JP3669398B2 - 還元試薬 - Google Patents
還元試薬 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3669398B2 JP3669398B2 JP08048097A JP8048097A JP3669398B2 JP 3669398 B2 JP3669398 B2 JP 3669398B2 JP 08048097 A JP08048097 A JP 08048097A JP 8048097 A JP8048097 A JP 8048097A JP 3669398 B2 JP3669398 B2 JP 3669398B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- ddd
- group
- formula
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 CC(C)CC[C@@]1/N=C/*CCCCCC1 Chemical compound CC(C)CC[C@@]1/N=C/*CCCCCC1 0.000 description 1
Landscapes
- Investigating Or Analyzing Non-Biological Materials By The Use Of Chemical Means (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は還元試薬として有用な化合物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
生体内酸化還元反応に携わる補酵素 NADH のアナローグとして様々なモデル化合物が合成されており、活性ケトン類に対する立体選択的不斉還元反応が近年盛んに報告されている。これらの生体モデル反応では、ジヒドロピリジン環のプロキラル水素に対する選択性が不斉発現の重要な因子となっている (De Kok, P.M., et al., J. Org. Chem., 54, p.1313, 1989; Combret, Y., et al., Tetrahedron, 49, p.5237, 1993)。しかしながら、従来提案されたこれらの NADH モデルはMg2+のキレーションやジヒドロピリジンの面選択性に問題があり、反応の不斉収率などの観点から必ずしも満足のいくものではなかった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題及び課題を解決するための手段】
本発明者らは、この面選択的な還元反応を効率的に行わせる目的で、特異なパラピリジノファン構造を有する架橋ニコチン酸アミド誘導体を選択し、 NADH モデルとしての利用可能性を鋭意検討した。その結果、酵素壁面にみたてたオリゴメチレン架橋鎖に対して補酵素機能部位であるジヒドロピリジン骨格を結合させた化合物を用いると、基質が立体障害の少ない面から選択的に反応することができ、種々の温度においても立体選択的かつ立体特異的な不斉還元反応が進行することを見いだした。本発明はこれらの知見を基にして完成されたものである。
【０００４】
すなわち本発明は、下記の式(I) ：
【化３】
（式中、R1はC1-4アルキル基を示し、R2はC1-6アルキル基を示し、n は 8〜13の整数を示す）で表される化合物を提供するものである。
【０００５】
また、本発明の別の態様によれば、下記の式(II)：
【化４】
（式中、R11 はC1-4アルキル基を示し、R12 はC1-6アルキル基を示し、m は 8〜13の整数を示す）で表される化合物が提供される。
【０００６】
本発明のさらに別の態様によれば、上記の式(I) で表される化合物を含む還元試薬、好ましくは不斉還元試薬が提供される。
【０００７】
【発明の実施の形態】
上記一般式(I) において、R1はC1-4（炭素数 1〜4 の）アルキル基を示す。該C1-4アルキル基としては直鎖又は分枝鎖のいずれを用いてもよく、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-プロピル基などを用いることができる。これらのうちメチル基を用いることが好ましい。R2はC1-6アルキル基を示し、該C1-6アルキル基としては直鎖又は分枝鎖のいずれを用いてもよく、例えば、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert- ブチル基などを用いることができる。これらのうち、イソプロピル基、イソブチル基、tert- ブチル基などが好ましく、イソプロピル基が特に好ましい。n は 8〜13の整数を示すが、10であることが好ましい。
【０００８】
上記一般式(II)において、R11 はC1-4（炭素数 1〜4 の）アルキル基を示す。該C1-4アルキル基としては直鎖又は分枝鎖のいずれを用いてもよく、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-プロピル基などを用いることができる。これらのうちメチル基を用いることが好ましい。R12 はC1-6アルキル基を示し、該C1-6アルキル基としては直鎖又は分枝鎖のいずれを用いてもよく、例えば、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert- ブチル基などを用いることができる。これらのうち、イソプロピル基、イソブチル基、tert- ブチル基などが好ましく、イソプロピル基が特に好ましい。m は 8〜13の整数を示すが、10であることが好ましい。
【０００９】
本発明の式(I) で表される化合物は酸付加塩を形成する場合がある。このような塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩などの鉱酸類、メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩などの有機酸塩を例示することができるが、これらに限定されることはない。また、本発明の式(II)で表される化合物は４級塩を形成しているが、対イオンとしては、ヨウ素イオン、臭素イオン、塩素イオンなどを用いることができる。
【００１０】
本発明の式(I) で表される化合物は、下記のスキームに記載した方法により容易に製造することができる。スキーム中の化合物は上記式(I) においてR1がメチル基、R2がイソプロピル基、及び、n が10の化合物であり、本発明の好適な化合物であるが、本発明の範囲はこの化合物に限定されることはない。また、本明細書の実施例には別の製造方法について具体的な説明を記載されているので、これらのスキームの一般的な記載及び実施例の具体的説明を基にして、必要に応じて反応試薬や反応条件を適宜選択することにより、一般式(I) に包含される化合物を容易に製造できることが当業者には容易に理解できよう。本発明の式(I) で表される化合物は、それぞれ、不斉炭素に基づかずに光学異性体として存在することが可能である。下記のスキームにそれぞれの分子構造の概念図を記載したが、本発明の範囲にはいずれの光学活性体も包含される。
【００１１】
【化５】
【００１２】
シクロドデカノン１のビルスマイヤー反応生成物である２をNaN3と反応させた後、パイレックスガラス容器を用いて光照射しアジリン誘導体３を得ることができる。この化合物３をトリフェニルホスフィンによってイミノホスホラン４に変換した後、プロピオール酸メチルとトルエン中140 ℃で反応させることにより、パラピリジノファン構造を有するニコチン酸エステル５とその異性体６をそれぞれ21% および8%の収率で得ることができる。化合物５の1H-NMRでは、メチレン架橋鎖のゼミナルプロトンがそれぞれ非等価に現れまたピリジン環によって遮蔽されたメチレンプロトンが0.13 ppm に現れることから、化合物５の存在を容易に確認することができる。化合物５を加水分解後、(S)-バリノールを用いてアミド化し、得られたジアステレオマー混合物を分離して7aおよび7bを得ることができる。なお、化合物7aは板状の単結晶を与えたためＸ線結晶回折によりその構造を決定した。化合物7aおよび7bをそれぞれピリジニウム塩へ変換し、亜二チオン酸ナトリウムにより還元して化合物8a及び8bを得ることができる。
