JP3828926B2 - 不安症の治療用抗グルココルチコイドステロイド - Google Patents
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Description
抗グルココルチコイドステロイドは、グルココルチコイド受容体(GR)に対する親和性を示す、公知の一群のステロイド類であり、コルチゾールの作用を完全に又はかなりの程度低減させる。例えば、抗グルココルチコイド活性を有する11β置換ステロイドがEP-A-190759号及びEP-A-57115号の各明細書に開示されている。抗グルココルチコイド活性を有する別のステロイドは、EP-A-188396号に開示されている10β置換ステロイドである。
抗グルココルチコイドステロイドが不安寛解作用をも有し、該作用により、これらのステロイドが不安症の治療に有用であることが見いだされた。不安症は、例えば、一般的な不安、恐慌症(panic disorder)及び種々の離脱症状(参照:Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 第3版、DSM-III, Washington, American Psychiatric Ass., 225-239ページ, 1980)を含むかなり適用範囲の広い概念である。
本発明の目的は、不安症の治療又は予防に用い得る医薬組成物を提供することである。
不安症の治療に用い得るステロイドは、WO 9303732号明細書から公知である。しかしこれらのステロイドは、ホルモン作用もグルココルチコイド受容体に対する親和性も有していない。その代わり、該ステロイドはGABA受容体/塩化物イオノホア錯体(chloride ionophore complex)を活性化する。前記刊行物には、不安症を治療又は予防するための抗グルココルチコイドステロイドの使用に関しては何のヒントも示唆も与えられていない。抗うつ活性は、De Kloetら(Neuroendocrinology, 47(1988), 109-115)及びVeldhuisら(Eur. J. Pharmacol., 115(1985)211-217)により示唆された。しかし、抗うつ作用と不安寛解作用との間には何の関係もないので、不安の治療又は予防に対する抗グルココルチコイドステロイドの活性は何ら示唆されなかった。
リブリウム(librium)及びバリウム(valium)のようなベンゾジアゼピンは、不安症の治療に最も一般的に用いられている薬剤である。しかし、これらの化合物はステロイドではない。
本発明の好ましい実施態様において、本発明の抗グルココルチコイドステロイドは、式:
[式中、R1は、H、CH3、非置換又はOH若しくはハロゲン置換されたCH2=CH−CH2若しくはCH≡C−CH2、又はそのアリール部分が任意に(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、OH、ハロゲン若しくはCF3で置換されてよい、アリール、アリールチオ若しくはアリールメチル基であるか、あるいはR1はR7と一緒に結合を形成し、
R2は、H、(C1−C6)アルキル、又は(C1−C6)アシル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)チオアルコキシ、−O−(CH2)n−O−(ここで、nは1又は2である)及び
〔ここで、X及びYはそれぞれ独立にH、又は(C1−C6)アルキル及び(C1−C6)アシルから選択された基である〕から選択された基で任意に置換されたアリール基であるか、あるいは、R2はR7と一緒に結合を形成し、
R3は(C1−C6)アルキルであり、
R4は、H、OH、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アシルオキシ、それぞれヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アジド若しくはシアノで置換されてよい、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルケニル及び(C1−C6)アルキニルから選択された基、又はそのフェニル基が任意に−S(O)m−(C1−C6)アルキル(ここで、mは1若しくは2である)若しくは
〔ここで、X及びYはそれぞれ独立に、H、又は(C1−C6)アルキル及び(C1−C6)アシルから選択された基であるか、あるいは、X及びYはそれらが結合している窒素と一緒に環を形成する〕で置換されてよい−C≡C−フェニルであり、
R5は、OH、又はそれぞれ任意に、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アシルオキシ若しくはハロゲンで置換されてよい、(C1−C6)アシルオキシ、(C1−C6)アルコキシ若しくは(C1−C6)アシルから選択された基であるか、あるいは
R4及びR5は、それらが結合している炭素原子と一緒に5員又は6員環系を形成し、
R6は、H、又はヒドロキシ若しくは(C1−C6)アルコキシで任意に置換されたメチルであり、
R7は、R1又はR7と一緒に結合を形成する]
を有する11β又は10β置換ステロイドである。
より好ましい実施態様において、ステロイドは、上記式〔式中、R1はR7と一緒に結合を形成し、R2はパラ位置でアミノ基
