JPH09501172A - 不安症の治療用抗グルココルチコイドステロイド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、不安症治療用の医薬組成物を製造するための抗グルココルチコイドステロイドの使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 不安症の治療用抗グルココルチコイドステロイド 本発明は、不安症治療用医薬組成物を製造するための抗グルココルチコイドス テロイドの使用に関する。 抗グルココルチコイドステロイドは、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）に対 する親和性を示す、公知の一群のステロイド類であり、コルチゾールの作用を完 全に又はかなりの程度低減させる。例えば、抗グルココルチコイド活性を有する １１β置換ステロイドがEP-A-190759号及びEP-A-57115号の各明細書に開示され ている。抗グルココルチコイド活性を有する別のステロイドは、EP-A-188396号 に開示されている１０β置換ステロイドである。 抗グルココルチコイドステロイドが不安寛解作用をも有し、該作用により、こ れらのステロイドが不安症の治療に有用であることが見いだされた。不安症は、 例えば、一般的な不安、恐慌症（panic disorder）及び種々の離脱症状（参照： Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，第３版、DSM-III， Washington，American Psychiatric Ass.，225-239ページ，1980）を含むかなり 適用範囲の広い概念である。 本発明の目的は、不安症の治療又は予防に用い得る医薬組成物を提供すること である。 不安症の治療に用い得るステロイドは、WO 9303732号明細書から公知である。 しかしこれらのステロイドは、ホルモン作用もグルココルチコイド受容体に対す る親和性も有していない。その代わり、該ステロイドはＧＡＢＡ受容体／塩化物 イオノホア錯体（chloride ionophore complex）を活性化する。前記刊行物には 、不安症を治療又は予防するための抗グルココルチコイドステロイドの使用に関 しては何のヒントも示唆も与えられていない。抗うつ活性は、De Kloetら（Neur oendocrinology，47（1988），109-115）及びVeldhuisら（Eur．J．Pharmacol. ，115（1985）211-217）により示唆された。しかし、抗うつ作用と不安寛解作用 との間には何の関係もないので、不安の治療又は予防に対する抗グルココルチコ イドステロイドの活性は何ら示唆されなかった。 リブリウム（librium）及びバリウム（valium）のようなベンゾジアゼピンは 、不安症の治療に最も一般的に用いられている薬剤である。しかし、これらの化 合物はステロイドではない。 本発明の好ましい実施態様において、本発明の抗グルココルチコイドステロイ ドは、式： ［式中、Ｒ₁は、Ｈ、ＣＨ₃、非置換又はＯＨ若しくはハロゲン置換されたＣＨ₂ ＝ＣＨ−ＣＨ₂若しくはＣＨ≡Ｃ−ＣＨ₂、又はそのアリール部分が任意に（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ＯＨ、ハロゲン若しくはＣＦ₃で置 換されてよい、アリール、アリールチオ若しくはアリールメチル基であるか、あ るいはＲ₁はＲ₇と一緒に結合を形成し、 Ｒ₂は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アシル、（Ｃ₁−Ｃ₆） アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）チオアルコキシ、−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−（ここで、 ｎは１又は２ Ｈ、又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル及び（Ｃ₁−Ｃ₆）アシルから選択された基である 〕から選択された基で任意に置換さ れたアリール基であるか、あるいは、Ｒ₂はＲ₇と一緒に結合を形成し、 Ｒ₃は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり、 Ｒ₄は、Ｈ、ＯＨ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アシルオキシ、そ れぞれヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アジド若しくはシアノで置換されてよい 、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルケニル及び（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキニル から選択された基、又はそのフェニル基が任意に−Ｓ（Ｏ）_m−（Ｃ₁−Ｃ₆）ア ルキル（ここで、ｍは１若し