
分子量：４７９．９３
融点：１９１〜１９２℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ_６〕：
3.15(3H,s), 3.45-3.69(2H,m), 3.70(3H,s), 3.71-3.79(1H,m), 3.80(6H,s), 3.98-4.06(1H,m), 7.11(2H,s), 7.28(1H,d,J=8.4), 7.37(1H,s), 7.78(1H,d,J=8.4), 8.67(1H,brs)
【００５５】
〔実施例１１〕
【化１８】

組成式：Ｃ_２２Ｈ_{２ 1}ＣｌＯ_８Ｓ
分子量：４８０．９２
融点：１９３〜１９４℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ_６〕：
3.16(3H,s), 3.72(3H,s), 3.73-3.79(1H,m), 3.80(6H,s), 4.35-4.50(2H,m), 4.70-4.80(1H,m), 7.14(2H,s), 7.23(1H,d,J=8.2), 7.26(1H,s), 7.71(1H,d,J=8.2)
【００５６】
〔実施例１２〕
【化１９】

組成式：Ｃ_２１Ｈ_１７ＣｌＯ_７Ｓ
分子量：４４８．８７
融点：１６９〜１７１℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ_６〕：
2.26(3H,s), 3.19(3H,s), 3.75-3.85(1H,m), 4.24-4.47(2H,m), 4.58-4.70(1H,m), 7.18(1H,d,J=8.4), 7.20-7.30(2H,m), 7.39(1H,s), 7.65(1H,dd,J=7.4,8.4), 7.80(1H,d,J=8.4), 7.89(1H,d,J=7.9)
【００５７】
〔実施例１３〕
【化２０】

組成式：Ｃ_１４Ｈ_１３ＣｌＯ_５Ｓ
分子量：３２８．７７
融点：１４８〜１４９℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ_６〕：
1.95(3H,s), 3.16(3H,s), 3.70-3.80(1H,m), 4.05-4.25(2H,m), 4.30-4.40(1H,m), 7.32(1H,d,J=8.4), 7.44(1H,s), 7.84(1H,d,J=8.4)
【００５８】
〔実施例１４〕
【化２１】

組成式：Ｃ_１５Ｈ_１７ＮＯ_５Ｓ
分子量：３２３．３７
融点：１５５〜１５７℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ_６〕：
1.80(3H,s), 3.11(3H,s), 3.20-3.45(2H,m), 3.61-3.80(2H,m), 3.83(3H,s),6.80(1H,s), 6.85(1H,d,J=8.7), 7.75(1H,d,J=8.7), 8.16(1H,brs)
【００５９】
〔実施例１５〕
【化２２】

組成式：Ｃ_１５Ｈ_１６Ｏ_６Ｓ
分子量：３２４．３５
融点：１０５〜１０７℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ_６〕：
1.95(3H,s), 3.15(3H,s), 3.67-3.78(1H,m), 3.79(3H,s), 4.07-4.23(2H,m), 4.30-4.40(1H,m), 7.15-7.22(2H,m), 7.29(1H,s)
【００６０】
〔実施例１６〕
【化２３】

組成式：Ｃ_１５Ｈ_１７ＮＯ_５Ｓ
分子量：３２３．３６
融点：１２０〜１２２℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ_６〕：
1.80(3H,s), 3.12(3H,s), 3.21-3.45(2H,m), 3.63-3.78(2H,m), 3.79(3H,s), 7.12-7.20(2H,m), 7.29(1H,s), 8.16(1H,brs)
【００６１】
〔実施例１７〕
【化２４】

組成式：Ｃ_２３Ｈ_２５ＮＯ_８Ｓ
分子量：４７５．５１
融点：１６１〜１６２℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ_６〕：
3.16(3H,s), 3.43-3.65(2H,m), 3.69(3H,s), 3.78(3H,s), 3.81(6H,s), 3.91-4.05(2H,m), 7.13(2H,s), 7.14-7.19(2H,m), 7.25(1H,brs), 8.68(1H,brs)
【００６２】
〔実施例１８〕
【化２５】

組成式：Ｃ_２３Ｈ_２４Ｏ_９Ｓ
分子量：４７６．５０
融点：１７２〜１７４℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ_６〕：
3.16(3H,s), 3.71(3H,s), 3.76(3H,s), 3.80(6H,s), 3.81-3.90(1H,m), 4.35-4.48(2H,m), 4.77-4.79(1H,m), 7.05-7.10(2H,m), 7.16(2H,s), 7.18(1H,s)
【００６３】
〔実施例１９〕
【化２６】

組成式：Ｃ_２２Ｈ_２０Ｏ_８Ｓ
分子量：４４４．４６
融点：１４６〜１４７℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ_６〕：
2.27(3H,s), 3.19(3H,s), 3.78(3H,s), 3.79-3.90(1H,m), 4.25-4.45(2H,m), 4.57-4.69(1H,m), 7.10-7.28(5H,m), 7.64(1H,dd,J=6.2,7.9), 7.90(1H,d,J=7.9)
【００６４】
〔実施例２０〕
【化２７】

組成式：Ｃ_２３Ｈ_２４Ｏ_８Ｓ
分子量：４６０．５０
融点：７６〜７８℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ_６〕：
2.00-2.10(2H,m), 3.15(3H,s), 3.41-3.52(1H,m), 3.74(3H,s), 3.85(6H,s), 4.03-4.15(1H,m), 4.27-4.36(2H,m), 7.14-7.27(4H,m), 7.54(1H,dd,J=7.2,8.9), 7.80(1H,d,J=7.7)
【００６５】
〔実施例２１〕
【化２８】

組成式：Ｃ_２４Ｈ_２６Ｏ_９Ｓ
分子量：４９０．５２
融点：９６〜９７℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ_６〕：
2.00-2.10(2H,m), 3.14(3H,s), 3.38-3.50(1H,m), 3.75(3H,s), 3.82(3H,s), 3.85(6H,s), 4.02-4.17(1H,m), 4.26-4.35(2H,m), 6.73(1H,s), 6.80(1H,d,J=8.7), 7.23(2H,s), 7.69(1H,d,J=8.7)
【００６６】
〔実施例２２〕
【化２９】

組成式：Ｃ_２２Ｈ_２１ＦＯ_８Ｓ
分子量：４６４．４６
融点：１４５〜１４７℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ_６〕：
3.17(3H,s), 3.71(3H,s), 3.72-3.79(1H,m), 3.80(6H,s), 4.35-4.50(2H,m), 4.70-4.81(1H,m), 7.14(2H,s), 7.15-7.20(1H,m), 7.30-7.40(2H,m)
【００６７】
〔実施例２３〕
【化３０】

組成式：Ｃ_２２Ｈ_２２ＦＮＯ_７Ｓ
分子量：４６３．１１
融点：１６３〜１６５℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ_６〕：
3.16(3H,s), 3.40-3.65(2H,m), 3.70(3H,s), 3.80(6H,s), 3.95-4.07(2H,m), 7.11(2H,s), 7.21-7.30(1H,m), 7.36-7.48(2H,m), 8.68(1H,brs)
【００６８】
〔実施例２４〕
【化３１】

組成式：Ｃ_２１Ｈ_１８Ｏ_５Ｓ
分子量：３８２．４３
融点：１５９〜１６０℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ_６〕：
3.18(3H,s), 3.72-3.87(1H,m), 4.22-4.44(2H,m), 4.51-4.62(1H,m), 6.46(1H,d,J=16.1), 7.19(1H,d,J=8.4), 7.24(1H,d,J=7.4), 7.35-7.46(3H,m), 7.48-7.62(4H,m), 7.84(1H,d,J=7.4)
【００６９】
〔実施例２５〕
【化３２】

組成式：Ｃ_２２Ｈ_２０Ｏ_６Ｓ
分子量：４１２．４６
融点：１２３〜１２５℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ_６〕：
3.16(3H,s), 3.65-3.75(1H,m), 3.76(3H,s), 4.22-4.45(2H,m), 4.47-4.57(1H,m), 6.43(1H,d,J=16.1), 6.69(1H,s), 6.78(1H,d,J=8.9), 7.34-7.47(3H,m), 7.49-7.60(3H,m), 7.73(1H,d,J=8.9)
【００７０】
〔実施例２６〕
【化３３】

組成式：Ｃ_２１Ｈ_１７ＦＯ_７Ｓ
分子量：４３２．４２
融点：９８〜１００℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ_６〕：
2.26(3H,s), 3.19(3H,s), 3.75-3.88(1H,m), 4.25-4.49(2H,m), 4.58-4.70(1H,m), 7.15-7.35(3H,m), 7.36-7.50(2H,m), 7.63(1H,dd,J=7.4,8.6), 7.88(1H,d,J=7.9)
【００７１】
〔実施例２７〕
【化３４】

組成式：Ｃ_２３Ｈ_２５ＮＯ_７Ｓ
分子量：４５９．５１
融点：１０２〜１０４℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ_６〕：
2.92(3H,s), 3.15(3H,s), 3.40-3.79(5H,m), 3.80(6H,s), 3.81-4.22(2H,m), 6.72(2H,s), 7.20-7.29(2H,m), 7.55(1H,dd,J=7.4,7.9), 7.85(1H,d,J=7.9)
【００７２】
〔実施例２８〕
【化３５】

組成式：Ｃ_２４Ｈ_２７ＮＯ_８Ｓ
分子量：４８９．５４
融点：１１５〜１１７℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ_６〕：
2.91(3H,s), 3.32(3H,s), 3.45-3.75(5H,m), 3.80(6H,s), 3.82(3H,s), 3.83-4.22(2H,m), 6.71(2H,s), 6.78(1H,s), 6.81(1H,d,J=8.9), 7.74(1H,d,J=8.9)
【００７３】
〔実施例２９〕
【化３６】

組成式：Ｃ_２２Ｈ_２０Ｏ_８Ｓ
分子量：４４４．４６
融点：１３６〜１３８℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ_６〕：
2.27(3H,s), 3.14(3H,s), 3.65-3.75(1H,m), 3.77(3H,s), 4.23-4.42(2H,m), 4.55-4.67(1H,m), 6.77(1H,d,J=8.4), 6.80(1H,d,J=8.2), 7.20(1H,d,J=7.9), 7.25(1H,dd,J=7.4,7.9), 7.44(1H,d,J=8.4), 7.47(1H,d,J=8.2), 7.66(1H,dd,J=7.4,7.9), 7.91(1H,d,J=7.9)
【００７４】
〔実施例３０〕
【化３７】

