JP3689123B2 - Vitamin A solubilized aqueous eye drops - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、ビタミンＡ類を可溶化した点眼剤に関し、更に詳しくは、フラビンアデニンジヌクレオチドまたはその塩類によるビタミンＡ類の経時での分解加速を防止した点眼剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ビタミンＡ油、ビタミンＡ脂肪酸エステルなども含めてビタミンＡ類は、脂溶性ビタミンの一種であり、人間または動物に対する視覚、粘膜などの正常維持機能を有し、その欠乏により夜盲症、角結膜乾燥症などを引き起こすため、眼には欠くことのできない物質である。
さらにこのビタミンＡ類は、眼の水晶体などの酸化抑制機能を持つことから、白内障の予防等の効果も期待されるビタミンである。
また、フラビンアデニンジヌクレオチドまたはその塩類は、組織代謝賦活作用を有し、結膜炎・びまん性表層角膜炎等の治療に用いられるのみならず、眼におけるその欠乏症状として、角膜パンヌス・白内障が報告されている通り、ビタミンＡ類同様に眼にとって欠かすことのできないビタミン（水溶性）である。
一方、このように眼に有用なビタミンＡ類を単独で、またはフラビンアデニンジヌクレオチドまたはその塩類と同時に配合し可溶化水性点眼剤とすると、（１）ビタミンＡ類が涙道を通過して鼻腔に達し、そのビタミンＡ類特有のにおい（特異臭）により不快感を覚える。（２）ビタミンＡ類の経時での分解が、フラビンアデニンジヌクレオチドまたはその塩類により著しく加速されるという欠点があった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、ビタミンＡ類を可溶化した点眼剤において、フラビンアデニンジヌクレオチドまたはその塩類を同時に配合した場合のフラビンアデニンジヌクレオチドまたはその塩類によるビタミンＡ類の経時での分解加速を防止した水性点眼剤を提供するものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の非イオン界面活性剤を可溶化剤としたビタミンＡ類可溶化水性点眼剤の、フラビンアデニンジヌクレオチドまたはその塩類共存下におけるビタミンＡ類の分解加速防止を解決課題として鋭意研究を行った結果、特定の添加剤を２種配合することにより、フラビンアデニンジヌクレオチドまたはその塩類によるビタミンＡ類の経時での分解加速を防止したビタミンＡ類可溶化水性点眼剤が得られることを見い出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、ビタミンＡ類を含有する点眼剤において、 (a) フラビンアデニンジヌクレオチドまたはその塩類、 (b) コンドロイチン硫酸またはその塩類、及び (c) グリチルリチン酸またはその塩類を配合することを特徴とするビタミンＡ類可溶化水性点眼剤を提供する。
【０００５】
【発明の実施態様】
本発明の第一の必須成分であるビタミンＡ類とは、ビタミンＡそれ自体の他に、ビタミンＡ油等のビタミンＡ含有混合物、ビタミンＡ脂肪酸エステル等のビタミンＡ誘導体なども含まれる。具体的には、日本ロシュ株式会社製パルミチン酸レチノール１７０万国際単位（Ｉ．Ｕ．）が挙げられる。
ビタミンＡ類は、通常点眼剤組成物中に０．００３〜０．１重量％配合することができ、好ましくは０．０１〜０．０５重量％の範囲である。
【０００６】
ビタミンＡの可溶化には、非イオン界面活性剤を使用することが好ましい。非イオン界面活性剤としては、水溶性のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の高級脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられ、例えば、ポリオキシエチレン（ｐ＝６０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（ｐ＝２０）ソルビタンモノオレエートがある。
尚、ｐはエチレンオキシドの平均付加モル数を示す。具体的には日光ケミカルズ株式会社製ニッコールＨＣＯ−４０，ＨＣＯ−５０，ＨＣＯ−６０，ＴＯ−１０等がある。
非イオン界面活性剤は、通常点眼剤組成物中に０．０１〜１．０重量％配合することができ、好ましくは０．０５〜０．２重量％の範囲である。
【０００７】
本発明の第ニの成分であるフラビンアデニンジヌクレオチドまたはその塩類とは、フラビンアデニンジヌクレオチドそのものの他に、フラビンアデニンジヌクレオチド二ナトリウム等のフラビンアデニンジヌクレオチドの塩も含まれる。
具体的には協和発酵工業株式会社製ＦＡＤ協和（フラビンアデニンジヌクレオチド二ナトリウム）が挙げられる。
フラビンアデニンジヌクレオチドまたはその塩類は、通常点眼剤組成物中に０．００１〜０．５重量％配合することができ、好ましくは０．００５〜０．１重量％の範囲である。
【０００８】
本発明の第三の成分であるコンドロイチン硫酸またはその塩類とは、コンドロイチン硫酸それ自体の他に、コンドロイチン硫酸ナトリウム等のコンドロイチン硫酸の塩も含まれる。
具体的には、生化学工業株式会社製コンドロイチン硫酸ナトリウム「生化学」注射用が挙げられる。
コンドロイチン硫酸またはその塩類は、通常点眼剤組成物中に０．０１〜５．０重量％配合することができ、好ましくは０．０５〜１．０重量％の範囲である。
【０００９】
本発明の第四の成分であるグリチルリチン酸またはその塩類とは、グリチルリチン酸そのものの他に、グリチルリチン酸モノアンモニウム塩等のグリチルリチン酸の塩も含まれる。具体的には、丸善製薬株式会社製グリチルリチン酸ジカリウムが挙げられる。