ぞれ独立に、Ｈ、又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル及び（Ｃ₁−Ｃ₆）アシルから選択さ れた基であるか、あるいは、Ｘ及びＹはそれらが結合している窒素と一緒に環を 形成する〕で置換されてよい−Ｃ≡Ｃ−フェニルであり、 Ｒ₅は、ＯＨ、又はそれぞれ任意に、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、 （Ｃ₁−Ｃ₆）アシルオキシ若しくはハロゲンで置換されてよい、（Ｃ₁−Ｃ₆）ア シルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ若しくは（Ｃ₁−Ｃ₆）アシルから選択され た基であるか、あるいは Ｒ₄及びＲ₅は、それらが結合している炭素原子と一緒に ５員又は６員環系を形成し、 Ｒ₆は、Ｈ、又はヒドロキシ若しくは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシで任意に置換さ れたメチルであり、 Ｒ₇は、Ｒ₁又はＲ₇と一緒に結合を形成する］ を有する１１β又は１０β置換ステロイドである。 より好ましい実施態様において、ステロイドは、上記式〔式中、Ｒ₁はＲ₇と一 緒に結合を形成し、Ｒ₂はパラ位置 メチル又はエチルであり、Ｒ₄はプロプ−１−イニルであり、Ｒ₅はヒドロキシで あり、Ｒ₆は、Ｈ，ヒドロキシメチル又はメトキシメチルである〕を有する。 特に、１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７ α−（プロプ−１−イニル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オン（ＲＵ３８ ４８６）が好ましいステロイドである。 他の好ましいステロイドは、（１１β，１７α）−１１，２１−ビス［４−（ ジメチルアミノ）フェニル］−１７−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４，９ −ジエン−２０−イン−３−オン、（１１β，１７α）−１１−［４−（ジメチ ルアミノ）フェニル］−１７−ヒドロキシ−２１ −［４−（１−ピロリジニル）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエ ン−２０−イン−３−オン、（１１β，１７α）−１１−（１，３−ベンゾジオ キソル−５−イル）−２１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７−ヒド ロキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−３−オン、及び（ １１β，１７α）−１１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７−ヒドロ キシ−２１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４ ，９−ジエン−２０−イン−３−オンである。 Ｒ₁の定義におけるアリール基は、ベンゼン、ナフタレン、又はＮ、Ｏ及びＳ から選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールか ら誘導され得る。アリール基はフェニルであるのが好ましい。 Ｒ₂の定義におけるアリール基は、例えば、ベンゼン、ビフェニル、ナフタレ ン、アントラセン又はフェナントレンから誘導され得る。フェニル基が好ましい 基である。特 ＯＣＨ₃若しくはＳＣＨ₃で置換されたフェニル基が好ましい。 （Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピ ル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ｔｅｒｔ−ブチルなどのような、１〜 ６個の炭素原子を有する分枝又は非分枝アルキル基である。１〜４個の炭素原子 を有するアルキル基が好ましい。最も好ましいのはメチル基である。 （Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル基は、ビニル、２−プロペニル、１，３−ブタジエニ ルなどのような、２〜６個の炭素原子を有する分枝又は非分枝アルケニル基であ る。 （Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル基は、エチニル、プロピニル、ブチニルなどのような 、２〜６個の炭素原子を有する分枝又は非分枝アルキニル基である。 （Ｃ₁−Ｃ₆）アルキリデン基は、エチリデン、プロピリデン、２−メチルプロ ピリデンなどのような、１〜６個の炭素原子を有する分枝又は非分枝アルキリデ ン基である。 （Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ基は、そのアルキル部分が先に定義の（Ｃ₁−Ｃ₆）ア ルキル基であるアルコキシ基である。 （Ｃ₁−Ｃ₆）チオアルコキシ基は、そのアルキル部分が先に定義の（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルキル基である−Ｓ−アルキル基である。 