【００１３】
本発明の式(I) で表される化合物は基質分子（被還元分子）に水素アニオンを受け渡し、自らは酸化されて式(II)の化合物に変換される性質を有している。この反応は、例えばマグネシウムイオンなどの金属イオンの存在下に好適に進行し、光学活性な式(I) の化合物を用いた場合には反応が立体特異的に進行して極めて高い不斉収率を与える。例えば、以下のスキームに従って、メチルベンゾイルホルメート及び式(I) の化合物（R1がメチル基、R2がイソプロピル基、及び、n が10の化合物）の各光学異性体をアセトニトリル中室温でマグネシウムイオン（過塩素酸マグネシウム）の存在下に５日間反応させると、還元体である(R)-メチルマンデレート及び(S)-メチルマンデレートがそれぞれ99% e.e.及び98% e.e.の光学収率で得られるとともに、式(II)の化合物（R11 がメチル基、R12 がイソプロピル基、及び、m が10の化合物）の光学異性体が生成する。上記の反応で得られる式(II)の化合物にはそれぞれのジアステレオマーは含まれていないことから、光学的に純粋な式(I) の化合物を容易に再生することができるという特徴がある。
【００１４】
【化６】
【００１５】
【実施例】
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
【００１６】
例１：架橋ニコチン酸エステル5 の加水分解
【化７】
【００１７】
化合物５(1.65 g, 6.00 mmol) およびLiOH・H20(1.26 g, 30.0 mmol)をメタノール−水(9/1) に溶解し、室温で一晩撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下に留去して水を加えエーテルで二回抽出した。水槽を塩酸によりpH=5に調整した後、テトラヒドロフラン−酢酸エチル(1/1) にて３回抽出した。有機層を乾燥(MgSO4) して濾過した後、濾液を減圧下で濃縮しカルボン酸6 の粗結晶を得た。この粗結晶にエーテルを加えて濾過し、固体をエーテルにて洗浄し架橋ニコチン酸(1.264 g, 81%)を得た。
【００１８】
例２：架橋ニコチン酸アミド14a,b の合成
【化８】
【００１９】
架橋ニコチン酸(65.4 mg, 0.25 mmol)をSOCl2(0.3 ml) に溶解し２時間加熱還留を行った。反応終了後過剰のSOCl2 を減圧下で留去し架橋ニコチン酸無水物を得た。この酸無水物をクロロホルム(1 ml)に溶解した後、L-バリノール(38.7 mg, 0.375 mmol) およびトリエチルアミン(37.9 mg, 0.375 mmol) のクロロホルム溶液(1 ml)を０℃にて加えて室温で２時間撹拌した。反応終了後クロロホルムと水を加え、水槽を除去した後有機層を水および食塩水で洗浄した。得られた有機層を乾燥(MgSO4) して濾過した後、濾液を減圧下で濃縮し架橋ニコチン酸アミドの粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー上で酢酸エチル−ヘキサン(3/2) を用いて精製し、14a(41.1 mg, 48%) および14b(41.1 mg, 48%) を得た。
【００２０】
14a: colorless plate; IR (CHCl3): 3630, 3430, 2935, 1655 cm -1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 0.36 (1H, m), 0.52-0.63 (2H, m), 0.72-0.85 (5H, m), 1.04 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.05 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.12 (2H, m), 1.21 (2H, m), 1.45 (1H, m), 1.65 (1H, m), 1.80 (2H, m), 2.02 (1H, oct, J = 6.8 Hz), 2.61 (1H, ddd, J = 13.7, 10.0, 4.3 Hz), 2.73 (1H, ddd, J = 13.7, 6.3, 4.4 Hz), 2.85 (1H, ddd, J = 13.0, 9.0, 4.3 Hz), 3.26 (1H, ddd, J = 13.0, 8.0, 4.4 Hz), 3.78 (1H, dd, J = 11.1, 5.8 Hz), 3.82 (1H, dd, J = 11.1, 3.4 Hz), 3.96 (1H, dddd, J = 8.1, 6.8, 5.8, 3.4, Hz), 6.01 (1H, broad d, J = 8.1 Hz), 7.56 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.41 (1H, d, J = 2.1 Hz); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 19.0, 19.7, 24.7, 25.2, 26.4, 26.5, 27.7, 27.8, 27.9, 28.3, 29.2, 31.9, 35.1, 57.6, 63.8, 132.2, 134.7, 135.8, 150.4, 157.7, 169.5; [α] D 26 = +64.9 (c = 1, CHCl3); MS (EI): m/z (%): 346 (31) [M+ ], 244 (100); HR-MS (FAB): m/z 347.2696 [M+ H + ; calcd for C21H35O2N2: 347.2699].
【００２１】
14b: oil; IR (CHCl3): 3630, 3430, 2935, 1656 cm -1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 0.35 (1H, m), 0.53 (1H, m), 0.60 (1H, m), 0.71-0.85 (5H, m), 1.01 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.04 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.06-1.26 (4H, m), 1.44 (1H, m), 1.64 (1H, m), 1.79 (2H, m), 2.00 (1H, oct, J = 6.8 Hz), 2.60 (1H, ddd, J = 13.3, 10.3, 6.3 Hz), 2.71 (1H, ddd, J = 13.3, 5.6, 5.1 Hz), 2.83 (1H, ddd, J = 13.3, 9.0, 3.9 Hz), 3.27 (1H, ddd, J = 13.3, 7.5, 4.1 Hz), 3.80 (1H, dd, J = 11.3, 5.6 Hz), 3.85 (1H, dd, J = 11.3, 3.4 Hz), 3.97 (1H, dddd, J = 8.6, 6.8, 5.6, 3.4 Hz), 6.12 (1H, broad d, J = 8.6 Hz), 7.53 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.39 (1H, d, J = 2.1 Hz); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 18.9, 19.6, 24.6, 25.2, 26.4, 26.5, 27.7, 27.8, 27.9, 28.3, 29.1, 31.9, 34.9, 57.4, 63.6, 132.2, 134.7, 135.8, 150.2, 157.3, 169.3; [ α] D 26 = -80.1 (c = 1, CHCl3); MS (EI): m/z (%): 346 (35) [M+ ], 244 (100); HR-MS (FAB): m/z 347.2724 [M+ H + ; calcd for C21H35O2N2: 347.2699].
