JP2020534355A - 選択的p2x3修飾薬 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、そのそれぞれが参照によりその全体が本明細書に組み入れられている、2017年9月18日に出願した米国仮特許出願第62/560,077号の優先権を主張し、2018年3月26日に出願した米国実用新案出願第15/936,316号を継続するものである。
R1は、シアノ、ハロゲン、メチルおよびエチルからなる群から選択され;
R2は、水素、ハロゲン、メチルおよびエチルからなる群から選択され;
R3は、ハロゲン、メチルおよびエチルからなる群から選択され;
R4は、水素、ハロゲン、メチル、エチルおよびメトキシからなる群から選択され;
R5およびR6は、独立に、水素、C1〜C6アルキルおよびヒドロキシC1〜C6アルキルからなる群から選択され;または
R5およびR6は、それらが両方とも結合している窒素と一緒になって、5員または6員のヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシルおよびC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されており;
R7およびR8は、独立に、水素およびC1〜C4アルキルからなる群から選択され;
R9は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルキル−C3〜C6シクロアルキル、ハロ−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ−C1〜C6アルコキシおよびC1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキルからなる群から選択され;
Xは、結合、CH2およびOから選択される)
の構造を有する、式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
本明細書において、さらに添付の特許請求の範囲において使用されるとき、単数形態「1つの(a)」「1つの(an)」および「その(the)」は、文脈が明らかに別段のことを述べていない限り、複数の指示物を含む。そのため、例えば、「1つの作用物質(an agent)」への言及は、複数のこうした作用物質を含み、「細胞(the cell)」への言及は、1種またはそれ以上の細胞(または複数の細胞)およびその等価物への言及を含む。範囲が、本明細書において、分子量のような物理的性質について用いられるとき、または化学式のような化学的性質について用いられるとき、範囲およびその中の特定の実施形態の、全ての組み合わせおよびサブ組み合わせが含まれることが意図される。用語「約」は、数または数値範囲に言及しているとき、言及されている数または数値範囲が実験の多様性内(または実験の統計的な誤差内)の近似値であり、そのため、数または数値範囲が、述べられた数または数値範囲のうちの1%から15%の間で多様であることを意味する。用語「含む(comprising)」(および「含む(comprise)」または「含む(comprises)」または「有する(having)」または「含む(including)」のような関連する用語)は、他の特定の実施形態において、例えば、本明細書で記載の、物質、組成、方法またはプロセスなどの、任意の組成物の実施形態において、それが、記載された特徴「からなる」または「から本質的になる」ことがあり得ることを排除することは意図されていない。
方法
R1は、シアノ、ハロゲン、メチルおよびエチルからなる群から選択され;
R2は、水素、ハロゲン、メチルおよびエチルからなる群から選択され;
R3は、ハロゲン、メチルおよびエチルからなる群から選択され;
R4は、水素、ハロゲン、メチル、エチルおよびメトキシからなる群から選択され;
R5およびR6は、独立に、水素、C1〜C6アルキルおよびヒドロキシC1〜C6アルキルからなる群から選択され;または
R5およびR6は、それらが両方とも結合している窒素と一緒になって、5員または6員のヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシルおよびC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されており;
R7およびR8は、独立に、水素およびC1〜C4アルキルからなる群から選択され;
R9は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルキル−C3〜C6シクロアルキル、ハロ−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ−C1〜C6アルコキシおよびC1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキルからなる群から選択され;
Xは、結合、CH2およびOから選択される)
を有する式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
あり、本明細書に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩である、方法である。いくつかの実施形態では、患者を治療している間の味覚反応の減損を回避する方法であって、治療有効量の選択的P2X3拮抗薬を慢性咳嗽患者に投与することを含み、選択的P2X3拮抗薬は、P2X2/3ヘテロマー受容体拮抗作用と比べて、P2X3ホモマー受容体拮抗作用に少なくとも1800倍選択的であり、本明細書に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩である、方法である。いくつかの実施形態では、患者を治療している間の味覚反応の減損を回避する方法であって、治療有効量の選択的P2X3拮抗薬を慢性咳嗽患者に投与することを含み、選択的P2X3拮抗薬は、P2X2/3ヘテロマー受容体拮抗作用と比べて、P2X3ホモマー受容体拮抗作用に少なくとも2000倍選択的であり、本明細書に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩である、方法である。