JP3904599B2 - 新規なアミン誘導体、その製造方法及び抗不整脈剤としての用途 - Google Patents

新規なアミン誘導体、その製造方法及び抗不整脈剤としての用途 Download PDF

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Description

技術分野
本発明は抗不整脈剤として有用なアミン誘導体に関するものである。更に具体的には本発明はカリウムチャンネルに対する遮断作用を有し、例えば、抗不整脈剤として有用な次の一般式（Ｉ）のアミン誘導体及びその塩に関するものである。
Figure 0003904599
（上記式中、
Ａは一般式−（ＣＨ2）ｍ−、−（ＣＨ2）ｍ−Ｏ−、−（ＣＨ2）ｍ−ＮＨ−又は−（ＣＨ2）ｍ−ＳＯ2−を示し、ここで−（ＣＨ2）ｍ−部分の任意の水素原子は１個以上の水酸基で置換されていてもよく、
Ｂは一般式−（ＣＨ2）ｎ−、−ＮＲ7−（ＣＨ2）ｎ−又は−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）ｎ−の基を示し、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルカノイル基、ニトロ基、水酸基、低級アルキルスルホニルオキシ基、フェノキシメチル基、ヘテロ環基又は一般式−ＮＲ5Ｒ6の基を示し、ここでＲ5及びＲ6は各々独立して、水素原子、低級アルカノイル基、低級アルキル基又はヘテロ環基を示し、
Ｒ9は水素原子、ニトロ基、アミノ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルカノイルアミノ基又は低級アルキルアミノ基を示し、
Ｒ8a及びＲ8bは同一のハロゲン原子又は低級アルコキシ基を示すか、Ｒ8aが水素原子の場合にＲ8bは低級アルキルスルホニルアミノ基又はハロゲン原子を示し（但し、Ｒ8aが水素原子でＲ8bが低級アルキルスルホニルアミノ基の場合はＲ1は一般式−ＮＲ5Ｒ6の基又はヘテロ環基を示す）、
Ｒは低級アルキル基又はアリール基を示し、
Ｒ7は水素原子又は低級アルキル基を示し、
Ｘは一般式−ＮＲ10Ｒ11の基、ニトロ基、シアノ基又はヘテロ環基を示し、
ここでＲ10及びＲ11は各々独立して、水素原子又は低級アルキルスルホニル基を示し、
ｍは０乃至３の整数を示し、
ｎは０乃至３の整数を示す。
なお、本発明は上記一般式（Ｉ）のアミン誘導体及びその塩の製造方法及びその抗不整脈剤としての用途も包含する。
技術背景
全身的な生理作用を調節するメカニズム中の一つであるカリウムチャンネルは膵臓のβ−細胞、心筋等を含む全身の細胞系に分布されており、従ってカリウムチャンネルを調節する薬理作用を現す薬剤等は色々の循環器系疾患の治療に用いられているが、例えば糖尿病治療剤、抗不整脈剤等に用いられている。このようなカリウムチャンネル遮断薬剤等は先行技術で多数の化合物等が知られている。例えば膵臓のβ−細胞に存在するカリウムチャンネルを遮断する経口用糖尿病治療剤であるグリベンクラマイドは膵臓β−細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルを遮断し、それによって誘導されるインシュリンの放出によって血糖降下作用を示すと報告されており、この作用はスルホニルウレア構造を基本骨格として有する経口用糖尿病治療剤の共通な作用メカニズムであることと見られる。尚、文献（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１４１，２４３−２５１（１９８７）；Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，９３，６１−６８（１９８８）〕には４位が置換された安息香酸誘導体が同一の作用を現すことが知られている。一方、心筋のカリウムチャンネルを遮断する化合物は抗不整脈作用を現し、バウガン・ウイリアムス（参照：Ａｎｔｉ−Ａｒｒｈｙｔｈｍｉｃ Ａｃｔｉｏｎ，Ｅ．Ｍ．Ｖａｕｇｈａｎ Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ １９８０〕によればクラスＩＩＩに属する抗不整脈剤であることと分類される。このような化合物の例として最近特公平３−６０８１４号公報及びヨーロッパ公開特許第０２４５９９７号等には次の一般式（Ａ）で表示される化合物を抗不整脈剤として提示している。
Figure 0003904599
Ｒaは−ＮＯ2、−ＮＨ2又は−ＮＨＳＯ2Ｒ1であり、ここでＲ1はＣ1−Ｃ4アルキル基であり、
Ｒbは−ＮＯ2、−ＮＨ2又はＲ3であり、ここでＲ3は−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）又は−ＣＯＮＲ4Ｒ5であり、
Ｒ4及びＲ5は各々独立に水素又はＣ1−Ｃ4アルキルであるか一緒にこれらが結合された窒素原子とともに１−ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ又はＮ−メチルピペラジン−１−イル基を示し、但しＲa及びＲb中の一つが−ＮＯ2であれば、他の一つは−ＮＨ2ではなく、
ＸはＯ，Ｓ又は直接結合を示し、
Ｙはメチル基によって任意に置換されたエチレン基であり、
“Alk”はメチル基によって任意に置換されたエチレン、トリメチレン又はテトラメチレン基であり、
ＲはＣ1−Ｃ4アルキルであり、
Ｒ2はＨ、ハロゲン、ＣＦ3又はＣ1−Ｃ4アルキルである。
しかし、上記化合物を含めて今まで明らかになった先行技術のカリウムチャンネル遮断性抗不整脈剤等はその作用が必ずしも満足のいくものではなく、ある程度の活性を有するものも深刻な副作用を有する等の問題を有しており、優れたカリウムチャンネル遮断作用を持っていながらも副作用がほぼ無くて安全に使用することができる強力で安全な抗不整脈剤の開発が切実に要求されているのが実情である。
故に、本発明者等は多様な化合物種に対してそれらのカリウムチャンネル遮断作用及びそれによる抗不整脈剤としての有用性を検討した結果上記定義したような一般式（Ｉ）の特定な新規のアミン誘導体及びその塩が副作用が少なく、強力なカリウムチャンネル遮断作用を現すことを確認し、本発明を完成するに至った。
発明の開示
従って、本発明は一般式（Ｉ）の新規なアミン誘導体及びその塩に関するものである。
Figure 0003904599
上記式中、
Ａは一般式−（ＣＨ2）ｍ−、−（ＣＨ2）ｍ−Ｏ−、−（ＣＨ2）ｍ−ＮＨ−又は−（ＣＨ2）ｍ−ＳＯ2−の基を示し、ここで、−（ＣＨ2）ｍ−部分の任意の水素原子は１個以上の水酸基で置換されていてもよく、
Ｂは一般式−（ＣＨ2）ｎ−、−ＮＲ7−（ＣＨ2）ｎ−又は−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）ｎ−の基を示し、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は各々独立に水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルカノイル基、ニトロ基、水酸基、低級アルキルスルホニルオキシ基、フェノキシメチル基、ヘテロ環基、又は一般式−ＮＲ5Ｒ6の基を示し、ここでＲ5及びＲ6は各々独立に水素原子、低級アルカノイル基、低級アルキル基又はヘテロ環基を示し、
Ｒ9は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、低級アルキル基、低級アルカノイルアミノ基又は低級アルキルアミノ基を示し、
Ｒ8a及びＲ8bは同一のハロゲン原子又は低級アルコキシ基を示すか、Ｒ8aが水素原子の場合にＲ8bは低級アルキルスルホニルアミノ基又はハロゲン原子を示し（但し、Ｒ8aが水素原子でＲ8bが低級アルキルスルホニルアミノ基の場合はＲ1は一般式−ＮＲ5Ｒ6の基又はヘテロ環基を示す）、
Ｒは低級アルキル基又はアリール基を示し、
Ｒ7は水素原子又は低級アルキル基を示し、
Ｘは一般式−ＮＲ10Ｒ11の基、ニトロ基、シアノ基又はヘテロ環基を示し、ここでＲ10及びＲ11は各々独立に水素原子又は低級アルキルスルホニル基を示し、
ｍは０乃至３の整数を示し、
ｎは０乃至３の整数を示す。
発明を実施するための最良の形態
本発明における種々の置換基の表現において、特に限定がない場合は以下の意味を示す。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示す。
低級アルキル基とは、炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を示し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基等が挙げられる。
低級アルコキシ基とは、炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖状のアルコキシ基を示し、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基等が挙げられる。
低級アルカノイル基とは、アルキル基の部分の炭素数が１〜６、好ましくは炭素数１〜４のアルキルカルボニル基の意味を示し、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ｎ−ブチリル基、ｉ−ブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基等が挙げられる。
低級アルキルスルホニルオキシ基とは、炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜４のアルキルスルホニルオキシ基を意味し、例えばメチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基、ｎ−プロピルスルホニルオキシ基、ｉ−プロピルスルホニルオキシ基、ｎ−ブチルスルホニルオキシ基、ｉ−ブチルスルホニルオキシ基、ｓ−ブチルスルホニルオキシ基、ｔ−ブチルスルホニルオキシ基等が挙げられる。
ヘテロ環基とは、異項原子として、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子を１個以上有する３〜６員環で、縮合されていてもよい飽和または不飽和の基を意味し、例えばピロリル基、チエニル基、フリル基、ピラニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、インダゾイル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、フラザニル基、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基等が挙げられる。
低級アルカノイルアミノ基とは、低級アルカノイル基にアミノ基が結合した基を意味し、例えばアセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ｎ−ブチリルアミノ基、ｉ−ブチリルアミノ基、バレリルアミノ基、イソバレリルアミノ基、ピバロイルアミノ基等が挙げられる。
低級アルキルアミノ基とは、低級アルキル基にアミノ基が結合した基を意味し、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、ｉ−プロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、ｉ−ブチルアミノ基、ｓ−ブチルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基等が挙げられる。
アリール基とは、芳香族炭化水素から水素原子１個を除いた基を意味し、例えばフェニル基、トリル基、キシリル基、ビフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基等が挙げられ、好ましくはフェニル基を示す。
本発明に於ける上記一般式（Ｉ）の化合物は上記言及したようにクラスＩＩＩに属する抗不整脈剤として強力なカリウムチャンネル遮断作用を有しており、心筋及び伝導組織においての活動電位の持続期間を延長させ、従って期外刺激（ｐｒｅｍａｔｕｒｅ ｓｔｉｍｕｌｉ）に対する不応性を増加させる。これらは試験管内及び生体内全てにおいて心房、心室及び伝導組織に対して効果があり、従って心房及び心室細動を含む多様な種類の心室性及び上室性不整脈の予防及び治療に有用である。これらの化合物はインパルス（ｉｍｐｕｌｓｅ）が伝導される速度を変化させないので現在慣用的に利用されている他の抗不整脈剤（大部分クラスＩ）等に比べて不整脈を促進させるか悪化させる傾向が少ないし、更に神経性副作用の発生も少ない。なお、これらの化合物中の一部の化合物は若干の陽性変力活性を有しているので、心臓ポンプ機能が損傷された患者に特に有用である。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物のうち望ましい化合物は、
Ａは一般式−（ＣＨ2）ｍ−、−（ＣＨ2）ｍ−Ｏ−、−（ＣＨ2）ｍ−ＮＨ−又は−（ＣＨ2）ｍ−ＳＯ2−の基を示し、ここで−（ＣＨ2）ｍ−部分の任意の水素原子は１個以上の水酸基で置換されていてもよく、
Ｂは一般式−（ＣＨ2）ｎ−、−ＮＲ7−（ＣＨ2）ｎ−又は−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）ｎ−の基を示し、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は各々独立に水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、炭素数１〜６の低級アルキル基、炭素数１〜６の低級アルコキシ基、アルキル部分の炭素数が炭素数１〜６の低級アルカノイル基、ニトロ基、水酸基、炭素数１〜６の低級アルキルスルホニルオキシ基、フェノキシメチル基、５員環であるヘテロ環基又は一般式−ＮＲ5Ｒ6の基を示し、ここでＲ5及びＲ6は各々独立して、水素原子、アルキル部分の炭素数が１〜６の低級アルカノイル基、炭素数１〜６の低級アルキル基又は５員環あるいは６員環であるヘテロ環基を示し、
Ｒ9は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、アルキル部分の炭素数が１乃至６である低級アルカノイルアミノ基又は炭素数１〜６の低級アルキルアミノ基を示し、
Ｒ8a及びＲ8bは同一のハロゲン原子又は炭素数１〜６の低級アルコキシ基を示し、
Ｒは炭素数１〜６の低級アルキル基又はフェニル基を示し、
Ｒ7は水素原子又は炭素数１〜６の低級アルキル基を示し、
Ｘは一般式−ＮＲ10Ｒ11の基、ニトロ基、シアノ基又はイミダゾリル基を示し、ここでＲ10及びＲ11は各々独立して、水素原子又は炭素数１〜６の低級アルキルスルホニル基を示し、
ｍは０乃至２の整数を示し、
ｎは０乃至２の整数を示す化合物である。
上記の望ましい化合物のうち特に望ましい一般式（Ｉ）の化合物は、
Ａは一般式−（ＣＨ2）ｍ−、−（ＣＨ2）ｍ−Ｏ−、−（ＣＨ2）ｍ−ＮＨ−又は−（ＣＨ2）ｍ−ＳＯ2−の基を示し、ここで−（ＣＨ2）ｍ−部分の任意の水素原子は１個以上の水酸基で置換されていてもよく、
Ｂは一般式−（ＣＨ2）ｎ−、−ＮＲ7−（ＣＨ2）ｎ−又は−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）ｎ−の基を示し、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は各々独立に水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ基、メチル基、メトキシ基、アセチル基、ニトロ基、水酸基、メチルスルホニルオキシ基、フェノキシメチル基、ピロリル基又は一般式−ＮＲ5Ｒ6の基を示し、ここでＲ5及びＲ6は各々独立して、水素原子、アセチル基又はメチル基を示し、
Ｒ9は水素原子、ニトロ基、アミノ基又はアルキル部分の炭素数が１〜６である低級アルカノイルアミノ基を示し、
Ｒ8a及びＲ8bはそれぞれ同一の塩素原子又はメトキシ基を示し、
Ｒは炭素数１〜３の低級アルキル基又はフェニル基を示し、
Ｒ7は水素原子又はメチル基を示し、
Ｘは一般式−ＮＲ10Ｒ11の基、ニトロ基、シアノ基又は１−イミダゾリル基を示し、ここでＲ10及びＲ11は各々独立して、水素原子又はメチルスルホニル基を示し、
ｍは０乃至２の整数を示し、
ｎは０乃至２の整数を示す化合物である。
上記の特に望ましい化合物のうち更に望ましい一般式（Ｉ）の化合物は、
Ａは−（ＣＨ2）2−、−ＣＨ2−Ｏ−、−（ＣＨ2）2−Ｏ−、−ＣＨ2−ＮＨ−又は−（ＣＨ2）2−ＳＯ2−の基を示し、
Ｂは−（ＣＨ2）2−、−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）2−又は−ＮＨ−（ＣＨ2）2−の基を示し、
Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、１−ピロリル基、アセトアミド基、アミノ基、ジメチルアミノ基、シアノ基、炭素数１〜３の低級アルキル基、水酸基、メタンスルホニルオキシ基又はメタンスルホニルアミド基を示し、
Ｒ2は水素原子、ニトロ基又はハロゲン原子を示し、
Ｒ3は水素原子又はニトロ基を示し、
Ｒ4は水素原子、炭素数１〜３の低級アルキル基又はハロゲン原子を示し、
Ｒ8a及びＲ8bはそれぞれ同一の塩素原子又はメトキシ基を示し、
Ｒ9は水素原子、炭素数１〜３の低級アルキル基、アミノ基又はニトロ基を示し、
Ｒは炭素数１〜３の低級アルキル基、又はフェニル基を示し、
Ｘはメタンスルホニルアミド基、１−イミダゾリル基、ニトロ基又はシアノ基を示す化合物である。
最も望ましい一般式（Ｉ）の化合物は、
Ａが−（ＣＨ2）−Ｏ−、−（ＣＨ2）2−Ｏ−又は−（ＣＨ2）2−ＮＨ−を示し、
Ｂが−（ＣＨ2）2−を示し、
Ｒ1が水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、１−ピロリル基、アセトアミド基、アミノ基又はジメチルアミノ基を示し、
Ｒ2が水素原子又はニトロ基を示し、
Ｒ3及びＲ4が水素原子を示し、
Ｒ8a及びＲ8bがそれぞれ同一の塩素原子又はメトキシ基を示し、
Ｒ9が水素原子、メチル基、エチル基又はアミノ基を示し、
Ｒがメチル基を示し、
Ｘがメタンスルホニルアミド基、１−イミダゾリル基又はニトロ基を示す化合物である。
本発明に於ける一般式（Ｉ）の化合物は更に薬剤学的に許容される塩を形成することもできる。このような薬剤学的に許容される塩には薬剤学的に許容される陰イオンを含有する無毒性酸付加塩を形成する酸、例えば塩酸、硫酸、硝酸、燐酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等のような無機酸、酒石酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、トリクロロ酢酸又はトリフルオロ酢酸、グルコン酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸等のような有機カルボン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はナフタレンスルホン酸等の様なスルホン酸等によって形成された酸付加塩が包含される。このような塩の具体的な例としては塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩又は硫酸水素塩、燐酸塩又は燐酸水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩等を挙げることができる。
本発明は更に上記一般式（Ｉ）の新規なアミン誘導体及びその塩の製造方法に関するものである。本発明の方法によれば一般式（Ｉ）のアミン誘導体及びその塩は
（Ａ）下記一般式（ＩＩ）の化合物又はその塩を下記一般式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩と反応させるか、
（Ｂ）下記一般式（Ｉａ）の化合物又はその塩を還元させ下記一般式（Ｉｂ）の化合物又はその塩を製造するか、
（Ｃ）下記一般式（Ｉｃ）の化合物又はその塩をアルカンスルホニルハライドと反応させ下記一般式（Ｉｄ）の化合物又はその塩を製造するか、
（Ｄ）下記一般式（ＩＩ）の化合物又はその塩を一般式（ＩＶ）の化合物又はその塩と反応させ一般式（Ｖ）の化合物又はその塩を製造し、生成された化合物（Ｖ）を一般式（ＶＩ）の化合物又はその塩と反応させ、一般式（Ｉｅ）の化合物又はその塩を製造することを特徴とする方法によって製造するか、
（Ｅ）下記一般式（ＶＩＩ）の化合物又はその塩を一般式（ＶＩＩＩ）の化合物又はその塩と反応させ一般式（Ｉｆ）の化合物又はその塩を製造することを特徴とする方法によって製造することができる。
本発明に於ける上記の方法は次のような反応図式で示すことができる。
方法Ａ
Figure 0003904599
方法Ｂ
Figure 0003904599
方法Ｃ
Figure 0003904599
方法Ｄ
Figure 0003904599
方法Ｅ
Figure 0003904599
上記の反応図式中、
Ａは一般式−（ＣＨ2）ｍ−、−（ＣＨ2）ｍ−Ｏ−、−（ＣＨ2）ｍ−ＮＨ−、−（ＣＨ2）ｍ−ＳＯ2−の基を示し、ここで−（ＣＨ2）ｍ−部分の任意の水素原子は１個以上の水酸基で置換されていてもよく、
Ｂは一般式−（ＣＨ2）ｎ−、−ＮＲ7−（ＣＨ2）ｎ−又は−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）ｎ−の基を示し、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は各々独立に水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルカノイル基、ニトロ基、水酸基、低級アルキルスルホニルオキシ基、フェノキシメチル基、ヘテロ環基、又は一般式−ＮＲ5Ｒ6の基を示し、ここでＲ5及びＲ6は各々独立に水素原子、低級アルカノイル基、低級アルキル基又はヘテロ環基を示し、
Ｒ9は水素原子、ニトロ基、アミノ基、低級アルキル基、低級アルカノイルアミノ基、ハロゲン原子又は低級アルキルアミノ基を示し、
Ｒ8a及びＲ8bは同一のハロゲン原子又は低級アルコキシ基を示すか、8aが水素原子の場合にＲ8bは低級アルキルスルホニルアミノ基又はハロゲン原子を示し（但し、Ｒ8aが水素原子でＲ8bが低級アルキルスルホニルアミノ基の場合はＲ1は一般式−ＮＲ5Ｒ6の基又はヘテロ環基を示す）、
Ｒは低級アルキル基又はアリール基を示し、
Ｒ7は水素原子又は低級アルキル基を示し、
Ｘは一般式−ＮＲ10Ｒ11の基、ニトロ基、シアノ基又はヘテロ環基を示し、ここでＲ10及びＲ11は各々独立に水素原子又は低級アルキルスルホニル基を示し、
ｍは０乃至３の整数を示し、
ｎは０乃至３の整数を示し、
Ｌは反応性離脱基、例えばクロロ、ブロモ、ヨードのようなハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基の様なアルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基又はトルエンスルホニルオキシ基等の基であり、
Ａ′はＡと同じ意味を表すが、但し−（ＣＨ2）ｍ−ではなく、
Ｒ10a及びＲ11a中の一つは水素原子であり、他の一つは低級アルキルスルホニル基であり、
Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4a、Ｒ9a及びＸaはそれぞれ上記のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ9及びＸと同じ意味を表すが、これらの中の少なくとも一つはニトロ基であり、
Ｒ1b、Ｒ2b、Ｒ3b、Ｒ4b、Ｒ9b及びＸbはそれぞれ上記のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ9及びＸと同じ意味を表すが、これらの中の少なくとも一つはアミノ基である。
以下では本発明に於ける一般式（Ｉ）の化合物を製造する上記方法Ａ乃至Ｅ各々に対して更に具体的に説明する。
方法Ａ
本発明の方法Ａによれば一般式（ＩＩ）のフェニルアミン誘導体又はその塩を一般式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩と反応させ一般式（Ｉ）の化合物又はその塩を製造することができる。
方法Ａの反応は一般に酸受容体の存在又は不在下で、有機溶媒中で望ましく行うことができる。本反応で有機溶媒としては反応に悪影響を及ぼさない有機溶媒であればいずれかを使用することができ、望ましくはメタノール、エタノール等のアルコール溶媒、クロロホルム、メチレンクロライド等のハロゲン化炭化水素溶媒、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトン等を使用して反応を行う。本反応は更に酸受容体の存在下で行うこともでき、特に反応性離脱基Ｌがハロゲン、即ちクロロ、ブロモ又はヨードである場合には酸受容体の存在下で反応を行うことが有利なことがある。反応を酸受容体の存在下で行う場合に酸受容体としてピリジン、トリエチルアミン、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）等の様な通常の酸受容体望ましく用いることができる。
方法Ａの反応は比較的広い温度範囲で行うことができるが、一般には室温乃至昇温下で、望ましくは使用された溶媒の還流温度又は５０乃至１５０℃の温度で行う。反応は一般に０．５乃至２４時間、望ましくは１乃至１５時間行う。
反応が完結された後に反応生成物は必要によって当該技術分野で通常な後処理方法、例えばカラムクロマトグラフィ、再結晶化等の方法によって分離及び精製することができる。
方法Ｂ
本発明の方法Ｂによれば、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ9及びＸ中の少なくとも一つがニトロ基を示す一般式（Ｉ）の化合物即ち一般式（Ｉａ）化合物又はその塩を還元させ一般式（Ｉｂ）の化合物又はその塩を製造することができる。
還元反応は当該技術においてニトロ基をアミノ基に還元させるに通常に用いられる還元方法を用いて行うことができる。このような還元方法には触媒、例えば白金、パラジウム、炭素状パラジウム、炭素状白金、ラネーニッケル等の様な触媒存在下で水素を使用して還元させる間接還元方法又はＳｎＣｌ2、Ｚｎ、Ｎａ2Ｓ、アルミニウムアマルガム、塩化第一クロム、ナトリウムチオスルフェート、ナトリウムボロヒドリド、リチウムアルミニウムヒドリド等の様な化学的還元剤を使用して還元させる直接還元方法等が含むことが出来る。
還元反応において触媒は一般に化合物（Ｉａ）１モルに対して０．１乃至１０モルの比で、望ましくは１乃至５モルの比で使用される。反応は一般に常圧下で行うが、多少上昇された圧力下で行うこともできる。反応時間は一般に０．５乃至２４時間、望ましくは１乃至１５時間である。
反応が完結された後に反応生成物は必要によって当該技術分野で通常な後処理方法、例えばカラムクロマトグラフィ、再結晶化等の方法によって分離及び精製することができる。
方法Ｃ
本発明の方法Ｃによれば一般式（Ｉｃ）の化合物又はその塩をアルカンスルホニルハライドと反応させ一般式（Ｉｄ）の化合物又はその塩を製造することができる。
方法Ｃの反応で使用できるアルカンスルホニルハライドはアルカンスルホニルクロライド又はブロマイド等であり、望ましくはメタンスルホニルクロライド等が使用できる。
方法Ｃの反応は一般に酸受容体の存在下で、有機溶媒中で望ましく行うことができる。本反応で有機溶媒としては反応に悪影響を及ばさない有機溶媒であればいずれかを使用することができ、望ましくはメタノール、エタノール等のアルコール溶媒、クロロホルム、メチレンクロライド等のハロゲン化炭化水素溶媒、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトン等を使用して反応を行う。本反応は更に有利には酸受容体の存在下で行い、このような目的に適合した酸受容体としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド等のアルカリ金属水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩又はアルコキシド、ピリジン、トリエチルアミン、１，８−ジアザビサイクロ〔５．４．０〕ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）等の様な通常の酸受容体、特にピリジンを望ましく用いることができる。
反応温度は特別に制限されるのではないが、一般に室温で反応を行うことが望ましい。一般に反応は１乃至１５時間、望ましくは２乃至５時間行う。
反応が完結された後に反応生成物は必要によって当該技術分野で通常な後処理方法、例えばカラムクロマトグラフィ、再結晶化等の方法によって分離及び精製することができる。
方法Ｄ
本発明の方法Ｄによれば一般式（ＩＩ）の化合物又はその塩を一般式（ＩＶ）の化合物又はその塩と反応させ一般式（Ｖ）の化合物又はその塩を精製した後に、第２段階において一般式（Ｖ）の化合物又はその塩を一般式（ＶＩ）の化合物又はその塩と反応させることによって一般式（Ｉｅ）の化合物又はその塩を製造することができる。
この方法の第１段階反応は一般に酸受容体の存在又は不存在下で、有機溶媒中で望ましく行うことができる。本反応で有機溶媒としては反応に悪影響を及ばさない有機溶媒であればいずれかを使用することができ、望ましくはメタノール、エタノール等のアルコール溶媒、クロロホルム、メチレンクロライド等のハロゲン化炭化水素溶媒、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等を使用して反応を行う。本反応は更に酸受容体の存在下で行うこともでき、特に反応性離脱基Ｌがハロゲン、即ちクロロ、ブロモ又はヨードである場合には酸受容体の存在下で反応を行うことが有利な事がある。反応を酸受容体の存在下で行う場合に酸受容体としてはピリジン、トリエチルアミン、ヨード化カリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、１，８−ジアザビサイクロ〔５．４．０〕ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）等の様な通常の酸受容体を望ましく用いることができる。