【００２２】
例３：架橋ピリジニウム塩15axの合成
【化９】
【００２３】
架橋ニコチン酸アミド14a(34.6 mg, 0.1 mmol)をヨウ化メチルとアセトニトリルの混合物(1/1, 0.5ml)に溶解し、50℃にて24時間撹拌した。反応終了後過剰のヨウ化メチルとアセトニトリルを減圧下に留去し、架橋ピリジニウム塩15ax(48.8 mg, 100%) を得た。
15ax: yellow solid; IR (CHCl3): 3690, 3400, 3223, 2941, 1669 cm -1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = -0.03 (1H, m), 0.68-0.95 (7H, m), 1.05 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.07 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.09-1.28 (4H, m), 1.55 (1H, m), 1.73 (1H, m), 1.79 (1H, m), 2.01, (1H, m), 2.10 (1H, oct, J = 6.8 Hz), 2.82 (1H, ddd, J = 14.0, 9.2, 4.9 Hz), 2.96 (1H, ddd, J = 14.0, 7.0, 5.2 Hz), 3.43 (1H, ddd, J = 15.3, 5.2, 4.9 Hz), 3.58 (1H, ddd, J = 15.3, 10.4, 5.2 Hz), 3.77 (1H, dd, J = 11.9, 3.7 Hz), 3.81 (1H, dd, J = 11.9, 6.4 Hz), 3.93 (1H, dddd, J = 7.9, 6.8, 6.4, 3.7 Hz), 4.42 (3H, s), 8.31 (1H, s), 8.34 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.46 (1H, s); 13C NMR (68 MHz, CDCl3): δ = 19.7, 19.8, 24.1, 25.0, 25.9 (2C), 26.0, 26.87, 26.90, 27.8, 29.3, 31.2, 32.0, 47.1, 58.9, 62.7, 139.5, 140.8, 145.2, 145.5, 155.6, 164.8; [ α] D 23 = +61.8 (c = 1, CHCl3); MS (ESI): m/z (%): 361 (100) [M- I - ]; MS (ESI, negative): m/z (%) 615 (100) [M + I - ], 127 (35) [I- ].
【００２４】
架橋ニコチン酸アミド14b のN-メチル化反応も同様の方法により行い、架橋ピリジニウム塩15bxを得た。
【化１０】
【００２５】
15bx: yellow solid; IR (CHCl3): 3411, 3232, 2941, 1671 cm -1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = -0.12 (1H, m), 0.70-0.99 (7H, m), 1.01 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.02 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.12-1.28 (4H, m), 1.55 (1H, m), 1.73 (1H, m), 1.79 (1H, m), 1.98, (1H, oct, J = 6.8 Hz), 2.04 (1H, m), 2.83 (1H, ddd, J = 14.3, 8.8, 5.2 Hz), 2.94 (1H, ddd, J = 14.3, 7.3, 5.4 Hz), 3.00 (1H, dd, J = 7.6, 6.7 Hz) 3.46 (1H, dt, J = 15.3, 5.2 Hz), 3.58 (1H, ddd, J = 15.3, 10.3, 5.4 Hz), 3.80 (1H, ddd, J = 11.9, 6.7, 3.7 Hz), 3.86 (1H, dt, J = 11.9, 7.6 Hz), 4.01 (1H, ddd, J = 7.6, 6.8, 3.7 Hz), 4.42 (3H, s), 8.07-8.11 (1H, broad s), 8.09 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.40 (1H, d, J = 1.5 Hz); 13C NMR (68 MHz, CDCl3): δ = 19.4, 19.5, 24.1, 24.9, 25.88, 25.93, 26.1, 26.8, 26.9, 28.0, 29.4, 31.3, 32.5, 47.2, 58.6, 62.3, 139.9, 140.7, 143.5, 145.0, 156.6, 164.8; [α] D 26 = -75.4 (c = 1, CHCl3); MS (ESI): m/z (%): 361 (100) [M- I - ]; MS (ESI, negative): m/z (%) 615 (100) [M + I - ], 127 (35) [I- ].
【００２６】
例４：化合物16a の合成と不斉還元反応
【化１１】
【００２７】
架橋ピリジニウム塩15ax(19.5 mg, 0.040 mmol) を塩化メチレン(0.8 ml)に溶解し、亜二チオン酸ナトリウム(140 mg, 0.895 mmol)の0.5N- 炭酸ナトリウム水溶液(1.6 ml)を加えて室温暗所で14時間撹拌した。反応終了後ジクロロメタンで３回抽出し、乾燥(MgSO4) して濾過を行い、濾液を減圧下に濃縮して化合物16a を得た。
16a: oil; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 0.85-1.65 (16H, m), 0.95 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.95 (1H, oct, J = 6.8 Hz), 2.05 (1H, ddd, J = 13.7, 12.4, 4.7 Hz), 2.15 (1H, dtd, J = 13.7, 3.2, 1.7 Hz), 2.25 (1H, dtd, J = 14.5, 4.3, 1.8 Hz), 2.79 (1H, broad d, J = 16.3 Hz), 2.90 (1H, dd, J = 16.3, 0.9 Hz), 3.07 (3H, s), 3.45 (1H, ddd, J = 14.5, 11.5, 4.1 Hz), 3.52 (1H, m), 3.59 (1H, m), 3.66-3.72 (2H, m), 5.60 (1H, broad d, J = 6.0 Hz), 5.73 (1H, d, J = 0.9 Hz); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 18.5, 19.7, 23.6, 25.1, 25.5, 25.7, 26.7, 27.03, 27.04, 27.2, 27.82, 27.83, 29.3, 30.7, 36.7, 58.1, 65.6, 101.3, 109.6, 130.6, 147.7, 172.8.