で置換されたフェニル基を表し、R3はメチル又はエチルであり、R4はプロプ−1−イニルであり、R5はヒドロキシであり、R6は、H,ヒドロキシメチル又はメトキシメチルである〕を有する。
特に、11β−(4−ジメチルアミノフェニル)−17β−ヒドロキシ−17α−(プロプ−1−イニル)−エストラ−4,9−ジエン−3−オン(RU38486)が好ましいステロイドである。
他の好ましいステロイドは、(11β,17α)−11,21−ビス[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−17−ヒドロキシ−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−20−イン−3−オン、(11β,17α)−11−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−17−ヒドロキシ−21−[4−(1−ピロリジニル)フェニル]−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−20−イン−3−オン、(11β,17α)−11−(1,3−ベンゾジオキソル−5−イル)−21−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−17−ヒドロキシ−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−20−イン−3−オン、及び(11β,17α)−11−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−17−ヒドロキシ−21−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−20−イン−3−オンである。
R1の定義におけるアリール基は、ベンゼン、ナフタレン、又はN、O及びSから選択された1〜4個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員へテロアリールから誘導され得る。アリール基はフェニルであるのが好ましい。
R2の定義におけるアリール基は、例えば、ベンゼン、ビフェニル、ナフタレン、アントラセン又はフェナントレンから誘導され得る。フェニル基が好ましい基である。特にパラ位置が
基で置換されるか、又はメタ位置でOCH3若しくはSCH3で置換されたフェニル基が好ましい。
(C2−C6)アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、tert−ブチルなどのような、1〜6個の炭素原子を有する分枝又は非分枝アルキル基である。1〜4個の炭素原子を有するアルキル基が好ましい。最も好ましいのはメチル基である。
(C2−C6)アルケニル基は、ビニル、2−プロペニル、1,3−ブタジエニルなどのような、2〜6個の炭素原子を有する分枝又は非分枝アルケニル基である。
(C1−C6)アルキニル基は、エチニル、プロピニル、ブチニルなどのような、2〜6個の炭素原子を有する分枝又は非分枝アルキニル基である。
(C1−C6)アルキリデン基は、エチリデン、プロピリデン、2−メチルプロピリデンなどのような、1〜6個の炭素原子を有する分枝又は非分枝アルキリデン基である。
(C1−C6)アルコキシ基は、そのアルキル部分が先に定義の(C1−C6)アルキル基であるアルコキシ基である。
(C1−C6)チオアルコキシ基は、そのアルキル部分が先に定義の(C1−C6)アルキル基である−S−アルキル基である。
アリールチオ基及びアリールメチル基は、そのアリール部分が、ベンゼン、ナフタレン、又はN、O及びSから選択された1〜4個のヘテロ原子を含む5員又は6員ヘテロアリールから誘導されるアリールチオ基及びアリールメチル基である。好ましくはアリール部分はフェニルである。
(C1−C6)アシル基は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどのような、1〜6個の炭素原子を有する分枝又は非分枝アシル基である。
(C1−C6)アシルオキシ基は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸などから誘導されたエステル基のような、1〜6個の炭素原子を有するカルボン酸から誘導された分枝又は非分枝酸エステル基である。
ハロゲンという用語は、Cl、Br、F又はIを意味する。特にF及びClが好ましいハロゲンである。
X及びYが、それらが結合している窒素と一緒に環を形成する場合、該環は、飽和5員又は6員環であり、該環は、N、O及びSから選択された第2のヘテロ原子を含んでいてよい。その例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルがある。
R4及びR5が一緒に5員又は6員環系を表す場合、該環系は、環中に5又は6個の原子を有する同素環式又は複素環式環であってよく、ステロイド骨格の17位の炭素原子はこれらの5又は6個の原子の中の1つである。該環系は、環中に、酸素原子がステロイド骨格の17位の炭素原子に結合している少なくとも1個の炭素原子を含むのが好ましい。特に、以下の構造を有する5員複素環式環系が好ましい:
〔ここで、*印がついている炭素原子はステロイド骨格の17位の炭素原子であり、Xは、H2、[H,(C1−C6)アシルオキシ]、[H,(C1−C6)ヒドロカルビル]又は酸素である〕。(C1−C6)ヒドロカルビルとは、先に定義の(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルケニル又は(C1−C6)アルキニルのような、1〜6個の炭素原子を有する炭化水素基を意味する。
本発明の抗グルココルチコイドステロイドは、当該分野において公知の適当な方法、例えば、BE-A-862869号、DE-OS-3307143号、EP-A-188396号、EP-A-57115号の各明細書、及びJ. of Steroid Bioch. 31: 567-571 (1988)(これらの文献は本明細書に参照として組み込むものとする)に記載の方法により製造し得る。
本発明の抗グルココルチコイドステロイドは、経腸的(enterally)又は非経口的に投与でき、ヒトに対しては好ましくは1日あたりの投与量は、体重1kgにつき0.001〜10mgである。例えば、標準参照文献、Genarroら,Remington's Pharmaceutical Sciences(第18版, Mack Publishing Company, 1990, 特に第8部:Pharmaceutical preparations and their manufactureを参照されたい)に記載のような医薬上適当な助剤を混合したステロイドを、丸剤、錠剤のような固形剤型に圧縮するか、又はカプセル剤若しくは座薬に加工してもよい。医薬上適当な液体を用いて、該ステロイドを、溶液、懸濁液、エマルジョンの形態の注射用製剤として、又はスプレー例えば鼻内スプレーとしても適用し得る。投与単位、例えば錠剤の製造には、充填剤、着色剤、ポリマー結合剤などのような慣用添加剤を使用することができる。一般に、活性化合物の機能に干渉しない医薬上許容し得る任意の添加剤を用いてよい。
該組成物と共に投与し得る適当な担体には、適当量で用いられる、ラクトース、スターチ、セルロース誘導体など、又はそれらの混合物が含まれる。
以下の実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明は該実施例には限定されない。
実施例1:ストレス誘発高体温の拮抗作用
直腸体温の測定はストレス反応を誘発し、該反応が体温を上昇させる。この体温の上昇は、不安寛解剤により阻害され得る。プラシーボ処理後の体温上昇の百分率で表される、薬剤処理後の体温上昇は、化合物の不安寛解作用を示すものである。動物に予めレセルピンを処理して体温を低下させておくと、ストレスにより誘発された体温上昇がより明らかになる。
1.1 動物
体重20〜30gの雄マウス〔Crl:ドイツのCharles RiverのCD−1(ICR)BR〕を用いた。該マウスを12時間の固定明暗サイクル下に温度調節された部屋(21〜23℃)に入れた。食物ペレット及び飲料用溶液は自由に摂らせた。
1.2 直腸温度の測定
ワセリングリースで滑らかにした電子温度計(Ellab TE3、Electrolaboratoriet, Copenhagen, Denmark)を用いて直腸で体温測定した。プローブを約2.5cmの深さまで挿入し、温度表示が一定になるまでそのままにした。
1.3 薬剤
用いた薬剤は、RU38486;11β−(4−ジメチルアミノフェニル)−15α−ヒドロキシメチル−17α−(プロプ−1−イニル)−17β−ヒドロキシ−エストラ−4,9−ジエン−3−オン(A);11β−(4−ジメチルアミノフェニル)−15α−メトキシメチル−17α−(プロプ−1−イニル)−17β−ヒドロキシ−エストラ−4,9−ジエン−3−オン(B);(11β,17α)−11,21−ビス[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−17−ヒドロキシ−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−20−イン−3−オン(C);(11β,17α)−11−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−17−ヒドロキシ−21−[4−(1−ピロリジニル)フェニル]−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−20−イン−3−オン(D);(11β,17α)−11−(1,3−ベンゾジオキソル−5−イル)−21−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−17−ヒドロキシ−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−20−イン−3−オン(E);及び(11β,17α)−11−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−17−ヒドロキシ−21−[4−(メチルスルホニル)−フェニル]−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−20−イン−3−オン(F)であった。薬剤は、0.32mg/kg〜32mg/kgの範囲の用量で用いた。比較のために、リブリウム及びバリウムを、1mg/kg、3.2mg/kg及び10mg/kgの用量で用いた。薬剤をmulgophen/NaClに溶解し、10ml/kgの量で投与した。
1.4 手順
2mg/kg(皮下)のレセルピン〔モノアミン血圧降下剤(depletor)〕を用いてマウスを予備処理した。レセルピンは体温の低下を誘発した。17時間後、直腸で体温測定し、該体温を基準値とした。基準値測定の30分後、薬剤を皮下投与し、t=30、60、120、180及び240分に体温を測定した。ストレス反応によるt=120分及びt=240分における体温上昇がそれぞれt=120分及びt=240分におけるプラシーボの体温上昇の百分率で示された。これらの百分率を表1に示す。
表1の結果からわかるように、抗グルココルチコイドステロイドは、体温の上昇をかなり低減させる。ストレス反応に関して認められた効果は、それぞれリブリウム及びバリウム処理から得られた効果に匹敵するものである。
実施例2:不安テスト
(Borsini)不安テスト(Psychopharmacology 98: 207-211, 1989)は、同一の檻の動物の中で、最後に檻から出された動物は最初に出された動物に比べて体温が高いという事実に基づいている。該現象は、檻から出す動物の順序を逆にしても認められ、従って(既知又は未知)の事象についての期待に起因する不安状態を示するものと解釈され得る。認められた体温上昇は、不安寛解剤を投与することにより防止し得る。このテストは、化合物の不安寛解作用を示すのに有用である。
2.1 動物
体重20〜30gの雄のマウス〔Crl:ドイツ,Charles RiverのCD−1(ICR)BR〕を用いた。該マウスを12時間の固定明暗サイクル下に温度調節された部屋(21〜23℃)に入れた。全動物をmacrolonケージ中に、1ケージにつき10匹ずつ収容した。食物ペレット及び水は自由に摂らせた。実験の前に少なくとも14日間、動物を環境に順応させた。
2.2 温度測定
ワセリングリースで滑らかにした電子温度計(Ellab TE3、Electrolaboriet, Copenhagen, DK)を用い、直腸で体温測定した。プローブを約2.5cmの深さまで挿入し、温度表示が一定になるまでそのままにした。
2.3 薬剤
薬剤は、RU38486を、3.2、10及び32mg/kgの用量で用いた。RU38486をmulgophen/NaClに溶解し、t=−30分に注射した。薬剤は10ml/kgの量で投与した。
2.4 手順
方法は、Borsiniら(Psychopharmacology 98: 207-211、1989)により記載のものと類似であった。手短に言えば、t=0分に全てのマウスに皮下注射した。t=30分に、最初の3匹と最後の3匹の動物の体温測定をした。4〜7番目のマウスは檻から出しただけであった。さらに、10番目のマウスの活動力(behavioural activity)を行動観察により確認した。最後の3匹のマウスの平均体温から最初の3匹のマウスの平均体温を減算して効果を評価した。Mann Whitney−Uテストを用いて、プラシーボと処理グループの比較を行った。
2.5 結果
RU38486を3.2mg/kg投与すると、最初の3匹と最後の3匹のマウスとの体温差が著しく減少した。結果を図1に示す。
実施例3:恐怖により増強された驚愕の拮抗作用
恐怖により増強された驚愕(startle)は、不安寛解剤を評価するための周知のパラダイムである(Davis, Behavioral Neuroscience 100(1986)814-824)。このパラダイムにおいて、光と足部に受けるショックとを連関させるようにラットを訓練した。一般に突然音響ノイズを浴びせると、驚愕反応が誘発される。この反応は、該ノイズバースト(burst)を光の存在下に与えると増強される。この恐怖増強驚愕現象は、非鎮静用量範囲(non-sedative dose-range)の不安寛解剤により阻害され得る。
3.1 動物
体重275〜300gの雄ラット(Wistars, HSD/Cpb: Wu, Harlan Sprague Dawley, Zeist, オランダ)を用いた。該ラットを室温21〜23℃で5つのグループに分けて(40*40*17cmのケージ)収容した。それらのラットを通常の12時間明暗サイクル(6時に照明がつく)に暴露し、食物と水は自由に摂らせた。
3.2 驚愕反射の測定
用いた装置は、SRLABシステム(San Diego Instruments, San Diego, CA, USA)であった。該システムは8個のびっくり箱から構成され、該びっくり箱にはそれぞれ、プレキシガラス管内の身体活動全体を検出するための圧電加速度計上に乗った円筒管が入っていた。刺激を与えた後、200ms間隔の間に反射振幅を測定した。動物の24cm上に取り付けられたラウドスピーカーから音響ノイズバースト(120dB)及びバックグラウンドノイズ(70dB)を与えた。
恐怖増強驚愕セッション(session)のために、Coulbourn Animalショッカーにより電力供給されたステンレス鋼製のショックグリッドを各プレキシガラス管に入れた。
びっくり箱は防音になっており、互いに間隔を置いて配置された。テストのセッションとセッションの合間に、水と無香料セッケンを用いてケージを完全に清浄した。
3.3 薬剤
薬剤は、RU38486を3.2mg/kgの用量で用いた。RU38486をmulgophen/NaClに溶解し、5ml/kgの量で投与した。
3.4 手順