グリチルリチン酸またはその塩類は、通常点眼剤組成物中に０．００５〜２．０重量％配合することができ、好ましくは０．０２〜１．０重量％の範囲である。
本発明のフラビンアデニンジヌクレオチドまたはその塩類によるビタミンＡ類の分解加速の防止効果は、コンドロイチン硫酸またはその塩類及びグリチルリチン酸またはその塩類を併用することにより、更に一層向上する。
【００１０】
また、本発明のビタミンＡ類可溶化水性点眼剤には必要に応じ、水溶性のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の高級脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルなどの非イオン界面活性剤、他のビタミン類、イプシロン−アミノカプロン酸、テトラヒドロゾリン及びその塩、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ナファゾリン、アスパラギン酸カリウム、硫酸亜鉛、スルファメトキサゾール、アラントイン、塩化リゾチームなどの薬剤；塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、ソルビン酸、クロロブタノール、パラオキシ安息香酸エステル、安息香酸ナトリウムなどの防腐剤；プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、塩化ナトリウムなどの等張化剤；クエン酸、ホウ酸、リン酸水素ナトリウム、氷酢酸などの緩衝剤；マンニトールなどの糖類；希塩酸、水酸化ナトリウムなどのｐＨ調整剤、メントール及びまたはその類縁体以外のカンフルなどの香料などを配合することができる。
【００１１】
本発明のビタミンＡ類可溶化水性点眼剤の調製方法は特に問わないが、例えば、ビタミンＡを、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等の非イオン界面活性剤により水に可溶化する。そののち、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムなどのフラビンアデニンジヌクレオチドまたはその塩類、グリチルリチン酸二カリウムなどのグリチルリチン酸またはその塩類、コンドロイチン硫酸ナトリウムなどのコンドロイチン硫酸またはその塩類を溶解し、更に、イプシロン−アミノカプロン酸等の他の薬剤、塩化ナトリウムなどの等張化剤を加えた後、ハッカ油等のメントール及びその類縁体を加え、水酸化ナトリウムなどでｐＨを調整することにより、ビタミンＡ類の特異臭を改善し使用性に優れ、しかもフラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムまたはその塩類によるビタミンＡ類の経時による分解加速を防止したビタミンＡ類可溶化水性点眼剤を得ることができる。
また更に上記溶液を、３８０ｎｍ以下の波長を遮断する顔料を添加したアクリロニトリル系樹脂製の容器に充填することにより、長期にわたり容器のみのままでも、酸素及び光に対して安定でかつ容器に内溶液が吸着または移行しない安定なビタミンＡ類可溶化水性点眼剤を得ることもできる。
【００１２】
本発明のビタミンＡ類可溶化水性点眼剤のｐＨは３．０〜９．０の範囲にあることが好ましく、より好ましくは５．０〜８．５である。点眼剤のｐＨが上記範囲を外れると、ビタミンＡ類を安定化する効果が低下する。
【００１３】
【発明の効果】
本発明によれば、(a)フラビンアデニンジヌクレオチドまたはその塩類、 (b)コンドロイチン硫酸またはその塩類、及び (c)グリチルリチン酸またはその塩類を配合することにより、フラビンアデニンジヌクレオチドまたはその塩類によるビタミンＡ類の経時での分解加速を防止したビタミンＡ類可溶化水性点眼剤を得ることができる。
【００１４】
【実施例】
実施例１及び比較例１〜３
次に、表１に示す処方の水性点眼剤を調製し、容器に充填した後、４０℃に１ヶ月保存し、フラビンアデニンジヌクレオチド二ナトリウム(ＦＡＤ)によるビタミンＡパルミテートの経時での分解加速抑制率を評価し、同表にその結果を示した。
点眼剤のｐＨはリン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムで５．５に、浸透圧は塩化ナトリウムで２９０mOsmにそれぞれ調整した。
また、点眼剤中におけるビタミンＡ類の経時での分解加速抑制の評価は、実施例に示した処方（添加剤配合ＦＡＤ含有製剤），上記添加剤配合ＦＡＤ含有製剤よりＦＡＤのみを削除した処方（添加剤配合ＦＡＤ非含有製剤）及びそれぞれの処方より添加剤を除いた計４つの処方中の、４０℃７５％ＲＨ１ヶ月保存後のビタミンＡ類含量を高速液体クロマトグラフ法を用いそれぞれ測定し、数１によりビタミンＡ類の分解加速抑制率を算出することによって行った。
【００１５】
【数１】
ビタミンＡ類（ＶＡ）分解加速抑制率（％）＝[（ａ−ｂ）／ａ]×１００
ａ＝ＦＡＤ非含有製剤のＶＡ含量（％）−ＦＡＤ含有製剤のＶＡ含量（％）
ｂ＝添加剤配合ＦＡＤ非含有製剤のＶＡ含量（％）
−添加剤配合ＦＡＤ含有製剤のＶＡ含量（％）
【００１６】
表１：組成および評価結果
実施例 比較例 比較例 比較例 参考例 参考例
１ １ ２ ３ １ ２
配合量(g/100ml)
ビタミンAパルミテー 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02
ト(170万I.U.)
フラビンアデニン 0.02 0.02 0.02 0.02 − −
ジヌクレオチド二Na
ポリオキシエチレン 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2