【００２８】
【化１２】
【００２９】
この16a を直ちに無水アセトニトリル(0.18 ml) に溶解し、ベンゾイルギ酸メチル(5.93 mg, 0.0354 mmol)および過塩素酸マグネシウム(8.9 mg, 0.040 mmol)を加えて暗所にて室温で５日間撹拌した。反応終了後反応液に水を加えクロロホルムにて抽出し、有機層を乾燥(MgSO4) 、濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた混合物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、エーテル−ヘキサン(1/1) 溶媒にて(R)-マンデル酸メチル(64%, 99% e.e.)を得るとともにエタノール溶媒にてピリジニウム過塩素酸塩15ay(66%)を得た。同様にして50℃ (24時間) 及び75℃(6時間) で反応を行い、(R)-マンデル酸エチルをそれぞれ70%(99% e.e.) 及び63%(98% e.e.) の収率で得た（15ayはそれぞれ81% 及び65% ）。
【００３０】
15ay: 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = -0.14 (1H, m), 0.68-0.98 (6H, m), 1.02 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.14 (1H, m), 1.23 (3H, m), 1.62 (1H, m), 1.70 (1H, m), 1.77 (1H, m), 1.97 (1H, oct, J = 6.8 Hz), 1.99, (1H, m), 2.83 (1H, ddd, J = 14.0, 9.0, 5.1 Hz), 2.92 (1H, ddd, J = 14.1, 6.8, 5.3 Hz), 3.33 (1H, ddd, J = 15.4, 5.6, 5.1 Hz), 3.40 (1H, ddd, J = 15.4, 9.8, 5.1 Hz), 3.68 (1H, dd, J = 11.9, 6.8 Hz), 3.77 (1H, dd, J = 11.9, 3.2 Hz), 3.93 (1H, dtd, J = 8.5, 6.8, 3.2 Hz), 4.35 (3H, s), 7.36 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.26 (1H, d J = 1.6 Hz), 8.51 (1H, d J = 1.6 Hz); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 19.1, 19.6, 24.0, 24.9, 25.86, 25.94, 26.1, 26.8, 26.9, 27.8, 29.2, 30.5, 31.1, 46.2, 58.6, 63.0, 139.3, 141.1, 144.9, 146.0, 154.7, 165.2; MS (ESI): m/z (%): 361 (100) [M - ClO4 - ]; MS (ESI, negative): m/z (%) 559 (62) [M+ ClO4 - ], 99 (100) [ClO4 - ].
【００３１】
同様の方法により化合物16b を合成し、同様に不斉還元反応に付して(S)-マンデル酸メチルおよびピリジニウム過塩素酸塩15byを得た。室温(4日間) 及び75℃(6時間) における(R)-マンデル酸エチルの収率はそれぞれ64%(97% e.e.) 及び63%(98% e.e.) であった（15byはそれぞれ60% 及び71% ）。これらの結果から、本還元反応は立体特異的に進行してることが明らかになった。これらの反応のエナンチオ選択性は化合物16a 及び16b におけるピリジノファンの絶対構造にのみ支配されており、(S)-Valinol から誘導したアミド基側鎖の立体には依存していない。このことは、本発明の化合物(I) のオリゴメチレン架橋鎖がジヒドロピリジン環の片面をほぼ完全に遮蔽していることを示しており、基質がマグネシウムイオンを介して面選択的に反応して高い立体選択性が現れたものと理解できる。また回収されたピリジニウム塩15a 及び15b にはそれぞれのジアステレオマーは含まれておらず、本発明の化合物(I) が再利用可能な NADH モデル化合物として有用であることを示している
【００３２】
【化１３】
【００３３】
16b: oil; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 0.84-1.65 (16H, m), 0.95 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.97 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.89 (1H, oct, J = 6.8 Hz), 2.05 (1H, ddd, J = 13.2, 12.4, 4.7 Hz), 2.15 (1H, broad d, J = 12.4 Hz), 2.21 (1H, dtd, J = 14.5, 4.3, 1.7 Hz), 2.80 (1H, d, J = 16.0 Hz), 2.90 (1H, d, J = 16.0 Hz), 3.08 (3H, s), 3.44 (1H, broad s), 3.57 (1H, dd, J = 10.7, 7.3 Hz), 3.62 (1H, m), 3.70 (1H, dd, J = 10.7, 3.4 Hz), 3.79 (1H, m), 5.55 (1H, broad s), 5.73 (1H, s); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 18.5, 19.7, 23.5, 24.9, 25.4, 25.8, 26.4, 26.7, 27.0, 27.2, 27.4, 27.9, 29.6, 30.8, 36.7, 57.6, 65.5, 100.3, 109.9, 130.5, 149.4, 171.6.
【００３４】
15by: 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = -0.16 (1H, m), 0.68-1.02 (7H, m), 0.99 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.00 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.02 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.12-1.32 (4H, m), 1.57-1.82 (4H, m), 1.91, (1H, oct, J = 6.8 Hz), 2.04 (1H, m), 2.84 (1H, ddd, J = 14.3, 8.5, 5.2 Hz), 2.92 (1H, ddd, J = 14.3, 6.7, 5.2 Hz), 3.35 (1H, dt, J = 15.3, 5.1 Hz) 3.53 (1H, ddd, J = 15.3, 10.4, 5.5 Hz), 3.72 (1H, dd, J = 11.9, 8.2 Hz), 3.82 (1H, dd, J = 11.9, 3.6 Hz), 4.01 (1H, dddd, J = 8.2, 7.9, 6.8, 3.6 Hz), 4.37 (3H, s), 7.29 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.09 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.41 (1H, d, J = 1.5 Hz); 13C NMR (68 MHz, CDCl3): δ = 18.9, 19.5, 24.1, 24.8, 25.9, 26.0, 26.2, 26.8, 26.9, 27.9, 29.3, 30.4, 31.2, 46.3, 58.3, 63.1, 139.6, 140.9, 143.6, 145.7, 155.9, 165.1; MS (ESI): m/z (%): 361 (100) [M- ClO4 - ]; MS (ESI, negative): m/z (%) 559 (38) [M +ClO4 -], 99 (100) [ClO4 - ].