組成式：Ｃ_２３Ｈ_２５ＮＯ_８Ｓ
分子量：４７５．５１
融点：１７６〜１７８℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ_６〕：
3.11(3H,s), 3.40-3.68(2H,m), 3.70(3H,s), 3.77(3H,s), 3.82(6H,s), 3.83-3.97(2H,m), 6.76(1H,d,J=7.9), 6.80(1H,d,J=8.4), 7.16(2H,s), 7.44(1H,dd,J=7.9,8.4), 8.65(1H,brs)
【００７５】
〔実施例３１〕
【化３８】

組成式：Ｃ_２１Ｈ₁₇ＣｌＯ_５Ｓ
分子量：４１６．８８
融点：１８２〜１８４℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ_６〕：
3.18(3H,s), 3.70-3.82(1H,m), 4.25-4.47(2H,m), 4.50-4.61(1H,m), 6.42(1H,d,J=16.1), 7.24(1H,d,J=8.2), 7.30(1H,s), 7.35-7.48(3H,m), 7.50-7.58(3H,m), 7.80(1H,d,J=8.2)
【００７６】
〔実施例３２〕
【化３９】

組成式：Ｃ_２２Ｈ_２０Ｏ_６Ｓ
分子量：４１２．４６
融点：１６２〜１６３℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ_６〕：
3.18(3H,s), 3.74(3H,s), 3.75-3.83(1H,m), 4.23-4.45(2H,m), 4.50-4.60(1H,m), 6.43(1H,d,J=16.1), 7.05-7.15(2H,m), 7.27(1H,s), 7.35-7.46(3H,m), 7.50-7.60(3H,m)
【００７７】
〔実施例３３〕
【化４０】

組成式：Ｃ_２３Ｈ_２４ＣｌＮＯ_７Ｓ
分子量：４９３．９６
融点：１４１〜１４３℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ_６〕：
2.92(3H,s), 3.15(3H,s), 3.40-3.70(5H,m), 3.79(6H,s), 3.80-4.20(2H,m), 6.71(2H,s), 7.32(1H,d,J=8.4), 7.42(1H,s), 7.83(1H,d,J=8.4)
【００７８】
〔実施例３４〕
【化４１】

組成式：Ｃ_２４Ｈ_２７ＮＯ_８Ｓ
分子量：４８９．５４
融点：８９〜９１℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ_６〕：
2.92(3H,s), 3.16(3H,s), 3.51-3.71(5H,m), 3.79(3H,s), 3.80(3H,s), 3.81-4.25(2H,m), 6.71(2H,s), 7.15-7.23(2H,m), 7.28(1H,s)
【００７９】
〔実施例３５〕
【化４２】

組成式：Ｃ_２１Ｈ_１９ＮＯ_６Ｓ
分子量：４１３．４３
融点：１６８〜１７０℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ_６〕：
2.24(3H,s), 3.16(3H,s), 3.33-3.63(2H,m), 3.71-3.92(2H,m), 7.13-7.35(4H,m), 7.47-7.63(3H,m), 7.60(1H,d,J=7.7), 7.85(1H,brs)
【００８０】
〔実施例３６〕
【化４３】

組成式：Ｃ_１８Ｈ_１６Ｏ_４Ｓ
分子量：３２８．３８
融点：１３２〜１３４℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ_６〕：
3.18(3H,s), 3.85-3.94(1H,m), 4.12-4.31(2H,m), 4.32-4.44(1H,m), 6.88-6.98(3H,m), 7.20-7.30(4H,m), 7.58(1H,dd,J=7.2,7.9), 7.84(1H,d,J=7.9)
【００８１】
〔実施例３７〕
【化４４】

組成式：Ｃ_２４Ｈ_２４Ｏ_８Ｓ
分子量：４７２．５１
融点：１７９〜１８１℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ_６〕：
3.18(3H,s), 3.71(3H,s), 3.82(6H,s), 3.83-3.95(1H,m), 4.20-4.39(2H,m), 4.53-4.65(1H,m), 6.53(1H,d,J=16.1), 6.99(1H,s), 7.16-7.26(2H,m), 7.50-7.60(2H,m), 7.83(1H,d,J=7.9)
【００８２】
〔実施例３８〕
【化４５】

組成式：Ｃ_３３Ｈ_３４Ｏ_１３Ｓ
分子量：６７０．６７
融点：１４７〜１４９℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ_６〕：
3.71(6H,s), 3.75(12H,s), 3.80-3.91(2H,m), 4.38-4.54(4H,m), 4.73-4.85(2H,m), 7.03(1H,d,J=8.4), 7.10-7.20(5H,m), 7.46(1H,dd,J=7.4,8.4), 7.66(1H,d,J=7.4)
【００８３】
〔実施例３９〕
【化４６】

組成式：Ｃ_３３Ｈ_３８Ｏ_１１Ｓ
分子量：６４２．７０
融点：７９〜８０℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ_６〕：
3.61(6H,s), 3.62-3.73(2H,m), 3.74(12H,s), 3.75-3.90(4H,m), 4.05-4.17(2H,m), 4.37(4H,s), 6.62(4H,s), 7.21-7.30(2H,m), 7.58(1H,dd,J=7.4,8.4), 7.82(1H,d,J=7.9)
【００８４】
〔実施例４０〕
【化４７】

組成式：Ｃ_２５Ｈ_２５ＮＯ_７Ｓ
分子量：４８３．５３
融点：２３０〜２３２℃（分解）
^１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ_６〕：
3.30-3.51(2H,m), 3.69(3H,s), 3.70-3.83(2H,m), 3.84(6H,s), 4.15-4.37(2H,m), 4.80-4.97(2H,m), 7.11(2H,s), 7.20-7.33(3H,m), 7.51-7.63(2H,m), 7.85(1H,d,J=8.2)
【００８５】
〔実施例４１〕
【化４８】

組成式：Ｃ_２４Ｈ_２５ＮＯ_７Ｓ
分子量：４７１．５２
融点：１５５〜１５７℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ_６〕：
3.16(3H,s), 3.36-3.68(2H,m), 3.69(3H,s), 3.81(6H,s), 3.82-3.93(2H,m),6.55(1H,d,J=15.8), 6.89(2H,s), 7.20-7.30(2H,m), 7.37(1H,d,J=15.8), 7.54(1H,dd,J=7.2,7.7), 7.84(1H,d,J=7.7), 8.37(1H,brs)
【００８６】
〔薬理試験例〕
６週齢ウィスター系雄性ラット１群７匹を用い、まず各ラットの左後肢足蹠の疼痛閾値を圧刺激鎮痛効果測定装置（ユニコム社製）を用いて、ランダール・セリット法〔Randall,L.O. and Sellitto, J.J., Arch. Int. Pharmacodyn., 111,409(1957)〕に準じて測定した。得られた値を「前値」とする。
上記前置の測定１時間後に、実験群には、更に本発明化合物の５％アラビアゴム懸濁液を、対照群には５％アラビアゴム懸濁液（本発明化合物を含まない）を、それぞれ１０ｍｌ／ｋｇの割合で、投与量が１０ｍｇ／ｋｇとなるように経口投与し、更にその１時間後にサブスタンスＰの生理食塩水溶液（２５んｇ／０．１ｍｌ）を、各ラットの左後肢足蹠皮下に注射した。
つぎにサブスタンスＰ注射の所定時間後に、各群ラットの左後肢足蹠の疼痛閾値を上記と同様にして測定して、これを「後値」とした。
各群の測定値（後値）と前値より、疼痛閾値回復率（％）を、次式に従って算出した。
疼痛閾値回復率（％）＝〔（実験群平均後値）−（対照群平均後値）〕／〔（対照群平均前値）−（対照群平均後値）〕× １００
得られた結果（最大の回復率）を下記表１に示す。
【００８７】
【表１】

【００８８】
〔製剤例１〕 錠剤の調整
実施例３０で得た化合物のそれぞれ５ｍｇを含有する経口使用のための１０００錠を次の処方により調整した。
実施例３０で得た本発明化合物 ５ｇ
乳糖（日本薬局方） ５０ｇ
コーンスターチ（日本薬局方） ２５ｇ
結晶セルロース（日本薬局方） ２５ｇ
メチルセルロース（日本薬局方） １．５ｇ
ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方） １ｇ
即ち、実施例３０で得た本発明化合物、乳糖、コーンスターチ及び結晶セルロースを充分混合し、混合物をメチルセルロースの５％水溶液で顆粒化し、２００メッシュの篩に通して注意深く乾燥した。乾燥した顆粒を２００メッシュの篩に通し、ステアリン酸マグネシウムと混合して錠剤にプレス成形した。
【００８９】
〔製剤例２〕 カプセル剤の調整
実施例２７で得た化合物のそれぞれ１０ｍｇを含有する経口使用のための１０００個の２片硬質ゼラチンカプセルを次の処方により調整した。
実施例２７で得た本発明化合物 １０ｇ
乳糖（日本薬局方） ８０ｇ
澱粉（日本薬局方） ３０ｇ
滑石（日本薬局方） ５ｇ
ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方） １ｇ
即ち、上記各成分を細かく粉末にし、均一な混合物となるように充分に攪拌した後、所望の寸法を有する経口投与用カプセルに充填した。
【００９０】
〔製剤例３〕 注射剤の調整
実施例３０で得た化合物を含む非経口投与に適した殺菌された水溶液を、下記処方により調整した。
実施例３０で得た本発明化合物 １ｇ
ポリエチレングリコール（日本薬局方）（分子量：４０００） ０．９ｇ
塩化ナトリウム（日本薬局方） ０．９ｇ
ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（日本薬局方） ０．４ｇ
メタ重亜硫酸ナトリウム（日本薬局方） ０．１ｇ
メチル−パラベン（日本薬局方） ０．１８ｇ
プロピル−パラベン（日本薬局方） ０．０２ｇ
注射用蒸留水 １００ｍｌ
即ち、上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウム及び塩化ナトリウムを攪拌しながら８０℃で上記の約半量の蒸留水に溶解し、得られた溶液を４０℃まで冷却し、これに実施例３０で得た本発明化合物及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを溶解させた。次に得られた溶液に注射用蒸留水を加えて最終容量に調整し、適当なフィルターペーパーを用いて滅菌濾過して注射剤を調整した。
【００９１】
【発明の効果】
本発明が提供する上記一般式（1）で示される新規クマリン誘導体は特に神経因性疼痛に対する優れた鎮痛作用を有し、毒性及び副作用が顕著に軽減された医薬として有用である.[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a novel coumarin derivative having pharmacological properties and a pharmacologically acceptable salt thereof, and the compound has an excellent analgesic action and is useful as a medicine.
[0002]
[Prior art]
The coumarin derivative of the present invention is a novel compound not described in any literature. The inventors of the present invention have been researching and developing compounds having valuable pharmacological activity as pharmaceuticals. In the process, they have a hypoglycemic action and are effective in the treatment and prevention of diabetes. Has succeeded in synthesizing a series of coumarin compounds, and has applied for a patent for an invention relating to the compounds (see JP-A-9-52891).
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
It is an object of the present invention to provide a novel compound useful as a pharmaceutical, particularly an analgesic action.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
As a result of subsequent studies, the present inventors have succeeded in synthesizing a series of other novel coumarin derivatives having a coumarin skeleton in common with the above-mentioned known compounds but particularly clearly distinguished in the 3-position substituent, These novel derivatives are found to have an analgesic action that is essentially different from the hypoglycemic action of the above-mentioned compounds and that cannot be predicted from the action, and the present invention that meets the above-mentioned problems is completed here. It came to.
[0005]
That is, the present invention provides (1) a general formula
[Chemical 2]