2日間、ショックグリッドが装着されたびっくり箱にラットを入れておいた。3秒間の光信号を0.5秒間の1mAのショックと連関させた15回の試行セッションを行ってラットを訓練した。
3日目に、動物に前記化合物又はプラシーボを注射し、90分後にびっくり箱に入れた。動物は、5分間の環境順化期間(バックグラウンドノイズのみ)の後、60回の音響ノイズバースト(持続期間:25ms)を受けた。バーストとバーストの間に15sの間隔を置いた。データは5回の実験からなるブロックの平均を取った。
3.5 結果
RU38486(3.2mg/kg)により恐怖により増強された驚愕の振幅が低減した。結果を図2に示す。
実施例4:
50mgのRU38486及び総重量120mgになるまでの添加剤(タルク、ポリビニルピロリドン及びステアリン酸マグネシウム)からなるRU38486ベースの不安症治療用医薬組成物を調製した。
実施例5:
(11β,17α)−11,21−ビス[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−17−ヒドロキシ−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−20−イン−3−オン
(a)270mlのテトラヒドロフラン(THF)と270mlのメタノールに溶解した27g(100mmol)のエストラ−4,9−ジエン−3,17−ジオンを-10℃に冷却し、2.27g(60mmol)のホウ水素化ナトリウムで処理した。溶液を-10℃で30分間撹拌し、50%酢酸8mlを滴下して後処理が完了した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で脱水、瀘過、蒸発乾涸して、17β−ヒドロキシ−エストル−4,9−ジエン−3−オン27.2gを得た。
(b)得られた物質の25gを375mlのジクロロメタンに溶解し、125mlのエチレングリコール、75mlのトリメチルオルトホルメート及び250mgのp−トルエンスルホン酸を加え、混合物を20分間還流した。冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液200mlを加え、得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。真空下に蒸発させ、次いで得られた油状物を、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにかけて精製し、17α−ヒドロキシ−エストラ−5(10),9(11)−ジエン−3−オン3−(環状1,2−エタンジイルアセタール)19.9gを油状物として得た。
(c)19.9g(62.9mmol)の17α−ヒドロキシ−エストラ−5(10),9(11)−ジエン−3−オン3−(環状1,2−エタンジイルアセタール)を400mlのジクロロメタンに溶解した。27.6g(336mmol)の酢酸ナトリウム、次いで36.2g(168mmol)のクロロクロム酸ピリジニウムを加え、混合物を周囲温度で撹拌した。2時間後、43.5mlの2−プロパノールを加え、1時間撹拌した。混合物をセライトを通して瀘過、蒸発させ、酢酸エチル(1350ml)と水(675ml)とに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄、無水硫酸マグネシウムで脱水、瀘過した。蒸発させ、次いでシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにかけて精製し、エストラ−5(10),9(11)−ジエン−3,17−ジオン3−(環状1,2−エタンジイルアセタール)10.9gを得た。融点:152℃。
(d)13g(116.2mmol)のカリウムt−ブトキシド、55mlのTHF及び18.7mlの第三級ブタノールからなる混合物を不活性雰囲気下に0〜5℃に冷却した。該混合物にアセチレンを1時間通気し、次いで、50mlのTHFに溶解した9.43g(30mmol)のエストラ−5(10),9(11)−ジエン−3,17−ジオン3−(環状1,2−エタンジイルアセタール)を加えた。アセチレン雰囲気下に0〜5℃で1.5時間撹拌した。得られた混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注いで後処理を完了し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、瀘過、蒸発させて、17α−エチニル−17β−ヒドロキシ−エストラ−5(10),9(11)−ジエン−3−オン3−(環状1,2−エタンジイルアセタール)10.4gを得た。
(e)10g(29.4mmol)の17α−エチニル−17β−ヒドロキシ−エストラ−5(10),9(11)−ジエン−3−オン3−(環状1,2−エタンジイルアセタール)を150mlのジクロロメタンに溶解した。次いで0.91mlのピリジン、2.84mlのトリフルオロアセトフェノン及び18.8mlの30%過酸化水素を加え、得られた2相系を室温で36時間激しく撹拌した。混合物を水に注ぎ、有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で2度洗浄した。無水硫酸マグネシウムで脱水し、瀘過、蒸発させて、エポキシドの混合物からなる半固体塊を得た。トルエンですり砕いて、5α,10α−エポキシ−17α−エチニル−17β−ヒドロキシ−エストル−9(11)−エン−3−オン3−(環状1,2−エタンジイルアセタール)4.22gを得た。
