JP3924310B2

JP3924310B2 - 高血糖改善のための医薬及び飲食品

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Publication number: JP3924310B2
Application number: JP2006525559A
Authority: JP
Inventors: 隆一樋口; 昌宣稲垣; 宏紀早澤; 宗夫山田; 美順田中; 江里子三澤; 式子脇元; 洋介伊藤
Original assignee: Morinaga Milk Industry Co Ltd
Current assignee: Morinaga Milk Industry Co Ltd
Priority date: 2004-09-29
Filing date: 2005-03-30
Publication date: 2007-06-06
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Description

本発明は、低血糖を引き起こさずに安全に摂取でき、かつ、ヘモグロビンＡ１ｃ値を低下させる長期血糖値コントロール作用を有する化合物を含む高血糖改善のための医薬又は飲食品に関する。

ヘモグロビンＡ１ｃはグルコースとヘモグロビンの結合物で、糖濃度に依存して高血糖の程度に応じて増加し、一度生成されたヘモグロビンＡ１ｃは、赤血球寿命（１２０日）が尽きるまで消滅しないので、過去の長期間の血糖コントロール状態を反映する（非特許文献１）。ヘモグロビンＡ１ｃは、１９９６年から老人健康法の基本健康審査の選択検査に採用され、１９９９年の糖尿病の新診断基準においては、糖尿病の補助的な診断指標として採用されていることからも、臨床的に大きな意義がある指標と考えられる（非特許文献２）。

高血糖の状態が持続すると、グルコース特異的インスリン分泌不全とインスリン抵抗性が認められ、高血糖をさらに悪化させる要因となっている（非特許文献３）。高血糖状態から糖尿病の発症を予防する為には、長期的な血糖値のコントロールが必要であることより、ヘモグロビンＡ１ｃの値の上昇を抑制することが必要となってくると考えられる。前糖尿病（糖尿病として疑われる状態）における、血糖値のコントロールを行う為に、食事療法や、運動が推進されている。食後の血糖値上昇を抑えるための機能性食品（特定保健用食品）には、様々なものが既に販売されているが、いずれも一過性の血糖値上昇抑制効果に過ぎない。よって、長期間にわたる血糖値のコントロールまでは、期待できるものではなく、ヘモグロビンＡ１ｃ低下作用物質の開発が切望されていた。

また、現在、糖尿病の治療薬としては、α−グルコシダーゼ阻害剤、インシュリン分泌促進剤としてスルホニルウレア薬や、インシュリン抵抗性改善薬としてチアゾリジン誘導体などが医薬品として用いられている。しかしその薬効は満足するものでなく、また急激に血糖が下がることにより昏睡状態を引き起こす副作用などの問題も多い。

以上の状況から、低血糖を引き起こさず安全に摂取でき、尚かつヘモグロビンＡ１ｃ値を低下させる長期血糖値コントロール作用を持つ薬剤が切望されていた。
従来、先行技術文献には、血糖値の上昇を抑制する効果を有するものとして、例えば、バナバに由来する成分を含む血糖値上昇抑制剤（特許文献１）、麦類発酵物の濃縮エキスを有効成分とする血糖値上昇抑制剤（特許文献２）等が開示されている。

また、トリテルペン配糖体を有効成分とする技術としては、例えば、ギムネマイノドラムより抽出された配糖体を有効成分とする糖尿病の予防剤（特許文献３）、バナバより抽出されたコロソリン酸を有効成分として含む代謝改善方法およびそのための組成物（特許文献４）、リパーゼ阻害剤（特許文献５）、免疫抑制活性を有するトリテルペン誘導体（特許文献６）が開示されている。
また、ラノスタン骨格、又は３，４−セコラノスタン骨格を有する化合物によるインスリン作用増強活性（特許文献７）では、膵臓における疾患に対する効果は不明であるものの、その効果は脂肪細胞の分化調節におけるインスリンの作用を増強させるものとして開示されている。
さらに、ステロイド基本骨格の部分に２重結合を含まない２４−アルキルコレステン−３オン及び２４−アルキルコレスタン−３オンからなる群から選ばれる化合物が血糖降下剤として開示されている（特許文献８）。

一方、シクロラノスタン骨格を持つ化合物に関する先行技術文献としては、シクロブラノール又はシクロブラノールフェルラ酸エステルの製造法（特許文献９）、２４−メチレンシクロアルタノールを主成分とする精神安定剤（特許文献１０）、抗脂血剤（特許文献１１）、インターフェロン誘起剤（特許文献１２）、***誘発剤（特許文献１３）、発癌予防剤（特許文献１４）が開示されている。しかしながら、これらの文献には、シクロラノスタン骨格を持つ化合物の血糖値およびヘモグロビンＡ１ｃに対する作用については記載されていない。

ユリ科アロエ属は、アロエベラ（ＡｌｏｅｂａｒｂａｄｅｎｓｉｓＭｉｌｌｅｒ）やキダチアロエ（ＡｌｏｅａｒｂｏｒｅｓｃｅｎＭｉｌｌｅｒｖａｒ．ｎａｔａｌｅｎｓｉｓＢｅｒｇｅｒ）等を含む植物群で、様々な効能があることが経験的に知られており、アロエ属植物の用途に関する先行技術には、免疫修飾性多糖類（特許文献１５）、アロエ抽出物のブタノール画分又はアロインを含有することを特徴とする免疫抑制改善剤（特許文献１６）、ＨＳＰ６０ファミリーに属するタンパク質のアロイン誘導体含有合成抑制剤（特許文献１７〜１９）、アロエ葉皮由来のレクチン活性蛋白質（特許文献２０）等が開示されている。