(20)ソルビタン
モノオレエート
コンドロイチン硫酸Na 0.5 − 0.5 − 0.5 −
グリチルリチン酸二K 0.25 − − 0.25 − −
10%塩化ベンザル 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05
コニウム液
蒸留水 適量 適量 適量 適量 適量 適量
評価結果
ビタミンＡ 92% 63% 84% 83% 86% 83%
パルミテート含有率
ビタミンＡパルミテ 100% 0% 90% 81% − −
ート分解加速抑制率
【００１７】
実施例２
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油（ニッコールＨＣＯ−６０）２ｇ、ビタミンＡパルミテート０．４ｇ（１７０万国際単位）を加温溶解する。
これにフラビンアデニンジヌクレオチド二ナトリウム０．２ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム５ｇ、グリチルリチン酸二カリウム２．５ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．５ｇ、塩化ベンゼトニウム０．１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、アラントイン１ｇ、パンテノール０．２ｇ、イプシロン−アミノカプロン酸１０ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０５ｇを混合し、水酸化ナトリウムでｐＨを７．０に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。
本製剤の４０℃７５％ＲＨ１ヶ月保存後のビタミンＡパルミテートの分解加速抑制率は極めて高く、９８％であった。
【００１８】
比較例４
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油（ニッコールＨＣＯ−６０）２ｇ、ビタミンＡパルミテート０．４ｇ（１７０万国際単位）を加温溶解する。
これにフラビンアデニンジヌクレオチド二ナトリウム０．２ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．５ｇ、塩化ベンゼトニウム０．１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、アラントイン１ｇ、パンテノール０．２ｇ、イプシロン−アミノカプロン酸１０ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０５ｇを混合し、水酸化ナトリウムでｐＨを７．０に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。
本製剤の４０℃７５％ＲＨ１ヶ月保存後のビタミンＡパルミテートの分解加速抑制率は極めて低く、０％であった。
【００１９】
実施例３
ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油（ニッコールＨＣＯ−４０）２ｇ、ビタミンＡパルミテート０．２ｇ（１７０万国際単位）を加温溶解する。
これにフラビンアデニンジヌクレオチド二ナトリウム０．２ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム３ｇ、グリチルリチン酸二カリウム１．５ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．５ｇ、塩化ベンゼトニウム０．１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、アラントイン１ｇ、パンテノール０．２ｇ、イプシロン−アミノカプロン酸１０ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０５ｇを混合し、水酸化ナトリウムでｐＨを７．０に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。
本製剤の４０℃７５％ＲＨ１ヶ月保存後のビタミンＡパルミテートの分解加速抑制率は極めて高く、９５％であった。
【００２０】
実施例４
ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ニッコールＴＯ−１０）２ｇ、ビタミンＡパルミテート０．２ｇ（１７０万国際単位）を加温溶解する。
これにフラビンアデニンジヌクレオチド二ナトリウム０．２ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム２ｇ、グリチルリチン酸二カリウム１．０ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．５ｇ、１０％塩化ベンザルコニウム液１ｇ、ｌ−メントール０．０３ｇ、プロピレングリコール５ｇ、アラントイン１ｇ、パンテノール０．５ｇ、イプシロン−アミノカプロン酸５ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０２５ｇを混合し、水酸化ナトリウムでｐＨを７．０に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。
本製剤の４０℃７５％ＲＨ１ヶ月保存後のビタミンＡパルミテートの分解加速抑制率は極めて高く、９４％であった。[0001]
[Industrial application fields]
