CN101658489B - 一种盐酸纳美芬注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸纳美芬注射液，是由盐酸纳美芬和可用药用辅料溶于注射用水形成的溶液，可药用的辅料包括抗氧剂和渗透压调节剂，其特征在于盐酸纳美芬以纳美芬计与抗氧剂的重量比为1：0.1～1.0；所述的抗氧剂是叔丁基羟基茴香醚、2，6-二叔丁基-4-甲基-苯酚和迷迭香的一种或多种混合。这种注射液性质稳定，保证了用药安全性。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物剂型及其制备方法，特别涉及一种盐酸纳美芬注射液及其制备方法。
背景技术
盐酸纳美芬于1975年合成，是继纳洛酮(NAL)和纳曲酮(NTX)之后合成的又一新的纯阿片受体拮抗剂。它与阿片受体μ、κ、δ均能结合，其中与μ受体结合作用最强。盐酸纳美芬是水溶性NTX的衍生物，其6位亚甲基的化学结构使它表现出作用时间长，用药途径多，生物利用度高，副作用少，生理活性更强，更易穿透生物膜等特性，对维持呼吸、循环、消化、内分泌及神经***的正常功能均有不同程度的效果，目前已应用于麻醉性镇痛剂呼吸抑制的拮抗、心力衰竭和休克的治疗及酒精中毒和成瘾的治疗以及减肥等。
盐酸纳美芬的化学结构式为：
Baxter Healthcare Corporat ion申请的盐酸纳美芬注射液于1995年经美国FDA批准在美国上市，其上市的说明书中公开的处方为：
物料名称 投料量
盐酸纳美芬 0.1108g(相当于纳美芬0.1g)
氯化钠 9g
盐酸 调节pH至3.9
注射用水 加至1000ml
按该处方试生产样品进行稳定性考察，结果发现在考察期内pH变化较明显(由3.9增加至5.6左右，标准规定上限为5.5)，有关物质变化也较明显(由0.4％增加到1.7％，标准规定为1.5％)。
中国专利文献CN1895251A也公开了“稳定的盐酸纳美芬注射液及制备方法”，其核心为处方中加入亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸、维生素C等无机抗氧剂，另外再加入一定量的抗氧增效剂乙二胺四乙酸二钠，但是按该处方进行的稳定性试验结果表明，无法达到其说明书的稳定效果，在考察期内有关物质也有较明显的变化(由0.7％增加到1.4％)，pH变化也较明显(由3.9增加到5.3左右)，虽然结果均未超标，但也接近上限，用药的安全性、有效性存在一定的风险。
本发明研究者通过大量的研究和试验，结果发现处方中加入一定量的有机抗氧剂如：叔丁基羟基茴香醚(BHA)、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)及迷迭香等也能使注射液的稳定性达到目的。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种可直接用于静脉注射的稳定性好、效果显著的盐酸纳美芬注射液。
本发明的另一个目的在于提供一种盐酸纳美芬注射液的制备方法。
为实现本发明的第一个目的，采用如下技术方案：
一种盐酸纳美芬注射剂，是由盐酸纳美芬和可用药用辅料溶于注射用水形成的溶液，可药用的辅料包括抗氧剂和渗透压调节剂，其特征在于盐酸纳美芬以纳美芬计与抗氧剂的重量比为1:0.1～1.0；
所述的抗氧剂是叔丁基羟基茴香醚、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚和迷迭香的一种或多种混合。
所述的渗透压调节剂为氯化钠、氯化钾或葡萄糖等，其在注射液中的用量可按现有注射液标准。
每1ml注射液中含盐酸纳美芬以纳美芬计可以为0.1mg。
本发明还公开一种盐酸纳美芬注射液的制备方法，首先取抗氧剂溶于注射用水中，加入渗透压调节剂，以盐酸调节pH至3.5～5.5，补加注射用水至全量，加入液体量0.5～3.0mg/ml的活性炭，搅拌脱色，脱色完毕后过滤，向滤液中加入盐酸纳美芬，搅拌溶解后，过滤，充氮灌封灭菌而成注射液。
本发明的这种盐酸纳美芬注射液，采用特定的有机抗氧剂，使注射液的稳定性得到了提高，保证了用药的安全性。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以助于理解本发明的内容。
实施例1：本实施例制备1000支盐酸纳美芬注射液(规格：1ml:0.1mg)，
使用下述成分：
物料名称 投料量
盐酸纳美芬 0.1108g(相当于纳美芬0.1g)
