JP3772263B2 - 5−メトキシインドリン誘導体の製造方法 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、メラトニンをはじめ種々医薬品の中間体である、1−ベンジル−5−メトキシインドリンの製造方法に関するものである。
【0002】
【従来の技術】
従来、特公昭63−23990号公報において、5−ハロゲノインドリンを、ジメチルホルムアミドの存在下で、ヨー化銅(CuI)を触媒としてナトリウムメチラートと反応させ、5−メトキシインドリンを得る方法が提案されている。しかしながら、上記の方法では5−メトキシインドリンの収率が56%と低かった。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、工業的に1−ベンジル−5−メトキシインドリンを、高収率で、しかも簡便な方法で提供することにある。
【0004】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、従来法の問題点を解決するために鋭意研究を重ねた結果、意外にも、溶媒として非プロトン性極性溶媒の存在下、銅触媒を用いて、1−ベンジル−5−ハロゲノインドリンとナトリウムメチラートとをメタノールを加熱留去しながら反応させることにより、従来の方法よりも高収率で1−ベンジル−5−メトキシインドリンが製造できることを確認し、本発明を完成した。
【0005】
すなわち本発明は、非プロトン性極性溶媒の存在下、一般式
【0006】
【化2】
(式中、Xはハロゲン原子を示す。)
【0007】
で表される1−ベンジル−5−ハロゲノインドリンとナトリウムメチラート溶液を銅触媒存在下でメタノールを加熱留去しながら反応させることを特徴とする1−ベンジル−5−メトキシインドリンの製造方法、及び当該方法において反応温度が100〜130℃で反応させるものである1−ベンジル−5−メトキシインドリンの製造方法を提供するものである。
【0008】
【発明の実施の形態】
本発明方法において原料として用いる、一般式〔化2〕で表される1−ベンジル−5−ハロゲノインドリンとしては、5位に、フッ素原子、臭素原子、塩素原子及びヨー素原子を包含するハロゲン原子を有している1−ベンジル−5−ハロゲノインドリンが用いられる。
【0009】
このような化合物としては、例えば1−ベンジル−5−クロロインドリン、1−ベンジル−5−ブロモインドリン、1−ベンジル−5−ヨードインドリン、1−ベンジル−5−フルオロインドリンが挙げられる。
【0010】
本発明方法において用いるナトリウムメチラ−トはメタノ−ル溶液として用いればよく、その濃度にはさしたる制限はなく飽和量以上のナトリウムメチラ−トを含有し未溶解のナトリウムメチラ−トが一部懸濁したのものでも使用して差し支えないが、好ましくは5〜35%、より好ましくは15〜30%であればよい。
【0011】
本発明方法において用いる銅触媒としては、銅粉末や、例えば塩化第一銅、臭化第一銅、ヨー化第一銅、塩化第二銅、臭化第二銅、ヨー化第二銅等を包含するハロゲン化銅をあげることができる。また、例えば酸化第一銅、酸化第二銅を包含する酸化銅を用いても同様の結果が得られる。
【0012】
なお、1−ベンジル−5−ハロゲノインドリン、ナトリウムメチラート及び銅触媒のモル比は、1:(1〜10):(0.01〜0.5)、好ましくは、1:(2〜5):(0.02〜0.2)の範囲で用いることができる。
【0013】
非プロトン性極性溶媒としては、非プロトン性極性溶媒と通常称しているものなら使用して差し支え無い。例えば、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMAC)、N,N’−ジメチル−2−イミダゾリジノン(DMI)、ジメチルプロピレンウレア(DMPU)等を例示でき、1種または2種以上用いることが可能である。また、非プロトン性極性溶媒の使用量としては、1−ベンジル−5−ハロゲノインドリン基準で100〜5000ml/モル、好ましくは500〜2000ml/モルである。
【0014】
反応温度は、溶媒の沸点以下の温度範囲で任意に選択できるが、好ましくは70〜130℃、更に好ましくは100〜130℃の範囲である。
【0015】
反応時間は、通常1〜15時間程度である。
【0016】
本発明方法においては、適宜な装置を用いて反応中にメタノールを反応系外へ留出除去する事により反応をより速やかに進行させ、目的物の収率を向上させるが、反応時の圧力は通常は常圧で行う。
【0017】
目的物である1−ベンジル−5−メトキシインドリンは、反応終了後の反応液から一般的な取り出し方法、例えば反応終了後の反応液を濃縮した後、蒸留する方法等により容易に得ることができる。
【0018】
なお、本発明方法で原料として用いる1−ベンジル−5−ハロゲノインドリンは、例えば、ザ ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー(The Journal of Organic Chemistry),33巻−(4),1348頁(1968)に記載の方法により、容易に製造することができる。
【0019】
【発明の効果】
本発明方法は、非プロトン性極性溶媒の存在下、工業的に入手容易な1−ベンジル−5−ハロゲノインドリンとナトリウムメチラートを、銅触媒存在下でメタノールを加熱留去しながら反応させることにより1−ベンジル−5−メトキシインドリンを高収率で得られるようになったものであり、1−ベンジル−5−メトキシインドリンの工業的な製造法として価値の高い方法である。
【0020】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明する。
実施例1
温度計、攪拌機、還流冷却器を備えた500mlの四径フラスコに1−ベンジル−5−ブロモインドリン71g(0.25モル)、ジメチルホルムアミド(DMF)200ml、28%ナトリウムメチラート(メタノール溶液)194.8g(1モル)、塩化第一銅4.9g(0.1モル)を入れ、攪拌しながら徐々に加熱していった。その間、メタノールをディーンスターク管により濃縮留去し、内温105〜115℃で2時間熟成し、反応終了とした。室温まで冷却し、水、トルエンを入れ、濾過し、トルエン層の水洗を2回行った後、減圧蒸留し、残渣の褐色油状物を更に真空蒸留し、沸点122℃/6.0mmHgの1−ベンジル−5−メトキシインドリンを51.0g得た。収率は、85.3%であった。
【0021】
(化合物の確認)
MS(CI法 m/z):239
1H−NMR(CDCl3、σ):2.8−3.3(4H,m),3.7(3H,s),4.1(2H,s),6.4−7.5(8H,arom)
【0022】
実施例2
銅触媒として、塩化第一銅のかわりにヨー化第一銅を19g(0.1モル)用いた以外は実施例1と同様に行った。その結果、1−ベンジル−5−メトキシインドリンを52g得た。収率は87%であった。
【0023】
実施例3
銅触媒として、塩化第一銅のかわりに酸化第一銅を14.2g(0.1モル)用い、反応時間は15時間かけた以外は実施例1と同様に行った。その結果、1−ベンジル−5−メトキシインドリンを45.4g得た。収率は76%であった。
【0024】
実施例4
ジメチルホルムアミド(DMF)200mlのかわりにN,N’−ジメチル−2−イミダゾリジノン(DMI)200mlを用いた以外は実施例1と同様に行った。その結果、1−ベンジル−5−メトキシインドリンを51.5g得た。収率は86.1%であった。
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JP11418196A JP3772263B2 (ja) | 1996-04-11 | 1996-04-11 | 5−メトキシインドリン誘導体の製造方法 |
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JP11418196A Expired - Fee Related JP3772263B2 (ja) | 1996-04-11 | 1996-04-11 | 5−メトキシインドリン誘導体の製造方法 |
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1996
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