The present invention relates to an ophthalmic solution in which vitamin A is solubilized, and more particularly, to an ophthalmic solution that prevents accelerated degradation of vitamin A over time by flavin adenine dinucleotide or a salt thereof.
[0002]
[Prior art]
Vitamin A, including vitamin A oil and vitamin A fatty acid ester, is a kind of fat-soluble vitamins that have normal maintenance functions such as vision and mucous membranes for humans or animals. This is an indispensable substance for the eyes.
Furthermore, since this vitamin A has a function of inhibiting oxidation of the eye lens and the like, it is a vitamin expected to have effects such as prevention of cataracts.
In addition, flavin adenine dinucleotide or its salts have a tissue metabolism-stimulating action and are used not only for the treatment of conjunctivitis, diffuse superficial keratitis, etc., but as a deficiency symptom in the eye, corneal pannus and cataract have been reported. As you can see, it is an essential vitamin (water soluble) for the eyes as well as vitamin A.
On the other hand, when vitamin A useful for the eye alone or in combination with flavin adenine dinucleotide or a salt thereof to make a solubilized aqueous eye drop, (1) vitamin A passes through the lacrimal tract and passes through the nasal cavity. The odor (specific odor) peculiar to the vitamin A is uncomfortable. (2) There was a drawback that degradation of vitamin A over time was significantly accelerated by flavin adenine dinucleotide or its salts.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
The present invention relates to an aqueous ophthalmic solution in which flavin adenine dinucleotide or a salt thereof is mixed with a flavin adenine dinucleotide or a salt thereof in an eye drop solubilized with vitamin A to prevent accelerated degradation of vitamin A over time by the flavin adenine dinucleotide or a salt thereof. An agent is provided.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have decomposed vitamin As in the presence of flavin adenine dinucleotide or its salts of vitamin A solubilized aqueous eye drops containing a nonionic surfactant such as polyoxyethylene hydrogenated castor oil as a solubilizer. As a result of diligent research to prevent acceleration, vitamin A solubilization that prevents accelerated degradation of vitamin A over time by flavin adenine dinucleotide or its salts by combining two specific additives The present inventors have found that an aqueous eye drop can be obtained and have completed the present invention.