【００３５】
【発明の効果】
本発明の化合物を用いた還元反応は立体特異的に進行し、極めて高い光学収率を与えるので、本発明の化合物は還元試薬、好ましくは不斉還元試薬として有用である。
【発明の属する技術分野】
本発明は還元試薬として有用な化合物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
生体内酸化還元反応に携わる補酵素 NADH のアナローグとして様々なモデル化合物が合成されており、活性ケトン類に対する立体選択的不斉還元反応が近年盛んに報告されている。これらの生体モデル反応では、ジヒドロピリジン環のプロキラル水素に対する選択性が不斉発現の重要な因子となっている (De Kok, P.M., et al., J. Org. Chem., 54, p.1313, 1989; Combret, Y., et al., Tetrahedron, 49, p.5237, 1993)。しかしながら、従来提案されたこれらの NADH モデルはMg2+のキレーションやジヒドロピリジンの面選択性に問題があり、反応の不斉収率などの観点から必ずしも満足のいくものではなかった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題及び課題を解決するための手段】
本発明者らは、この面選択的な還元反応を効率的に行わせる目的で、特異なパラピリジノファン構造を有する架橋ニコチン酸アミド誘導体を選択し、 NADH モデルとしての利用可能性を鋭意検討した。その結果、酵素壁面にみたてたオリゴメチレン架橋鎖に対して補酵素機能部位であるジヒドロピリジン骨格を結合させた化合物を用いると、基質が立体障害の少ない面から選択的に反応することができ、種々の温度においても立体選択的かつ立体特異的な不斉還元反応が進行することを見いだした。本発明はこれらの知見を基にして完成されたものである。
【０００４】
すなわち本発明は、下記の式(I) ：
【化３】
【０００５】
また、本発明の別の態様によれば、下記の式(II)：
【化４】
【０００６】
本発明のさらに別の態様によれば、上記の式(I) で表される化合物を含む還元試薬、好ましくは不斉還元試薬が提供される。
【０００７】
【発明の実施の形態】
上記一般式(I) において、R1はC1-4（炭素数 1〜4 の）アルキル基を示す。該C1-4アルキル基としては直鎖又は分枝鎖のいずれを用いてもよく、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-プロピル基などを用いることができる。これらのうちメチル基を用いることが好ましい。R2はC1-6アルキル基を示し、該C1-6アルキル基としては直鎖又は分枝鎖のいずれを用いてもよく、例えば、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert- ブチル基などを用いることができる。これらのうち、イソプロピル基、イソブチル基、tert- ブチル基などが好ましく、イソプロピル基が特に好ましい。n は 8〜13の整数を示すが、10であることが好ましい。
【０００８】
上記一般式(II)において、R11 はC1-4（炭素数 1〜4 の）アルキル基を示す。該C1-4アルキル基としては直鎖又は分枝鎖のいずれを用いてもよく、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-プロピル基などを用いることができる。これらのうちメチル基を用いることが好ましい。R12 はC1-6アルキル基を示し、該C1-6アルキル基としては直鎖又は分枝鎖のいずれを用いてもよく、例えば、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert- ブチル基などを用いることができる。これらのうち、イソプロピル基、イソブチル基、tert- ブチル基などが好ましく、イソプロピル基が特に好ましい。m は 8〜13の整数を示すが、10であることが好ましい。
【０００９】
本発明の式(I) で表される化合物は酸付加塩を形成する場合がある。このような塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩などの鉱酸類、メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩などの有機酸塩を例示することができるが、これらに限定されることはない。また、本発明の式(II)で表される化合物は４級塩を形成しているが、対イオンとしては、ヨウ素イオン、臭素イオン、塩素イオンなどを用いることができる。
【００１０】
本発明の式(I) で表される化合物は、下記のスキームに記載した方法により容易に製造することができる。スキーム中の化合物は上記式(I) においてR1がメチル基、R2がイソプロピル基、及び、n が10の化合物であり、本発明の好適な化合物であるが、本発明の範囲はこの化合物に限定されることはない。また、本明細書の実施例には別の製造方法について具体的な説明を記載されているので、これらのスキームの一般的な記載及び実施例の具体的説明を基にして、必要に応じて反応試薬や反応条件を適宜選択することにより、一般式(I) に包含される化合物を容易に製造できることが当業者には容易に理解できよう。本発明の式(I) で表される化合物は、それぞれ、不斉炭素に基づかずに光学異性体として存在することが可能である。下記のスキームにそれぞれの分子構造の概念図を記載したが、本発明の範囲にはいずれの光学活性体も包含される。
【００１１】
【化５】
シクロドデカノン１のビルスマイヤー反応生成物である２をNaN3と反応させた後、パイレックスガラス容器を用いて光照射しアジリン誘導体３を得ることができる。この化合物３をトリフェニルホスフィンによってイミノホスホラン４に変換した後、プロピオール酸メチルとトルエン中140 ℃で反応させることにより、パラピリジノファン構造を有するニコチン酸エステル５とその異性体６をそれぞれ21% および8%の収率で得ることができる。化合物５の1H-NMRでは、メチレン架橋鎖のゼミナルプロトンがそれぞれ非等価に現れまたピリジン環によって遮蔽されたメチレンプロトンが0.13 ppm に現れることから、化合物５の存在を容易に確認することができる。化合物５を加水分解後、(S)-バリノールを用いてアミド化し、得られたジアステレオマー混合物を分離して7aおよび7bを得ることができる。なお、化合物7aは板状の単結晶を与えたためＸ線結晶回折によりその構造を決定した。化合物7aおよび7bをそれぞれピリジニウム塩へ変換し、亜二チオン酸ナトリウムにより還元して化合物8a及び8bを得ることができる。
【００１３】
本発明の式(I) で表される化合物は基質分子（被還元分子）に水素アニオンを受け渡し、自らは酸化されて式(II)の化合物に変換される性質を有している。この反応は、例えばマグネシウムイオンなどの金属イオンの存在下に好適に進行し、光学活性な式(I) の化合物を用いた場合には反応が立体特異的に進行して極めて高い不斉収率を与える。例えば、以下のスキームに従って、メチルベンゾイルホルメート及び式(I) の化合物（R1がメチル基、R2がイソプロピル基、及び、n が10の化合物）の各光学異性体をアセトニトリル中室温でマグネシウムイオン（過塩素酸マグネシウム）の存在下に５日間反応させると、還元体である(R)-メチルマンデレート及び(S)-メチルマンデレートがそれぞれ99% e.e.及び98% e.e.の光学収率で得られるとともに、式(II)の化合物（R11 がメチル基、R12 がイソプロピル基、及び、m が10の化合物）の光学異性体が生成する。上記の反応で得られる式(II)の化合物にはそれぞれのジアステレオマーは含まれていないことから、光学的に純粋な式(I) の化合物を容易に再生することができるという特徴がある。
【００１４】
【化６】
【実施例】
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
【００１６】
例１：架橋ニコチン酸エステル5 の加水分解
【化７】
化合物５(1.65 g, 6.00 mmol) およびLiOH・H20(1.26 g, 30.0 mmol)をメタノール−水(9/1) に溶解し、室温で一晩撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下に留去して水を加えエーテルで二回抽出した。水槽を塩酸によりpH=5に調整した後、テトラヒドロフラン−酢酸エチル(1/1) にて３回抽出した。有機層を乾燥(MgSO4) して濾過した後、濾液を減圧下で濃縮しカルボン酸6 の粗結晶を得た。この粗結晶にエーテルを加えて濾過し、固体をエーテルにて洗浄し架橋ニコチン酸(1.264 g, 81%)を得た。
【００１８】