この反応は比較的広い温度範囲で行うことができるが、一般に室温乃至昇温下で、望ましくは使用された溶媒の還流温度又は５０乃至１５０℃の温度で行う。反応は一般に０．５乃至２４時間、望ましくは１乃至５時間行う。
反応が完結された後に反応生成物は必要によって当該技術分野で通常な後処理方法、例えばカラムクロマトグラフィ、再結晶化等の方法によって分離及び精製することができる。
第１段階反応が完結された後に生成された一般式（Ｖ）の化合物又はその塩は第２段階反応として一般式（ＶＩ）の化合物又はその塩と反応させ一般式（Ｉｅ）の化合物又はその塩を製造する。
この方法の第２段階反応は一般に酸受容体の存在又は不在下で、有機溶媒中で望ましく行うことができる。本反応で有機溶媒としては反応に悪影響を及ばさない有機溶媒であればいずれかを使用することができ、望ましくはメタノール、エタノール等のアルコール溶媒、クロロホルム、メチレンクロライド等のハロゲン化炭化水素溶媒、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等を使用して反応を行う。本反応は更に酸受容体の存在下で行うこともでき、特に反応性離脱基Ｌがハロゲン、即ちクロロ、ブロモ又はヨードである場合には酸受容体の存在下で反応を行うことが有利なことがある。反応を酸受容体の存在下で行う場合に酸受容体としてはピリジン、トリエチルアミン、ヨード化カリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、１，８−ジアザビサイクロ〔５．４．０〕ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）等の様な通常の酸受容体を望ましく利用することができる。
この反応は比較的広い温度範囲で行うことができるが、一般に室温乃至昇温下で、望ましくは室温で行う。反応は一般に１乃至２４時間、望ましくは３乃至５時間行う。
反応が完結された後に反応生成物は必要によって当該技術分野で通常な後処理方法、例えばカラムクロマトグラフィ、再結晶化等の方法によって分離及び精製することができる。
方法Ｅ
本発明の方法Ｅによれば一般式（ＶＩＩ）のフェニルアミン誘導体又はその塩を一般式（ＶＩＩＩ）の化合物又はその塩と反応させ一般式（Ｉｆ）の化合物又はその塩を製造することができる。
方法Ｅの反応は一般に酸受容体の存在又は不在下で、有機溶媒中で望ましく行うことができる。本反応で有機溶媒としては反応に悪影響を及ぼさない有機溶媒であればいずれかを使用することができ、望ましくはメタノール、エタノール等のアルコール溶媒、クロロホルム、メチレンクロライド等のハロゲン化炭化水素溶媒、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトン等を使用して反応を行う。本反応は更に酸受容体の存在下で行うこともでき、特に反応性離脱基Ｌがハロゲン、即ちクロロ、ブロモ又はヨードである場合には酸受容体の存在下で反応を行うことが有利なことがある。反応を酸受容体の存在下で行う場合に酸受容体としてはピリジン、トリエチルアミン、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）等の様な通常の酸受容体を望ましく用いることができる。
方法Ｅの反応は比較的広い温度範囲で行うことができるが、一般には室温乃至昇温下で、望ましくは使用された溶媒の還流温度又は５０乃至１５０℃の温度で行う。反応は一般に０．５乃至２４時間、望ましくは１乃至１５時間行う。
反応が完結された後に反応生成物は必要によって当該技術分野で通常な後処理方法、例えばカラムクロマトグラフィ、再結晶化等の方法によって分離及び精製することができる。
本発明における一般式（Ｉ）のアミン誘導体及びその薬剤学的に許容される塩は上記言及したように強力なカリウムチャンネル遮断作用を有しているので臨床的に有用な抗不整脈剤として使用されることができる。この化合物を臨床的に利用しようという場合にこれらは薬剤学的分野で通常な製剤で剤型化させ使用することができる。従って、本発明は更に一般式（Ｉ）の新規なアミン誘導体又はその薬剤学的に許容される塩を活性成分として含有する抗不整脈剤組成物を提供する。
本発明における薬剤学的組成物は更に薬剤学的に許容される通常の担体を用いて通常の方法によって薬剤学分野で通常な製剤、例えば錠剤、カプセル剤、トローチ剤、液剤、懸濁剤等の経口投与用製剤、注射用溶液又は懸濁液、又は注射時に注射用蒸溜水で再調製して使用するようになっている即時使用型の注射用乾燥粉末等の形態である注射剤で剤型化させることができる。
このような目的の為に使用される担体は薬剤学的分野で通常なものとして、例えば経口投与用製剤の場合には結合剤、滑沢剤、崩解剤、賦形剤、可溶化剤、分散剤、安定化剤、懸濁化剤、色素、香料等があり、注射剤の場合には保存剤、無痛化剤、可溶化剤、安定化剤、等張化剤等がある。この様に製造された薬剤学的製剤は経口的に投与するか、非経口的に、例えば静脈内、筋肉内又は皮下に投与することができる。
本発明における一般式（Ｉ）のアミン誘導体を不整脈の治療及び予防目的で投与する場合に投与容量は患者の状態及び体重、年齢等によって変化させることができるが、一般に成人（平均体重７０ｋｇ）に１日に１乃至６０ｍｇを１乃至３回分割して投与する。
本発明は以下の実施例及び実験例によって更に具体的に説明されるが、本発明がこれらによって何ら制限されるのではない。
〔実施例１〕 １−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−２−〔Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニルエチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタン塩酸塩の製造
（１）１，２−ジブロモエタン２４．４ｇ（０．１３モル）と４−ニトロフェノール６ｇ（０．０４４モル）をエチルアルコール６０ｍｌに溶かした後、水酸化ナトリウム２ｇを加えた。反応混合物を２４時間還流させた後に減圧下で濃縮させｎ−ヘキサンとエチルアセテートの３：１混合溶媒を溶出剤として使用してカラムクロマトグラフィーに付し、目的化合物である１−（４−ニトロフェノキシ）−２−ブロモエタン５．５ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．２（ｄ，２Ｈ）、６．９９（ｄｄ，２Ｈ）、４．３９（ｔ，２Ｈ）、３．６７（ｔ，２Ｈ）
（２）２−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチルエチルアミン４．７６ｇ（０．０２４モル）と上記（１）で製造された１−（４−ニトロフェノキシ）−２−ブロモエタン３ｇ（０．０１２モル）をアセトニトリルとエタノールとの１：１混合溶媒４０ｍｌに加えてこの混合物を４時間還流させた後に減圧下で濃縮させた。残留物をエチルアセテートとｎ−ヘキサンとの４：１混合溶媒を溶出剤として使用してカラムクロマトグラフィーに付し、目的化合物１−（４−ニトロフェノキシ）−２−〔Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタン５．５ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．１８（ｄ，２Ｈ）、６．９５（ｄ，２Ｈ）、６．７８（ｍ，３Ｈ）、４．１３（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，６Ｈ）、２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．７４（ｓ，４Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）
（３）上記（２）で製造された１−（４−ニトロフェノキシ）−２−〔Ｎ−（３，４，ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタン５．５ｇ（０．０１５モル）をメタノール２００ｍｌとエチルアセテート２００ｍｌに溶解させた後に、生成された反応溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ２ｇを加え、水素ガス下で反応混合物を８時間攪拌した後に濾過し減圧下で濃縮させ目的化合物１−（４−アミノフェノキシ）−２−〔Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタン５ｇを得た。
（４）上記（３）で製造された１−（４−アミノフェノキシ）−２−〔Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタン５ｇ（１５．１ミリモル）をピリジン３０ｍｌに溶解させ０℃で冷却させた後にメタンスルホニルクロライド３．５ｇ（３０．３ミリモル）を３０分掛けて滴下した。反応混合物を室温で１時間攪拌した後にエタノールを加え、ピリジン溶媒を蒸発させ、残留物に１０％水酸化ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後に有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ蒸発させた。残留物をシクロヘキサン、酢酸エチル及びメタノール７：３：１混合溶媒を溶出剤として使用して、カラムクロマトグラフィーに付し、目的生成物２ｇを得た。得られた生成物をメタノール５０ｍｌに溶解させ０℃で冷却させた後に、生成された溶液に１Ｍ塩酸−飽和されたエーテル溶液７ｍｌを加え３０分間攪拌した後に減圧下で濃縮させ標題化合物１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−２−〔Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニルエチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタン塩酸塩１．４ｇを得た。融点：１５４．４−１５５．７℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ７．１４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）<６．８０（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）、４．２７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ 2 ＣＨ2）、３．７１（ｓ，６Ｈ，ＣＨ 3 ＯＸ２）、３．５６（ｂｓ，２Ｈ，ＯＣＨ2 ＣＨ 2 ）、３．３８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ 2 ＣＨ2Ａｒ）、２．９５（ｍ，５Ｈ，Ｎ−ＣＨ2 ＣＨ 2 −Ａｒ，ＣＨ 3 ＳＯ2ＮＨ）、２．８（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ 3 ）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１２４０（ＣＨ3Ｏ）、１１６０及び１３４０（Ｓ＝Ｏ）
ＭＳ：４０９（Ｍ+＋１）
［実施例２］ １−（４−イミダゾルフェノキシ）−２−〔Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタンの製造
（１）４−（イミダゾール−１−イル）フェノール５ｇ（３１．３ミリモル）、１，２−ジブロモエタン８．０９ｇ（９３．９ミリモル）及び水酸化ナトリウム１．２５ｇ（３１．３ミリモル）をエタノール５０ｍｌ中で２４時間還流させた。その後に溶媒を蒸発させ残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈してエチルアセテートで抽出した。抽出された有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗滌して硫酸マグネシウムで乾燥させ蒸発させた。残留物をエチルアセテートを３０％含有するメチレンクロライドを溶出剤として使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーに付して精製した。生成物を含有する分画を蒸発させ固体状態の目的化合物１−ブロモ−２−〔４−（イミダゾル−１−イル）フェノキシ〕エタン３．５８ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．８（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，２Ｈ）、７．２（ｔ，２Ｈ）、７．０（ｄｄ，２Ｈ）、４．３５（ｔ，２Ｈ）、３．６５（ｔ，２Ｈ）
（２）上記（１）で製造された１−ブロモ−２−〔４−（イミダゾル−１−イル）フェノキシ〕エタン１ｇ（３．８ミリモル）、２−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチルエチルアミン１．０５ｍｌ（５．７ミリモル）、ヨード化カリウム１．８１ｇ（１１．４ミリモル）及び重炭酸ナトリウム０．９４ｇ（１１．４ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌ中で２４時間８０乃至９０℃で加熱した。その後、反応混合物を水で希釈してエチルアセテートで抽出した。抽出された有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥させた後に蒸発させ、残留物をメタノール（５％）を含有するクロロホルムを溶出剤として使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーに付し精製した。生成物を含有する分画を合わせて蒸発させ固体状態の標題化合物１−〔４−（イミダゾル−１−イル）フェノキシ〕−２−〔Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタン１．１ｇを得た。
融点：５７−５８℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．７（ｓ，１Ｈ，イミダゾルＨ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ，イミダゾル Ｈ）、６．９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ）、６．７（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）、４．０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ 2Ｏ）、３．７０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ 3 ），３．７５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ 3 ）、２．８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ 2 Ａｒ）、２．７１（ｍ，４Ｈ，Ｎ−ＣＨ 2 Ｘ２）、２．３５（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ 3 ）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１６６０（Ｃ＝Ｎ）
ＭＳ：３８２（Ｍ+＋１）
〔実施例３〕 １−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−２−〔Ｎ−（３，４−ジクロロフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタン塩酸塩の製造
（１）リチウムアルミニウムヒドリド（ＬＡＨ）０．５７ｇ（０．０１５モル）を室温でテトラヒドロフラン３０ｍｌに溶解させ３０分間攪拌した。生成された溶液に３，４−ジクロロフェニルアセト酸３ｇ（０．０１５モル）及びトリエチルアミン２．１ｍｌ（０．０１５モル）をテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解させた溶液を徐々に滴下し還流温度で３時間攪拌した後に冷却させ水を注いだ。混合物を水酸化ナトリウム水溶液で中和させた後にエチルアセテートで抽出して目的化合物３，４−ジクロロフェネチルアルコール２．５３ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．１（ｄｄ，１Ｈ）、３．８７（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｍ，２Ｈ）
（２）上記（１）で製造された３，４−ジクロロフェネチルアルコール１ｇ（５．２３ミリモル）をピリジン１０ｍｌに溶解させメタンスルホニルクロライド０．６１ｍｌ（７．８５ミリモル）を徐々に滴下して室温で１時間攪拌し水に注いだ。この混合物をエチルアセテートで抽出し減圧下で濃縮させ残留物を４０％メチルアミン−メタノール溶液５０ｍｌに溶解させ室温で一夜攪拌した後に減圧下で濃縮させた。残留物をクロロホルムとメタノールの９：１混合溶媒を溶出剤として使用してカラムクロマトグラフィーに付し、目的化合物３，４−ジクロロフェネチル−Ｎ−メチルアミン０．７６ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．１６（ｍ，２Ｈ）、６．８９（ｄｄ，１Ｈ）、２．６８−２．５８（ｍ，４Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）
（３）２−（４−ニトロフェノキシ）エチルブロマイド０．５ｇ（２．０３ミリモル）をメタノール３０ｍｌに溶解させ１０％Ｐｄ／Ｃ０．２ｇを加えた後に水素ガス下で１時間攪拌し濾過した。濾液を減圧下で濃縮させ残留物をピリジン２０ｍｌに溶解させた。生成された溶液にメタンスルホニルクロライド０．２５ｍｌ（３．２ミリモル）を徐々に滴下し一夜攪拌した。反応混合物に水を注いでエチルアセテートで抽出し減圧下で濃縮させた。残留物をエチルアセテートとヘキサンとの１：１混合溶媒を溶出剤として使用してカラムクロマトグラフィーに付し、目的化合物２−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）エチルブロマイド０．２２ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．１９（ｍ，２Ｈ）、６．９１（ｍ，２Ｈ）、４．２６（ｔ，２Ｈ）、３．６４（ｔ，２Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）
（４）上記（３）で製造された２−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）エチルブロマイド０．２ｇ（０．６８ミリモル）、上記（２）で製造された３，４−ジクロロフェネチル−Ｎ−メチルアミン０．２８ｇ（０．００１３６モル）、ヨード化カリウム０．１７ｇ（１．０２ミリモル）及び重炭酸ナトリウム０．０８６ｇ（１．０２ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶解させ生成された溶液を油浴中で８５乃至９０℃で加熱しながら３時間攪拌した。反応混合物に水を注いでエチルアセテートで抽出した後に硫酸マグネシウムで乾燥させ減圧下で濃縮させた。残留物をクロロホルムとメタノールとの９：１混合溶媒を溶出剤として使用してカラムクロマトグラフィーに付して精製し、生成物０．１１ｇを得た。この生成物を再度メタノール１０ｍｌに溶解させ生成された溶液にＨＣｌガスを通過させ泡状の標題化合物１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−２−〔Ｎ−（３，４−ジクロロフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタン塩酸塩０．１１ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ７．４６−７．３９（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｃｌ2 Ｈ）、７．１８−７．１４（ｍ，３Ｈ，２Ａｒ−Ｈ＋Ａｒ−Ｃｌ2 Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ）、４．２９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ，−ＣＨ 2 −Ｏ−Ａｒ）、３．７１−３．２７（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ 2 −Ｎ−ＣＨ 2 −）、３．０４（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ 2 −ＣＨ2−Ｎ）、２．９６（ｓ，３Ｈ，ＳＯ2 ＣＨ 3 ）、２．８（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ 3 ）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：７８０（Ｃ−Ｃｌ）
ＭＳ：４１７（Ｍ+）
〔実施例４〕 １−（３，４−ジニトロフェノキシ）−２−〔Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタン塩酸塩の製造
（１）２−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチルエチルアミン２．７７ｍｌ（０．０１５モル）及び２−ブロモエタノール１．１３ｍｌ（０．０１５モル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解させた。生成された溶液にヨード化カリウム２．４５ｇ（０．０１５モル）を加え８０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を室温迄冷却させた後に溶媒を減圧下で蒸発させ飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた後にエチルアセテートで３回抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ減圧下で濃縮させた。残留物をクロロホルムとメタノールとの９：１混合溶媒を溶出剤として使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーに付して精製し、目的生成物を含有する分画を集めて溶媒を減圧下で蒸発させ乾燥させオイル状の目的化合物２−〔Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタノール１．３５ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ６．８０（ｄ，１Ｈ）、６．７２（ｍ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．５７（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｍ，４Ｈ）、２．５８（ｔ，２Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）
（２）上記（１）で製造された２−〔Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタノール０．５０ｇ（２．１ミリモル）をジメチルスルホキシド６ｍｌに溶解させ生成された溶液に６０％水素化ナトリウム０．１２ｇ（３ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し水浴中で１−クロロ−３，４−ジニトロベンゼン０．４８ｍｌ（４ミリモル）を加えた。この混合物を室温で２時間攪拌し飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた後にクロロホルムで３回抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ減圧下で濃縮させた。残留物をクロロホルムとメタノールとの１５：１混合溶媒を溶出剤として使用しシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーに付して精製し、目的生成物を含有する分画を集めて溶媒を減圧下で蒸発させ残留物をエタノールから再結晶化させ標題化合物である１−（３，４−ジニトロフェノキシ）−２−〔Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタン塩酸塩０．３１ｇを得た。
融点：１８６−１８８℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．０８（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．７４−６．７７（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）、４．１７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ 2 ＣＨ2）、３．８６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ 3 ）、３．８５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ 3 ）、２．９３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ2 ＣＨ 2 Ｎ）、２．７４（ｓ，４Ｈ，Ａｒ−ＣＨ 2 ＣＨ 2 Ｎ）、２．４３（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ 3 ）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１５２０，１３３５（ＮＯ2）
ＭＳ：２０８（Ｍ+−１９７）、１９７（Ｍ+−２０８）
〔実施例５〕 １−（２−クロロ−４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−２−〔Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ］エタン塩酸塩の製造
（１）ジブロモエタン１４．９ｍｌ（０．１７２８モル）及び２−クロロ−４−ニトロフェノール１０ｇ（０．０５７６モル）をジメチルホルムアミド２５０ｍｌに溶解させ、生成された溶液に炭酸カリウム９．５５ｇを加えた後、８５℃で３０分間攪拌した。その後、反応溶液を水で希釈しエチルアセテートで３回抽出した。有機抽出物を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ蒸発させた後に残留物をｎ−ヘキサンとエチルアセテートとの１：１混合溶媒を溶出剤として使用してカラムクロマトグラフィーに付して精製し、目的生成物を含有する分画を集めて蒸発させ黄色固体の目的化合物である１−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−２−ブロモエタン１４．０ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，１Ｈ）、４．６１（ｔ，２Ｈ）、３．８９（ｔ，２Ｈ）
（２）２−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチルエチルアミン１８．４ｍｌ（０．０９９８モル）及び上記（１）で製造された１−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−２−ブロモエタン１４ｇ（０．０４９９モル）をエタノールとアセトニトリルの１：２混合溶媒で溶解させて生成された溶液を還流温度で１５時間加熱した。その後、溶媒を蒸発させ残留物を水で希釈してエチルアセテートで抽出した。水層を炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ約９で塩基性化し、エチルアセテートで３回抽出した。有機抽出物を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ蒸発させた後に、残留物をメタノール（５乃至１０％）を含有するエチルアセテートを溶出剤として使用しシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーに付し精製した。目的生成物を含有する分画を合わせ溶媒を蒸発させ黄色オイル状の目的化合物である１−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−２−〔Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタン１５．７ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．２８（ｄ，１Ｈ）、８．１４（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，１Ｈ）、６．７８（ｍ，３Ｈ）、４．２３（ｔ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、２．９９（ｔ，２Ｈ）、２．７８（ｓ，４Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）