アリールチオ基及びアリールメチル基は、そのアリール部分が、ベンゼン、ナフ タレン、又はＮ、Ｏ及びＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５員又は ６員ヘテロアリールから誘導されるアリールチオ基及びアリールメチル基である 。好ましくはアリール部分はフェニルである。 （Ｃ₁−Ｃ₆）アシル基は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルなど のような、１〜６個の炭素原子を有する分枝又は非分枝アシル基である。 （Ｃ₁−Ｃ₆）アシルオキシ基は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸などから誘導され たエステル基のような、１〜６個の炭素原子を有するカルボン酸から誘導された 分枝又は非分枝酸エステル基である。 ハロゲンという用語は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ又はＩを意味する。特にＦ及びＣｌが 好ましいハロゲンである。 Ｘ及びＹが、それらが結合している窒素と一緒に環を形成する場合、該環は、 飽和５員又は６員環であり、該環は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された第２のヘテロ 原子を含んでいてよい。その例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラ ジニル及びモルホリニルがある。 Ｒ₄及びＲ₅が一緒に５員又は６員環系を表す場合、該環 系は、環中に５又は６個の原子を有する同素環式又は複素環式環であってよく、 ステロイド骨格の１７位の炭素原子はこれらの５又は６個の原子の中の１つであ る。該環系は、環中に、酸素原子がステロイド骨格の１７位の炭素原子に結合し ている少なくとも１個の酸素原子を含むのが好ましい。特に、以下の構造を有す る５員複素環式環系が好ましい： 〔ここで、＊印がついている炭素原子はステロイド骨格の１７位の炭素原子であ り、Ｘは、Ｈ₂、［Ｈ，（Ｃ₁−Ｃ₆）アシルオキシ］、［Ｈ，（Ｃ₁−Ｃ₆）ヒド ロカルビル］又は酸素である〕。（Ｃ₁−Ｃ₆）ヒドロカルビルとは、先に定義の （Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルケニル又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキニルの ような、１〜６個の炭素原子を有する炭化水素基を意味する。 本発明の抗グルココルチコイドステロイドは、当該分野において公知の適当な 方法、例えば、BE-A-862869号、DE-0S-3307143号、EP-A-188396号、EP-A-57115 号の各明細書、 及びJ．of Steroid Bioch．31：567-571（1988）（これらの文献は本明細書に参 照として組み込むものとする）に記載の方法により製造し得る。 発明の抗グルココルチコイドステロイドは、経腸的（enterally）又は非経口 的に投与でき、ヒトに対しては好ましくは１日あたりの投与量は、体重１kgにつ き0.001〜10mgである。例えば、標準参照文献、Genarroら，Remington’s Pharm aceutical Sciences（第18版，Mack Publishing Company，1990，特に第８部：P harmaceutical preparations and their manufactureを参照されたい）に記載の ような医薬上適当な助剤を混合したステロイドを、丸剤、錠剤のような固形剤型 に圧縮するか、又はカプセル剤若しくは座薬に加工してもよい。医薬上適当な液 体を用いて、該ステロイドを、溶液、懸濁液、エマルジョンの形態の注射用製剤 として、又はスプレー例えば鼻内スプレーとしても適用し得る。投与単位、例え ば錠剤の製造には、充填剤、着色剤、ポリマー結合剤などのような慣用添加剤を 使用することができる。一般に、活性化合物の機能に干渉しない医薬上許容し得 る任意の添加剤を用いてよい。 該組成物と共に投与し得る適当な担体には、適当量で用 いられる、ラクトース、スターチ、セルロース誘導体など、又はそれらの混合物 が含まれる。 以下の実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明は該実施例には限定さ れない。実施例１：ストレス誘発高体温の拮抗作用 直腸体温の測定はストレス反応を誘発し、該反応が体温を上昇させる。この体 温の上昇は、不安寛解剤により阻害され得る。プラシーボ処理後の体温上昇の百 分率で表される、薬剤処理後の体温上昇は、化合物の不安寛解作用を示すもので ある。動物に予めレセルピンを処理して体温を低下させておくと、ストレスによ り誘発された体温上昇がより明らかになる。 １．１ 動物 体重20〜30gの雄マウス〔Ｃｒｌ：ドイツのＣｈａｒｌｅｓ ＲｉｖｅｒのＣ Ｄ−１（ＩＣＲ）ＢＲ〕を用いた。該マウスを12時間の固定明暗サイクル下に温 度調節された部屋（21〜23℃）に入れた。