いくつかの実施形態では、患者を治療している間の味覚反応の減損を回避する方法であって、治療有効量の選択的P2X3拮抗薬を慢性咳嗽患者に投与することを含み、選択的P2X3拮抗薬は、P2X2/3ヘテロマー受容体拮抗作用と比べて、P2X3ホモマー受容体拮抗作用に少なくとも2200倍選択的であり、本明細書に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩である、方法である。いくつかの実施形態では、患者を治療している間の味覚反応の減損を回避する方法であって、治療有効量の選択的P2X3拮抗薬を慢性咳嗽患者に投与することを含み、選択的P2X3拮抗薬は、P2X2/3ヘテロマー受容体拮抗作用と比べて、P2X3ホモマー受容体拮抗作用に少なくとも2500倍選択的であり、本明細書に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩である、方法である。いくつかの実施形態では、患者を治療している間の味覚反応の減損を回避する方法であって、治療有効量の選択的P2X3拮抗薬を慢性咳嗽患者に投与することを含み、選択的P2X3拮抗薬は、P2X2/3ヘテロマー受容体拮抗作用と比べて、P2X3ホモマー受容体拮抗作用に少なくとも2700倍選択的であり、本明細書に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩である、方法である。いくつかの実施形態では、患者を治療している間の味覚反応の減損を回避する方法であって、治療有効量の選択的P2X3拮抗薬を慢性咳嗽患者に投与することを含み、選択的P2X3拮抗薬は、P2X2/3ヘテロマー受容体拮抗作用と比べて、P2X3ホモマー受容体拮抗作用に少なくとも3000倍選択的であり、本明細書に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩である、方法である。
本明細書に記載の方法において使用される化合物は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許第9,598,409号に開示の手順に従って作製され、または市販の化学物質から、および/または化学文献に記載の化合物から出発する既知の有機合成技術によって作製される。市販の化学物質は、Acros Organics(Geel,Belgium)、Aldrich Chemical(Milwaukee,WI、Sigma Chemical and Flukaを含む)、Apin Chemicals Ltd.(Milton Park,UK)、Ark Pharm,Inc.(Libertyville,IL)、Avocado Research(Lancashire,U.K.)、BDH Inc.(Toronto,Canada)、Bionet(Cornwall,U.K.)、Chemservice Inc.(West Chester,PA)、Combi−blocks(San Diego,CA)、Crescent Chemical Co.(Hauppauge,NY)、eMolecules(San Diego,CA)、Fisher Scientific Co.(Pittsburgh,PA)、Fisons Chemicals(Leicestershire,UK)、Frontier Scientific(Logan,UT)、ICN Biomedicals,Inc.(Costa Mesa,CA)、Key Organics(Cornwall,U.K.)、Lancaster Synthesis(Windham,NH)、Matrix Scientific(Columbia,SC)、Maybridge Chemical Co.Ltd.(Cornwall, U.K.)、Parish Chemical Co.(Orem,UT)、Pfaltz & Bauer,Inc.(Waterbury,CN)、Polyorganix(Houston,TX)、Pierce Chemical Co.(Rockford,IL)、Riedel de Haen AG(Hanover,Germany)、Ryan Scientific,Inc.(Mount Pleasant,SC)、Spectrum Chemicals(Gardena,CA)、Sundia Meditech(Shanghai,China)、TCI America(Portland,OR)、Trans World Chemicals,Inc.(Rockville,MD)およびWuXi(Shanghai,China)を含む標準的な商業的供給源から得られる。
異性体
さらに、いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は幾何異性体として存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、1つまたはそれ以上の二重結合を有する。本明細書において提供される化合物には、全てのcis異性体、trans異性体、syn異性体、anti異性体、entgegen(E)異性体およびzusammen(Z)異性体、ならびに対応するこれらの混合物が挙げられる。いくつかの状況では、化合物は互変異性体として存在する。本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載の式の中の全ての可能な互変異性体を含む。いくつかの状況では、本明細書に記載の化合物は、1つまたはそれ以上のキラル中心を有し、各中心は、R配置またはS配置において存在する。本明細書に記載の化合物は、全てのジアステレオマー形態、鏡像異性体形態、およびエピマー形態、ならびに対応するこれらの混合物を含む。