例２：架橋ニコチン酸アミド14a,b の合成
【化８】
架橋ニコチン酸(65.4 mg, 0.25 mmol)をSOCl2(0.3 ml) に溶解し２時間加熱還留を行った。反応終了後過剰のSOCl2 を減圧下で留去し架橋ニコチン酸無水物を得た。この酸無水物をクロロホルム(1 ml)に溶解した後、L-バリノール(38.7 mg, 0.375 mmol) およびトリエチルアミン(37.9 mg, 0.375 mmol) のクロロホルム溶液(1 ml)を０℃にて加えて室温で２時間撹拌した。反応終了後クロロホルムと水を加え、水槽を除去した後有機層を水および食塩水で洗浄した。得られた有機層を乾燥(MgSO4) して濾過した後、濾液を減圧下で濃縮し架橋ニコチン酸アミドの粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー上で酢酸エチル−ヘキサン(3/2) を用いて精製し、14a(41.1 mg, 48%) および14b(41.1 mg, 48%) を得た。
【００２０】
14a: colorless plate; IR (CHCl3): 3630, 3430, 2935, 1655 cm -1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 0.36 (1H, m), 0.52-0.63 (2H, m), 0.72-0.85 (5H, m), 1.04 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.05 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.12 (2H, m), 1.21 (2H, m), 1.45 (1H, m), 1.65 (1H, m), 1.80 (2H, m), 2.02 (1H, oct, J = 6.8 Hz), 2.61 (1H, ddd, J = 13.7, 10.0, 4.3 Hz), 2.73 (1H, ddd, J = 13.7, 6.3, 4.4 Hz), 2.85 (1H, ddd, J = 13.0, 9.0, 4.3 Hz), 3.26 (1H, ddd, J = 13.0, 8.0, 4.4 Hz), 3.78 (1H, dd, J = 11.1, 5.8 Hz), 3.82 (1H, dd, J = 11.1, 3.4 Hz), 3.96 (1H, dddd, J = 8.1, 6.8, 5.8, 3.4, Hz), 6.01 (1H, broad d, J = 8.1 Hz), 7.56 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.41 (1H, d, J = 2.1 Hz); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 19.0, 19.7, 24.7, 25.2, 26.4, 26.5, 27.7, 27.8, 27.9, 28.3, 29.2, 31.9, 35.1, 57.6, 63.8, 132.2, 134.7, 135.8, 150.4, 157.7, 169.5; [α] D 26 = +64.9 (c = 1, CHCl3); MS (EI): m/z (%): 346 (31) [M+ ], 244 (100); HR-MS (FAB): m/z 347.2696 [M+ H + ; calcd for C21H35O2N2: 347.2699].
【００２１】
14b: oil; IR (CHCl3): 3630, 3430, 2935, 1656 cm -1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 0.35 (1H, m), 0.53 (1H, m), 0.60 (1H, m), 0.71-0.85 (5H, m), 1.01 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.04 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.06-1.26 (4H, m), 1.44 (1H, m), 1.64 (1H, m), 1.79 (2H, m), 2.00 (1H, oct, J = 6.8 Hz), 2.60 (1H, ddd, J = 13.3, 10.3, 6.3 Hz), 2.71 (1H, ddd, J = 13.3, 5.6, 5.1 Hz), 2.83 (1H, ddd, J = 13.3, 9.0, 3.9 Hz), 3.27 (1H, ddd, J = 13.3, 7.5, 4.1 Hz), 3.80 (1H, dd, J = 11.3, 5.6 Hz), 3.85 (1H, dd, J = 11.3, 3.4 Hz), 3.97 (1H, dddd, J = 8.6, 6.8, 5.6, 3.4 Hz), 6.12 (1H, broad d, J = 8.6 Hz), 7.53 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.39 (1H, d, J = 2.1 Hz); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 18.9, 19.6, 24.6, 25.2, 26.4, 26.5, 27.7, 27.8, 27.9, 28.3, 29.1, 31.9, 34.9, 57.4, 63.6, 132.2, 134.7, 135.8, 150.2, 157.3, 169.3; [ α] D 26 = -80.1 (c = 1, CHCl3); MS (EI): m/z (%): 346 (35) [M+ ], 244 (100); HR-MS (FAB): m/z 347.2724 [M+ H + ; calcd for C21H35O2N2: 347.2699].
【００２２】
例３：架橋ピリジニウム塩15axの合成
【化９】
架橋ニコチン酸アミド14a(34.6 mg, 0.1 mmol)をヨウ化メチルとアセトニトリルの混合物(1/1, 0.5ml)に溶解し、50℃にて24時間撹拌した。反応終了後過剰のヨウ化メチルとアセトニトリルを減圧下に留去し、架橋ピリジニウム塩15ax(48.8 mg, 100%) を得た。
15ax: yellow solid; IR (CHCl3): 3690, 3400, 3223, 2941, 1669 cm -1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = -0.03 (1H, m), 0.68-0.95 (7H, m), 1.05 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.07 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.09-1.28 (4H, m), 1.55 (1H, m), 1.73 (1H, m), 1.79 (1H, m), 2.01, (1H, m), 2.10 (1H, oct, J = 6.8 Hz), 2.82 (1H, ddd, J = 14.0, 9.2, 4.9 Hz), 2.96 (1H, ddd, J = 14.0, 7.0, 5.2 Hz), 3.43 (1H, ddd, J = 15.3, 5.2, 4.9 Hz), 3.58 (1H, ddd, J = 15.3, 10.4, 5.2 Hz), 3.77 (1H, dd, J = 11.9, 3.7 Hz), 3.81 (1H, dd, J = 11.9, 6.4 Hz), 3.93 (1H, dddd, J = 7.9, 6.8, 6.4, 3.7 Hz), 4.42 (3H, s), 8.31 (1H, s), 8.34 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.46 (1H, s); 13C NMR (68 MHz, CDCl3): δ = 19.7, 19.8, 24.1, 25.0, 25.9 (2C), 26.0, 26.87, 26.90, 27.8, 29.3, 31.2, 32.0, 47.1, 58.9, 62.7, 139.5, 140.8, 145.2, 145.5, 155.6, 164.8; [ α] D 23 = +61.8 (c = 1, CHCl3); MS (ESI): m/z (%): 361 (100) [M- I - ]; MS (ESI, negative): m/z (%) 615 (100) [M + I - ], 127 (35) [I- ].