食物ペレット及び飲料用溶液は自由に 摂らせた。 １．２ 直腸温度の測定 ワセリングリースで滑らかにした電子温度計（Ellab TE ３、Electrolaboratoriet，Copenhagen，Denmark）を用いて直腸で体温測定した 。プローブを約2.5cmの深さまで挿入し、温度表示が一定になるまでそのままに した。 １．３ 薬剤 用いた薬剤は、ＲＵ３８４８６；１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）− １５α−ヒドロキシメチル−１７α−（プロプ−１−イニル）−１７β−ヒドロ キシ−エストラ−４，９−ジエン−３−オン（Ａ）；１１β−（４−ジメチルア ミノフェニル）−１５α−メトキシメチル−１７α−（プロプ−１−イニル）− １７β−ヒドロキシ−エストラ−４，９−ジエン−３−オン（Ｂ）；（１１β， １７α）−１１，２１−ビス［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７−ヒド ロキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−３−オン（Ｃ）； （１１β，１７α）−１１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７−ヒド ロキシ−２１−［４−（１−ピロリジニル）フェニル］−１９−ノルプレグナ− ４，９−ジエン−２０−イン−３−オン（Ｄ）；（１１β，１７α）−１１−（ １，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−２１−［４−（ジメチルアミノ）フェ ニル］−１７−ヒドロキシ−１９−ノルプレグ ナ−４，９−ジエン−２０−イン−３−オン（Ｅ）；及び（１１β，１７α）− １１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７−ヒドロキシ−２１−［４− （メチルスルホニル）−フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２ ０−イン−３−オン（Ｆ）であった。薬剤は、0.32mg/kg〜32mg/kgの範囲の用量 で用いた。比較のために、リブリウム及びバリウムを、１mg/kg、3.2mg/kg及び1 0mg/kgの用量で用いた。薬剤をｍｕｌｇｏｐｈｅｎ／ＮａＣｌに溶解し、10ml/k gの量で投与した。 １．４ 手順 ２mg/kg（皮下）のレセルピン〔モノアミン血圧降下剤（depletor）〕を用い てマウスを予備処理した。レセルピンは体温の低下を誘発した。17時間後、直腸 で体温測定し、該体温を基準値とした。基準値測定の30分後、薬剤を皮下投与し 、ｔ＝30、60、120、180及び240分に体温を測定した。ストレス反応によるｔ＝1 20分及びｔ＝240分における体温上昇がそれぞれｔ＝120分及びｔ＝240分におけ るプラシーボの体温上昇の百分率で示された。これらの百分率を表１に示す。 表１の結果からわかるように、抗グルココルチコイドステロイドは、体温の上 昇をかなり低減させる。ストレス反応に関して認められた効果は、それぞれリブ リウム及びバリウム処理から得られた効果に匹敵するものである。実施例２：不安テスト （Ｂｏｒｓｉｎｉ）不安テスト（Psychopharmacology 98：207-211，1989）は 、同一の檻の動物の中で、最後に檻から出された動物は最初に出された動物に比 べて体温が高いという事実に基づいている。該現象は、檻から出す動物の順序を 逆にしても認められ、従って（既知又は未知）の事象についての期待に起因する 不安状態を示するものと解 釈され得る。認められた体温上昇は、不安寛解剤を投与することにより防止し得 る。このテストは、化合物の不安寛解作用を示すのに有用である。 ２．１ 動物 体重20〜30gの雄のマウス〔Ｃｒｌ：ドイツ，Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒの ＣＤ−１（ＩＣＲ）ＢＲ〕を用いた。 該マウスを12時間の固定明暗サイクル下に温度調節された部屋（21〜23℃）に 入れた。全動物をｍａｃｒｏｌｏｎケージ中に、１ケージにつき10匹ずつ収容し た。食物ペレット及び水は自由に摂らせた。実験の前に少なくとも14日間、動物 を環境に順応させた。 ２．２ 温度測定 ワセリングリースで滑らかにした電子温度計（Ellab TE３、Electrolaboriet ，Copenhagen，DK）を用い、直腸で体温測定した。プローブを約2.5cmの深さま で挿入し、温度表示が一定になるまでそのままにした。 ２．３ 薬剤 薬剤は、ＲＵ３８４８６を、3.2、10及び32mg/kgの用量で用いた。ＲＵ３８４ ８６をｍｕｌｇｏｐｈｅｎ／ＮａＣｌに溶解し、ｔ＝−30分に注射した。薬剤は 10ml/kgの量 で投与した。 ２．４ 手順 方法は、Ｂｏｒｓｉｎｉら（Psychopharmacology 98：207-211、1989）により 記載のものと類似であった。手短に言えば、ｔ＝０分に全てのマウスに皮下注射 した。