（３）上記（２）で製造された１−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−２−〔Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタン１５．６３ｇ（０．０４０モル）を熱いエタノール５００ｍｌに溶解させた後に生成された溶液にＮａ2Ｓ2Ｏ4２７．５６ｇ及び水１２５ｍｌの混合溶液を加え沈澱を形成させた。この混合物を還流温度で２０分間加熱した。その後溶媒を蒸発させて残留物を水で希釈しエチルアセテートで抽出した。水層に炭酸ナトリウム水溶液を加えｐＨ約９迄塩基性化させ、エチルアセテートで３回抽出した。有機抽出物を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ蒸発させた後に、残留物をメタノール（１０％）を含有するエチルアセテートを溶出剤として使用しシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーに付し精製した。目的生成物を含有する分画を合わせ蒸発させ黄色オイル状の目的化合物である１−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−２−〔Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタン４．７８ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ６．９６（ｍ，３Ｈ）、６．９０（ｍ，２Ｈ）、６．７３（ｄ，１Ｈ）、４．２０（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｓ，４Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）
（４）上記（３）で製造された１−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−２−〔Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタン４．７８ｇ（０．０１３モル）をピリジン２５ｍｌに溶解させた後に常温でメタンスルホニルクロライド１．２２ｍｌを徐々に加えた。その後反応混合物を常温で１６時間程攪拌した後にエタノールを加えピリジン溶媒を蒸発させ残留物に１０％水酸化ナトリウム溶液を加えエチルアセテートで抽出した。有機層を水で２回洗滌した後に有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ蒸発させた。残留物をメタノール（１０％）を含有するエチルアセテートを溶出剤として使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーに付し精製させた。目的生成物を含有する分画を集めて蒸発させ淡黄色固体の目的化合物である１−（２−クロロ−４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−２−〔Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタン３．５ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．５６（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，２Ｈ）、６．８２（ｍ，２Ｈ）、６．７３（ｄ，１Ｈ）、４．１０（ｔ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）、２．８１（ｔ，２Ｈ）、２．６５（ｓ，４Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）
（５）上記（４）で製造された１−（２−クロロ−４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−２−〔Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタン１．６ｇ（３．６ミリモル）をエチルアセテート５０ｍｌに溶解させた後に生成された溶液を常温で攪拌しながらＨＣｌをガス状態（Ｈ2ＳＯ4＋ＮＨ4Ｃｌ）で注入させ沈澱を形成させた。これ以上沈澱が形成されなければ溶媒を蒸発させ淡黄色固体の標題化合物１−（２−クロロ−４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−２−〔Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタン塩酸塩１．７ｇを得た。
融点：８１．４−８３．２℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．５７（ｓ，１Ｈ，ＮＨＳＯ2）、７．４６（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．７９（ｓ，４Ｈ，ＡｒＨ）、４．６５（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｏ）、４．５２（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｏ）、３．８７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ 3 Ｏ）、３．８６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ 3 Ｏ）、３．０７（ｓ，３Ｈ，ＮＨＳＯ2 ＣＨ 3 ）、２．９８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ2ＮＣＨ 3 ）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３４５０（ＮＨ）、１１６０（Ｓ＝Ｏ）
ＭＳ：４４３（Ｍ+）
〔実施例６〕 １−（２，４−ジニトロフェノキシ）−２−〔Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタン塩酸塩の製造
（１）ジブロモエタン５．２５ｇ（０．０４９モル）及び２，４−ジニトロフェノール３ｇ（０．０１６モル）をジメチルホルムアミド２０ｍｌに加え微細な粉末状の炭酸カリウム２．２４ｇを加えた後に混合物を８５℃で１．５時間加熱した。その後溶媒を蒸発させエチルアセテートで３回抽出した。有機抽出物を合わせ硫酸ナトリウムで乾燥させ残留物をメチレンクロライドを溶出剤として使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーに付し精製した。目的生成物を含有する分画を集めて蒸発させ目的化合物である２，４−ジニトロフェノキシエチルブロマイド１．６４ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．７４（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ）、４．５５（ｔ，２Ｈ）、３．７１（ｔ，２Ｈ）
（２）２−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチルエチルアミン０．３１ｇ（１．９ミリモル）をジメチルホルムアミド１０ｍｌに加えた後重炭酸ナトリウム０．４ｇ（５．７ミリモル）、ヨード化カリウム０．５３ｇ（３．８ミリモル）及び上記（１）で製造された２，４−ジニトロフェノキシエチルブロマイド０．７ｇ（２．４ミリモル）を加え、８５℃で２時間攪拌した後に水５０ｍｌに入れてメチレンクロライドで３回抽出した。有機抽出物を合わせ硫酸ナトリウムで乾燥させ蒸発させた後に、残留物をメチレンクロライドを溶出剤として使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーに付し精製した。目的生成物を含有する分画を集めて目的化合物１−（２，４−ジニトロフェノキシ）−２−〔Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタン３３０ｍｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．７２（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，１Ｈ）、６．７６（ｍ，３Ｈ）、４．２７（ｔ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、２．９４（ｔ，２Ｈ）、２．７３（ｓ，４Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）
（３）上記（２）で製造された１−（２，４−ジニトロフェノキシ）−２−〔Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタン３３０ｍｇ（０．８ミリモル）をエチルアセテート５ｍｌに加えた後に室温で攪拌しながらＨＣｌガスを通過させた。生成された沈澱物を濾過し乾燥させ標題化合物１−（２，４−ジニトロフェノキシ）−２−〔Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタン塩酸塩３１２ｍｇを得た。
融点：＞１８２℃（分解）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１０．９９（ｂｓ，１Ｈ，Ｎ+ Ｈ）、８．７９（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．８９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）、４．８０（ｂｓ，２Ｈ，ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｏ）、３．７６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ 3 ）、３．７３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ 3 ）、３．６４（ｂｓ，２Ｈ，ＮＣＨ 2 ＣＨ2Ｏ）、３．２０−３．４５（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｎ）、３．００（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ 2 ＣＨ2−Ｎ）、２．９１（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ 3 ）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１５２０，１３５０（ＮＯ2）
ＭＳ：４０５（Ｍ+）
〔実施例７〕 １−（２−クロロ−４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−２−〔Ｎ−（２−アミノ−４，５−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタン塩酸塩の製造
（１）３，４−ジメトキシフェニルアセト酸３ｇ（０．０１５３モル）をメタノール５０ｍｌに溶解させた後に生成された溶液に濃硫酸０．０５ｍｌを加え還流温度で２時間加熱した。その後、溶媒を蒸発させ残留物を重炭酸ナトリウム水溶液で中和させた後にエチルアセテートで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた後に蒸発させ真空下で乾燥させ無色オイル状の目的化合物３，４−ジメトキシフェニルアセト酸メチルエステル３．２ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ６．８２（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．５７（ｓ，２Ｈ）
（２）上記（１）で製造された３，４−ジメトキシフェニルアセト酸メチルエステル３．２ｇ（０．０１５モル）を無水アセト酸５０ｍｌとアセト酸５ｍｌに溶解させた後に生成された溶液を−２０℃で冷却させた。この溶液に、８６％硝酸１．４９ｍｌ（０．０３０モル）をアセト酸２０ｍｌに溶解させ１時間掛けて滴下した後に反応液の温度が１５℃になるまで１時間掛けて更に攪拌した。反応混合物にメタノール７０ｍｌを加えた後に１時間攪拌し溶媒を蒸発させた。残留物を２Ｎ−ＮａＯＨ水溶液で中和させた後にエチルアセテートで２回抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた後に蒸発させ得られた固体を水とエーテルで洗滌した後に乾燥させ淡黄色固体の目的化合物２−ニトロ−４，５−ジメトキシフェニルアセト酸メチルエステル３．５ｇを得た。
融点：１１０−１１１℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．７５（ｓ，１Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）
（３）上記（２）で製造された２−ニトロ−４，５−ジメトキシフェニルアセト酸メチルエステル３．４ｇ（０．０１３モル）及びナトリウムボロヒドリド２．５２ｇ（０．０６７モル）をテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解させた後に還流温度で３０分間加熱した。反応混合物にメタノール１０ｍｌを３０分掛けて滴下した後１時間加熱した。混合物を室温に冷却させ１Ｎ−ＨＣｌ水溶液で残留試薬を分解させた後に重炭酸ナトリウム水溶液で中和させエチルアセテートで３回抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ蒸発させ得られた残留物をｎ−ヘキサン（３３％）を含有するエチルアセテートを溶出剤として使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーに付し精製した。目的生成物を含有する分画を集めて溶媒を蒸発させ淡黄色固体の目的化合物２−ニトロ−４，５−ジメトキシフェネチルアルコール３．０ｇを得た。
融点：１０３−１０５℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．６１（ｓ，１Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、３．９４−３．９７（ｍ，８Ｈ）、３．２１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）
（４）上記（３）で製造された２−ニトロ−４，５−ジメトキシフェネチルアルコール３．０ｇ（０．０１３モル）をピリジン１５ｍｌに溶解させた後に０℃に冷却させメタンスルホニルクロライド２．０５ｍｌ（０．０２６モル）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し溶媒を蒸発させた後に重炭酸ナトリウム水溶液で希釈させエチルアセテートで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ蒸発させた後に真空中で乾燥させ黄色固体の目的化合物２−ニトロ−４，５−ジメトキシフェネチルメタンスルホネート２．６ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．７３（ｓ，１Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、４．５６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．３９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）
（５）上記（４）で製造された２−ニトロ−４，５−ジメトキシフェネチルメタンスルホネート２．６ｇ（８．５２ミリモル）を４０％メチルアミンのメタノール溶液４０ｍｌに溶解させ５０℃で加熱し１時間攪拌した後に再度室温で１２時間攪拌した。その後に溶媒を蒸発させ残留物を重炭酸ナトリウム水溶液で希釈しメチレンクロライドで抽出した。溶媒を蒸発させ残留物を３Ｎ−ＨＣｌで酸性化させた後にエチルアセテートで抽出した。水層を集めて２Ｎ−ＮａＯＨ水溶液で塩基性化した後にクロロホルムで２回抽出した。有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥させた後に減圧下で蒸発させ褐色キャラメル状物質の目的化合物２−（２−ニトロ−４，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチルエチルアミン１．３５ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．６２（ｓ，１Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）
（６）実施例５−（１）で製造された１−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−２−ブロモエタン１１ｇ（０．０４０モル）にエタノール１７０ｍｌを加え溶解させ生成された溶液にＮａ2Ｓ2Ｏ4２７．６ｇ（０．１５８モル）を水５０ｍｌに溶解させ滴下した後、室温で２０分間攪拌した。溶媒を蒸発させ残留物を重炭酸ナトリウム水溶液で希釈させエチルアセテートで２回抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ蒸発させ得られた残留物をエチルアセテート（２５％）を含有するｎ−ヘキサンを溶出剤として使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーに付して精製し、淡黄色固体の目的化合物１−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−２−ブロモエタン２．３５ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ６．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）
（７）上記（６）で製造された１−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−２−ブロモエタン２．３ｇ（９．１８ミリモル）をピリジン１０ｍｌに溶解させ生成された溶液を０℃に冷却させた後にメタンスルホニルクロライド１．４３ｍｌ（０．０１８モル）を滴下し室温で２時間攪拌した。その後、溶媒を蒸発させ残留物を重炭酸ナトリウム水溶液で希釈しクロロホルムで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ蒸発させた後に残留物をメタノール（６．６％）を含有するクロロホルムを溶出剤として使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーに付して精製し、淡褐色固体の目的化合物１−（２−クロロ−４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−２−ブロモエタン２．７８ｇを得た。
融点：９６−９８℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．３３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．３４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．６７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．００（ｓ，３Ｈ）
（８）上記（５）で製造された２−（２−ニトロ−４，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチルエチルアミン１．３５ｇ（５．６２ミリモル）及び上記（７）で製造された１−（２−クロロ−４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−２−ブロモエタン９２３ｍｇ（２．８１ミリモル）をアセトニトリル３０ｍｌ及びエタノール１５ｍｌの混合溶媒に溶解させ、生成された溶液を還流温度で１２時間加熱した。その後に溶媒を蒸発させ残留物を重炭酸ナトリウム水溶液で希釈しクロロホルムで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ蒸発させた後に残留物をメタノール（６．６％）を含有するエチルアセテートを溶出剤として使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーに付して精製し、褐色キャラメル状の目的化合物である１−（２−クロロ−４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−２−〔Ｎ−（２−ニトロ−４，５−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタン８３０ｍｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）、４．０９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．１３−３．１６（ｍ，２Ｈ）、２．９９（ｓ，３Ｈ）、２．９６−２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．８３−２．８６（ｍ，２Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）
（９）上記（８）で製造された１−（２−クロロ−４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−２−〔Ｎ−（２−ニトロ−４，５−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタン７００ｍｇ（１．４４ミリモル）をエタノール５０ｍｌに溶解させた後にＮａ2Ｓ2Ｏ4１．０ｇ（５．７４ミリモル）を水１５ｍｌに溶解させ滴下し混合物を室温で１５分間攪拌した。その後に溶媒を蒸発させ残留物を重炭酸ナトリウム水溶液で希釈しエチルアセテートで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ蒸発させ得られた残留物をメタノール（２５％）を含有するクロロホルムを溶出剤として使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーに付し精製した。得られた生成物をメタノール５ｍｌに溶解させた後、塩化アンモニウムに濃硫酸を加えて発生させたＨＣｌガスを通過させることによって塩酸塩を形成させ淡黄色泡状の標題化合物１−（２−クロロ−４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−２−〔Ｎ−（２−アミノ−４，５−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタン塩酸塩３１ｍｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１０．３７（ｂｒｓ，３Ｈ）、９．７３（ｓ，１Ｈ，ＮＨＳＯ2）、７．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．０６（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．０２（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、４．５２（ｂｒｓ，２Ｈ，−ＣＨ 2 Ｏ）、３．７７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ 3 Ｏ）、３．７５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ 3 Ｏ）、３．６７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．５２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．１１−３．１７（ｍ，２Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ 3 ＳＯ2）、２．９６（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ 3 ）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３４４０（ＮＨ2）、１１６０（ＳＯ2）
ＭＳ：４５８（Ｍ+）
〔実施例８〕 １−（４−メタンスルホンアミド−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェノキシ）−２−〔Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタン塩酸塩の製造
（１）２−アミノ−４−ニトロフェノール５ｇ（０．０３２モル）及び２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン５．０３ｍｌ（０．０３４モル）を氷酢酸１００ｍｌに溶解させ還流温度で１０分間攪拌した。その後、反応溶液を常温に冷却させ炭酸ナトリウムで中和させた後に水で希釈してエチルアセテートで３回抽出した。有機抽出物を合わせ硫酸マグネシウムで乾燥させ蒸発させた後に、残留物をｎ−ヘキサンとエチルアセテートとの２：１混合溶媒を溶出剤として使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーに付し精製した。目的生成物を含有する分画を合わせ蒸発させ黄色固体の目的化合物４−ニトロ−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェノール３．８１ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．１５（ｍ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，１Ｈ）、６．９２（ｄｄ，２Ｈ）、６．４２（ｄｄ，２Ｈ）
（２）上記（１）で製造された４−ニトロ−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェノール３．８１ｇ（０．０１９モル）及び１，２−ジブロモエタン４．８３ｍｌ（０．０５６モル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７０ｍｌに溶解させ炭酸ナトリウム３．１ｇを加えた後に７０℃で１時間攪拌した。その後に反応溶液を水で希釈し１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ約９で塩基性化させエチルアセテートで３回抽出した。有機抽出物を合わせ硫酸マグネシウムで乾燥させ蒸発させた後に残留物をｎ−ヘキサンとエチルアセテートとの３：１混合溶媒を溶出剤として使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーに付し精製した。目的生成物を含有する分画を合わせて蒸発させ黄色固体の目的化合物１−〔４−ニトロ−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェノキシ〕−２−ブロモエタン１．７ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．１８（ｍ，２Ｈ）、７．１３（ｍ，３Ｈ）、６．３６（ｄｄ，２Ｈ）、４．４５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．６７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）
（３）３，４−ジメトキシ−Ｎ−メチルエチルアミン０．８５２ｍｌ（４．６ミリモル）及び上記（２）で製造された１−〔４−ニトロ−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェノキシ〕−２−ブロモエタン０．７２ｇ（２．３ミリモル）をエタノールとアセトニトリルとの１：２混合溶媒に溶解させ還流温度で１５時間加熱した。その後に溶媒を蒸発させ残留物を水で希釈しエチルアセテートで抽出した。水層を炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ約９で塩基性化させエチルアセテートで３回抽出した。有機抽出物を合わせ硫酸マグネシウムで乾燥させ蒸発させ残留物をメタノール（１０％）を含有するエチルアセテートを溶出剤として使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーに付し精製した。目的生成物を含有する分画を合わせ蒸発させ黄色オイル状の目的化合物１−〔４−ニトロ−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェノキシ〕−２−〔Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタン０．７２ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．１８（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｍ，３Ｈ）、６．７２（ｍ，３Ｈ）、６．３２（ｄｄ，２Ｈ）、４．１９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．６９（ｍ，４Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）
（４）上記（３）で製造された１−〔４−ニトロ−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェノキシ〕−２−〔Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタン０．５３ｇ（１．２５ミリモル）をエチルアセテートとメタノールとの１：１混合溶媒５０ｍｌに溶解させ１０％Ｐｄ／Ｃ０．１５ｇを徐々に加えた後に水素ガスを注入しながら常温で１０分間攪拌した。その後に反応混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）を用いて濾過し濾液を蒸発させて残留物をメタノール（１０％）を含有するエチルアセテートを溶出剤として使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーに付し精製した。目的生成物を含有する分画を合わせ蒸発させ黄色オイル状の目的化合物１−〔４−アミノ−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェノキシ〕−２−〔Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタン０．４９ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．０１（ｄｄ，２Ｈ）、６．８６（ｄ，１Ｈ）、６．７０（ｍ，４Ｈ）、６．５８（ｄ，１Ｈ）、６．２５（ｄｄ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．４９（ｍ，２Ｈ）、２．６９（ｍ，６Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）