アロエ属植物の血糖値改善に関する先行技術としては、米国での臨床試験（非特許文献４）や、動物での血糖値降下作用（非特許文献５および非特許文献６）、アロエ属植物中の多糖類（特許文献２１）が開示されているが、これら先行技術では、アロエ属植物の血糖値降下作用成分は、多糖類又は糖タンパク質と予測されていた。また、アロエベラ圧搾液及び該圧搾液を有効成分とする血糖値降下剤（特許文献２２）では、ＦＴ−ＩＲチャートにおけるエステル基特有のピークが活性と相関し、有効成分は多糖類、アミノ酸、りんご酸等であって、また、市販のアロエベラゲル粉末、アロエベラゲル液、又はアロエベラゲル抽出液では、前記有効成分が損なわれていると開示されている。さらに、この他にも、アロエ多糖類における血糖値降下作用（特許文献２３）、アロエに含まれる７−ヒドロキシクロモンの抗酸化作用（特許文献２４）、カカオ殻からのシクロアルタノールの製造法（特許文献２５）等がそれぞれ開示されている。
特開２００３−０９５９４１号公報特開２００２−３７１００３号公報特開平０５−２４７０８６号公報特開２００２−２０５９４９号公報特開平０９−０４０６８９号公報特表平１１−５１１４８２号公報特開平１０−３３０２６６号公報特開２００３−０４８８３７号公報特開昭５０−１６０２６２号公報特開昭５５−１５３７１９号公報特開昭５９−０２７８２４号公報特開昭５９−０３６６２３号公報特開昭５９−０７３６００号公報特開２００３−２７７２６９号公報特表２００１−５２００１９号公報特開平０８−２０８４９５号公報特開平１０−１２０５７６号公報特開平１０−０４５６０４号公報特開平１０−０３６２７１号公報特開平０９−０５９２９８号公報特開昭６０−２１４７４１号公報特開２００３−２８６１８５号公報米国特許第４５９８０６９号明細書米国特許出願公開第２００３／０２０７８１８号明細書米国特許出願公開第２００２／００４８６１３号明細書日本臨床、通巻第７４８号、第１巻、第６１５〜６１７ページ、１９９９年日本臨床、通巻代８０８号、第２巻、第４０５〜４０９ページ、２００２年ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディスン（ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ）、第３２９巻、第９７７〜９８６ページ、１９９３年フィトメディシン（Ｐｈｙｔｏｍｅｄｉｃｉｎｅ）、第３巻、第２４５〜２４８ページ、１９９６年フィトセラピー・リサーチ（ＰｈｙｔｏｔｈｅｒａｐｙＲｅｓｅａｒｃｈ）、第１５巻、第１５７〜１６１ページ、２００１年フィトセラピー・リサーチ（ＰｈｙｔｏｔｈｅｒａｐｙＲｅｓｅａｒｃｈ）、第７巻、第３７〜４２ページ、１９９３年

本発明は、低血糖を引き起こさずに安全に摂取でき、尚且つヘモグロビンＡ１ｃ値を低下させる長期血糖値コントロール作用を有する化合物を含む、高血糖改善のための医薬または飲食品を提供することを課題とする。

本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、シクロラノスタン骨格を持つ化合物が、低血糖を引き起こさずに安全に摂取でき、尚且つヘモグロビンＡ１ｃ値を低下させる長期血糖値コントロール作用を持つことを見出した。本発明は、上記の知見に基づき完成されたものである。

すなわち、本発明はシクロラノスタン骨格を持つ化合物を有効成分として含む、高血糖改善のための医薬または飲食品を提供するものである。
より具体的には、９，１９−シクロラノスタン−３−オール、及び／又は２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オールを有効成分として含む、高血糖改善のための医薬又は飲食品を提供する。

前記医薬は、前記化合物を乾燥質量で０．００１〜１０質量％含む。

また、前記飲食品は、前記化合物を乾燥質量で０．００１〜１質量％含む。

また、本発明はさらに、前記一般式（１）で表される化合物を乾燥質量で０．００１〜１０質量％含む、植物の有機溶媒抽出物若しくは熱水抽出物又はこれらの分画物のいずれかを有効成分として含有する高血糖改善のための医薬、或いは前記一般式（１）で表される化合物を乾燥質量で０．０００１〜１質量％含む、植物の有機溶媒抽出物若しくは熱水抽出物又はこれらの分画物のいずれかを有効成分として含有する高血糖改善のための飲食品を提供するものであって、前記植物がイネ科又はユリ科の植物であることが好ましく、前記ユリ科の植物がアロエ属に分類される植物であることを特に好ましい態様としている。

以下、上記医薬又は飲食品を、総称して「本発明の医薬又は飲食品」ということがある。

本発明はまた、９，１９−シクロラノスタン−３−オール、及び／又は２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オール、又はこれらの化合物を含む組成物を有効成分として配合することを特徴とする、高血糖改善のための医薬の製造方法を提供する。本発明の方法は、前記９，１９−シクロラノスタン−３−オール、及び／又は２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オール、又はこれらの化合物を含む組成物が、前記化合物を乾燥質量で０．００１〜１０質量％以上含むことを好ましい態様としている。

試料の連続投与期間中の、通常血糖値の経時的変化を示す図。○は試験試料１投与群、△は試験試料２投与群、●は陰性試料投与群、■は対照試料投与群を示す。試料の連続投与期間中の、空腹時血糖値の経時的変化を示す図。○は試験試料１投与群、△は試験試料２投与群、●は陰性試料投与群、■は対照試料投与群を示す。

次に、本発明の好ましい実施形態について詳細に説明する。ただし、本発明は以下の好ましい実施形態に限定されず、本発明の範囲内で自由に変更することができるものである。
本発明の医薬又は飲食品の一つの形態は、シクロラノスタン骨格を持つ化合物であって、高血糖改善作用及びヘモグロビンＡ１ｃ低下作用を持つ化合物（以下、「本発明の化合物」ということがある）を有効成分として含むものである。シクロラノスタン骨格とは、下記一般式（２）で表される化合物をいう。