【００２４】
架橋ニコチン酸アミド14b のN-メチル化反応も同様の方法により行い、架橋ピリジニウム塩15bxを得た。
【化１０】
15bx: yellow solid; IR (CHCl3): 3411, 3232, 2941, 1671 cm -1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = -0.12 (1H, m), 0.70-0.99 (7H, m), 1.01 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.02 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.12-1.28 (4H, m), 1.55 (1H, m), 1.73 (1H, m), 1.79 (1H, m), 1.98, (1H, oct, J = 6.8 Hz), 2.04 (1H, m), 2.83 (1H, ddd, J = 14.3, 8.8, 5.2 Hz), 2.94 (1H, ddd, J = 14.3, 7.3, 5.4 Hz), 3.00 (1H, dd, J = 7.6, 6.7 Hz) 3.46 (1H, dt, J = 15.3, 5.2 Hz), 3.58 (1H, ddd, J = 15.3, 10.3, 5.4 Hz), 3.80 (1H, ddd, J = 11.9, 6.7, 3.7 Hz), 3.86 (1H, dt, J = 11.9, 7.6 Hz), 4.01 (1H, ddd, J = 7.6, 6.8, 3.7 Hz), 4.42 (3H, s), 8.07-8.11 (1H, broad s), 8.09 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.40 (1H, d, J = 1.5 Hz); 13C NMR (68 MHz, CDCl3): δ = 19.4, 19.5, 24.1, 24.9, 25.88, 25.93, 26.1, 26.8, 26.9, 28.0, 29.4, 31.3, 32.5, 47.2, 58.6, 62.3, 139.9, 140.7, 143.5, 145.0, 156.6, 164.8; [α] D 26 = -75.4 (c = 1, CHCl3); MS (ESI): m/z (%): 361 (100) [M- I - ]; MS (ESI, negative): m/z (%) 615 (100) [M + I - ], 127 (35) [I- ].
【００２６】
例４：化合物16a の合成と不斉還元反応
【化１１】
架橋ピリジニウム塩15ax(19.5 mg, 0.040 mmol) を塩化メチレン(0.8 ml)に溶解し、亜二チオン酸ナトリウム(140 mg, 0.895 mmol)の0.5N- 炭酸ナトリウム水溶液(1.6 ml)を加えて室温暗所で14時間撹拌した。反応終了後ジクロロメタンで３回抽出し、乾燥(MgSO4) して濾過を行い、濾液を減圧下に濃縮して化合物16a を得た。
16a: oil; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 0.85-1.65 (16H, m), 0.95 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.95 (1H, oct, J = 6.8 Hz), 2.05 (1H, ddd, J = 13.7, 12.4, 4.7 Hz), 2.15 (1H, dtd, J = 13.7, 3.2, 1.7 Hz), 2.25 (1H, dtd, J = 14.5, 4.3, 1.8 Hz), 2.79 (1H, broad d, J = 16.3 Hz), 2.90 (1H, dd, J = 16.3, 0.9 Hz), 3.07 (3H, s), 3.45 (1H, ddd, J = 14.5, 11.5, 4.1 Hz), 3.52 (1H, m), 3.59 (1H, m), 3.66-3.72 (2H, m), 5.60 (1H, broad d, J = 6.0 Hz), 5.73 (1H, d, J = 0.9 Hz); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 18.5, 19.7, 23.6, 25.1, 25.5, 25.7, 26.7, 27.03, 27.04, 27.2, 27.82, 27.83, 29.3, 30.7, 36.7, 58.1, 65.6, 101.3, 109.6, 130.6, 147.7, 172.8.
【００２８】
【化１２】
この16a を直ちに無水アセトニトリル(0.18 ml) に溶解し、ベンゾイルギ酸メチル(5.93 mg, 0.0354 mmol)および過塩素酸マグネシウム(8.9 mg, 0.040 mmol)を加えて暗所にて室温で５日間撹拌した。反応終了後反応液に水を加えクロロホルムにて抽出し、有機層を乾燥(MgSO4) 、濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた混合物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、エーテル−ヘキサン(1/1) 溶媒にて(R)-マンデル酸メチル(64%, 99% e.e.)を得るとともにエタノール溶媒にてピリジニウム過塩素酸塩15ay(66%)を得た。同様にして50℃ (24時間) 及び75℃(6時間) で反応を行い、(R)-マンデル酸エチルをそれぞれ70%(99% e.e.) 及び63%(98% e.e.) の収率で得た（15ayはそれぞれ81% 及び65% ）。
【００３０】
15ay: 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = -0.14 (1H, m), 0.68-0.98 (6H, m), 1.02 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.14 (1H, m), 1.23 (3H, m), 1.62 (1H, m), 1.70 (1H, m), 1.77 (1H, m), 1.97 (1H, oct, J = 6.8 Hz), 1.99, (1H, m), 2.83 (1H, ddd, J = 14.0, 9.0, 5.1 Hz), 2.92 (1H, ddd, J = 14.1, 6.8, 5.3 Hz), 3.33 (1H, ddd, J = 15.4, 5.6, 5.1 Hz), 3.40 (1H, ddd, J = 15.4, 9.8, 5.1 Hz), 3.68 (1H, dd, J = 11.9, 6.8 Hz), 3.77 (1H, dd, J = 11.9, 3.2 Hz), 3.93 (1H, dtd, J = 8.5, 6.8, 3.2 Hz), 4.35 (3H, s), 7.36 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.26 (1H, d J = 1.6 Hz), 8.51 (1H, d J = 1.6 Hz); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 19.1, 19.6, 24.0, 24.9, 25.86, 25.94, 26.1, 26.8, 26.9, 27.8, 29.2, 30.5, 31.1, 46.2, 58.6, 63.0, 139.3, 141.1, 144.9, 146.0, 154.7, 165.2; MS (ESI): m/z (%): 361 (100) [M - ClO4 - ]; MS (ESI, negative): m/z (%) 559 (62) [M+ ClO4 - ], 99 (100) [ClO4 - ].
【００３１】
同様の方法により化合物16b を合成し、同様に不斉還元反応に付して(S)-マンデル酸メチルおよびピリジニウム過塩素酸塩15byを得た。室温(4日間) 及び75℃(6時間) における(R)-マンデル酸エチルの収率はそれぞれ64%(97% e.e.) 及び63%(98% e.e.) であった（15byはそれぞれ60% 及び71% ）。これらの結果から、本還元反応は立体特異的に進行してることが明らかになった。これらの反応のエナンチオ選択性は化合物16a 及び16b におけるピリジノファンの絶対構造にのみ支配されており、(S)-Valinol から誘導したアミド基側鎖の立体には依存していない。このことは、本発明の化合物(I) のオリゴメチレン架橋鎖がジヒドロピリジン環の片面をほぼ完全に遮蔽していることを示しており、基質がマグネシウムイオンを介して面選択的に反応して高い立体選択性が現れたものと理解できる。また回収されたピリジニウム塩15a 及び15b にはそれぞれのジアステレオマーは含まれておらず、本発明の化合物(I) が再利用可能な NADH モデル化合物として有用であることを示している
【００３２】
【化１３】
16b: oil; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 0.84-1.65 (16H, m), 0.95 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.97 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.89 (1H, oct, J = 6.8 Hz), 2.05 (1H, ddd, J = 13.2, 12.4, 4.7 Hz), 2.15 (1H, broad d, J = 12.4 Hz), 2.21 (1H, dtd, J = 14.5, 4.3, 1.7 Hz), 2.80 (1H, d, J = 16.0 Hz), 2.90 (1H, d, J = 16.0 Hz), 3.08 (3H, s), 3.44 (1H, broad s), 3.57 (1H, dd, J = 10.7, 7.3 Hz), 3.62 (1H, m), 3.70 (1H, dd, J = 10.7, 3.4 Hz), 3.79 (1H, m), 5.55 (1H, broad s), 5.73 (1H, s); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 18.5, 19.7, 23.5, 24.9, 25.4, 25.8, 26.4, 26.7, 27.0, 27.2, 27.4, 27.9, 29.6, 30.8, 36.7, 57.6, 65.5, 100.3, 109.9, 130.5, 149.4, 171.6.