(f)1.49g(61mmol)のマグネシウム、30mlのTHF及び11.8g(58.9mmol)の4−ブロモ−N,N−ジメチルアニリンから調製された、THF中のp−ジメチルアミノフェニルマグネシウムブロミドの溶液に、158mgのCuClを0〜5℃で加えた。0〜5℃で30分間撹拌した後、THF42ml中4.2gの5α,10α−エポキシ−17α−エチニル−17β−ヒドロキシ−エストル−9(11)−エン−3−オン3−(環状1,2−エタンジイルアセタール)を滴下した。周囲温度で2.5時間撹拌した後、溶液を飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を中性になるまで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、瀘過、真空下に蒸発させ、残渣を、シリカゲルを用いるクロマトグラフィーにかけた。これをエーテル/ヘプタンから結晶して、純粋な5α,17β−ジヒドロキシ−11β−[4−(N,N−ジメチルアミノ)フェニル]−17α−エチニル−エストル−9−エン−3−オン3−(環状1,2−エタンジイルアセタール)3.2gを得た。融点:198℃。
(g)3.0g(6.3mmol)の5α,17β−ジヒドロキシ−11β−[4−(N,N−ジメチルアミノ)フェニル]−17α−エチニル−エストル−9−エン−3−オン3−(環状1,2−エタンジイルアセタール)を39mlのピロリジンに溶解した。次いで、1.26gの4−ブロモ−N,N−ジメチルアニリン(6.3mmol)、33mgの酢酸パラジウム(II)、33mgのヨウ化銅(I)及び99mgのトリフェニルホスフィンを加え、混合物を不活性雰囲気下に1時間還流させた。冷却後、混合物を50%塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水、瀘過、蒸発乾涸して、結晶質塊を得た。ジエチルエーテルですり砕いて、純粋な11,21−ビス[(ジメチルアミノ)−フェニル]−5α,17β−ジヒドロキシ−プレグン−9−エン−20−イン−3−オン3−(環状1,2−エタンジイルアセタール)2.45gを得た。融点:150℃。
(h)2.45g(4.0mmol)の11,21−ビス[(ジメチルアミノ)−フェニル]−5α,17β−ジヒドロキシ−プレグン−9−エン−20−イン−3−オン3−(環状1,2−エタンジイルアセタール)を123mlのアセトンに溶解し、撹拌しながら6NのHCl4.9mlを加えた。周囲温度で30分間撹拌した後、混合物を炭酸水素ナトリウムで中和し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を中性になるまで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、瀘過、真空下に蒸発させた。残渣を、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにかけて精製し、純粋な(11β,17α)−11,21−ビス[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−17−ヒドロキシ−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−20−イン−3−オン1.2gを得た。[α]20 D=-12°(c=1、クロロホルム)。
実施例6
Heckカップリング反応に適切な出発物質を用いて(実施例5gの手順に従って)5α,17β−ジヒドロキシ−11β−[4−(N,N−ジメチルアミノ)フェニル]−17α−エチニル−エストル−9−エン−3−オン3−(環状1,2−エタンジイルアセタール)(実施例5f参照)から以下の生成物を調製し、次いで実施例5hに記載のように酸性脱水及び脱保護した。
A 4−ブロモ−(1−ピロリジニル)ベンゼンを用い、前記反応により、[α]20 D=-19°(c=1、クロロホルム)の比旋光度を有する(11β,17α)−11−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−17−ヒドロキシ−21−[4−(1−ピロリジニル)フェニル−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−20−イン−3−オンを得た。B 4−ブロモ−(メチルスルホニル)ベンゼンを用い、前記反応により、[α]20 D=-23°(c=0.5、ジオキサン)の比旋光度を有する(11β,17α)−11−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−17−ヒドロキシ−21−[4−(メチルスルホニル)フェニル−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−20−イン−3−オンを得た。
実施例7
実施例5fに記載の手順に従って、3,4−メチレンジオキソ−フェニルマグネシウムブロミドと5α,10α−エポキシ−17α−エチニル−17β−ヒドロキシ−エストル−9(11)−エン−3−オン3−(環状1,2−エタンジイルアセタール)とのCu触媒グリニャール反応により、5α,17β−ジヒドロキシ−17α−エチニル−11β−(1,3−ベンゾオキソル−5−イル)−エストル−9−エン−3−オン3−(環状1,2−エタンジイルアセタール)を得た。融点:155℃。
4−ブロモ−N,N−ジメチルアニリンを用い、Heckカップリング反応(実施例5gの手順に従って)を行い、次いで実施例5hに記載のように酸性脱水及び脱保護して、[α]20 D=-63°(c=1、クロロホルム)の比旋光度を有する(11β,17α)−11−(1,3−ベンゾジオキソル−5−イル)−21−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−17−ヒドロキシ−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−20−イン−3−オンを調製した。
Claims (2)
- 不安症治療用医薬組成物を製造するための抗グルココルチコイドステロイドの使用であって、前記抗グルココルチコイドステロイドが、
式:
[式中、R1は、H、CH3、非置換又はOH若しくはハロゲン置換されたCH2=CH−CH2若しくはCH≡C−CH2、又はアリール部分が任意に(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、OH、ハロゲン若しくはCF3で置換されてよい、アリール、アリールチオ若しくはアリールメチル基であるか、あるいはR1はR7と一緒に結合を形成し、
R2は、H、(C1−C6)アルキル、又は(C1−C6)アシル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)チオアルコキシ、−O−(CH2)n−O−(ここで、nは1又は2である)及び
〔ここで、X及びYはそれぞれ独立にH、又は(C1−C6)アルキル及び(C1−C6)アシルから選択された基である〕から選択された基で任意に置換されたアリール基であるか、あるいは、R2はR7と一緒に結合を形成し、
R3は(C1−C6)アルキルであり、
R4は、H、OH、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アシルオキシ、それぞれ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アジド若しくはシアノで置換されてよい、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルケニル及び(C1−C6)アルキニルから選択された基、又はフェニル基が任意に−S(O)m−(C1−C6)アルキル(ここで、mは1若しくは2である)若しくは
〔ここで、X及びYはそれぞれ独立に、H、又は(C1−C6)アルキル及び(C1−C6)アシルから選択された基であるか、あるいは、X及びYはそれらが結合している窒素と一緒に環を形成する〕で置換されてよい−C≡C−フェニルであり、
R5は、OH、又はそれぞれ任意に、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アシルオキシ若しくはハロゲンで置換されてよい、(C1−C6)アシルオキシ、(C1−C6)アルコキシ若しくは(C1−C6)アシルから選択された基であるか、あるいは
R4及びR5は、それらが結合している炭素原子と一緒に5員又は6員環系を形成し、
R6は、H、又はヒドロキシ若しくは(C1−C6)アルコキシで任意に置換されたメチルであり、
R7はR1又はR2との結合を形成する]
を有することを特徴とする、使用。 - 前記ステロイドが、11β−(4−ジメチルアミノフェニル)−17β−ヒドロキシ−17α−(プロプ−1−イニル)−エストラ−4,9−ジエン−3−オン(RU38486)、(11β,17α)−11,21−ビス[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−17−ヒドロキシ−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−20−イン−3−オン、(11β,17α)−11−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−17−ヒドロキシ−21−[4−(1−ピロリジニル)フェニル]−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−20−イン−3−オン、(11β,17α)−11−(1,3−ベンゾジオキソル−5−イル)−21−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−17−ヒドロキシ−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−20−イン−3−オン、及び(11β,17α)−11−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−17−ヒドロキシ−21−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−20−イン−3−オンから選択されることを特徴とする請求項1に記載の使用。
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