（５）上記（４）で製造された１−〔４−アミノ−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェノキシ〕−２−〔Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタン０．５ｇ（１．２７ミリモル）をピリジン２０ｍｌに溶解させ０℃でメタンスルホニルクロライド０．１２ｍｌを徐々に加えた。その後反応混合物を常温で５時間攪拌した後、エタノールを加えピリジンを蒸発させ残留物に１０％水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ約１０に塩基性化させエチルアセテートで抽出した。有機層を水で２回洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥させた後に蒸発させ残留物をメタノールとクロロホルムとの１５：１混合溶媒を溶出剤として使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーに付し精製した。目的生成物を含有する分画を合わせ蒸発させ黄色オイル状の目的化合物１−〔４−メタンスルホンアミド−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェノキシ〕−２−〔Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタン０．４ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．２０（ｄ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｄｄ，２Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、６．７７（ｍ，１Ｈ）、６．７０（ｍ，２Ｈ）、６．２８（ｍ，２Ｈ）、４．０５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ）、２．８２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．６７（ｍ，４Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）
（６）上記（５）で製造された１−〔４−メタンスルホンアミド−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェノキシ〕−２−〔Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタン０．４ｇ（０．８５ミリモル）をエチルアセテート２０ｍｌに溶解させた後に攪拌しながら塩化水素をガス状態（硫酸＋塩化アンモニウム）で注入させ沈澱を形成させた。これ以上の沈澱が形成されなければ溶媒を蒸発させ淡黄色固体の標題化合物１−〔４−メタンスルホンアミド−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェノキシ〕−２−〔Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタン塩酸塩０．４５ｇを得た。
融点：８８．６℃（分解）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．６１（ｓ，１Ｈ，ＮＨＳＯ2ＣＨ3）、７．４０（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．８１（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ＋ピロールＨ）、６．２２（ｓ，２Ｈ，ＡｒＨ）、４．５２（ｂｒ ｄ，２Ｈ，ＮＣＨ2 ＣＨ 2 Ｏ）、３．８８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ 3 ）、３．８６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ 3 ）、３．５８（ｂｒ，１Ｈ，ＮＣＨＣＨ2Ｏ）、３．２５（ｂｒ，２Ｈ，ＣＨ 2 ＮＣＨ3）、３．１１（ｍ，３Ｈ，ＣＨ 2 ＣＨ2ＮＣＨ3＋ＮＣＨＣＨ2Ｏ）、３．０２（ｓ，３Ｈ，ＮＨＳＯ2 ＣＨ 3 ）、２．７３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ2ＮＣＨ 3 ）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３１５０（ＮＨ）、１３４０及び１１８０（Ｓ＝Ｏ）
ＭＳ：４７４（Ｍ+＋１）
〔実施例９〕 １−（２−アセトアミド−４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−２−〔Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタン塩酸塩の製造
（１）２−アミノ−４−ニトロフェノール１０ｇ（０．０６５モル）をテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解させ０℃に冷却させた後に無水アセト酸１２．２４ｍｌ（０．１３０モル）を滴加し室温で２時間攪拌した。その後反応混合物にメタノール１０ｍｌを加え室温で３０分間攪拌した後に溶媒を蒸発させて得られた残留物をジエチルエーテルで希釈させ濾過した。濾液から溶媒を蒸発させ除去して得られた固体を乾燥させ淡褐色固体の目的化合物２−アセトアミド−４−ニトロフェノール１２．２１ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．４６（ｓ，１Ｈ）、８．９３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）
（２）上記（１）で製造された２−アセトアミド−４−ニトロフェノール９．６ｇ（０．０４９モル）及び炭酸カリウム３３．８６ｇ（０．２４５モル）をジメチルホルムアミド１００ｍｌに溶解させた後に７０℃に加熱しジブロモエタン２１ｍｌ（０．２４５モル）を加え２０分間攪拌した。その後反応溶液を濾過して不溶性物質を除去し溶媒を蒸発させた後に残留物を重炭酸ナトリウムで希釈させエチルアセテートで２回抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ蒸発させ得られた残留物をｎ−ヘキサン（５０％）を含有するエチルアセテートを溶出剤として使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーに付して精製し、淡黄色固体の目的化合物１−（２−アセトアミド−４−ニトロフェノキシ）−２−ブロモエタン８．２ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ９．３２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）
（３）上記（２）で製造された１−（２−アセトアミド−４−ニトロフェノキシ）−２−ブロモエタン４４０ｍｇ（１．４６ミリモル）をジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解させた後に、ヨード化カリウム２６７ｍｇ（１．６０８ミリモル）及び２−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチルエチルアミン０．８１ｍｌ（４．３６ミリモル）を加え７０℃で１．５時間攪拌した。その後反応混合物から溶媒を蒸発させ残留物をエチルアセテートで抽出した。有機層を水で４回洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥させた後に蒸発させ得られた残留物をメタノール（６％）を含有するクロロホルムを溶出剤として使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーに付して精製し、黄色キャラメル状物質の目的化合物１−（２−アセトアミド−４−ニトロフェノキシ）−２−〔Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタン５９０ｍｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ９．２５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２−６．８２（ｍ，３Ｈ）、４．２３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，６Ｈ）、２．９４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．７８（ｓ，４Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）
（４）上記（３）で製造された１−（２−アセトアミド−４−ニトロフェノキシ）−２−〔Ｎ−３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタン５９０ｍｇ（１．４１ミリモル）をエチルアセテート１５ｍｌに溶解させた後に１０％Ｐｄ／Ｃ１００ｍｇ及びメタノール１５ｍｌを加え水素気流下で室温で１２時間攪拌した。その後反応溶液をセライトを通じて濾過し得られた有機層を蒸発させ乾燥させて褐色泡状の目的化合物１−（２−アセトアミド−４−アミノフェノキシ）−２−〔Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタン５３０ｍｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ９．１１（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０−６．８１（ｍ，４Ｈ）、６．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，６Ｈ）、２．７１−２．７６（ｍ，６Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）
（５）上記（４）で製造された１−（２−アセトアミド−４−アミノフェノキシ）−２−〔Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタン５１０ｍｇ（１．３２ミリモル）をピリジン５ｍｌに溶解させた後に０℃に冷却させメタンスルホニルクロライド０．２１ｍｌ（２．６３ミリモル）を加えた後に室温で２時間攪拌した。その後反応混合物から溶媒を蒸発させ得られた残留物を重炭酸ナトリウム水溶液で希釈させクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ蒸発させ得られた残留物をメタノール（６％）を含有するクロロホルムを溶出剤として使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーに付し精製した。得られた生成物をメタノール１０ｍｌに溶解させ、生成された溶液に塩化アンモニウムに濃硫酸を加えて発生させたＨＣｌを通過させた。その後に溶媒を蒸発させ乾燥させアイボリー色泡状物質の標題化合物１−（２−アセトアミド−４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−２−〔Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタン塩酸塩４２０ｍｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、９．４４（ｓ，１Ｈ，−ＮＨ−ＣＯ−）、８．３２（ｓ，１Ｈ，−ＮＨＳＯ2−）、７．９３（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．８９−６．９６（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）、４．３６（ｂｒ ｓ，２Ｈ，−ＣＨ 2 Ｏ−）、３．７４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ 3 Ｏ−）、３．７２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ 3 −Ｏ−）、３．１７（ｓ，３Ｈ，−ＳＯ2 ＣＨ 3 ）、３．０４−３．０６（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｓ，７Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ 3 ＣＯ−）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１６９０（−ＮＣＯ−）、１１５５（ＳＯ2）
ＭＳ：４６６（Ｍ+）
〔実施例１０〕 １−（２−アミノ−４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−２−〔Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタン塩酸塩の製造
１−（２−アセトアミド−４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−２−〔Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタン１ｇ（２．２ミリモル）を３Ｎ−ＨＣｌ１０ｍｌ中で３時間還流温度で加熱した。その後反応混合物を１０％水酸化ナトリウム溶液でｐＨ６乃至７に中和させエチルアセテートで抽出して有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ蒸発させた。残留物をメタノール（５％−１０％）を含有するクロロホルムを溶出剤として使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーに付し、標題化合物１−（２−アミノ−４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−２−〔Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタン塩酸塩０．７９ｇを得た。
融点：２２６−２２８℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ７．３５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．２〜７．０８（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、６．９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．８〜６．７（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、４．４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，ＣＨ 2 −Ｏ）、３．７４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ 3 ）、３．７１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ 3 ）、３．４１（ｓ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ 2 ）、３．０６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ 2 ）、２．９３（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ 3 ）、２．８７（ｓ，３Ｈ，ＳＯ2 ＣＨ 3 ）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１１６０，１３４０（Ｓ＝Ｏ）
ＭＳ：４２４（Ｍ+＋１）
〔実施例１１〕 １−（２−ブロモ−４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−２−〔Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタン塩酸塩の製造
（１）４−ニトロフェノール５ｇ（３５．９ミリモル）をアセト酸２０ｍｌに加え、この混合物に臭素０．９３ｍｌ（１８ミリモル）とアセト酸５ｍｌとの混合溶液を８５℃で徐々に加えた。反応混合物を同一温度で５時間攪拌した後に水に加えエチルアセテートで抽出した。有機抽出物を濃縮させ残留物をシクロヘキサン、エチルアセテート及びメタノールの７：３：１混合溶媒を溶出剤として使用してカラムクロマトグラフィーに付し目的化合物２−ブロモ−４−ニトロフェノール６．７ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ）
（２）上記（１）で製造された２−ブロモ−４−ニトロフェノール２．３ｇ（１０．６ミリモル）及び１，２−ジブロモエタン７．９ｇ（４２．１ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌに加え、ここに炭酸カリウム１．６ｇを加えた後に８０乃至８５℃で３時間攪拌した。反応混合物を水１００ｍｌに加えエチルアセテートで抽出した後に抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ濃縮させた。残留物をｎ−ヘキサン、エチルエーテル及びエチルアセテートの１０：３：１混合溶媒を溶出剤として使用してカラムクロマトグラフィーに付し、目的化合物１−（２−ブロモ−４−ニトロフェノキシ）−２−ブロモエタン２．１４ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ）、４．４２（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｍ，２Ｈ）
（３）上記（２）で製造された１−（２−ブロモ−４−ニトロフェノキシ）−２−ブロモエタン１．１９ｇ（３．６６ミリモル）及び２−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチルエチルアミン１．３５ｍｌ（７．３２ミリモル）をアセトニトリルとエタノールとの２：１混合溶媒２０ｍｌに加え８時間還流させた後に濃縮させた。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で中和させエチルアセテートで抽出して抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させた後に濃縮させた。残留物をクロロホルムとメタノールとの９：１混合溶媒を溶出剤として使用してカラムクロマトグラフィーに付し、目的化合物１−（２−ブロモ−４−ニトロフェノキシ）−２−〔Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタン１．５ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８（ｄ，１Ｈ）、６．７４（ｍ，３Ｈ）、４．１９（ｍ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、２．９９（ｍ，２Ｈ）、２．７７（ｓ，４Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）
（４）上記（３）で製造された１−（２−ブロモ−４−ニトロフェノキシ）−２−〔Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタン１．２５ｇ（２．７３ミリモル）を冷却させた濃塩酸５０ｍｌに徐々に加え塩化スズ（ＩＩ）２．１ｇを加え５０℃で１時間攪拌し冷却させた。反応混合物を氷水に加え炭酸カリウム水溶液で中和させた後にクロロホルムで抽出し硫酸マグネシウムで乾燥させた後に濃縮させ目的化合物１−（２−ブロモ−４−アミノフェノキシ）−２−〔Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタン１ｇを得た。
（５）上記（４）で製造された１−（２−ブロモ−４−アミノフェノキシ）−２−〔Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタン１．１ｇ（２．６９ミリモル）をピリジン１５ｍｌに溶解させ、ここにメタンスルホニルクロライド０．６２ｍｌを徐々に加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した後に水に加えエチルアセテートで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ濃縮させた後に、残留物をクロロホルム、エチルアセテート及びメタノールの７：３：１混合溶媒を溶出剤として使用してオイル状物質０．５６ｇを得た。この生成物をメタノール２０ｍｌに溶解させ０℃に冷却させ１Ｍ−ＨＣｌ−エチルエーテル溶液２．３ｍｌを加え２０分間攪拌した。この混合物を室温で減圧下で濃縮させ１−（２−ブロモ−４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−２−〔Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタン塩酸塩０．５７ｇを得た。
融点：５９−６５℃（泡）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ７．５３（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，ＡｒＨ）、６．９４（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）、４．４７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ 2 ）、３．８４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ 3 ）、３．８２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ 3 ）、３．７６（ｔ，２Ｈ，Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ 2 ＣＨ2Ｏ）、３．６（ｔ，２Ｈ，ＡｒＣＨ2 ＣＨ 2 ）、３．１３（ｍ，５Ｈ，ＣＨ 3 ＳＯ2ＮＨ，ＡｒＣＨ 2 ）、２．９２（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ 3 ）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１１６０，１３３０（Ｓ＝Ｏ），３４２０（ＮＨ）
ＭＳ：４８９（Ｍ+＋２）
〔実施例１２〕 １−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−ニトロフェノキシ〕−２−〔Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタンの製造
（１）実施例４−（１）で製造された２−〔Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタノール２ｇ（８．３６ミリモル）をメチレンクロライド２０ｍｌに加え、室温でチオニルクロライド０．９１ｍｌ（１２．５４ミリモル）を徐々に滴加した後に２４時間攪拌した。その後反応混合物をメチレンクロライドで抽出し飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥させ蒸発させ目的化合物１−クロロ−２−〔Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタン２．１５ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ６．８５（ｑ，１Ｈ）、６．７５（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、３．６１（ｔ，２Ｈ）、２．８１（ｔ，２Ｈ）、２．７１（ｍ，４Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）
（２）上記（１）で製造された１−クロロ−２−〔Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタン１ｇ（３．８８ミリモル）、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−ニトロフェノール０．５９８ｇ（３．８８ミリモル）及び炭酸カリウム０．５３６ｇ（３．８８ミリモル）をジメチルホルムアミド１０ｍｌ中で８０℃で２時間加熱した。その後反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、エチルアセテートで抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥させ蒸発させた。残留物をメタノール（５％）を含有するクロロホルムを溶出剤として使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーに付して精製し、泡状の標題化合物１−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−ニトロフェノキシ〕−２−〔Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタン０．８７ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．８（ｑ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，１Ｈ）、６．６５（ｍ，３Ｈ）、４．２（ｔ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、２．９（ｔ，２Ｈ）、２．７（ｍ，１０Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１５２０，１３３５（ＮＯ2）
ＭＳ：４０４（Ｍ+＋１）
〔実施例１３〕
上記実施例１乃至１２と同様にして、以下の化合物を製造した。
（１）１−（２−フルオロ−４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−２−〔Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタン塩酸塩（泡状物質）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．１５（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、６．７５（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）、４．５５（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ 2 −Ｏ）、３．８５（ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ 3 Ｘ２）、３．６−３．１（ｍ，６Ｈ，Ａｒ−ＣＨ 2 ＣＨ 2 −Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ 2 −ＣＨ2−Ｏ）、２．９５（ｓ，６Ｈ，−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ 3 ）−ＣＨ2−＋ＳＯ2 ＣＨ 3 ）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１１６０，１３４０（Ｓ＝Ｏ）
ＭＳ：１６６（Ｍ+−２６０），２６０（Ｍ+−１６６）
（２）１−（２−シアノ−４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−２−〔Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタン塩酸塩
融点：７５．８−７８．２℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．８５（ｓ，１Ｈ，ＮＨＳＯ2ＣＨ3）、７．５３（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．３４（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．９０（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）、４．５８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｏ）、３．７５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ 3 Ｏ）、３．７３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ 3 Ｏ）、３．５９（ｂｒ ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ 2 ＣＨ2Ｏ）、２．９４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ2ＮＣＨ 3 ）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３４４０（ＮＨ）、２２３０（Ｃ≡Ｎ）