本明細書で提供されている化合物および方法のさらなる実施形態では、単一の調製工程から得られる鏡像異性体および/またはジアステレオ異性体の混合物、組み合わせまたは相互変換体が、本明細書に記載の用途に有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、化合物のラセミ混合物を、光学的に活性な分割剤と反応させて1組のジアステレオ異性体化合物を形成することと、ジアステレオマーを分離して光学的に純粋な鏡像異性体を回収することによって、それらの個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態では、解離性複合体(例えば結晶質のジアステレオマー塩)が好ましい。いくつかの実施形態では、ジアステレオマーは、別個の物理的性質(例えば、融点、沸点、可溶性、反応性など)を有し、これらの相違点であるという利点を取ることによって分離される。いくつかの実施形態では、ジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィーによって、または好ましくは、可溶性の差に基づく分離/分解技術によって分離される。いくつかの実施形態では、光学的に純粋な鏡像異性体は、次いで、ラセミ化に帰結しないであろう任意の実践的手段によって、分解剤と共に、回収される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、それらの同位体標識形態で存在する。いくつかの実施形態では、本明細書で開示の方法は、こうした同位体標識化合物を投与することによって疾患を治療する方法を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示の化合物は、こうした同位体標識化合物を医薬組成物として投与することによって疾患を治療する方法を含む。そのため、いくつかの実施形態では、本明細書で開示の化合物は、1個またはそれ以上の原子が、通常自然界において見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているという事実がないのであれば、本明細書中に引用されたものと同一である同位体標識化合物を含む。本発明の化合物中に組み込まれる同位元素の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素が挙げられ、例えば、それぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18Fおよび36Clである。本明細書に記載の化合物、ならびに前述した同位体および/または他の原子の他の同位体を含有する、薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、水和物またはそれらの誘導体が、本発明の範囲内にある。例えばそれらの中に3Hおよび14Cのような放射性同位元素が組み込まれたものである特定の同位体標識化合物が、薬物および/または基剤組織の分布アッセイにおいて有用である。トリチウム標識された、すなわち3H、および炭素−14、すなわち14C同位元素が、それらが調製および検出性に容易であることから特に好ましい。さらに、重水素、すなわち2Hのような重同位元素での置換は、より大きい代謝安定性からもたらされる特定の治療上の利点、例えばインビトロ半減期の増大または必要投与量の減少をもたらす。いくつかの実施形態では、同位体標識化合物、薬学的に許容されるその塩、エステル、溶媒和物、水和物、または誘導体は、任意の好適な方法によって調製される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、それらの薬学的に許容される塩として存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示の方法は、こうした薬学的に許容される塩を投与することによって疾患を治療する方法を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示の方法は、こうした薬学的に許容される塩を医薬組成物として投与することによって疾患を治療する方法を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は溶媒和物として存在する。本発明は、こうした溶媒和物を投与することによって疾患を治療する方法を提供する。本発明は、こうした溶媒和物を医薬組成物として投与することによって疾患を治療する方法をさらに提供する。
特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、純粋な化学物質として投与される。他の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、例えばRemington:The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro、第21版.Mack Pub.Co.、Easton,PA(2005年))に記載の、選ばれた投与経路および標準的な薬学的実践に基づいて選択される、薬学的に好適なまたは許容される担体(本明細書では、薬学的に好適な(もしくは許容される)賦形剤、生理的に好適な(もしくは許容される)賦形剤、または生理的に好適な(もしくは許容される)担体とも称される)と組み合わされる。
本明細書に記載の化合物およびGefapixant(AF−219としても知られる)の、P2X3およびP2X2/3チャネル(HEK293細胞中で安定に発現したヒトP2RX2およびP2RX3遺伝子によりコードされた)の拮抗薬として作用する能力を、Fluo−8カルシウムキットを用いて評価した。化合物1、2、9、11、15およびAF−219を、12種の濃度において評価した。
化合物1の鎮咳効果を、モルモット咳嗽モデルにおいて、AF−219の鎮咳効果と比較した。モルモットは、基本レベルでの鎮咳反射の調査のためと、鎮咳スクリーンとしての使用のためとの両方で、咳嗽研究において最も一般に使用される動物である(Mackensieら、Drug Discovery Today、2004年、1、297〜302頁)。モルモットにおいて、ATPおよびヒスタミンエアロゾルへの曝露が、P2X3受容体媒介機構を経て、咳嗽刺激に対する咳嗽反応を増加させたことが示された(Kameiら、Eur J Pharmacol(2005年)528:158〜161頁;Kameiら、Eu J Pharmacol(2006年)547:160〜164頁)。