シクロラノスタン骨格を持つ化合物として具体的には、前記一般式（１）で表される化合物が挙げられる。シクロラノスタン骨格を持つ化合物に存在する二重結合の数は特に限定されない。また、環内に存在する二重結合の数も限定されず、２個以上の二重結合が存在する場合にはそれらは共役していてもよい。なお、本発明の医薬又は飲食品は、本発明の化合物を２種類以上含むものであってもよい。
本発明の化合物は、前記一般式（１）において、Ｒ１は炭素原子数６〜８の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基であり、２重結合を全く含まないか、または、１つもしくは２つ含んでいてもよく、ヒドロキシル基およびカルボニル基を全く含まないか、または、１つもしくは２つ含んでいてもよく、Ｒ２、Ｒ３は各々独立に水素原子又はメチル基であり、Ｒ４は環を構成する炭素原子とともにＣ＝Ｏを形成するか、又は、下記式のいずれかである。

前記一般式（１）において、Ｒ１は、下記式で表される基のいずれかであることが好ましい。

また、前記一般式（１）において、Ｒ２及びＲ３がいずれもメチル基であり、かつ、前記Ｒ４がヒドロキシル基であることが好ましい。
前記化合物として最も好ましい化合物は、下記式で表される９，１９−シクロラノスタン−３−オール（式（３））、または２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オール（式（４））である。

すなわち、９，１９−シクロラノスタン−３−オールは、前記一般式（１）において、Ｒ２及びＲ３がメチル基であり、Ｒ４がヒドロキシル基であって、Ｒ１が前記式（ｉ）で表される基である。２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オールは、前記一般式（１）において、Ｒ２及びＲ３がメチル基であり、Ｒ４がヒドロキシル基であって、Ｒ１が前記式（ｖｉ）で表される基である。

本発明の化合物は、シクロアルテノール（式（５））、または２４−メチルシクロアルタノール（式（７））であってもよい。これらの化合物はいずれも前記一般式（１）において、Ｒ２及びＲ３がメチル基であり、Ｒ４がヒドロキシル基であるが、Ｒ１については、シクロアルテノールが前記式（ｖｉｉ）で表される基であり、２４−メチルシクロアルタノールは前記式（ｉｉ）（Ｒａ＝ＣＨ_３、Ｒｂ＝Ｈ）で表される基である。

本発明の化合物は、公知の製造方法に準じて化学的に製造することができる。たとえば、シクロアルテノール（式（５））および２４−メチレンシクロアルタノール（２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オールの慣用名である）（式４）の製造法については特開昭５７−０１８６１７号公報にて開示され、ガンマ−オリザノールからのシクロアルテノールフェルレート（式６）の製造法およびこの加水分解物を出発物質とした化合物の合成法について、特開２００３−２７７２６９号公報に開示されている。また、さらに一般式（１）のＲ１部分に二重結合を含むものは、二重結合部分をオゾン分解反応でアルデヒドにして、それにフォスフォン塩を結合させる手法また、二重結合物に水素添加する手法あるいは、二重結合部分をオゾン酸化を行い、アルデヒドもしくは酸に転換する手法を用いた場合、様々な誘導体化合物の製造が可能になる。また、製造方法は化学的な合成方法に限定されるものでなく、微生物等を利用して生物学的に製造してもよい。あるいは、微生物由来の酵素を用いて製造しても良い。

本発明の医薬又は飲食品は、前記化合物の一種を単独で含んでいてもよく、任意の２種以上を含んでいてもよい。

シクロラノスタン骨格を持つ化合物は、ユリ科、マメ科、イネ科、ナス科およびバショウ科などの植物に含まれていることが知られている（〔フィトケミストリー（Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、米国、１９７７年、第１６巻、第１４０〜１４１ページ〕、〔ハンドブック・オブ・フィトケミカル・コンスティチュエンツ・オブ・ＧＲＡＳ・ハーブ・アンド・アザー・エコノミック・プランツ（ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｃａｌｃｏｎｓｔｉｔｕｅｎｔｓｏｆＧＲＡＳｈｅｒｂｓａｎｄｏｔｈｅｒｅｃｏｎｏｍｉｃｐｌａｎｔｓ）、１９９２年、米国、シーアールシープレス〕、又は〔ハーゲルズ・ハントブーフ・デア・ファルマツォイティシェン・プラクシス（Ｈａｇｅｒ’ｓＨａｎｄｂｕｃｈｄｅｒＰｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅｎＰｒａｘｉｓ）、第２〜６巻、１９６９〜１９７９年、ドイツ、シュプリンガー・フェアラークベルリン〕参照）。よって、これらの植物より、有機溶媒抽出法または熱水抽出法などの方法を用いて抽出することも可能である。
本発明において、本発明の化合物は、前記等の方法で精製されたものであってもよいが、同化合物を有効量含む限り、植物の抽出物又はその分画物等の組成物であってもよい。

具体的には、ユリ科に属する植物としては、アロエ属又はアリウム属に属する植物が挙げられる。また、アロエ属植物としては、アロエベラ（ＡｌｏｅｂａｒｂａｄｅｎｓｉｓＭｉｌｌｅｒ）、アロエフェロックスミラー（ＡｌｏｅｆｅｒｏｘＭｉｌｌｅｒ）、アロエアフリカーナミラー（ＡｌｏｅａｆｒｉｃａｎａＭｉｌｌｅｒ）、キダチアロエ（ＡｌｏｅａｒｂｏｒｅｓｃｅｎＭｉｌｌｅｒｖａｒ．ｎａｔａｌｅｎｓｉｓＢｅｒｇｅｒ）、アロエスピカータベイカー（ＡｌｏｅｓｐｉｃａｔａＢａｋｅｒ）等が挙げられる。