ＭＳ：２８２（Ｍ+−１５１）、２０８（Ｍ+−２２５）、１６５（Ｍ+−２６８）
（３）１−（４−メタンスルホンアミド−２−メチルフェノキシ）−２−〔Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタン塩酸塩（泡状物質）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ７．０９−７．１２（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、６．６−６．９８（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ）、４．３９（ｔ，Ｊ＝４．７５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｏ）、３．８１（ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ 3 Ｘ２）、３．７２（ｂｒｓ，２Ｈ，ＮＣＨ 2 ＣＨ2）、３．５３（ｂｒｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ2 ＣＨ 2 Ｎ）、３．０９（ｍ，５Ｈ，ＳＯ2 ＣＨ 3 ＋ＡｒＣＨ 2 ＣＨ2Ｎ）、２．８９（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ 3 ）、２．２２（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ 3 ）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３４３０（ＮＨ），１１５５（Ｓ＝Ｏ）
ＭＳ：４２３（Ｍ+）
（４）１−（４−メタンスルホンアミド−２−ニトロフェノキシ）−２−〔Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタン
融点：１０８−１１０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．７８（ｂｒｓ，１Ｈ，ＳＯ2 ＮＨ）、７．６９（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．８１（ｂｒｓ，２Ｈ，ＡｒＨ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）、４．２０（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ2 ＣＨ 2 −Ｏ）、３．７２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ 3 ）、３．７１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ 3 ）、３．００（ｓ，３Ｈ，ＳＯ2−ＣＨ 3 ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ 2 ＣＨ2Ｏ）、２．６３（ｓ，４Ｈ，Ａｒ−ＣＨ 2 ＣＨ2Ｎ）、２．３１（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ 3 ）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３２７０（ＮＨ），１１６０（Ｓ＝Ｏ）
ＭＳ：４５３（Ｍ+）
（５）１−（２，６−ジメチル−４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−２−〔Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタン塩酸塩（泡状物質）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ６．９（ｓ，２Ｈ，ＡｒＨ）、６．７５（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）、４．２１（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ 2 ）、３．８３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ 3 ）、３．８２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ 3 ）、３．６−３．０５（ｍ，９Ｈ，Ａｒ−ＣＨ 2 ＣＨ 2 −Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ 2 ＣＨ2−Ｏ）、２．９５（ｓ，３Ｈ，ＳＯ2 ＣＨ 3 ）、２．２５（ｓ，６Ｈ，Ａｒ−ＣＨ 3 Ｘ２）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１１５０，１３２０（Ｓ＝Ｏ）
ＭＳ：４３８（Ｍ+＋１）
（６）１−（２，６−ジヨード−４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−２−〔Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタン塩酸塩
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ７．６５（ｓ，２Ｈ，ＡｒＨ）、６．８３（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）、４．２７（ｔ，２Ｈ，ＯＣＨ 2 ）、３．７２（ｍ，８Ｈ，ＣＨ 3 Ｏ＋ＮＣＨ 2 ＣＨ2Ｏ）、３．０１−３．０８（ｍ，７Ｈ，ＣＨ 3 ＳＯ2ＮＨ，Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ 2 ＣＨ 2 Ａｒ）、２．８９（ｓ，３Ｈ，ＮＨＣＨ 3 ）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１１６０，１３２０（Ｓ＝Ｏ）
ＭＳ：５０９（Ｍ+−１５１）
（７）１−（２−クロロ−４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−２−〔Ｎ−（４，５−ジメトキシ−２−ニトロフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタン塩酸塩（泡状物質）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．０２（ｓ，１Ｈ，−ＮＨＳＯ2−）、７．６７（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８，８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．１４（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）、４．６２−４．６７（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ 2 Ｏ−Ａｒ−）、４．０１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ 3 Ｏ−Ａｒ）、３．９５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ 3 Ｏ−Ａｒ）、３．４７−３．６６（ｍ，６Ｈ，−ＣＨ 2 ＣＨ 2 −Ｎ−ＣＨ 2 −）、３．１７（ｓ，３Ｈ，−ＳＯ2ＣＨ 3 ）、２．９９（ｓ，３Ｈ，＞Ｎ−ＣＨ 3 ）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１５３０（ＮＯ2），１１６０（ＳＯ2）
ＭＳ：４８８（Ｍ+）
（８）１−（２−フルオロ−４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−２−〔Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ〕エタン塩酸塩
融点：８０−８４℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ７．０６−６．７６（ｍ，６Ｈ，ＡｒＨ）、４．３１（ｔ，２Ｈ，＞ＮＣＨ2 ＣＨ 2 −Ｏ−）、３．８１（ｍ，１Ｈ，＞Ｎ−ＣＨ（ＣＨ3）2）、３．７０（ｓ，６Ｈ，ＣＨ 3 ＯＸ２）、３．５６（ｂｒ ｓ，２Ｈ，＞ＮＣＨ 2 ＣＨ2−Ｏ−）、３．４１（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｎ＜）、２．９９（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ 2 ＣＨ2−Ｎ＜）、２．８６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ 3 ＳＯ2ＮＨ−）、１．３１（ｄ，６Ｈ，ＣＨ 3 −ＣＨ（ＣＨ 3 ）−）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１４８０，２６４０（≡ＮＨ+）
ＭＳ：４５５（Ｍ+＋１）
（９）１−（２−ニトロ−４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−２−〔Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ〕エタン塩酸塩
融点：１０８℃（分解）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ８．０６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．７８（ｄｄ，Ｊ1＝９．１Ｈｚ，Ｊ2＝２．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．１４−７．０４（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）、４．６８（ｔ，２Ｈ，＞Ｎ−ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｏ−）、４．２５（ｍ，１Ｈ，＞Ｎ−ＣＨ＜）、４．０２（ｔ，２Ｈ，＞ＮＣＨ 2 ＣＨ2Ｏ−）、３．９７（ｓ，６Ｈ，ＣＨ 3 ＯＸ２）、３．７６（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｎ＜）、３．２８（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ 2 ＣＨ2Ｎ＜）、３．２４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ 3 ＳＯ2−ＮＨ−）、１．６５（ｍ，６Ｈ，ＣＨ 3 −ＣＨ（ＣＨ 3 ）−）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１４８０及び２６８０（≡Ｎ+Ｈ）、１１６０（Ｓ＝Ｏ）、１５４０（ＮＯ2）
ＭＳ：４８２（Ｍ+＋１）
（１０）１−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−〔Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタン塩酸塩（泡状物質）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）、８．０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．７５（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）、４．８（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｏ−ＣＨ 2 ）、３．８７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ 3 ）、３．８５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ 3 ）、３．７５−３．１５（ｍ，６Ｈ，Ａｒ−ＣＨ 2 ＣＨ 2 −Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ 2 ＣＨ2−Ｏ）、２．９５（ｓ，３Ｈ，−Ｎ（ＣＨ 3 ）−ＣＨ2）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１２９０，１５２０（Ｎ＝Ｏ）
ＭＳ：３７８（Ｍ+）
（１１）１−（２−シアノ−４−ニトロフェノキシ）−２−〔Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタン塩酸塩
融点：１８２．９−１８３．６℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ８．７６（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、８．５６（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．９０（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、６．８２（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、４．７８（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｏ）、３．７５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ 3 Ｏ）、３．７３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ 3 Ｏ）、３．６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ3ＮＣＨ 2 ＣＨ2Ｏ）、３．４１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ 2 ＮＣＨ3）、３．０３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ 2 ＣＨ2ＮＣＨ3）、２．９６（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ 3 ）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：２２４０（Ｃ≡Ｎ）
ＭＳ：３８５（Ｍ+）
（１２）１−（２−フルオロ−４−シアノフェノキシ）−２−〔Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタン塩酸塩
融点：１５１−１５２℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．３（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、６．９（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．７（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）、４．１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ 2 −Ｏ）、３．７７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ 3 ）、３．７５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ 3 ）、２．８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ 2 ＣＨ2Ｏ）、２．６６（ｍ，４Ｈ，ＡｒＣＨ 2 ＣＨ 2 Ｎ）、２．３５（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ 3 ）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：２１３０（Ｃ≡Ｎ）
ＭＳ：３５９（Ｍ+＋１）
（１３）１−（４−メタンスルホンアミドフェニル）−２−〔Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタン塩酸塩（泡状物質）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１０．４３（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｎ + Ｈ）、９．７４（ｓ，１Ｈ，ＮＨＳＯ2）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ）、６．９２（ｂｒｓ，２Ｈ，ＡｒＨ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）、３．７４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ 3 ）、３．７１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ 3 ）、３．２４−３．３６（ｍ，４Ｈ＋Ｈ2Ｏ，ＣＨ2 ＣＨ 2 −Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ 2 ＣＨ2）、２．９５（ｂｒｓ，７Ｈ，ＳＯ2 ＣＨ 3 ＋ＡｒＣＨ 2 ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ2 ＣＨ 2 Ａｒ）、２．８８（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ 3 ）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３４３０（ＮＨ）、１１５５（Ｓ＝Ｏ）
ＭＳ：２４１（Ｍ+−１５１）、１５１（Ｍ+−２４１）、２０８（Ｍ+−１８４）、１８４（Ｍ+−２０８）
（１４）１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−２−〔Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−エチルアミノ〕エタン塩酸塩
融点：５４−５６℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ７．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ）、６．９３−６．８６（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）、４．３８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ2 ＣＨ 2 Ｏ−Ａｒ）、３．８１（ｓ，６Ｈ，ＡｒＯＣＨ 3 Ｘ２）、３．６８（ｔ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ 2 ＣＨ2Ｏ−）、３．４３−３．４８（ｍ，４Ｈ，ＡｒＣＨ 2 ＣＨ 2 Ｎ）、３．０６（ｔ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ 2 ＣＨ3）、２．９（ｓ，３Ｈ，ＳＯ2−ＣＨ 3 ）、１．４２（ｔ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ2 ＣＨ 3 ）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１２４０−１２６０（ＣＨ3−Ｏ−Ａｒ）
ＭＳ：４２３（Ｍ+）
（１５）１−〔〔（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）エチル〕−Ｎ−メチルアミノ〕−２−〔Ｎ−（３，４−ジメトキシベンゾイル）アミノ〕エタン
融点：９０−９６℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．４５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．２９−７．１５（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）、６．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ，−ＣＯＮＨ−）、６．８５−６．７７（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）、４．０７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，＞ＮＣＨ2 ＣＨ 2 Ｏ−）、３．９２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ 3 Ｏ−）、３．９０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ 3 Ｏ−）、３．５６（ｍ，２Ｈ，−ＣＯＮＨＣＨ 2 ＣＨ2Ｎ＜）、２．９５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ 3 ＳＯ2ＮＨ−）、２．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，＞ＮＣＨ 2 ＣＨ2−）、２．７４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，−ＣＯＮＨＣＨ2 ＣＨ 2 −Ｎ＜）、２．４３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ 3 −Ｎ＜）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１６４０（アミド）
ＭＳ：４５２（Ｍ+＋１）
〔実施例１４〕
上記実施例１乃至１２と同様にして以下の（１）〜（１４）の化合物を製造した。
（１）１−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−メタンスルホンアミドフェノキシ〕−２−〔Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタン２塩酸塩
ＭＳ：４５２（Ｍ+＋１）
（２）１−（２−ヒドロキシ−４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−２−〔Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタン塩酸塩
融点：１８７−１９７℃
（３）１−（４−メタンスルホンアミド−２−メタンスルホニルオキシフェノキシ）−２−〔Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタン塩酸塩
ＭＳ：５０３（Ｍ+）
（４）１−（２，６−ジメチル−４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−２−〔Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ〕エタン塩酸塩
融点：５５−５６℃
（５）Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（３，４−ジメトキシアニリノ）エチル〕−４−〔（メチルスルホニル）アミノ〕ベンゼンスルホンアミド
融点：５３−５５℃
（６）１−（２−アセチル−４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−２−〔Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタン塩酸塩
ＭＳ：４５２（Ｍ+＋１）
（７）１−（３−フルオロ−４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−２−〔Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタン塩酸塩
融点：８２．４℃（分解）
（８）１−（２，６−ジヨード−４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−２−〔Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ〕エタン
ＭＳ：６８９（Ｍ+＋１）
（９）Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メタンスルホンアミドフェネチルアミン塩酸塩
ＭＳ：３５０（Ｍ+）
（１０）１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−２−〔Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−フェニルアミノ〕エタン
ＭＳ：４７０（Ｍ+）
（１１）１−（４−メタンスルホンアミド−３−ニトロフェノキシ）−２−〔Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタン塩酸塩
ＭＳ：４５４（Ｍ+＋１）
（１２）１−（２−ヨード−４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−２−〔Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタン塩酸塩
ＭＳ：５３５（Ｍ+＋１）
（１３）１−（４−メタンスルホンアミド−２−メトキシ）フェノキシ−２−〔Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタン
ＭＳ：２８８（Ｍ+−１５０）、１５０（Ｍ+−２８８）
（１４）１−（４−メタンスルホニルアミドアニリノ）−２−〔Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタン塩酸塩
ＭＳ：４０７（Ｍ+＋１）
［実施例１５］
１−［４−メタンスルホニルアミド−２−（Ｎ−２’−チアゾリル）アミノフェノキシ］−２−［Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ］エタン塩酸塩の製造
（１）２−アミノ−４−ニトロフェノール１０ｇ（６４．９ミリモル）と２−ブロモチアゾール５．７５ｍｌ（６４．９ミリモル）をＤＭＦ ２０ｍｌに溶解させた後に１２０〜１３０℃で５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却させ飽和重炭酸ナトリウム水溶液５０ｍｌで希釈させメチレンクロライド３００ｍｌで抽出した。抽出された有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ蒸発させ得られた残留物をｎ−ヘキサンとエチルアセテートとの１：１混合溶媒を溶出剤として使用してシリガケル上でカラムクロマトグラフィーに付し精製した。生成物を含有する分画を集めて蒸発させ目的化合物である４−ニトロ−２−（２’−チアゾリル）アミノフェノール２．０ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．９２（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９６〜７．９８（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ1＝８．８Ｈｚ，Ｊ2＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７〜７．００（ｍ，２Ｈ）
（２）４−ニトロ−２−（２’−チアゾリル）アミノフェノール１．８ｇ（７．５９ミリモル）をＴＨＦ５０ｍｌに溶解させ無水酢酸５ｍｌを滴下した後に室温で１時間、５０℃で３時間撹拌した。反応液にメタノール５０ｍｌを加え３０分間撹拌した後に減圧下で濃縮し飽和重炭酸ナトリウム水溶液１００ｍｌで希釈させクロロホルム３００ｍｌで抽出した。抽出された有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ蒸発させ得られた残留物をジエチルエーテル中で再結晶化して目的化合物である［４−ニトロ−２−［（Ｎ−２’−チアゾリル）アセトアミド］フェニル］酢酸塩１．４ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．４３（ｄｄ，Ｊ1＝９．０Ｈｚ，Ｊ2＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）
（３）［４−ニトロ−２−［（Ｎ−２’−チアゾリル）アセトアミド］フェニル］酢酸塩１．４ｇ（４．３６ミリモル）と炭酸カリウム３．０１ｇ（２１．８ミリモル）をＤＭＦ２０ｍｌに溶解させ７０℃で加熱しジブロモエタン１．８８ｍｌ（２１．８ミリモル）を滴下した後に同じ温度で２０分間撹拌した。反応液を室温まで冷却させ飽和重炭酸ナトリウム水溶液３０ｍｌで希釈させメチレンクロライドで抽出した。抽出された有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ蒸発させ得られた残留物をｎ−ヘキサンとエチルアセテートとの１：１混合溶媒を溶出剤として使用してシリガケル上でカラムクロマトグラフィーに付し精製した。生成物を含有する分画を集めて蒸発させ目的化合物である２−ブロモ−１−［４−ニトロ−２−（Ｎ−２’−チアゾリル）アセトアミドフェノキシ］エタン０．７ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．４２（ｄｄ，Ｊ1＝９．２Ｈｚ，Ｊ2＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）