[In the formula, R¹ , R² , R³ And R⁴ Are each a hydrogen atom, an alkoxy group, an alkylthio group or a halogen atom, R⁵ And R⁶Are each a group -A-B-R⁷ Wherein A represents an alkylene group, B represents —O— or —S—, R⁷Represents an aromatic ring carbonyl group having three alkoxy groups or three alkylthio groups, or an aralkyl group having three alkoxy groups or three alkylthio groups), or R⁵Is an alkyl group and R⁶Is a group -A-Z-R⁸ (In the formula, A is the same as defined above. Z represents —O—, —S—, —NH— or —N (alkyl group) —, R represents⁸Represents an acyl group, an aromatic ring group, an aromatic ring carbonyl group having 1 to 3 aromatic ring alkenylene carbonyl groups or an acyloxy group, alkoxy group or alkylthio group which may have 3 alkoxy groups or 3 alkylthio groups on the aromatic ring. ) Or R⁵ And R⁶ Form a tetrahydro-4H-1,4-thiazine ring substituted with an aromatic alkenylenecarbonyl group which may have three alkoxy groups or three alkylthio groups together with the sulfur atom to which they are bonded. May be. Or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(2) In the general formula (1), R¹ , R² , R³ And R⁴ Are each a hydrogen atom, an alkoxy group or a halogen atom, R⁵ And R⁶Are each a group -A-O-R⁷Wherein A represents an alkylene group, R⁷ Represents a benzoyl group having three alkoxy groups or a benzyl group having three alkoxy groups) or R⁵Is an alkyl group and R⁶ Is a group -A-Z-R⁸(In the formula, A is the same as described above. Z represents —O—, —NH— or —N (alkyl) —, R represents⁸Is an alkanoyl group which may be substituted with 1 to 2 phenyl groups, a phenyl group, a cinnamoyl group which may have 3 alkoxy groups on the benzene ring, or 1 to 3 alkanoyloxy groups or alkoxy groups as substituents. R represents a benzoyl group having a number of⁵And R⁶ May form a tetrahydro-4H-1,4-thiazine ring substituted with a cinnamoyl group which may have three alkoxy groups on the benzene ring together with the sulfur atom to which they are bonded. The coumarin derivative according to (1),
(3) R⁴ Is a hydrogen atom and R¹ , R² And R³The coumarin derivative according to (2), wherein at least two of them are hydrogen atoms.
(4) R⁵ Is an alkyl group and R⁶ Is a group -A-Z-R⁸ (Wherein A, Z and R⁸ Is the same as above. The coumarin derivative according to (3),
(5) Z is an ethylene group, R⁸ Is a benzoyl group having 1 to 3 alkanoyloxy groups or alkoxy groups, the coumarin derivative according to (4) above,
(6) R⁵ Is a methyl group and R⁶ Are 2- (2-acetoxybenzoyloxy) ethyl group, 2- [N- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) amino] ethyl group and 2- [N-methyl-N- (3,4,5- (3) a coumarin derivative according to (5) above, which is a group selected from the group consisting of trimethoxybenzoyl) amino] ethyl group,
(7) A pharmaceutical composition comprising the coumarin derivative according to (1) or a pharmacologically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier, and
(8) An analgesic containing the coumarin derivative according to (1) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
[0006]
(Definition of substituents)
As the alkyl group, those having 1 to 6 carbon atoms are preferable, those having 1 to 4 carbon atoms are more preferable, and specifically, for example, methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl groups, etc. The linear or branched alkyl group is preferable.
[0007]
As the alkoxy group, those having 1 to 6 carbon atoms are preferable, those having 1 to 4 carbon atoms are more preferable, and specific examples include methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy groups and the like. The alkylthio group preferably has 1 to 6 carbon atoms, more preferably 1 to 4 carbon atoms, and specific examples include methylthio, ethylthio, isopropylthio, n-butylthio and the like.
[0008]
Examples of the halogen atom include fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms.
As the alkylene group, those having 1 to 6 carbon atoms are preferred, those having 1 to 4 carbon atoms are more preferred, and specifically, for example, methylene, ethylene, ethylidene, trimethylene, propylidene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene groups. Etc.
[0009]
As the alkanoyl group that may be substituted with 1 to 2 of the phenyl group, those having 2 to 7 carbon atoms other than the phenyl group are preferable, those having 2 to 5 carbon atoms are more preferable. Acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, pivaloyl, hexanoyl, heptanoyl, phenylacetyl, 3-phenylpropionyl, 4-phenylbutyryl, 5-phenylvaleryl, 6-phenylhexanoyl, 7-phenylheptanoyl, diphenylacetyl 3,3-diphenylpropionyl, 4,4-diphenylbutyryl, 5,5-diphenylvaleryl, 6,6-diphenylhexanoyl, 7,7-diphenylheptanoyl, 2,3-diphenylpropionyl group, etc. It is done.
The alkanoyloxy group is preferably one having 2 to 7 carbon atoms, more preferably one having 2 to 5 carbon atoms, specifically, for example, acetoxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, valeryloxy, pivaloyloxy, hexanoyl Examples include oxy and heptanoyloxy groups.
[0010]
The benzyl group having three alkoxy groups is preferably, for example, 2,3,4-trimethoxybenzyl, 2,3,5-trimethoxybenzyl, 2,3,6-trimethoxybenzyl, 2,4,5 -Trimethoxybenzyl, 2,4,6-trimethoxybenzyl, 3,4,5-trimethoxybenzyl, 3,4,5-triethoxybenzyl, 3,4,5-tripropoxybenzyl, 3,4,5 -Tributoxybenzyl, 3,4,5-tripentyloxybenzyl, 3,4,5-trihexyloxybenzyl, 3,5-di-t-butoxy-4-methoxybenzyl group and the like.
[0011]
Specific examples of the benzoyl group having three alkoxy groups include 2,3,4-trimethoxybenzoyl, 2,3,5-trimethoxybenzoyl, 2,3,6-trimethoxybenzoyl, and 2,4. , 5-trimethoxybenzoyl, 2,4,6-trimethoxybenzoyl, 3,4,5-trimethoxybenzoyl, 3,4,5-triethoxybenzoyl, 3,4,5-tripropoxybenzoyl, 3,4 , 5-tributoxybenzoyl, 3,4,5-tripentyloxybenzoyl, 3,4,5-trihexyloxybenzoyl, 3,5-di-t-butoxy-4-methoxybenzoyl group and the like.
[0012]
Specific examples of the benzoyl group having 1 to 3 alkoxy groups include 2-methoxybenzoyl, 3-methoxybenzoyl, 4-methoxybenzoyl, 4-ethoxy in addition to the above-mentioned benzoyl group having 3 alkoxy groups. Benzoyl, 4-propoxybenzoyl, 4-butoxybenzoyl, 4-pentyloxybenzoyl, 2,3-dimethoxybenzoyl, 2,4-dimethoxybenzoyl, 2,5-dimethoxybenzoyl, 2,6-dimethoxybenzoyl, 3,4- Examples include dimethoxybenzoyl and 3,5-dimethoxybenzoyl groups.
[0013]
Specific examples of the benzoyl group having 1 to 3 alkanoyloxy groups or alkoxy groups as a substituent include, for example, 2-acetoxybenzoyl, 3-acetoxy in addition to the benzoyl group having 1 to 3 alkoxy groups. Benzoyl, 4-acetoxybenzoyl, 2-propionyloxybenzoyl, 2-butyryloxybenzoyl, 2-isobutyryloxybenzoyl, 2-valeryloxybenzoyl, 2-pivaloyloxybenzoyl, 2-hexanoyloxybenzoyl, Examples include 2-heptanoyloxybenzoyl group.
[0014]
Specific examples of the cinnamoyl group that may have three alkoxy groups on the benzene ring include, for example, 2,3,4-trimethoxycinnamoyl and 2,3,5-trimethoxycinnamoyl in addition to the cinnamoyl group. 2,3,6-trimethoxycinnamoyl, 2,4,5-trimethoxycinnamoyl, 2,4,6-trimethoxycinnamoyl, 3,4,5-trimethoxycinnamoyl, 3,4,5 -Triethoxycinnamoyl, 3,4,5-tripropoxycinnamoyl, 3,4,5-tributoxycinnamoyl, 3,4,5-tripentyloxycinnamoyl, 3,4,5-trihexyloxycinna And moyl, 3,5-di-t-butoxy-4-methoxycinnamoyl group, and the like.
[0015]
The aromatic ring in the aromatic ring carbonyl group or the aromatic alkenylenecarbonyl group is the same or different from the same or different N, S or / and O such as phenyl, naphthyl and the like, for example, thienyl, furyl, thiazinyl and the like. Examples thereof include 5 to 7-membered heterocyclic groups. Therefore, specific examples of the aromatic carbonyl group include the benzoyl group, furoyl group, and thienylcarbonyl group described above. Specific examples of the aromatic ring alkenylenecarbonyl group include the cinnamoyl group, styrylacetyl, 4-phenylcrotonoyl group described above.
[0016]
Specific examples of the acyl group include, in addition to the above-described alkanoyl group, specifically, an alkylsulfonyl group such as a methylsulfonyl group and an ethylsulfonyl group, an aromatic ring carbonyl group, an aromatic ring sulfonyl group (the aromatic ring is as described above) And the like), dialkylphosphoryl groups (alkyl groups are as defined above) and the like.
[0017]
In addition, for example, the above-mentioned substituents such as the above-mentioned aromatic ring and acyl group, for example, other than the above-described alkyl group, alkoxy group, alkylthio group, and halogen atom, for example, basic substitution such as an amino group, etc. It may further have about 1 to 3 substituents commonly used in ordinary pharmaceutical ingredients such as acidic substituents such as sulfo groups and carboxyl groups, and other substituents such as nitro groups and hydroxyl groups.
Examples of the pharmacologically acceptable salt of the coumarin derivative represented by the general formula (1) include salts with acidic substances such as hydrochloric acid, phosphoric acid and sulfuric acid, for example, basic substances such as sodium and potassium. Salt. Hereinafter, in the present specification, coumarin derivatives include pharmacologically acceptable salts thereof.
[0018]
The coumarin derivative represented by the general formula (1) according to the present invention has an analgesic action, and as an analgesic agent, particularly as an analgesic agent for alleviating neuropathic pain (particularly pain in peripheral nerves). Useful. In addition, the compound of the present invention has the characteristics that it does not exhibit or is significantly reduced in side effects such as dependence, habituality, hallucination, and the like as found in conventional active ingredients for analgesics. It is particularly effective as an agent.
The compound of the present invention can be produced by various methods including a method known per se. Examples thereof will be described below with reference to reaction process formulas.
[0019]
[Chemical Formula 3]
(Reaction process formula-1)