ｔ＝30分に、最初の３匹と最後の３匹の動物の体温測定をした。４〜７番 目のマウスは檻から出しただけであった。さらに、10番目のマウスの活動力（be havioural activity）を行動観察により確認した。最後の３匹のマウスの平均体 温から最初の３匹のマウスの平均体温を減算して効果を評価した。Ｍａｎｎ Ｗ ｈｉｔｎｅｙ−Ｕテストを用いて、プラシーボと処理グループの比較を行った。 ２．５ 結果 ＲＵ３８４８６を3.2mg/kg投与すると、最初の３匹と最後の３匹のマウスとの 体温差が著しく減少した。結果を図１に示す。実施例３：恐怖により増強された驚愕の桔抗作用 恐怖により増強された驚愕（startle）は、不安寛解剤を評価するための周知 のパラダイムである（Davis，Behavioral Neuroscience 100（1986）814-824） 。このパラダ イムにおいて、光と足部に受けるショックとを連関させるようにラットを訓練し た。一般に突然音響ノイズを浴びせると、驚愕反応が誘発される。この反応は、 該ノイズバースト（burst）を光の存在下に与えると増強される。この恐怖増強 驚愕現象は、非鎮静用量範囲（non-sedative dose-range）の不安寛解剤により 阻害され得る。 ３．１ 動物 体重275〜300gの雄ラット（Wistars，HSD/Cpb：Wu，Harlan Sprague Dawley， Zeist，オランダ）を用いた。該ラットを室温21〜23℃で５つのグループに分け て（40 * 40 * 17cmのケージ）収容した。それらのラットを通常の12時間明暗サ イクル（６時に照明がつく）に暴露し、食物と水は自由に摂らせた。３．２ 驚愕反射の測定 用いた装置は、ＳＲＬＡＢシステム（San Diego Instruments，San Diego，CA ，USA）であった。該システムは８個のびっくり箱から構成され、該びっくり箱 にはそれぞれ、プレキシガラス管内の身体活動全体を検出するための圧電加速度 計上に乗った円筒管が入っていた。刺激を与えた後、200ms間隔の間に反射振幅 を測定した。動物の24cm上に取 り付けられたラウドスピーカーから音響ノイズバースト（120dB）及びバックグ ラウンドノイズ（70dB）を与えた。 恐怖増強驚愕セッション（session）のために、Ｃｏｕｌｂｏｕｒｎ Ａｎｉ ｍａｌショッカーにより電力供給されたステンレス鋼製のショックグリッドを各 プレキシガラス管に入れた。 びっくり箱は防音になっており、互いに間隔を置いて配置された。テストのセ ッションとセッションの合間に、水と無香料セッケンを用いてケージを完全に清 浄した。 ３．３ 薬剤 薬剤は、ＲＵ３８４８６を3.2mg/kgの用量で用いた。ＲＵ３８４８６をｍｕｌ ｇｏｐｈｅｎ／ＮａＣｌに溶解し、５ml/kgの量で投与した。 ３．４ 手順 ２日間、ショックグリッドが装着されたびっくり箱にラットを入れておいた。 ３秒間の光信号を0.5秒間の１mAのショックと連関させた15回の試行セッション を行ってラットを訓練した。 ３日目に、動物に前記化合物又はプラシーボを注射し、90分後にびっくり箱に 入れた。動物は、５分間の環境順化 期間（バックグラウンドノイズのみ）の後、60回の音響ノイズバースト（持続期 間：25ms）を受けた。バーストとバーストの間に15sの間隔を置いた。データは ５回の実験からなるブロックの平均を取った。 ３．５ 結果 ＲＵ３８４８６（3.2mg/kg）により恐怖により増強された驚愕の振幅が低減し た。結果を図２に示す。実施例４： 50mgのＲＵ３８４８６及び総重量120mgになるまでの添加剤（タルク、ポリビ ニルピロリドン及びステアリン酸マグネシウム）からなるＲＵ３８４８６ベース の不安症治療用医薬組成物を調製した。実施例５： （１１β，１７α）−１１，２１−ビス［４−（ジメチルアミノ）フェニル］− １７−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−３−オ ン （ａ）270mlのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）と270mlのメタノールに溶解した27 g（100mmol）のエストラ−４，９−ジエン−３，１７−ジオンを-10℃に冷却し 、2.27g（60mmol）のホウ水素化ナトリウムで処理した。溶液を-10℃で3 0分間撹拌し、50％酢酸8mlを滴下して後処理が完了した。混合物を酢酸エチルで 抽出し、有機層をブラインで洗浄し、 無水硫酸マグネシウム上で脱水、濾過、蒸発乾涸して、１７β−ヒドロキシ− エストル−４，９−ジエン−３−オン27.2gを得た。 （ｂ）得られた物質の25gを375mlのジクロロメタンに溶解し、125mlのエチレン グリコール、75mlのトリメチルオルトホルメート及び250mgのｐ−トルエンスル ホン酸を加え、混合物を20分間還流した。冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液 200mlを加え、得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。