（４）２−ブロモ−１−［４−ニトロ−２−（Ｎ−２’−チアゾリル）アセトアミドフェノキシ］エタン０．５３ｇ（１．３７２ミリモル）と２−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチルエチルアミン０．７６ｍｌ（４．１１７ミリモル）をアセトニトリルとエタノールとの２：１混合溶媒（１５ｍｌ）に溶解させ還流温度で７時間撹拌した。反応液を室温まで冷却させ溶媒を減圧下で蒸発させ得られた残留物をクロロホルムとメタノールとの３０：１混合溶媒を溶出剤として使用してシリガケル上でカラムクロマトグラフィーに付し精製した。生成物を含有する分画を集めて蒸発させ目的化合物である１−［４−ニトロ−２−（Ｎ−２’−チアゾリル）アセトアミドフェノキシ］−２−［Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ］エタン０．７ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．４０（ｄｄ，Ｊ1＝９．２Ｈｚ，Ｊ＝2＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６８〜６．６９（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．６９〜２．７２（ｍ，２Ｈ），２．５５〜２．６３（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）
（５）１−［４−ニトロ−２−（Ｎ−２’−チアゾリル）アセトアミドフェノキシ］−２−［Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ］エタン０．７ｇ（１．３９８ミリモル）を酢酸エチルに溶解させ５％Ｐｄ／Ｃ ０．３ｇを加え水素ガスを注入して室温で３時間撹拌した。その後、セライト（ｃｅｌｉｔｅ）を用いて濾過し溶媒を蒸発させ得られた残留物をクロロホルムとメタノールとの４５：１混合溶媒を溶出剤として使用してシリガケル上でカラムクロマトグラフィーに付し精製した。生成物を含有する分画を集めて蒸発させ目的化合物である１−［４−アミノ−２−（Ｎ−２’−チアゾリル）アミノフェノキシ］−２−［Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ］エタン０，４８ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ９．６６（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７２〜６．７６（ｍ，３Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄｄ，Ｊ1＝８．４Ｈｚ，Ｊ2＝２．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．７３〜２．８３（ｍ，６Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）
（６）１−［４−アミノ−２−（Ｎ−２’−チアゾリル）アミノフェノキシ］−２−［Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ］エタン６０ｍｇ（０．１４ミリモル）をピリジン２ｍｌに溶解させた後に０℃に冷却させメタンスルホニルクロライド２４ｍｇ（０．２１ミリモル）を徐々に滴下し同じ温度で１時間撹拌した溶媒を減圧下で蒸発させ飽和重炭酸ナトリウム水溶液５ｍｌで希釈させクロロホルムで抽出した。抽出された有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ蒸発させ得られた残留物をクロロホルムとメタノールとの３０：１混合溶媒を溶出剤として使用してシリガケル上でカラムクロマトグラフィーに付し精製した。生成物を含有する分画を集めて蒸発させ得た無色のオイルをメタノールに溶解させ、塩化水素ガスを２分間通過させた後、溶媒を減圧下で蒸発させ標題化合物である１−［４−メタンスルホニルアミド−２−（Ｎ−２’−チアゾリル）アミノフェノキシ］−２−［Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ］エタン塩酸塩６５ｍｇを得た。
融点：１３０．４〜１３２．６℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．０２（ｂｒｓ，１Ｈ，ＨＣｌ），１０．１５（ｂｒｓ，１Ｈ，チアゾール−ＮＨ），９．４６（ｓ，１Ｈ，ＮＨＳＯ2ＣＨ3），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．２９（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ，チアゾール（Ｈ）），７．０５（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．９６（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ，チアゾール（Ｈ）），６．８８〜６．７９（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），４．３８（ｔ，２Ｈ，Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｏ），３．７１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ 3 Ｏ），３．７１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ 3 Ｏ），３．６０（ｔ，２Ｈ，ＡｒＣＨ2 ＣＨ 2 Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2），３．２３（ｔ，２Ｈ，ＡｒＣＨ 2 ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2），３．０８（ｔ，２Ｈ，Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ 2 ＣＨ2Ｏ），２．９２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ 3 ＳＯ2ＮＨ），２．８８（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ2Ｎ（ＣＨ 3 ）ＣＨ2）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３４２０（ＮＨ），２９６０（≡Ｎ+Ｈ），１３３０及び１１６０（Ｓ＝Ｏ）
［実施例１６］
１−［４−メタンスルホンアミド−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェノキシ］−２−［Ｎ−（４−メタンスルホンアミドフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ］エタンの製造
（１）２−アミノ−４−ニトロフェノール５ｇ（３２．０ミリモル）と２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン５．０３ｍｌ（３８．４ミリモル）を氷酢酸１００ｍｌに溶かした後、還流温度で１０分間撹拌した。その後室温まで冷却させた後に溶媒を減圧下で蒸発させ炭酸ナトリウム水溶液で中和させ酢酸エチルで３回抽出した。有機溶媒層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ蒸発させた後に残留物をｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの２：１混合溶媒を溶出剤として使用してシリガケル上でカラムクロマトグラフィーに付して精製し、生成物を含有する分画を集めて蒸発させ目的化合物である４−ニトロ−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェノール３．８１ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．１０〜８．２０（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，２Ｈ），６．４２（ｄｄ，２Ｈ）
（２）４−ニトロ−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェノール２．３ｇ（１１２．６ミリモル）とジブロモエタン２９．１ｍｌ（３３７．８ミリモル）をＤＭＦ２００ｍｌに溶解させ、Ｋ2ＣＯ3（１８．６８ｇ）を加えた後に７０℃で１時間撹拌した。その後、この反応液に１０％水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ約１０まで塩基性化させ、酢酸エチルで３回抽出した。有機溶媒層を合わせ硫酸マグネシウムで乾燥させ蒸発させた。得られた残留物をｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの３：１混合溶媒を溶出剤として使用してシリガケル上でカラムクロマトグラフィーに付し精製した。生成物を含有する分画を集めて蒸発させ目的化合物である４−ニトロ−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェノキシ−２−ブロモエタン１５．８ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．１３〜８．２３（ｍ，２Ｈ），７．１０〜７．１６（ｍ，３Ｈ），６．３６（ｄｄ，２Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）
（３）４−ニトロフェネチル−Ｎ−メチルアミン０．８１ｇ（４．５ミリモル）と４−ニトロ−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェノキシ−２−ブロモエタン０．７ｇ（２．２５ミリモル）をエタノールとアセトニトリルとの１：２混合溶媒に溶解させ還流温度で１５時間加熱した。その後に溶媒を蒸発させ残留物を水で希釈し水層を炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ約９まで塩基性化させ酢酸エチルで３回抽出した。有機溶媒層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ蒸発させた。得られた残留物をｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの１：１混合溶媒を溶出剤として使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーに付し精製した。生成物を含有する分画を集めて蒸発させ単褐色オイル状の目的化合物である１−［４−ニトロ−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェノキシ−２−［Ｎ−（４−ニトロフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ］エタン０．７１ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．１０〜８．１９（ｍ，４Ｈ），７．２５〜７．３５（ｍ，２Ｈ），７．００〜７．１５（ｍ，３Ｈ），６．３３（ｄｄ，２Ｈ），４．１６（ｔ，２Ｈ），２．７８〜２．９８（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｔ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ）
（４）１−［４−ニトロ−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェノキシ］−２−［Ｎ−（４−ニトロフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ］エタン０．７１ｇ（１．７３ミリモル）を酢酸エチルとメタノールとの１：１混合溶媒８０ｍｌに溶解させ１０％Ｐｄ／Ｃ ０．２ｇを徐々に加えた後に水素ガスを注入しながら常温で３時間撹拌した。その後に反応混合物をセライト（ｃｅｌｉｔｅ）を用いて濾過し濾液を蒸発させ焦茶色のオイル状の化合物１−［４−アミノ−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェノキシ］−２−［Ｎ−（４−アミノフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ］エタン０．６ｇを得た。この化合物をピリジン３０ｍｌに溶解させた後に０℃で冷却させメタンスルホニルクロライド０．３４４ｍｌ（４．４５ミリモル）を徐々に加えた。その後、常温で２０時間撹拌しエタノールを加えてピリジン溶媒を減圧下で蒸発させ得られた残留物を１０％水酸化ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥させ蒸発させた。残留物をメタノールを５％含有する酢酸エチルを溶出剤として使用してシリガケル上でカラムクロマトグラフィーに付し精製した。生成物を含有する分画を集めて蒸発させ淡黄色の標題化合物１−［４−メタンスルホンアミド−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェノキシ］−２−［Ｎ−（４−メタンスルホンアミドフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ］エタン０．４３ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．２２〜６．９５（ｍ，７Ｈ，ＡｒＨ），７．０３（ｄｄ，２Ｈ，ピロール（Ｈ）），６．２９（ｄｄ，２Ｈ，ピロール（Ｈ）），４．０２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｏ），３．０５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ 3 ＳＯ2ＮＨ），２．９８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ 3 ＳＯ2ＮＨ），２．８２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ 2 ＣＨ2Ｏ），２．５８〜２．７９（ｍ，４Ｈ，ＡｒＣＨ 2 ＣＨ 2 Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2），２．３８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ2Ｎ（ＣＨ 3 ）ＣＨ2）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３２４０（ＮＨ），１３３０及び１１６０（Ｓ＝Ｏ）
［実施例１７］
１−［４−メタンスルホンアミド−２−［（Ｎ−２’−チアゾリル）アミド］フェノキシ］−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メタンスルホンアミドフェネチル）アミノ］エタン塩酸塩の製造
（１）４−［２−（メチルアミノ）エチル］メタンスルホンアニリド０．５５ｇ（２．５９ミリモル）と２−ブロモ−１−［４−ニトロ−２−［（Ｎ−２’−チアゾリル）アセトアミド］フェノキシ］エタン０．５ｇ（１．２９ミリモル）をアセトニトリルとエタノールとの２：１混合溶媒２０ｍｌに溶解させ還流温度で７時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ得られた残留物をクロロホルムとメタノールとの９：１混合溶媒を溶出剤として使用してシリガケル上でカラムクロマトグラフィーに付し精製した。生成物を含有する分画を集めて蒸発させ黄色固体の目的化合物である１−［４−ニトロ−２−［（Ｎ−２’−チアゾリル）アセトアミド］フェノキシ］−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メタンスルホンアミドフェネチル）アミノ］エタン０．３２ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．４３（ｄｄ，Ｊ1＝９．８Ｈｚ，Ｊ2＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４〜７．２３（ｍ，５Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１０〜４．２２（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．５６〜２．７３（ｍ，６Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）
（２）１−［４−ニトロ−２−［（Ｎ−２’−チアゾリル）アセトアミド］フェノキシ］−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メタンスルホンアミドフェネチル）アミノ］エタン０．３２ｇ（０．６０ミリモル）を酢酸エチルとメタノールとの１：１混合溶媒２０ｍｌに溶解させた後に１０％Ｐｄ/Ｃ ０．１６ｇを加え水素ガスを注入して室温で１時間撹拌した。その後、セライト（ｃｅｌｉｔｅ）を用いて濾過し溶媒を蒸発させ得られた残留物０．３ｇをピリジン２０ｍｌに溶解させた後に０℃で冷却させ、メタンスルホニルクロライド０．１１ｍｌ（１．３９ミリモル）を徐々に滴下し室温で２時間撹拌した後に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ蒸発させ得られた残留物をクロロホルムとメタノールの９：１混合溶媒を溶出剤として使用してシリガケル上にカラムクロマトグラフィーに付し精製した。生成物を含有する分画を集めて蒸発させ目的化合物である１−［４−メタンスルホンアミド−２−［（Ｎ−２’−チアゾリル）アミド］フェノキシ］−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メタンスルホンアミドフェネチル）アミノ］エタン０．１５ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．２６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，２Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ），６．８９〜６．９９（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｓ，１Ｈ），２．９７（ｓ，１Ｈ），２．８２〜２．８６（ｍ，６Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）
（３）１−［４−メタンスルホンアミド−２−［（Ｎ−２’−チアゾリル）アミド］フェノキシ］−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メタンスルホンアミドフェネチル）アミノ］エタン４０ｍｇ（０．０７ミリモル）を無水メタノール１５ｍｌに溶解させた後にエチルエーテル飽和された１Ｎ−ＨＣｌ溶液０．１５ｍｌを０℃に加え同じ温度で３０分撹拌し濃縮して標題化合物である１−［４−メタンスルホンアミド−２−［（Ｎ−２’−チアゾリル）アミド］フェノキシ］−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メタンスルホンアミドフェネチル）アミノ］エタン塩酸塩３０ｍｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＭＥＯＨ−ｄ4）：δ７．５７（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．２８（ｂｒｓ，１Ｈ，チアゾール（Ｈ）），７．０９〜７．２０（ｍ，６Ｈ，ＡｒＨ），６．９５（ｓ，１Ｈ，チアゾール（Ｈ）），４．４０（ｂｒｓ，２Ｈ，Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｏ），３．６２（ｂｒｓ，２Ｈ，Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ 2 ＣＨ2Ｏ），３．３８（ｔ，２Ｈ，ＡｒＣＨ2 ＣＨ 2 Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2），３．０４（ｔ，２Ｈ，ＡｒＣＨ 2 ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2），２．９３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ 3 ＳＯ2ＮＨ），２．８８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ 3 ＳＯ2ＮＨ），２．８４（ｄ，３Ｈ，ＣＨ2Ｎ（ＣＨ 3 ）ＣＨ2））
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３１５０（ＮＨ），２９５０（≡Ｎ+Ｈ），１３３０及び１１６０（Ｓ＝Ｏ）
ＭＳ：５４０（Ｍ＋）
［実施例１８］
１−［４−メタンスルホンアミド−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェノキシ］−２−［Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ］エタン塩酸塩の製造
（１）３，４−ジメトキシフェネチルメタンスルホネート３ｇ（１２．０ミリモル）とイソプロピルアミン９．８ｍｌ（１２０ミリモル）をメタノール１０ｍｌに溶解させ還流温度で５時間撹拌し蒸発させ２Ｎ−ＮａＯＨ水溶液で中和させた後酢酸エチルで抽出した。抽出された有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ蒸発させ得られた残留物をクロロホルムとメタノールとの９：１混合溶媒を溶出剤として使用してシリガケル上でカラムクロマトグラフィーに付し精製した。生成物を含有する分画を集めて蒸発させ目的化合物である２−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−イソプロピルエチルアミン２．４ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ６．６５〜６．８０（ｍ，３Ｈ），４．５９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．８５〜３．０７（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）
（２）２−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−イソプロピルエチルアミン２．４ｇ（１１ミリモル）と１−［４−ニトロ−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェノキシ］−２−ブロモエタン３．０４ｇ（１０ミリモル）をＤＭＦに溶解させた後ヨウ化ナトリウム１．６１ｇ（１１ミリモル）と無水炭酸カリウム１．５ｇ（１０ミリモル）を加え、８０〜９０℃で１時間撹拌した後氷水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出された有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ蒸発させ得られた残留物をシクロヘキサンと酢酸エチルとメタノールとの７：３：１混合溶媒を溶出剤として使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーに付し精製した。生成物を含有する分画を集めて蒸発させ目的化合物である１−［４−ニトロ−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェノキシ］−２−［Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ］エタン０．９ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．１５〜８．２３（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄｄ，２Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），６．６７〜６．７５（ｍ，２Ｈ），６．３４（ｄｄ，２Ｈ），４．０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．９８〜３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６４〜２．７４（ｍ，４Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）
（３）１−［４−ニトロ−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェノキシ］−２−［Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ］エタン０．９ｇ（１．９８ミリモル）を酢酸エチルとメタノールとの１：１混合溶媒５０ｍｌに溶解させ１０％Ｐｄ／Ｃ ０．４ｇを水素ガスを注入しながら室温で１時間撹拌した。その後、セライト（ｃｅｌｉｔｅ）を用いて濾過し溶媒を蒸発させ得られた残留物０．７ｇをピリジン２０ｍｌに溶解させた後に０℃に冷却させメタンスルホニルクロライド０．１９ｍｌ（２．５ミリモル）を徐々に滴下し室温で２時間撹拌した後に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出された有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ蒸発させ得られた残留物をシクロヘキサンと酢酸エチルとメタノールとの７：３：１混合溶媒を溶出剤として使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーに付し精製した。生成物を含有する分画を集めて蒸発させメタノール１０ｍｌに溶解させ０℃まで冷却させた後にエチルエーテルに飽和された１Ｎ−ＮＣｌ溶液０．１５ｍｌを加え２０分撹拌し蒸発させ標題化合物である１−［４−メタンスルホンアミド−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェノキシ］−２−［Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ］エタン塩酸塩０．２８ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ4）：δ７．３７〜７．２１（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），６．９４（ｄｄ，２Ｈ，ピロール（Ｈ）），６．９２〜６．７８（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），６．２１（ｄｄ，２Ｈ，ピロール（Ｈ）），４．３８（ｔ，２Ｈ，ＮＣＨ2 ＣＨ 2 Ｏ），３．８３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ 3 Ｏ），３．８２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ 3 Ｏ），３．７０〜３．８１（ｍ，３Ｈ，ＮＣＨ 2 ＣＨ2Ｏ，ＮＣＨ（ＣＨ3）2），３．５５（ｂｒｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ2 ＣＨ 2 ＮＣＨ2），２．９７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ 3 ＳＯ2ＮＨ），２．９５（ｂｒｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ 2 ＣＨ2ＮＣＨ2），１．３１（ｄｄ，６Ｈ，（ＣＨ 3 ）2ＣＨ）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３３２０（ＮＨ），２９７０（≡Ｎ+Ｈ），１３４０及び１１６０（Ｓ＝Ｏ）
［実施例１９］
１−（２−ベンジルオキシ−４−メタンスルホンアミドフェノキシ］−２−［Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ］エタン塩酸塩の製造
（１）４−ニトロカテコール５ｇ（３２．２ミリモル）をＤＭＦ５０ｍｌに溶解させた後に炭酸カリウム８．９ｇ（６４．５ミリモル）を加え７０〜７５℃で加熱しながらブロモ酢酸エチル７．１８ｍｌを徐々に滴下した後、同じ温度で１５分間撹拌した。反応液を室温まで冷却させ濾過して濾液を減圧下で濃縮させた後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液５０ｍｌで希釈して酢酸エチル３００ｍｌで抽出した。抽出された有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ蒸発させた。得られた残留物をｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの２：１混合溶媒を溶出剤として使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーに付し精製した。生成物を含有する分画を集めて蒸発させ目的化合物である（２−ヒドロキシ−４−ニトロフェノキシ）酢酸エチル１．０５ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．８７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ1＝８．８Ｈｚ，Ｊ2＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）