Where R¹, R², R³, R⁴, R⁵And R⁶Is the same as above.
In the above reaction process formula, the reaction for synthesizing the compound (1) of the present invention from the compound (2) through the compound (3) may be carried out according to a method known per se, for example, as described in JP-A-9-52891 It can be carried out according to the method.
[0020]
That is, first, a known compound (2) is reacted with iodobenzene diacetate in the presence of an alkali to obtain a compound (3). In the reaction, water can be suitably used as a solvent, and sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, or the like can be used as an alkali. The amounts of the alkali and iodobenzene diacetate used are preferably equimolar amounts to small excess amounts based on the raw material compounds. The reaction is carried out at a temperature between 0 ° C. and room temperature, taking about 1 to 10 hours.
[0021]
Next, the compound (3) obtained above can be converted into the compound (1) by reacting it with the thioether derivative (4). The reaction can be performed using an alcohol such as methanol, ethanol, trifluoroethanol or the like as a solvent and adding an appropriate amount of an acid catalyst such as p-toluenesulfonic acid or acetic acid. The amount of the thioether derivative (4) used is preferably about 1 to 10 times the molar amount of the compound (3), and the reaction is completed in about 10 minutes to 24 hours at room temperature to the reflux temperature of the solvent.
The compound (1) of the present invention obtained as described above is considered to have the following resonance structure, and can therefore be represented by any structural formula thereof. These are all within the scope of the compound (1) of the present invention.
[0022]
[Formula 4]

In the above reaction process formula-1, the thioether derivative (4) used as the raw material compound may be produced according to a method known per se, for example, by the processes of the following reaction process formulas 2 to 4.
[0023]
[Chemical formula 5]

[Wherein R⁷ And A are the same as above. X represents a leaving group such as a halogen atom. ]
[0024]
[Chemical 6]

[Wherein R^5a Represents an alkyl group, R⁸ , A, X and Z are the same as above. ]
[0025]
[Chemical 7]