氯化钠 9g
叔丁基羟基茴香醚(BHA) 15mg
注射用水 加至1000ml
工艺步骤：取丁基羟基茴香醚(BHA)15mg和氯化钠9g加入到注射用水中，溶解后，用盐酸调节pH至3.8，补加注射用水至1000ml，加入1.0g活性炭，室温脱色30分钟，脱色完毕后以0.22μm滤膜过滤，向滤液中加入盐酸纳美芬0.1108g，搅拌溶解后，以0.22μm滤膜过滤后充氮灌封，121℃湿热灭菌20分钟，得到盐酸纳美芬注射液。
实施例2：本实施例制备1000支盐酸纳美芬注射液(规格：1ml:0.1mg)，
使用下述成分：
物料名称 投料量
盐酸纳美芬 0.1108g(相当于纳美芬0.1g)
氯化钠 9g
2，6-二叔丁基-4-羟基-苯酚(BHT) 60mg
注射用水 加至1000ml
工艺步骤：取2，6-二叔羟基对甲酚(BHT)60mg和氯化钠9g加入到注射用水中，溶解后，用盐酸调节pH至3.8，补加注射用水至1000ml，加入1.0g活性炭，室温脱色30分钟，脱色完毕后以0.22μm滤膜过滤，向滤液中加入盐酸纳美芬0.1108g，搅拌溶解后，以0.22μm滤膜过滤后充氮灌封，121℃湿热灭菌20分钟，得到盐酸纳美芬注射液。
实施例3：本实施例制备1000支盐酸纳美芬注射液(规格：1ml:0.1mg)，使用下述成分：
物料名称 投料量
盐酸纳美芬 0.1108g(相当于纳美芬0.1g)
氯化钠 9g
迷迭香 20mg
注射用水 加至1000ml
工艺步骤：取迷迭香20mg和氯化钠9g加入到注射用水中，溶解后，用盐酸调节pH至3.8，补加注射用水至1000ml，加入1.0g活性炭，室温脱色30分钟，脱色完毕后以0.22μm滤膜过滤，向滤液中加入盐酸纳美芬0.1108g，搅拌溶解后，以0.22μm滤膜过滤后充氮灌封，121℃湿热灭菌20分钟，得到盐酸纳美芬注射液。
实施例4：本实施例制备1000支盐酸纳美芬注射液(规格：1ml:0.1mg)，使用下述成分：
物料名称 投料量
盐酸纳美芬 0.1108g(相当于纳美芬0.1g)
氯化钠 9g
2，6-二叔丁基-4甲基苯酚(BHT) 60mg
叔丁基羟基茴香醚(BHA) 15mg
注射用水 加至1000ml
工艺步骤：取2，6-二叔丁基-4甲基苯酚(BHT)60mg、叔丁基羟基茴香醚(BHA)15mg和氯化钠9g加入到注射用水中，溶解后，用盐酸调节pH至3.8，补加注射用水至1000ml，加入1.0g活性炭，室温脱色30分钟，脱色完毕后以0.22μm滤膜过滤，向滤液中加入盐酸纳美芬0.1108g，搅拌溶解后，以0.22μm滤膜过滤后充氮灌封，121℃湿热灭菌20分钟，得到盐酸纳美芬注射液。
对本发明的盐酸纳美芬注射液进行了影响因素试验和过敏性、溶血性及局部刺激性等试验：
1、高温试验
取实施例1～4中制备的样品，置于恒温干燥箱内，调节温度为60℃，放置10天，于第0天、5天、10天分别取样检测，结果如下：
2、强光照射试验
取实施例1～4中制备的样品，于照度为45001x的可调光照箱中光照10天，于第0天、5天、10天分别取样检测，结果如下：
3、过敏性试验
3.1受试药物：按实施例1、2、3制备的盐酸纳美芬注射液，批号：050502-1、050502-2、050502-3，规格：1ml:0.1mg。氯化钠注射液，250ml/瓶，批号：D03051604，山东华鲁制药有限公司。
3.2阳性对照品：卵白蛋白，由联星生物有限公司提供，Sigma公司进口分装。以生理盐水配制成0.4％浓度供试验用。
3.3动物：白色豚鼠，雌雄各半，由山东米歇尔生物制品有限公司提供，许可证号：SCXK(鲁)20030011，购进后进行两周预饲养，用于试验时体重300～400g左右。饲养条件：用金属兔笼单笼饲养，自由饮水，给予颗粒饲料，室温22～25℃，湿度60％左右。颗粒饲料由山东省实验动物中心提供，许可证号：鲁动饲字200001001。实验动物环境设施合格证号：鲁动环字H2004030507号。
3.4试验方法：取健康豚鼠Hartley种雄性豚鼠66只，按体重随机分为十一组(每组6只)，分别为按实施例1、2、3制备的盐酸纳美芬注射液各三组、卵白蛋白阳性组及氯化钠注射液阴性对照组。各组动物按无菌操作隔日分别腹腔给予盐酸纳美芬注射液(0.1mg/ml)、0.4％卵白蛋白和氯化钠注射液，0.5ml/只，共三次致敏。将各组动物分为2批，每批3只，一批于首次注射受试药后14天静脉注射受试药品1ml/只攻击，另一批于首次给药后第21天静脉注射受试品1ml/只攻击。