本発明の化合物又はそれを含む組成物の製造は、前記植物の全体を用いてもよいが、葉肉（透明ゲル部分）を用いることが好ましい。このような植物又はその一部をホモジナイザー等を用いて破砕して液状化し、有機溶媒又は熱水で抽出する。有機溶媒としては、メタノール、エタノール、ブタノール等のアルコール；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等のエステル；アセトン、メチルイソブチルケトン等のケトン；ジエチルエーテル、石油エーテル等のエーテル；ヘキサン、シクロヘキサン、トルエン、ベンゼン等の炭化水素；四塩化炭素、ジクロロメタン、クロホルム等のハロゲン化炭化水素；ピリジン等の複素環化合物、エチレングリコール等のグリコール；ポリエチレングリコール等のポリアルコール；アセトニトリル等のニトリル溶媒、及びこれらの溶媒の混合液等が挙げられる。また、これらの溶媒は無水であってもよく、含水状態であってもよい。これらの溶媒の中では、特に、酢酸エチル／ブタノール混合液（３：１）、若しくはクロロホルム／メタノール混合液（２：１）が好ましい。

抽出方法としては、通常の植物成分の抽出に用いられる方法を用いることができる。通常、新鮮な植物又は乾燥植物１質量部に対し、有機溶媒１〜３００質量部を用いて、撹拌又は振盪しながら、溶媒の沸点以下の温度で加熱還流するか、常温で超音波抽出する方法が挙げられる。抽出液は、濾過又は遠心分離等の適当な方法により、不溶物を分離して粗抽出物を得ることができる。

抽出物は、各種クロマトグラフィー、例えば順相又は逆相のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、精製することができる。順相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいては、溶出溶媒としてクロロホルム／メタノール混合液のグラジエントを用いると、クロロホルム：メタノール＝２５：１程度で本発明の化合物が溶出される。また、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいては、溶出溶媒としてヘキサン：酢酸エチル混合液（４：１）を用いると、本発明の化合物は最初の方のフラクションとして溶出される。
得られたフラクションは、さらにＨＰＬＣ等により精製することができる。

また、本発明に用いる化合物は、化学的な合成法、又は、微生物又は酵素等を利用した生物学的方法又は酵素的方法によって製造してもよい。

本発明の化合物の構造は、例えば、マススペクトル法（ＭＳ）及び核磁気共鳴スペクトル法（ＮＭＲ）等によって確認することができる。

本発明の化合物は、ヘモグロビンＡ１ｃの値を低下させる作用を有し、その結果、長期間血糖値をコントロールすることができる。したがって、高血糖改善のための医薬または飲食品の有効成分として使用することができる。

尚、アロエベラの葉皮には、緩下作用を持つバロバロインやアロエエモジンが含まれており、緩下作用を期待しない医薬又は飲食品としては、好ましくないと考えられている。したがって、本発明の化合物を含む組成物は、これらの成分が含まれていないことが好ましい。また、アロエベラの葉肉又はその破砕物も、高血糖改善剤の有効成分として用いることができる。

本発明の化合物は、そのまま本発明の医薬または飲食品の有効成分として利用することが可能である。また、本発明の化合物を含む、植物の有機溶媒抽出物もしくは熱水抽出物又はこれらの分画物（以下、「抽出物等」と呼ぶ）を医薬または飲食品の有効成分として利用してもよい。この場合、医薬に含有させる前記抽出物等は、本発明の化合物を、乾燥質量で０．００１〜１０質量％含んでいることが好ましく、０．０１〜１質量％含んでいることがより好ましく、０．０５〜１質量％含んでいることが特に好ましい。また、飲食品に含有させる前記抽出物等は、本発明の化合物を、乾燥質量で０．０００１〜１質量％含んでいることが好ましく、０．００１〜１質量％含んでいることがより好ましく、０．００５〜１質量％含んでいることが特に好ましい。前記抽出物等は、本発明の化合物を２種類以上含むものであってもよい。また、前記抽出物等は、溶液であってもよく、常法により凍結乾燥または噴霧乾燥して粉末として保存ないし使用することもできる。

本発明の医薬は、本発明の化合物又はそれを含む抽出物等の組成物をそのまま、若しくはこれらを製剤学的に許容される製剤担体と組み合わせて、経口的、又は非経口的にヒトを含む哺乳動物に投与することができる。尚、本発明の医薬において、本発明の化合物は医薬に許容される塩にすることもできる。医薬に許容可能な塩として、金属塩（無機塩）と有機塩との両方が含まれ、それらのリストは「レミントン・ファーマシューティカル・サイエンシーズ（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ）、第１７版、第１４１８ページ、１９８５年」に掲載されているものが例示される。具体的には塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩および硫酸塩などの無機酸塩や、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩、サリチル酸塩及びステアリン酸塩などの有機酸塩が非限定的に含まれる。また、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム等の金属の塩、リジン等のアミノ酸との塩とすることもできる。また、上記化合物もしくはその医薬上許容される塩の水和物等の溶媒和物も本発明に含まれる。

本発明の医薬の製剤形態は特に限定されず、治療目的に応じて適宜選択でき、具体的には、錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、貼付剤、点眼剤、点鼻剤等を例示できる。製剤化にあたっては製剤担体として通常の高血糖改善用医薬に汎用される賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤、界面活性剤、注射剤用溶剤等の添加剤を使用できる。また、本発明の効果を損わない限り、本発明の化合物又はそれを含む抽出物等と、他の高血糖改善作用を有する医薬とを併用してもよい。

本発明の医薬中に含まれる本発明の化合物又はそれを含む抽出物等の量は、特に限定されず適宜選択すればよいが、例えば、本発明の化合物の量として、製剤中に０．００１〜１０質量％、好ましくは０．０１〜１質量％、特に好ましくは０．０５〜１質量％とするのがよい。