[Wherein X is the same as defined above. R¹⁰ Represents an aromatic alkenylenecarbonyl group such as a cinnamoyl group which may have three alkoxy groups on the benzene ring. ]
[0026]
In the above reaction process formulas -2 to 4, the reaction between the compound (5) and the compound (6), the compound (7) and the compound (8), and the compound (9) and the compound (10) is carried out under the same reaction conditions. Can be done.
That is, each compound is about about 0 ° C. to 50 ° C. in an amine solvent such as pyridine, lutidine, collidine, triethylamine, N, N-dimethylaniline, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine. React for 1 to 50 hours, or in an inert solvent such as N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide (DMA), dimethyl sulfoxide (DMSO), sodium hydride, potassium hydride, sodium The reaction is carried out by reacting at a temperature of about 0 ° C. to 50 ° C. for about 20 minutes to 5 hours in the presence of 1 to excess equivalent of a base such as amide or sodium methoxide.
In addition, the use ratio of the compound (6) is 2 to excess molar amount with respect to the compound (5), and the use ratios of the compound (8) and the compound (10) are relative to the compound (7) and the compound (9), respectively. It is preferable that the amount be approximately equimolar to excess molar.
[0027]
The target compound in each step shown in the above reaction process formula can be easily isolated and purified by ordinary separation means. Examples of the means include adsorption chromatography, preparative thin layer chromatography, recrystallization, solvent extraction and the like.
[0028]
Some of the compounds of the present invention have optical isomers having a sulfur atom and / or a carbon atom as an asymmetric center, and the present invention includes any of R-form, S-form and racemic form which are optically active forms. Is also included. The optically active substance can be separated by a conventional method such as a method using a known optical resolution agent.
Among the compounds of the present invention, those having, for example, a cinnamoyl group having 3 alkoxy groups on the benzene ring as a substituent have geometric isomers due to double bonds. The body as well as mixtures thereof. The isomers can be separated by ordinary separation means.
[0029]
The compound (1) of the present invention is used in the form of a general pharmaceutical preparation by using it together with a suitable non-toxic preparation carrier. Examples of the preparation carrier include fillers, extenders, binders, moisturizers, disintegrants, surfactants, lubricants and other diluents or excipients that are usually used depending on the form of use of the preparation. These are appropriately selected and used depending on the dosage unit form of the resulting preparation.
As the dosage unit form of the pharmaceutical preparation in which the compound (1) of the present invention is used, various forms can be selected according to the therapeutic purpose, and representative examples thereof include tablets, pills, powders, liquids, suspensions. Agents, emulsions, granules, capsules, suppositories, injections (solutions, suspensions), ointments and the like. These various preparations may be sustained-release preparations according to means known per se.
[0030]
In the case of forming into a tablet form, as the above-mentioned preparation carrier, for example, excipients such as lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, silicic acid, potassium phosphate; water, ethanol, Propanol, simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, polyvinylpyrrolidone sugar binder; carboxymethylcellulose sodium, carboxymethylcellulose calcium, low-substituted hydroxypropylcellulose, dry starch, sodium alginate Disintegrating agents such as Kanteng powder, laminaran powder, sodium bicarbonate, calcium carbonate; polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, sodium lauryl sulfate, Surfactants such as monoglyceryl acrylate; disintegration inhibitors such as sucrose, stearin, cocoa butter and hydrogenated oil; quaternary ammonium bases; absorption promoters such as sodium lauryl sulfate; humectants such as glycerin and starch; Adsorbents such as lactose, kaolin, bentonite and colloidal silicic acid; lubricants such as purified talc, stearate, boric acid powder and polyethylene glycol can be used.
[0031]
Further, the tablets can be made into tablets with ordinary coatings as required, for example, sugar-coated tablets, gelatin encapsulated tablets, enteric-coated tablets, film-coated tablets, double tablets, double tablets.
In the case of forming into a pill form, excipients such as glucose, lactose, starch, cacao butter, hydrogenated vegetable oil, kaolin, talc and the like as a formulation carrier; binders such as gum arabic powder, tragacanth powder, gelatin, ethanol; Disintegrants such as laminaran and agar can be used.
[0032]
In the case of molding into a suppository, for example, polyethylene glycol, cacao butter, higher alcohol, higher alcohol esters, gelatin, semi-synthetic glyceride and the like can be used as a pharmaceutical carrier.
Capsules are usually prepared by mixing the compound (1) of the present invention with the various preparation carriers exemplified above and filling them into hard gelatin capsules, soft capsules and the like according to conventional methods.
[0033]
When preparing as injections such as solutions, emulsions, suspensions, etc., these are preferably sterilized and isotonic with blood. In preparing the injection, for example, water, ethyl alcohol, macrogol, propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters and the like can be used as diluents. In this case, a sufficient amount of sodium chloride, glucose, glycerin, etc. may be added to adjust the isotonic solution, and a normal solubilizing agent, buffer, soothing agent, etc. may be added. Also good.
[0034]
Furthermore, in the above-mentioned pharmaceutical preparations, coloring agents, preservatives, fragrances, flavoring agents, sweetening agents, etc. and other pharmaceuticals can be contained as necessary.
When adjusting to the form of an ointment such as paste, cream, gel, etc., white petrolatum, paraffin, glycerin, cellulose derivatives, preethylene glycol, silicon, bentonite and the like can be used as a diluent.
The amount of the compound (1) of the present invention to be contained in the pharmaceutical preparation is not particularly limited and is appropriately selected from a wide range, but it is usually preferable to contain about 1 to 85% by weight in the pharmaceutical preparation. .
[0035]
The administration method of the pharmaceutical preparation is not particularly limited, and is appropriately determined depending on the preparation form, patient age, sex and other conditions, the degree of disease, and the like. For example, tablets, pills, solutions, suspensions, emulsions, granules, capsules are administered orally, and injections are administered alone or mixed with normal fluids such as glucose and amino acids, and administered intravenously. It is administered alone intramuscularly, intradermally, subcutaneously or intraperitoneally, and suppositories are administered rectal.
[0036]
The dosage of the above pharmaceutical preparation is appropriately determined according to its usage, the patient's age, sex and other conditions, the degree of disease, etc. Usually, the daily dosage of the compound (1) of the present invention is 1 kg body weight. About 0.5 to 20 mg per unit, preferably about 1 to 10 mg. Moreover, the said pharmaceutical formulation can be administered in 1 to 4 times a day. In addition, this invention compound (1) can also be used together with another pharmaceutical ingredient, for example, another analgesic, if desired.
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
[0037]
【Example】
The production examples of the compounds of the present invention are listed below as examples. In addition, a production example of a raw material compound (intermediate) for producing the compound of the present invention is given as a reference example.
Furthermore, examples of pharmacological tests and preparations using the compounds of the present invention are given.
The compound obtained in each example has its structure, melting point and ¹H-NMR spectrum data is described as identification data. Throughout the description of this application, Me represents a methyl group. Ac represents an acetyl group.
In the following reference examples and examples¹The H-NMR spectrum was measured using TMS (tetramethylsilane) as an internal standard, and the measurement solvent was DMSO (dimethyl sulfoxide) -d unless otherwise specified.₆Was used.
[0038]
[Reference Example 1] Production of bis [2- (3,4,5-trimethoxybenzyloxy) ethyl] sulfide
5.4 g of 60% sodium hydride was suspended in 70 ml of DMF, 7.5 g of bis (2-hydroxyethyl) sulfide and 30.4 g of 3,4,5-trimethoxybenzyl chloride were sequentially added thereto at 0 ° C. For 1 hour. The reaction solution was diluted with water and extracted with 200 ml of ethyl acetate. The organic layer was collected, washed successively with water and saturated brine, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate: n-hexane = 1: 3) to obtain 27.8 g of the title compound as an oil.
[0039]
Reference Example 2 Production of bis [2- (3,4,5-trimethoxybenzoyloxy) ethyl] sulfide
The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 1 using bis (2-hydroxyethyl) sulfide and 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride.
[0040]
Reference Example 3 Production of [2- (3,4,5-trimethoxybenzoyloxy) ethyl] methyl sulfide
The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 1 using 2- (methylthio) ethanol and 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride.
[0041]
[Reference Examples 4 to 16]
Using 2- (methylthio) ethanol, 2- (methylthio) ethylamine or N- [2- (methylthio) ethyl] -N-methylamine and an appropriate chloride, in the same manner as in Reference Example 3, the following (4) to (4) to Each compound of (15) was produced.
(4) [2- (2-Acetoxybenzoyloxy) ethyl] methyl sulfide
(5) (2-Cinnamoyloxyethyl) methyl sulfide
(6) [2- (3,4,5-Trimethoxycinnamoyloxy) ethyl] methyl sulfide
(7) (2-Diphenylacetoxyethyl) methyl sulfide
(8) (2-propionyloxyethyl) methyl sulfide
(9) (2-Phenoxyethyl) methyl sulfide
(10) (2-acetoxyethyl) methyl sulfide
(11) [2- (N-acetylamino) ethyl] methyl sulfide
(12) [2- [N- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) amino] ethyl] methyl sulfide
(13) [2- [N- (2-acetoxybenzoyl) amino] ethyl] methyl sulfide
(14) [2- [N-methyl-N- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) amino] ethyl] methyl sulfide
(15) [2- [N- (3,4,5-Trimethoxycinnamoyl) amino] ethyl] methyl sulfide
(16) Methyl [3- (3,4,5-trimethoxybenzoyloxy) propyl] sulfide
[0042]
[Reference Example 17] Production of 4- (3,4,5-trimethoxycinnamoyl) tetrahydro-4H-1,4-thiazine
Tetrahydro-4H-1,4-thiazine (10.3 g) was dissolved in pyridine (50 ml), and 3,4,5-trimethoxycinnamoyl chloride (27.4 g) was added thereto at 0 ° C., followed by stirring at room temperature for 24 hours. The reaction solution was diluted with water and extracted twice with 200 ml of ethyl acetate. The organic layer was collected, washed successively with 2N aqueous sodium hydroxide, 3N hydrochloric acid and saturated brine, and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate-n-hexane to obtain 24.0 g of the title compound.
[0043]
[Reference Example 18] Preparation of 7-chloro-3- (phenyliodonium) coumarin-4-olate
Dissolve 1.9 g of sodium carbonate in 120 ml of water, dissolve 3.5 g of 7-chloro-4-hydroxycoumarin in this aqueous solution, add 5.8 g of iodobenzene diacetate at room temperature, and stir at room temperature for 3 hours. did. After completion of the reaction, the precipitated crystals were collected by filtration, washed with methanol, and dried under reduced pressure at 60 ° C. for 5 hours to obtain 6.6 g (melting point: 164 to 165 ° C.) of the target compound.
¹H-NMR (δ: ppm) [DMSO-d₆]:
7.39 (1H, dd, J = 2.0,8.4), 7.48-7.64 (4H, m), 7.93-7.99 (3H, m)
[0044]
[Reference Examples 19-23]
Further, the following compounds were produced in the same manner.
3- (Phenyliodonium) coumarin-4-olate
Melting point: 141-142 ° C
¹H-NMR (δ: ppm) [CDCl₃]:
7.15-7.56 (6H, m), 7.95 (2H, d, J = 8.4), 8.02 (1H, d, J = 7.9)
6-Fluoro-3- (phenyliodonium) coumarin-4-olate
Melting point: 115-118 ° C
¹H-NMR (δ: ppm) [DMSO-d₆]:
7.33-7.49 (4H, m), 7.52-7.60 (2H, m), 7.87 (2H, d, J = 8.4)
(21) 5-methoxy-3- (phenyliodonium) coumarin-4-olate
Melting point: 180-181 ° C
¹H-NMR (δ: ppm) [DMSO-d₆]:
3.86 (3H, s), 6.90 (1H, dd, J = 3.0,8.4), 7.47-7.63 (4H, m), 7.91 (2H, d, J = 8.4)
(22) 7-methoxy-3- (phenyliodonium) coumarin-4-olate
Melting point: 154-155 ° C
¹H-NMR (δ: ppm) [DMSO-d₆]:
3.85 (3H, s), 6.71 (1H, d, J = 2.5), 6.78 (1H, dd, J = 2.5,8.9), 7.37 (2H, dd, J = 7.9,7.9), 7.51 (1H, dd, J = 7.4,7.4), 7.93-8.01 (3H, m)
(23) 6-methoxy-3- (phenyliodonium) coumarin-4-olate
Melting point: 125-127 ° C
¹H-NMR (δ: ppm) [DMSO-d₆]:
3.80 (3H, s), 7.15 (1H, dd, J = 3.2,8.9), 7.24 (1H, d, J = 8.9), 7.36 (1H, d, J = 3.2), 7.38-7.58 (3H, m) , 7.86 (2H, d, J = 7.2)
[0045]
[Example 1]
Synthesis of 3- (2-acetoxyethylmethylsulfonio) -2-oxo-1,2-dihydrocoumarin-4-olate
[Chemical 8]

Dissolve 2.0 g (5.5 mmol) of 2-oxo-3-phenyliodonium-1,2-dihydrocoumarin-4-olate, 0.88 g of 2-acetoxyethyl methyl sulfide, and 50 mg of paratoluenesulfonic acid in 15 ml of tonifluoroethanol. And stirred at room temperature for 30 minutes. After completion of the reaction, trifluoroethanol was distilled off, and the resulting crystals were separated and purified by silica gel column chromatography (developing solvent: methanol / chloroform = 1/15), and the resulting crystals were washed with diethyl ether. 1.5 g (yield 93%) of the target compound was obtained.
Composition formula: C₁₄H₁₄O₅S
Molecular weight: 294.32
Melting point: 155-157 ° C
¹H-NMR (δ: ppm) [DMSO-d₆]:
1.95 (3H, s), 3.16 (3H, s), 3.70-3.81 (1H, m), 4.09-4.26 (2H, m), 4.32-4.43 (1H, m), 7.21-7.30 (2H, m), 7.60 (1H, dd, J = 7.4,7.9), 7.87 (1H, d, J = 7.9)
[0046]
[Examples 2 to 41]
The following compounds were produced in the same manner as in Example 1.
[Example 2]
[Chemical 9]

Composition formula: C₂₂H₂₂O₈S
Molecular weight: 446.47
Melting point: 151-153 ° C
¹H-NMR (δ: ppm) [DMSO-d₆]:
3.17 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.72-3.79 (1H, m), 3.80 (6H, s), 4.31-4.47 (2H, m), 4.69-4.81 (1H, m), 7.10- 7.24 (4H, m), 7.52 (1H, dd, J = 7.4,8.4), 7.76 (1H, d, J = 7.9)
[0047]
Example 3
[Chemical Formula 10]

Composition formula: C₂₁H₁₈O₇S
Molecular weight: 414.43
Melting point: 130-131 ° C
¹H-NMR (δ: ppm) [DMSO-d₆]:
2.33 (3H, s), 3.26 (3H, s), 3.80-3.95 (1H, m), 4.30-4.54 (2H, m), 4.65-4.78 (1H, m), 7.22-7.36 (4H, m), 7.60-7.75 (2H, m), 7.90 (1H, d, J = 7.4), 7.96 (1H, d, J = 7.9)
[0048]
Example 4
Embedded image

Composition formula: C₂₆H₂₂O₅S
Molecular weight: 446.52
Melting point: 127-129 ° C
¹H-NMR (δ: ppm) [DMSO-d₆]:
3.19 (3H, s), 3.80-3.92 (1H, m), 4.15-4.26 (1H, m), 4.37-4.60 (2H, m), 5.18 (1H, s), 7.26-7.45 (12H, m), 7.66 (1H, dd, J = 7.2,8.9), 7.97 (1H, d, J = 7.9)
[0049]
Example 5
Embedded image

Composition formula: C₂₃H₂₄O₉S
Molecular weight: 476.50
Melting point: 146-148 ° C
¹H-NMR (δ: ppm) [DMSO-d₆]:
3.15 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.73-3.78 (1H, m), 3.81 (9H, s), 4.30-4.47 (2H, m), 4.67-4.80 (1H, m), 6.66 ( 1H, s), 6.76 (1H, d, J = 8.9), 7.17 (2H, s), 7.65 (1H, d, J = 8.9)
[0050]
Example 6
Embedded image