真空下に蒸発させ 、次いで得られた油状物を、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにか けて精製し、１７α−ヒドロキシ−エストラ−５（１０），９（１１）−ジエン −３−オン ３−（環状１，２−エタンジイルアセタール）19.9gを油状物とし て得た。 （ｃ）19.9g（62.9mmol）の１７α−ヒドロキシ−エストラ−５（１０），９（ １１）−ジエン−３−オン ３−（環状１，２−エタンジイルアセタール）を40 0mlのジクロロメタンに溶解した。27.6g（336mmol）の酢酸ナトリウム、次いで3 6.2g（168mmol）のクロロクロム酸ピリジニウ ムを加え、混合物を周囲温度で撹拌した。２時間後、43.5mlの２−プロパノール を加え、１時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過、蒸発させ、酢酸エチ ル（1350ml）と水（675ml）とに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄、 無水硫酸マグネシウムで脱水、濾過した。蒸発させ、次いでシリカゲルを用いる カラムクロマトグラフィーにかけて精製し、エストラ−５（１０），９（１１） −ジエン−３，１７−ジオン ３−（環状１，２−エタンジイルアセタール）10 .9gを得た。融点：152℃。 （ｄ）13g（116.2mmol）のカリウムｔ−ブトキシド、55mlのＴＨＦ及び18.7mlの 第三級ブタノールからなる混合物を不活性雰囲気下に０〜５℃に冷却した。該混 合物にアセチレンを１時間通気し、次いで、50mlのＴＨＦに溶解した9.43g（30m mol）のエストラ−５（１０），９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン ３− （環状１，２−エタンジイルアセタール）を加えた。アセチレン雰囲気下に０〜 ５℃で1.5時間撹拌した。得られた混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注い で後処理を完了し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過、蒸発させて、１７α−エチニル−１ ７β−ヒドロキシ−エストラ−５（１０），９（１１）−ジエン−３−オン ３ −（環状１，２−エタンジイルアセタール）10.4gを得た。 （ｅ）10g（29.4mmol）の１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−エストラ− ５（１０），９（１１）−ジエン−３−オン ３−（環状 １，２−エタンジイ ルアセタール）を150mlのジクロロメタンに溶解した。次いで0.91mlのピリジン 、2.84mlのトリフルオロアセトフェノン及び18.8mlの30％過酸化水素を加え、得 られた２相系を室温で36時間激しく撹拌した。混合物を水に注ぎ、有機層を飽和 チオ硫酸ナトリウム溶液で２度洗浄した。無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過 、蒸発させて、エポキシドの混合物からなる半固体塊を得た。トルエンですり砕 いて、５α，１０α−エポキシ−１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−エス トル−９（１１）−エン−３−オン ３−（環状 １，２−エタンジイルアセタ ール）4.22gを得た。 （ｆ）1.49g（61mmol）のマグネシウム、30mlのＴＨＦ及び11.8g（58.9mmol）の ４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンから調製された、ＴＨＦ中のｐ−ジメチ ルアミノフェニルマグネシウムブロミドの溶液に、158mgのＣｕＣｌを ０〜５℃で加えた。０〜５℃で30分間撹拌した後、ＴＨＦ42ml中4.2gの５α，１ ０α−エポキシ−１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−エストル−９（１１ ）−エン−３−オン ３−（環状１，２−エタンジイルアセタール）を滴下した 。周囲温度で2.5時間撹拌した後、溶液を飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢 酸エチルで抽出した。有機層を中性になるまで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 脱水し、濾過、真空下に蒸発させ、残渣を、シリカゲルを用いるクロマトグラフ ィーにかけた。これをエーテル／ヘプタンから結晶化して、純粋な５α，１７β −ジヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１７ α−エチニル−エストル−９−エン−３−オン ３−（環状１，２−エタンジイ ルアセタール）3.2gを得た。融点：198℃。 （ｇ）3.0g（6.3mmol）の５α，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ， Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１７α−エチニル−エストル−９−エン−３ −オン ３−（環状１，２−エタンジイルアセタール）を39mlのピロリジンに溶 解した。次いで、1.26gの４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（6.3mmol）、 33mgの酢酸パラジウム （II）、33mgのヨウ化銅（Ｉ）及び99mgのトリフェニルホスフィンを加え、混合 物を不活性雰囲気下に１時間還流させた。冷却後、混合物を50％塩化アンモニウ ム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで脱水、濾過、蒸発乾涸して、結晶質塊を得た。ジエチルエーテル ですり砕いて、純粋な１１，２１−ビス［（ジメチルアミノ）−フェニル］−５ α，１７β−ジヒドロキシ−プレグン−９−エン−２０−イン−３−オン ３− （環状１，２−エタンジイルアセタール）2.45gを得た。融点：150℃。 （ｈ）2.45g（4.0mmol）の１１，２１−ビス［（ジメチルアミノ）−フェニル］ −５α，１７β−ジヒドロキシ−プレグン−９−エン−２０−イン−３−オン ３−（環状１，２−エタンジイルアセタール）を123mlのアセトンに溶解し、撹 拌しながら６ＮのＨＣｌ4.9mlを加えた。周囲温度で30分間撹拌した後、混合物 を炭酸水素ナトリウムで中和し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を中性 になるまで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過、真空下に蒸発させた 。残渣を、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにかけて精製し、純粋 な（１１β，１７ α）−１１，２１−ビス［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７−ヒドロキ シ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−３−オン1.2gを得た。 ［α］²⁰ _D＝-12°（ｃ＝１、クロロホルム）。実施例６ Ｈｅｃｋカップリング反応に適切な出発物質を用いて（実施例５ｇの手順に従 って）５α，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ ）フェニル］−１７α−エチニル−エストル−９−エン−３−オン３−（環状１ ，２−エタンジイルアセタール）（実施例５ｆ参照）から以下の生成物を調製し 、次いで実施例５ｈに記載のように酸性脱水及び脱保護した。 Ａ ４−ブロモ−（１−ピロリジニル）ベンゼンを用い、前記反応により、［α ］²⁰ _D＝-19°（ｃ＝１、クロロホルム）の比旋光度を有する（１１β，１７α） −１１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７−ヒドロキシ−２１−［４ −（１−ピロリジニル）フェニル−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０ −イン−３−オンを得た。 Ｂ ４−ブロモ−（メチルスルホニル）ベンゼンを用い、前記反応により、［α ］²⁰ _D＝-23°（ｃ＝0.5、ジオキサ ン）の比旋光度を有する（１１β，１７α）−１１−［４−（ジメチルアミノ） フェニル］−１７−ヒドロキシ−２１−［４−（メチルスルホニル）フェニル− １９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−３−オンを得た。実施例７ 実施例５ｆに記載の手順に従って、３，４−メチレンジオキソ−フェニルマグ ネシウムブロミドと５α，１０α−エポキシ−１７α−エチニル−１７β−ヒド ロキシ−エストル−９（１１）−エン−３−オン ３−（環状１，２−エタンジ イルアセタール）とのＣｕ触媒グリニャール反応により、５α，１７β−ジヒド ロキシ−１７α−エチニル−１１β−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル） −エストル−９−エン−３−オン ３−（環状１，２−エタンジイルアセタール ）を得た。融点：155℃。 ４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンを用い、Ｈｅｃｋカップリング反応（ 実施例５ｇの手順に従って）を行い、次いで実施例５ｈに記載のように酸性脱水 及び脱保護して、［α］²⁰ _D＝-63°（ｃ＝１、クロロホルム）の比旋光度を有す る（１１β，１７α）−１１−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−２１ −［４−（ジメチルアミノ）フェ ニル］−１７−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン −３−オンを調製した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ)，ＡＭ，ＡＵ， ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．