本発明の医薬は、高血糖状態により引き起こされる疾患、例えば糖尿病及び前糖尿病（糖尿病として疑われる状態）の治療又は予防に有用である。特に、高血糖状態から糖尿病の発症を予防するために用いることもできる。さらに、本発明の医薬は、高血糖状態に起因する種々の疾病・合併症等の治療又は予防、並びにこれら疾病・合併症等のリスクを低減することが可能である。

かかる高血糖状態に起因する種々の疾病・合併症としては、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性壊疽、糖尿病に起因する脳卒中、糖尿病に起因する心筋梗塞等を例示することができる。

ここで、高血糖状態とは、正常領域以外の状態であり、正常領域とは、一般的には空腹時血糖値１１０ｍｇ／ｄｌ以下で、７５ｇ糖負荷後の１時間での血糖値１６０ｍｇ／ｄｌ以下および２時間での血糖値１２０ｍｇ／ｄｌ以下と規定している状態である（日本臨床、通巻第８０６号、第１巻、第２８〜３５ページ、２００２年）。また、本発明の医薬は、ヘモグロビンＡ１ｃの値が健常人値より高い状態、例えば、ヘモグロビンＡ１ｃの値が５．８％以上である患者に対する治療に好適に用いられる。

本発明の医薬の投与時期は特に限定されず、対象となる疾患の治療方法に従って、適宜投与時期を選択することが可能である。また、投与形態は製剤形態、患者の年齢、性別、その他の条件、患者の症状の程度等に応じて決定されることが好ましい。

本発明の医薬の有効成分の投与量は、用法、患者の年齢、性別、疾患の程度、その他の条件等により適宜選択される。通常有効成分としての本発明の化合物の量は、好ましくは０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日での範囲となる量を目安とするのが良い。また、本発明の化合物を含む抽出物等を用いる場合は、抽出物等の乾燥質量として好ましくは０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日となるような量を目安とするのが良い。いずれの場合も、１日１回又は複数回に分けて投与することができる。

本発明の化合物又はそれを含む抽出物等は、飲食品（飲料又は食品）に含有させることもできる。飲食品としては、前記有効成分の効果を損なわず、経口摂取できるものであれば形態や性状は特に制限されず、前記有効成分を含有させること以外は、通常飲食品に用いられる原料を用いて通常の方法によって製造することができる。

本発明の飲食品中に含まれる本発明の化合物又はそれを含む抽出物等の量は、特に限定されず適宜選択すればよいが、例えば、本発明の化合物の量として、飲食品中に０．０００１〜１質量％、好ましくは０．００１〜１質量％、特に好ましくは０．００５〜１質量％とするのがよい。

本発明の飲食品における用途としては、高血糖改善の効果を利用するような種々の用途をとることが可能である。例えば、血糖値が気になり始めた方に適した飲食品、糖尿病等の生活習慣病の危険要因の低減・除去に役立つ飲食品等の用途を例示することができる。

尚、本発明の飲食品において、「高血糖改善」とは、高血糖に起因して導かれる種々の健康への害を改善又は予防する事を意味しており、「高血糖予防」、「血糖値上昇抑制」、「血糖値上昇改善」、「血糖値上昇予防」、「高ヘモグロビンＡ１ｃ値改善」等も、前記「高血糖改善」と同様の意味として、本発明において例示することができる。

また、本発明の飲食品は、高血糖状態により引き起こされる疾患、例えば糖尿病及び前糖尿病（糖尿病として疑われる状態）の予防に有用である。特に、高血糖状態から糖尿病の発症を予防するために用いることもできる。さらに、本発明の飲食品は、高血糖に起因する種々の疾病・合併症等の予防、並びにこれら疾病・合併症等のリスクを低減することが可能である。

本発明の飲食品は、高血糖改善のために用いられるものである旨の表示を付した飲食品、例えば「高血糖改善用と表示された、高血糖改善効果を有する化合物を含有する飲食品」、あるいは「高血糖改善用と表示された、植物抽出物を含有する飲食品」、「高血糖改善用と記載された、アロエベラ抽出物を含有する飲食品」、等として販売することが好ましい。

尚、本発明の化合物又はそれを含む組成物等は、高血糖改善作用を有することから、高血糖改善の表示には、血糖上昇を抑制する意味も有すると考えられる。したがって、本発明の飲食品は、「血糖上昇抑制用」と表示することができる。すなわち、前記高血糖改善用の表示とは、このような「血糖上昇抑制用」の表示であってもよい。

尚、以上のような表示を行うために使用する文言は、「高血糖改善用」、又は「血糖上昇抑制用」という文言のみに限られるわけではなく、それ以外の文言であっても、高血糖を改善、又は血糖値の上昇を抑制、する効果を表す文言であれば、本発明の範囲に包含されることはいうまでもない。そのような文言としては、例えば、需要者に対して、高血糖改善又は血糖値上昇抑制の効果を認識させるような種々の用途に基づく表示も可能である。例えば、「血糖値が気になり始めた方に適した」、「糖尿病等の生活習慣病の危険要因（リスク）の低減・除去に役立つ」等の表示を例示することができる。

前記「表示」とは、需要者に対して上記用途を知らしめるための全ての行為を意味し、上記用途を想起・類推させうるような表示であれば、表示の目的、表示の内容、表示する対象物・媒体等の如何に拘わらず、すべて本発明の「表示」に該当する。しかしながら、需要者が上記用途を直接的に認識できるような表現により表示することが好ましい。具体的には、本発明の飲食品に係る商品又は商品の包装に上記用途を記載する行為、商品又は商品の包装に上記用途を記載したものを譲渡し、引き渡し、譲渡若しくは引渡しのために展示し、輸入する行為、商品に関する広告、価格表若しくは取引書類に上記用途を記載して展示し、若しくは頒布し、又はこれらを内容とする情報に上記用途を記載して電磁気的（インターネット等）方法により提供する行為、等が例示できる。