Composition formula: C₁₆H₁₈O₆S
Molecular weight: 308.34
Melting point: 154-156 ° C
¹H-NMR (δ: ppm) [DMSO-d₆]:
1.94 (3H, s), 3.13 (3H, s), 3.60-3.78 (1H, m), 3.83 (3H, s), 4.05-4.25 (2H, m), 4.29-4.43 (1H, m), 6.79 ( 1H, s), 6.83 (1H, d, J = 8.4), 7.74 (1H, d, J = 8.4)
[0051]
Example 7
Embedded image

Composition formula: C₂₂H₂₀O₈S
Molecular weight: 444.46
Melting point: 110-112 ° C
¹H-NMR (δ: ppm) [DMSO-d₆]:
2.26 (3H, s), 3.17 (3H, s), 3.70-3.81 (1H, m), 3.82 (3H, s), 4.23-4.45 (2H, m), 4.56-4.68 (1H, m), 6.78 ( 1H, s), 6.82 (1H, d, J = 8.4), 7.20 (1H, d, J = 7.9), 7.28 (1H, dd, J = 7.9,8.9), 7.66 (1H, dd, J = 7.9, 8.9), 7.73 (1H, d, J = 8.4), 7.90 (1H, d, J = 7.9)
[0052]
Example 8
Embedded image

Composition formula: C₂₂H₂₃NO₇S
Molecular weight: 445.49
Melting point: 174-175 ° C
¹H-NMR (δ: ppm) [DMSO-d₆]:
3.16 (3H, s), 3.42-3.60 (2H, m), 3.70 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.81 (6H, s), 3.82-4.05 (2H, m), 7.14 (2H, s), 7.15-7.30 (2H, m), 7.56 (1H, dd, J = 7.4,8.4), 7.82 (1H, d, J = 7.9), 8.69 (1H, brs)
[0053]
Example 9
Embedded image

Composition formula: C₂₃H₂₅NO₈S
Molecular weight: 475.50
Melting point: 179-180 ° C
¹H-NMR (δ: ppm) [DMSO-d₆]:
3.14 (3H, s), 3.40-3.65 (2H, m), 3.70 (3H, s), 3.81 (6H, s), 3.82 (3H, s), 3.83-3.97 (2H, m), 6.76 (1H, s), 6.81 (1H, d, J = 8.7), 7.14 (2H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.7), 8.67 (1H, brs)
[0054]
Example 10
Embedded image

Composition formula: C₂₂H₂₂ClNO₇S
Molecular weight: 479.93
Melting point: 191-192 ° C
¹H-NMR (δ: ppm) [DMSO-d₆]:
3.15 (3H, s), 3.45-3.69 (2H, m), 3.70 (3H, s), 3.71-3.79 (1H, m), 3.80 (6H, s), 3.98-4.06 (1H, m), 7.11 ( 2H, s), 7.28 (1H, d, J = 8.4), 7.37 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 8.4), 8.67 (1H, brs)
[0055]
Example 11
Embedded image

Composition formula: C₂₂H_{2 1}ClO₈S
Molecular weight: 480.92
Melting point: 193-194 ° C
¹H-NMR (δ: ppm) [DMSO-d₆]:
3.16 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.73-3.79 (1H, m), 3.80 (6H, s), 4.35-4.50 (2H, m), 4.70-4.80 (1H, m), 7.14 ( 2H, s), 7.23 (1H, d, J = 8.2), 7.26 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.2)
[0056]
Example 12
Embedded image

Composition formula: C₂₁H₁₇ClO₇S
Molecular weight: 448.87
Melting point: 169-171 ° C
¹H-NMR (δ: ppm) [DMSO-d₆]:
2.26 (3H, s), 3.19 (3H, s), 3.75-3.85 (1H, m), 4.24-4.47 (2H, m), 4.58-4.70 (1H, m), 7.18 (1H, d, J = 8.4 ), 7.20-7.30 (2H, m), 7.39 (1H, s), 7.65 (1H, dd, J = 7.4,8.4), 7.80 (1H, d, J = 8.4), 7.89 (1H, d, J = 7.9)
[0057]
Example 13
Embedded image

Composition formula: C₁₄H₁₃ClO₅S
Molecular weight: 328.77
Melting point: 148-149 ° C
¹H-NMR (δ: ppm) [DMSO-d₆]:
1.95 (3H, s), 3.16 (3H, s), 3.70-3.80 (1H, m), 4.05-4.25 (2H, m), 4.30-4.40 (1H, m), 7.32 (1H, d, J = 8.4 ), 7.44 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 8.4)
[0058]
Example 14
Embedded image

Composition formula: C₁₅H₁₇NO₅S
Molecular weight: 323.37
Melting point: 155-157 ° C
¹H-NMR (δ: ppm) [DMSO-d₆]:
1.80 (3H, s), 3.11 (3H, s), 3.20-3.45 (2H, m), 3.61-3.80 (2H, m), 3.83 (3H, s), 6.80 (1H, s), 6.85 (1H, d, J = 8.7), 7.75 (1H, d, J = 8.7), 8.16 (1H, brs)
[0059]
Example 15
Embedded image

Composition formula: C₁₅H₁₆O₆S
Molecular weight: 324.35
Melting point: 105-107 ° C
¹H-NMR (δ: ppm) [DMSO-d₆]:
1.95 (3H, s), 3.15 (3H, s), 3.67-3.78 (1H, m), 3.79 (3H, s), 4.07-4.23 (2H, m), 4.30-4.40 (1H, m), 7.15- 7.22 (2H, m), 7.29 (1H, s)
[0060]
Example 16
Embedded image

Composition formula: C₁₅H₁₇NO₅S
Molecular weight: 323.36
Melting point: 120-122 ° C
¹H-NMR (δ: ppm) [DMSO-d₆]:
1.80 (3H, s), 3.12 (3H, s), 3.21-3.45 (2H, m), 3.63-3.78 (2H, m), 3.79 (3H, s), 7.12-7.20 (2H, m), 7.29 ( 1H, s), 8.16 (1H, brs)
[0061]
Example 17
Embedded image

Composition formula: C₂₃H₂₅NO₈S
Molecular weight: 475.51
Melting point: 161-162 ° C
¹H-NMR (δ: ppm) [DMSO-d₆]:
3.16 (3H, s), 3.43-3.65 (2H, m), 3.69 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.81 (6H, s), 3.91-4.05 (2H, m), 7.13 (2H, s), 7.14-7.19 (2H, m), 7.25 (1H, brs), 8.68 (1H, brs)
[0062]
Example 18
Embedded image

Composition formula: C₂₃H₂₄O₉S
Molecular weight: 476.50
Melting point: 172-174 ° C
¹H-NMR (δ: ppm) [DMSO-d₆]:
3.16 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.80 (6H, s), 3.81-3.90 (1H, m), 4.35-4.48 (2H, m), 4.77-4.79 ( 1H, m), 7.05-7.10 (2H, m), 7.16 (2H, s), 7.18 (1H, s)
[0063]
Example 19
Embedded image

Composition formula: C₂₂H₂₀O₈S
Molecular weight: 444.46
Melting point: 146-147 ° C
¹H-NMR (δ: ppm) [DMSO-d₆]:
2.27 (3H, s), 3.19 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.79-3.90 (1H, m), 4.25-4.45 (2H, m), 4.57-4.69 (1H, m), 7.10- 7.28 (5H, m), 7.64 (1H, dd, J = 6.2,7.9), 7.90 (1H, d, J = 7.9)
[0064]
Example 20
Embedded image

Composition formula: C₂₃H₂₄O₈S
Molecular weight: 460.50
Melting point: 76-78 ° C
¹H-NMR (δ: ppm) [DMSO-d₆]:
2.00-2.10 (2H, m), 3.15 (3H, s), 3.41-3.52 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.85 (6H, s), 4.03-4.15 (1H, m), 4.27- 4.36 (2H, m), 7.14-7.27 (4H, m), 7.54 (1H, dd, J = 7.2,8.9), 7.80 (1H, d, J = 7.7)
[0065]
Example 21
Embedded image

Composition formula: C₂₄H₂₆O₉S
Molecular weight: 490.52
Melting point: 96-97 ° C
¹H-NMR (δ: ppm) [DMSO-d₆]:
2.00-2.10 (2H, m), 3.14 (3H, s), 3.38-3.50 (1H, m), 3.75 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.85 (6H, s), 4.02-4.17 ( 1H, m), 4.26-4.35 (2H, m), 6.73 (1H, s), 6.80 (1H, d, J = 8.7), 7.23 (2H, s), 7.69 (1H, d, J = 8.7)
[0066]
[Example 22]
Embedded image

Composition formula: C₂₂H₂₁FO₈S
Molecular weight: 464.46
Melting point: 145-147 ° C
¹H-NMR (δ: ppm) [DMSO-d₆]:
3.17 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.72-3.79 (1H, m), 3.80 (6H, s), 4.35-4.50 (2H, m), 4.70-4.81 (1H, m), 7.14 ( 2H, s), 7.15-7.20 (1H, m), 7.30-7.40 (2H, m)
[0067]
Example 23
Embedded image

Composition formula: C₂₂H₂₂FNO₇S
Molecular weight: 463.11
Melting point: 163-165 ° C
¹H-NMR (δ: ppm) [DMSO-d₆]:
3.16 (3H, s), 3.40-3.65 (2H, m), 3.70 (3H, s), 3.80 (6H, s), 3.95-4.07 (2H, m), 7.11 (2H, s), 7.21-7.30 ( 1H, m), 7.36-7.48 (2H, m), 8.68 (1H, brs)
[0068]
Example 24
Embedded image

Composition formula: C₂₁H₁₈O₅S
Molecular weight: 382.43
Melting point: 159-160 ° C
¹H-NMR (δ: ppm) [DMSO-d₆]:
3.18 (3H, s), 3.72-3.87 (1H, m), 4.22-4.44 (2H, m), 4.51-4.62 (1H, m), 6.46 (1H, d, J = 16.1), 7.19 (1H, d , J = 8.4), 7.24 (1H, d, J = 7.4), 7.35-7.46 (3H, m), 7.48-7.62 (4H, m), 7.84 (1H, d, J = 7.4)
[0069]
Example 25
Embedded image