（２）（２−ヒドロキシ−４−ニトロフェノキシ）酢酸エチル１．０５ｇ（４．３４ミリモル）と炭酸カリウム２．４０ｇ（１７．３５ミリモル）をＤＭＦ３０ｍｌに溶解させた後にベンジルブロマイド２．５６ｍｌ（２１．６８ミリモル）を滴下し７０℃で加熱しながら１時間３０分間撹拌した。反応液を室温まで冷却させた後に飽和重炭酸ナトリウム水溶液４０ｍｌで希釈してメチレンクロライド３００ｍｌで抽出した。抽出された有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ蒸発させ得られた残留物をｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの４：１混合溶媒を溶出剤として使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーに付し精製した。生成物を含有する分画を集めて蒸発させ目的化合物である（２−ベンジルオキシ−４−ニトロフェノキシ）酢酸エチル０．８５ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．８９（ｄ，Ｊ＝８，７Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ1＝８．８Ｈｚ，Ｊ2＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６〜７．５２（ｍ，５Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
（３）（２−ベンジルオキシ−４−ニトロフェノキシ）酢酸エチル８００ｍｇ（４．８３ミリモル）をＴＨＦ５０ｍｌに溶解させた後に水素化ホウ素ナトリウム４５７ｍｇ（１２．１ミリモル）を加え還流温度まで加熱した。同じ温度でメタノール５ｍｌを３０分掛けて徐々に滴下した後に３０分間還流温度で撹拌した。反応液を室温まで冷却させ水１０ｍｌを加え酢酸エチル２００ｍｌで抽出した。抽出された有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ蒸発させ得られた残留物をｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの１：１混合溶媒を溶出剤として使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーに付し精製した。生成物を含有する分画を集めて蒸発させ目的化合物である２−（２−ベンジルオキシ−４−ニトロフェノキシ）エタノール４００ｍｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．８４（ｄｄ，Ｊ1＝９．０Ｈｚ，Ｊ2＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１〜７．３８（ｍ，５Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｓ，１Ｈ）
（４）２−（２−ベンジルオキシ−４−ニトロフェノキシ）エタノール４００ｍｇ（１．３８３ミリモル）をピリジン５ｍｌに溶解させた後に０℃で冷却させたメタンスルホニルクロライド０．２２ｍｌ（２．７６ミリモル）を徐々に滴下した後に室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ飽和重炭酸ナトリウム水溶液１０ｍｌで希釈してクロロホルム１００ｍｌで抽出した。抽出された有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ蒸発させ得られた残留物をエタノールとアセトニトリルとの１：２混合溶媒１５ｍｌに溶解させた後、２−［Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ］エタン０．７６５ｍｌ（４．１４８ミリモル）を加え還流温度で８時間撹拌した。反応液を室温まで冷却させた後に蒸発させ得られた残留物をｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの１：１混合溶媒を溶出剤として使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーに付し精製した。生成物を含有する分画を集めて蒸発させ目的化合物である１−（２−ベンジルオキシ−４−ニトロフェノキシ）−２−［Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ］エタン６００ｍｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．１１（ｄｄ，Ｊ1＝８．９Ｈｚ，Ｊ2＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６〜７．４６（ｍ，５Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７３〜６．７８（ｍ，３Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６８〜２．８３（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）
（５）１−（２−ベンジルオキシ−４−ニトロフェノキシ）−２−［Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ］エタン６００ｍｇ（１．２８６ミリモル）をエタノール１６ｍｌに溶解させた後に亜硫酸水素ナトリウム８９７ｍｇ（５．１４４ミリモル）の水溶液５ｍｌを徐々に滴下し室温で３０分、５０℃で３０分撹拌した。不溶性固体を濾過して除去し濾液を蒸発させ酢酸エチル１００ｍｌに抽出した。抽出された有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ蒸発させ得られた残留物をピリジン５ｍｌに溶解させた後に０℃に冷却させ、メタンスルホニルクロライド０．１ｍｌ（１．２８６ミリモル）を徐々に滴下した後に室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ飽和重炭酸ナトリウム水溶液１０ｍｌで希釈してクロロホルム５０ｍｌで抽出した。抽出された有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ蒸発させ得られた残留物を酢酸エチルとメタノールとの１５：１混合溶媒を溶出剤として使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーに付し精製した。生成物を含有する分画を集めて蒸発させ得られた残留物をメタノール１０ｍｌに溶解させた後にＨＣｌガスを２分間通過させ溶媒を減圧下で濃縮させ標題化合物である１−（２−ベンジルオキシ−４−メタンスルホニルアミドフェノキシ）−２−［Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ］エタン塩酸塩１２０ｍｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１２．４１（ｓ，１Ｈ，ＨＣｌ），７．３２（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．８５〜６．７２（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ），５．００（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ 2 Ｏ），４．４７（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｏ），３．８４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ 3 Ｏ），３．８２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ 3 Ｏ），３．５０〜３．１２（ｍ，６Ｈ，ＡｒＣＨ 2 ＣＨ 2 Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ 2 ＣＨ2Ｏ），２．９３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ 3 ＳＯ2），２．８２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ2Ｎ（ＣＨ 3 ）ＣＨ2）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３２４０（ＮＨ），２９６０（≡Ｎ+Ｈ），１３４０及び１１６０（Ｓ＝Ｏ）
［実施例２０］
上記実施例１乃至１２及び１５乃至１９と同様にして以下の（１）〜（１４）の化合物を製造した。
（１）１−［２−（Ｎ−メチルアミノ）−４−（メタンスルホンアミド）フェノキシ］−２−［２−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ］エタン塩酸塩
1Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ4）：δ７．１８〜６．７６（ｍ，６Ｈ，ＡｒＨ），４．４１（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｏ），３．７５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ 3 Ｏ），３．７２（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ 2 ＣＨ2Ｏ），３．７０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ 3 Ｏ），３．３８（ｔ，２Ｈ，ＡｒＣＨ2 ＣＨ 2 Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2），３．０７（ｔ，２Ｈ，ＡｒＣＨ 2 ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2），２．９３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ 3 ＳＯ2ＮＨ），２．９１（ｄ，３Ｈ，ＣＨ2Ｎ（ＣＨ 3 ）ＣＨ2），２．８７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ 3 ＮＨ）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：２９５０（≡Ｎ+Ｈ），１３３０及び１１６０（Ｓ＝Ｏ）
ＭＳ：４３８（ＭＨ+）
（２）１−［２−クロロ−４−（メタンスルホンアミド）フェノキシ］−２−［２−（４，５−ジメトキシ−２−ジメチルアミノフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ］エタン二塩酸塩
1Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ4）：δ７．２４〜７．０７（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），６．９３（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），４．４５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｏ），３．８２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ 3 Ｏ），３．７０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ 3 Ｏ），３．７７（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ 2 ＣＨ2Ｏ），３．５５（ｔ，２Ｈ，ＡｒＣＨ2 ＣＨ 2 Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2），３．３４（ｔ，２Ｈ，ＡｒＣＨ 2 ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2），３．２１（ｓ，６Ｈ，（ＣＨ 3 ）2Ｎ），３．１１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ 3 ＳＯ2ＮＨ），２．８４（ｄ，３Ｈ，ＣＨ2Ｎ（ＣＨ 3 ）ＣＨ2）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：２９４０（≡Ｎ+Ｈ），１３３０及び１１６０（Ｓ＝Ｏ）
ＭＳ：４３６（ＭＨ+）
（３）２−ヒドロキシ−１−［２−クロロ−４−シアノフェノキシ］−３−［２−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ］プロパン塩酸塩
1Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ4）：δ７．８６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．７２（ｄｄ，Ｊ1＝８．６Ｈｚ，Ｊ2＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．９６〜６．８７（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），４．４４〜４．５２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2 ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2），４．２４（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ 2 Ｏ），３．８６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ 3 Ｏ），３．８３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ 3 Ｏ），３．６２〜３．３３（ｍ，６Ｈ，ＡｒＣＨ 2 ＣＨ 2 Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ 2 ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2Ｏ），３．０８（ｓ，３Ｈ，ＣＨＮ（ＣＨ 3 ）ＣＨ2）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：２９５０（≡Ｎ+Ｈ），２２４０（Ｃ≡Ｎ）
ＭＳ：４０５（ＭＨ+）
（４）１−［２−ピロリジノ−４−（メタンスルホンアミド）フェノキシ］−２−［２−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ］エタン二塩酸塩
1Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ4）：δ７．５８（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．０４〜６．９１（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），４．５９（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｏ），３．８４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ 3 Ｏ），３．８１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ 3 Ｏ），４．３１〜３．３７（ｍ，８Ｈ，ＡｒＣＨ2 ＣＨ 2 Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2，ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ 2 ＣＨ2Ｏ，ピロリジル（Ｈ）），３．２１（ｔ，２Ｈ，ＡｒＣＨ 2 ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2），３．０５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ 3 ＳＯ2ＮＨ），３．０２（ｄ，３Ｈ，ＣＨ2Ｎ（ＣＨ 3 ）ＣＨ2），２．１８〜２．３６（ｍ，４Ｈ，ピロリジル（Ｈ））
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３２４０（ＮＨ），２９４０（≡Ｎ+Ｈ），１３３５及び１１６０（Ｓ＝Ｏ）
（５）１−［２−ピペリジノ−４−（メタンスルホンアミド）フェノキシ］−２−［２−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ］エタン二塩酸塩
1Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ4）：δ７．６５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．４６（ｄｄ，Ｊ1＝８．９Ｈｚ，Ｊ2＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．０１〜６．８９（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），４．６１（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｏ），３．８６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ 3 Ｏ），３．８３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ 3 Ｏ），４．１０〜３．４０（ｍ，８Ｈ，ＣＨ 2 Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ 2 ＣＨ2Ｏ，ピペリジニル（Ｈ）），３．２３（ｔ，２Ｈ，ＡｒＣＨ 2 ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2），３．０５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ 3 ＳＯ2ＮＨ），３．０２（ｄ，３Ｈ，ＣＨ2Ｎ（ＣＨ 3 ）ＣＨ2），２．４７〜１．７２（ｍ，６Ｈ，ピペリジニル（Ｈ））
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：２９６０（≡Ｎ+Ｈ），１３３０及び１１６０（Ｓ＝Ｏ）
（６）１−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリノ）−４−（メタンスルホンアミド）フェノキシ］−２−［２−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ］エタン
Figure 0003904599
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３２４０（ＮＨ），１３２０及び１１６０（Ｓ＝Ｏ）
（７）２−ヒドロキシ−１−［２−クロロ−４−（メタンスルホンアミド）フェノキシ］−３−［２−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ］プロパン塩酸塩
1Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ4）：δ７．２３〜７．０２（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），６．８５〜６．７７（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），４．２８〜４．４０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2 ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2），４．０２（ｄ，２Ｈ，ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ 2 Ｏ），３．７３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ 3 Ｏ），３．７０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ 3 Ｏ），３．５３〜３．２２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ 2 Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ 2 ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2Ｏ），２．９６（ｔ，２Ｈ，ＡｒＣＨ 2 ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2），２．９３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ 3 ＳＯ2ＮＨ），２．８３（ｄ，３Ｈ，ＣＨ2Ｎ（ＣＨ 3 ）ＣＨ2）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：２９６０（≡Ｎ+Ｈ），１３３０及び１１６０（Ｓ＝Ｏ）
（８）１−［２−ピロール−１−イル−４−（メタンスルホンアミド）フェノキシ］−２−［２−（１−ニトロ−４，５−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ］エタン塩酸塩
1Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ4）：δ７．７５（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．２１〜７．３０（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．０３（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．９４（ｄｄ，２Ｈ，ピロール（Ｈ）），６．１２（ｄｄ，２Ｈ，ピロール（Ｈ）），４．４１（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｏ），３．９７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ 3 Ｏ），３．９４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ 3 Ｏ），３．７０（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ 2 ＣＨ2Ｏ），３．５０〜３．２９（ｍ，４Ｈ，ＡｒＣＨ 2 ＣＨ 2 Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2），２．９９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ 3 ＳＯ2ＮＨ），２．９７（ｄ，３Ｈ，ＣＨ2Ｎ（ＣＨ 3 ）ＣＨ2）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１５４０（ＮＯ2），１３４０及び１１６０（Ｓ＝Ｏ）
（９）１−［２−ピロール−１−イル−４−（メタンスルホンアミド）フェノキシ］−２−［２−（１−アミノ−４，５−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ］エタン塩酸塩
1Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ4）：δ７．２４〜７．３１（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），６．９８（ｄｄ，２Ｈ，ピロール（Ｈ）），６．９４（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．１９（ｄｄ，２Ｈ，ピロール（Ｈ）），４．４５（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｏ），３．８８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ 3 Ｏ），３．８７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ 3 Ｏ），３．６９（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ 2 ＣＨ2Ｏ），３．４６（ｔ，２Ｈ，ＡｒＣＨ2 ＣＨ 2 Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2），３．１１（ｔ，２Ｈ，ＡｒＣＨ 2 ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2），２．９７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ 3 ＳＯ2ＮＨ），２．９３（ｄ，３Ｈ，ＣＨ2Ｎ（ＣＨ 3 ）ＣＨ2）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３２４０（ＮＨ2），２９５０（≡Ｎ+Ｈ），１３４０及び１１６０（Ｓ＝Ｏ）
ＭＳ：４８９（Ｍ+）
（１０）１−［２−ピロール−１−イル−４−（メタンスルホンアミド）フェノキシ］−２−［２−（１−メチル−４，５−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ］エタン塩酸塩
1Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ4）：δ７．１０〜７．２１（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），６．８５（ｄｄ，２Ｈ，ピロール（Ｈ）），６．６９（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．６６（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．０８（ｄｄ，２Ｈ，ピロール（Ｈ）），４．２２（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｏ），３．７１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ 3 Ｏ），３．６９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ 3 Ｏ），３．４７（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ 2 ＣＨ2Ｏ），３．０８（ｔ，２Ｈ，ＡｒＣＨ2 ＣＨ 2 Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2），２．８６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ 3 ＳＯ2ＮＨ），２．７８（ｔ，２Ｈ，ＡｒＣＨ 2 ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2），２．７５（ｄ，３Ｈ，ＣＨ2Ｎ（ＣＨ 3 ）ＣＨ2），２．１５（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ 3 ）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：２９６０（≡Ｎ+Ｈ），１３４０及び１１６０（Ｓ＝Ｏ）
ＭＳ：４８８（Ｍ+）
（１１）１−［２−アセトアミノ−４−（メタンスルホンアミド）フェノキシ］−２−［２−（１−メチル−４，５−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ］エタン塩酸塩
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１２．０６（ｂｒｓ，１Ｈ，ＨＣｌ），９．６４（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨＳＯ2），８．１２（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯＣＨ3），７．２９（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．９７（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．５７〜６．７２（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），４．２２（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｏ），３．７８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ 3 Ｏ），３．７８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ 3 Ｏ），３．４２〜３．１３（ｍ，６Ｈ，ＡｒＣＨ 2 ＣＨ 2 Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ 2 ＣＨ2Ｏ），２．８７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ 3 ＳＯ2ＮＨ），２．８７（ｄ，３Ｈ，ＣＨ2Ｎ（ＣＨ 3 ）ＣＨ2），２．３６（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ 3 ），２．２４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ 3 ＣＯ）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：２９４０（≡Ｎ+Ｈ），１６８０（Ｃ＝Ｏ），１３４０及び１１６０（Ｓ＝Ｏ）