3.5试验结果：按实施例1、2、3制备的盐酸纳美芬注射液及氯化钠注射液阴性对照组动物两次攻击后，未见明显异常症状，试验结果均为阴性。而阳性对照组可使受试动物出现抓鼻、竖毛、呼吸困难、痉挛、休克死亡等表现。
4、溶血试验
4.1受试药物：按实施例1、2、3制备的盐酸纳美芬注射液，批号分别为：050502-1、050502-2、050502-3，规格：1ml:0.1mg。氯化钠注射液，250ml/瓶，山东华鲁制药有限公司，批号：D03051604。
4.2动物及饲料：新西兰兔，雌雄兼用，由山东鲁抗医药集团有限公司提供，许可证号：SCXK(鲁)20030006。购进后预饲养两周，用于试验时体重2.3～2.6kg。饲养条件：用金属兔笼单笼饲养，自由饮水，给予颗粒饲料，室温22～25℃，湿度60％左右。颗粒饲料由山东省实验动物中心提供，许可证号：鲁动饲字200001001。实验动物环境设施合格证号：鲁动环字H2004030507号。
4.3仪器：LXJ-II型离心沉淀机，上海医用分析仪器厂生产；HH-W21-600型恒温水浴锅，上海医用设备常生产。
4.4试验方法：取试管17支，分别加入不等量的按实施例1、2、3制备的盐酸纳美芬注射液(0.1mg/ml)0.1、0.2、0.3、0.4和0.5ml，第16管不加受试品，作为空白对照，第17管也不加受试品，用蒸馏水代替生理盐水，作为溶血阳性对照。将各管轻轻摇匀，在37℃水浴中保温4小时，观察各管有无溶血现象。
4.5试验结果：阳性对照管(17号管)加入蒸馏水后即刻出现溶血现象。加入盐酸纳美芬注射液后，0.25～1小时，1～16管红细胞开始下沉，上层液体无色澄明；2小时，1～16管上清液无色澄明，大量红细胞沉于管底；4小时，1～16管溶液红细胞全部下沉，上层液体无色澄明。经振摇后可见红细胞均匀散开，证明无红细胞凝聚，显微镜检红细胞外形正常。
5、血管刺激试验
5.1受试药物：按实施例1、2、3制备的盐酸纳美芬注射液，批号：050502-1、050502-2、050502-3，规格：1ml:0.1mg。氯化钠注射液，250ml/瓶，山东华鲁制药有限公司，批号：D03051604。
5.2动物及饲料：新西兰兔，雌雄兼用，由山东鲁抗医药集团有限公司提供，许可证号：SCXK(鲁)20030006。购进后预饲养两周，用于试验时体重2.3～2.6kg。饲养条件：用金属兔笼单笼饲养，自由饮水，给予颗粒饲料，室温22～25℃，湿度60％左右。颗粒饲料由山东省实验动物中心提供，许可证号：鲁动饲字200001001。实验动物环境设施合格证号：鲁动环字H2004030507号。
5.3试验方法：取健康、耳缘无损伤家兔12只，按体重随机分为四组，即按实施例1、2、3制备的盐酸纳美芬注射液试验组和氯化钠注射液对照组。本品临床成人一日静脉注射剂量为0.5～2mg。按成人(60kg)临床用量2mg/day计算，本试验设盐酸纳美芬注射液剂量为0.038mg/kg/day，取原液(0.1mg/ml)配制成浓度为0.092mg/ml，家兔左侧耳缘静脉推注给药，给药体积4.1ml/kg，对照组给予等容积氯化钠注射液。每日给药一次，共七天。
5.4试验结果：与氯化钠注射液组相比，静脉滴注给予按实施例1、2、3制备的盐酸纳美芬注射液，给药期间及末次给药24小时后，兔耳血管纹路均清晰，周围组织无水肿。组织切片检查可见兔耳静脉血管规则，管壁薄，内壁平滑，腔内充满血液，管周无炎性渗出物。表明本实验条件下盐酸纳美芬注射液对家兔耳缘静脉无明显刺激作用。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种盐酸纳美芬注射液，是由盐酸纳美芬和可用药用辅料溶于注射用水形成的溶液，可用药用辅料包括抗氧剂和渗透压调节剂，其特征在于盐酸纳美芬以纳美芬计与抗氧剂的重量比为1∶0.1～1.0；
所述的抗氧剂是叔丁基羟基茴香醚和2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚中一种或两种。
2.如权利要求1所述的盐酸纳美芬注射液，其特征在于：每1mL注射液中含盐酸纳美芬以纳美芬计为0.1mg。
3.如权利要求1或2所述的盐酸纳美芬注射液，其特征在于：所述的渗透压调节剂为氯化钠、氯化钾或葡萄糖。
4.如权利要求3所述的盐酸纳美芬注射液，其特征在于每1mL注射液含有盐酸纳美芬以纳美芬计为0.1mg、氯化钠9mg、叔丁基羟基茴香醚0.015mg。
5.如权利要求3所述的盐酸纳美芬注射液，其特征在于每1mL注射液含有盐酸纳美芬以纳美芬计为0.1mg、氯化钠9mg、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚0.06mg。
6.如权利要求3所述的盐酸纳美芬注射液，其特征在于每1mL注射液含有盐酸纳美芬以纳美芬计为0.1mg、氯化钠9mg、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚0.06mg和叔丁基羟基茴香醚0.015mg。
7.一种权利要求1所述的盐酸纳美芬注射液的制备方法，其特征在于：首先取抗氧剂溶于注射用水中，加入渗透压调节剂，以盐酸调节pH至3.5～5.5，补加注射用水至全量，加入液体量0.5～3.0mg/mL的活性炭，搅拌脱色，脱色完毕后过滤，向滤液中加入盐酸纳美芬，搅拌溶解后，过滤，充氮灌封灭菌而成注射液。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述注射用水总量按每1mL注射液中含盐酸纳美芬以纳美芬计为0.1mg计算。
9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述过滤是用0.22μm滤膜过滤。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1237106A (zh) * | 1997-07-11 | 1999-12-01 | 东丽株式会社 | 含有4,5－环氧***喃衍生物的稳定的药物组合物 |
| US6271240B1 (en) * | 1996-05-06 | 2001-08-07 | David Lew Simon | Methods for improved regulation of endogenous dopamine in prolonged treatment of opioid addicted individuals |
| CN1640986A (zh) * | 2004-01-14 | 2005-07-20 | 云南玉溪瑞源生物化工有限责任公司 | 一种从迷迭香中提取天然抗氧化剂的方法 |
| CN1652752A (zh) * | 2002-03-14 | 2005-08-10 | 欧罗赛铁克股份有限公司 | 盐酸纳曲酮组合物 |
| CN1654616A (zh) * | 2005-01-24 | 2005-08-17 | 中国林业科学研究院林产化学工业研究所 | 迷迭香精油和迷迭香抗氧化剂的综合提取方法 |
| CN1895251A (zh) * | 2005-07-13 | 2007-01-17 | 汕头大学医学院 | 稳定的盐酸纳美芬注射液及其制备方法 |
-
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Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6271240B1 (en) * | 1996-05-06 | 2001-08-07 | David Lew Simon | Methods for improved regulation of endogenous dopamine in prolonged treatment of opioid addicted individuals |
| CN1237106A (zh) * | 1997-07-11 | 1999-12-01 | 东丽株式会社 | 含有4,5－环氧***喃衍生物的稳定的药物组合物 |
| CN1652752A (zh) * | 2002-03-14 | 2005-08-10 | 欧罗赛铁克股份有限公司 | 盐酸纳曲酮组合物 |
| CN1640986A (zh) * | 2004-01-14 | 2005-07-20 | 云南玉溪瑞源生物化工有限责任公司 | 一种从迷迭香中提取天然抗氧化剂的方法 |
| CN1654616A (zh) * | 2005-01-24 | 2005-08-17 | 中国林业科学研究院林产化学工业研究所 | 迷迭香精油和迷迭香抗氧化剂的综合提取方法 |
| CN1895251A (zh) * | 2005-07-13 | 2007-01-17 | 汕头大学医学院 | 稳定的盐酸纳美芬注射液及其制备方法 |
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