Composition formula: C₂₂H₂₀O₆S
Molecular weight: 412.46
Melting point: 123-125 ° C
¹H-NMR (δ: ppm) [DMSO-d₆]:
3.16 (3H, s), 3.65-3.75 (1H, m), 3.76 (3H, s), 4.22-4.45 (2H, m), 4.47-4.57 (1H, m), 6.43 (1H, d, J = 16.1 ), 6.69 (1H, s), 6.78 (1H, d, J = 8.9), 7.34-7.47 (3H, m), 7.49-7.60 (3H, m), 7.73 (1H, d, J = 8.9)
[0070]
Example 26
Embedded image

Composition formula: C₂₁H₁₇FO₇S
Molecular weight: 432.42
Melting point: 98-100 ° C
¹H-NMR (δ: ppm) [DMSO-d₆]:
2.26 (3H, s), 3.19 (3H, s), 3.75-3.88 (1H, m), 4.25-4.49 (2H, m), 4.58-4.70 (1H, m), 7.15-7.35 (3H, m), 7.36-7.50 (2H, m), 7.63 (1H, dd, J = 7.4,8.6), 7.88 (1H, d, J = 7.9)
[0071]
Example 27
Embedded image

Composition formula: C₂₃H₂₅NO₇S
Molecular weight: 459.51
Melting point: 102-104 ° C
¹H-NMR (δ: ppm) [DMSO-d₆]:
2.92 (3H, s), 3.15 (3H, s), 3.40-3.79 (5H, m), 3.80 (6H, s), 3.81-4.22 (2H, m), 6.72 (2H, s), 7.20-7.29 ( 2H, m), 7.55 (1H, dd, J = 7.4,7.9), 7.85 (1H, d, J = 7.9)
[0072]
Example 28
Embedded image

Composition formula: C₂₄H₂₇NO₈S
Molecular weight: 489.54
Melting point: 115-117 ° C
¹H-NMR (δ: ppm) [DMSO-d₆]:
2.91 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.45-3.75 (5H, m), 3.80 (6H, s), 3.82 (3H, s), 3.83-4.22 (2H, m), 6.71 (2H, s), 6.78 (1H, s), 6.81 (1H, d, J = 8.9), 7.74 (1H, d, J = 8.9)
[0073]
Example 29
Embedded image

Composition formula: C₂₂H₂₀O₈S
Molecular weight: 444.46
Melting point: 136-138 ° C
¹H-NMR (δ: ppm) [DMSO-d₆]:
2.27 (3H, s), 3.14 (3H, s), 3.65-3.75 (1H, m), 3.77 (3H, s), 4.23-4.42 (2H, m), 4.55-4.67 (1H, m), 6.77 ( 1H, d, J = 8.4), 6.80 (1H, d, J = 8.2), 7.20 (1H, d, J = 7.9), 7.25 (1H, dd, J = 7.4,7.9), 7.44 (1H, d, J = 8.4), 7.47 (1H, d, J = 8.2), 7.66 (1H, dd, J = 7.4,7.9), 7.91 (1H, d, J = 7.9)
[0074]
Example 30
Embedded image

Composition formula: C₂₃H₂₅NO₈S
Molecular weight: 475.51
Melting point: 176-178 ° C
¹H-NMR (δ: ppm) [DMSO-d₆]:
3.11 (3H, s), 3.40-3.68 (2H, m), 3.70 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.82 (6H, s), 3.83-3.97 (2H, m), 6.76 (1H, d, J = 7.9), 6.80 (1H, d, J = 8.4), 7.16 (2H, s), 7.44 (1H, dd, J = 7.9,8.4), 8.65 (1H, brs)
[0075]
Example 31
Embedded image

Composition formula: C₂₁H₁₇ClO₅S
Molecular weight: 416.88
Melting point: 182-184 ° C
¹H-NMR (δ: ppm) [DMSO-d₆]:
3.18 (3H, s), 3.70-3.82 (1H, m), 4.25-4.47 (2H, m), 4.50-4.61 (1H, m), 6.42 (1H, d, J = 16.1), 7.24 (1H, d , J = 8.2), 7.30 (1H, s), 7.35-7.48 (3H, m), 7.50-7.58 (3H, m), 7.80 (1H, d, J = 8.2)
[0076]
[Example 32]
Embedded image

Composition formula: C₂₂H₂₀O₆S
Molecular weight: 412.46
Melting point: 162-163 ° C
¹H-NMR (δ: ppm) [DMSO-d₆]:
3.18 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.75-3.83 (1H, m), 4.23-4.45 (2H, m), 4.50-4.60 (1H, m), 6.43 (1H, d, J = 16.1 ), 7.05-7.15 (2H, m), 7.27 (1H, s), 7.35-7.46 (3H, m), 7.50-7.60 (3H, m)
[0077]
Example 33
Embedded image

Composition formula: C₂₃H₂₄ClNO₇S
Molecular weight: 493.96
Melting point: 141-143 ° C
¹H-NMR (δ: ppm) [DMSO-d₆]:
2.92 (3H, s), 3.15 (3H, s), 3.40-3.70 (5H, m), 3.79 (6H, s), 3.80-4.20 (2H, m), 6.71 (2H, s), 7.32 (1H, d, J = 8.4), 7.42 (1H, s), 7.83 (1H, d, J = 8.4)
[0078]
Example 34
Embedded image

Composition formula: C₂₄H₂₇NO₈S
Molecular weight: 489.54
Melting point: 89-91 ° C
¹H-NMR (δ: ppm) [DMSO-d₆]:
2.92 (3H, s), 3.16 (3H, s), 3.51-3.71 (5H, m), 3.79 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.81-4.25 (2H, m), 6.71 (2H, s), 7.15-7.23 (2H, m), 7.28 (1H, s)
[0079]
Example 35
Embedded image

Composition formula: C₂₁H₁₉NO₆S
Molecular weight: 413.43
Melting point: 168-170 ° C
¹H-NMR (δ: ppm) [DMSO-d₆]:
2.24 (3H, s), 3.16 (3H, s), 3.33-3.63 (2H, m), 3.71-3.92 (2H, m), 7.13-7.35 (4H, m), 7.47-7.63 (3H, m), 7.60 (1H, d, J = 7.7), 7.85 (1H, brs)
[0080]
Example 36
Embedded image

Composition formula: C₁₈H₁₆O₄S
Molecular weight: 328.38
Melting point: 132-134 ° C
¹H-NMR (δ: ppm) [DMSO-d₆]:
3.18 (3H, s), 3.85-3.94 (1H, m), 4.12-4.31 (2H, m), 4.32-4.44 (1H, m), 6.88-6.98 (3H, m), 7.20-7.30 (4H, m ), 7.58 (1H, dd, J = 7.2,7.9), 7.84 (1H, d, J = 7.9)
[0081]
Example 37
Embedded image

Composition formula: C₂₄H₂₄O₈S
Molecular weight: 472.51
Melting point: 179-181 ° C
¹H-NMR (δ: ppm) [DMSO-d₆]:
3.18 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.82 (6H, s), 3.83-3.95 (1H, m), 4.20-4.39 (2H, m), 4.53-4.65 (1H, m), 6.53 ( 1H, d, J = 16.1), 6.99 (1H, s), 7.16-7.26 (2H, m), 7.50-7.60 (2H, m), 7.83 (1H, d, J = 7.9)
[0082]
Example 38
Embedded image

Composition formula: C₃₃H₃₄O₁₃S
Molecular weight: 670.67
Melting point: 147-149 ° C
¹H-NMR (δ: ppm) [DMSO-d₆]:
3.71 (6H, s), 3.75 (12H, s), 3.80-3.91 (2H, m), 4.38-4.54 (4H, m), 4.73-4.85 (2H, m), 7.03 (1H, d, J = 8.4 ), 7.10-7.20 (5H, m), 7.46 (1H, dd, J = 7.4,8.4), 7.66 (1H, d, J = 7.4)
[0083]
Example 39
Embedded image

Composition formula: C₃₃H₃₈O₁₁S
Molecular weight: 642.70
Melting point: 79-80 ° C
¹H-NMR (δ: ppm) [DMSO-d₆]:
3.61 (6H, s), 3.62-3.73 (2H, m), 3.74 (12H, s), 3.75-3.90 (4H, m), 4.05-4.17 (2H, m), 4.37 (4H, s), 6.62 ( 4H, s), 7.21-7.30 (2H, m), 7.58 (1H, dd, J = 7.4,8.4), 7.82 (1H, d, J = 7.9)
[0084]
Example 40
Embedded image

Composition formula: C₂₅H₂₅NO₇S
Molecular weight: 483.53
Melting point: 230-232 ° C. (decomposition)
¹H-NMR (δ: ppm) [DMSO-d₆]:
3.30-3.51 (2H, m), 3.69 (3H, s), 3.70-3.83 (2H, m), 3.84 (6H, s), 4.15-4.37 (2H, m), 4.80-4.97 (2H, m), 7.11 (2H, s), 7.20-7.33 (3H, m), 7.51-7.63 (2H, m), 7.85 (1H, d, J = 8.2)
[0085]
Example 41
Embedded image

Composition formula: C₂₄H₂₅NO₇S
Molecular weight: 471.52
Melting point: 155-157 ° C
¹H-NMR (δ: ppm) [DMSO-d₆]:
3.16 (3H, s), 3.36-3.68 (2H, m), 3.69 (3H, s), 3.81 (6H, s), 3.82-3.93 (2H, m), 6.55 (1H, d, J = 15.8), 6.89 (2H, s), 7.20-7.30 (2H, m), 7.37 (1H, d, J = 15.8), 7.54 (1H, dd, J = 7.2,7.7), 7.84 (1H, d, J = 7.7) , 8.37 (1H, brs)
[0086]
[Pharmacological test example]
7 groups of 6-week-old male Wistar rats were used. First, the pain threshold of the left hind footpad of each rat was measured using a pressure-stimulated analgesic effect measuring apparatus (manufactured by Unicom), and the Randall, Cerit method [Randall, LO and Sellitto, JJ, Arch. Int. Pharmacodyn., 111, 409 (1957)]. The obtained value is defined as “previous value”.
One hour after the above measurement, the experimental group further contained a 5% gum arabic suspension of the compound of the present invention, and the control group contained a 5% gum arabic suspension (without the compound of the present invention). Oral administration was carried out at a rate of 10 ml / kg so that the dose would be 10 mg / kg, and 1 hour later, a physiological saline solution of substance P (25 g / 0.1 ml) was added to the left hind paw of each rat. It was injected subcutaneously.
Next, after a predetermined time of substance P injection, the pain threshold value of the left hind footpad of each group of rats was measured in the same manner as described above, and this was defined as “after value”.
From the measured value (after value) and the previous value of each group, the pain threshold recovery rate (%) was calculated according to the following formula.
Pain threshold recovery rate (%) = [(average value after experimental group) − (average value after control group)] / [(average value before control group) − (average value after control group)] × 100
The obtained results (maximum recovery rate) are shown in Table 1 below.
[0087]
[Table 1]