ＭＳ：４８０（Ｍ+）
（１２）１−［２−アミノ−４−（メタンスルホンアミド）フェノキシ］−２−［２−（４−フルオロフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ］エタン塩酸塩
1Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ4）：δ７．２９〜７．４１（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．２１〜７．０７（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），４．５３（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｏ），３．６６（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ 2 ＣＨ2Ｏ），３．４７（ｔ，２Ｈ，ＡｒＣＨ2 ＣＨ 2 Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｏ），３．２２（ｔ，２Ｈ，ＡｒＣＨ 2 ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｏ），３．０７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ 3 ＳＯ2ＮＨ），２．９７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ2Ｎ（ＣＨ 3 ）ＣＨ2）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３３３０（ＮＨ2），２９６０（≡Ｎ+Ｈ），１３５０及び１１８０（Ｓ＝Ｏ）
（１３）１−［２−アミノ−４−（メタンスルホンアミド）フェノキシ］−２−［２−（４−メタンスルホンアミド）フェネチル）−Ｎ−メチルアミノ］エタン塩酸塩
1Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ4）：δ７．４１〜７．３４（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．２１〜７．２８（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），４．５５（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｏ），３．７５（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ 2 ＣＨ2Ｏ），３．５０（ｔ，２Ｈ，ＡｒＣＨ2 ＣＨ 2 Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｏ），３．２２（ｔ，２Ｈ，ＡｒＣＨ 2 ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｏ），２．９８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ 3 ＳＯ2ＮＨ），２．９６（ｄ，３Ｈ，ＣＨ2Ｎ（ＣＨ 3 ）ＣＨ2）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３４２０（ＮＨ2），２９４０（≡Ｎ+Ｈ），１３３０及び１１５０（Ｓ＝Ｏ）
（１４）１−［２−ピロリジノ−４−（メタンスルホンアミド）フェノキシ］−２−［２−（４−メタンスルホンアミド）フェネチル）−Ｎ−メチルアミノ］エタン二塩酸塩
Figure 0003904599
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３４２０（ＮＨ2），２９５０（≡Ｎ+Ｈ），１３４０及び１１５５（Ｓ＝Ｏ）
ＭＳ：５１１（ＭＨ＋）
実験例１
モルモットから摘出された乳頭筋においての収縮力を利用する有効不応期（ＥＲＰｃ）延長作用
体重４００〜６００ｇの雄性モルモットの右心室乳頭筋を摘出して、温度が３４℃で維持され、混合ガス（９５％：５％＝Ｏ2：ＣＯ2）を飽和させたクレップス−リンガー溶液を入れたオルガンバス（ｏｒｇａｎ ｂａｔｈ）に懸垂させた。一側は変換器（ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ）に連結させ、他側は固定させ０．５ｇの初期張力を与えた。摘出乳頭筋に電気刺激（周波数：１Ｈｚ、振動幅：４ｍｓｅｃ、電圧：閾値ｘ１．５）を与えて、１５分間隔で洗浄しながら２時間以上安定化させた。安定化させた摘出乳頭筋に早期刺激（ｅｘｔｒａ ｓｔｉｍｕｌｕｓ、周波数：１Ｈｚ、振動幅：４ｍｓｅｃ、電圧：閾値ｘ１．５）を与えて、収縮力を利用する有効不応期（ＥＲＰｃ）を測定した。３Ｈｚの実験時は１Ｈｚと同じ条件下で周波数だけを転換させ、同一の方法で実験した。各々の実験化合物は、１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で１０-2Ｍの濃度に溶解させた後、レップス−リンガー溶液で希釈して使用した。１０-6Ｍの濃度（最終ＤＭＳＯ濃度：０．１％）で実験化合物を投与した後１時間迄のＥＲＰｃを測定した。データは薬物投与前に対する薬物投与後の変化率（％）で示した。実験結果は表１及び表２に記載した。
Figure 0003904599
Figure 0003904599
上記実験結果から、本発明の化合物は既存に抗不整脈剤として開発されているＥ−４０３１化合物に比べて数等に高い３Ｈｚ／１Ｈｚ比率を現すので、公知のクラスIII抗不整脈剤の短所であるリバース・ユース・ディペンダンシー（ｒｅｖｅｒｓｅ ｕｓｅ ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｙ）によるプロアリズミック効果（ｐｒｏａｒｒｈｙｔｈｍｉｃ ｅｆｆｅｃｔ）を改善させた優れた抗不整脈剤である事が分かる。
実験例２
モルモットから摘出された乳頭筋に対する活動電位持続時間（ＡＰＤ 90 ）の延長作用
体重４００〜６００ｇの雄性モルモットの右心室乳頭筋を摘出して、アクリル製オルガンバスに固定させた。オルガンバス内に、温度３４℃で維持された混合ガス（９５％：５％＝Ｏ2：ＣＯ2）で飽和させたクレップス−リンガー溶液を灌流させた。固定された摘出乳頭筋に電気刺激（周波数：１Ｈｚ又は３Ｈｚ、振動幅：２ｍｓｅｃ、電圧：閾値ｘ１．５）を与えて、約２時間安定化させた後に、３Ｍ・ＫＣｌ溶液が充電された硝子マイクロ電極（２０〜３０ＭΩ）を利用し、活動電位持続時間（ＡＰＤ90）を測定した。各々実験化合物は、１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で溶解させた後、クレップス−リンガー溶液で１０-6Ｍの濃度（最終ＤＭＳＯ濃度：０．１％）まで希釈して使用した。薬物投与後１時間程度観察した活動電位持続時間の延長効果を薬物投与前に対する変化率（％）で示した。実験結果は表３及び表４に記載した。
Figure 0003904599
Figure 0003904599
産業上の利用可能性
上記実験結果から本発明の化合物は既存の抗不整脈剤として開発さているＥ−４０３１に比べて数等に高い３Ｈｚ／１Ｈｚ比率を現すので、公知のクラスIII抗不整脈剤の短所であるリバース・ユース・ディペンダンシー（ｒｅｖｅｒｓｅ ｕｓｅ ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｙ）によるプロアリズミック効果（ｐｒｏａｒｒｈｙｔｈｍｉｃ ｅｆｆｅｃｔ）を改善させた優れた抗不整脈剤である事が分かる。

Claims (14)

  1. 下記一般式（１）のアミン誘導体又はその塩。
    Figure 0003904599
    （上記式中、
    Ａは一般式−（ＣＨ2）ｍ−、−（ＣＨ2）ｍ−Ｏ−、−（ＣＨ2）ｍ−ＮＨ−又は−（ＣＨ2）ｍ−ＳＯ2−を示し、ここで−（ＣＨ2）ｍ−の部分の任意の水素原子は１個以上の水酸基で置換されていてもよく、
    Ｂは一般式−（ＣＨ2）ｎ−、−ＮＲ7−（ＣＨ2）ｎ−又は−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）ｎ−の基を示し、
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、炭素数１〜６の低級アルキル基、炭素数１〜６の低級アルコキシ基、炭素数１〜６の低級アルカノイル基、ニトロ基、水酸基、炭素数１〜６の低級アルキルスルホニルオキシ基、フェノキシメチル基、イソキノリニル、少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子をもつ３〜６員の単環式環又は一般式−ＮＲ5Ｒ6の基を示し、ただし、−（ＣＨ 2 ）ｍ−の部分の水素原子が１個の水酸基で置換されているときは、Ｒ 1 、Ｒ 2 、Ｒ 3 及びＲ 4 の少なくとも１つは水素原子でなく、ここでＲ5及びＲ6は各々独立して、水素原子、炭素数１〜６の低級アルカノイル基、炭素数１〜６の低級アルキル基を示し、
    Ｒ9は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜６の低級アルキル基、炭素数１〜６の低級アルカノイルアミノ基又は炭素数１〜６の低級アルキルアミノ基を示し、
    Ｒ8a及びＲ8bは同一のハロゲン原子又は炭素数１〜６の低級アルコキシ基を示し、
    Ｒは炭素数１〜６の低級アルキル基又はフェニル基を示し、
    Ｒ7は水素原子又は炭素数１〜６の低級アルキル基を示し、
    Ｘは一般式−ＮＲ10Ｒ11の基、ニトロ基、シアノ基または少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子をもつ３〜６員の単環式環を示し、ここでＲ10及びＲ11は各々独立して、水素原子又は炭素数１〜６の低級アルキルスルホニル基を示し、ただし、Ｒ 10 及びＲ 11 の一方が水素原子であるとき、他方は水素原子ではない、
    ｍ及びｎは０〜３の整数を示す。）
  2. Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、炭素数１〜の低級アルキル基、炭素数１〜６の低級アルコキシ基、アルキル部分の炭素数が１〜６の低級アルカノイル基、ニトロ基、水酸基、炭素数１〜６の低級アルキルスルホニルオキシ基、５員環であるヘテロ環基又は一般式−ＮＲ5Ｒ6の基を示し、ここでＲ5及びＲ6は各々独立して、水素原子、アルキル部分の炭素数が１〜６の低級アルカノイル基又は炭素数１〜６の低級アルキル基を示し、Ｒ9が水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、アルキル部分の炭素数が１〜６の低級アルカノイルアミノ基、又は炭素数１〜６の低級アルキルアミノ基を示し、
    Ｒ8a及びＲ8bが同一のハロゲン原子又は炭素数１〜６の低級アルコキシ基を示し、
    Ｒが炭素数１〜６の低級アルキル基又はフェニル基を示し、
    Ｒ7は水素原子又は炭素数１〜６の低級アルキル基を示し、
    Ｘは一般式−ＮＲ10Ｒ11の基、ニトロ基、シアノ基又はイミダゾリル基を示し、ここでＲ10及びＲ11は各々独立して、水素原子又は炭素数１〜６の低級アルキルスルホニル基を示し、
    ｍ及びｎは０〜２の整数である請求項１記載の化合物又はその塩。
  3. Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が各々独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ基、メチル基、メトキシ基、アセチル基、ニトロ基、水酸基、メチルスルホニルオキシ基、フェノキシメチル基、ピロリル基又は一般式−ＮＲ5Ｒ6の基を示し、ここでＲ5及びＲ6は各々独立して、水素原子、アセチル基又はメチル基を示し、
    Ｒ9が水素原子、ニトロ基、アミノ基又はアルキル部分の炭素数が１〜６の低級アルカノイルアミノ基を示し、
    Ｒ8a及びＲ8bがそれぞれ同一の塩素原子又はメトキシ基を示し、
    Ｒが炭素数１〜３の低級アルキル基又はフェニル基を示し、
    Ｒ7が水素原子又はメチル基を示し、
    Ｘが一般式−ＮＲ10Ｒ11の基、ニトロ基、シアノ基又は１−イミダゾリル基を示し、ここでＲ10及びＲ11は各々独立して、水素原子文はメチルスルホニル基を示し、
    ｍ及びｎは０〜２の整数である請求項１記載の化合物又はその塩。
  4. Ａが−（ＣＨ2）２−、−（ＣＨ2）−Ｏ−、−（ＣＨ2）２−Ｏ−、−（ＣＨ2）−ＮＨ−又は−（ＣＨ2）２−ＳＯ2−の基を示し、
    Ｂが−（ＣＨ2）２−、−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）２−又は−ＮＨ−（ＣＨ2）２−の基を示し、
    Ｒ1が水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、１−ピロリル基、アセトアミド基、アミノ基、ジメチルアミノ基、シアノ基、炭素数１〜３の低級アルキル基、水酸基、メタンスルホニルオキシ基又はメタンスルホニルアミド基を示し、
    Ｒ2が水素原子、ニトロ基又はハロゲン原子を示し、
    Ｒ3が水素原子又はニトロ基を示し、
    Ｒ4が水素原子、炭素数１〜３の低級アルキル基又はハロゲン原子を示し、
    Ｒ8a及びＲ8bがそれぞれ同一の塩素原子又はメトキシ基を示し、
    Ｒ9が水素原子、炭素数１〜３の低級アルキル基、アミノ基又はニトロ基を示し、
    Ｒは炭素数１〜３の低級アルキル基又はフェニル基を示し、Ｘはメタンスルホニルアミド基、１−イミダゾリル基、ニトロ基又はシアノ基である請求項１記載の化合物又はその塩。
  5. Ａが−（ＣＨ2）−Ｏ−、−（ＣＨ2）２−Ｏ−又は−（ＣＨ2）２−ＮＨ−を示し、
    Ｂが−（ＣＨ2）２−を示し、
    Ｒ1が水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、１−ピロリル基、アセトアミド基、アミノ基又はジメチルアミノ基を示し、
    Ｒ2が水素原子又はニトロ基を示し、
    Ｒ3及びＲ4が水素原子を示し、
    Ｒ8a及びＲ8bがそれぞれ同一の塩素原子又はメトキシ基を示し、
    Ｒ9が水素原子、メチル基、エチル基又はアミノ基を示し、
    Ｒがメチル基を示し、Ｘがメタンスルホニルアミド基、１−イミダゾリル基又はニトロ基である請求項１記載の化合物又はその塩。
  6. １−〔４−メタンスルホニルアミド−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェノキシ〕−２−〔Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタン又はその塩。
  7. １−（２−アセトアミド−４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−２−〔Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタン又はその塩。
  8. １−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−２−〔Ｎ−（３，４−ジクロロフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタン又はその塩。
  9. 下記一般式（ＩＩ）の化合物又はその塩を下記一般式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩と反応させることを特徴とする一般式（１）のアミン誘導体又はその塩を製造する方法。
    Figure 0003904599
    （上記式中、
    Ａは一般式−（ＣＨ2）ｍ−、−（ＣＨ2）ｍ−Ｏ−、−（ＣＨ2）ｍ−ＮＨ−又は−（ＣＨ2）ｍ−ＳＯ2−を示し、ここで−（ＣＨ2）ｍ−の部分の任意の水素原子は１個以上の水酸基で置換されていてもよく、
    Ｂは一般式−（ＣＨ2）ｎ−、−ＮＲ7−（ＣＨ2）ｎ−又は−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）ｎ−の基を示し、
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、炭素数１〜６の低級アルキル基、炭素数１〜６の低級アルコキシ基、炭素数１〜６の低級アルカノイル基、ニトロ基、水酸基、炭素数１〜６の低級アルキルスルホニルオキシ基、フェノキシメチル基、イソキノリニル、少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子をもつ３〜６員の単環式環又は一般式−ＮＲ5Ｒ6の基を示し、ただし、−（ＣＨ 2 ）ｍ−の部分の水素原子が１個の水酸基で置換されているときは、Ｒ 1 、Ｒ 2 、Ｒ 3 及びＲ 4 の少なくとも１つは水素原子でなく、ここでＲ5及びＲ6は各々独立して、水素原子、炭素数１〜６の低級アルカノイル基、炭素数１〜６の低級アルキル基を示し、
    Ｒ9は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜６の低級アルキル基、炭素数１〜６の低級アルカノイルアミノ基又は炭素数１〜６の低級アルキルアミノ基を示し、
    Ｒ8a及びＲ8bは同一のハロゲン原子又は炭素数１〜６の低級アルコキシ基を示し、
    Ｒは炭素数１〜６の低級アルキル基又はフェニル基を示し、
    Ｒ7は水素原子又は炭素数１〜６の低級アルキル基を示し、
    Ｘは一般式−ＮＲ10Ｒ11の基、ニトロ基、シアノ基または少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子をもつ３〜６員の単環式環を示し、ここでＲ10及びＲ11は各々独立して、水素原子又は炭素数１〜６の低級アルキルスルホニル基を示し、ただし、Ｒ 10 及びＲ 11 の一方が水素原子であるとき、他方は水素原子ではない、
    ｍは０〜３の整数を示し、
    ｎは０〜３の整数を示し、
    Ｌは反応性離脱基である。）
  10. 下記一般式（Ｉａ）の化合物又はその塩を還元させ下記一般式（Ｉｂ）の化合物又はその塩を製造することを特徴とする一般式（１）のアミン誘導体又はその塩を製造する方法。
    Figure 0003904599
    （上記式中、
    Ａは一般式−（ＣＨ2）ｍ−、−（ＣＨ2）ｍ−Ｏ−、−（ＣＨ2）ｍ−ＮＨ−又は−（ＣＨ2）ｍ−ＳＯ2−を示し、ここで−（ＣＨ2）ｍ−の部分の任意の水素原子は１個以上の水酸基で置換されていてもよく、
    Ｂは一般式−（ＣＨ2）ｎ−、−ＮＲ7−（ＣＨ2）ｎ−又は−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）ｎ−の基を示し、
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、炭素数１〜６の低級アルキル基、炭素数１〜６の低級アルコキシ基、炭素数１〜６の低級アルカノイル基、ニトロ基、水酸基、炭素数１〜６の低級アルキルスルホニルオキシ基、フェノキシメチル基、イソキノリニル、少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子をもつ３〜６員の単環式環又は一般式−ＮＲ5Ｒ6の基を示し、ただし、−（ＣＨ 2 ）ｍ−の部分の水素原子が１個の水酸基で置換されているときは、Ｒ 1 、Ｒ 2 、Ｒ 3 及びＲ 4 の少なくとも１つは水素原子でなく、ここでＲ5及びＲ6は各々独立して、水素原子、炭素数１〜６の低級アルカノイル基、炭素数１〜６の低級アルキル基を示し、
    Ｒ9は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜６の低級アルキル基、炭素数１〜６の低級アルカノイルアミノ基又は炭素数１〜６の低級アルキルアミノ基を示し、
    Ｒ8a及びＲ8bは同一のハロゲン原子又は炭素数１〜６の低級アルコキシ基を示し、
    Ｒは炭素数１〜６の低級アルキル基又はフェニル基を示し、
    Ｒ7は水素原子又は炭素数１〜６の低級アルキル基を示し、
    Ｘは一般式−ＮＲ10Ｒ11の基、ニトロ基、シアノ基または少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子をもつ３〜６員の単環式環を示し、ここでＲ10及びＲ11は各々独立して、水素原子又は炭素数１〜６の低級アルキルスルホニル基を示し、ただし、Ｒ 10 及びＲ 11 の一方が水素原子であるとき、他方は水素原子ではない、
    ｍは０〜３の整数を示し、
    ｎは０〜３の整数を示し、
    Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4a、Ｒ9a及びＸaはそれぞれ上記のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ9及びＸと同じ意味を表すが、これらの中の少なくとも一つはニトロ基であり、Ｒ1b、Ｒ2b、Ｒ3b、Ｒ4b、Ｒ9b及びＸ石はそれぞれ上記のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ9及びＸと同じ意味を表すが、これらの中の少なくとも一つはアミノ基である。）
  11. 下記一般式（Ｉｃ）の化合物又はその塩をアルカンスルホニルハライドと反応させ下記一般式（Ｉｄ）の化合物又はその塩を製造すること特徴とする一般式（１）のアミン誘導体又はその塩を製造する方法。
    Figure 0003904599
    （上記式中、
    Ａは一般式−（ＣＨ2）ｍ−、−（ＣＨ2）ｍ−Ｏ−、−（ＣＨ2）ｍ−ＮＨ−又は−（ＣＨ2）ｍ−ＳＯ2−を示し、ここで−（ＣＨ2）ｍ−の部分の任意の水素原子は１個以上の水酸基で置換されていてもよく、
    Ｂは一般式−（ＣＨ2）ｎ−、−ＮＲ7−（ＣＨ2）ｎ−又は−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）ｎ−の基を示し、
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、炭素数１〜６の低級アルキル基、炭素数１〜６の低級アルコキシ基、炭素数１〜６の低級アルカノイル基、ニトロ基、水酸基、炭素数１〜６の低級アルキルスルホニルオキシ基、フェノキシメチル基、イソキノリニル、少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子をもつ３〜６員の単環式環又は一般式−ＮＲ5Ｒ6の基を示し、ただし、−（ＣＨ 2 ）ｍ−の部分の水素原子が１個の水酸基で置換されているときは、Ｒ 1 、Ｒ 2 、Ｒ 3 及びＲ 4 の少なくとも１つは水素原子でなく、ここでＲ5及びＲ6は各々独立して、水素原子、炭素数１〜６の低級アルカノイル基、炭素数１〜６の低級アルキル基を示し、
    Ｒ9は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜６の低級アルキル基、炭素数１〜６の低級アルカノイルアミノ基又は炭素数１〜６の低級アルキルアミノ基を示し、
    Ｒ8a及びＲ8bは同一のハロゲン原子又は炭素数１〜６の低級アルコキシ基を示し、
    Ｒは炭素数１〜６の低級アルキル基又はフェニル基を示し、
    Ｒ7は水素原子又は炭素数１〜６の低級アルキル基を示し、
    Ｘは一般式−ＮＲ10Ｒ11の基、ニトロ基、シアノ基または少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子をもつ３〜６員の単環式環を示し、ここでＲ10及びＲ11は各々独立して、水素原子又は炭素数１〜６の低級アルキルスルホニル基を示し、ただし、Ｒ 10 及びＲ 11 の一方が水素原子であるとき、他方は水素原子ではない、
    ｍは０〜３の整数を示し、
    ｎは０〜３の整数を示し、
    Ｒ10a及びＲ11a中の一つは水素原子であり、他の一つは炭素数１〜６の低級アルキルスルホニル基である。）
  12. 下記一般式（ＩＩ）の化合物又はその塩を下記一般式（ＩＶ）の化合物又はその塩と反応させ下記一般式（Ｖ）の化合物又はその塩を製造し、生成された化合物（Ｖ）を下記一般式（ＶＩ）の化合物又はその塩と反応させ、下記一般式（Ｉｅ）の化合物又はその塩を製造することを特徴とする一般式（１）のアミン誘導体又はその塩を製造する方法。
    Figure 0003904599
    （上記式中、
    Ａは一般式−（ＣＨ2）ｍ−、−（ＣＨ2）ｍ−Ｏ−、−（ＣＨ2）ｍ−ＮＨ−又は−（ＣＨ2）ｍ−ＳＯ2−を示し、ここで−（ＣＨ2）ｍ−の部分の任意の水素原子は１個以上の水酸基で置換されていてもよく、
    Ｂは一般式−（ＣＨ2）ｎ−、−ＮＲ7−（ＣＨ2）ｎ−又は−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）ｎ−の基を示し、
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、炭素数１〜６の低級アルキル基、炭素数１〜６の低級アルコキシ基、炭素数１〜６の低級アルカノイル基、ニトロ基、水酸基、炭素数１〜６の低級アルキルスルホニルオキシ基、フェノキシメチル基、イソキノリニル、少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子をもつ３〜６員の単環式環又は一般式−ＮＲ5Ｒ6の基を示し、ただし、−（ＣＨ 2 ）ｍ−の部分の水素原子が１個の水酸基で置換されているときは、Ｒ 1 、Ｒ 2 、Ｒ 3 及びＲ 4 の少なくとも１つは水素原子でなく、ここでＲ5及びＲ6は各々独立して、水素原子、炭素数１〜６の低級アルカノイル基、炭素数１〜６の低級アルキル基を示し、
    Ｒ9は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜６の低級アルキル基、炭素数１〜６の低級アルカノイルアミノ基又は炭素数１〜６の低級アルキルアミノ基を示し、
    Ｒ8a及びＲ8bは同一のハロゲン原子又は炭素数１〜６の低級アルコキシ基を示し、
    Ｒは炭素数１〜６の低級アルキル基又はフェニル基を示し、
    Ｒ7は水素原子又は炭素数１〜６の低級アルキル基を示し、
    Ｘは一般式−ＮＲ10Ｒ11の基、ニトロ基、シアノ基または少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子をもつ３〜６員の単環式環を示し、ここでＲ10及びＲ11は各々独立して、水素原子又は炭素数１〜６の低級アルキルスルホニル基を示し、ただし、Ｒ 10 及びＲ 11 の一方が水素原子であるとき、他方は水素原子ではない、
    ｍは０〜３の整数を示し、
    ｎは０〜３の整数を示し、
    Ｌは反応性離脱基であり、
    Ａ’はＡと同じ意味を表すが、但し−（ＣＨ2）ｍ−ではない。）
  13. 下記一般式（ＶＩＩ）の化合物又はその塩を下記一般式（ＶＩＩＩ）の化合物又はその塩と反応させ、下記一般式（Ｉｆ）の化合物又はその塩を製造することを特徴とする一般式（１）のアミン誘導体又はその塩を製造する方法。
    Figure 0003904599
    （上記式中、
    Ａは一般式−（ＣＨ2）ｍ−、−（ＣＨ2）ｍ−Ｏ−、−（ＣＨ2）ｍ−ＮＨ−又は−（ＣＨ2）ｍ−ＳＯ2−を示し、ここで−（ＣＨ2）ｍ−の部分の任意の水素原子は１個以上の水酸基で置換されていてもよく、
    Ｂは一般式−（ＣＨ2）ｎ−、−ＮＲ7−（ＣＨ2）ｎ−又は−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）ｎ−の基を示し、
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、炭素数１〜６の低級アルキル基、炭素数１〜６の低級アルコキシ基、炭素数１〜６の低級アルカノイル基、ニトロ基、水酸基、炭素数１〜６の低級アルキルスルホニルオキシ基、フェノキシメチル基、イソキノリニル、少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子をもつ３〜６員の単環式環又は一般式−ＮＲ5Ｒ6の基を示し、ただし、−（ＣＨ 2 ）ｍ−の部分の水素原子が１個の水酸基で置換されているときは、Ｒ 1 、Ｒ 2 、Ｒ 3 及びＲ 4 の少なくとも１つは水素原子でなく、ここでＲ5及びＲ6は各々独立して、水素原子、炭素数１〜６の低級アルカノイル基、炭素数１〜６の低級アルキル基を示し、
    Ｒ9は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜６の低級アルキル基、炭素数１〜６の低級アルカノイルアミノ基又は炭素数１〜６の低級アルキルアミノ基を示し、
    Ｒ8a及びＲ8bは同一のハロゲン原子又は炭素数１〜６の低級アルコキシ基を示し、
    Ｒは炭素数１〜６の低級アルキル基又はフェニル基を示し、
    Ｒ7は水素原子又は炭素数１〜６の低級アルキル基を示し、
    Ｘは一般式−ＮＲ10Ｒ11の基、ニトロ基、シアノ基または少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子をもつ３〜６員の単環式環を示し、ここでＲ10及びＲ11は各々独立して、水素原子又は炭素数１〜６の低級アルキルスルホニル基を示し、ただし、Ｒ 10 及びＲ 11 の一方が水素原子であるとき、他方は水素原子ではない、
    ｍは０〜３の整数を示し、
    ｎは０〜３の整数を示し、
    Ｌは反応性離脱基である。）
  14. 薬剤学的に許容される担体とともに請求項１〜８のいずれか一項に於ける一般式（１）の化合物又はその塩を少なくとも１種活性成分として含有することを特徴とする抗不整脈剤組成物。
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