That is, the present invention provides an eye drop containing vitamin A, comprising (a) flavin adenine dinucleotide or a salt thereof, (b) chondroitin sulfate or a salt thereof, and (c) glycyrrhizic acid or a salt thereof. A vitamin A-solubilized aqueous eye drop is provided .
[0005]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The vitamin A which is the first essential component of the present invention includes vitamin A-containing mixtures such as vitamin A oil, vitamin A derivatives such as vitamin A fatty acid esters, and the like in addition to vitamin A itself. Specifically, 1.7 million international units (I.U.) of retinol palmitate manufactured by Nippon Roche Co., Ltd. may be mentioned.
Vitamin A can be normally blended in the eye drop composition in an amount of 0.003 to 0.1% by weight, preferably in the range of 0.01 to 0.05% by weight.
[0006]
For solubilization of vitamin A, it is preferable to use a nonionic surfactant. Nonionic surfactants include higher fatty acid esters such as water-soluble polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene sorbitan higher fatty acid esters, sucrose fatty acid esters, and the like. For example, polyoxyethylene (p = 60) There is hydrogenated castor oil, polyoxyethylene (p = 20) sorbitan monooleate.
In addition, p shows the average addition mole number of ethylene oxide. Specific examples include Nikkor HCO-40, HCO-50, HCO-60, and TO-10 manufactured by Nikko Chemicals.
A nonionic surfactant can be normally mix | blended 0.01 to 1.0 weight% in an eye drop composition, Preferably it is the range of 0.05 to 0.2 weight%.
[0007]
The flavin adenine dinucleotide or a salt thereof as the second component of the present invention includes a flavin adenine dinucleotide salt such as flavin adenine dinucleotide disodium in addition to the flavin adenine dinucleotide itself.
Specifically, Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. FAD Kyowa (flavin adenine dinucleotide disodium) is mentioned.
The flavin adenine dinucleotide or a salt thereof can be usually added in an amount of 0.001 to 0.5% by weight in the eye drop composition, and preferably in the range of 0.005 to 0.1% by weight.
[0008]
The chondroitin sulfate or a salt thereof which is the third component of the present invention includes chondroitin sulfate salts such as sodium chondroitin sulfate in addition to chondroitin sulfate itself.
Specific examples include sodium chondroitin sulfate “Biochemical” for injection manufactured by Seikagaku Corporation.
Chondroitin sulfate or a salt thereof can be usually blended in the eye drop composition in an amount of 0.01 to 5.0% by weight, preferably 0.05 to 1.0% by weight.
[0009]
The glycyrrhizic acid or salts thereof as the fourth component of the present invention includes glycyrrhizic acid salts such as glycyrrhizic acid monoammonium salt in addition to glycyrrhizic acid itself. Specific examples include dipotassium glycyrrhizinate manufactured by Maruzen Pharmaceutical Co., Ltd.
Glycyrrhizic acid or a salt thereof can be usually added in an amount of 0.005 to 2.0% by weight in the eye drop composition, and preferably in the range of 0.02 to 1.0% by weight.
The effect of preventing the degradation of vitamin A by the flavin adenine dinucleotide of the present invention or a salt thereof can be further improved by using chondroitin sulfate or a salt thereof and glycyrrhizic acid or a salt thereof in combination.
[0010]
The vitamin A-solubilized aqueous eye drops of the present invention may contain nonionic ions such as higher fatty acid esters such as water-soluble polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene sorbitan higher fatty acid esters, and sucrose fatty acid esters as necessary. Surfactants, other vitamins, epsilon-aminocaproic acid, tetrahydrozoline and its salts, chlorpheniramine maleate, naphazoline hydrochloride, potassium aspartate, zinc sulfate, sulfamethoxazole, allantoin, lysozyme chloride; Preservatives such as benzethonium chloride, benzalkonium chloride, chlorhexidine gluconate, sorbic acid, chlorobutanol, paraoxybenzoic acid ester, sodium benzoate; propylene glycol, polyethylene glycol, glycerin, sodium chloride Isotonizing agents such as: buffering agents such as citric acid, boric acid, sodium hydrogen phosphate and glacial acetic acid; sugars such as mannitol; pH adjusting agents such as dilute hydrochloric acid and sodium hydroxide; camphor other than menthol and / or its analogs The fragrance | flavor etc. can be mix | blended.