[0088]
[Formulation Example 1] Preparation of tablets
1000 tablets for oral use each containing 5 mg of the compound obtained in Example 30 were prepared according to the following formulation.
5 g of the compound of the present invention obtained in Example 30
Lactose (Japanese Pharmacopoeia) 50g
Corn starch (Japanese Pharmacopoeia) 25g
Crystalline cellulose (Japanese Pharmacopoeia) 25g
Methylcellulose (Japanese Pharmacopoeia) 1.5g
Magnesium stearate (Japanese Pharmacopoeia) 1g
That is, the compound of the present invention obtained in Example 30, lactose, corn starch and crystalline cellulose were thoroughly mixed, and the mixture was granulated with a 5% aqueous solution of methylcellulose and carefully dried through a 200 mesh sieve. The dried granules were passed through a 200 mesh sieve, mixed with magnesium stearate and pressed into tablets.
[0089]
[Formulation Example 2] Preparation of capsules
1000 two-piece hard gelatin capsules for oral use each containing 10 mg of the compound obtained in Example 27 were prepared according to the following formulation.
10 g of the compound of the present invention obtained in Example 27
Lactose (Japanese Pharmacopoeia) 80g
Starch (Japanese Pharmacopoeia) 30g
Talc (Japanese Pharmacopoeia) 5g
Magnesium stearate (Japanese Pharmacopoeia) 1g
That is, each of the above components was finely powdered and sufficiently stirred to form a uniform mixture, and then filled into capsules for oral administration having desired dimensions.
[0090]
[Formulation Example 3] Preparation of injection
A sterilized aqueous solution suitable for parenteral administration containing the compound obtained in Example 30 was prepared according to the following formulation.
1 g of the compound of the present invention obtained in Example 30
Polyethylene glycol (Japanese Pharmacopoeia) (Molecular weight: 4000) 0.9g
Sodium chloride (Japanese Pharmacopoeia) 0.9g
Polyoxyethylene sorbitan monooleate (Japanese Pharmacopoeia) 0.4g
Sodium metabisulfite (Japanese Pharmacopoeia) 0.1g
Methyl-paraben (Japanese Pharmacopoeia) 0.18g
Propyl-paraben (Japanese Pharmacopoeia) 0.02g
100ml distilled water for injection
That is, the above parabens, sodium metabisulfite and sodium chloride were dissolved in about half of the distilled water at 80 ° C. while stirring, and the resulting solution was cooled to 40 ° C., and this was obtained in Example 30. The compound of the present invention and polyoxyethylene sorbitan monooleate were dissolved. Next, distilled water for injection was added to the resulting solution to adjust the final volume, and sterile filtration was performed using an appropriate filter paper to prepare an injection.
[0091]
【The invention's effect】
The novel coumarin derivative represented by the above general formula (1) provided by the present invention has an excellent analgesic action particularly for neuropathic pain, and is useful as a medicament with significantly reduced toxicity and side effects.

Claims (8)

一般式

〔式中、Ｒ^１ 、Ｒ^２ 、Ｒ^３ 及びＲ^４ はそれぞれ水素原子、アルコキシ基、アルキルチオ基又はハロゲン原子を、Ｒ^５ 及びＲ^６はそれぞれ基−Ａ−Ｂ−Ｒ^７ （式中、Ａはアルキレン基を、Ｂは−Ｏ−又は−Ｓ−を、Ｒ^７はアルコキシ基若しくはアルキルチオ基を３個有する芳香環カルボニル基又はアルコキシ基若しくはアルキルチオ基を３個有するアラルキル基を示す）を示すか、Ｒ^５がアルキル基でＲ⁶ が基−Ａ−Ｚ−Ｒ^８ （式中、Ａは前記に同じ。Ｚは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−又は−Ｎ(アルキル基)−を、Ｒ^８はアシル基、芳香環基、芳香環上にアルコキシ基若しくはアルキルチオ基３個を有することのある芳香環アルケニレンカルボニル基又はアシルオキシ基、アルコキシ基若しくはアルキルチオ基を１〜３個有する芳香環カルボニル基を示す）を示すか、或いはＲ^５ 及びＲ^６ は互いに結合してそれらが結合する硫黄原子と共に、４位がアルコキシ基若しくはアルキルチオ基３個を有することのある芳香環アルケニレンカルボニル基で置換されたテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン環を形成してもよい。〕で表されるクマリン誘導体又はその薬理学的に許容しうる塩。General formula

[Wherein R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ Are each a hydrogen atom, an alkoxy group, an alkylthio group or a halogen atom, and R ⁵ and R ⁶ are each a group —A—B—R ^7. Wherein A represents an alkylene group, B represents —O— or —S—, R ⁷ represents an aromatic ring carbonyl group having three alkoxy groups or alkylthio groups, or an aralkyl group having three alkoxy groups or alkylthio groups. Or R ⁵ is an alkyl group and R ⁶ is a group —A—Z—R ^8. (Wherein A is the same as above, Z is —O—, —S—, —NH— or —N (alkyl group) —, R ⁸ is an acyl group, an aromatic ring group, an alkoxy group on the aromatic ring, or An aromatic ring alkenyl group having 3 alkylthio groups or an aromatic ring carbonyl group having 1 to 3 acyloxy groups, alkoxy groups or alkylthio groups), or R ⁵ and R ^6. Form a tetrahydro-4H-1,4-thiazine ring substituted with an aromatic alkenylenecarbonyl group which may have three alkoxy groups or three alkylthio groups together with the sulfur atom to which they are bonded. May be. Or a pharmacologically acceptable salt thereof. 請求項１の一般式において、Ｒ^１ 、Ｒ^２ 、Ｒ^３ 及びＲ^４ はそれぞれ水素原子、アルコキシ基又はハロゲン原子を、Ｒ^５ 及びＲ^６はそれぞれ基−Ａ−Ｏ−Ｒ^７（式中、Ａはアルキレン基を、Ｒ^７ はアルコキシ基３個を有するベンゾイル基又はアルコキシ基３個を有するベンジル基を示す）を示すか、Ｒ^５ がアルキル基でＲ^６ が基−Ａ−Ｚ−Ｒ⁸ （式中、Ａは前記に同じ。Ｚは−Ｏ−、−ＮＨ−又は−Ｎ（アルキル）−を、Ｒ⁸ はフェニル基の１〜２個で置換されることのあるアルカノイル基、フェニル基、ベンゼン環上にアルコキシ基３個を有することのあるシンナモイル基又は置換基としてアルカノイルオキシ基若しくはアルコキシ基の１〜３個を有するベンゾイル基を示す）を示すか、或いはＲ^５ 及びＲ^６ は互いに結合してそれらが結合する硫黄原子と共に、４位がベンゼン環上にアルコキシ基３個を有することのあるシンナモイル基で置換されたテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン環を形成してもよい請求項１に記載のクマリン誘導体。In the general formula of claim 1, R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ Are each a hydrogen atom, an alkoxy group or a halogen atom, R ⁵ and R ⁶ are each a group —A—O—R ⁷ (wherein A is an alkylene group, R ⁷ Represents a benzoyl group having 3 alkoxy groups or a benzyl group having 3 alkoxy groups), or R ⁵ is an alkyl group and R ⁶ Is a group -A-Z-R < ⁸ > (wherein A is the same as above. Z is -O-, -NH- or -N (alkyl)-, and R < ⁸ > is substituted with 1 to 2 phenyl groups). An alkanoyl group, a phenyl group, a cinnamoyl group having 3 alkoxy groups on the benzene ring, or a benzoyl group having 1 to 3 alkanoyloxy groups or alkoxy groups as a substituent) Or R ⁵ and R ⁶ May form a tetrahydro-4H-1,4-thiazine ring substituted with a cinnamoyl group which may have three alkoxy groups on the benzene ring together with the sulfur atom to which they are bonded. The coumarin derivative according to claim 1. Ｒ^４ が水素原子でＲ^１ 、Ｒ^２ 及びＲ^３のうちの少なくとも２つが水素原子である請求項２に記載のクマリン誘導体。R ⁴ Is a hydrogen atom and R ¹ , R ² And at least two of R ³ are hydrogen atoms. Ｒ^５ がアルキル基でＲ^６ が基−Ａ−Ｚ−Ｒ^８ （式中、Ａ、Ｚ及びＲ^８ は前記に同じ。）である請求項３に記載のクマリン誘導体。R ⁵ is an alkyl group and R ⁶ Is a group -A-Z-R ⁸ (Wherein A, Z and R ⁸ Is the same as above. The coumarin derivative according to claim 3. Ｚがエチレン基で、Ｒ^８ がアルカノイルオキシ基若しくはアルコキシ基の１〜３個を有するベンゾイル基である請求項４に記載のクマリン誘導体。Z is an ethylene group, R ⁸ The coumarin derivative according to claim 4, wherein is a benzoyl group having 1 to 3 alkanoyloxy groups or alkoxy groups. Ｒ^５ がメチル基で、Ｒ^６ が２−（２−アセトキシベンゾイルオキシ）エチル基、２−〔N−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）アミノ〕エチル基及び２−〔N−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）アミノ〕エチル基からなる群より選ばれる基である請求項５に記載のクマリン誘導体。R ⁵ is a methyl group, and R ⁶ is a 2- (2-acetoxybenzoyloxy) ethyl group, a 2- [N- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) amino] ethyl group and a 2- [N-methyl- The coumarin derivative according to claim 5, which is a group selected from the group consisting of N- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) amino] ethyl group. 請求項１記載のクマリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩及び製剤学的に許容される担体を含有する医薬組成物。A pharmaceutical composition comprising the coumarin derivative according to claim 1 or a pharmacologically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier. 請求項１記載のクマリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する鎮痛剤。An analgesic comprising the coumarin derivative according to claim 1 or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.