一方、表示としては、行政等によって認可された表示（例えば、行政が定める各種制度に基づいて認可を受け、そのような認可に基づいた態様で行う表示）であることが好ましく、特に包装、容器、カタログ、パンフレット、ＰＯＰ等の販売現場における宣伝材、その他の書類等への表示が好ましい。

また、例えば、健康食品、機能性食品、経腸栄養食品、特別用途食品、栄養機能食品、医薬用部外品等としての表示を例示することができ、その他厚生労働省によって認可される表示、例えば、特定保健用食品、これに類似する制度にて認可される表示を例示できる。後者の例としては、特定保健用食品としての表示、条件付き特定保健用食品としての表示、身体の構造や機能に影響を与える旨の表示、疾病リスク低減表示等を例示することができ、詳細にいえば、健康増進法施行規則（平成１５年４月３０日日本国厚生労働省令第８６号）に定められた特定保健用食品としての表示（特に保健の用途の表示）、及びこれに類する表示が、典型的な例として列挙することが可能である。

次に実施例を示して本発明を更に具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
以下、シクロラノスタン骨格を持つ化合物の製造例を示す。

［製造例１］
９，１９−シクロラノスタン−３−オール（式（３））および２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オール（式（４））、シクロアルテノール（式（５））、２４−メチルシクロアルタノール（式（７））は、以下の方法によって製造した。

γ−オリザノール（オリザ油化社製）８．０ｇに蒸留水２５０ｍｌ、水酸化ナトリウム５０ｇ、イソプロパノール１５０ｍｌ、エタノール１５０ｍｌ、メタノール１５０ｍｌを加え、マントルヒーターを用いて２時間加熱還流を行った。反応後、反応液を１３００ｍｌの水に注ぎ、生じた白色の析出物を吸引ろ過でろ取した。残存するアルカリを洗浄するために、ろ取した残渣を１０００ｍｌの水の中に懸濁させた後、再び吸引ろ過を行った。この操作を２回繰り返し、最終的な残渣を凍結減圧乾燥させることによりオリザノール加水分解物５．９１ｇを得た。当該加水分解物はＨＰＬＣにて精製を行い、２４３５ｍｇのシクロアルテノール、及び１５４３ｍｇの２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オールを得た。

得られたシクロアルテノールを用いて、９，１９−シクロラノスタン−３−オールの合成を行った。シクロアルテノール３０２ｍｇ、イソプロパノール１５０ｍｌ、および粉末状の５％パラジウム担持炭素触媒１．０ｇを仕込み、これをオートクレーブ内で密閉し、窒素ガスで置換した後、水素ガス３ｋｇ／ｃｍ^２の圧力をかけながら導入した。攪拌しながら過熱していき、５０℃になったところで、水素の圧力を５ｋｇ／ｃｍ^２とし、吸収された水素を補うことで圧力を保ちながら６時間反応させた。反応液はろ過により触媒を除去し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム１００％）により精製を行い、９，１９−シクロラノスタン−３−オール２７５ｍｇを得た２４−メチルシクロアルタノールの合成は、２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オールを出発物質として行った。２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オール７８ｍｇ、イソプロパノール１５０ｍｌ、および粉末状の５％パラジウム担持炭素触媒１．０ｇを仕込み、次いで、これをオートクレーブ内に密閉し、窒素ガスにて置換した後、水素ガス３ｋｇ／ｃｍ^２の圧力をかけながら導入した。そして攪拌しながら加熱し、５０℃となったところで、水素の圧力を５ｋｇ／ｃｍ^２とし、吸収された水素を補うことで圧力を５ｋｇ／ｃｍ^２に保ちながら６時間反応させた。反応液はろ過により触媒を除去し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム１００％）により精製を行い、２４−メチルシクロアルタノール６９ｍｇを得た。

アロエベラ（ＡｌｏｅｂａｒｂａｄｅｎｓｉｓＭｉｌｌｅｒ）を出発原料とした、シクロラノスタン骨格化合物の抽出組成物の製造例を以下示す。

［製造例２］
１００ｋｇのアロエベラ（ＡｌｏｅｂａｒｂａｄｅｎｓｉｓＭｉｌｌｅｒ）の外皮を取り除いた後、ホモジナイザーを用いて液状化し、ここに１００リットルの酢酸エチルエーテル／ブタノール混合液（３：１）を添加して攪拌した。一晩放置した後、酢酸エチルエーテル／ブタノール混合液と水層を分液して、酢酸エチルエーテル／ブタノール混合液を回収した。酢酸エチルエーテル／ブタノール混合液を減圧下濃縮して得られた、シクロラノスタン骨格を有する化合物を含む抽出組成物の重量は、１３．５ｇであった。この組成物をＬＣ−ＭＳにて測定した結果、９，１９−シクロラノスタン−３−オールの含有量は１０ｍｇ、２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オールの含有量は７０ｍｇであった。

［製造例３］
１ｋｇのアロエベラ粉末にクロロホルム／メタノール混合液（２：１）１０リットルを添加し、室温にて一晩浸漬を行った後、クロロホルム／メタノール混合液を回収した。この混合液を２８℃にて有機溶媒を完全に除去して、シクロラノスタン骨格を有する化合物を含む組成物８３ｇを得た。この組成物をＬＣ−ＭＳにて測定した結果、９，１９−シクロラノスタン−３−オールの含有量は２５．８ｍｇ、２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オールの含有量は２４ｍｇであった。