【００３４】
15by: 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = -0.16 (1H, m), 0.68-1.02 (7H, m), 0.99 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.00 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.02 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.12-1.32 (4H, m), 1.57-1.82 (4H, m), 1.91, (1H, oct, J = 6.8 Hz), 2.04 (1H, m), 2.84 (1H, ddd, J = 14.3, 8.5, 5.2 Hz), 2.92 (1H, ddd, J = 14.3, 6.7, 5.2 Hz), 3.35 (1H, dt, J = 15.3, 5.1 Hz) 3.53 (1H, ddd, J = 15.3, 10.4, 5.5 Hz), 3.72 (1H, dd, J = 11.9, 8.2 Hz), 3.82 (1H, dd, J = 11.9, 3.6 Hz), 4.01 (1H, dddd, J = 8.2, 7.9, 6.8, 3.6 Hz), 4.37 (3H, s), 7.29 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.09 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.41 (1H, d, J = 1.5 Hz); 13C NMR (68 MHz, CDCl3): δ = 18.9, 19.5, 24.1, 24.8, 25.9, 26.0, 26.2, 26.8, 26.9, 27.9, 29.3, 30.4, 31.2, 46.3, 58.3, 63.1, 139.6, 140.9, 143.6, 145.7, 155.9, 165.1; MS (ESI): m/z (%): 361 (100) [M- ClO4 - ]; MS (ESI, negative): m/z (%) 559 (38) [M +ClO4 -], 99 (100) [ClO4 - ].
【００３５】
【発明の効果】
本発明の化合物を用いた還元反応は立体特異的に進行し、極めて高い光学収率を与えるので、本発明の化合物は還元試薬、好ましくは不斉還元試薬として有用である。
Claims (6)
- 下記の式(I) ：
- 下記の式(II)：
- ｎが１０である請求項１に記載の化合物。
- ｍが１０である請求項２に記載の化合物。
- 請求項１又は３に記載の化合物を含む還元試薬。
- 不斉還元試薬である請求項５に記載の試薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP08048097A JP3669398B2 (ja) | 1997-03-31 | 1997-03-31 | 還元試薬 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP08048097A JP3669398B2 (ja) | 1997-03-31 | 1997-03-31 | 還元試薬 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10279580A JPH10279580A (ja) | 1998-10-20 |
| JP3669398B2 true JP3669398B2 (ja) | 2005-07-06 |
Family
ID=13719449
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP08048097A Expired - Fee Related JP3669398B2 (ja) | 1997-03-31 | 1997-03-31 | 還元試薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3669398B2 (ja) |
-
1997
- 1997-03-31 JP JP08048097A patent/JP3669398B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH10279580A (ja) | 1998-10-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3669398B2 (ja) | 還元試薬 | |
| US7589221B2 (en) | Process for producing (2R)-2-propyloctanoic acid and intermediate therefor | |
| JP4584464B2 (ja) | Ｓ−（−）−クロロコハク酸またはその誘導体からｒ−（−）−カルニチンを調製するための方法 | |
| WO2004005241A1 (en) | Process for producing optically active amide | |
| JPS5936914B2 (ja) | セフアロスポリン類縁体 | |
| WO2003051852A1 (fr) | Produit intermediaire et procede permettant de produire un compose a activite optique a partir de ce produit intermediaire | |
| US6639095B1 (en) | Process for preparing optically active α-hydroxy acids and derivatives thereof | |
| JP3491296B2 (ja) | 光学活性１、５−ジ置換−２、４−ｏ−イソプロピリデン−２、４−ジヒドロキシペンタンおよびその製造法 | |
| WO2002068391A1 (en) | Process for resolving racemic mixtures of piperidine derivatives | |
| JPH026348B2 (ja) | ||
| JP2605366B2 (ja) | 光学活性α−イソプロピル−Ｐ−クロロフェニル酢酸エステル類のラセミ化方法 | |
| JP3673603B2 (ja) | 光学活性２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセン−１−オール及びそのエステル類の製造方法 | |
| JP3432880B2 (ja) | 光学活性アザスピロ化合物の製法 | |
| JP3003387B2 (ja) | 高品質ホスフィン酸類の製造方法 | |
| KR100320772B1 (ko) | (ｓ)-벤족사진 유도체의 제조방법 및 (ｒ)-벤족사진 유도체의 라세미화 방법 | |
| JP3828197B2 (ja) | 光学活性３−（ｐ−メトキシフェニル）グリシッド酸アルカリ金属塩の製造法 | |
| US20040039206A1 (en) | Process for resolving racemic mixtures of piperidine derivatives | |
| JP2003137835A (ja) | （ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチル）ヘキサン酸の製造方法 | |
| JP2014031372A (ja) | 高純度ミチグリニドを調製するための効率的な方法 | |
| JP2002371061A (ja) | １−クロロカルボニルピペリジン誘導体塩酸塩の処理方法 | |
| JP2903805B2 (ja) | 光学活性ベンジルグリシジルエーテルの製法 | |
| KR100483317B1 (ko) | α-페닐-α-프로폭시벤젠아세트산 1-메틸-4-피페리디닐에스테르 염산염의 제조방법 | |
| KR100348100B1 (ko) | 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산의제조방법 | |
| JPH06741B2 (ja) | インド−ル類の製造方法 | |
| JP2005298337A (ja) | β−ヒドロキシアミノ酸誘導体の製造方法およびその中間体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712 Effective date: 20031201 |
|
| RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20040414 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20040825 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20041022 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20050323 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20050405 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |