ES2230880T3 - Agentes selectivos anti-inflmatorios de glucocorticoides. - Google Patents
Agentes selectivos anti-inflmatorios de glucocorticoides.Info
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Abstract
Uso de un compuesto de **fórmula** o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo para fabricar un medicamento para tratar una enfermedad seleccionada entre inflamación y enfermedades inmunes, autoinmunes, inflamatorias, de desequilibrio adrenal, procesos cognitivos y conductuales en un mamífero, en la que R1 se selecciona entre (1) hidrógeno y (2) -OH; L1 se selecciona entre (1) un enlace covalente, (2) -O-; (3) -S(O)t- en la que t es un entero entre 0 y 2, y (4) -NR9- en la que R9 se selecciona entre (a) hidrógeno y (b) alquilo de uno a cuatro carbonos; R2 y R3 se seleccionan independientemente entre (1) hidrógeno, (2) un grupo amino-protector, (3) alquilo de uno a seis carbonos, y (4) alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre (a) fenilo y (b) -OR10 en la que R10 se selecciona entre (i) hidrógeno, (ii) alquilo de uno a seis carbonos, (iii) un grupo hidroxi-protector, y (iv) -C(O)R11 en la que R11se selecciona entre alquilo de uno a seis carbonos, fenilo y fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre -NO2, alquilo de uno a seis carbonos, y halógeno.
Description
Agentes anti-inflamatorios
selectivos de glucocorticoides.
La presente invención se refiere a compuestos que
son selectivos para receptores de glucocorticoides, a composiciones
farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y a usos de dichos
compuestos para fabricar un medicamento para tratar enfermedades
inmunes, autoinmunes, inflamatorias, de desequilibrio adrenal,
cognitivas y conductuales.
Los receptores intracelulares (IR) son una clase
de proteínas relacionadas estructuralmente implicadas en la
regulación de la expresión génica. Los receptores de la hormona
esteroidea son un subconjunto de esta superfamilia cuyos ligandos
naturales están compuestos típicamente por esteroides endógenos
tales como estradiol, progesterona y cortisol. Los ligandos
preparados artificialmente para estos receptores juegan un papel
importante en la salud humana y, de estos receptores, el receptor
glucocorticoide (GR) tiene un papel esencial en la regulación de la
fisiología humana y la respuesta inmune. Se ha demostrado que los
esteroides que interactúan con GR son agentes antiinflamatorios
potentes. A pesar de este beneficio, los ligandos de GR esteroideos
no son selectivos. Se cree que los efectos secundarios asociados con
la dosificación crónica son el resultado de la reactividad cruzada
con otros receptores esteroides tales como estrógeno, progesterona,
andrógeno y receptores mineralocorticoides que tienen dominios de
unión a ligando homólogo.
Un ligando que es selectivo para GR sobre los
otros IR podría modular (es decir, reprimir, agonizar, agonizar
parcialmente o antagonizar) y por lo tanto puede usarse para
influir en sistemas básicos que sostienen la vida del cuerpo
incluyendo metabolismo de carbohidratos, proteínas y lípidos y las
funciones de los sistemas cardiovascular, riñón, nervioso central,
inmune, musculoesquelético y otros órganos y tejidos. En este
aspecto, se ha probado que los moduladores de GR son útiles en el
tratamiento de inflamación, rechazo de tejidos,
auto-inmunidad, cánceres tales como leucemias y
linfomas, síndrome de Cushing, insuficiencia adrenal aguda,
hiperplasia adrenal congénita, fiebre reumática, poliarteritis
nudosa, poliarteritis granulomatosa, inhibición de líneas celulares
mieloides, proliferación/apoptosis inmune, supresión y regulación
del eje HPA, hipercortisolemia, modulación del equilibrio de
citoquina Th1/Th2, enfermedad crónica del riñón, apoplejía y lesión
de la médula espinal, hipercalcemia, hiperglucemia, insuficiencia
adrenal aguda, insuficiencia adrenal primaria crónica,
insuficiencia adrenal secundaria, hiperplasia adrenal congénita,
edema cerebral, trombocitopenia, y síndrome de Little.
Los moduladores de GR son especialmente útiles en
afecciones que implican la inflamación sistémica tales como
enfermedad inflamatoria intestinal, lupus eritematoso sistémico,
poliartritis nudosa, granulomatosis de Wegener, arteritis de células
gigantes, artritis reumatoide, osteoartritis, fiebre del heno,
rinitis alérgica, urticaria, edema angioneurótico, enfermedad
pulmonar obstructiva crónica, asma, tendinitis, bursitis,
enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, hepatitis activa crónica
autoinmune, transplante de órganos, hepatitis y cirrosis. Los
compuestos GR activos también se han usado como inmunoestimulantes,
represores y como agentes para curación de heridas y reparación de
tejidos.
También se ha descubierto utilidad de los
moduladores de GR en diversas enfermedades tópicas tales como
alopecia con inflamación del cuero cabelludo, paniculitis,
psoriasis, lupus eritematoso sistémico, quistes inflamados,
dermatitis atópica, pioderma gangrenosa, pénfigo vulgar, pénfigo
bulloso, lupus eritematoso sistémico, dermatomiositis, herpes
gestacional, fascitis eosinófila, policondritis recidivante,
vasculitis inflamatoria, sarcoidosis, enfermedad de Sweet, lepra
reactiva de tipo 1, hemangioma capilar, dermatitis de contacto,
dermatitis atópica, liquen plano, dermatitis exfoliativa, eritema
nudoso, acné, hirsutismo, necrólisis epidérmica tóxica, eritema
multiforme y linfoma cutáneo de células T.
Los antagonistas selectivos del receptor
glucocorticoide se han buscado infructuosamente durante décadas.
Estos agentes potencialmente encontrarían aplicación en diversas
patologías asociadas con el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH),
apoptosis celular y cáncer, incluyendo, aunque sin limitación,
sarcoma de Kaposi, activación y modulación del sistema inmune,
desensibilización de respuestas inflamatorias, expresión de
IL-1, terapia anti-retroviral,
desarrollo de células asesinas naturales, leucemia linfocítica y
tratamiento de retinitis pigmentosa. Los procesos cognitivos y
conductuales también son susceptibles a la terapia glucocorticoide
en la que los antagonistas serían potencialmente útiles en el
tratamiento de procesos tales como función cognitiva, potenciación
de la memoria y el aprendizaje, depresión, adicción, trastornos del
humor, síndrome de fatiga crónica, esquizofrenia, apoplejía,
trastornos del sueño y ansiedad.
El documento WO 97/34589 se refiere a compuestos
de triarilmetano que son inhibidores específicos del canal de
potasio activado con Ca^{2+} (canal Gardos) de proliferación de
eritrocitos y/o células de mamífero. Los compuestos del documento
WO 97/34589 se usan para tratar trastornos relacionados con una
actividad anormal de los canales Gardos en proliferación de
eritrocitos y/o células de mamífero.
La técnica antecedente describe también diversos
triarilmetanos incluyendo trifenilmetanos útiles como colorantes o
pigmentos. Inesperadamente, se ha descubierto una serie de
compuestos de trifenilmetano que modulan selectivamente el receptor
glucocorticoide con respecto al receptor de progesterona, receptor
de minerocorticoides, receptor de andrógenos y receptor de
estrógenos alfa. Además, se proporciona una serie de compuestos
novedosos que son selectivos para GR. Significativamente, no se
conocía anteriormente que los compuestos de trifenilmetano de esta
invención son útiles como modulares selectivos del receptor de
glucocorticoide.
Los ejemplos de la técnica anterior incluyen:
Aoyama et al. (solicitud de Patente
Europea 85301391.0, publicada el 04 de septiembre de 1985) describe
compuestos de triarilmetano que incluyen compuestos de
trifenilmetano que funcionan como pigmentos durante el proceso de
determinación de la forma reducida de nicotinamida adenina
dinucleótico (fosfato);
Aoyama et al. (solicitud de Patente
Europea 85302562.5, publicada el 30 de octubre de 1985) describe
compuestos de trifenilmetano que funcionan como pigmentos durante el
proceso de determinación de los compuestos que contiene un grupo
mercapto;
Nieto et al. (Biochemistry Internacional,
1990, Vol. 21, Nº 2, 305-311) describe que la
fenolftaleína, un colorante que contiene una estructura de
trifenilmetano, o un derivado de fenolftaleína interactúan con el
receptor de estrógeno de rata;
Kinoshita et al. (Patente de Estados
Unidos Nº 5.112.867, expedida el 12 de mayo de 1992) describe
compuestos de trifenilmetano que son útiles para tratar
osteoporosis; y
Brugnara et al. (solicitud de Patente
Internacional 97/34589, publicada el 25 de septiembre de 1997)
describe compuestos de trifenilmetano que tienen utilidad para
inhibir o tratar enfermedades de drepanocitos y enfermedades de
proliferación celular en mamíferos.
En la realización principal de la presente
invención se describe un uso de una cantidad eficaz de un compuesto
de Fórmula I
o una sal o profármaco
farmacéuticamente aceptables del mismo, para fabricar un medicamento
para la modulación selectiva del receptor de glucocorticoide en un
mamífero,
donde
R^{1} se selecciona
entre
- (1)
- hidrógeno y
- (2)
- -OH;
L^{1} se selecciona
entre
- (1)
- un enlace covalente,
- (2)
- -O-;
- (3)
- -S(O)_{t}- en la que t es un entero entre 0 y 2, y
- (4)
- -NR^{9}- en la que R^{9} se selecciona entre
- (a)
- hidrógeno y
- (b)
- alquilo de uno a cuatro carbonos;
R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente
entre
- (1)
- hidrógeno,
- (2)
- un grupo amino-protector,
- (3)
- alquilo de uno a seis carbonos, y
- (4)
- alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- (a)
- fenilo y
- (b)
- -OR^{10} en la que R^{10} se selecciona entre
- (i)
- hidrógeno,
- (ii)
- alquilo de uno a seis carbonos,
- (iii)
- un grupo hidroxi-protector, y
- (iv)
- -C(O)R^{11} en la que R^{11} se selecciona entre alquilo de uno a seis carbonos, fenilo y fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre
- \quad
- -NO_{2},
- \quad
- alquilo de uno a seis carbonos, y
- \quad
- halógeno, o
R^{2} y R^{3} junto con el
nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4 a 8 miembros
seleccionado entre el grupo compuesto por
heterociclo;
R^{4} y R^{5} se seleccionan
independientemente
entre
- (1)
- hidrógeno,
- (2)
- halógeno,
- (3)
- -NR^{12}R^{13} en la que R^{12} y R^{13} se seleccionan independientemente entre
- (a)
- hidrógeno,
- (b)
- un grupo protector de amino,
- (c)
- alquilo de uno a seis carbonos, y
- (d)
- alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- (i)
- -OR^{10} y
- (ii)
- fenilo, o
R^{12} y R^{13} junto con el
nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4 a 8 miembros
seleccionado entre el grupo compuesto por
heterociclo,
- (4)
- alquilo de uno a seis carbonos, y
- (5)
- alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- (a)
- halógeno,
- (b)
- -OR^{10},
- (c)
- -CN, y
- (d)
- -CO_{2}R^{14} en la que R^{14} se selecciona entre
- (i)
- hidrógeno
- (ii)
- alquilo de uno a seis carbonos, y
- (iii)
- alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- \quad
- fenilo y
- \quad
- fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- \quad
- -NO_{2},
- \quad
- alquilo de uno a seis átomos de carbono, y
- \quad
- halógeno, y
- (e)
- -NR^{15}R^{16} en la que R^{15} y R^{16} se seleccionan independientemente entre
- (i)
- hidrógeno,
- (ii)
- un grupo amino-protector,
- (iii)
- alquilo de uno a seis carbonos, y
- (iv)
- alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- \quad
- fenilo y
- \quad
- fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- \quad
- -NO_{2},
- \quad
- alquilo de uno a seis carbonos, y
- \quad
- halógeno,
R^{6}, R^{7} y R^{8} se
seleccionan independientemente
entre
- (1)
- hidrógeno,
- (2)
- halógeno,
- (3)
- alquilo de uno a seis carbonos.
- (4)
- alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- (a)
- halógeno,
- (b)
- -OR^{10},
- (c)
- -CN,
- (d)
- -CO_{2}R^{14}, y
- (e)
- -NR^{15}R^{16},
- (5)
- perfluoroalquilo de uno a seis carbonos,
- (6)
- -NR^{17}R^{18} en la que R^{17} y R^{18} se seleccionan independientemente entre
- (a)
- hidrógeno,
- (b)
- un grupo amino-protector,
- (c)
- alquilo de uno a seis carbonos,
- (d)
- alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- (i)
- fenilo,
- (ii)
- heterociclo, y
- (iii)
- -OR^{10},
- (e)
- -C(O)R^{19} en la que R^{19} se selecciona entre
- (i)
- alquilo de uno a seis carbonos,
- (ii)
- alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- \quad
- heterociclo,
- \quad
- fenilo, y
- \quad
- fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- \quad
- alquilo de uno a seis carbonos,
- \quad
- halógeno,
- \quad
- -NO_{2},
- \quad
- -CF_{3},
- \quad
- -CN,
- \quad
- -C(O)R^{20} en la que R^{20} se selecciona entre
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- alquilo de uno a seis carbonos,
- \quad
- -NR^{21}R^{22} en la que R^{21} y R^{22} se seleccionan independientemente entre
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- un grupo amino-protector, y
- \quad
- alquilo de uno a seis carbonos, y
- \quad
- -OR^{23} en la que R^{23} se selecciona entre
- \quad
- alquilo de uno a seis carbonos y
- \quad
- alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halógeno,
- (iii)
- cicloalquilo de tres a seis carbonos,
- (iv)
- cicloalquilo de tres a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- \quad
- heterociclo,
- \quad
- fenilo,
- \quad
- fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- \quad
- -NO_{2},
- \quad
- alquilo de uno a seis carbonos, y
- \quad
- halógeno,
- \quad
- halógeno,
- \quad
- -CN,
- \quad
- -CO_{2}R^{14},
- \quad
- alquilo de uno a seis carbonos, y
- \quad
- alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halógeno,
- (v)
- alquenilo de dos a seis carbonos,
- (vi)
- alquenilo de dos a seis carbonos sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- \quad
- heterociclo,
- \quad
- fenilo, y
- \quad
- fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- \quad
- alquilo de uno a seis carbonos,
- \quad
- halógeno,
- \quad
- -NO_{2},
- \quad
- -CF_{3},
- \quad
- -CN, y
- \quad
- -CO_{2}R^{14},
- (vii)
- fenilo,
- (viii)
- fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- \quad
- halógeno,
- \quad
- alquilo de uno a seis carbonos,
- \quad
- -NO_{2},
- \quad
- -CF_{3},
- \quad
- -CN, y
- \quad
- -CO_{2}R^{14}, y
- (ix)
- -OR^{11}, y
- (f)
- -SO_{2}R^{24} en la que R^{24} se selecciona entre
- (i)
- alquilo de uno a seis carbonos,
- (ii)
- fenilo, y
- (iii)
- fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- \quad
- alquilo de uno a seis carbonos y
- \quad
- -NO_{2},
- (7)
- -OR^{25} en la que R^{25} se selecciona entre
- (a)
- perfluoroalquilo de uno a seis carbonos,
- (b)
- alquilo de uno a seis carbonos,
- (c)
- alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- (i)
- halógeno y
- (ii)
- fenilo,
- (d)
- un grupo hidroxi-protector, y
- (e)
- -C(O)R^{14},
- (8)
- -CN,
- (9)
- -C(O)R^{19},
- (10)
- -CO_{2}R^{14},
- (11)
- -C(O)R^{20},
- (12)
- -SO_{2}NR^{26}R^{27} en la que R^{26} y R^{27} se seleccionan independientemente entre,
- (a)
- alquilo de uno a seis carbonos,
- (b)
- fenilo, y
- (c)
- fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- (i)
- alquilo de uno a seis carbonos,
- (ii)
- halógeno, y
- (iii)
- -NO_{2},
- (13)
- -S(O)_{t}R^{28} en la que t se ha definido anteriormente y R^{28} se selecciona entre
- (a)
- hidrógeno,
- (b)
- perfluoroalquilo de uno a seis carbonos,
- (c)
- alquilo de uno a seis carbonos,
- (d)
- alquilo de uno a seis carbonos sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- (i)
- fenilo y
- (ii)
- fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- \quad
- alquilo de uno a seis carbonos,
- \quad
- halógeno, y
- \quad
- -NO_{2},
- (e)
- fenilo, y
- (f)
- fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- (i)
- alquilo de uno a seis carbonos,
- (ii)
- halógeno, y
- (iii)
- -NO_{2},
- (14)
- -NO_{2},
- (15)
- -N=CHR^{29} en la que R^{29} se selecciona entre
- (a)
- fenilo,
- (b)
- arilo, y
- (c)
- heterociclo, y
(16)
en la que X se selecciona entre
-CH_{2}-, -CH_{2}O- y -O-, e Y se selecciona entre -C(O)-
y -(C(R'')_{2})_{v}-, en la que R'' es hidrógeno o
alquilo de uno a cuatro carbonos, y v es un entero de 1 a
3.
En otra realización más de la presente invención
se describe un uso de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula
I para fabricar un medicamento para tratar inflamación y
enfermedades inmunes, autoinmunes e inflamatorias en un
mamífero.
En otra realización más de la presente invención
se describe un uso de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula
I para fabricar un medicamento para tratar el desequilibrio adrenal
en un mamífero.
En otra realización más de la presente invención
se describe un uso de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula
I para fabricar un medicamento para tratar procesos cognitivos y
conductuales susceptibles a terapia con glucocorticoides donde los
antagonistas serían útiles en el tratamiento de procesos tales como
función cognitiva, potenciación de la memoria y el aprendizaje,
depresión, adicción, trastornos del humor, síndrome de fatiga
crónica, esquizofrenia, apoplejía, trastornos del sueño y ansiedad
en un mamífero.
En otra realización más de la presente invención
se describen composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal o
profármaco farmacéuticamente aceptables del mismo, donde las
variables del compuesto de Fórmula I son como se definen en la
reivindicación 4 adjunta.
Los compuestos de esta invención incluyen, aunque
sin limitación,
4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-4-cloro-3-nitrofenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-5-acetamido-2-clorotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-4-nitrofenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-4-clorotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-3-clorotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-clorotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-metoxitrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-3-nitrotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-trifluorometiltrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)trifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-6-nitrotrifenilmetano,
4',4''bis(N-piperidinil)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-bromotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-metiltrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2,3,5-triclorotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-5-trifluorometiltrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2,4-diclorotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-4,5-metilendioxitrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2,6-diclorotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2,3-diclorotrifenilmetano,
4',4''bis(N-morfolinil)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4',4''bis(metilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2,5-diclorotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-fluorotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-yodotrifenilmetano,
4',4''bis(metilamino)-2,5-diclorotrifenilmetano,
4',4''bis(N-morfolinil)-2,3,5-triclorotrifenilmetano,
4',4''bis(N-pirrolidinil)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4',4''bis(di-n-butilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4',4''bis(N-(2-acetoxietil)
N-metilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4',4''bis(N-(2-hidroxietil)
N-metilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-5-yodotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-5-bromo-2-clorotrifenilmetano,
4',4''bis(N-(t-butoxicarbonil)
N-metilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4',4''bis(N-bencilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4',4''bis(N-bencilamino)-2,5-diclorotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-4-metoxitrifenilmetano,
4'-dimetilamino-4''-metilamino-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4'-dimetilamino-4''-(N-morfolinil)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4'-dimetilamino-4''-(N-pirrolidinil)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4'-dimetilamino-4''-(N-metil-N-(2-hidroxietil)amino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4'-dimetilamino-4''-(di-n-butilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
3'-metil-4',4''-bis(dimetilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4'-dimetilamino-4''-(N-piperidinil)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4'-metilamino-4''-(t-butoxicarbonilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4'-metilamino-4''-(N-(2-acetoxietil)-N-metilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4'-dimetilamino-4''-(N-metil-N-(2-benzoiloxietil)amino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4'-dimetilamino-4''-(N-metil-N-(2-acetoxietil)amino-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
fenil-[(4'-dimetilaminofenil)-(2-cloro-5-nitrotrifenil)metil]
éter,
4-clorofenil-[(4'-dimetilaminofenil)-(2-cloro-5-nitrotrifenil)metil]
éter,
fenil-[(4'-dimetilaminofenil)-(2-cloro-5-nitrotrifenil)metil]
tioéter,
fenil-[(4'-dimetilaminofenil)-(2-cloro-5-nitrotrifenil)metil]
amina,
4'-dimetilamino-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4'-dimetilamino-2-clorotritrifenilmetanol,
4'-dimetilamino-2-clorotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-5-amino-2-clorotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-5-(4-nitrobenzamido)trifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-5-(4-nitrocinnamido)trifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-5-(ciclopropilcarbamido)trifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-5-(dimetilsulfonimido)trifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-5-(metoxicarbonilamino)trifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-5-(2-furanilmetilimino)trifenilmetano,
y
4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-5-(2-furanilmetilamino)trifenilmetano.
La expresión "alquenilo de dos a seis
carbonos" se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o
ramificada que contiene de dos a seis átomos de carbono y también
contiene al menos un doble enlace carbono-carbono.
Los ejemplos representativos de "alquenilo de dos a seis
carbonos" incluyen, aunque sin limitación, grupos tales como
etenilo, propenilo, isobutenilo, 1-butenilo,
1,3-butadienilo, 2-pentenilo,
2-hexenilo, 1,5-hexadienilo y
similares.
La expresión "alquilo de uno a cuatro
carbonos" se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o
ramificada que contiene de uno a cuatro átomos de carbono. Los
ejemplos representativos de "alquilo de uno a cuatro carbonos"
incluye, aunque sin limitación, grupos tales como metilo, etilo,
n-propilo, iso-propilo,
n-butilo, sec-butilo,
iso-butilo, terc-butilo y similares.
La expresión "alquilo de uno a seis carbonos" se refiere a un
radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de
uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos representativos de
"alquilo de uno a seis carbonos" incluyen, aunque sin
limitación, grupos tales como los de los ejemplos anteriores así
como n-pentilo, isopentilo, neopentilo,
n-hexilo y similares.
El término "amino" se refiere a
-NH_{2}.
La expresión "grupo
amino-protector" se refiere a grupos deseados
para proteger a un grupo amino contra reacciones indeseables durante
los procedimientos de síntesis. Los grupos
N-protectores usados habitualmente se describen en
Green, T.W. & Wuts P.G.M (1991). Protective Groups In Organic
Synthesis (2ª ed.). Nueva York: John Wiley & Sons. Los
grupos N-protectores preferidos son formilo,
acetilo, benzoílo, pivaloílo, t-butilacetilo,
fenilsulfonilo, bencilo, t-butoxicarbonilo (Boc) y
benciloxicarbonilo (Cbz).
El término "arilo" como se usa en este
documento se refiere a un sistema de anillo carbocíclico que tiene
de 6 a 10 átomos en el anillo y uno o dos anillos aromáticos. Los
ejemplos representativos de grupos arilo incluyen grupos tales
como, por ejemplo, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo,
indenilo y similares. Los grupos arilo de esta invención pueden
estar opcionalmente sustituidos.
La expresión "cicloalquilo de tres a seis
carbonos" se refiere a un radical hidrocarburo cíclico saturado
que contiene de tres a seis átomos de carbono. Los ejemplos
representativos de "cicloalquilo de tres a seis carbonos"
incluyen, aunque sin limitación, por ejemplo, ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares.
El término "halógeno" se refiere a F, Cl, Br
o I.
El término "heterociclo" representa un
anillo de 4, 5, 6, 7 u 8 miembros que contiene uno, dos o tres
heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo
compuesto por nitrógeno, oxígeno y azufre. Los anillos de 4 y 5
miembros tienen de cero a dos dobles enlaces, los anillos de 6 y 7
miembros tienen de cero a tres dobles enlaces y los anillos de 8
miembros tienen de cero a cuatro dobles enlaces. El término
"heterociclo" incluye también grupos bicíclicos, tricíclicos y
tetracíclicos donde cualquiera de los anillos heterocíclicos
anteriores está condensado con uno o dos anillos seleccionados
independientemente entre un anillo de arilo, un anillo de
ciclohexano, un anillo de ciclohexeno, un anillo de ciclopentano,
un anillo de ciclopenteno u otro anillo heterocíclico monocíclico.
Los heterociclos incluyen acridinilo, bencimidazolilo,
benzofuranilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo,
biotinilo, cinnolinilo, dihidrofurilo, dihidroindolilo,
dihidropiranilo, dihidrotienilo, ditiazolilo, furilo,
homopiperidinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo,
indolilo, isoquinolilo, isotiazolidinilo, isotiazolilo,
isoxazolidinilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxadiazolilo,
oxazolidinilo, oxazolilo, piperazinilo, piranilo, pirazolidinilo,
pirazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, piridazinilo, piridilo,
pirimidinilo, pirimidilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo,
quinolinilo, quinoxaloílo, tetrahidrofurilo, tetrahidroisoquinolilo,
tetrahidroquinolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo,
tiazolilo, tienilo, tiomorfolinilo, triazolilo y similares.
Los heterociclilos incluyen también grupos
bicíclicos enlazados donde un grupo heterocíclico monocíclico está
enlazado mediante un grupo alquileno tal como
Los heterociclilos incluyen también compuestos de
la fórmula
La expresión "grupo
hidroxi-protector" se refiere a sustituyentes que
protegen grupos hidroxilo contra reacciones indeseables durante los
procedimientos de síntesis. Los ejemplos de grupos
hidroxi-protectores incluyen, aunque sin limitación,
éteres, por ejemplo, metilo, etilo, t-butilo,
bencilo y alilo; éteres metílicos sustituidos, por ejemplo,
metoximetilo, benciloximetilo, 2-metoxietoximetilo,
2-(trimetilsilil)-etoximetilo, y trifenilmetilo;
éteres etílicos sustituidos, por ejemplo,
2,2,2-tricloroetilo y t-butilo;
éteres de tetrahidropiranilo; éteres de sililo, por ejemplo,
trimetilsililo, t-butildimetilsililo y
t-butildifenilsililo; ésteres, por ejemplo,
formiato, acetato, trifluoroacetato, pivalato, benzoato, y
adamantoato; carbonatos, por ejemplo, de metilo, etilo, isobutilo,
t-butilo, vinilo, alilo, y bencilo; sulfonatos, por
ejemplo, metanosulfonato, bencilsulfonato y
p-toluenosulfonato. Los grupos
hidroxi-protectores usados habitualmente se
describen en Green, T.W. & Wuts P.G.M (1991). Protective
Groups In Organic Synthesis (2ª ed.). Nueva York: John Wiley
& Sons.
La expresión "ácido de Lewis" se refiere a
cualquier especie química que tiene un orbital libre y que por lo
tanto actúa como un aceptor de un par de electrones. Los ejemplos
representativos de un "ácido de Lewis" incluyen, aunque sin
limitación, trifluoruro de boro, tricloruro de aluminio,
tetracloruro de titanio y tetracloruro estánnico.
La expresión "perfluoroalquilo de uno a seis
carbonos" se refiere a un grupo alquilo que contiene de uno a
seis átomos de carbono donde todos los hidrógenos se han sustituido
con fluoruros.
La expresión "profármacos farmacéuticamente
aceptables" representa aquellos profármacos de los compuestos de
la presente invención que son, dentro del alcance del juicio médico,
adecuados para usarlos en contacto con los tejidos de seres humanos
y animales inferiores sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta
alérgica, y similares, con una proporción razonable
beneficio/riesgo, y eficaces para su uso pretendido, así como formas
zwitteriónicas, cuando sea posible, de los compuestos de la
invención.
El término "profármaco" representa
compuestos que se transforman rápidamente in vivo en el compuesto
precursor de la fórmula anterior, por ejemplo, por hidrólisis en
sangre. Se proporciona un análisis minucioso en T. Higuchi y V.
Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14
de la serie de simposios A.C.S. y en Edward B. Roche, ed.,
Bioreversible Carriers in Drug Desig, American Pharmaceutical
Association and Pergamon Press, 1987, incorporándose ambos a este
documento como referencia.
La expresión "sal farmacéuticamente
aceptable" representa aquellas sales que son, dentro del alcance
del juicio médico, adecuados para usar en contacto con los tejidos
de seres humanos y animales inferiores sin excesiva toxicidad,
irritación, respuesta alérgica, y similares, con una proporción
razonable beneficio/riesgo. Las sales farmacéuticamente aceptables
se conocen bien en la técnica. Por ejemplo, S.M. Berge, et
al. describen sales farmacéuticamente aceptables con detalle en
J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1 - 19.
Las sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y
purificación final de los compuestos de la invención, o por separado
haciendo reaccionar la función de base libre con un ácido orgánico
adecuado. las sales de adición de ácidos representativas incluyen
sales de acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato,
bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato,
canfersulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato,
dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptanoato,
glicerofosfato, hemisulfato, heptonato, hexanoato, bromhidrato,
clorhidrato, yodhidrato,
2-hidroxi-etanosulfonato,
lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato,
malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato,
nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato,
persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato,
pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato,
tiocianato, toluenosulfonato, undecanoato, valerato y similares.
Las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos representativas
incluyen sales de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y
similares, así como cationes no tóxicos de amonio, amonio
cuaternario y amina, incluyendo, aunque sin limitación, amonio,
tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina,
trimetilamina, trietilamina, etilamina y similares.
Los compuestos de la presente invención pueden
existir como estereoisómeros en los que están presentes centros
asimétricos o quirales. Estos compuestos se denominan mediante los
símbolos "R" o "S", dependiendo de la configuración de los
sustituyentes alrededor del átomo de carbono quiral. La presente
invención contempla diversos estereoisómeros y mezclas de los
mismos. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros y diastereómeros,
y las mezclas equitativas de enantiómeros se denominan (\pm). Los
estereoisómeros individuales de los compuestos de la presente
invención pueden prepararse sintéticamente a partir de materiales de
partida disponibles en el mercado que contienen centros asimétricos
o quirales o preparando mezclas racémicas seguido de resolución bien
conocida por los especialistas habituales en la técnica. Estos
métodos de resolución se ejemplifican en (1) unión de una mezcla de
enantiómeros a un agente auxiliar quiral, separación de la mezcla
resultante de diastereómeros por recristalización o cromatografía y
liberación del producto ópticamente puro del agente auxiliar o (2)
separación directa de la mezcla de enantiómeros en columnas
cromatográficas quirales.
Para ensayos de unión al receptor de
glucocorticoides (GR) citosólico, se usó el procedimiento descrito
en Anal. Biochem. 1970, 37, 244-252, que se
incorpora a este documento como referencia. Brevemente, se
obtuvieron preparaciones citosólicas de la isoforma [GRX] del
receptor \alpha de glucocorticoides humano y la isoforma [PRA] del
receptor-A de progesterona humano en Ligand
Pharmaceuticals (San Diego, CA). Los ADNc de los dos receptores se
clonaron en vectores de expresión de baculovirus y se expresaron en
células SF21 de insecto. [^{3}H]-dexametasona
(Dex, actividad específica 82-86 Ci/mmol) y
[^{3}H]-progesterona (Prog, actividad específica
97-102 Ci/mmol) se adquirieron en Amersham Life
Sciences (Arlington Heights, IL). Las placas de multidetección MAFC
NOB de fibra de vidrio de tipo C eran de Millipore (Burlington, MA).
El gel Bio-Gel HTP de hidroxiapatita se obtuvo de
Bio-Rad Laboratories (Hercules, CA). El
tris(hidroximetil)aminometano (Tris), el ácido
etilendiaminotetraacético (EDTA), el glicerol, el ditiotreitol (DTT)
y el molibdato sódico se obtuvieron en Sigma Chemicals (St. Louis,
MO). El fluido de centelleo Microscint-20 se obtuvo
en Packard Instrument (Meriden, CT).
Se prepararon soluciones madre (32 mM) de los
compuestos en dimetilsulfóxido (DMSO), y se prepararon soluciones
50X de los compuestos de ensayo a partir de la solución 32 mM con
una mezcla 50:50 de DMSO/etanol. La solución 50X se diluyó después
con tampón de ensayo que contenía Tris-HCl 10 mM,
EDTA 1,5 mM, glicerol al 10%, DTT 1 mM, molibdato sódico 20 mM, pH
7,5 a 4ºC. También estaba presente DMSO al 1%/etanol en el ensayo de
unión.
Las reacciones de unión a GRX y PRA se realizaron
en placas de multidetección Millipore. Para los ensayos de unión a
GR, se mezclaron [^{3}H]-Dex (\sim35.000 dpm
(\sim0,9 nM), citosol GRX (\sim35 \mug proteína), compuestos
de ensayo y, tampón de unión en un volumen total de 200 \mul y se
incubaron a 4ºC durante una noche en un agitador de placas. La unión
específica se definió como la diferencia entre la unión de
[^{3}H]Dex en ausencia y en presencia de 1 \muM de Dex
no marcado.
Para ensayos de unión al receptor de progesterona
citosólico (PR), se mezclaron [^{3}H]-Prog
(\sim36.000 dpm (\sim0,8 nM), citosol PRA (\sim40 \mug
proteína), compuestos de ensayo y, tampón de unión en un volumen
total de 200 \mul y se incubaron a 4ºC durante una noche en un
agitador de placas. La unión específica se definió como la
diferencia entre la unión de [^{3}H]Prog en ausencia y en
presencia de 3 \muM de Prog no marcado.
Después de una noche de incubación, se añadieron
50 \mul de suspensión de hidroxiapatita (25% peso/volumen) a cada
pocillo y las placas se incubaron durante 10 minutos a 4ºC en un
agitador de placas. Las placas se succionaron con un colector de
vacío Millipore y cada pocillo se enjuagó con 300 \mul de tampón
de unión enfriado con hielo. Se añadió una alícuota de 250 \mul de
Packard Microscint-20 a cada pocillo y los pocillos
se agitaron a temperatura ambiente durante 20 minutos. La cantidad
de radiactividad se determinó con un lector de placas Packard
TopCount.
Para la determinación de las constantes de
inhibición de GR y PR (K_{i}), se determinó la concentración de
los compuestos de ensayo que inhibía el 50% de la unión específica
(IC_{50}) a partir de un análisis de Hill de los experimentos de
unión competitiva. La K_{i} de los compuestos de ensayo se
determinó usando la ecuación de Cheng-Prusoff
K_{i} = IC_{50}/ (1 + [L*] / [K_{L}]) en la que L* es la
concentración de radioligando y K_{L} es la constante de
disociación del radioligando determinada a partir del análisis de
saturación. Para GRX, K_{L} era de \sim1,5 nM, y para PRA,
K_{L} era de \sim4,5 nM.
Para ensayos de unión al receptor de
minerocorticoides (MR) soluble, la
[^{3}H]-aldosterona (75-85
Ci/mmol) se adquirió en New England Nuclear (Boston, MA), la
aldosterona se adquirió en Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO),
CHAPS y DTT se adquirieron en Boehringer Mannhein GMBH (W. Germany)
y todos los demás reactivos se adquirieron en Sigma.
El receptor de andrógenos humano de longitud
completa se obtuvo a partir de ADNc expresado en un sistema de
expresión de baculovirus. Los métodos relacionados con el
crecimiento, purificación y ensayos de virus recombinantes siguieron
el protocolo descrito en Summers, M.D., Smith, G.E., A Manual of
Methods for Baculovirus Vectors and Insect Cell Culture Procedures,
Tex. Agric. Exp. Stn. [Bull], 1987, Nº 155, que se incorpora aquí
como referencia. Los plásmidos recombinantes se cotransfectaron en
células SF21 con ADN de AcNPV de tipo silvestre, y los virus
recombinantes se purificaron en la placas.
Se preparó un extracto de receptor a partir del
sistema de baculovirus, y se almacenaron alícuotas a -80ºC hasta su
uso. Las concentraciones típicas de proteína para estos extractos
eran entre 10 y 20 mg/ml. Se prepararon soluciones madre de
aldosterona u otros compuestos competitivos como soluciones madre de
5 mM de etanol o DMSO y se realizaron diluciones en serie en
DMSO:etanol 1:1. El tampón de ensayo constaba de lo siguiente:
fosfato sódico 25 mM, fluoruro potásico 10 mM, molibdato sódico 20
mM, glicerol al 10%, DTT 2 mM y CHAPS 0,25 mM, pH=7,3 a temperatura
ambiente.
Los ensayos del receptor se realizaron con un
volumen final de 250 \mul que contenía 50-75
\mul de la proteína extraída, más
[^{3}H]-aldosterona 3-4 nM y
concentraciones variables de ligando competitivo (de 0 a 10.000 nM).
Los ensayos se prepararon usando un sistema de minitubo de 96
pocillos y las incubaciones se realizaron a 4ºC durante 18 horas. El
equilibrio en estas condiciones de tampón y temperatura se consiguió
en 6-8 horas. La unión no específica se definió como
la unión que quedaba en presencia de aldosterona 1000 nM no marcada.
Al final del periodo de incubación, se añadieron 200 \mul de
hidroxiapatita al 6,25% en tampón de lavado (tampón de ensayo en
ausencia de DTT y CHAPS). La unión específica del ligando al
receptor se determinó mediante un ensayo de unión a hidroxiapatita
de acuerdo con el protocolo mostrado en Wecksler, W.R., Norman,
A.W., An Hydroxylapatite Batch Assay for the Quantitation of
1\alpha-25-Dihydroxyvitamen
D_{3}-Receptor Complexes, Anal. Biochem. 1979,
92, 314-323, que se incorpora a este documento como
referencia. La hidroxiapatita absorbe el complejo
receptor-ligando, permitiendo la separación de
ligando radiomarcado unido y libre. La mezcla se agitó con vórtice,
se incubó durante 10 minutos a 4ºC, se centrifugó y el sobrenadante
se retiró. El sedimento de hidroxiapatita se lavó dos veces más con
el tampón de lavado. La cantidad de complejo
receptor-ligando se determinó por recuento de
centello líquido del sedimento de hidroxiapatita después de la
adición de cóctel de centelleo EcoScint A 0,5 mM de National
Diagnostics (Atlanta, GA.).
Después de corregir la unión no específica, se
determinaron los valores de IC_{50}. El valor de IC_{50} se
define como la concentración de ligando competitivo necesaria para
disminuir la unión específica en un 50%. Los valores de IC_{50}
se determinaron de manera gráfica a partir de la representación
log-logit de los datos. Los valores de K_{i} para
los análogos se calcularon aplicando la ecuación de
Cheng-Prussof descrita en Cheng, Y.-C., Prussoff,
W.F., Relationship Between the Inhibition Constant (K_{i}) and
the Concentration of Inhibitor Which Causes 50% Inhibition
(IC_{50}) of an Enzymatic Reaction, Biochem. Pharmacol. 1973, 22,
3099-3108, que se incorpora a este documento como
referencia. Se incluyen patrones en este ensayo y los valores de
K_{i} resultantes se determinan usando una ecuación de
Cheng-Prusoff modificada y se usan para calcular
los valores de K_{i} para "análogos desconocidos" como se
describe en DeBlasi, A., O'Reilly, K., Motulsky, H.J., Calculatin
Receptor Number from Binding Experiments Using Same Compound As
Radioligand and Competidor. TIPS 1989, 10, 227-229,
que se incorpora a este documento como referencia.
Para los ensayos de unión al receptor citosólico
de andrógenos (AR) humano, se adquirió
[^{3}H]-dihidrotestosterona (DHT)
(120-140 C_{i}/mmol) en Amersham Life Science
(Arlington Heights, IL), se adquirió DHT en Sigma Chemical Co. (St.
Louis, MO), y se adquirieron CHAPS y DTT en Boehringer Mannheim GmbH
(W. Germany), y todos los demás reactivos se adquirieron en Sigma.
El receptor de andrógenos (AR) humano de longitud completa se obtuvo
a partir de ADNc expresado en un sistema de expresión de baculovirus
de Ligand Pharmaceuticals (San Diego, CA). Los métodos relacionados
con el crecimiento, purificación y ensayos de virus recombinantes
siguieron el protocolo descrito en Summers, M.D., Smith, G.E., A
Manual of Methods for Baculovirus Vectors and Insect Cell Culture
Procedures, Tex. Agric. Especialistas en la técnica. Stn. [Bull],
1987, Nº 155, que se incorpora aquí como referencia. Los plásmidos
recombinantes se cotransfectaron en células SF21 con ADN de AcNPV de
tipo silvestre, y los virus recombinantes se purificaron en
placa.
Se preparó un extracto de receptor a partir del
sistema de baculovirus, y se almacenaron alícuotas a -80ºC hasta su
uso. Las concentraciones típicas de proteína para estos extractos
estaban entre 10 y 20 mg/ml. Las soluciones madre de DHT u otros
compuestos competitivos se prepararon como soluciones madre 5 mM de
etanol al 100% o DMSO y se realizaron diluciones en serie en
DMSO:etanol 1:1. El tampón de ensayo constaba de lo siguiente:
fosfato sódico 25 mM, fluoruro potásico 10 mM, molibdato sódico 10
mM, glicerol al 10%, EDTA 1,5 mM, DTT 2 mM, CHAPS 2 mM y PMSF 1 mM,
pH=7,4 a temperatura ambiente.
Los ensayos del receptor se realizaron con un
volumen final de 250 \mul que contenía 50-75
\mul de la proteína extraída, más [^{3}H]-DHT
1-2 nM y concentraciones variables de ligando
competitivo (0-10-5 nM). Los ensayos
se prepararon usando un sistema de minitubo de 96 pocillos y las
incubaciones se realizaron a 4ºC durante 18 horas. El equilibrio en
estas condiciones de tampón y temperatura se consiguió en
6-8 horas. La unión no específica se definió como la
unión remanente en presencia de DHT 1000 nM no marcado. Al final del
periodo de incubación, se añadieron 200 \mul de hidroxiapatita al
6,25% en tampón de lavado (tampón de ensayo en ausencia de DTT y
PMSF). La unión específica del ligando al receptor se determinó
mediante un ensayo de unión a hidroxiapatita de acuerdo con el
protocolo mostrado en Wecksler, W.R., Norman, A.W., An
Hydroxylapatite Batch Assay for the Quantitation of
1\alpha-25-Dihydroxyvitamin
D_{3}-Receptor Complexes, Anal. Biochem. 1979,
92, 314-323, que se incorpora a este documento como
referencia. La hidroxiapatita absorbe el complejo
receptor-ligando, permitiendo la separación de
ligando radiomarcado unido y libre. La mezcla se agitó con vórtice,
se incubó durante 10 minutos a 4ºC, se centrifugó y el sobrenadante
se retiró. El sedimento de hidroxiapatita se lavó dos veces más
con el tampón de lavado. La cantidad de complejo
receptor-ligando se determinó por recuento de
centello líquido del sedimento de hidroxiapatita después de la
adición de cóctel de centelleo EcoScint A 0,5 mM de National
Diagnostics (Atlanta, GA.).
Después de corregir la unión no específica, se
determinaron los valores de IC_{50}. El valor de IC_{50} se
define como la concentración de ligando competitivo necesaria para
disminuir la unión específica en un 50%. Los valores de IC_{50}
se determinaron de manera gráfica a partir de la representación
log-logit de los datos. Los valores de K_{i} para
los análogos se calcularon aplicando la ecuación de
Cheng-Purssof descrita en Cheng, Y.-C., Prussoff,
W.F., Relationship Between the Inhibition Constant (K_{i}) and
the Concentration of Inhibitor Which Causes 50% Inhibition
(IC_{50}) of an Enzymatic Reaction, Biochem. Pharmacol. 1973, 22,
3099-3108, que se incorpora a este documento como
referencia. Se incluyen patrones en cada ensayo y los valores de
K_{i} resultantes se determinan usando una ecuación de
Cheng-Prusoff modificada y se usan para calcular
los valores de K_{i} para "análogos desconocidos" como se
describe en DeBlasi, A., O'Reilly, K., Motulsky, H.J., Calculating
Receptor Number from Binding Experiments Using Same Compound As
Radioligand and Competidor, TIPS 1989, 10, 227-229,
que se incorpora a este documento como referencia.
Para los ensayos de unión al receptor \alpha de
estrógenos (ER-\alpha) soluble, se adquirió
[^{3}H]-Estradiol (120-140
Ci/mmol) en New England Nuclear (Boston, MA), se adquirió
17-beta estradiol en Sigma Chemical Co. (St. Louis,
MO), se adquirieron CHAPS y DTT en Boehringer Mannhein GmbH (W.
Germany) y todos los demás reactivos se adquirieron en Sigma.
El ADNc del receptor alfa de estrógenos humano se
clonó en un vector de levadura denominado pYhER\alpha y se usó
para transformar la cepa BJ2168 de levadura de tipo silvestre
siguiendo el protocolo descrito por Pham, T.A., Hwung Y.P.,
Santiso-Mere, D., McDonnell D.P., O'Malley, B.W.,
Ligand-Dependent and Independent Function of the
Transactivation Regions of the Human Estrogen Receptor in Yeast,
Mol. Endocrinol. 1992, 6, 1043-1050, que se
incorpora a este documento como referencia. La levadura se indujo
con cobre durante 16 horas, después de las cuales las células se
cultivaron, se lavaron y el extracto de receptor se preparó en
tampón frío mediante un Bead Beater (BioSpec Products, Bartlesville,
OK). Las alícuotas del receptor contenían típicamente
5-10 mg/ml de la proteína total y se almacenaron a
-80ºC hasta su uso. El estradiol u otros compuestos competitivos se
prepararon como soluciones madre 5 mM en 100% de etanol o DMSO y se
realizaron diluciones en serie en DMSO:etanol 1:1. El tampón de
ensayo constaba de lo siguiente: cloruro potásico 300 mM, Trizma
Base 10 mM, DTT 2 mM y CHAPS 5 mM, pH=7,5 a temperatura
ambiente.
Los ensayos del receptor se realizaron en un
volumen final de 250 \mul que contenía 5-10 \mul
de la proteína extraída, más [^{3}H]-estradiol
2-3 nM y concentraciones variables de ligando
competitivo (de 0 a 10.000 nM). Los ensayos se prepararon usando un
sistema de minitubo de 96 pocillos y las incubaciones se realizaron
a 4ºC durante 18 horas. El equilibrio en estas condiciones de tampón
y temperatura se consiguió en 6-8 horas. La unión no
específica se definió como la unión que quedaba en presencia de
estradiol 1000 nM no marcado. Al final del periodo de incubación, se
añadieron 200 \mul de hidroxiapatita al 6,25% en tampón de lavado
(tampón de unión en ausencia de DTT pero que contenía CHAPS 1 mM).
La unión específica del ligando al receptor se determinó mediante un
ensayo de unión a hidroxiapatita de acuerdo con el protocolo
mostrado en Wecksler, W.R., Norman, A.W., An Hydroxylapatite Batch
Assay for the Quantitation of
1\alpha-25-Dihydroxyvitamen
D_{3}-Receptor Complexes. Anal. Biochem. 1979,
92, 314-323, que se incorpora a este documento como
referencia. La hidroxiapatita absorbe el complejo
receptor-ligando, permitiendo la separación de
ligando radiomarcado unido y libre. La mezcla se agitó con vórtice,
se incubó durante 10 minutos a 4ºC, se centrifugó y el sobrenadante
se retiró. El sedimento de hidroxiapatita se lavó dos veces más con
el tampón de lavado. La cantidad de complejo
receptor-ligando se determinó por recuento de
centello líquido del sedimento de hidroxiapatita después de la
adición de cóctel de centelleo EcoScint A 0,5 mM de National
Diagnostics (Atlanta, GA.).
Después de corregir la unión no específica, se
determinaron los valores de IC_{50}. El valor de IC_{50} se
define como la concentración de ligando competitivo necesaria para
disminuir la unión específica en un 50%. Los valores de IC_{50}
se determinaron de manera gráfica a partir de la representación
log-logit de los datos. Los valores de K_{i} para
los análogos se calcularon aplicando la ecuación de
Cheng-Purssof descrita en Cheng, Y.-C., Prussoff,
W.F., Relationship Between the Inhibition Constant (K_{i}) and
the Concentration of Inhibitor Which Causes 50% Inhibition
(IC_{50}) of an Enzymatic Reaction, Biochem. Pharmacol. 1973, 22,
3099-3108, que se incorpora a este documento como
referencia. Se incluyen patrones en cada ensayo y los valores de
K_{i} resultantes se determinan usando una ecuación de
Cheng-Prusoff modificada y se usan para calcular
los valores de K_{i} para "análogos desconocidos", DeBlasi,
A., O'Reilly, K., Motulsky, H.J., Calculating Receptor Number from
Binding Experiments Using Same Compound As Radioligand and
Competidor. TIPS 1989, 10, 227-229, que se
incorpora a este documento como referencia.
La K_{i} de los compuestos de ensayo para MR,
AR y ER-\alpha se determinó usando la ecuación de
Cheng-Prusoff, K_{i \ análogo} = IC_{50 \
análogo} / (1 + [L] / K_{d(L)}) en la que [L] es la
concentración de ligando marcado, K_{d(L)} es la K_{d}
del ligando marcado e IC_{50} es la concentración de análogo para
desplazar el 50% del ligando marcado (determinado gráficamente
mediante la representación log-logit de la curva de
unión).
Las potencias de inhibición de los compuestos de
esta invención y su selectividad para los receptores GR, PR, MR, AR
y ER-\alpha se muestran en la Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Sorprendentemente, los compuestos de esta
invención modulan selectivamente el receptor de glucocorticoide en
relación con el receptor de progesterona, el receptor de
minerocorticoide, el receptor de andrógeno y el receptor de
estrógeno alfa. Por lo tanto, estos compuestos son útiles para el
tratamiento de enfermedades inflamatorias, inmunes, de desequilibrio
adrenal, cognitivas y conductuales.
La presente invención proporciona también
composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la presente
invención formulados junto con uno o más vehículos farmacéuticamente
aceptables no tóxicos. Las composiciones farmacéuticas pueden
formularse especialmente para administración oral en forma sólida o
líquida, para inyección parenteral, o para administración
rectal.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención
pueden administrarse a seres humanos y a otros animales por vía
oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal,
intraperitoneal, tópica (como en polvos, pomadas o gotas), bucal, o
como un pulverizador oral o nasal. El término administración
"parenteral" se refiere a los modos de administración que
incluyen inyección intravenosa, intramuscular, intraperitoneal,
intraesternal, subcutánea e intraarticular e infusión.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención
para inyección parenteral comprenden soluciones, dispersiones,
suspensiones o emulsiones estériles, acuosas o no acuosas,
farmacéuticamente aceptables así como polvos estériles para
reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles
justo antes de su uso. Los ejemplos de vehículos, diluyentes,
disolventes o vehículos acuosos y no acuosos adecuados incluyen
agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol,
polietilenglicol, y similares), y mezclas adecuadas de los mismos,
aceites vegetales (tales como aceite de oliva), y ésteres orgánicos
inyectables tales como oleato de etilo. Puede mantenerse la fluidez
apropiada, por ejemplo, usando materiales de recubrimiento tales
como lecitina, manteniendo el tamaño de partícula necesario en el
caso de dispersiones y usando tensioactivos. A la inversa, un
tamaño de partícula reducido puede mantener la actividad
biológica.
Las composiciones también pueden contener
adyuvantes tales como conservantes, agentes humectantes, agentes
emulsionantes y agentes dispersantes. La prevención de la acción de
los microorganismos puede asegurarse incluyendo diversos agentes
antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol,
ácido fenol sórbico y similares. También puede ser deseable incluir
agentes isotónicos tales como azúcares, cloruro sódico y similares.
La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede
conseguirse incluyendo agentes que retrasan la absorción tales como
monoestearato de aluminio y gelatina.
En algunos casos, para prolongar el efecto del
fármaco, es deseable ralentizar la absorción del fármaco desde la
inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede conseguirse usando
una suspensión líquida un material cristalino o amorfo con poca
solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco depende
entonces de su velocidad de disolución que, a su vez, depende del
tamaño del cristal y de la forma cristalina. Como alternativa, la
absorción retardada de un fármaco administrado por vía parenteral se
consigue disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo
oleoso.
Las formas de depósito inyectables se preparan
formando matrices microencapsuladas del fármaco en polímeros
biodegradables tales como polilactida-poliglicolida.
Dependiendo de la proporción de fármaco a polímero y de la
naturaleza del polímero particular empleado, puede controlarse la
velocidad de liberación del fármaco. Los ejemplos de otros polímeros
biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y
poli(anhídridos). Las formulaciones de depósito inyectables
se preparan también atrapando el fármaco en liposomas o
microemulsiones que son compatibles con tejidos corporales.
Las formulaciones inyectables pueden
esterilizarse, por ejemplo, filtrando a través de un filtro de
retención de bacterias, o incorporando agentes de esterilización en
forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o
dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril junto
antes de su uso.
Las formas de dosificación sólidas para
administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos
y gránulos. En dichas formas de dosificación sólidas, el compuesto
activo se mezcla con al menos un excipiente o vehículo inerte,
farmacéuticamente aceptable, tal como citrato sódico o fosfato
dicálcico y/o a) cargas o prolongadores tales como almidones,
lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b)
aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa,
alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma arábiga,
c) humectantes tales como glicerol, d) agentes disgregantes tales
como agar-agar, carbonato cálcico, almidón de patata
o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato sódico, e)
agentes retardadores de solución tales como parafina, f)
aceleradores de absorción tales como compuestos de amonio
cuaternarios, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo,
alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales
como caolín y arcilla de bentonita, y i) lubricantes tales como
talco, estearato de calcio, estearato de magnesio,
polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato sódico, y mezclas de los
mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma de
dosificación puede comprender también agentes de tamponación.
Pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo
similar como cargas en cápsulas duras y blandas de gelatina rellenas
usando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche así como
polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Las formas de dosificación de comprimidos,
grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con
recubrimientos y envueltas tales como recubrimientos entéricos y
otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación
farmacéutica. Opcionalmente pueden contener agentes opacificantes y
también pueden estar en una composición que libera el o los
ingredientes activos solo, o preferiblemente, en una cierta parte
del tracto intestinal, opcionalmente de una manera retardada. Los
ejemplos de composición embebidas que pueden usarse incluyen
sustancias poliméricas y ceras.
Los compuestos activos pueden estar también en
forma micro-encapsulada, si fuera apropiado, con
uno o más de los excipientes mencionados anteriormente.
Las formas de dosificación líquidas para
administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones,
jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los
compuestos activos, las formas de dosificación líquidas contienen
diluyentes inertes usados habitualmente en la técnica tales como,
por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y
emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico,
carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato
de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol,
dimetilformada, aceites (en particular aceites de semilla de
algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol,
alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácido
graso de sorbitán y mezclas de los mismos.
Además de los diluyentes inertes, las
composiciones orales pueden incluir también adyuvantes tales como
agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión,
edulcorantes, aromatizantes y agentes perfumantes.
Las suspensiones, además de los compuestos
activos pueden contener agentes de suspensión, como por ejemplo,
alcoholes isostearílicos etoxilados, polioxietilensorbitol y ésteres
de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio,
bentonita, agar-agar y tragacanto y mezclas de los
mismos.
Las composiciones para administración rectal y
vaginal son preferiblemente supositorios que pueden prepararse
mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o
vehículos no irritantes adecuados tales como manteca de cacao,
polietilenglicol o una cera de supositorio que son sólidos a
temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura del cuerpo y,
por lo tanto, se funden en el recto o en la cavidad vaginal y
liberan el compuesto activo.
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse también en forma de liposomas. Como se sabe en la
técnica, los liposomas generalmente provienen de fosfolípidos u
otras sustancias lipídicas. Los liposomas están formados por
cristales líquidos mono- o multi-lamelares
hidratados que se dispersan en un medio acuoso. Puede usarse
cualquier lípido no tóxico, fisiológicamente aceptable y
metabolizable que pueda formar liposomas. Las composiciones de la
presente invención en forma de liposomas contienen, además de un
compuesto de la presente invención, estabilizadores, conservantes,
excipientes y similares. Los lípidos preferidos son fosfolípidos y
fosfatidilcolinas (lecitinas), tanto naturales como sintéticas.
Los métodos de formación de liposomas se conocen
en la técnica. Véase, por ejemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell
Biology, Volumen XIV, Academic Press, Nueva York, N.Y. (1976),
pág. 33 y siguientes.
Las formas de dosificación para administración
tópica de un compuesto de esta invención incluyen polvos,
pulverizadores, pomadas e inhaladores. El compuesto activo se mezcla
en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable
y cualquier conservante, tampón o propulsar necesario que pueda
necesitarse. También se contemplan las formulaciones oftálmicas,
pomadas para los ojos, polvos y soluciones como parte del alcance de
esta invención.
Los niveles de dosificación reales de
ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de esta
invención pueden variarse para obtener una cantidad del o los
compuestos activos que sea eficaz para conseguir la respuesta
terapéutica deseada para un paciente, composiciones y modo de
administración particulares. El nivel de dosificación seleccionado
dependerá de la actividad del compuesto particular, de la vía de
administración, la gravedad de la afección a tratar y del estado e
historial médico anterior del paciente a tratar. Sin embargo, queda
a discreción del especialista en la técnica el empezar con dosis
del compuesto a niveles menores de los necesarios para conseguir el
efecto terapéutico deseado y aumentar gradualmente la dosificación
hasta que se consigue el efecto deseado.
Generalmente, se administran por vía oral niveles
de dosificación de aproximadamente 1 a aproximadamente 50, más
preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 20 mg de
compuesto activo por kilogramo de peso corporal por día a un
paciente mamífero. Si se desea, la dosis diaria eficaz puede
dividirse en múltiples dosis con propósito de administración, por
ejemplo, de dos a cuatro dosis diferentes al día.
Las abreviaturas que se han usado en las
descripciones del esquema y los ejemplos que le siguen son:
BF_{3}\cdotOEt_{2} para dietil eterato de trifluoruro de
boro; DMF para N,N-metilformamida, DMSO para
dimetilsulfóxido y THF para tetrahidrofurano.
Los compuestos y los procesos de la presente
invención se entenderán mejor en relación a los siguientes esquemas
de síntesis que ilustran los métodos por los que se preparan los
compuestos de la invención.
La síntesis de los compuestos de la presente
invención se describe en el Esquema 1. El Esquema 2 representa un
esquema comparativo que lleva a compuestos que no son parte de la
presente invención.
Esquema
1
Como se ejemplifica en el Esquema 1, los
benzaldehídos 1 pueden tratarse con dos equivalentes de una anilina
u otro compuesto aromático rico en electrones en presencia de ácidos
de Lewis tales como cloruro de aluminio para dar triarilmetanos A
simétricos. En condiciones similares usando un equivalente de
anilina o un compuesto aromático rico en electrones a una
temperatura de reacción mucho menor, podrían formarse los
benzhidroles IB. Los alcoholes benzhidrílicos B se trataron después
con un nucleófilo aromático diferente tal como otra anilina en
presencia de ácido de Lewis tal como tricloruro de aluminio para dar
triarilmetanos C. Los alcoholes B podrían condensarse también con
fenoles usando las condiciones de Mitsunobu con reactivos tales como
tributilfosfina y dietilazodicarboxilato para formar ésteres
fenílicos D. El tratamiento de IB con tiofenoles en presencia de
ácidos próticos tales como ácido p-toluenosulfónico
como catalizador dio también tioéteres fenílicos E. La
desprotonación de B con una base seguido de la inactivación con
isocianatos aromáticos proporcionó análogos de aminofenilo F.
Esquema
2
Como se ejemplifica en el Esquema 2, las
benzofenonas G pueden tratarse con NaBH_{4} u otros reactivos
reductores para formar benzhidroles H, que después se trataron con
compuestos aromáticos ricos en electrones tales como anilinas en
presencia de POCl_{3} u otro ácido de Lewis para dar
triarilmetanos I. Como alternativa, las benzofenonas G se trataron
con reactivos de Grignard para formar carbinoles J, que se
redujeron con agentes tales como ácido fórmico para dar
triarilmetanos H.
Los compuestos y procesos de la presente
invención se entenderán mejor en relación a los siguientes ejemplos,
que pretenden ilustrar y no limitar el alcance de la invención como
se define en las reivindicaciones adjuntas.
Una solución de
2-cloro-5-nitrobenzaldehído
(17,28 g, 93,1 mmol) y N,N-dimetilanilina (24,78 g,
205 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (200 mL) a 0ºC se trató con
AlCl_{3} (13,60 g, 102 mmol) en una porción. La mezcla se dejó
calentar a temperatura ambiente durante una noche y se inactivó con
NaOH 1M acuoso. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El sólido bruto se
purificó por trituración con acetato de etilo/CH_{2}Cl_{2} 5:1
para proporcionar el compuesto del título.
p.f. 188-190ºC;
^{1}H RMN (300 M Hz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,11 (dd, 1H), 7,74 (dd, 2H),
6,87 (d, 4H), 6,68 (d, 4H), 5,70 (s, 1H), 2,87 (s, 12H);
MS (DCI/NH_{3}) m/e 410 (M+H)^{+};
Análisis calculado para
C_{23}H_{24}ClN_{3}O_{2}: C, 65,94; H, 6,01; N, 10,03.
Encontrado: C, 65, 86; H, 5,80; N, 9,96.
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo
1, se trataron 4-cloro-3-
nitrobenzaldehído y N,N-dimetilanilina con un ácido
de Lewis para proporcionar el compuesto del título.
^{1}H RMN (300 M Hz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,60 (d, J = 2,7 Hz, 1H),
7,39 (s, J = 7,8 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 2,7, 7,8 Hz, 1H), 6,93 (d,
J = 9,0 Hz, 4H), 6,65 (d, J = 9,0 Hz, 4H), 5,37 (s, 1H), 2,93 (s,
8H);
MS (DCI/NH_{3}) m/e 410 (M+H)^{+}.
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo
1, se trataron
5-acetamido-2-clorobenzaldehído
y N,N-dimetilanilina con un ácido de Lewis para
proporcionar el compuesto del título.
^{1}H RMN (300 M Hz, DMSO-d6)
\delta 7,75 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 7,28 (m, 3H), 6,95 (m,
5H), 6,63 (d, J = 8,7 Hz, 4H), 5,71 (s, 1H), 2,94 (s, 12H), 2,08
(s, 3H);
MS (DCI/NH_{3}) m/e 422 (M+H)^{+};
Análisis calculado para
C_{25}H_{28}ClN_{3}O: C, 71,16; H, 6,69; N 9,96; Encontrado:
C, 71,81; H, 6,76; N, 9,96.
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo
1, se trataron 4-nitrobenzaldehído y
N,N-dimetilanilina con un ácido de Lewis para
proporcionar el compuesto del título.
p.f. 181-183ºC;
^{1}H RMN (300 M Hz,
DMSO-d_{6)}\delta 8,11 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,27
(d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 8,7 Hz, 4H), 6,68 (d, J = 8,7 Hz,
4H), 5,43 (s, 1H), 2,44 (s, 12H);
MS (DCI/NH_{3}) m/e 376 (M+H)^{+};
Análisis calculado para
C_{23}H_{25}N_{3}O_{2}: C, 73,58; H, 6,71; N, 11,19.
Encontrado: C, 73,55; H, 6,75; N, 11,16.
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo
1, se trataron 4-clorobenzaldehído y
N,N-dimetilanilina con un ácido de Lewis para
proporcionar el compuesto del título.
p.f. 98-100ºC;
^{1}H RMN (300 M Hz,
DMSO-d_{6}) \delta 2,89 (s, 12H), 5,35 (s, 1H),
6,67 (dd, 4H), 6,94 (dd, 4H), 7,11 (dd, 2H), 7,28 (dd, 2H);
MS (DCI/NH_{3}) m/e 365 (M+H)^{+};
Análisis calculado para
C_{23}H_{25}ClN_{2}: C, 75,70; H, 6,90; N, 7,67. Encontrado:
C, 75,76; H, 6,91; N, 7,54.
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo
1, se trataron 3-clorobenzaldehído y
N,N-dimetilanilina con un ácido de Lewis para
proporcionar el compuesto del título.
p.f. 102-104ºC;
^{1}H RMN (300 M Hz,
DMSO-d_{6}) \delta 3,35 (s, 12H), 5,82 (s, 1H),
7,13 (dt, 4H), 7,40 (dt, 4H), 7,51-7,75 (m,
4H);
MS (DCI/NH_{3}) m/e 365 (M+H)^{+};
Análisis calculado para
C_{23}H_{25}ClN_{2}: C, 75,70; H, 6,90; N, 7,67. Encontrado:
C, 75,76; H, 6,87; N, 7,62.
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo
1, se trataron 2-clorobenzaldehído y
N,N-dimetilanilina con un ácido de Lewis para
proporcionar el compuesto del título.
p.f. 144-145ºC;
^{1}H RMN (300 M Hz,
DMSO-d_{6}) \delta 2,90 (s, 6H), 5,74 (s, 1H),
6,67 (d, J = 9 Hz, 4H), 6,89 (d, J = 9 Hz, 4H), 7,03 (m, 1H), 7,22
(m, 2H), 7,37 (m, 1H);
MS (DCI/NH_{3}) m/e 382
(M+NH_{4})^{+}, 365 (M+H)^{+};
Análisis calculado para
C_{23}H_{25}ClN_{2}: C, 75,70; H, 6,90; N, 7,67. Encontrado:
C, 75,76; H, 6,81; N, 7,57.
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo
1, se trataron 2-etoxibenzaldehído y
N,N-dimetilanilina con un ácido de Lewis para
proporcionar el compuesto del título.
p.f. 151-153ºC;
MS (DCI/NH_{3}) m/e 361 (M+H)^{+};
Análisis calculado para C_{24}H_{28}N_{2}O:
C, 79,96; H, 7,82; N, 7,77. Encontrado: C, 79,85; H, 7,71; N,
7,70.
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo
1, se trataron 3-nitrobenzaldehído y
N,N-dimetilanilina con un ácido de Lewis para
proporcionar el compuesto del título.
p.f. 141-142ºC;
^{1}H RMN (300 M Hz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,08 (dt, J = 6,3, 2,7 Hz,
1H), 7,90 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 6,91 (d, J = 9,0 Hz, 4H), 6,63 (d,
J = 9,0 Hz, 4H), 5,54 (s, 1H), 2,83 (s, 12H);
MS (DCI/NH_{3}) m/e 376 (M+H)^{+};
Análisis calculado para
C_{23}H_{25}N_{3}O_{2}: C, 72,70; H, 6,76; N, 11,05.
Encontrado: C, 72,83; H, 6,62; N, 11,02.
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo
1, se trataron 2-trifluorometilbenzaldehído y
N,N-dimetilanilina con un ácido de Lewis para
proporcionar el compuesto del título.
p.f. 94-96ºC;
Análisis calculado para
C_{24}H_{25}F_{3}N_{2}: C, 72,34; H, 6,32; N, 7,03.
Encontrado: C, 72,12; H, 6,29; N, 7,00.
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo
1, se trataron benzaldehído y N,N-dimetilanilina
con un ácido de Lewis para proporcionar el compuesto del
título.
p.f. 100-102ºC
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo
1, se trataron
2-cloro-6-nitrobenzaldehído
y N,N-dimetilanilina con un ácido de Lewis para
proporcionar el compuesto del título.
^{1}H RMN (300 M Hz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,57 (dd, J = 1,5, 8,4 Hz,
1H), 7,43 (dd, J = 1,5, 8,4 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,98
(d, J = 9,0 Hz, 4H), 6,64 (d, J = 9,0 Hz, 4H), 6,02 (s, 1H), 2,42
(s, 12H);
MS (DCI/NH_{3}) m/e 410 (M+H)^{+};
Análisis calculado para
C_{23}H_{24}ClO_{2}N_{3}: C, 67,39; H, 5,9; N, 10,25.
Encontrado: C, 67,29; H, 5,87; N, 10,07.
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo
1, se trataron
2-cloro-5-nitrobenzaldehído
y N-fenilpiperidina con un ácido de Lewis para
proporcionar el compuesto del título.
^{1}H RMN (300 M Hz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,02 (dd, J = 3,0, 9,0 Hz,
1H), 7,88 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,91 (d, J
= 9,0 Hz, 4H), 6,83 (d, J = 9,0 Hz, 4H), 5,77 (s, 1H), 3,15 (t, J =
5,4 Hz, 8H), 1,70 (m, 8H), 1,55 (m, 4H);
MS (DCI/NH_{3}) m/e 490 (M+H)^{+};
Análisis calculado para
C_{29}H_{32}N_{3}ClO_{2}: C, 71,08; H, 6,56; N, 8,57.
Encontrado: C, 70,94; H, 6,48; N, 8,47.
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo
1, se trataron 2-bromobenzaldehído y
N,N-dimetilanilina con un ácido de Lewis para
proporcionar el compuesto del título.
p.f. 152-153ºC;
Análisis calculado para
C_{23}H_{25}BrN_{2}: C, 67,48; H, 6,15; N, 6,84. Encontrado:
C, 67,28; H, 6,21; N, 6,84.
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo
1, se trataron o-tolualdehído y
N,N-dimetilanilina con un ácido de Lewis para
proporcionar el compuesto del título.
p.f. 98-100ºC;
Análisis calculado para C_{24}H_{28}N_{2}:
C, 83,67; H, 8,19; N, 8,13. Encontrado: C, 83,72; H, 8,31; N,
8,07.
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo
1, se trataron 2,3,5-triclorobenzaldehído y
N,N-dimetilanilina con un ácido de Lewis para
proporcionar el compuesto del título.
p.f. 149-151ºC;
Análisis calculado para
C_{23}H_{23}Cl_{3}N_{2}: C, 63,68; H, 5,34; N, 6,45.
Encontrado: C, 63,39; H, 5,11; N, 6,35.
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo
1, se trataron
2-cloro-5-trifluorometilbenzaldehído
y N,N-dimetilanilina con un ácido de Lewis para
proporcionar el compuesto del título.
p.f. 143-145ºC;
Análisis calculado para
C_{24}H_{24}ClF_{3}N_{2}: C, 66,58; H, 5,58; N, 6,47.
Encontrado: C, 66,40; H, 5,78; N, 6,37.
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo
1, se trataron 2,4-diclorobenzaldehído y
N,N-dimetilanilina con un ácido de Lewis para
proporcionar el compuesto del título.
p.f. 104-105ºC;
Análisis calculado para
C_{23}H_{24}Cl_{2}N_{2}: C, 69,17; H, 6,05; N, 7,01.
Encontrado: C, 69,17; H, 5,83; N, 6,90.
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo
1, se trataron
1,2-cloro-4,5-metilengioxibenzaldehído
y N,N-dimetilanilina con un ácido de Lewis para
proporcionar el compuesto del título.
p.f. 168-170ºC;
Análisis calculado para
C_{24}H_{25}Cl_{3}N_{2}O_{2}: C, 70,49; H, 6,16; N, 6,85.
Encontrado: C, 70,19; H, 5,99; N, 6,63.
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo
1, se trataron 2,6-diclorobenzaldehído y
N,N-dimetilanilina con un ácido de Lewis para
proporcionar el compuesto del título.
p.f. 134-136ºC;
Análisis calculado para
C_{23}H_{24}Cl_{2}N_{2}: C, 69,17; H, 6,05; N, 7,01.
Encontrado: C, 68,95; H, 5,93; N, 6,81.
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo
1, se trataron 2,3-diclorobenzaldehído y
N,N-dimetilanilina con un ácido de Lewis para
proporcionar el compuesto del título.
p.f. 172-174ºC;
Análisis calculado para
C_{23}H_{24}Cl_{2}N_{2}: C, 69,17; H, 6,05; N, 7,01.
Encontrado: C, 69,08; H, 5,98; N, 6,89.
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo
1, se trataron
2-cloro-5-nitrobenzaldehído
y N,N-dimetilanilina con un ácido de Lewis para
proporcionar el compuesto del título.
p.f. 126-128ºC;
^{1}H RMN (300 M Hz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,02 (dd, J = 3,0, 9,0 Hz,
1H), 7,88 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,95 (d, J
= 8,8 Hz, 4H), 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 4H), 3,88 (t, J = 4,5 Hz, 8H),
3,15 (t, J = 4,5 Hz, 8H);
MS (DCI/NH_{3}) m/e 494 (M+H)^{+};
Análisis calculado para
C_{27}H_{28}N_{3}O_{4}Cl: C, 65,65; H, 5,71; N 8,51.
Encontrado: C, 65,49; H, 5,65; N, 8,24.
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo
1, se trataron
2-cloro-5-nitrobenzaldehído
y N,N-dimetilanilina con un ácido de Lewis para
proporcionar el compuesto del título.
^{1}H RMN (300 M Hz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,01 (dd, J = 3,0, 9,0 Hz,
1H), 8,89 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,88 (d, J
= 8,8 Hz, 4H), 6,55 (d, J = 8,8 Hz, 4H), 5,75 (s, 1H), 3,70 (sa,
2H), 2,84 (s, 12H);
MS (DCI/NH_{3}) m/e 382 (M+H)^{+}; 399
(M+NH_{4})^{+};
Análisis calculado para
C_{21}H_{20}N_{3}O_{2}Cl: C, 66,05; H, 5,28; N, 11,00.
Encontrado: C, 66,01; H, 5,09; N, 10,63.
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo
1, se trataron 2,5-diclorobenzaldehído y
N,N-dimetilanilina con un ácido de Lewis para
proporcionar el compuesto del título.
p.f. 181-183ºC;
Análisis calculado para
C_{23}H_{24}Cl_{2}N_{2}: C, 69,17; H, 6,05; N, 7,01.
Encontrado: C, 69,23; H, 6,05; N, 7,00.
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo
1, se trataron 2-fluorobenzaldehído y
N,N-dimetilanilina con un ácido de Lewis para
proporcionar el compuesto del título.
p.f. 129-131ºC;
Análisis calculado para C_{23}H_{25}FN_{2}:
C, 79,27; H, 7,23; N, 8,03. Encontrado: C, 79,32; H, 7,17; N,
7,96.
\newpage
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo
1, se trataron 2-yodobenzaldehído y
N,N-dimetilanilina con un ácido de Lewis para
proporcionar el compuesto del título.
p.f. 143-145ºC;
Análisis calculado para C_{23}H_{25}IN_{2}:
C, 60,53; H, 5,52; N, 6,13. Encontrado: C, 60,68; H, 5,54; N,
6,17.
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo
1, se trataron 2,5-diclorobenzaldehído y
N-metilanilina con un ácido de Lewis para
proporcionar el compuesto del título.
p.f. 135-140ºC;
^{1}H RMN (300 M Hz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,48 (d, J = 9,0 Hz, 1H),
7,31 (dd, J = 3,0, 9,0 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,76 (d,
J = 8,8 Hz, 4H), 6,45 (d, J = 8,8 Hz, 4H), 5,58 (sa, 2H), 5,55 (s,
1H), 2,65 (s, 6H);
MS (DCI/NH_{3}) m/e 371 (M+H)^{+};
Análisis calculado para
C_{21}H_{20}N_{2}Cl_{2}: C, 68,09; H, 5,45; N, 7,57.
Encontrado: C, 67,83; H, 5,19; N, 7,52.
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo
1, se trataron 2,3,5-triclorobenzaldehído y
N-fenilmorfolina con un ácido de Lewis para
proporcionar el compuesto del título.
p.f. 102-104ºC;
Análisis calculado para
C_{27}H_{27}N_{2}O_{2}Cl_{3}: C, 62,78; H, 5,27; N, 5,43.
Encontrado: C, 63,19; H, 5,16; N, 4,99.
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo
1, se trataron
2-cloro-5-nitrobenzaldehído
y N-fenilpirrolidina con un ácido de Lewis para
proporcionar el compuesto del título.
p.f. > 200ºC;
Análisis calculado para
C_{27}H_{28}ClN_{3}O_{2}: C, 70,19; H, 6,10; N, 9,09.
Encontrado: C, 70,45; H, 6,03; N, 8,83.
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo
1, se trataron
2-cloro-5-nitrobenzaldehído
y N,N-dibutilanilina con un ácido de Lewis para
proporcionar el compuesto del título.
p.f. 69-71ºC;
Análisis calculado para
C_{35}H_{48}ClN_{3}O_{2}: C, 72,70; H, 8,36; N, 7,26.
Encontrado: C, 73,04; H, 8,62; N, 7,32.
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo
1, se trataron
2-cloro-5-nitrobenzaldehído
y
N-(2-acetoxietil)-N-metilanilina
con un ácido de Lewis para proporcionar el compuesto del
título.
p.f. 100-102ºC;
Análisis calculado para
C_{29}H_{32}ClN_{3}O_{6}: C, 62,86; H, 5,82; N, 7,58.
Encontrado: C, 62,92; H, 5,79; N, 7,49.
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo
1, se trataron
2-cloro-5-nitrobenzaldehído
y
N-(2-hidroxietil)-N-metilanilina
con un ácido de Lewis para proporcionar el compuesto del título.
p.f. 150-152ºC;
Análisis calculado para
C_{25}H_{28}ClN_{3}O_{4}: C, 63,89; H, 6,00; N, 8,94.
Encontrado: C, 63,72; H, 5,76; N, 8,72.
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo
1, se trataron
2-cloro-5-yodobenzaldehído
y N,N-dimetilanilina con un ácido de Lewis para
proporcionar el compuesto del título.
Análisis calculado para
C_{23}H_{24}N_{2}ClI: C, 56,28; H, 4,93; N, 5,71. Encontrado:
C, 56,23; H, 4,79; N, 5,58.
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo
1, se trataron
5-bromo-2-clorobenzaldehído
y N,N-dimetilanilina con un ácido de Lewis para
proporcionar el compuesto del título.
p.f. 177-178ºC;
^{1}H RMN (300 M Hz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,26 (dd, J = 2,7, 8,3 Hz,
1H), 7,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,92 (d, J
= 9,0 Hz, 4H), 6,67 (d, J = 9,0 Hz, 4H), 5,70 (s, 1H), 3,92 (s,
12H);
MS (DCI/NH_{3}) m/e 445 (M+H)^{+};
Análisis calculado para
C_{23}H_{24}N_{2}ClBr: C, 62,25; H, 5,45; N, 6,31.
Encontrado: C, 62,06; H, 5,24; N, 6,18.
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo
1, se trataron
2-cloro-5-nitrobenzaldehído
y N-(t-butoxicarbonil)
N-metilanilina con un ácido de Lewis para
proporcionar el compuesto del título.
p.f. 180-183ºC;
^{1}H RMN (300 M Hz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,08 (dd, J = 3,0, 8,7 Hz,
1H), 7,86 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,20 (d, J
= 8,7 Hz, 4H), 7,04 (d, J = 8,7 Hz, 4H), 5,92 (s, 1H), 3,27 (s,
6H), 1,47 (s, 19H);
MS (DCI/NH_{3}) m/e 599 (M+H)^{+}.
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo
1, se trataron
2-cloro-5-nitrobenzaldehído
y N-bencilanilina con un ácido de Lewis para
proporcionar el compuesto del título.
p.f. 158-160ºC;
^{1}H RMN (300 M Hz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,00 (dd, J = 3,0, 8,8 Hz,
1H), 7,92 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,3 (m,
10H), 6,85 (d, J = 9,0 Hz, 4H), 6,59 (d, J = 9,0 Hz, 4H), 5,74 (s,
1H), 4,30 (s, 4H), 4,08 (sa, 2H);
MS (DCI/NH_{3}) m/e 551
(M+NH_{4})^{+}, 534 (M+H)^{+};
Análisis calculado para
C_{33}H_{26}N_{3}O_{2}Cl: C, 74,50; H, 4,93; N, 7,01.
Encontrado: C, 74,60; H, 4,95; N, 6,70.
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo
1, se trataron 2,5-diclorobenzaldehído y
N-bencilanilina con un ácido de Lewis para
proporcionar el compuesto del título.
^{1}H RMN (300 M Hz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,30 (m, 11H), 7,11 (dd, J =
3,0, 8,8 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 9,0 Hz,
4H), 6,59 (d, J = 9,0 Hz, 4H), 6,59 (s, 1H), 4,30 (s, 4H), 4,02
(sa, 2H);
MS (DCI/NH_{3}) m/e 523 (M+H)^{+};
Análisis calculado para
C_{33}H_{28}N_{2}Cl_{2}: C, 75,71; H, 5,39; N, 5,35.
Encontrado: C, 75,41; H, 5,24; N, 5,17.
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo
1, se trataron p-anisaldehído y
N,N-dimetilanilina con un ácido de Lewis para
proporcionar el compuesto del título.
p.f. 101-103ºC;
Análisis calculado para C_{24}H_{28}N_{2}O:
C, 79,96; H, 7,82; N, 7,77. Encontrado: C, 79,90; H, 7,76; N,
7,74.
Ejemplo
39A
Se trató una solución de
2-cloro-5-nitrobenzaldehído
(2,09 g, 11 mmol) y N,N-dimetilanilina (1,21 g, 10
mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) a -78ºC con AlCl_{3} sólido
(1,33 g, 10 ml) en porciones. La mezcla se mantuvo a esta
temperatura durante 4 horas y se inactivó con NaOH 1 M acuoso. La
fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se
filtró y se concentró hasta sequedad. El residuo se sometió a
cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo
al 10-20%/hexano para proporcionar el compuesto del
título.
Ejemplo
39B
Se trató una solución del Ejemplo 39A (0,31 g, 1
mmol) y N-metilanilina (0,21 g, 2 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (15 ml) a 0ºC con AlCl_{3} sólido (0,40 g, 3
mmol) en porciones. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura
ambiente durante una noche y se inactivó con NaOH 1 M acuoso. La
fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se
filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía
ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo al
10-20% para proporcionar el compuesto del
título.
p.f. 152-153ºC;
Análisis calculado para
C_{22}H_{22}ClN_{3}O_{2}: C, 66,74; H, 5,60; N, 10,61.
Encontrado: C, 66,74; H, 5,70; N, 10,68.
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo
39B, se trató una solución del Ejemplo 39A con
N-fenilmorfolina y un ácido de Lewis para
proporcionar el compuesto del título.
p.f. 194-196ºC;
Análisis calculado para
C_{25}H_{26}ClN_{3}O_{3}: C, 66,43; H, 5,79; N, 9,29.
Encontrado: C, 66,52; H, 5,43; N, 9,19.
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo
39B, se trató una solución del Ejemplo 39A con
N-fenilpirrolidina y un ácido de Lewis para
proporcionar el compuesto del título.
p.f. 157-158ºC;
Análisis calculado para
C_{25}H_{26}ClN_{3}O_{2}: C, 68,87; H, 6,01; N, 9,63.
Encontrado: C, 68,92; H, 6,02; N, 9,65.
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo
39B, se trató una solución del Ejemplo 39A con
N-(2-hidroxietil)-N-metil
anilina y un ácido de Lewis para proporcionar el compuesto del
título.
p.f. 136-148ºC;
Análisis calculado para
C_{24}H_{26}ClN_{3}O_{3}: C, 65,52; H, 5,95; N, 9,55.
Encontrado: C, 65,50; H, 5,86; N, 9,64.
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo
39B, se trató una solución del Ejemplo 39A con dibutilanilina y un
ácido de Lewis para proporcionar el compuesto del título.
p.f. 115-118ºC;
Análisis calculado para
C_{29}H_{36}ClN_{3}O_{2}: C, 70,49; H, 7,34; N, 8,50.
Encontrado: C, 70,40; H, 7,34; N, 8,58.
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo
39B, se trató una solución del Ejemplo 39A con
N,N-2-trimetilanilina y un ácido de
Lewis para proporcionar el compuesto del título.
p.f. 174-176ºC;
Análisis calculado para
C_{24}H_{26}ClN_{3}O_{2}: C, 67,89; H, 6,18; N, 9,91.
Encontrado: C, 67,73; H, 5,82; N, 10,08.
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo
39B, se trató una solución del Ejemplo 39A con
N-fenilpiperidina y un ácido de Lewis para
proporcionar el compuesto del título.
p.f. 166-168ºC;
Análisis calculado para
C_{26}H_{26}ClN_{3}O_{2}: C, 69,40; H, 6,27; N, 9,33.
Encontrado: C, 69,44; H, 6,19; N, 9,20.
Ejemplo
48A
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo
39A, se trató
2-cloro-5-nitrobenzaldehído
con N-metilanilina para proporcionar el compuesto
del título.
\newpage
Ejemplo
48B
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo
39B, se trató una solución del Ejemplo 48A con
N-metil-N-(t-butoxicarbonil)anilina
y un ácido de Lewis para proporcionar el compuesto del título.
p.f. 141-144ºC;
^{1}H RMN (300 M Hz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,04 (dd, J = 3,0, 9,0 Hz,
1H), 7,88 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J
= 8,7 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 9,0 Hz, 2H),
6,54 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,42 (s, 1H), 3,72 (sa, 1H), 3,27 (s,
3H), 2,32 (s, 3H), 1,48 (s, 9H);
MS (DCI/NH_{3}) m/e 499
(M+NH_{4})^{+}, 481 (M+H)^{+}.
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo
39B, se trató una solución del Ejemplo 48A con
N-metil-N-(2-acetoxietil)anilina
y un ácido de Lewis para proporcionar el compuesto del título.
p.f. 117-119ºC;
Análisis calculado para
C_{25}H_{26}ClN_{3}O_{4}: C, 64,16; H, 5,60; N, 8,97.
Encontrado: C, 64,22; H, 5,64; N, 8,91.
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo
60, se trató una solución del Ejemplo 42 con cloruro de benzoílo en
diclorometano para proporcionar el compuesto del título.
p.f. 143-145ºC;
Análisis calculado para
C_{31}H_{30}ClN_{3}O_{4}: C, 68,43; H, 5,55; N, 7,72.
Encontrado: C, 68,79; H, 5,62; N, 7,60.
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo
60, se trató una solución del Ejemplo 42 con cloruro de benzoílo en
diclorometano para proporcionar el compuesto del título.
Se trató una solución del Ejemplo 39A (0,31 g, 1
mmol), fenol (0,10 g, 1,1 mmol) y trifenilfosfina (0,39 g, 1,5
mmol) en THF (10 ml) a 0ºC con dietilazodicarboxilato (0,27 g, 1,5
mmol). La solución final se dejó calentar a temperatura ambiente
durante una noche y se inactivó con H_{2}O y se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró hasta sequedad. El
aceite viscoso bruto se purificó mediante cromatografía
ultrarrápida en gel de sílice con acetato de etilo al
20-30%/hexano para proporcionar el compuesto del
título.
p.f. 126-128ºC;
Análisis calculado para
C_{21}H_{19}ClN_{2}O_{3}: C, 65,88; H, 5,00; N, 7,31.
Encontrado: C, 65,50; H, 4,89; N, 7,11.
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo
52, se trató una solución del Ejemplo 39A con
4-clorofenol para proporcionar el compuesto del
título.
p.f. 135-137ºC;
Análisis calculado para
C_{21}H_{18}Cl_{2}N_{2}O_{3}: C, 60,44; H, 4,34; N, 6,71.
Encontrado: C, 60,10; H, 4,24; N, 6,56.
Se calentó a reflujo una solución del Ejemplo 39A
(0,31 g, 1 mmol), tiofenol (1,10 g, 10 mmol) y ácido
p-toluenosulfónico (19 mg, 0,1 mmol) en tolueno (10
ml) durante 4 horas. Después de enfriar, la solución se lavó con
NaOH 1 M (ac) y salmuera, respectivamente, se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El sólido bruto se
purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con
acetato de etilo al 10-20%/hexano para proporcionar
el compuesto del título.
p.f. 134-136ºC;
Análisis calculado para
C_{21}H_{19}ClN_{2}O_{2}S: C, 63,23; H, 4,80; N, 7,02.
Encontrado: C, 63,08; H, 4,54; N, 6,85.
Se trató una solución del Ejemplo 39A (0,31 g, 1
mmol) y fenilisocianato (0,14 g, 1,2 mmol) en THF (10 ml) a 0ºC con
t-butóxido potásico (1 M en THF, 0,11 ml, 1,1 mmol).
La solución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente
durante una noche, se inactivó con H_{2}O, y se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El sólido bruto se
purificó por recristalización en etanol para proporcionar el
compuesto del título.
p.f. 195-197ºC;
Análisis calculado para
C_{21}H_{20}ClN_{3}O_{2}: C, 65,28; H, 5,34; N, 10,87.
Encontrado: C, 65,53; H, 5,11; N, 10,79.
Ejemplo
56A
A una solución de
2-cloro-5-nitrobenzofenona
(2,62 g, 10 mmol) en metanol(20 ml) a 0ºC se le añadió
NaBH_{4} sólido (170 mg, 4,5 mmol) en porciones. La mezcla se dejó
calentar a temperatura ambiente durante 4 horas, se inactivó con
NH_{4}Cl saturado (ac) y se extrajo con acetato de etilo. La fase
orgánica se lavó con salmuera y se secó (Na_{2}SO_{4}), se
filtró y se concentró. El sólido bruto se purificó mediante
cromatografía ultrarrápida con acetato de etilo/hexanos 1:5 para
proporcionar el compuesto del título.
MS (DCI/NH_{3}) m/e 264 (M+H)^{+}.
Ejemplo
56B
Se calentó una solución del Ejemplo 56A (0,66 g,
2,50 mmol) y POCl_{3} en N,N-dimetilanilina (15
ml) a 100ºC durante 12 horas. Después de enfriar a temperatura
ambiente, la solución se lavó con NaOH 1 M (ac) y salmuera,
respectivamente y se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se
concentró. El sólido bruto se purificó mediante cromatografía
ultrarrápida con acetato de etilo/hexanos 1:5 para proporcionar el
compuesto del título.
p.f. 127-129ºC;
^{1}H RMN (300 M Hz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,13 (dd, 1H), 7,87 (d, 1H),
7,74 (d, 1H), 7,37-7,23 (m, 3H), 7,13 (d, 2H), 6,96
(d, 2H), 6,73 (d, 2H), 5,92 (s, 1H), 2,93 (s, 6H);
MS (DCI/NH_{3}) m/e 367 (M+H)^{+}.
Análisis calculado para
C_{21}H_{19}ClN_{2}O_{2}: C, 68,75; H, 5,22; N, 7,63.
Encontrado: C, 68,87; H, 5,18; N, 7,60.
Se calentó a reflujo una solución de
N,N-dimetil-4-bromoanilina
(2,00 g, 10 mmol) y Mg (0,24 g, 10 mmol) en THF (40 ml) hasta que
se convirtió en una solución transparente. A esta solución enfriada
con hielo se le añadió 2-clorobenzofenona (2,17 g,
10 mmol) en porciones. La solución resultante se dejó calentar a
temperatura ambiente durante 12 horas, se inactivó con NH_{4}Cl
(ac) saturado y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se
lavó con salmuera y se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se
concentró. El sólido bruto se purificó mediante cromatografía
ultrarrápida con acetato de etilo/hexanos 1:5 para proporcionar el
compuesto del título.
p.f. 130-133ºC;
^{1}H RMN (300 M Hz,
acetona-d_{6}) \delta 7,40-7,19
(m, 8H), 7,08-7,02 (m, 3H), 6,66 (d, 2H), 2,94 (s,
6H), 2,78 (s, 1H);
MS (DCI/NH_{3}) m/e 338 (M+H)^{+}.
Análisis calculado para C_{21}H_{20}ClNO: C,
74,65; H, 5,96; N, 4,14. Encontrado: C, 74,69; H, 5,91; N,
4,15.
Se calentó a reflujo una solución del Ejemplo 57
(0,50 g, 1,48 mmol), Na_{2}CO_{3} saturado (2 ml) y ácido
fórmico (10 m) durante 12 horas. Después de enfriar a temperatura
ambiente, la solución se inactivó con Na_{2}CO_{3} saturado y
se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con NaOH
1 M (ac) y salmuera, respectivamente y se secó (Na_{2}SO_{4}),
se filtró y se concentró. El residuo se trató adicionalmente con
LiAlH_{4} (1 M en THF, 5 ml) y se inactivó con NH_{4}Cl
saturado (ac) seguido de otra extracción con acetato de etilo. La
fase orgánica se lavó de nuevo con salmuera y se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El sólido bruto se
purificó mediante cromatografía ultrarrápida con acetato de
etilo/hexanos 1:5 para proporcionar el compuesto del título.
p.f. 122-124ºC;
^{1}H RMN (300 M Hz,
acetona-d_{6}) \delta 7,40-6,90
(m, 11H), 6,69 (dd, 2H), 5,84 (s, 1H), 2,90 (6H);
MS (DCI/NH_{3}) m/e 322 (M+H)^{+}.
Una suspensión del Ejemplo 1 (5,0 g, 12,2 mmol) y
Pd/C (al 5%, 0,5 g) se suspendió en 200 ml de metanol y se
desgasificó al vacío. Se fijó un balón de gas hidrógeno al matraz y
la solución se agitó vigorosamente durante 2 horas. El balón se
retiró y la solución se desgasificó de nuevo y después se filtró a
través de celite. La solución se concentró al vacío y el producto
bruto se cristalizó en hexano:cloruro de metileno (2:1) para
proporcionar el compuesto del título.
p.f. 194-197ºC;
^{1}H RMN (300 M Hz,
DMSO-d_{6}) \delta 6,97 d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,88
(d, J = 8 Hz, 4H), 6,65 (d, J = 9,0 Hz, 4H), 6,49 (dd, J = 3,0, 8,7
Hz, 1H), 6,22 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 5,50 (s, 1H), 5,10 (sa, 2H),
2,45 (s, 12H);
MS (DCI/NH_{3}) m/e 380 (M+H)^{+}.
Análisis calculado para
C_{23}H_{26}N_{3}Cl: C, 72,71; H, 6,90; N, 11,06. Encontrado:
C, 72,16; H, 6,87; N, 10,66.
Una solución del Ejemplo 59 (0,20 g, 0,53 mmol)
en cloruro de metileno (5 ml) se enfrió a 0ºC. Se añadió
diisopropiletilamina (85 mg, 0,66 mmol) seguido de cloruro de
4-nitrobenzoílo (0,11 g, 0,58 mmol). La solución se
agitó durante 24 horas y se filtró a través de una columna de sílice
taponada con MgSO_{4} usando cloruro de metileno como eluyente.
El filtrado se concentró al vacío, y el producto bruto se
cristalizó en cloroformo:hexano 1:3 para proporcionar el compuesto
del título.
^{1}H RMN (300 M Hz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,32 (d, J = 8,7 Hz, 2H),
7,98 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H),
7,38 (d, J = 8,7 Hz, 11H), 6,95 (d, J = 9,0 Hz, 4H), 6,82 (d, J =
3,0 Hz, 6,65 (d, J = 9,0 Hz, 4H), 5,78 (s, 1H), 2,95 (s, 12H),
ppm;
Análisis calculado para
C_{30}H_{29}N_{4}O_{3}Cl: C, 68,11; H, 5,53; N, 10,59.
Encontrado: C, 68,31; H, 5,45; N, 10,47.
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo
60, se trató una solución del Ejemplo 59 con cloruro de
4-nitrocinnamoilo para proporcionar el compuesto del
título.
^{1}H RMN (300 M Hz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,39 (s, 1H), 8,29 (d, J =
9,0 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,81 (dd, J = 3,0, 8,7 Hz,
1H), 7,68 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,23 (d,
J = 3,0 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 9,0 Hz,
4H), 6,67 (d, J = 9,0 Hz, 4H), 5,62 (s, 1H), 2,85 (s, 12H);
MS (DCI/NH_{3}) m/e 555 (M+H)^{+}.
Análisis calculado para
C_{32}H_{31}N_{4}O_{3}Cl: C, 69,24; H, 5,63; N, 10,09.
Encontrado: C, 68,95; H, 5,45; N, 9,80.
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo
60, se trató una solución del Ejemplo 59 con cloruro de
ciclopropanocarbonilo para proporcionar el compuesto del título.
^{1}H RMN (300 M Hz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H),
7,29 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,93 (d, J = 9,0 Hz, 4H),
6,68 (d, J = 9,0 Hz, 4H), 6,62 (s, 1H), 5,73 (s, 1H), 2,92 (s,
12H), 1,38 (m, 1H), 1,05 (m, 2H), 0,80 (m, 2H);
MS (DCI/NH_{3}) m/e 448 (M+H)^{+}.
Análisis calculado para C_{27}H_{30}N_{3}
ClO: C, 72,39; H, 6,75; N, 9,38. Encontrado: C, 72,18; H, 6,66; N,
9,25.
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo
60, se trató una solución del Ejemplo 59 con cloruro de
metanosulfonilo para proporcionar el compuesto del título.
^{1}H RMN (300 M Hz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,43 (d, J = 8,8 Hz, 1H),
7,14 (dd, J = 3,0, 8,8 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,93 (d,
J = 9,0 Hz, 4H), 6,68 (d, J = 9,0 Hz, 4H), 3,25 (s, 6H), 2,93 (s,
12H);
MS (DCI/NH_{3}) m/e 536 (M+H)^{+}.
Análisis calculado para
C_{25}H_{30}N_{3}S_{2}O_{4}Cl: C, 56,01; H, 5,64; N,
7,84. Encontrado: C, 55,92; H, 5,64; N, 7,73.
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo
60, se trató una solución del Ejemplo 59 con cloroformiato de metilo
para proporcionar el compuesto del título.
^{1}H RMN (300 M Hz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,5 (sa, 1H), 7,30 (d, J =
8,8 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 9,0 Hz, 4H), 6,68 (d, J = 9,0 Hz, 4H),
6,61 (dd, J = 3,0, 8,8 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,73 (s, 1H), 3,73
(s, 3H), 2,94 (s, 12H);
MS (DCI/NH_{3}) m/e 438 (M+H)^{+}.
Análisis calculado para
C_{25}H_{28}N_{3}O_{2}Cl: C, 68,62; H, 6,45; N, 9,61.
Encontrado: C, 68,96; H, 6,70; N, 9,42.
Una solución del Ejemplo 59 (0,20 g, 0,53 mmol),
furfural (63 mg, 0,66 mmol) y p-TsOH\cdotH2O se
disolvió en tolueno (2 ml) y se calentó a 120ºC. La solución se
agitó a esta temperatura durante 2 horas seguido de enfriamiento a
temperatura ambiente. El disolvente se retiró al vacío, y el
producto bruto se cristalizó en hexano:cloruro de metileno (2:1)
para proporcionar 0,11 g del compuesto del título.
^{1}H RMN (300 M Hz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,38 (s, 1H), 7,89 (d, J =
1,0 Hz), 7,43 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,16 (m, 2H), 6,85 (d, J = 9,0
Hz, 4H), 6,77 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,64 (d, J = 9,0
Hz, 4H), 5,64 (s, 1H), 2,88 (s, 12H);
MS (DCI/NH_{3}) m/e 458 (M+H)^{+}.
Análisis calculado para
C_{28}H_{28}N_{3}OCl: C, 73,43; H, 6,16; N, 9,17. Encontrado:
C, 73,31; H, 6,12; N, 8,99.
Una solución del Ejemplo 65 (52 mg, 0,11 mmol) y
cianoborohidruro sódico (7,1 mg, 0,11 mmol) se suspendió en metanol
(2 ml) y ácido acético (1 ml) y se agitó durante 12 horas. Se añadió
agua después de la extracción con cloruro de metileno (10 ml, 3X).
La solución se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se redujo al
vacío. El producto bruto se cristalizó en hexano:cloruro de metileno
(1:1) para dar 29 mg del compuesto del título.
^{1}H RMN (300 M Hz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,33 (d, J = 2,1 Hz, 1H),
7,14 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 9,0 Hz, 4H), 6,68 (d, J =
9,0 Hz, 4H), 6,45 (dd, J = 3,0, 8,7 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 6,3 Hz,
2H), 3,92 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 2,92 (s, 12H);
MS (DCI/NH_{3}) m/e 460 (M+H)^{+}.
Claims (16)
1. Uso de un compuesto de Fórmula I o una sal o
profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo para fabricar un
medicamento para tratar una enfermedad seleccionada entre
inflamación y enfermedades inmunes, autoinmunes, inflamatorias, de
desequilibrio adrenal, procesos cognitivos y conductuales en un
mamífero,
en la
que
R^{1} se selecciona
entre
- (1)
- hidrógeno y
- (2)
- -OH;
L^{1} se selecciona
entre
- (1)
- un enlace covalente,
- (2)
- -O-;
- (3)
- -S(O)_{t}- en la que t es un entero entre 0 y 2, y
- (4)
- -NR^{9}- en la que R^{9} se selecciona entre
- (a)
- hidrógeno y
- (b)
- alquilo de uno a cuatro carbonos;
R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente
entre
- (1)
- hidrógeno,
- (2)
- un grupo amino-protector,
- (3)
- alquilo de uno a seis carbonos, y
- (4)
- alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- (a)
- fenilo y
- (b)
- -OR^{10} en la que R^{10} se selecciona entre
- (i)
- hidrógeno,
- (ii)
- alquilo de uno a seis carbonos,
- (iii)
- un grupo hidroxi-protector, y
- (iv)
- -C(O)R^{11} en la que R^{11} se selecciona entre alquilo de uno a seis carbonos, fenilo y fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre
- \quad
- -NO_{2},
- \quad
- alquilo de uno a seis carbonos, y
- \quad
- halógeno, o
R^{2} y R^{3} junto con el
nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4 a 8 miembros
seleccionado entre el grupo compuesto por
heterociclo;
R^{4} y R^{5} se seleccionan
independientemente
entre
- (1)
- hidrógeno,
- (2)
- halógeno,
- (3)
- -NR^{12}R^{13} en la que R^{12} y R^{13} se seleccionan independientemente entre
- (a)
- hidrógeno,
- (b)
- un grupo protector de amino,
- (c)
- alquilo de uno a seis carbonos, y
- (d)
- alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- (i)
- -OR^{10} y
- (ii)
- fenilo, o
R^{12} y R^{13} junto con el
nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4 a 8 miembros
seleccionado entre el grupo compuesto por
heterociclo,
- (4)
- alquilo de uno a seis carbonos, y
- (5)
- alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- (a)
- halógeno,
- (b)
- -OR^{10},
- (c)
- -CN, y
- (d)
- -CO_{2}R^{14} en la que R^{14} se selecciona entre
- (i)
- hidrógeno
- (ii)
- alquilo de uno a seis carbonos, y
- (iii)
- alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- \quad
- fenilo y
- \quad
- fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- \quad
- -NO_{2},
- \quad
- alquilo de uno a seis átomos de carbono, y
- \quad
- halógeno, y
- (e)
- -NR^{15}R^{16} en la que R^{15} y R^{16} se seleccionan independientemente entre
- (i)
- hidrógeno,
- (ii)
- un grupo amino-protector,
- (iii)
- alquilo de uno a seis carbonos, y
- (iv)
- alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- \quad
- fenilo y
- \quad
- fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- \quad
- -NO_{2},
- \quad
- alquilo de uno a seis carbonos, y
- \quad
- halógeno,
R^{6}, R^{7} y R^{8} se
seleccionan independientemente
entre
- (1)
- hidrógeno,
- (2)
- halógeno,
- (3)
- alquilo de uno a seis carbonos.
- (4)
- alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- (a)
- halógeno,
- (b)
- -OR^{10},
- (c)
- -CN,
- (d)
- -CO_{2}R^{14}, y
- (e)
- -NR^{15}R^{16},
- (5)
- perfluoroalquilo de uno a seis carbonos,
- (6)
- -NR^{17}R^{18} en la que R^{17} y R^{18} se seleccionan independientemente entre
- (a)
- hidrógeno,
- (b)
- un grupo amino-protector,
- (c)
- alquilo de uno a seis carbonos,
- (d)
- alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- (i)
- fenilo,
- (ii)
- heterociclo, y
- (iii)
- -OR^{10},
- (e)
- -C(O)R^{19} en la que R^{19} se selecciona entre
- (i)
- alquilo de uno a seis carbonos,
- (ii)
- alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- \quad
- heterociclo,
- \quad
- fenilo, y
- \quad
- fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- \quad
- alquilo de uno a seis carbonos,
- \quad
- halógeno,
- \quad
- -NO_{2},
- \quad
- -CF_{3},
- \quad
- -CN,
- \quad
- -C(O)R^{20} en la que R^{20} se selecciona entre
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- alquilo de uno a seis carbonos,
- \quad
- -NR^{21}R^{22} en la que R^{21} y R^{22} se seleccionan independientemente entre
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- un grupo amino-protector, y
- \quad
- alquilo de uno a seis carbonos, y
- \quad
- -OR^{23} en la que R^{23} se selecciona entre
- \quad
- alquilo de uno a seis carbonos y
- \quad
- alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halógeno,
- (iii)
- cicloalquilo de tres a seis carbonos,
- (iv)
- cicloalquilo de tres a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- \quad
- heterociclo,
- \quad
- fenilo,
- \quad
- fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- \quad
- -NO_{2},
- \quad
- alquilo de uno a seis carbonos, y
- \quad
- halógeno,
- \quad
- halógeno,
- \quad
- -CN,
- \quad
- -CO_{2}R^{14},
- \quad
- alquilo de uno a seis carbonos, y
- \quad
- alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halógeno,
- (v)
- alquenilo de dos a seis carbonos,
- (vi)
- alquenilo de dos a seis carbonos sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- \quad
- heterociclo,
- \quad
- fenilo, y
- \quad
- fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- \quad
- alquilo de uno a seis carbonos,
- \quad
- halógeno,
- \quad
- -NO_{2},
- \quad
- -CF_{3},
- \quad
- -CN, y
- \quad
- -CO_{2}R^{14},
- (vii)
- fenilo,
- (viii)
- fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- \quad
- halógeno,
- \quad
- alquilo de uno a seis carbonos,
- \quad
- -NO_{2},
- \quad
- -CF_{3},
- \quad
- -CN, y
- \quad
- -CO_{2}R^{14}, y
- (ix)
- -OR^{11}, y
- (f)
- -SO_{2}R^{24} en la que R^{24} se selecciona entre
- (i)
- alquilo de uno a seis carbonos,
- (ii)
- fenilo, y
- (iii)
- fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- \quad
- alquilo de uno a seis carbonos y
- \quad
- -NO_{2},
- (7)
- -OR^{25} en la que R^{25} se selecciona entre
- (a)
- perfluoroalquilo de uno a seis carbonos,
- (b)
- alquilo de uno a seis carbonos,
- (c)
- alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- (i)
- halógeno y
- (ii)
- fenilo,
- (d)
- un grupo hidroxi-protector, y
- (e)
- -C(O)R^{14},
- (8)
- -CN,
- (9)
- -C(O)R^{19},
- (10)
- -CO_{2}R^{14},
- (11)
- -C(O)R^{20},
- (12)
- -SO_{2}NR^{26}R^{27} en la que R^{26} y R^{27} se seleccionan independientemente entre,
- (a)
- alquilo de uno a seis carbonos,
- (b)
- fenilo, y
- (c)
- fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- (i)
- alquilo de uno a seis carbonos,
- (ii)
- halógeno, y
- (iii)
- -NO_{2},
- (13)
- -S(O)_{t}R^{28} en la que t se ha definido anteriormente y R^{28} se selecciona entre
- (a)
- hidrógeno,
- (b)
- perfluoroalquilo de uno a seis carbonos,
- (c)
- alquilo de uno a seis carbonos,
- (d)
- alquilo de uno a seis carbonos sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- (i)
- fenilo y
- (ii)
- fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- \quad
- alquilo de uno a seis carbonos,
- \quad
- halógeno, y
- \quad
- -NO_{2},
- (e)
- fenilo, y
- (f)
- fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- (i)
- alquilo de uno a seis carbonos,
- (ii)
- halógeno, y
- (iii)
- -NO_{2},
- (14)
- -NO_{2},
- (15)
- -N=CHR^{29} en la que R^{29} se selecciona entre
- (a)
- fenilo,
- (b)
- arilo, y
- (c)
- heterociclo, y
(16)
en la que X se selecciona entre
-CH_{2}-, -CH_{2}O- y -O-, e Y se selecciona entre -C(O)-
y -(C(R'')_{2})_{v}-, en la que R'' es hidrógeno o
alquilo de uno a cuatro carbonos, y v es un entero de 1 a
3.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 en
el que el proceso cognitivo o conductual se selecciona entre función
cognitiva, potenciación de la memoria y el aprendizaje, depresión,
adicción, trastornos del humor, síndrome de fatiga crónica,
esquizofrenia, apoplejía, trastornos del sueño y ansiedad.
3. El uso de la reivindicación 1 en el que el
compuesto de Fórmula I se selecciona entre el grupo compuesto
por
4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-4-cloro-3-nitrofenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-5-acetamido-2-clorotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-4-nitrofenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-4-clorotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-3-clorotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-clorotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-metoxitrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-3-nitrotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-trifluorometiltrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)trifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-6-nitrotrifenilmetano,
4',4''bis(N-piperidinil)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-bromotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-metiltrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2,3,5-triclorotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-5-trifluorometiltrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2,4-diclorotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-4,5-metilendioxitrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2,6-diclorotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2,3-diclorotrifenilmetano,
4',4''bis(N-morfolinil)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4',4''bis(metilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2,5-diclorotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-fluorotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-yodotrifenilmetano,
4',4''bis(metilamino)-2,5-diclorotrifenilmetano,
4',4''bis(N-morfolinil)-2,3,5-triclorotrifenilmetano,
4',4''bis(N-pirrolidinil)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4',4''bis(di-n-butilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4',4''bis(N-(2-acetoxietil)
N-metilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4',4''bis(N-(2-hidroxietil)
N-metilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-5-yodotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-5-bromo-2-clorotrifenilmetano,
4',4''bis(N-(t-butoxicarbonil)
N-metilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4',4''bis(N-bencilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4',4''bis(N-bencilamino)-2,5-diclorotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-4-metoxitrifenilmetano,
4'-dimetilamino-4''-metilamino-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4'-dimetilamino-4''-(N-morfolinil)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4'-dimetilamino-4''-(N-pirrolidinil)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4'-dimetilamino-4''-(N-metil-N-(2-hidroxietil)amino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4'-dimetilamino-4''-(di-n-butilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
3'-metil-4',4''-bis(dimetilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4'-dimetilamino-4''-(N-piperidinil)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4'-metilamino-4''-(t-butoxicarbonilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4'-metilamino-4''-(N-(2-acetoxietil)-N-metilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4'-dimetilamino-4''-(N-metil-N-(2-benzoiloxietil)amino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4'-dimetilamino-4''-(N-metil-N-(2-acetoxietil)amino-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
fenil-[(4'-dimetilaminofenil)-(2-cloro-5-nitrotrifenil)metil]
éter,
4-clorofenil-[(4'-dimetilaminofenil)-(2-cloro-5-nitrotrifenil)metil]
éter,
fenil-[(4'-dimetilaminofenil)-(2-cloro-5-nitrotrifenil)metil]
tioéter,
fenil-[(4'-dimetilaminofenil)-(2-cloro-5-nitrotrifenil)metil]
amina,
4'-dimetilamino-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4'-dimetilamino-2-clorotritrifenilmetanol,
4'-dimetilamino-2-clorotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-5-amino-2-clorotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-5-(4-nitrobenzamido)trifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-5-(4-nitrocinnamido)trifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-5-(ciclopropilcarbamido)trifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-5-(dimetilsulfonimido)trifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-5-(metoxicarbonilamino)trifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-5-(2-furanilmetilimino)trifenilmetano,
y
4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-5-(2-furanilmetilamino)trifenilmetano.
4. Una composición farmacéutica que comprende una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I
en una combinación con un vehículo
farmacéuticamente aceptable,
donde
R^{1} se selecciona
entre
- (1)
- hidrógeno y
- (2)
- -OH;
L^{1} se selecciona
entre
- (1)
- un enlace covalente,
- (2)
- -O-;
- (3)
- -S(O)_{t}- en la que t es un entero entre 0 y 2, y
- (4)
- -NR^{9}- en la que R^{9} se selecciona entre
- (a)
- hidrógeno y
- (b)
- alquilo de uno a cuatro carbonos;
R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente
entre
- (1)
- hidrógeno,
- (2)
- un grupo amino-protector,
- (3)
- alquilo de uno a seis carbonos, y
- (4)
- alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- (a)
- fenilo y
- (b)
- -OR^{10} en la que R^{10} se selecciona entre
- (i)
- hidrógeno,
- (ii)
- alquilo de uno a seis carbonos,
- (iii)
- un grupo hidroxi-protector, y
- (iv)
- -C(O)R^{11} en la que R^{11} se selecciona entre alquilo de uno a seis carbonos, fenilo y fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre
- \quad
- -NO_{2},
- \quad
- alquilo de uno a seis carbonos, y
- \quad
- halógeno, o
R^{2} y R^{3} junto con el
nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4 a 8 miembros
seleccionado entre el grupo compuesto por
heterociclo;
R^{4} y R^{5} se seleccionan
independientemente
entre
- (1)
- hidrógeno,
- (2)
- halógeno,
- (3)
- -NR^{12}R^{13} en la que R^{12} y R^{13} se seleccionan independientemente entre
- (a)
- hidrógeno,
- (b)
- un grupo protector de amino,
- (c)
- alquilo de uno a seis carbonos, y
- (d)
- alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- (i)
- -OR^{10} y
- (ii)
- fenilo, o
R^{12} y R^{13} junto con el
nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4 a 8 miembros
seleccionado entre el grupo compuesto por
heterociclo,
- (4)
- alquilo de uno a seis carbonos, y
- (5)
- alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- (a)
- halógeno,
- (b)
- -OR^{10},
- (c)
- -CN, y
- (d)
- -CO_{2}R^{14} en la que R^{14} se selecciona entre
- (i)
- hidrógeno
- (ii)
- alquilo de uno a seis carbonos, y
- (iii)
- alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- \quad
- fenilo y
- \quad
- fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- \quad
- -NO_{2},
- \quad
- alquilo de uno a seis átomos de carbono, y
- \quad
- halógeno, y
- (e)
- -NR^{15}R^{16} en la que R^{15} y R^{16} se seleccionan independientemente entre
- (i)
- hidrógeno,
- (ii)
- un grupo amino-protector,
- (iii)
- alquilo de uno a seis carbonos, y
- (iv)
- alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- \quad
- fenilo y
- \quad
- fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- \quad
- -NO_{2},
- \quad
- alquilo de uno a seis carbonos, y
- \quad
- halógeno,
R^{6}, R^{7} y R^{8} se
seleccionan independientemente
entre
- (1)
- hidrógeno,
- (2)
- halógeno,
- (3)
- alquilo de uno a seis carbonos.
- (4)
- alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- (a)
- halógeno,
- (b)
- -OR^{10},
- (c)
- -CN,
- (d)
- -CO_{2}R^{14}, y
- (e)
- -NR^{15}R^{16},
- (5)
- perfluoroalquilo de uno a seis carbonos,
- (6)
- -NR^{17}R^{18} en la que R^{17} y R^{18} se seleccionan independientemente entre
- (a)
- hidrógeno,
- (b)
- un grupo amino-protector,
- (c)
- alquilo de uno a seis carbonos,
- (d)
- alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- (i)
- fenilo,
- (ii)
- heterociclo, y
- (iii)
- -OR^{10},
- (e)
- -C(O)R^{19} en la que R^{19} se selecciona entre
- (i)
- alquilo de uno a seis carbonos,
- (ii)
- alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- \quad
- heterociclo,
- \quad
- fenilo, y
- \quad
- fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- \quad
- alquilo de uno a seis carbonos,
- \quad
- halógeno,
- \quad
- -NO_{2},
- \quad
- -CF_{3},
- \quad
- -CN,
- \quad
- -C(O)R^{20} en la que R^{20} se selecciona entre
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- alquilo de uno a seis carbonos,
- \quad
- -NR^{21}R^{22} en la que R^{21} y R^{22} se seleccionan independientemente entre
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- un grupo amino-protector, y
- \quad
- alquilo de uno a seis carbonos, y
- \quad
- -OR^{23} en la que R^{23} se selecciona entre
- \quad
- alquilo de uno a seis carbonos y
- \quad
- alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halógeno,
- (iii)
- cicloalquilo de tres a seis carbonos,
- (iv)
- cicloalquilo de tres a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- \quad
- heterociclo,
- \quad
- fenilo,
- \quad
- fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- \quad
- -NO_{2},
- \quad
- alquilo de uno a seis carbonos, y
- \quad
- halógeno,
- \quad
- halógeno,
- \quad
- -CN,
- \quad
- -CO_{2}R^{14},
- \quad
- alquilo de uno a seis carbonos, y
- \quad
- alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halógeno,
- (v)
- alquenilo de dos a seis carbonos,
- (vi)
- alquenilo de dos a seis carbonos sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- \quad
- heterociclo,
- \quad
- fenilo, y
- \quad
- fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- \quad
- alquilo de uno a seis carbonos,
- \quad
- halógeno,
- \quad
- -NO_{2},
- \quad
- -CF_{3},
- \quad
- -CN, y
- \quad
- -CO_{2}R^{14},
- (vii)
- fenilo,
- (viii)
- fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- \quad
- halógeno,
- \quad
- alquilo de uno a seis carbonos,
- \quad
- -NO_{2},
- \quad
- -CF_{3},
- \quad
- -CN, y
- \quad
- -CO_{2}R^{14}, y
- (ix)
- -OR^{11}, y
- (f)
- -SO_{2}R^{24} en la que R^{24} se selecciona entre
- (i)
- alquilo de uno a seis carbonos,
- (ii)
- fenilo, y
- (iii)
- fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- \quad
- alquilo de uno a seis carbonos y
- \quad
- -NO_{2},
- (7)
- -OR^{25} en la que R^{25} se selecciona entre
- (a)
- perfluoroalquilo de uno a seis carbonos,
- (b)
- alquilo de uno a seis carbonos,
- (c)
- alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- (i)
- halógeno y
- (ii)
- fenilo,
- (d)
- un grupo hidroxi-protector, y
- (e)
- -C(O)R^{14},
- (8)
- -CN,
- (9)
- -C(O)R^{19},
- (10)
- -CO_{2}R^{14},
- (11)
- -C(O)R^{20},
- (12)
- -SO_{2}NR^{26}R^{27} en la que R^{26} y R^{27} se seleccionan independientemente entre,
- (a)
- alquilo de uno a seis carbonos,
- (b)
- fenilo, y
- (c)
- fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- (i)
- alquilo de uno a seis carbonos,
- (ii)
- halógeno, y
- (iii)
- -NO_{2},
- (13)
- -S(O)_{t}R^{28} en la que t se ha definido anteriormente y R^{28} se selecciona entre
- (a)
- hidrógeno,
- (b)
- perfluoroalquilo de uno a seis carbonos,
- (c)
- alquilo de uno a seis carbonos,
- (d)
- alquilo de uno a seis carbonos sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- (i)
- fenilo y
- (ii)
- fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- \quad
- alquilo de uno a seis carbonos,
- \quad
- halógeno, y
- \quad
- -NO_{2},
- (e)
- fenilo, y
- (f)
- fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- (i)
- alquilo de uno a seis carbonos,
- (ii)
- halógeno, y
- (iii)
- -NO_{2},
- (14)
- -NO_{2},
- (15)
- -N=CHR^{29} en la que R^{29} se selecciona entre
- (a)
- fenilo,
- (b)
- arilo, y
- (c)
- heterociclo, y
(16)
en la que X se selecciona entre
-CH_{2}-, -CH_{2}O- y -O-, e Y se selecciona entre -C(O)-
y -(C(R'')_{2})_{v}-, en la que R'' es hidrógeno o
alquilo de uno a cuatro carbonos, y v es un entero de 1 a
3.
5. Un compuesto de Fórmula II o una sal o
profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la
que
R^{1} se selecciona
entre
- (1)
- hidrógeno y
- (2)
- -OH;
L^{1} se selecciona
entre
- (1)
- un enlace covalente,
- (2)
- -O-;
- (3)
- -S(O)_{t}- en la que t es un entero entre 0 y 2, y
- (4)
- -NR^{9}- en la que R^{9} se selecciona entre
- (a)
- hidrógeno y
- (b)
- alquilo de uno a cuatro carbonos;
R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente
entre
- (1)
- hidrógeno,
- (2)
- un grupo amino-protector,
- (3)
- alquilo de uno a seis carbonos, y
- (4)
- alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- (a)
- fenilo y
- (b)
- -OR^{10} en la que R^{10} se selecciona entre
- (i)
- hidrógeno,
- (ii)
- alquilo de uno a seis carbonos,
- (iii)
- un grupo hidroxi-protector, y
- (iv)
- -C(O)R^{11} en la que R^{11} se selecciona entre alquilo de uno a seis carbonos, fenilo y fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre
- \quad
- -NO_{2},
- \quad
- alquilo de uno a seis carbonos, y
- \quad
- halógeno, o
\newpage
R^{2} y R^{3} junto con el
nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4 a 8 miembros
seleccionado entre el grupo compuesto por
heterociclo;
R^{4} y R^{5} se seleccionan
independientemente
entre
- (1)
- hidrógeno,
- (2)
- halógeno,
- (3)
- -NR^{12}R^{13} en la que R^{12} y R^{13} se seleccionan independientemente entre
- (a)
- hidrógeno,
- (b)
- un grupo protector de amino,
- (c)
- alquilo de uno a seis carbonos, y
- (d)
- alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- (i)
- -OR^{10} y
- (ii)
- fenilo, o
R^{12} y R^{13} junto con el
nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4 a 8 miembros
seleccionado entre el grupo compuesto por
heterociclo,
- (4)
- alquilo de uno a seis carbonos, y
- (5)
- alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- (a)
- halógeno,
- (b)
- -OR^{10},
- (c)
- -CN, y
- (d)
- -CO_{2}R^{14} en la que R^{14} se selecciona entre
- (i)
- hidrógeno
- (ii)
- alquilo de uno a seis carbonos, y
- (iii)
- alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- \quad
- fenilo y
- \quad
- fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- \quad
- -NO_{2},
- \quad
- alquilo de uno a seis átomos de carbono, y
- \quad
- halógeno, y
- (e)
- -NR^{15}R^{16} en la que R^{15} y R^{16} se seleccionan independientemente entre
- (i)
- hidrógeno,
- (ii)
- un grupo amino-protector,
- (iii)
- alquilo de uno a seis carbonos, y
- (iv)
- alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- \quad
- fenilo y
- \quad
- fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- \quad
- -NO_{2},
- \quad
- alquilo de uno a seis carbonos, y
- \quad
- halógeno,
R^{6}, R^{7} y R^{8} se
seleccionan independientemente
entre
- (1)
- hidrógeno,
- (2)
- halógeno,
- (3)
- alquilo de uno a seis carbonos.
- (4)
- alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- (a)
- halógeno,
- (b)
- -OR^{10},
- (c)
- -CN,
- (d)
- -CO_{2}R^{14}, y
- (e)
- -NR^{15}R^{16},
- (5)
- perfluoroalquilo de uno a seis carbonos,
- (6)
- -NR^{17}R^{18} en la que R^{17} y R^{18} se seleccionan independientemente entre
- (a)
- hidrógeno,
- (b)
- un grupo amino-protector,
- (c)
- alquilo de uno a seis carbonos,
- (d)
- alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- (i)
- fenilo,
- (ii)
- heterociclo, y
- (iii)
- -OR^{10},
- (e)
- -C(O)R^{19} en la que R^{19} se selecciona entre
- (i)
- alquilo de uno a seis carbonos,
- (ii)
- alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- \quad
- heterociclo,
- \quad
- fenilo, y
- \quad
- fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- \quad
- alquilo de uno a seis carbonos,
- \quad
- halógeno,
- \quad
- -NO_{2},
- \quad
- -CF_{3},
- \quad
- -CN,
- \quad
- -C(O)R^{20} en la que R^{20} se selecciona entre
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- alquilo de uno a seis carbonos,
- \quad
- -NR^{21}R^{22} en la que R^{21} y R^{22} se seleccionan independientemente entre
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- un grupo amino-protector, y
- \quad
- alquilo de uno a seis carbonos, y
- \quad
- -OR^{23} en la que R^{23} se selecciona entre
- \quad
- alquilo de uno a seis carbonos y
- \quad
- alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halógeno,
- (iii)
- cicloalquilo de tres a seis carbonos,
- (iv)
- cicloalquilo de tres a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- \quad
- heterociclo,
- \quad
- fenilo,
- \quad
- fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- \quad
- -NO_{2},
- \quad
- alquilo de uno a seis carbonos, y
- \quad
- halógeno,
- \quad
- halógeno,
- \quad
- -CN,
- \quad
- -CO_{2}R^{14},
- \quad
- alquilo de uno a seis carbonos, y
- \quad
- alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halógeno,
- (v)
- alquenilo de dos a seis carbonos,
- (vi)
- alquenilo de dos a seis carbonos sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- \quad
- heterociclo,
- \quad
- fenilo, y
- \quad
- fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- \quad
- alquilo de uno a seis carbonos,
- \quad
- halógeno,
- \quad
- -NO_{2},
- \quad
- -CF_{3},
- \quad
- -CN, y
- \quad
- -CO_{2}R^{14},
- (vii)
- fenilo,
- (viii)
- fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- \quad
- halógeno,
- \quad
- alquilo de uno a seis carbonos,
- \quad
- -NO_{2},
- \quad
- -CF_{3},
- \quad
- -CN, y
- \quad
- -CO_{2}R^{14}, y
- (ix)
- -OR^{11}, y
- (f)
- -SO_{2}R^{24} en la que R^{24} se selecciona entre
- (i)
- alquilo de uno a seis carbonos,
- (ii)
- fenilo, y
- (iii)
- fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- \quad
- alquilo de uno a seis carbonos y
- \quad
- -NO_{2},
- (7)
- -OR^{25} en la que R^{25} se selecciona entre
- (a)
- perfluoroalquilo de uno a seis carbonos,
- (b)
- alquilo de uno a seis carbonos,
- (c)
- alquilo de uno a seis carbonos sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- (i)
- halógeno y
- (ii)
- fenilo,
- (d)
- un grupo hidroxi-protector, y
- (e)
- -C(O)R^{14},
- (8)
- -CN,
- (9)
- -C(O)R^{19},
- (10)
- -CO_{2}R^{14},
- (11)
- -C(O)R^{20},
- (12)
- -SO_{2}NR^{26}R^{27} en la que R^{26} y R^{27} se seleccionan independientemente entre,
- (a)
- alquilo de uno a seis carbonos,
- (b)
- fenilo, y
- (c)
- fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- (i)
- alquilo de uno a seis carbonos,
- (ii)
- halógeno, y
- (iii)
- -NO_{2},
- (13)
- -S(O)_{t}R^{28} en la que t se ha definido anteriormente y R^{28} se selecciona entre
- (a)
- hidrógeno,
- (b)
- perfluoroalquilo de uno a seis carbonos,
- (c)
- alquilo de uno a seis carbonos,
- (d)
- alquilo de uno a seis carbonos sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- (i)
- fenilo y
- (ii)
- fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- \quad
- alquilo de uno a seis carbonos,
- \quad
- halógeno, y
- \quad
- -NO_{2},
- (e)
- fenilo, y
- (f)
- fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
- (i)
- alquilo de uno a seis carbonos,
- (ii)
- halógeno, y
- (iii)
- -NO_{2},
- (14)
- -NO_{2},
- (15)
- -N=CHR^{29} en la que R^{29} se selecciona entre
- (a)
- fenilo,
- (b)
- arilo, y
- (c)
- heterociclo,
R^{8} se selecciona
entre
- (1)
- hidrógeno y
- (2)
- halógeno; o
R^{6} y R^{8} o R^{7} y
R^{8} tomados conjuntamente pueden
formar
en la que X se selecciona entre
-CH_{2}-, -CH_{2}O- y -O-, e Y se selecciona entre -C(O)-
y -(C(R'')_{2})_{v}-, en la que R'' es hidrógeno o
alquilo de uno a cuatro carbonos, y v es un entero de 1 a
3.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
5 en la que R^{6} es -Cl, R^{7} es -NO_{2}, y R^{8} es
hidrógeno.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
6 seleccionado entre el grupo compuesto por:
4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4',4''bis(N-piperidinil)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4',4''bis(N-morfolinil)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4',4''bis(metilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4',4''bis(N-pirrolidinil)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4',4''bis(di-n-butilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4',4''bis(N-(2-acetoxietil)
N-metilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4',4''bis(N-(2-hidroxietil)
N-metilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4',4''bis(N-(t-butoxicarbonil)
N-metilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4',4''bis(N-bencilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4'-dimetilamino-4''-metilamino-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4'-dimetilamino-4''-(N-morfolinil)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4'-dimetilamino-4''-(N-pirrolidinil)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4'-dimetilamino-4''-(N-metil-N-(2-hidroxietil)amino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4'-dimetilamino-4''-(di-n-butilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
3'-metil-4',4''-bis(dimetilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4'-dimetilamino-4''-(N-piperidinil)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4'-metilamino-4''-(t-butoxicarbonilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4'-metilamino-4''-(N-(2-acetoxietil)-N-metilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4'-dimetilamino-4''-(N-metil-N-(2-benzoiloxietil)amino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4'-dimetilamino-4''-(N-metil-N-(2-acetoxietil)amino-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
fenil-[(4'-dimetilaminofenil)-(2-cloro-5-nitrotrifenil)metil]
éter,
4-clorofenil-[(4'-dimetilaminofenil)-(2-cloro-5-nitrotrifenil)metil]
éter,
fenil-[(4'-dimetilaminofenil)-(2-cloro-5-nitrotrifenil)metil]
tioéter,
fenil-[(4'-dimetilaminofenil)-(2-cloro-5-nitrotrifenil)metil]
amina, y
4'-dimetilamino-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
5 en el que R^{6} es -Cl, R^{7} es -CF_{3} y R^{8} es
hidrógeno.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
8 que es
4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-5-trifluorometiltrifenilmetano.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
5 en el que R^{6} es -Cl, R^{7} es -NR^{17}R^{18} y R^{8}
es hidrógeno.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
10 seleccionado entre el grupo compuesto por
4',4''bis(dimetilamino)-5-acetamido-2-clorotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-5-amino-2-clorotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-5-(4-nitrobenzamido)trifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-5-(4-nitrocinnamido)trifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-5-(ciclopropilcarbamido)trifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-5-(dimetilsulfonimido)trifenilmetano,
4'4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-5-(metoxicarbonilamino)trifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-5-(2-furanilmetilimino)trifenilmetano,
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
5 en el que R^{6} es -Cl, R^{7} es -N=CHR^{29}, y R^{8} es
hidrógeno.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
12 que es
4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-5-(2-furanilmetilamino)trifenilmetano.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
5 en el que R^{6} es -Cl y R^{8} tomados juntos forman
en la que X es -O- e Y es
-(C(R'')_{2})_{v}- en la que R'' es hidrógeno y v
es
1.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
14 que es
4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-4,5-metilendioxitrifenilmetano.
16. Un compuesto seleccionado entre el grupo
compuesto por
4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-5-nitrotrifeniltrimetano,
4',4''bis(dimetilamino)-5-acetamido-2-clorotrifenilmetano,
4',4''bis(N-piperidinil)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
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4',4''bis(dimetilamino)-2,4-diclorotrifenilmetano,
4',4''bis(N-morfolinil)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4',4''bis(metilamino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4',4''bis(N-pirrolidinil)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
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4'-dimetilamino-4''-(N-morfolinil)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4'-dimetilamino-4''-(N-pirrolidinil)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
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4'-dimetilamino-4''-(N-metil-N-(2-benzoiloxietil)amino)-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4'-dimetilamino-4''-(N-metil-N-(2-acetoxietil)amino-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
fenil-[(4'-dimetilaminofenil)-(2-cloro-5-nitrotrifenil)metil]
éter,
4-clorofenil-[(4'-dimetilaminofenil)-(2-cloro-5-nitrotrifenil)metil]
éter,
fenil-[(4'-dimetilaminofenil)-(2-cloro-5-nitrotrifenil)metil]
tioéter,
fenil-[(4'-dimetilaminofenil)-(2-cloro-5-nitrotrifenil)metil]
amina,
4'-dimetilamino-2-cloro-5-nitrotrifenilmetano,
4'-dimetilamino-2-clorotritrifenilmetanol,
4'-dimetilamino-2-clorotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-5-amino-2-clorotrifenilmetano,
4',4''bis(dimetilamino)-2-cloro-5-(4-nitrobenzamido)trifenilmetano,
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