不安症治療用医薬組成物を製造するための抗グルココルチコイドステロイド の使用。 ２．抗グルココルチコイドステロイドが、式： ［式中、Ｒ₁は、Ｈ、ＣＨ₃、非置換又はＯＨ若しくはハロゲン置換されたＣＨ₂ ＝ＣＨ−ＣＨ₂若しくはＣＨ≡Ｃ−ＣＨ₂、又はアリール部分が任意に（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ＯＨ、ハロゲン若しくはＣＦ₃で置換さ れてよい、アリール、アリールチオ若しくはアリールメチル基であるか、あるい はＲ₁はＲ₇と一緒に結合を形成し、 Ｒ₂は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アシル、（Ｃ₁−Ｃ₆） アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）チオアルコキシ、−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−（ここで、 ｎは１又は２ Ｈ、又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル及び（Ｃ₁−Ｃ₆）アシルから選択された基である 〕から選択された基で任意に置換されたアリール基であるか、あるいは、Ｒ₂は Ｒ₇と一緒に結合を形成し、 Ｒ₃は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり、 Ｒ₄は、Ｈ、ＯＨ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アシルオキシ、そ れぞれ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アジド若しくはシアノで置換されてよ い、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルケニル及び（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキニ ルから選択された基、又はフェニル基が任意に−Ｓ（Ｏ）_m−（Ｃ₁−Ｃ₆）アル キル（ここで、ｍは１若し ぞれ独立に、Ｈ、又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル及び（Ｃ₁−Ｃ₆）アシルから選択さ れた基であるか、あるいは、Ｘ及びＹはそれらが結合している窒素と一緒に環を 形成する〕で置換されてよい−Ｃ≡Ｃ−フェニルであり、 Ｒ₅は、ＯＨ、又はそれぞれ任意に、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、 （Ｃ₁−Ｃ₆）アシルオキシ若しくはハロゲンで置換されてよい、（Ｃ₁−Ｃ₆）ア シルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ若しくは（Ｃ₁−Ｃ₆）アシルから 選択された基であるか、あるいは Ｒ₄及びＲ₅は、それらが結合している炭素原子と一緒に５員又は６員環系を形 成し、 Ｒ₆は、Ｈ、又はヒドロキシ若しくは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシで任意に置換さ れたメチルであり、 Ｒ₇はＲ₁又はＲ₂との結合を形成する］ を有することを特徴とする請求項１に記載の使用。 ３．前記ステロイドが、１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７β−ヒ ドロキシ−１７α−（プロプ−１−イニル）−エストラ−４，９−ジエン−３− オン（ＲＵ３８４８６）、（１１β，１７α）−１１，２１−ビス［４−（ジメ チルアミノ）フェニル］−１７−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジ エン−２０−イン−３−オン、（１１β，１７α）−１１−［４−（ジメチルア ミノ）フェニル］−１７−ヒドロキシ−２１−［４−（１−ピロリジニル）フェ ニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−３−オン、（１１ β，１７α）−１１−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−２１−［４− （ジメチルアミノ）フェニル］−１７−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４， ９−ジエン−２０−イン−３−オン、 及び（１１β，１７α）−１１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７− ヒドロキシ−２１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１９−ノルプレグ ナ−４，９−ジエン−２０−イン−３−オンから選択されることを特徴とする請 求項１又は２に記載の使用。