[0011]
The preparation method of the vitamin A-solubilized aqueous eye drop of the present invention is not particularly limited. For example, vitamin A is solubilized in water with a nonionic surfactant such as polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60. Thereafter, flavin adenine dinucleotide such as flavin adenine dinucleotide sodium or a salt thereof, glycyrrhizic acid or a salt thereof such as dipotassium glycyrrhizinate, chondroitin sulfate or a salt thereof such as sodium chondroitin sulfate, and epsilon-aminocaproic acid are further dissolved. After adding other agents such as sodium chloride and isotonic agents such as sodium chloride, add menthol such as mint oil and its analogs, and adjust the pH with sodium hydroxide, etc. It is possible to obtain a vitamin A-solubilized aqueous eye drop which is improved and excellent in usability and which prevents accelerated degradation of vitamin A over time by flavin adenine dinucleotide sodium or its salts.
Furthermore, by filling the above solution into a container made of acrylonitrile resin to which a pigment that blocks a wavelength of 380 nm or less is added, even if it remains alone for a long period of time, it is stable to oxygen and light, and the inner solution is contained in the container. It is also possible to obtain a stable vitamin A-solubilized aqueous eye drop that does not adsorb or migrate.
[0012]
The pH of the vitamin A-solubilized aqueous eye drop of the present invention is preferably in the range of 3.0 to 9.0, more preferably 5.0 to 8.5. When the pH of the eye drop is out of the above range, the effect of stabilizing vitamin A is reduced.
[0013]
【The invention's effect】
According to the present invention, (a) flavin adenine dinucleotide or a salt thereof, (b) by blending chondroitin sulfate or a salt thereof, and (c) glycyrrhizinic acid or its salts, vitamins according to flavin adenine dinucleotide or a salt thereof A vitamin A-solubilized aqueous eye drop that prevents accelerated degradation of class A over time can be obtained.
[0014]
【Example】
Example 1 and Comparative Examples 1 to 3
Next, after preparing the aqueous eye drops of the formulation shown in Table 1, filling the container, storing at 40 ° C. for 1 month, and inhibiting degradation of vitamin A palmitate over time by flavin adenine dinucleotide disodium (FAD) The rate was evaluated and the results are shown in the same table.
The pH of the eye drop was adjusted to 5.5 with sodium dihydrogen phosphate and disodium hydrogen phosphate, and the osmotic pressure was adjusted to 290 mOsm with sodium chloride.
Moreover, the evaluation of the accelerated acceleration of degradation of vitamin A in eye drops over time was carried out based on the prescription (additive-blended FAD-containing preparation) shown in the examples, and the FAD-containing preparation described above without FAD alone ( Additive-added FAD-free preparations) and the total amount of vitamin A after storage for 1 month at 40 ° C. and 75% RH in four formulations excluding additives from each formulation, respectively, were measured using a high performance liquid chromatograph method. This was performed by calculating the rate of inhibition of accelerated decomposition of vitamin A by Equation 1.
[0015]
[Expression 1]
Vitamin A (VA) degradation acceleration inhibition rate (%) = [(ab) / a] × 100
a = VA content (%) of the FAD-free preparation-VA content (%) of the FAD-containing preparation
b = VA content (%) of additive-free FAD-containing preparation
-VA content of additive-added FAD-containing preparation (%)
[0016]
Table 1: Composition and evaluation results
Examples Comparative Examples Comparative Examples Comparative Examples Reference Examples Reference Examples
1 1 2 3 1 2
Blending amount (g / 100ml)
Vitamin A palmitate 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02
(1.7 million IU)
Flavin adenine 0.02 0.02 0.02 0.02 − −
Dinucleotide di-Na
Polyoxyethylene 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2
(20) Sorbitan monooleate Chondroitin sulfate Na 0.5 − 0.5 − 0.5 −
Glycyrrhizic acid di-K 0.25 − − 0.25 − −
10% benzal chloride 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05
Conium liquid
Distilled water Appropriate amount Appropriate amount Appropriate amount Appropriate amount Appropriate amount Appropriate amount
Evaluation result Vitamin A 92% 63% 84% 83% 86% 83%
Palmitate content Vitamin A palmitate 100% 0% 90% 81% − −
Rate
[0017]
Example 2
2 g of polyoxyethylene (60) hydrogenated castor oil (Nikkor HCO-60) and 0.4 g of vitamin A palmitate (1.7 million international units) are dissolved by heating.
To this was added 0.2 g flavin adenine dinucleotide, 5 g sodium chondroitin sulfate, 2.5 g dipotassium glycyrrhizinate, 0.5 g tetrahydrozoline hydrochloride, 0.1 g benzethonium chloride, 0.05 g l-menthol, 5 g propylene glycol, 1 g allantoin. , Panthenol 0.2 g, epsilon-aminocaproic acid 10 g, ethylenediaminetetraacetic acid disodium 0.05 g were mixed, and the pH was adjusted to 7.0 with sodium hydroxide. Fill eye drops into eye drops.
The inhibition rate of degradation acceleration of vitamin A palmitate after storage at 40 ° C. and 75% RH for 1 month in this preparation was extremely high, 98%.
[0018]
Comparative Example 4
2 g of polyoxyethylene (60) hydrogenated castor oil (Nikkor HCO-60) and 0.4 g of vitamin A palmitate (1.7 million international units) are dissolved by heating.
To this, flavin adenine dinucleotide disodium 0.2 g, tetrahydrozoline hydrochloride 0.5 g, benzethonium chloride 0.1 g, l-menthol 0.05 g, propylene glycol 5 g, allantoin 1 g, panthenol 0.2 g, epsilon-aminocaproic acid 10 g, After mixing 0.05 g of disodium ethylenediaminetetraacetate and adjusting the pH to 7.0 with sodium hydroxide, the total volume is made up to 1000 ml with purified water, aseptically filtered and filled into an eye drop container to make an eye drop.
The rate of inhibition of accelerated acceleration of vitamin A palmitate after storage at 40 ° C. and 75% RH for 1 month in this preparation was extremely low, 0%.
[0019]
Example 3
2 g of polyoxyethylene (40) hydrogenated castor oil (Nikkor HCO-40) and 0.2 g of vitamin A palmitate (1.7 million international units) are dissolved by heating.
To this was added 0.2 g flavin adenine dinucleotide, 3 g sodium chondroitin sulfate, 1.5 g dipotassium glycyrrhizinate, 0.5 g tetrahydrozoline hydrochloride, 0.1 g benzethonium chloride, 0.05 g l-menthol, 5 g propylene glycol, 1 g allantoin. , Panthenol 0.2 g, epsilon-aminocaproic acid 10 g, ethylenediaminetetraacetic acid disodium 0.05 g were mixed, and the pH was adjusted to 7.0 with sodium hydroxide. Fill eye drops into eye drops.
The inhibition rate of degradation acceleration of vitamin A palmitate after storage at 40 ° C. and 75% RH for 1 month in this preparation was extremely high, 95%.
[0020]
Example 4
2 g of polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate (Nikkor TO-10) and 0.2 g of vitamin A palmitate (1.7 million international units) are dissolved by heating.
To this, 0.2 g of flavin adenine dinucleotide, 2 g of sodium chondroitin sulfate, 1.0 g of dipotassium glycyrrhizinate, 0.5 g of tetrahydrozoline hydrochloride, 1 g of 10% benzalkonium chloride solution, 0.03 g of l-menthol, 5 g of propylene glycol , 1 g of allantoin, 0.5 g of panthenol, 5 g of epsilon-aminocaproic acid, 0.025 g of disodium ethylenediaminetetraacetate, and after adjusting the pH to 7.0 with sodium hydroxide, the total amount is made up to 1000 ml with purified water, Aseptically filtered and filled into eye drops into eye drops.
The inhibition rate of degradation acceleration of vitamin A palmitate after storage at 40 ° C. and 75% RH for 1 month in this preparation was extremely high, 94%.
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