実施例2に記載したものと同じモルモット咳嗽モデルを用いて、1回用量30mg/kgの経口投与に続いて、化合物1とAF−219との鎮咳効果の期間を評価する経時的研究を行った。この研究では、6グループの動物を、研究薬物の投与後の様々な時間に(化合物1では投与後2、4、6、8および12時間;ならびにAF−219では投与後2時間および8時間)、咳嗽を起こす物質(クエン酸およびヒスタミン)に曝露し、咳嗽の数を15分間測定した。対照と比べた咳嗽頻度の減少は、化合物1での投与後2、4および6時間に、AF−219での投与後2時間に、統計的に有意であると示された。鎮咳効果は、両方の作用物質について、投与後8時間でもはや有意ではなかった。これらの結果は、化合物1とAF−219とが、匹敵する効果期間を有することを示している(図5)。
ラット味覚モデルを用いて、味覚機能に対する化合物1の効果を、AF−219のそれと比較した。動物に一晩、水を与えず、研究薬物の最大血漿濃度に対応する時間にて、1つのボトルの水と1つのボトルの(苦い味の)キニーネ剤とを供給し、各ボトルから消費された液体の体積を15分間測定した。治療剤(対照、化合物1(10mg/kgもしくは20mg/kg)またはAF−219(10mg/kgもしくは20mg/kg)を、10匹のラット×2グループにおいて腹腔内投与した。試験した2回用量において、化合物1で治療した動物は、対照の動物よりも多くのキニーネ剤を飲まず、一方でAF−219で治療した動物は、対照よりも有意に多くの(およそ5倍の)キニーネ剤を飲んだ。これらの結果は、AF−219が味覚機能を変更し、一方で化合物1は味覚機能を変更しなかったことを示す(図6)。
Claims (31)
- 患者を治療している間の味覚反応の減損を回避する方法であって、治療有効量の選択的P2X3拮抗薬を慢性咳嗽患者に投与することを含み、選択的P2X3拮抗薬は、P2X2/3ヘテロマー受容体拮抗作用と比べて、P2X3ホモマー受容体拮抗作用に少なくとも10倍選択的である、前記方法。
- 選択的P2X3拮抗薬は、P2X2/3ヘテロマー受容体拮抗作用と比べて、P2X3ホモマー受容体拮抗作用に少なくとも20倍選択的である、請求項1に記載の方法。
- 選択的P2X3拮抗薬は、P2X2/3ヘテロマー受容体拮抗作用と比べて、P2X3ホモマー受容体拮抗作用に少なくとも50倍選択的である、請求項1に記載の方法。
- 選択的P2X3拮抗薬は、P2X2/3ヘテロマー受容体拮抗作用と比べて、P2X3ホモマー受容体拮抗作用に少なくとも100倍選択的である、請求項1に記載の方法。
- 選択的P2X3拮抗薬は、P2X2/3ヘテロマー受容体拮抗作用と比べて、P2X3ホモマー受容体拮抗作用に少なくとも500倍選択的である、請求項1に記載の方法。
- 選択的P2X3拮抗薬は、P2X2/3ヘテロトリマー受容体拮抗作用と比べて、P2X3ホモマー受容体拮抗作用に少なくとも1000倍選択的である、請求項1に記載の方法。
- 選択的P2X3拮抗薬は、P2X2/3ヘテロトリマー受容体拮抗作用と比べて、P2X3ホモマー受容体拮抗作用に少なくとも2000倍選択的である、請求項1に記載の方法。
- 選択的P2X3拮抗薬は、P2X2/3ヘテロトリマー受容体拮抗作用と比べて、P2X3ホモマー受容体拮抗作用に少なくとも2700倍選択的である、請求項1に記載の方法。
- 選択的P2X3拮抗薬は、構造:
R1は、シアノ、ハロゲン、メチルおよびエチルからなる群から選択され;
R2は、水素、ハロゲン、メチルおよびエチルからなる群から選択され;
R3は、ハロゲン、メチルおよびエチルからなる群から選択され;
R4は、水素、ハロゲン、メチル、エチルおよびメトキシからなる群から選択され;
R5およびR6は、独立に、水素、C1〜C6アルキルおよびヒドロキシC1〜C6アルキルからなる群から選択され;または
R5およびR6は、それらが両方とも結合している窒素と一緒になって、5員または6員のヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシルおよびC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択される1つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されており;
R7およびR8は、独立に、水素およびC1〜C4アルキルからなる群から選択され;
R9は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルキル−C3〜C6シクロアルキル、ハロ−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ−C1〜C6アルコキシおよびC1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキルからなる群から選択され;
Xは、結合、CH2およびOから選択される)
を有する式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。 - R1は、メチルである、請求項9に記載の方法。
- R2は、水素である、請求項9または10に記載の方法。
- R3は、フルオロである、請求項9〜11のいずれか1項に記載の方法。
- R4は、フルオロである、請求項9〜12のいずれか1項に記載の方法。
- Xは、Oである、請求項9〜13のいずれか1項に記載の方法。
- R5は、水素である、請求項9〜15のいずれか1項に記載の方法。
- R6は、C1〜C6アルキルである、請求項9〜16のいずれか1項に記載の方法。
- R6は、メチルである、請求項9〜17のいずれか1項に記載の方法。
- R7は、水素である、請求項9〜18のいずれか1項に記載の方法。
- R8は、水素である、請求項9〜19のいずれか1項に記載の方法。
- R9は、C1〜C6アルコキシである、請求項9〜20のいずれか1項に記載の方法。
- R9は、メトキシである、請求項9〜21のいずれか1項に記載の方法。
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