［試験例１］
本試験は、シクロラノスタン骨格をもつ化合物のヘモグロビンＡ１ｃの低下作用を測定するために行った。

（１）試料の調製
前記製造例１で製造した９，１９−シクロラノスタン−３−オールを試験試料１とし、２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オールを試験試料２とした。

（２）試験方法
本試験においてマウスは、ＩＩ型糖尿病モデルマウスとして、６週齢、雄性ｄｂ／ｄｂマウス（日本クレア社より購入）を使用した。当該マウスを１群７匹に群分けした。各試験試料をＤＭＳＯに溶解した後、生理食塩水にて、１μｇ／ｍｌに調整した。最終ＤＭＳＯ濃度は、０．２％に調整した。尚、試験試料を含まない溶液を陰性試料溶液とした。当該ＩＩ型糖尿病モデルマウスに各試験試料溶液及び陰性試料溶液をそれぞれ１ｍｌずつ、１日１回、ゾンデを用いて強制経口投与を４５日間連続で行った。連続投与４３日目にヘモグロビンＡ１ｃをＤＣＡ２０００（バイエル三共社製）にて測定した。

（３）試験結果（ヘモグロビンＡ１ｃ値）
試料連続投与４３日目のヘモグロビンＡ１ｃの値を表１に示す。陰性試料のヘモグロビンＡ１ｃの値に比べ、試験試料１および試験試料２において、それぞれ８．２％および１４．５％の低下効果がみられた。また、投与期間中に、投与後低血糖状態を引き起こした例は一度もなく、体重および病理的な所見からも副作用は全くみられなかった。

［試験例２］
本試験は、本発明の化合物のヘモグロビンＡ１ｃの低下作用を臨床現場で用いられている糖尿病薬と比較するために行った。

（１）試料の調製
前記試験例１と同様の試験試料１（９，１９−シクロラノスタン−３−オール）、及び試験試料２（２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オール）をそれぞれ使用した。

（２）試験方法
ＩＩ型糖尿病モデルマウスとして、６週齢、雄性ｄｂ／ｄｂマウス（日本クレア社より購入）を使用した。当該マウスを１群７匹に群分けした。各試験試料をＤＭＳＯに溶解した後、生理食塩水にて、それぞれ１μｇ／ｍｌに調整した。最終ＤＭＳＯ濃度は、０．２％に調整した。尚、試験試料を含まない溶液を陰性試料溶液とした。また、対照試料１として、アクトス錠（武田薬品工業株式会社）を乳鉢にて磨りつぶし、生理食塩水に溶解して有効成分である塩酸ピオグリタゾンが７．５μｇ／ｍｌになるよう調整した。当該ＩＩ型糖尿病モデルマウスに、１日１回ゾンデを用いて各試験試料溶液、及び対照試料１溶液、陰性試料溶液をそれぞれ１ｍｌずつ、２２日間連続経口投与した。投与開始から２３日目に、ヘモグロビンＡ１ｃをＤＣＡ２０００（バイエル三共社製）にて測定した。

（３）試験結果（ヘモグロビンＡ１ｃ値）
投与開始から２３日目のヘモグロビンＡ１ｃの測定結果を表２に示す。陰性試料を投与したときのヘモグロビンＡ１ｃの値に比べ、試験試料１、及び試験試料２のいずれにおいても、１５％から１８％の統計学的に有意な低下がみられた。これに比べて対照試料１では、０．８％程度の低下しか見られず、統計学的にも有意な効果は得られなかった。また、投与期間中、投与後ともに、低血糖状態を引き起こした例は一度もなく、体重および病理的な所見からも副作用は全くみられなかった。

［試験例３］
本試験は、試験例１にて、ヘモグロビンＡ１ｃ低下作用が最も強く見られた２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オールの有効濃度の検討を行った。

（１）試料の調製
前記製造例１で製造した２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オールを試験試料３とした。

（２）試験方法
本試験においてマウスは、ＩＩ型糖尿病モデルマウスとして、６週齢、雄性ｄｂ／ｄｂマウス（日本クレア社より購入）を使用した。当該マウスを１群７匹に群分けした。試験試料３をＤＭＳＯに溶解した後、生理食塩水にて、２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オールの濃度がそれぞれ０．１μｇ／ｍｌ、１μｇ／ｍｌとなるように調整した。最終ＤＭＳＯ濃度は、０．２％に調整した。尚、試験試料を含まない溶液を陰性試料溶液とした。当該ＩＩ型糖尿病モデルマウスに各濃度の試験試料３溶液及び陰性試料溶液それぞれ１ｍｌずつ、１日１回、ゾンデを用いて強制経口投与を４０日間連続で行った。連続投与４１日目にヘモグロビンＡ１ｃをＤＣＡ２０００（バイエル三共社製）にて測定した。

（３）試験結果（ヘモグロビンＡ１ｃ値）
試料連続投与４１日目のヘモグロビンＡ１ｃの値を表３に示す。陰性試料のヘモグロビンＡ１ｃの値に比べ、試験試料３を０．１μｇ／日の濃度で投与した場合、ヘモグロビンＡ１ｃは陰性試料に対して１．９％の低下効果がみられたが、１μｇ／日の濃度で投与した場合は、１８．４％の有意な低下効果がみられた。

［試験例４］
本試験は、シクロラノスタン骨格をもつ化合物における、ヘモグロビンＡ１ｃの低下作用および高血糖状態の改善効果活性を測定するために行った。

（１）試料の調製
前記製造例１で製造した９，１９−シクロラノスタン−３−オール及び２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オールを、それぞれ試験試料１、及び試験試料２とした。また、β−シトステロール（タマ生化学社製）を対照試料として使用した。

（２）試験方法
本試験においてマウスは、ＩＩ型糖尿病モデルマウスとして、６週齢、雄性ｄｂ／ｄｂマウス（日本クレア社より購入）を使用した。当該マウスを１群７匹に群分けした。各試料をＤＭＳＯに溶解した後、生理食塩水を用いて、９，１９−シクロラノスタン−３−オール及び９，１９−シクロラノスト−２５−エン−３−オールを１μｇ／ｍｌに調整して試験試料１溶液、試験試料２溶液とした。また、同様に、β−シトステロールを１５μｇ／ｍｌに調整して対照試料溶液とした。最終ＤＭＳＯ濃度は、０．２％に調整した。尚、試験試料を含まない溶液を陰性試料とした。当該ＩＩ型糖尿病モデルマウスに各試験試料溶液、及び対照試料溶液、陰性試料溶液をそれぞれ１ｍｌずつ、１日１回、ゾンデを用いて強制経口投与を４０日間連続で行った。空腹時血糖値および、通常血糖値は、アントセンスＩＩ（バイエル三共社製）にて経時的に測定した。空腹時血糖値は、１５時間の絶食の後に測定を行った。

（３）試験結果
図１および図２に、各試料の連続投与期間中の通常血糖値および、空腹時血糖値の経時的変化を示す。陰性試料、及び対照試料を投与したマウスでは、通常血糖値及び空腹時血糖値のいずれにおいても急激な血糖値の上昇が観察されたが、試験試料１、及び試験試料２を連続投与したマウスにおいては、明らかに血糖値の上昇を抑制する効果が観察された。
また、投与期間中に、投与後低血糖状態を引き起こした例は一度もなく、体重および病理的な所見からも副作用は全くみられなかった。

［試験例５］
本試験は、アロエベラ（ＡｌｏｅｂａｒｂａｄｅｎｓｉｓＭｉｌｌｅｒ）由来のシクロラノスタン骨格を有する化合物を含む抽出組成物のヘモグロビンＡ１ｃの低下作用を検討するために行った。

（１）試料の調製
前記製造例２で製造したシクロラノスタン骨格を有する化合物を含む抽出組成物を試験試料４として用いた。

（２）試験方法
本試験において、マウスは、ＩＩ型糖尿病モデルマウスとして、６週齢、雄性ｄｂ／ｄｂマウス（日本クレア社より購入）を使用した。当該マウスを１群７匹に群分けした。試験試料４をＤＭＳＯに溶解した後、さらに生理食塩水にて、抽出組成物の固形分濃度が２５及び２５０μｇ／ｍｌとなるように調整した。最終ＤＭＳＯ濃度は、０．２％に調整した。尚、試験試料を含まない溶液を陰性試料溶液とした。当該ＩＩ型糖尿病モデルマウスに各濃度の試験試料４溶液及び陰性試料溶液それぞれ１ｍｌずつ、１日１回、ゾンデを用いて強制経口投与を３４日間連続で行った。投与３５日目にヘモグロビンＡ１ｃをＤＣＡ２０００（バイエル三共社製）にて測定した。

（３）試験結果（ヘモグロビンＡ１ｃ値）
本試験の結果、連続投与３５日目のヘモグロビンＡ１ｃの値を表４に示す。陰性試験のヘモグロビンＡ１ｃの値に比べ、抽出組成物の固形分濃度が２５又は２５０μｇ／ｍｌのいずれの試験試料４でも、ヘモグロビンＡ１ｃの低下が見られ、統計学的有意に長期間での血糖値コントロール効果があることが示された。また、投与期間中に副作用の症状を引き起こした例、および投与後に低血糖状態を引き起こした例は、いずれについても一度もなく、体重および病理的な所見からも安全性に問題点は無かった。

本発明の医薬及び飲食品は、低血糖を引き起こさずに安全に投与又は摂取することができ、かつ、ヘモグロビンＡ１ｃ値を低下させる、長期血糖値コントロール効果を有している。また、本発明の医薬及び飲食品の有効成分は、食経験上安全に摂取でき、入手が容易である植物、例えばアロエベラ（ＡｌｏｅｂａｒｂａｄｅｎｓｉｓＭｉｌｌｅｒ）等のユリ科植物から簡便に製造することが可能である。

Claims

９，１９−シクロラノスタン−３−オール、及び／又は２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オールを有効成分として乾燥質量で０．００１〜１０質量％含む、高血糖改善のための医薬。
９，１９−シクロラノスタン−３−オール、及び／又は２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オールを含む植物の有機溶媒抽出物もしくは熱水抽出物又はこれらの分画物を含み、前記化合物を乾燥質量で０．００１〜１０質量％含む、高血糖改善のための医薬。
前記植物がイネ科又はユリ科の植物である請求項２に記載の高血糖改善のための医薬。
前記ユリ科の植物がアロエベラ（Aloe barbadensis Miller）である請求項３に記載の高血糖改善のための医薬。
９，１９−シクロラノスタン−３−オール、及び／又は２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オールを乾燥質量で０．００１〜１質量％含む飲食品。
９，１９−シクロラノスタン−３−オール、及び／又は２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オールを含む植物の有機溶媒抽出物若しくは熱水抽出物又はこれらの分画物を含み、前記化合物を乾燥質量で０．００１〜１質量％含む、飲食品。
前記植物がイネ科又はユリ科の植物である請求項６に記載の飲食品。
前記ユリ科の植物がアロエベラ（Aloe barbadensis Miller）である請求項７に記載の飲食品。
９，１９−シクロラノスタン−３−オール、及び／又は２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オールを有効成分として配合することを特徴とする、高血糖改善のための医薬の製造方法。
９，１９−シクロラノスタン−３−オール、及び／又は２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オールを含む組成物を有効成分として配合することを特徴とする、高血糖改善のための医薬の製造方法。
前記組成物が、前記化合物を乾燥質量で０．００１〜１０質量％以上含む、請求項１０に記載の方法。